DE3621372A1 - Heterocyclisch substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-en-carbonsaeuren, ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und die sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Heterocyclisch substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-en-carbonsaeuren, ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und die sie enthaltende arzneimittel

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DE3621372A1 DE19863621372 DE3621372A DE3621372A1 DE 3621372 A1 DE3621372 A1 DE 3621372A1 DE 19863621372 DE19863621372 DE 19863621372 DE 3621372 A DE3621372 A DE 3621372A DE 3621372 A1 DE3621372 A1 DE 3621372A1
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Description

Die Erfindung betrifft heterocyclisch substituierte 3,5-Di- hydroxy-hept-6-en-carbonsäuren, ihre Derivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und die sie enthaltenden Arzneimittel.
Compactin und Mevinolin sind Naturstoffe, welche die HMG- CoA-Reduktase hemmen. Diese Naturstoffe sind Lactone von 3,5-Dihydroxycarbonsäuren, die durch komplizierte bicyclische Reste substituiert sind. Eine Übersicht über diese Verbindungen findet sich in J. Med. Chem. 28, 401-405 (1985). Es wurden Versuche unternommen, ähnlich wirkende, aber einfacher gebaute Moleküle zu synthetisieren. Beschrieben ist die HMG-CoA-Reduktase hemmende Wirkung von 3,5-Dihydroxy- hept-6-en-carbonsäurederivaten, die am Kohlenstoffatom in Position 7 der Heptencarbonsäuregruppe einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Indolyl- oder Pyrazolylrest tragen (vgl. US-Patent Nr. 43 75 475, EP-A-00 68 038, EP-A-01 17 228, EP-A-00 24 348, EP-A-01 14 027, DE-Al-35 25 256 und WO 86/00 307). 3,5-Dihydroxy-hept-6-en- carbonsäuren bzw. deren Derivate, die am Kohlenstoffatom in Position 7 durch einen heterocyclischen, stickstoff- und sauerstoff- oder schwefelhaltigen Aromaten substituiert sind, sind noch neu, entsprechend gibt es auch noch keine Angaben über deren Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, daß solche Verbindungen, die der nachfolgend genannten allgemeinen Formel I entsprechen, verbesserte pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die 3,5-Dihydroxy-hept-6-en-carbonsäuren und ihre Derivate besitzen die allgemeine Formel I
in der
A einen 3,5-Dihydroxycarbonsäurerest der allgemeinen Formel II
oder einen hiervon abgeleiteten Lactonrest der Formel III
darstellt, wobei
R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, eine durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein oder zwei Halogenatome, vorzugsweise Fluor- oder Chloratome, oder durch einen oder zwei Methoxyreste substituierte Phenylgruppe, die, sofern sie durch eine der oben genannten Alkylgruppen substituiert ist, auch noch durch ein Halogenatom, vorzugsweise durch ein Chlor- oder Fluoratom, substituiert sein kann,
R2 eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Heptadecylgruppe, die Cyclohexylgruppe, die Phenylgruppe, eine durch 1 bis 3 Substituenten substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten am Phenylrest gleich oder voneinander verschieden sein können und aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aus Halogenatomen, vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Jodatomen, Cyangruppen, Methoxyresten oder Phenylresten bestehen, R2 kann aber auch einen Naphthyl-, Thienyl- oder Furylrest bedeuten,
R3 ein Wasserstoffatom, einen physiologisch verträglichen und hydrolysierbaren Alkyl- oder Phenylalkylrest oder ein Äquivalent eines physiologisch verträglichen Kations, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumion und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen als Racemate oder Stereoisomere definierter räumlicher Struktur vor. Unter der Voraussetzung, daß im Substituenten R3 keine weiteren Asymmetriezentren vorhanden sind, besitzen die Verbindungen zwei chirale Kohlenstoffatome und liegen deshalb in 2 stereoisomeren Formen vor. In Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, sind die Kohlenstoffatome in Position 3 und 5 chiral, es liegen also die Stereoisomere 3R,5S und 3S,5R vor, wobei das Isomere 3R,5S die bevorzugte Konfiguration hat. Liegt aber A in der Verbindung der allgemeinen Formel I in Form der Gruppe der Formel III vor, so handelt es sich bei den Asymmetriezentren um die Kohlenstoffatome der Position 4 und 6, es liegen also die Isomeren 4R,6S und 4S,6R vor, wobei das Isomere 4R,6S die bevorzugte Konfiguration hat. Die Erfindung umfaßt sowohl die Racemate als auch die physiologisch wirksamen Isomere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen:
Bei Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in der R1, R2 und X wie oben definiert sind, R5 eine abspaltbare Schutzgruppe, vorzugsweise eine Silylschutzgruppe, wie eine Trialkylsilyl-, Diarylalkylsilyl-, Dialkylarylsilyl-, insbesondere die Diphenyl-t-butylsilylgruppe und R6 eine hydrolysierbare Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, z. B. die Benzylgruppe, bedeuten, werden die Gruppen R5 und gegebenenfalls R6 abgespalten.
Die Abspaltung erfolgt hydrolytisch mit Wasser oder Säuren, vorzugsweise aber durch Behandlung mit Fluorwasserstoffsäure oder mit Fluoriden, wie Tetrabutylammoniumfluorid oder Cäsiumfluorid, in polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C. Je nach der Art der Reaktionsdurchführung und der Natur des Substituenten R6 werden entweder nur die Reste R5 oder sowohl die Reste R5 als auch der Rest R6 abgespalten.
Die nach der Abspaltung der Reste R5 und, gegebenenfalls, R6 erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen meist Gemische aus den entsprechenden Estern, Lactone und Säuren der allgemeinen Formel I dar, in denen der Substituent A in Form der allgemeinen Formel II oder der Formel III vorliegt; hierbei hat dann der Rest R3 die Bedeutung des Restes R6 der allgemeinen Formel IV, R3 kann aber auch, je nach der Art der Hydrolyse, ein Wasserstoffatom bedeuten. Die Gemische der allgemeinen Formel I, wobei in der einen Komponente A die Formel II und in der anderen Komponente die Formel III innehat, sind nach üblichen Methoden trennbar. Gewünschtenfalls lassen sich Verbindungen der Formel I, in denen A den Rest der Formel II, wobei R3 die Bedeutung von R6 besitzt, oder den Rest der Formel III bedeuten, oder Gemische dieser beiden Formen darstellen, in Verbindungen der Formel I überführen, z. B. durch alkalische Hydrolyse, in denen A den Rest der Formel II bedeutet, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Kation darstellt.
Verbindungen der Formel I, die in der Säureform vorliegen (A bedeutet den Rest der Formel II, R3 stellt ein Wasserstoffatom dar), können gewünschtenfalls in die Lactonform (A = Rest der Formel III) umgewandelt werden, vorzugsweise durch Erhitzen (bis Rückflußtemperatur) in inerten Lösungsmitteln, z. B. Toluol, unter Entfernung des freiwerdenden Wassers, oder durch Umsetzung mit einem Alkohol R3OH verestert werden, wobei R3 die vorstehende Bedeutung mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt.
Wie bereits erwähnt, liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Racemate vor. Diese lassen sich, falls gewünscht, in üblicher Weise in die Stereoisomeren trennen, wie dies z. B. im US-Patent Nr. 43 75 475 bereits beschrieben wurde.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich durch Wittig-Reaktion von Phosphoniumsalzen der allgemeinen Formel V,
in der R1, R2 und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI
herstellen. R5 und R6 besitzen die vorstehenden Bedeutungen. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base wie Butyl- lithium, Bis(trimethylsilyl)-natriumamid, bei Temperaturen zwischen -20 bis +50°C. Die Stereochemie der Kohlenstoffatome der Positionen 3 und 5 ist ursächlich für die Stereochemie der resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Synthese der Aldehyde der allgemeinen Formel VI ist im Prinzip in Tetrahedron Letters 25, S. 2435-2438 (1984) beschrieben.
Die Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel V lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
in der R1, R2 und X die angegebenen Bedeutungen besitzen und R7 einen Alkylrest darstellt, zunächst mit Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, reduziert, dann mit Halogenierungsmitteln wie Thionylchlorid oder Trimethylchlorsilan und Lithiumbromid umsetzt und anschließend mit Triphenylphosphin zur Reaktion bringt. Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind literaturbekannt bzw. lassen sich nach bekannten Methoden darstellen, die z. B. beschrieben sind
für Isoxazole: in Tetrahedron Letters 25, S. 3943-3946 (1984); J. org. Chem. 27, 4305-4309 (1962);
Isothiazole: Tetrahedron 25, 389-395 (1969).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen insbesondere die 3-Hydroxy-3-methyl-glutarylcoenzym-A-Reduktase, kurz HMG-CoA-Reduktase genannt. Sie sind deshalb Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese und bewirken eine Reduktion des Serumcholesterinspiegels. Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften sind sie besonders zur Behandlung der Hyperlipidämie und der Atherosklerose geeignet.
Die biologische Wirkung der Verbindungen der Formel I wurde durch Messung der Hemmung des 14C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide nach der folgenden Methode untersucht:
Methode:
Versuchstiere: Männliche Ratten (130-150 g) werden 3 Wochen zeitgesteuert gefüttert, Freßzeit 03.00 bis 05.00 Uhr. 4 Stunden nach Ende der Fütterung erreicht die Cholesterinbiosynthese in der Leber ein stabiles Plateau. Nach Tötung durch Genickschlag werden die Lebern entnommen, homogenisiert und bei 1000 und 20 000 g zentrifugiert (Lit. R. E. Dugan, Arch. Biochem. 152 (1972) 21).
Der Testansatz (2 ml) enthält 2 µMol NADH, 20 µMol Glukose- 6-Phosphat, 1,75 U Glucose-6-Phosphatdehydrogenase, 1 ml 20 000 g Überstand, KH2PO4 Puffer (pH 2,4) ad 2 ml. Nach 20 min. Vorinkubation bei 37°C werden 5 µMol Acetat + 0,5 µCi 14C-Acetat + 20 µl Substanzlösung zugesetzt. Substanzlösung: 1 × 10-2 Mol/l in 0,1 ml DMSO. Die Inkubationszeit beträgt 60 min bei 37°C. Danach erfolgt die Zugabe von 0,6 ml 50% Kalilauge und 0,9 ml abs. Äthanol; die Verseifung wird bei 60°C (Dauer 1 Stunde) durchgeführt, hernach erfolgt die Zugabe von 0,2 ml ethanolischer Cholesterin-Lösung (10 mg/ml). Es wird anschließend mit Petroläther extrahiert, der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand mit Aceton/Äthanol (v : v = 1 : 1) aufgenommen. Hieraus wird mit 2 ml 2% Digitonin in 50% Äthanol ein Niederschlag ausgefällt, der im Scintillationszähler gemessen wird.
Es wurde gefunden, daß beispielsweise die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I
A = (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′-methyl-5′-phenyl)isoxazol-4′-yl]- hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz,
B = (E)-4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-phenyl)isoxazol-4″- yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on,
C = (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′-methyl-5′-phenyl)isoxazol-4′-yl- hept-6-en-carbonsäure-methylester,
D = (E)-4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-phenyl)isothiazol-4″- yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on,
E = (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′-methyl-5′-phenyl)isothiazol-4- yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz,
F = (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(2″,4″-dimethoxy)phenyl-3′- methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz,
G = (E)-4-Hydroxy-6-[2′-(5″-methyl-3″-phenyl)isoxazol-4″-yl]- vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on,
H = (E)-4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-naphth-1‴-yl)iso xazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on,
bei einer Testkonzentration von 10-5 Mol/l eine Hemmwirkung von mehr als 90% ausüben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in die üblichen pharmakologischen Zubereitungsformen, wie z. B. Tabletten, Drag´es, Suppositorien, Säfte einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen für Erwachsene zwischen 1 und 1000 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 150 mg; die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 1 und 1000 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien: Beispiel A (3-Methyl-5-phenyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid a.) 4-Hydroxymethyl-3-methyl-5-phenyl-isoxazol
9,2 g (0,04 Mol) 3-Methyl-5-phenyl-isoxazol-4-carbonsäure- äthylester, gelöst in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther, werden zu 1,5 g (0,04 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther so zugetropft, daß leichter Rückfluß eintritt. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten nachgerührt, unter starker Kühlung mit Eiswasser zersetzt und mit 2 n- Schwefelsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Essigsäure äthylester wird mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Essigsäureäthylester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 6,67 g (88,1% der Theorie) 4-Hydroxymethyl-3-methyl-5- phenyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 109-111°C.
b.) 4-Brommethyl-3-methyl-5-phenyl-isoxazol
71,1 g (0,66 Mol) Trimethylchlorsilan, 45,8 g (0,53 Mol) wasserfreies Lithiumbromid und 50 g (0,26 Mol) 4-Hydroxy- methyl-3-methyl-5-phenyl-isoxazol werden in 550 ml Acetonitril 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl kristallisiert beim Verreiben mit Benzin, Schmelzpunkt 64-66°C. Man erhält 60,5 g 4-Brommethyl-3-methyl-5-phenyl-isoxazol, das etwa 25% 4-Chlormethyl-3-methyl-5-phenyl-isoxazol enthält.
c.) (3-Methyl-5-phenyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosphoniumbromid
60 g dieses Produktes werden mit 68,6 g Triphenylphosphin in 1,7 Liter wasserfreiem Toluol 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt, der entstandene Feststoff wird heiß abgesaugt, mit Toluol und Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 108,8 g (3-Methyl-5-phenyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid, das etwa 20% des entsprechenden Phosphoniumchlorids enthält. Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,65(s,3H), 4,95(d,2H), 7,3-7,9(m,20H).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
a.) (3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosponiumbromid
aus 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt: 47°C). Schmelzpunkt: ≦λτ200°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,85(d,3H), 4,95(d,2H), 7,2-8,0(m,20H).
b.) (5-Cyclohexyl-3-methyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid
aus 5-Cyclohexyl-3-methyl-isoxazol-4-carbonsäureäthylester (farbloses Öl). Schmelzpunkt: ≦λτ200°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,0-2,5(s+m,14H), 4,8(d,2H), 7,6-8,1(m,15H).
c.) [3-Methyl-5-(naphth-1′-yl)isoxazol-4-yl]methyl-triphenyl phosphoniumbromid
aus 3-Methyl-5-(naphth-1′-yl)isoxazol-4-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt: 79-81°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum (80 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,65(s,3H), 4,85(d,2H), 7,1-8,1(m,22H).
d.) (3-Methyl-5-phenyl-isothiazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid
aus 3-Methyl-5-phenyl-isothiazol-4-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt: 35-37°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,9(s,3H), 5,1(d,2H), 7,0-8,0(m,20H).
e.) [5-(2′-4′-Dimethyl)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]- methyl-triphenylphosphoniumbromid
aus 5-(2′,4′-Dimethyl)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-carbonsäure äthylester (Schmelzpunkt: 35°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,55(s,3H), 1,85(s,3H), 2,4(s,3H), 4,8(d,2H), 6,9-8,0(m,18H).
f.) (3,5-Diphenyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosphonium bromid
aus 3,5-Diphenyl-isoxazol-4-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt: 50°C). Schmelzpunkt: ≦λτ200°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 5,2(d,2H), 7,1-8,0(m,25H).
g.) [5-(4′-tert.-Butyl)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]methyl- triphenylphosphoniumbromid
aus 5-(4′-tert.-Butyl)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-carbonsäure äthylester (Schmelzpunkt: 30°C); Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,35(s,9H), 1,65(s,3H), 5,0(d,2H), 7,1-7,9 (m,19H).
h.) [5-(2′,4′-Dichlor)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]-methyl- triphenylphosphoniumbromid
aus 5-(2′,4′-Dichlor)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-carbonsäure äthylester (Rf: 0,63, Petroläther/Essigester = 6 : 1 (v : v)). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: 80 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,60(s,3H), 4,9(d,2H), 7,2-8,0(m,18H).
i.) (3-Methyl-5-naphth-2′-yl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid
aus 3-Methyl-5-naphth-2-yl-isoxazol-4-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt: 44-46°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+ CD3OD), Signale bei ppm: 1,7(s,3H), 5,1(d,2H), 7,4-8,05 (m,22H).
j.) [5-(2′,4′-Dimethoxy)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]- methyl-triphenylphosphoniumbromid
aus 5-(2′,4′-Diemethoxy)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-carbon säureäthylester (Schmelzpunkt: 65-67°C). Schmelzpunkt: 210-212°C; NMR-Spektrum: 80 MHz, CDCl3+ CD3OD), Signale bei ppm: 1,65(s,3H), 4,8(s,3H), 4,9(s,3H), 4,85(d,2H), 6,4-8,0(m,18H).
k.) (3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphos phoniumchlorid
aus 3,5-Dimethyl-4-chlormethyl-isoxazol. Schmelzpunkt: ≦λτ200°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,65(s,3H), 1,9(d,3H), 4,8(d,2H), 7,6-8,1 (m,15H).
l.) [3-Methyl-5-(2′-phenyl)phenyl-isoxazol-4-yl]methyl-tri phenylphosphoniumbromid
aus 3-Methyl(5-(2′-phenyl)phenyl-isoxazol-4-carbonsäure äthylester (Schmelzpunkt: 112-115°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,6(s,3H), 4,75(d,2H), 6,7-6,9(m,2H), 7,2-8,9(m,22H).
m.) (5-Äthyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid
aus 5-Äthyl-3-phenyl-4-hydroxymethyl-isoxazol (farbloses Öl). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,98(t,3H), 2,3(q,2H), 5,4(d,2H), 7,1-7,7(m,20H).
n.) (5-n-Buten-3′-yl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)methyl- triphenylphosphoniumbromid
aus 5-n-Buten-3′-yl-3-phenyl-4-hydroxymethyl-isoxazol (farbloses Öl). Schmelzpunkt: 244°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 2,1-2,48(m,4H), 4,88(d,2H), 5,38(d,2H), 5,47-5,79 (m,1H), 7,15-8,0(m,20H).
o.) (5-n-Heptadecyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid
aus 5-n-Heptadecyl-3-phenyl-4-hydroxymethyl-isoxazol (Schmelzpunkt: 61°C). Schmelzpunkt: 156-158°C; NMR-Spektrum: (80 MHz,CDCl3), Signale bei ppm: 0,95(t,3H), 1,2-1,71(m,32H), 1,9(t,1H), 2,86 (q,2H), 7,4-7,9(m,5H).
p.) [5-(2′-Methyl)propyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl]methyl- triphenylphosphoniumbromid
aus 5-(2′-Methyl)propyl-3-phenyl-4-hydroxymethyl-isoxazol (farbloses Öl). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,85(d,6H), 1,8-2,2(m,3H), 5,42(d,2H), 7,15-7,78 (m,20H).
q.) (3-Methyl-5-p-tolyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphos phoniumbromid
aus 3-Methyl-5-p-tolyl-4-hydroxymethyl-isoxazol (Schmelzpunkt: 98-99°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale aus ppm: 1,75(s,3H), 2,45(s,3H), 5,65(d,2H), 7,1-7,95(m,19H).
r.) [5-(4′-Methoxy)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]- methyl-triphenylphosphoniumbromid
aus 5-(4-Methoxy)phenyl-3-methyl-4-hydroxymethyl-isoxazol (Schmelzpunkt: 117-119°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale aus ppm: 1,65(s,3H), 3,86(s,3H), 5,5(d,2H), 6,9-7,8(m,19H).
s.) [5-(4′-Chlor)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]-methyl- triphenylphosphoniumbromid
aus 5-(4-Chlor)phenyl-3-methyl-4-hydroxymethyl-isoxazol (Schmelzpunkt: 99-101°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,5(s,3H), 5,22(d,2H), 7,3-7,8(m,19H).
t.) [5-(3′,4′-Dimethyl)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]- methyl-triphenylphosphoniumbromid
aus 5-(3′,4′-Dimethyl)phenyl-3-methyl-4-hydroxymethyl- isoxazol (Schmelzpunkt: 110-111°C). Schmelzpunkt: 248-251°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,75(s,3H), 2,2(s,3H), 2,3(s,3H), 5,55(d,2H), 7,1-7,9(m,18H).
u.) [5-(3′-Fluor-4′-methyl)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]- methyl-triphenylphosphoniumbromid
aus 5-(3′-Fluor-4′-methyl)phenyl-3-methyl-4-hydroxymethyl- isoxazol (Schmelzpunkt: 102-103°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,75(s,3H), 2,21(d,3H), 5,52(d,2H), 6,8-7,8(m,18H).
v.) [5-(3′-Brom)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]methyl- triphenylphosphoniumbromid
aus 5-(3′-Brom)phenyl-3-methyl-4-hydroxymethyl-isoxazol (Schmelzpunkt: 89-90°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum; (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,8(s,3H), 5,1(d,2H), 7,3-8,1(m,19H).
w.) [3-Methyl-5-(3′,4′,5′-trimethyl)phenyl-isoxazol-4-yl]- methyl-triphenylphosphoniumbromid
aus 3-Methyl-5-(3′,4′,5′-trimethyl)phenyl-4-hydroxymethyl- isoxazol (Schmelzpunkt: 88-92°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,8(s,3H), 2,3(d,9H), 5,6(d,2H), 7,1-8,0(m,17H).
x.) (5-p-Bisphenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid
aus 5-p-Bisphenyl-3-methyl-4-hydroxymethyl-isoxazol (Schmelzpunkt: 168-169°C). Schmelzpunkt: ≦λτ250°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,7(s,3H), 5,65(d,2H), 7,3-7,9(m,24H).
Beispiel B (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′-methyl-5′- phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethylester
10,2 g (19.8 mMol) (3-Methyl-5-phenyl-isoxazol-4-yl)methyl- triphenylphosphoniumbromid, suspendiert in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, werden unter Eiskühlung mit 3,6 g (19,8 mMol) Natrium-bis-trimethylsilylamid versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wird bei -20°C 11,8 g (18 mMol) 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-oxo-heptancarbon säuremethylester in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird 30 Minuten bei -20°C, zwei Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 35-40°C nachgerührt, das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus einem Liter Eiswasser und 10 ml Essigsäure eingerührt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumbi carbonat-Lösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther/ Essigester (v : v = 7 : 1) aufgenommen, filtriert, und das Filtrat über Kieselgel gereinigt; Laufmittel : Petroläther/Essigester = 7 : 1 (v : v)). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft. Man erhält 13,1 g (90% der Theorie) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.- butyl)silyloxy-7-(3′-methyl-5′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en- carbonsäuremethylester als farblosen Schaum.
NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,9(s,9H), 1,0(s,9H), 1,8(m,1H), 1,9(m,1H), 2,0(s,3H), 2,45(dd,1H), 2,6 (dd,1H), 3,55(s,3H), 4,25(m,1H), 4,4(m,1H), 5,5(dd,1H), 5,9 (d,1H), 7,15-7,75(m,25H).
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
a.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′-phenyl- 5′-methyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethyl- ester
aus (3-Phenyl-5-methyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphos phoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-oxo- heptancarbonsäuremethylester.
Farbloser Schaum; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,92(d,18H), 1,7(m,1H), 1,9(m,1H), 2,1(s,3H), 2,43 (dd,1H), 2,57(dd,1H), 3,55(s,3H), 4,22(m,1H), 4,35(m,1H), 5,3(dd,1H), 5,65(d,1H), 7,15-7,7(m,25H).
b.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-cyclo hexyl-3′-methyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure methylester
aus (5-Cyclohexyl-3-methyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyl oxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloser Schaum; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,8-2,0(d+m,31H), 2,15(s,3H), 2,4(m,1H), 2,52(m,1H), 3,52(s,3H), 4,25(m,1H), 4,35(m,1H), 5,4(dd,1H), 5,55(d,1H), 7,2-7,7(m,20H).
c.) (E)-3,5-di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′-methyl- 5′-naphth-1″-yl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure methylester
aus (3-Methyl-5-naphth-1′-yl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy- 7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Zähes Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,85(s,18H), 1,75(m,1H), 1,85(m,1H), 2,12(s,3H), 2,35(dd,1H), 2,45(dd,1H), 3,5(s,3H), 4,2(s,2H), 5,5-5,6(dd+d,2H), 7,1-8,0(m,27H).
d.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′-methyl- 5′-phenyl)isothiazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethyl ester
aus (3-Methyl-5-phenyl-isothiazol-4-yl)methyl-triphenylphos phoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-oxo- heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3); Signale bei ppm: 0,87(s,9H), 0,95(s,9H), 1,75(m,1H), 1,85(m,1H), 2,18 (s,3H), 2,4(dd,1H), 2,57(dd,1H), 3,55(s,3H), 4,25(m,2H), 5,4(dd,1H), 5,97(d,1H), 7,1-8,7(m,25H).
e.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(2″,4″- dimethyl)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en- carbonsäuremethylester
aus [5-(2′,4′-Dimethyl)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]methyl- triphenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)- silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Zähes Öl; NMR-Spektrum; (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,3(s,18H), 1,7(m,1H), 1,9(m,1H), 2,03(s,3H), 2,13(s,3H), 2,38(dd+s,4H), 2,5(dd,1H), 3,52(s,3H), 4,25(m,2H), 5,48 (dd,1H), 5,5(d,1H), 6,8-7,7(m,23H).
f.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′,5′- diphenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethyl ester
aus (3,5-Diphenyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosphonium bromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-oxo-heptan- carbonsäuremethylester.
Farbloser Schaum; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,9(d,18H), 1,68(m,2H), 2,4(dd,1H), 2,55(dd,1H), 3,55(s,3H), 4,17(m,1H), 4,27(m,1H), 5,13(dd,1H), 6,0(d,1H), 7,15-7,6(m,30H).
g.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(4″- tert.-butyl)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en- carbonsäuremethylester
aus [5-(4′-tert.-Butyl)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]methyl- triphenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)- silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl vom Rf: 0,3 (SiO2, Essigester/Petroläther = 1 : 6 (v : v)).
h.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7[5′-(2″,4″- dichlor)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en- carbonsäuremethylester
aus [5-(2′,4′-Dichlor-phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]methyl- triphenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)- silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl vom Rf: 0,38 (SiO2, Essigsäureäthylester/Petroläther = 1 : 6 (v : v)).
i.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′-methyl- 5′-naphth-2″-yl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure methylester
aus (3-Methyl-5-naphth-2′-yl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyl oxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl vom Rf: 0,41 (SiO2, Essigester/Petroläther = 1 : 6 (v : v)).
j.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(2″,4″- dimethoxy)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en- carbonsäuremethylester
aus [5-(2′,4′-Dimethoxy)-phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]- methyl-triphenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.- butyl)silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl vom Rf: 0,19 (SiO2, Essigester/Petroläther = 1 : 6 (v : v)).
k.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′,5′-di- methyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethylester
aus (3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl-phosphonium chlorid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-oxo- heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl vom Rf: 0,42 (SiO2, Essigester/Petroläther = 1 : 7 (v : v)).
l.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′-methyl- 5′-(2″-phenyl)phenyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester
aus [3-Methyl-5-(2′-phenyl)phenyl-isoxazol-4-yl]methyl-tri- phenyl-phosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy- 7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 0,93(d,18H), 1,63(m,1H), 1,87(m,1H), 1,82 (s,3H), 2,35(dd,1H), 2,5(dd,1H), 3,55(s,3H), 4,15(m,1H), 4,22(m,1H), 5,42(d,2H), 7,0-7,7(m,29H).
m.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-äthyl- 3′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethyl ester
aus (5-Äthyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphosphonium bromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-oxo- heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 0,91(s,9H), 0,97(s,9H), 1,17(t,3H), 1,39-1,42(m,1H), 1,51-1,59(m,1H), 1,92(dd,1H), 2,1(dd,1H), 2,85(t,2H), 3,8-3,85(m,1H), 4,2-4,6(m,1H), 5,76(dd,1H), 6,25(d,1H), 7,15-7,78(m,25H).
n.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-n- but-3″-en-yl-3′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en- carbonsäuremethylester
aus (5-n-Buten-3′-yl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyl oxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 0,93(s,9H), 0,99(s,9H), 1,38-1,4(m,1H), 1,52(m,1H), 1,89 (dd,1H), 2,1(dd,1H), 2,45(q,2H), 2,92(t,2H), 3,4(s,3H), 3,75 (m,1H), 4,21(m,1H), 5,1(t,2H), 5,65-5,92(m,2H), 6,25(d,1H), 7,15-7,72(m,25H).
o.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-n- heptadecyl-3′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester
aus (5-n-Heptadecyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenyl phosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyl oxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,87(t,3H), 0,91(s,9H), 0,98(s,3H), 1,2-1,33(m,32H), 1,48(m,1H), 1,65(m,1H), 2,86(t,2H), 3,55(s,3H), 4,25(dd,1H), 4,33(dd,1H), 5,35(dd,1H), 5,63(d,1H), 7,2-7,65(m,25H),
p.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(2″- methyl)propyl-3′-phenyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester
aus [5-(2′-Methyl)propyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl]methyl-tri phenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)- silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,85(d,6H), 0,92(s,9H), 0,98(s,9H), 1,71-1,92(m,3H), 2,29-2,35(m,3H), 2,45(dd,1H), 3,5(s,3H), 4,15-4,25(m,1H), 4,27-4,33(m,1H), 5,35(dd,1H), 5,7(d,1H), 7,1-7,62(m,25H).
q.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′- methyl-5′-p-tolyl)-isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester
aus (3-Methyl-5-p-tolyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphos phoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7- oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,91(s,9H), 0,99(s,9H), 1,72-1,8(m,1H), 1,89-1,97(m,1H), 2,0(s,3H), 2,41(s,3H), 2,46(dd,1H), 2,62(dd,1H), 4,25(dd,1H), 4,38-4,45(m,1H), 5,5(dd,1H), 5,98(d,1H), 7,15-7,65(m,24H).
r.) (E)-3,5-Di-diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(4″- methoxy)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en- carbonsäuremethylester
aus 5-(4′-Methoxy)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]methyl-tri phenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)- silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,91(s,9H), 1,05(s,9H), 1,75-1,81(m,1H), 1,89-1,96(m,1H), 1,93(s,3H), 2,45(dd,1H), 2,61(dd,1H), 3,54(s,3H), 3,79(s,3H), 4,21-4,27(m,1H), 4,4-4,45(m,1H), 5,5(dd,1H), 5,8(dd,1H), 6,9-7,68(m,24H).
s.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(4″- chlor)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester
aus [5-(4′-Chlor)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]methyl-tri phenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(di-phenyl-tert.-butyl)- silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,91(s,9H), 0,98(s,9H), 1,72-1,78(m,1H), 1,82-1,92(m,1H), 2,2(s,3H), 2,41(dd,1H), 2,61(dd,1H), 3,54(s,3H), 4,22-4,26 (m,1H), 4,4-4,45(m,1H), 5,5(dd,1H), 5,89(d,1H), 7,2-7,75 (m,24H).
t.) E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(3″,4″- dimethyl)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en- carbonsäuremethylester
aus [5-(3′,4′-Dimethyl)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]methyl- triphenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)- silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,92(s,9H), 0,99(s,9H), 1,72-1,79(m,1H), 1,87-2,51 (m,11H), 3,54(s,3H), 4,22-4,45(m,2H), 5,5(dd,1H), 5,85(d,1H), 7,1-7,7(m,23H).
u.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(3″- fluor-4″-methyl)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept- 6-en-carbonsäuremethylester
aus [5-(3′-Fluor-4′-methyl)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]- methyl-triphenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.- butyl)silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,92(s,9H), 0,97(s,9H), 1,41-1,48(m,1H), 1,48-1,55(m,1H), 1,77-1,81(dd,1H), 2,05-215(dd,1H), 2,35(d,3H), 3,54(s,3H), 3,81-3,9(m,1H), 4,28-4,35(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,5(d,1H), 7,1-7,9(m,23H).
v.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(3″- brom)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester
aus [5-(3′-Brom)phenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl]methyl-tri phenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)- silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,92(s,9H), 0,95(s,9H), 1,75-1,81(m,1H), 1,88-1,93(m,1H), 2,05(s,3H), 2,45(dd,1H), 2,61(dd,1H), 3,54(s,3H), 4,12(q,1H), 4,4(q,1H), 5,5(dd,1H), 5,87(d,1H), 7,17-7,68(m,24H),
w.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[3′-methyl- 5′-(3″,4″,5″-trimethyl)phenyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en- carbonsäuremethylester
aus [3-Methyl-5-(3′,4′,5′-trimethyl)phenyl-isoxazol-4-yl]- methyl-triphenylphosphoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.- butyl)silyloxy-7-oxo-heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,9(s,9H), 1,0(s,9H), 1,77-1,82(m,1H), 1,88-1,95(m,1H), 2,0(s,3H), 2,25(d,9H), 2,38-2,45(dd,1H), 2,58(dd,1H), 3,54 (s,3H), 4,21-4,26(m,1H), 4,39-4,41(m,1H), 5,6(dd,1H), 6,0 (d,1H), 7,1-7,75(m,22H).
x.) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-p- biphenyl-3′-methyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester
aus (5-p-Biphenyl-3-methyl-isoxazol-4-yl)methyl-triphenylphos phoniumbromid und 3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-oxo- heptancarbonsäuremethylester.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,9(s,9H), 1,05(s,9H), 1,75-1,83(m,1H), 1,91-1,97(m,1H), 2,05(s,3H), 2,43-2,5(m,1H), 2,58-2,63(dd,1H), 3,54(s,3H), 4,24-4,31(m,1H), 4,39-4,5(m,1H), 5,52(dd,1H), 5,95(d,1H), 7,15-7,85(m,29H).
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-phenyl)isoxazol-4″-yl)vinyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on und (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′- methyl-5′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethyl ester
13 g (16,1 mMol) (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy- 7-[3′-methyl-5′-phenyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure methylester, 19 g (60,2 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid und 6,5 ml Essigsäure in 240 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 20 Stunden bei Raumtemperatur und 10 Stunden bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Essigester digeriert und vom Unlöslichen abfiltriert. Das Filtrat wird verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 24 : 1 v : v). Die Fraktionen mit dem langsamer wandernden Produkt werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit wenig Äther. Man erhält 1,1 g (22,8%) 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-phenyl)- isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on vom Schmelzpunkt 143-144°C.
NMR-Spektrum: (400 MHz CDCl3), Signale bei ppm: 1,95(m,1H), 2,12(m,1H), 2,40(s,3H), 2,75(m,2H), 4,47(m,1H), 5,35(m,1H), 6,05(dd,1H), 6,65(d,1H), 7,5(m,3H), 7,65(m,2H)
Die Fraktionen mit der rascher wandernden Substanz werden eingedampft. Man erhält 1,5 g (28% der Theorie) (E)-3,5-Di- hydroxy-7-(3′-methyl-5′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester als farbloses Öl.
NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,75 (m,2H), 2,35(s,3H), 2,52(m,2H), 3,7(s,3H), 4,12(m,1H), 4,55 (m,1H), 6,02(dd,1H), 6,58(d,1H), 7,4(m,3H), 7,65(m,2H).
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
a.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-methyl-3″-phenyl)isoxazol-4″-yl)- vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)-silyloxy-7-(5′-methyl- 3′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Schmelzpunkt: 146°C; NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,6-2,2(m,2H), 2,5(s,3H), 2,67(d,2H), 4,35(m,1H), 5,25(m,1H), 5,6-5,9(dd,1H), 6,8-7,0(d,1H), 7,3-7,7(m,5H).
b.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-cyclohexyl-3″-methyl)isoxazol-4″- yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-cyclo- hexyl-3′-methyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethyl ester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Schmelzpunkt: 102°C; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,15-2,05(m,11H), 2,15(m,1H), 2,37(s,3H), 2,7-2,9(m,3H), 4,5(m,1H), 5,35(m,1H), 5,9(dd,1H), 6,47(d,1H).
c.) 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-naphth-1‴-yl)isoxazol- 4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)siloloxy-7-(3′-methyl- 5′-naphth-1″-yl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethyl ester und Tetrabutylammmoniumfluorid.
Zähes Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,75(m,1H), 1,92(m,1H), 2,5-2,75(s+m,5H), 4,32(m,1H), 5,15 (m,1H), 5,85(dd,1H), 6,35(d,1H), 7,5-8,05(m,7H).
d.) 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-phenyl)isothiazol-4″-yl]- vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′-methyl- 5′-phenyl)isothiazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Zähes, nicht kristallisierendes Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,85(m,1H), 2,05(m,1H), 2,5-2,75 (s+m,5H), 4,4(m,1H), 5,28(m,1H), 5,9(dd,1H), 6,6(d,1H), 7,42(m,5H).
e.) 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-((2‴,4‴-dimethyl))- phenyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(2″,4″- dimethyl)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Schmelzpunkt: 100-101°C; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,85(m,1H), 2,03(m,1H), 2,25(s,3H), 2,38 (s,3H), 2,42 (s,3H), 2,6-2,78(m,2H), 4,4(m,1H), 5,2(m,1H), 5,9(dd,1H), 6,33(d,1H), 7,05-7,2(m,3H).
f.) 4-Hydroxy-6-[2′-(3″,5″-diphenyl)isoxazol-4″-yl]vinyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′,5′-di- phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Zähes Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,87-2,05(m,2H), 2,78-2,92(m,2H), 4,47(m,1H), 5,4 (m,1H), 5,7(dd,1H), 6,7(d,1H), 7,5-7,85(m,10H).
g.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((4‴-tert.-butyl))phenyl-3″- methyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(4″- tert.-butyl)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Weißer Schaum; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,35(s,9H), 1,92(m,1H), 2,12(m,1H), 2,4 (s,3H), 2,75(m,2H), 4,5(m,1H), 5,35(m,1H), 6,05(dd,1H), 6,67(d,1H), 7,5-7,65(m,4H).
h.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((2‴,4‴-dichlor))phenyl-3″- methyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(2″,4″- dichlor)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloser Schaum; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,85(m,1H), 2,05(m,1H), 2,47(s,3H), 2,7 (m,2H), 4,3(m,1H), 5,28(m,1H), 5,95(dd,1H), 6,35(d,1H), 7,4-7,6(m,3H).
i.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″naphth-2‴-yl-3″-methyl)isoxazol-4″- yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′-methyl- 5′-naphth-2″-yl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethyl ester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Nicht kristallisierendes Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+ CD3OD), Signale bei ppm: 1,7(m,1H), 1,92(m,1H), 2,52-2,68 (s+m,5H), 4,22(m,1H), 5,15(m,1H), 5,87(dd,1H), 6,37(d,1H), 7,5-8,1(m,7H).
j.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((2‴,4‴-dimethoxy))phenyl-3″- methyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-(2″,4″- dimethoxy)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,87(m,1H), 2,05(m,1H), 2,45(s,3H), 2,5-2,75 (m,2H), 3,82- (s,3H), 3,9(s,3H), 4,32(m,1H), 5,25(m,1H), 5,9 (dd,1H), 6,24- (d,1H), 6,6(m,2H), 7,32(m,1H).
k.) 4-Hydroxy-6-[2′-(3″,5″-dimethyl)isoxazol-4″-yl]vinyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′,5′-di- methyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Schmelzpunkt: 129-130°C; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+ CD3OD), Signale bei ppm: 1,9(m,1H), 2,12(m,1H), 2,35 (s,3H), 2,45(s,3H), 2,6-2,8(m,2H), 4,37(m,1H), 5,35(m,1H), 5,95(dd,1H), 6,45(d,1H).
l.) 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-((2‴-phenyl))phenyl)iso xazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[3′-methyl 5′-(2″-phenyl)phenyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure- methylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,92(m,1H), 2,07(m,1H), 2,38(s,3H), 2,75-2,85(m,2H), 4,47(m,1H), 5,25(m,1H), 5,77(dd,1H), 6,12(d,1H), 7,15-7,65 (m,9H).
m.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-äthyl-3″-phenyl)isoxazol-4″-yl]- vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-äthyl- 3′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,25(t,3H), 1,6-2,2(m,2H), 2,6-2,8(q+m,4H), 4,37(m,1H), 5,25(m,1H), 5,8(dd,1H), 6,35(d,1H), 7,4-7,8(m,5H).
n.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-n-but-3″-en-yl-3″-phenyl)isoxazol- 4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silylolxy-7-(5′-n-but- 3″-en-yl-3′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure methylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,63-2,20(m,2H), 2,4(q,2H), 2,6-2,8(m,2H), 3,0(t,2H), 4,35(m,1H), 5,1(t,2H), 5,3(m,1H), 5,75-5,95(m,2H), 6,3(d,1H), 7,3-7,8(m,5H).
o.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-n-heptadecyl-3″-phenyl)isoxazol-4″- yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-n-hepta decyl-3′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethyl ester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl: NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,9(t,3H), 1,2-1,45(m,29H), 1,6-2,0(m,3H), 2,6-2,9 (m,4H), 4,45(m,1H), 5,4- (m,1H), 5,8(dd,1H), 6,35(d,1H), 7,4-7,7(m,5H).
p.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((2‴-methyl))propyl-3″-phenyl)- isoxazol-4″-yl]vinyl,3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-(2″-methyl) propyl-3′-phenyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure methylester und Tetrabutylammoniumfluord.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 0,8(d,6H), 1,6-2,0(m,3H), 2,3-2,4(m,2H), 2,6-2,8(m,2H), 4,47(m,1H), 5,35(m,1H), 5,8(dd,1H), 6,28(d,1H), 7,45-7,7 (m,5H).
q.) 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-p-tolyl)isoxazol-4″-yl]- vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus ((E)-3,5,Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(3′-methyl- 5′-p-tolyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,9(m,1H), 2,07(m,1H), 2,35(s,3H), 2,4(s,3H), 2,75 (m,2H), 4,45(m,1H), 5,35(m,1H), 6,03(dd,1H), 6,62(d,1H), 7,3-7,6(m,4H).
r.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((4‴-methoxy))phenyl-3″-methyl)- isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5,-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(4″- methoxy)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum; (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,93(m,1H), 2,1(m,1H), 2,4(s,3H), 2,7-2,8(m,2H), 3,83 (s,3H), 4,45(m,1H), 5,3(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,6(d,1H), 7,1-7,7 (m,4H).
s.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((4‴chlor))phenyl-3″-methyl)-iso xazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(4″- chlor)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure methylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,95(m,1H), 2,1(m,1H), 2,37(s,3H), 2,75(m,2H), 4,45 (m,1H), 5,33(m,1H), 6,05(dd,1H), 6,6(d,1H), 7,5-7,85(m,4H).
t.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((3‴,4‴-dimethyl))phenyl-3″- methyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(3″,4″- dimethyl)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,93(m,1H), 2,1(m,1H), 2,23-2,4(m,9H), 2,75(m,2H), 4,45 (m,1H), 5,35(m,1H), 6,07(dd,1H), 6,6(d,1H), 7,3-7,6(m,3H).
u.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((3‴-fluor-4‴-methyl))phenyl- 3″-methyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(3″- fluor-4″-methyl)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en- carbonsäuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl: NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,93(m,1H), 2,1(m,1H), 2,25(s,3H), 2,37(s,3H), 2,77 (m,2H), 4,45(m,1H), 5,33(m,1H), 6,07(dd,1H), 6,62(d,1H), 7,4-7,6(m,3H).
v.) 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((3‴-brom))phenyl-3″-methyl)- isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-[5′-(3″- brom)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure methylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,95(m,1H), 2,1(m,1H), 2,38(s,3H), 2,77(m,2H), 4,43 (m,1H), 5,35(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,62(d,1H), 7,5-7,9(m,4H).
w.) 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-((3‴,4‴,5‴-tri methyl))phenyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silylolxy-7-[3′-methyl- 5′-(3″,4″,5″-trimethyl)phenyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbon säuremethylester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 1,95(m,1H), 2,12(m,1H), 2,2(s,3H), 2,35(s,9H), 2,72 (m,2H), 4,45(m,1H), 5,35(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,6(d,1H), 7,3(s.2H).
x.) 4-Hydroxy-6-[2′ -(5″-p-biphenyl-3″-methyl)isoxazol-4″- yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
aus (E)-3,5-Di-(diphenyl-tert.-butyl)silyloxy-7-(5′-p-bi- phenyl-3′-methyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäuremethyl ester und Tetrabutylammoniumfluorid.
Farbloses Öl; NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3), Signale bei ppm: 2,0(m,1H), 2,15(m,1H), 2,4(s,3H), 2,77(m,2H), 4,53 (m,1H), 5,38(m,1H), 6,12(dd,1H), 6,65(d,1H), 7,4-7,9(m,9H).
Beispiel 2 (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′-methyl-5′-phenyl)isoxazol-4′-yl- hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
3,7 g (13,7 mMol) 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-phenyl) isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on werden in 110 ml Äthanol mit 12,3 ml 1n-Natronlauge (12,3 mMol) zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Äthanols wird in 50 ml Wasser gelöst, mit Diäthyläther extrahiert und die wässrige Phase gefriergetrocknet. Man erhält 3,9 g (84% der Theorie) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′-methyl- 5′-phenyl)isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz als amorphes, hygroskopisches Pulver.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6+CD3OD), Signale bei ppm: 1,52(m,1H), 1,65(m,1H), 2,05(m,1H), 2,18(m,1H), 2,37(s,3H), 3,85(m,1H), 4,35(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,5(d,1H), 7,52(m,3H), 7,7(m,2H).
Es wurden analog erhalten:
a.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′-methyl-5′-phenyl)isoxazol-4′-yl- hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′-methyl-5′-phenyl)isoxazol-4′-yl- hept-6-en-carbonsäuremethylester.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6+CD3OD), Signale bei ppm: 1,52(m,1H), 1,65(m,1H), 2,07(m,1H), 2,18(m,1H), 2,37(s,3H), 3,85(m,1H), 4,35(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,5(d,1H), 7,52(m,3H), 7,7(m,2H).
b.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′-methyl-5′-naphth-1″-yl)isoxazol- 4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-naphth-1‴-yl)isoxazol- 4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6+CD3OD), Signale bei ppm: 1,52(m,1H), 1,65(m,1H), 2,13(dd,1H), 2,23(dd,1H), 2,48(s,3H), 4,03(m,1H), 4,05(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,62(d,1H), 7,65-8,35 (m,7H).
c.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′methyl-5′-phenyl)isothiazol-4′- yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-phenyl)isothiazol-4″-yl]- vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (80 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,4-1,6 (m,2H), 1,95-2,15(m,2H), 2,45(s,3H), 3,7-3,9(m,1H), 4,15-4,25 (m,1H), 5,75-6,05(dd,1H), 6,35-6,55(d,1H), 7,45(s,5H).
d.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′,5′-diphenyl)isoxazol-4′- yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(3″,5″-diphenyl)isoxazol-4″-yl]- vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,47(m,1H), 1,52(m,1H), 2,33(dd,1H), 2,35(dd,1H), 4,05(m,1H), 4,4(m,1H), 5,73(dd,1H), 6,57(d,1H), 7,5(m,6H), 7,62(m,2H), 7,80(m,2H).
e.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(4″-tert.-butyl)phenyl-3′-methyl] isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-(4‴-tert.-butyl))phenyl-3″methyl) osoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,35(s,9H), 1,7(m,1H), 1,8(m,1H), 2,3(dd,1H), 2,4(m+s,4H), 4,15(m,1H), 4,5(m,1H), 6,05(dd,1H), 6,6(d,1H), 7,5-7,65 (q,4H).
f.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(2″,4″-dichlor)phenyl-3′- methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((2‴,4‴-dichlor)phenyl-3″-methyl) isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6+CD3OD), Signale bei ppm: 1,4-1,6(m,2H), 1,98-2,18(m,2H), 2,4(s,3H), 3,8(m,1H), 4,2 (m,1H), 5,98(dd,1H), 6,2(d,1H), 7,55-7,87(m,3H).
g.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(5′-naphth-2″-yl-3′-methyl)isoxazol- 4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-naphth-2‴-yl-3″-methyl)isoxazol- 4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6+CD3OD), Signale bei ppm: 1,6(m,1H), 1,72(m,1H), 2,1(dd,1H), 2,22(dd,1H), 2,42(s,3H), 3,95(m,1H), 4,2(m,1H), 6,2(dd,1H), 6,65(d,1H), 7,65-8,35 (m,7H).
h.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(2″,4″-dimethoxy)phenyl-3′- methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((2‴,4‴-dimethoxy))phenyl- 3″-methyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,6(m,1H), 1,72(m,1H), 2,25(dd,1H), 2,4(dd+s,4H), 3,82 (s,3H), 3,88(s,3H), 4,22(m,1H), 4,4(m,1H), 5,9(dd,1H), 6,33(d,1H), 6,6(m,2H), 7,3(d,1H).
i.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′,5′-dimethyl)isoxazol-4′-yl-hept- 6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(3″,5″-dimethyl)isoxazol-4″-yl]vinyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6+CD3OD), Signale bei ppm: 2,05(dd,1H), 2,17(dd,1H), 2,25(s,3H), 2,37(s,3H), 2,42(s,3H), 3,83(m,1H), 4,25(m,1H), 5,35(dd,1H), 6,40(d,1H), 7,07-7,23 (m,3H).
j.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3′-methyl-5′-(2″-phenyl)phenyl]- isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′(3″-methyl-5″-((2‴-phenyl)(phenyl)- iosxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 1,45(m,1H), 1,6(m,1H), 2,22(dd,1H), 2,35(dd+s,4H), 4,05 (m,1H), 4,25(m,1H), 5,75(dd,1H), 6,05(d,1H), 7,18-7,62(m,9H).
k.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(5′-äthyl-3′-phenyl)isoxazol- 4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-äthyl-3″-phenyl)isoxazol-4″-yl]vinyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,22 (t,3H), 1,38-1,45(m,1H), 1,53-1,61(m,1H), 1,9(dd,1H), 2,1 (dd,1H), 2,89(q,2H), 3,79-3,82(m,1H), 4,21-4,27(m,1H), 5,81 (dd,1H), 6,26(d,1H), 7,48-7,69(m,5H).
l.) (E)-Dihydroxy-7-(5′-n-but-3″-en-yl-3′-phenyl)- isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-n-but-3‴-en-yl-3″-phenyl)isoxazol- 4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,33-1,41(m,1H), 1,5-1,6(m,1H), 1,9(dd,1H), 2,08(dd,1H), 2,41(q,2H), 2,96(t,2H), 3,72-3,81(m,1H), 4,22-4,3(m,1H), 5,1(t,2H), 5,78-5,91(m,2H), 6,25(d,1H), 7,35-7,8(m,5H).
m.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(5′-n-heptadecyl-3′-phenyl)- isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-n-heptadecyl-3″-phenyl)isoxazol- 4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, CDCl3+CD3OD), Signale bei ppm: 0,91(t,3H), 1,21-1,42(m,29H), 1,52-1,6(m,1H), 1,65-1,8 (m,2H), 2,25(dd,1H), 2,39(dd,1H), 2,85(t,2H), 4,09(m,1H), 4,4-4,47(m,1H), 5,78(dd,1H), 6,35(d,1H), 7,44-7,65(m,5H).
n.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(2″-methyl)propyl-3′-phenyl]- isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((2‴-methyl))propyl-3″-phenyl)- isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 0,85 (d,6H), 1,38-,145(m,1H), 1,53-1,61(m,1H), 1,83-1,95(m,1H), 2,29-2,35(m,3H), 2,45(dd,1H), 3,9-3,96(m,1H), 4,25-4,31 (m,1H), 5,78(dd,1H), 6,23(d,1H), 7,48-7,68(m,5H).
o.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′-methyl-5′-p-tolyl)isoxazol- 4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-p-tolyl)isoxazol-4″-yl]- vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,41- 1,48(m,1H), 1,51-1,61(m,1H), 2,05(dd,1H), 2,19(dd,1H), 2,35(s,3H), 2,41(s,3H), 3,85-3,91(m,1H), 4,3-4,38(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,48(d,1H), 7,38(m,2H), 7,61(m,2H).
p.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(4″-methoxy)phenyl-3′-methyl]- isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((4‴-methoxy))phenyl-3″-methyl)- isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,4-1,45(m,1H), 1,55-1,66(m,1H), 1,9(dd,1H), 2,1(dd,1H), 2,35(s,3H), 3,85(s,3H), 3,72-3,80(m,1H), 4,3(m,1H), 6,1 (dd,1H), 6,41(d,1H), 7,1-7,17(m,2H), 7,65-7,69(m,2H).
q.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(4″-chlor)phenyl-3′-methyl]- isoxazol-4′-yl-hept-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((4‴-chlor))phenyl-3″-methyl)- isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,51-1,6(m,1H), 1,62-1,71(m,1H), 2,1(dd,1H), 2,2(dd,1H), 2,35(s,3H), 3,85-3,92(m,1H), 4,35-4,41(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,5(d,1H), 7,5-7,6(m,2H), 7,75-7,83(m,2H).
r.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(3″,4″-dimethyl)phenyl-3′- methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((3‴,4‴-dimethyl))phenyl-3″- methyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,41-1,48(m,1H), 1,58-1,63(m,1H), 1,9(dd,1H), 2,1(dd,1H), 2,25-2,4(m,9H), 3,75-3,8(m,1H), 4,29-4,36(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,4(d,1H), 7,3-7,55(m,3H).
s.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(3″-fluor-4″methyl)phenyl-3′- methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-((3‴-fluor-4‴-methyl))phenyl- 3″-methyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,44-1,52(m,1H), 1,57-1,68(m,1H), 1,9(dd,1H), 2,1(dd,1H), 2,25(s,3H), 2,36(s,3H), 3,75-3,82(m,1H), 4,3-4,35(m,1H), 6,1(dd,1H), 6,5(d,1H), 7,4-7,6(m,3H).
t.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(3″-brom)phenyl-3′-methyl]- isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′(5″-((3‴-brom))phenyl-3″-methyl)- isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,42-1,51(m,1H), 1,66-1,7(m,1H), 1,9(dd,1H), 2,1(dd,1H), 2,3(s,3H), 3,75-3,86(m,1H), 4,33-4,41(m,1H), 6,15(dd,1H), 6,48(d,1H), 7,5-7,9(m,4H).
u.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-[3′-methyl-5′-(3″,4″,5″-trimethyl)- phenyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-((3‴,4‴,5‴-tri methyl))phenyl)isoxazol-4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,41-1,5(m,1H), 1,58-1,7(m,1H), 1,9(dd,1H), 2,1(dd,1H), 2,2(s,3H), 2,3(s,9H), 3,75-3,85(m,1H), 4,29-4,36(m,1H), 6,1 (dd,1H), 6,4(d,1H), 7,3(s,2H).
v.) (E)-3,5-Dihydroxy-7-(5′-p-biphenyl-3′-methyl)isoxazol- 4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz
aus 4-Hydroxy-6-[2′-(5″-p-biphenyl-3″-methyl)isoxazol- 4″-yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
NMR-Spektrum: (400 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm: 1,55-1,62(m,1H), 1,64-1,75(m,1H), 2,1(dd,1H), 2,25(dd,1H), 2,4(s,3H), 3,91-4,0(m,1H), 4,3-4,4(m,1H), 6,17(dd,1H), 6,6 (d,1H), 7,4-7,9(m,9H).
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmakologischer Anwendungsformen verdeutlichen:
Beispiel I Drag´es mit 25 mg (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(2″,4″-dimeth oxy)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure- Natriumsalz Zusammensetzung:
1 Drag´ekern enthält:
(1) Wirkstoff 25,0 mg (2) Milchzucker pulverisiert102,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 30,0 mg (4) Mikrokristalline Cellulose 20,0 mg (5) Carboxymethylcellulose  2,0 mg (6) Magnesiumstearat  1,0 mg 180,0 mg
Herstellung:
Die Komponenten (1), (2), (3) und (4) werden gut gemischt und mit der Lösung der Komponente (5) in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite gedrückt und im Umlufttrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenweite gegeben und mit Komponente (6) im Kubusmischer gemischt. Das fertige Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Drag´ekernen gepreßt.
Kerngewicht:180,0 mg Kerndurchmesser:  8,0 mg Wölbungsradius:  7,0 mm
Auf diese Kerne werden auf bekannte Weise Überzüge in mehreren Schichten aufgezogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum bestehen. Der Dragiersuspension kann Farbe zugegeben werden. Die fertigen Drag´ekerne werden mit Wachs poliert.
Drag´egewicht: 250,0 mg.
Beispiel II Drag´es mit 50 mg (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(2″,4″-dimeth oxy)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure- Natriumsalz Zusammensetzung:
1 Drag´ekern enthält:
(1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Milchzucker pulverisiert146,0 mg (3) Maisstärke getrocknet 50,0 mg (4) Mikrokristalline Cellulose 30,0 mg (5) Carboxymethylcellulose  3,0 mg (6) Magnesiumstearat  1,0 mg 280,0 mg
Herstellung:
Wie unter Beispiel I angegeben:
Kerngewicht:280,0 mg Kerndurchmesser: 10,0 mm Wölbungsradius:  9,0 mm Drag´egewicht:400,0 mg.
Beispiel III Tabletten mit 150 mg (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(2″,4″-dimeth oxy)phenyl-3′-methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure- Natriumsalz Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
(1) Wirkstoff150,0 mg (2) Milchzucker pulverisiert224,5 mg (3) Maisstärke getrocknet100,0 mg (4) Mikrokristalline Cellulose 80,0 mg (5) Carboxylmethylcellulose  4,0 mg (6) Magnesiumstearat  1,5 mg 560,0 mg
Herstellung:
Wie unter Beispiel I angegeben. Stempel 13 mm Durchmesser mit Facette und Teilkerbe.
Tablettengewicht:560 mg.

Claims (13)

1. Neue 3,5-Dihydroxy-hept-6-en-carbonsäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel I in der
A einen 3,5-Dihydroxycarbonsäurerest der allgemeinen Formel II oder einen hiervon abgeleiteten Lactonrest der Formel III darstellt, wobei
R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, eine durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein oder zwei Halogenatome oder durch einen oder zwei Methoxyreste substituierte Phenylgruppe, die, sofern sie durch eine der oben genannten Alkylgruppen substituiert ist, auch noch durch ein Halogenatom substituiert sein kann,
R2 eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Heptadecylgruppe, die Cyclohexylgruppe, die Phenylgruppe, eine durch 1 bis 3 Substituenten substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten am Phenylrest gleich oder voneinander verschieden sein können und aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aus Halogenatomen, Cyangruppen, Methoxyresten oder Phenylresten bestehen, R2 kann aber auch einen Naphthyl-, Thienyl- oder Furylrest bedeuten,
R3 ein Wasserstoffatom, einen physiologisch verträglichen und hydrolysierbaren Alkyl- oder Phenylalkylrest oder ein Äquivalent eines physiologisch verträglichen Kations und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, und deren Racemate oder Stereoisomere.
2. Neue 3,5-Dihydroxy-hept-6-en-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 eine Methyl- oder Phenylgruppe,
R2 eine Methyl-, Phenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Naphthylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, das Natrium- oder Kaliumion und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, und deren Racemate oder Stereoisomeren.
3. Neue 3,5-Dihydroxy-hept-6-en-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 eine Methylgruppe und
R2 eine Phenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Naphthylgruppe oder
R1 eine Phenylgruppe und
R2 eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, das Natrium- oder Kaliumion und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, und deren Racemate oder Stereoisomeren.
4. (E)-3,5-Dihydroxy-7-(3′-methyl-5′-phenyl)isoxazol-4′-yl]- hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz.
5. (E)-4-Hydroxy-6-[2′-(3″-methyl-5″-phenyl)isoxazol-4″- yl]vinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.
6. (E)-3,5-Dihydroxy-7-[5′-(2″,4″-dimethoxy)phenyl-3′- methyl]isoxazol-4′-yl-hept-6-en-carbonsäure-Natriumsalz.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R1, R2 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
R5 eine abspaltbare Schutzgruppe und
R6 eine hydrolisierbare Alkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeuten, die Gruppen R5 und gegebenenfalls R6 in einem Lösungsmittel abgespalten werden
und gewünschtenfalls anschließend ein so erhaltenes Gemisch aus dem entsprechenden Ester, Lacton oder Säure der allgemeinen Formel I in ihre Einzelverbindungen aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A den in den Ansprüchen 1 bis 6 definierten Rest der Formel II, wobei R3 die vorstehend für R6 erwähnten Bedeutungen besitzt, oder den in den Ansprüchen 1 bis 6 definierten Rest der Formel III darstellt, oder ein Gemisch dieser beiden Formeln in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom oder ein Kation darstellt, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, in das entsprechende Lacton übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, oder ein entsprechendes Lacton mit einem Alkohol R3OH in den entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder
ein so erhaltenes Racemat der allgemeinen Formel I in seine Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, in ein entsprechendes Salz mit einem Äquivalent eines physiologisch verträglichen Kations übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung hydrolytisch in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung mittels eines Fluorids durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C durchgeführt wird.
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DE19863621372 Withdrawn DE3621372A1 (de) 1986-06-26 1986-06-26 Heterocyclisch substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-en-carbonsaeuren, ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und die sie enthaltende arzneimittel

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