DE60019630T2 - 2-Fluoro-(oxido-Thiopyran-4-yl)Benzol Derivate - Google Patents

2-Fluoro-(oxido-Thiopyran-4-yl)Benzol Derivate Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft 2-Fluor-(oxido-thiopyran-4-yl)benzolderivate, die zur Herstellung von ringgebundenen Schwefel und Fluor enthaltenden Oxazolidinon-antibakteriellen-Mitteln verwendet werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Viele Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch antibakterieller Oxazolidinone sind bekannt; s. beispielsweise WO 97/37980. Wenn das Oxazolidinon jedoch einen o-Halogen-substituierten Phenylring enthält, ist die Zersetzung des metallierten Benzols zu einem reaktiven Benzin eine bekannte unerwünschten Nebenwirkung, s. "Dehydrobenzene and Cycloalkynes" von R. W. Hoffmann, Academic Press, N.Y., 1967.
  • WO 97/09328 offenbart Tetrahydrothiopyran-o-fluorierte Oxazolidinone, die durch ein Verfahren, welches kalte Temperaturen benötigt, hergestellt werden.
  • WO 97/30995 offenbart ebenfalls Tetrahydrothiopyran-o-fluorierte-Oxazolidinone.
  • ZUSAMMNFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Neue Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind
    2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat;
    4(R)-trans-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat;
    4(R)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon; und
    4(R)-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die zweite der oben angegebenen Verbindungen zur Herstellung von [1α,4β(S)]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanamidmonohydrat oder N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid verwendet.
  • Gemäß einem noch weiteren Aspekt der Erfindung wird die vierte der oben angegebenen Verbindungen zur Herstellung von 4(S)-N-[[3-[Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid verwendet.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Herstellung und Verwendung der Verbindungen der Erfindung sind in den begleitenden Diagrammen gezeigt. In Diagramm A umfassen verwendbare REster-Gruppen:
    • (I) C1-C10-Alkyl, das optional mit:
    • (A) Phenyl
    • (B) 1 bis 3 C1-C3-Alkoxy substituiert ist,
    • (II) C2-C5-Alkenyl, das optional mit
    • (A) Phenyl
    • (B) C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist,
    • (III) Phenyl, das optional mit 1 bis 3 C1-C3-Alkyl substituiert ist, und
    • (IV) Naphthyl, das optional mit 1 bis 3 C1-C3-Alkyl substituiert ist.
  • Es ist bevorzugt, dass REster C1-C6-Alkyl oder -CH2-ϕ ist; es ist noch bevorzugter, dass REster Isobutyl ist.
  • Die erste Stufe des Verfahrens benötigt, dass das 3-fluorierte 4-Bromcarbamat (II) mit einem Grignard-Reagens der Formel R-Mg-X, wobei R C1-C4-Alkyl, CH2=CH-, CH2=CH-CH2-, Cyclohexyl oder Phenyl ist und wobei X -Br, -Cl oder -I ist, umgesetzt wird. Vorzugsweise ist R C1-C3-Alkyl oder Phenyl; noch besser ist R Ethyl. Vorzugsweise ist X -Br. Diese Reaktion wird in der üblichen Weise für Grignard-Reaktionen, die einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist, durchgeführt.
  • Stufe (2) ist die Umsetzung des Gemischs aus Stufe (1) mit einer Alkyllithiumbase. Es ist bevorzugt, dass die Alkyllithiumbase aus der Gruppe, die aus Methyllithium, n-Butyllithium, sek.-Butyllithium und tert.-Butyllithium besteht, ausgewählt ist. Die Stufe (2) sollte bei einer Temperatur von geringer als etwa –15°C durchgeführt werden; zweckmäßigerweise wird die Stufe (2) in einem Temperaturbereich von etwa –15 bis etwa –35°C, vorzugsweise im Bereich von etwa –20 bis etwa –35°C durchgeführt. Es ist bevorzugt, sowohl die Stufe (1) als auch die Stufe (2) in Gegenwart von 3 Äquivalenten N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin durchzuführen.
  • Stufe (3) des Verfahrens ist das Kontaktieren des Produkts von Stufe (2) mit dem Tetrahydrothiopyran-4-on (III), wobei die erwünschte o-fluorierte Tetrahydrothiopyranverbindung (IV) erzeugt wird.
  • Es ist bevorzugt, wenn das Produkt der Stufe (2) vor der Durchführung von Stufe (3) mit einer Verbindung der Formel MgQ2 vor dem Kontaktieren mit dem Tetrahydrothiopyran-4-on (III) kontaktiert wird, wobei Q -Cl, -Br oder -I ist und wobei die beiden Qs gleich oder verschieden sein können. Es ist bevorzugt, dass die beiden Qs verschieden sind und -Cl und -Br sind.
  • Die o-fluorierte Tetrahydrothiopyranverbindung (IV) wird dann in die folgenden pharmazeutisch verwendbaren antibakteriellen Mittel umgewandelt:
    [1α,4β(S)]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanamidmonohydrat (XIV) durch das Verfahren der Beispiele 7 bis 11, und
    4(S)-N-[[3-[Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolinyl]methyl]acetamid (XIX) durch das Verfahren der Beispiele 12 bis 16.
  • Diese beiden antibakteriell aktiven Oxazolidinone sind als pharmazeutische Mittel zur Behandlung verschiedener bakterieller Infektionen und/oder Erkrankungen verwendbar. Für [1α,4β(S)]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanamidmonohydrat (XIV) s. US-A-5968962. Für 4(S)-N-[[3-[Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (XIX) s. WO 99/29688.
  • DEFINITIONEN UND KONVENTIONEN
  • Die folgenden Definitionen und Erklärungen gelten für die Begriffe, die in diesem gesamten Dokument, einschließlich sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche verwendet werden.
  • I. KONVENTIONEN FÜR FORMELN UND DEFINITIONEN VON VARIABLEN
  • Der Kohlenstoffatomgehalt von variablen Substituenten wird auf einem von zwei Wegen angegeben. Das erste Verfahren verwendet ein Präfix für den gesamten Namen der Variablen, wie "C1-C4", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen sind, die die minimale und maximale Zahl an Kohlenstoffatomen in der Variablen angegeben. Das Präfix wird durch ein Leerzeichen (in der Übersetzung einen Bindestrich) von der Variablen getrennt. Beispielsweise stellt "C1-C4-Alkyl" Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar (einschließlich isomerer Formen desselben, es sei denn, das Gegenteil wird ausdrücklich angegeben). Wann immer dieses einzelne Präfix angegeben ist, gibt das Präfix den gesamten Kohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen an. Daher beschreibt C2-C4-Alkoxycarbonyl eine Gruppe CH3-(CH2)n-O-CO-, wobei n null, eins oder zwei ist. Durch das zweite Verfahren wird nur der Kohlenstoffatomgehalt jedes Teils der Definition getrennt durch Einschließen der "Ci-Cj"-Beschreibung in Klammern und Plazieren derselben (ohne Leerzeichen) vor den Teil der Definition, die definiert wird, angegeben. Durch diese optionale Konvention besitzt (C1-C3)Alkoxycarbonyl die gleiche Bedeutung wie C2-C4-Alkoxycarbonyl, da "C1-C3" sich nur auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. Auf ähnliche Weise definieren sowohl C2-C6-Alkoxyalkyl als auch (C1-C3)Alkoxy(C1-C3)alkyl Alkoxyalkylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, doch unterscheiden sich die beiden Definitionen, da die vorhergehende Definition entweder dem Alkoxy- oder Alkylanteil alleine das Enthalten von 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ermög licht, während die anschließende Definition beide dieser Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
  • Wenn die Ansprüche einen relativ komplexen (cyclischen) Substituenten enthalten, ist am Ende des Ausdrucks des Namens der Beschreibung des speziellen Substituenten eine Anmerkung (in Klammern) angegeben, welche dem/der gleichen Namen/Bezeichnung in einem der Diagramme, die ebenfalls die chemische Strukturformel des speziellen Substituenten angeben, entspricht.
  • II. DEFINITIONEN
    • Alle Temperaturen sind in °C.
    • DC bezeichnet Dünnschichtchromatographie.
    • HPLC bezeichnet Hochdruckflüssigchromatographie.
    • GC bezeichnet Gaschromatographie.
    • Kochsalzlösung bezeichnet ein wässrigesesättigtes Natriumchloridgemisch
    • Chromatographie (Säulen- und Flashchromatographie) bezeichnet die Reinigung/Trennung von Verbindungen, ausgedrückt als (Träger, Elutionsmittel). Es ist klar, dass die geeigneten Fraktionen gesammelt und eingeengt werden, um die erwünschte(n) Verbindung(en) zu erhalten.
    • CMR bezeichnet C-13-Magnetresonanzspektroskopie, chemische Verschiebungen werden in ppm (d) feldabwärts von TMS berichtet.
    • NMR bezeichnet Kern(proton)magnetresonanzspektroskopie, chemische Verschiebungen werden in ppm (d) feldabwärts von Tetramethylsilan berichtet.
    • TMS bezeichnet Trimethylsilyl.
    • IR bezeichnet Infrarotspektroskopie.
    • [α]D 25 bezeichnet den Rotationswinkel von linear polarisiertem Licht (spezifische optische Rotation) bei 25° mit der Natrium-D-Line (589A).
    • MS bezeichnet Massenspektrometrie, ausgedrückt als m/e, m/z oder Masse/Ladungseinheit. [M + H]+ bezeichnet das positive Ion einer Mutterverbindung plus ein Wasserstoffatom. EI bezeichnet Elektronenstoß. CI bezeichnet chemische Ionisierung. FAB bezeichnet Beschuss mit schnellen Atomen.
    • Pharmazeutisch akzeptabel bezeichnet die Eigenschafen und/oder Substanzen, die für den Patienten aus einer pharmakologisch/toxikologischen Sicht akzeptabel sind und dem herstellenden pharmazeutischen Chemiker aus einer physikalisch/chemischen Sicht bezüglich der Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologischen Verfügbarkeit akzeptabel sind.
  • Wenn Lösemittelpaare verwendet werden, ist das Verhältnis der verwendeten Lösemittel Volumen/Volumen (V).
  • Solka floc bezeichnet ein organisches (Cellulose) Filterhilfsmittel.
  • Ether bezeichnet Diethylether.
  • BEISPIELE
  • Es wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann auf dem Gebiet ohne weiteren Arbeitsaufwand die vorliegende Erfindung unter Verwendung der vorangehenden Beschreibung in ihrem vollsten Ausmaß ausüben kann. Die folgenden Beispiele 1, 2 und 7 bis 17 stellen die Zubereitung verschiedener Verbindungen und/oder Durchführung der verschiedenen Verfahren der Erfindung dar; die Beispiele 3 bis 6 stellen die Herstellung der Zwischenverbindungen dar. Der Fachmann wird sofort geeignete Variationen der Verfahren sowohl hinsichtlich der Reagenzien als auch hinsichtlich der Reaktionsbedingungen und -verfahren erkennen.
  • Herstellung 1
    • HPLC-Verfahren:
    • Säule: 4,6 × 250 mm Zorbax RX C-8-Säule
    • Mobile Phase: A = 0,1% Essigsäure in Wasser/THF (80/20); B = 0,1% Essigsäure in Wasser; C = 0,1% Essigsäure in Acetonitril. Isokratisch 50:50:0 A:B:C 6 min lang, dann Gradient auf 50:25:25 A:B:C über 6 min, dann isokratisch 50:25:25 A:B:C 6 min lang, dann Gradient auf 0:0:100 A:B:C über 6 min. Cyclus zurück auf 50:50:0 A:B:C.
    • Fließrate: 2,5 ml/min
    • Wellenlänge: 254 nm
    • Retentionszeiten: Rt PNU-181497 = 4,0 min, Rt PNU-180138 = 4,1.
    • Probenherstellung: Lösen von 1 Tropfen des Reaktionsgemischs in 1 ml mobiler Phase. Filtrieren durch einen Spritzenfilter. Injizieren.
  • Beispiel 1
  • 2-Methylpropyl-(4-brom-3-fluorphenyl)carbamat (II)
  • Zu einem Gemisch aus 3-Fluoranilin (I, 29,058 g, 261,5 mmol) in Methylenchlorid (116 ml) wird ein Gemisch aus Kaliumcarbonat (27,26 g, 197,3 mmol, 0,75 äq) in Wasser (116 ml) bei 20–25° gegeben. Das Gemisch wird auf 32° gewärmt und Isobutylchlorformiat (38,5 g, 282 mmol, 1,08 äq) wird über 13 min unter Aufrechterhalten von 30–35° durch mildes Kühlen zugegeben. Das Gemisch wird 2,5 h lang bei 30–35° gerührt, bis die Reaktion vollständig ist, wobei 2-Methylpropyl-(3-fluorphenyl)carbamat gemäß der Bestimmung durch GC [GC-Verfahren A, < 0,1 Flächen-% 3-Fluoranilint RT (3-Fluoranilin) = 3,97 min, RT = 14,2 min], erhalten wird. Wässriges Ammoniak (29,3 Gew.-%, 4,20 ml, 65,0 mmol, 0,25 äq) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 30–35° 15 min lang gerührt. Das Gemisch wird auf 20–25° gekühlt und der pH-Wert wird von 8,7 auf 1,9 durch Salzsäure (37 Gew.-%, 6,36 g, 64,5 mmol, 0,25 äq) eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige wird mit Methylenchlorid (58 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser (118 ml) gewaschen und die Wasserwaschflüssigkeit mit Methylenchlorid (58 ml) rückextrahiert. [In einem vorhergehenden Experiment ergab die Kristallisation aus Heptan bei –30° 2-Methylpropyl-(3-fluorphenyl)carbamat analysenrein in 98,1% Ausbeute]. Dibromantin (57,37 g, 200,6 mmol, 0,767 äq) und Wasser (179 ml) werden zu den kombinierten organischen Phasen zugegeben und das Gemisch wird bei 40° 12 h bis zur vollständigen Umsetzung gemäß der Messung durch HPLC (< 0,1 2-Methylpropyl-(3-fluorphenyl)carbamat) gerührt. Das Gemisch wird auf 20–25° gekühlt und auf einer "C"-Fritte durch Vakuumfiltration geklärt. Die Pha sen werden getrennt und die (untere) organische Phase wird zu einem Gemisch aus Natriumsulfit (33,06 g, 262,3 mmol, 1,00 äq) in Wasser (220 ml) unter gutem Rühren zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (150 ml) gewaschen. Serienmäßige Rückextraktion der geklärten Feststoffe und aller wässrigen Phasen mit einer einzigen Portion Methylenchlorid (150 ml). Hinzugeben von Heptan (520 ml) zu den kombinierten organischen Phasen und Einengen unter vermindertem Druck. Heptan (240 ml) wird hinzugegeben und das Gemisch wird auf –30° gekühlt, der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit kaltem Heptan (150 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird; Fp = 79–82°.
    DC Rf = 0,41 (Ethylacetat/Hexane, 5/95);
    HPLC (Verfahren A) RT = 6,75 min;
    NMR (CDCl3, 400 MHz) d 7,41, 6,96, 6,87, 3,96, 1,97 und 0,96;
    CMR (CDCl3, 75 MHz) d 159,2, 153,4, 139,0, 133,3, 115,1, 107,1, 102,0, 71,8, 27,9 und 19,0;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 310 (9,3), 309 (100), 308 (6,1), 307 (100), 292 (11), 291 (18), 290 (7,5) und 289 (19).
  • Beispiel 2
  • 2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]carbamat (IV)
  • Zu einer Lösung aus Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (18,17 Gew.-%, 255,36 g, 348,1 mmol, 1,19 äq) in Tetrahydrofuran (145 ml) bei 22° wird Trimethylchlorsilan (35,4 g, 325,9 mmol) gegeben, wobei sich das Gemisch auf 48° aufwärmen gelassen wird. Das Gemisch wird sich auf 20–25° abkühlen gelassen, wobei eine Aufschlämmung entsteht, und Tetrahydrofuran (152 ml) wird zugegeben. In einem getrennten Kolben wird zu einem Gemisch aus 2-Methylpropyl-(4-brom-3-fluorphenyl)carbamat (II, Beispiel 1, 85,00 g, 293,0 mmol) und 1,10-Phenanthrolinmonohydrat (0,5803 g, 2,927 mmol, 0,010 äq) in Tetrahydrofuran (1,15 l) und N,N-Tetramethylethylendiamin (103,8 g, 893 mmol, 3,05 äq), Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (18,17 Gew.-%, 243,2 g, 331,5 mmol, 1,13 äq) gegeben, wobei –5 bis –10° aufrechterhalten werden, bis der gewöhnliche Phenanthrolinfarbumschlag erhalten wird. Das Gemisch wird dann auf –23 bis –27° gekühlt und n-Butyllithium in Hexanen (162,6 g, 23,24 Gew.-%, 590,1 mmol, 2,01 äq) wird während 1 h unter Aufrechterhalten von –23 bis –27° zugegeben und es wird mit Tetrahydrofuran (40 ml) gespült, wobei zu diesem Zeitpunkt HPLC einen vollständigen Metall-Halogen-Austausch (0,2% Rest 2-Methylpropyl-(4-brom-3-fluorphenyl)carbamat (II)) zeigte. Das Gemisch wird auf –28° gekühlt und das obige wasserfreie Magnesiumbromidchloridaufschlämmung wird unter Aufrechterhalten von –28 bis –19° zugegeben, und dann wird mit Tetrahydrofuran (56 ml) gespült. Ein Gemisch aus Tetrahydrothiopyran-4-on (44,39 g, 382,1 mmol, 1,30 äq) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird unter Aufrechterhalten von weniger als –23° zugegeben. Das Gemisch wird bei –23 bis –27° 45 min lang gerührt, dann in ein Gemisch aus Essigsäure (115 g, 1,915 mol, 6,54 äq) in Wasser (570 ml) durch eine Kanüle eingebracht, wobei 0–10° bei dem Quenchgemisch aufrechterhalten werden, und es wird mit Tetrahydrofuran (112 ml) gespült. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit einer Lösung aus Ammoniumchlorid (43 g) in 30% wässrigem Ammoniak (43 g) und mit Wasser (570 ml) und dann mit Wasser (570 ml) gewaschen. Die drei wässrigen Phasen werden serienmäßig mit einem Gemisch aus Methyl-tert.-butylether (568 ml) und verzweigten Octanen (220 ml) rückextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingeengt. Verzweigte Octane (3400 ml) werden zu dem Konzentrat gegeben und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, auf –3° gekühlt, der Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt, mit verzweigten Octanen von 3° (570 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrock net, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Fp = 148–151°;
    DC Rf = 0,35 (Ethylacetat/Hexane, 25/75);
    HPLC (Verfahren A) RT = 4,97;
    NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,38, 7,32, 7,00, 6,74, 3,96, 3,23, 2,44, 2,37, 2,05, 1,96 und 0,96 δ;
    CMR (CDCl3, 100 MHz) 160,3, 153,5, 138,7, 129,9, 126,7, 113,9, 107,0, 71,7, 71,2, 37,7, 37,6, 28,0, 23,9 und 19,0 δ;
    MS (CI, NH3 m/z (relative Intensität) 327 (7,0), 312 (6,4), 311 (17) und 310 (100).
  • Beispiel 3
  • 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat (V)
  • Zu einer Aufschlämmung aus 2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (IV, Beispiel 2, 64,63 g, 197,4 mmol, 90,1 Gew.-%) in Methylenchlorid (194 ml) bei 22° wird Trifluoressigsäure (28,0 ml, 363,5 mmol, 1,84 äq) zugegeben, wobei ein Gemisch bei 17° erhalten wird, welches erwärmt und bei 35–37° 1 h lang gerührt wird. Das Gemisch wird auf 15° gekühlt und ein Gemisch aus Kaliumcarbonat (40,3 g, 292 mmol, 1,48 äq) in Wasser (174 ml) wird über einen Zeitraum von 5–10 min, um das Aufschäumen zu steuern, zugegeben, wobei die Temperatur bei 15–20° gehalten wird. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (100 ml) gewaschen. Beide wässrige Phasen werden serienmäßig mit Methylenchlorid (100 ml) rückextrahiert. Methanol (500 ml) wird zu den kombinierten organischen Phasen gegeben und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine Aufschlämmung erhalten wird. Methanol (970 ml) wird zugegeben. Ein Gemisch aus Natriumperiodat (49,90 g, 233,3 mmol, 1,18 äq) in Wasser (490 ml) wird dann über 39 min unter Aufrechterhalten von 23° zugegeben. Die Aufschlämmung wird bei 23° 17 h lang gerührt und dann über 1 h auf 50° aufgewärmt und bei 50° 1,5 h lang gerührt. Die Aufschlämmung wird auf 23° gekühlt und Wasser (733 ml) wird zugegeben. Die Aufschlämmung wird auf –1° gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser (720 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird, Fp = 212–214°;
    DC Rf = 0,43 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
    HPLC (Verfahren A) RT = 3,58 min;
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9,88, 7,39, 7,29–7,21, 5,78, 3,89, 3,65, 3,39,–2,51, 1,93 und 0,94;
    CMR (DMSO-d6, 100 MHz) d 159,0, 153,4, 140,1, 133,0, 129,3, 122,7, 117,7, 113,8, 105,1, 70,3, 46,2, 42,7, 27,4, 20,7 und 18,8;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 345 (2,9), 344 (7,9), 343 (51), 328 (13), 327 (53) und 326 (100).
  • Beispiel 4
  • cis-2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (VI) und [4(R)-cis]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (VII)
  • Eine Aufschlämmung aus 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat (V, Beispiel 3, 53,78 g, 165,3 mmol, 90,8 Gew.-%) und 5% Platin-auf-Kohle (67,03% wasserfeucht, 107,61, 0,055 äq) in N,N-Dimethylformamid (538 ml) wird mit 51 psig auf einem Parr-Schüttler 23 h bei 22–29° hydriert. Der Wasserstoff wird entlüftet und gegen Stickstoff ausgetauscht und das Gemisch wird auf 63° 2 h lang erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und dann mit 51 psig 20 h hydriert, zu welchem Zeitpunkt HPLC 97,5% Umwandlung in cis-2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]carbamat (VI) zeigte, Fp = 178–180°;
    DC Rf = 0,43 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
    HPLC (Verfahren A) RT = 3,46 min;
    NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 9,76, 7,5, 7,26–7,20, 3,88, 3,31, 3,02–2,89, 2,81, 2,51, 2,33, 1,92, 1,66 und 0,93;
    13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz) d 159,5, 153,5, 139,0, 127,7, 125,8, 114,1, 105,0, 70,2, 44,9, 34,2, 27,5, 21,3 und 18,8;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 330 (5,2), 329 (16), 328 (79), 327 (23), 312 (20), 311 (32), 310 (39), 255 (19) und 254 (100).
  • Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, während weniger als 74° aufrechterhalten werden, und dann auf 14° gekühlt. Lithium-tert.-amylat (47,47 g, 504,6 mmol, 3,05 äq) wird unter freier exothermer reaktion auf 26° zugegeben und mit N,N-Dimethylformamid (19 ml) nachgespült. (S)-1,2-Chlorpropandiol (16,7 ml, 201 mmol, 1,22 äq) wird dann über 45 min zugegeben, während die Temperatur bei 30–32° gehalten wird. Das Gemisch wird bei 28–32° 1,5 h lang gerührt, dann auf 2° gekühlt und Essigsäure (37,5 ml, 655 mmol, 3,96 äq) wird zugegeben, während die Temperatur bei weniger als 23° gehalten wird. Wasser (225 ml) wird hinzugegeben und der pH-Wert wird von 5,9 auf 8,8 mit wässrigem Ammoniak (29,6 Gew.-%, 24,36 g, 426 mmol, 2,58 äq) eingestellt, es wird mit Wasser (27 ml) gespült, während 20–25° aufrechterhalten werden. Solka-Floc (53,74 g) zugegeben und das Gemisch wird auf 75° erwärmt. Die Feststoffe werden unter vermindertem Druck entfernt und mit Tetrahydrofuran von 64° (805 ml), Methanol von 64° (625 ml), einem 64°-Gemisch aus Tetrahydrofuran (450 ml) und Essigsäure (3,0 ml) und mit Tetrahydrofuran von 65° (175 ml) gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Methylenchlorid (3 × 450 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden unter vermindertem Druck eingeengt und Isopar-H (360 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird dann eingeengt und Toluol (610 ml) wird zu der entstandenen Aufschlämmung gegeben. Die Aufschlämmung wird auf –10° gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Heptan (360 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung, [4(R)-cis]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (VII), erhalten wird, Fp 194–197°;
    DC Rf = 0,27 (Methanol/Methylenchlorid), 5/95);
    HPLC (Verfahren B), RT = 4,12 min;
    NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 7,51, 7,36, 7,30, 5,21, 4,71, 4,08, 3,83, 3,69–3,66, 3,59–3,56, 3,05, 2,95, 2,82, 2,51, 2,35 und 1,68;
    CMR (DMSO-d6, 125 MHz) d 159,5, 154,3, 138,2, 127,9, 126,9, 113,6, 104,9, 73,2, 61,6, 45,9, 44,9, 34,2, 21,3 und 21,3;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 345 (98), 329 (27) und 328 (100);
    [α]25 D = –40 (c = 0,91, DMSO).
  • Beispiel 5
  • [4(R)-cis]-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-2,5-dichlorbenzolsulfonat (VIII)
  • Zu einer Aufschlämmung aus [4(R)-cis]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (VII, Beispiel 4, 48,48 g, 148,1 mmol, 84,5 Gew.-%) in Methylenchlorid (417 ml) und Triethylamin (40,0 ml, 287 mmol, 1,94 äq) wird 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (44,23 g, 180,2 mmol, 1,22 äq) zugegeben, wobei die Temperatur bei 0–2° aufrechterhalten wird. Das Gemisch wird bei 2° 5 h lang und dann bei 6° 1 h lang gerührt. Das Gemisch wird auf 3° gekühlt und Methanol (3,76 ml, 92,9 mmol, 0,63 äq) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei 6° 15 min lang gerührt, dann werden ein Gemisch aus Kaliumcarbonat (12,33 g, 89,20 mmol, 0,60 äq) in Wasser (239 ml) und anschließend Methylenchlorid (600 ml) und Wasser (400 ml) zugegeben. Das Gemisch wird auf 30° erwärmt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (200, dann 100 ml) gewaschen und die kombinierten organischen Phasen werden mit einem Gemisch von Citronensäuremonohydrat (62,25 g, 296,2 mmol, 2,00 äq) in Wasser (400 ml) gewaschen. Die Citronensäurephasenwaschflüssigkeit wird mit Methylenchlorid (200 ml) rückextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat (21,3 5 g) getrocknet und eingeengt. Methanol (500 ml) wird zu dem gegeben und das Gemisch wird wiederum eingeengt. Methanol (500 ml) wird zu dem Konzentrat gegeben und das Gemisch wird konzentriert, auf –10° gekühlt und der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit 0° Methanol (200 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird,
    Fp = 91–93° (Zers.);
    DC Rf = 0,57 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
    HPLC (Verfahren A) RT = 3,93 min;
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,03, 7,88, 7,79, 7,44, 7,37, 7, 4,99–4,96, 4,56–4,49, 4,16, 3,77, 3,06, 2,96, 2,83, 2,51, 2,36 und 1,69;
    CMR (DMSO-d6, 100 MHz) d 159,0, 153,4, 137,7, 135,6, 134,1, 134,0, 132,5, 130,8, 130,3, 128,0, 127,3, 113 8, 105,1, 71,6, 69,7, 45,6, 44,9, 34,2 und 21,3;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 539 (2,6), 538 (1,6), 537 (4,7), 536 (1,5) und 535 (2,0);
    [α]25 D = –36 (c = 0,851, DMSO) (korrigiert für 85,1 Gew.-% Reinheit).
  • Beispiel 6
  • [4(S)-cis]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (IX)
  • Eine Aufschlämmung von [4(R)-cis]-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-2,5-dichlorbenzolsulfonat (VIII, Beispiel 5, 67,69 g, 126,19 mmol, 85,1 Gew.-%) in Acetonitril (363 ml), Methanol (122 ml) und wässrigem Ammoniak (29,6 Gew.-%, 680 ml, 10,64 mol, 84,3 äq) bei 20–25° wird auf Rückflusstemperatur bei 34° unter eine mit Trockeneis gekühlten Kühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird versiegelt und 19 h lang bei 40° gerührt. DC zeigt die vollständige Umwandlung in [4(R)-cis]-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluor-4-tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxazolidinon. Das Gemisch wird auf 25° gekühlt und das Gemisch wird durch einen Büchner-Trichter mit "M"-Fritte gegeben, mit Wasser (3 × 75 ml) gespült. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Acetonitril (340 ml) und Methylenchlorid (440 ml) werden zu dem Konzentrat gegeben und der pH-Wert wird von 8,54 auf 5,07 mit einem Gemisch aus Citronensäuremonohydrat (15,80 g, 75,2 mmol, 0,596 äq) in Wasser (29 ml) eingestellt. Die Phasen werden bei 35° getrennt und die wässrige Phase wird mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Acetonitril (1/1, 2 × 680 ml) gewaschen. Methylenchlorid (440 ml) wird zu der wässrigen Phase gegeben und der pH-Wert wird bei 22° mit einem wässrigen Natriumhydroxidgemisch (50 Gew.-%, 16,57 g, 207,1 mmol, 1,64 äq) auf 9,0 eingestellt. Essigsäureanhydrid (23,3 ml, 246,9 mmol, 1,96 äq) wird zugegeben und das Gemisch wird exotherm von 22 auf 26° reagieren gelassen. Das Gemisch wird bei 24–26° 1 h lang gerührt, dann wird der pH-Wert von 4,34 auf 8,72 mit wässrigem Kaliumcarbonat (47 Gew.-%, 162,36 g, 552 mmol, 4,38 äq) eingestellt. Die entstandenen Feststoffe werden durch Vakuumfiltration entfernt und die Phasen des Filtrats werden getrennt. Die Feststoffe und wässrigen Phasen werden serienmäßig mit Methylenchlorid (3 × 500 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat (22,01 g) getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ethylacetat (500 ml) wird zugegeben und die sich ergebende Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Ethylacetat (500 ml) wird zugegeben und die Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird auf –30° gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Ethylacetat von –30° (150 ml) gewaschen und bei 40° in einem Vakuumofen getrocknet, wobei die Titelverbindung er halten wird, Fp = 201–203°;
    DC Rf = 0,42 (92,3:6,8:0,9 Methylenchlorid:Methanol:29,6 gew.-%iges wässriges Ammoniak);
    HPLC (Verfahren B) RT = 4,15 min;
    NMR (CDCl3, 400 MHz) d 7,45, 7,29, 7,15–7,11, 4,83–4,78, 4,06, 3,82, 3,66, 3,14, 3,04, 2,62, 2,55, 2,03 und 1,83–1,80;
    CMR (CDCl3, 100 MHz) d 171,5, 160,1, 154,4, 137,8, 127,8, 127,6, 113,7, 106,0, 72,1, 47,5, 46,0, 41,9, 34,8, 23,0, 21,5 und 21,5;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 387 (8,6), 386(59), 370 (26) und 369 (100).
  • Beispiel 7
  • 2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (X)
  • Zu einer Aufschlämmung aus 2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (IV, Beispiel 2, 25,06 g, 76,54 mmol) in Toluol (150 ml), Hexamethyldisiloxan (48 ml, 225,84 mmol, 2,95 äq) und Polymethylhydrosiloxan (27,0 ml, 952 mmol, 5,90 äq) wird ein 55°-Gemisch aus wasserfreier p-Toluolsulfonsäure (114,3 g, 664 mmol, 8,68 äq) in Toluol (100 ml), während die Temperatur von etwa 15 bis etwa 20° aufrechterhalten wurde, gegeben. HPLC zeigt die vollständige Umwandlung zu 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat. Toluol (50 ml) bei 55° wird zum Spülen verwendet und das Gemisch wird auf 72° erwärmt und 5,5 h lang gerührt. Die entstandene Aufschlämmung wird in ein 15°-Gemisch aus Kaliumcarbonat (67,60 g, 489 mmol, 6,39 äq) in Wasser (250 ml) gegossen, wobei die Temperatur unter 35° aufrechterhalten wird. Die entstandenen flüssigen Phasen werden bei 40° getrennt und Wasser (150 ml) wird der wässrigen Phase hinzugefügt. Die wässrige Phase wird mit Toluol (250, dann 150 ml) gewaschen und die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Me thylenchlorid (200 ml) und anschließend Heptan (700 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird eingeengt. Heptan (250 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird wiederum eingeengt. Die entstandene Aufschlämmung wird auf –2° gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit kaltem Heptan gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    DC Rf = 0,34 (Ethylacetat/Hexane, 10/90);
    HPLC (Verfahren C) RT = 7,58 min;
    NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7,28, 7,10, 7,00, 6,78, 3,95, 2,88–2,81, 2,68, 2,09, 1,96 und 0,96;
    CMR (CDCl3, 125 MHz) d 160,3, 153,6, 137,5, 128,1, 127,8, 114,2, 106,3, 71,5, 36,4, 33,9, 29,3, 28,0 und 19,0;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 312 (22), 311 (100), 255 (38), 238 (25) und 237 (85).
  • Beispiel 8
  • trans-2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (XI)
  • Zu einem Gemisch aus Diisopropyl-L-tartrat (27,46 g, 117,23 mmol, 1,01 äq) in Methylenchlorid (115 ml) wird Titan(IV)isopropoxid (16,47 g, 57,95 mmol, 0,497 äq) mit einer exothermen Reaktion von 23 auf 30° gegeben. Das Gemisch wird auf 28° gekühlt und Wasser (1,051 g, 58,32 mmol, 0,501 äq) wird zugegeben. Das Gemisch wird 10 min lang bei 25–28° gerührt und ein Gemisch aus 2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (X, Beispiel 7, 36,28 g, 116,50 mmol, 98,9 Gew.-%) in Methylenchlorid (141 ml) wird mit einer Methylenchlorid (2 × 36 ml)-Spülung zugegeben. Das Gemisch wird auf –21° gekühlt und tert.-Butylhydroperoxid in Isooctan (2,77 M, 49,0 ml, 136 mmol, 117 äq) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei –20 bis –24° 2,5 h lang gerührt, dann wird ein Gemisch aus Natriumbisulfit (6,07 g, 58,9 mmol, 0,506 äq) in Wasser (17,9 ml) unter Aufrechterhalten der Tem peratur bei –20 bis –18° zugegeben. Die Aufschlämmung wird auf 20–25° erwärmt und Methanol (165 ml) wird hinzugegeben. Die Aufschlämmung wird dann auf 39° erwärmt und das Reaktionsgemisch wird über einen Methylenchlorid-feuchten Stopfen aus Celite (36,08 g) geklärt. Das Celite wird mit Methylenchlorid/Methanol von 38° (2/1, 2 × 165 ml) gewaschen und das kombinierte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Methanol wird zugegeben und das Gemisch wird eingeengt. Die Aufschlämmung wird auf –33° gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Methanol von –25° gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wird. Der Celite/Titandioxidkuchen wird in Methylenchlorid/Methanol von 38° (2/1) resuspendiert und über einen Methylenchlorid-feuchten Stopfen von zusätzlichem Celite (16,3 g) geklärt und mit Methylenchlorid/Methanol von 38° (2/1, 165 ml) durchgespült. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und Methanol (34,0 g) wird zugegeben. Die Aufschlämmung wird eingeengt, auf –30° gekühlt und zusätzliches Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Methanol von –30° gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    DC Rf = 0,38 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
    HPLC (Verfahren C) RT = 26,15 min;
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9,88, 7,44, 7,38–7,27, 3,98, 3,49–3,41, 3,14–3,08, 2,90, 2,62, 2,10–1,91 und 1,04;
    CMR (DMSO-d6, 100 MHz) d 160,1, 153,9, 143,5, 128,4, 124,8, 114,4, 105,4, 70,6, 51,5, 34,6, 29,1, 27,9 und 19,2;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 328 (100).
  • Beispiel 9
  • [4(R)-trans]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (XII)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen, jedoch ausgehend von trans-2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (XI, Beispiel 8, 28,30 g, 86,43 mmol, 91,1 Flächen-% Reinheit) wird die Titelverbindung erhalten.
    DC Rf = 0,15 (Methanol/Methylenchlorid, 2/98);
    HPLC (Verfahren B) RT = 6,72 min;
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,69, 7,54, 7,47, 5,40, 4,26, 4,01, 3,89–3,85, 3,78–3,74, 3,59–3,56, 3,54, 3,25–3,22, 3,01, 2,71, 2,20 und 2,08;
    CMR (DMSO-d6, 100 MHz) d 160,1, 154,7, 138,7, 128,6, 125,9, 113,9, 105,3, 73,6, 62,0 51,5, 46,3, 34,6 und 29,0;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 328 (100);
    [α]25 D = –38 (c = 0,90, DMSO).
  • Beispiel 10
  • [4(R)-trans]-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat (XIII)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen, jedoch ausgehend von [4(R)-trans]-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (XII, Beispiel 9, 23,33 g, 71,26 mmol, 90,4 Flächen-% Reinheit) und unter Verwendung von 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,16,55 g, 74,70 mmol, 1,05 äq) wurde die Titelverbindung erhalten.
    DC Rf = 0,31 (Methanol/Methylenchlorid, 2/98);
    HPLC (Verfahren A) RT = 3,42 min;
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,82, 8,75, 8,57, 8,19, 7,61, 7,53, 7,38–7,32, 4,76–4,68, 4,31, 3,91, 3,58, 3,55, 3,25, 3,01, 2,71, 2,21 und 2,08;
    CMR (DMSO-d6, 100 MHz) d 160,0, 153,7, 148,4, 138,1, 136,6, 134,0, 132,3, 129,4, 126,3, 123,0, 114,1, 105,5, 71,8, 70,1, 51,5, 46,0, 34,6 und 29,0;
    MS (ESI) m/z (relative Intensität) 513,5 (100);
    [α]25 D = –73 (c = 0,87, CH2Cl2).
  • Beispiel 11
  • [1α,4β(S)]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanamidmonohydrat (XIV)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen, jedoch ausgehend von [4(R)-trans]-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat (XIII, Beispiel 10) und unter Verwendung von Propionsäureanhydrid wird die Titelverbindung erhalten.
    DC Rf = 0,52 (475:35:4,8 Methylenchlorid:Methanol:30%iges wässriges Ammoniak);
    HPLC (Verfahren B) RT = 10,88 min;
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,15, 7,45, 7,35, 7,24, 4,10, 3,74, 3,43–3,34, 3,32, 3,08–3,02, 2,81, 2,51, 2,10, 2,00, 1,88 und 0,96;
    CMR (DMSO-d6, 100 MHz) d 173,7, 159,6, 153,9, 138,2, 128,2, 125,7, 113,7, 105,1, 71,6, 51,0, 47,1, 41,3, 34,2, 28,6, 28,3 und 9,8;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 383 (100), 365 (47);
    IR (Drift) 2920, 1744, 1672, 1627, 1533, 1513, 1483, 1423, 1330, 1232, 1205, 1187, 1135, 1030 und 756 cm–1;
    UV (Σmax) = 239 (22200, 95% Ethanol);
    [α]25 D = –21 (c = 0,87, DMSO).
  • Beispiel 12
  • 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat (XV)
  • 2-Methylpropyl-[3-Fluor-4-(tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (IV, Beispiel 2, 50 g, 152,7 mmol) wird in 150 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Trifluoressigsäure (21,1 ml, 274,9 mmol, 1,8 äq) wird zugegeben und das entstandene Gemisch wird bei 25° 3 h lang gerührt. Die Reaktion wird mit 75 ml 47%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gequencht und bei 25° 2 h lang gerührt, wobei etwaige Salze gelöst werden. Wasser (75 ml) wird zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die organische Schicht wird gesammelt, mit 75 ml Kochsalzlösung und anschließend 75 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dann eingeengt und unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wobei 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat erhalten wird.
    DC Rf = 0,85 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
    Fp = 99–100°;
    NMR (CDCl3) d 7,28, 7,12, 6,99, 6,74, 5,99, 3,95, 3,33–3, 2,84, 2,63, 2,02–1,91 und 0,96;
    CMR (CDCl3) d 159,5, 153,4, 138,4, 134,5, 129,6, 126,8, 124,0, 113,8, 106,2, 71,5, 29,3, 27,9, 25,8, 25,1 und 18,9;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 327 (80), 310 (100), 309 (87), 281 (23), 264 (38), 235 (30), 224 (33), 189 (20), 165 (25) und 161 (23).
  • 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat in Methanol (250 ml) wird zu einer Aufschlämmung aus Oxon (140,8 g, 229,1 mmol, 1,5 äq) in einer Aufschlämmung aus Wasser (250 ml) zugegeben. Aceton (375 ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wird eine exotherme Reaktion von 30° auf 53° bemerkt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h lang gerührt, währenddessen das Reaktionsgemisch allmählich auf 25° abgekühlt wird. Die Aufschlämmung wird mit wässriger Natriumbisulfit-Lösung (10%, 250 ml) gequencht und 1 h lang gerührt. Die Aufschlämmung wird filtriert, um Salze zu entfernen, und der Kuchen wird mit Methylenchlorid (250 ml) und anschließend mit Wasser (250 ml) gewaschen. Das Filtrat wird in zwei Phasen getrennt und die untere organische Phase wird gesammelt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2 × 250 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und dann eingeengt. Das Konzentrat wird unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    DC Rf = 0,73 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
    Fp = 147–149°;
    NMR (CDCl3) d 7,36, 7,13, 7,03, 6,92, 5,75, 3,96, 3,80, 3,22, 3,10, 2,02–1,93 und 0,96.
    CMR (CDCl3) d 159,5, 153,4, 139,5, 134,1, 129,5, 123,0, 119,1, 113,9, 106,2, 71,6, 50,7, 47,8, 29,2, 27,9 und 18,9;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 359 (100), 341 (5), 295 (18), 285 (20), 277 (23) und 178 (18).
  • Beispiel 13
  • 2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (XVI)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 (und unter Verwendung des Wissens, das dem Fachmann auf dem Gebiet hinsichtlich der Reduktion ungesättigter cyclischer Doppelbindungen mit Wasserstoff bekannt ist) und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen, jedoch ausgehend von 2-Methylpropyl-[4-(3,6-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat (XV, Beispiel 12), wird die Titelverbindung erhalten.
    DC Rf = 0,73 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
    Fp = 181–182°;
    NMR (CDCl3) δ 7,36, 7,13, 7,01, 6,87, 3,95, 3,33–3,05, 2,42–2,33, 2,18, 2,01–1,94 und 0,96;
    CMR (CDCl3) δ 159,5, 153,5, 138,4, 127,3, 124,3, 114,2, 106,2, 71,5, 51,6, 34,4, 30,1, 27,9 und 18,9;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 361 (100), 343 (30), 344 (10), 251 (10), 243 (7) und 151 (22).
  • Beispiel 14
  • [4(R)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (XVII)
  • Gemäß den allgemeinen Verfahren der Beispiele 4 und 9 im Hinblick auf Lithium-tert.-amylat und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen und ausgehend von 2-Methylpropyl-[3-fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]carbamat (XVI, Beispiel 13, 38 g) wird die Titelverbindung erhalten.
    DC Rf = 0,44 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
    Fp = 190–193°;
    NMR (DMSO-d6) d 7,50, 7,36, 7,29, 5,20, 4,70, 4,07, 3,82, 3,66, 3,56, 3,38–3,08, 2,15 und 2,09;
    CMR (DMSO-d6) d 159,5, 154,3, 138,4, 128,0, 125,1, 113,5, 104,9, 73,2, 61,5, 50,4, 45,9, 33,4 und 29,9;
    MS (Electrospray), m/z (relative Intensität) 344 (100), 333 (5), 281 (5), 253 (5), 180 (5) und 151 (5).
  • Beispiel 15
  • [4(R)-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolfonat (XVIII)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 5 und 10 und unter Durchführung nicht-kritischer Variationen, jedoch ausgehend von (4(R)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H- thiopyran-4-yl)-phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon (XVII, Beispiel 19, 110,65 mmol) und unter Verwendung von m-Nitrobenzolsulfonylchlorid wird die Titelverbindung erhalten.
    DC Rf = 0,57 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
    Fp = 185–188°;
    NMR (DMSO-d6) d 8,61, 8,54, 8,36, 7,96, 7,42–7,30, 7,18, 4,94, 4,50, 4,11, 3,70, 3,45–3,08, 2,15 und 2,05;
    CMR (DMSO-d6) 159,5, 153,3, 147,9, 137,8, 136,1, 133,5, 131,9, 129,0, 128,1, 125,5, 122,5, 113,7, 105,1, 71,3, 69,7, 50,4, 45,6, 33,4 und 29,8;
    MS (Electrospray), m/z (relative Intensität) 529 (100), 353 (5), 312 (15), 304 (15), 179 (5) und 154 (5).
  • Beispiel 16
  • 4(S)-N-[[3-[Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (XIX)
  • [4(R)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat (XVIII, Beispiel 15, 10 g, 18,92 mmol) wird in Acetonitril (50 ml), Methanol (20 ml) und Ammoniumhydroxid (100 ml) aufgeschlämmt. Das Gemisch wird in einer versiegelten Parr-Flasche bei 60° 3 h lang erwärmt. Zu dem entstandenen Gemisch wird Kaliumhydroxid (1,2 g, 21,4 mmol, 1,13 äq) gegeben und das Gemisch wird bei 25° 1 h lang gerührt. Das Gemisch wird dann unter Verwendung von Methanol, um verbleibendes Wasser zu vertreiben, zur Trockene eingeengt. Sobald das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt ist, werden die Feststoffe in Methylenchlorid (100 ml) aufgeschlämmt. Essigsäureanhydrid (4,46 ml, 47,3 mmol, 2,5 äq) wird zugegeben und die Aufschlämmung wird bei 25° 30 min lang gerührt. DC zeigt, dass die Reaktion vollständig ist, und das Gemisch wird mit Methanol (100 ml) gequencht. Die Salze werden durch Vakuumfiltration entfernt und das Filtrat wird auf etwa 50 ml eingeengt.
  • Methanol (50 ml) wird zurück hinzugefügt und die Aufschlämmung wird auf 50 ml eingeengt. Die Aufschlämmung wird auf –20° über Nacht gekühlt und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Kuchen wird mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    DC Rf = 0,32 (Methanol/Methylenchlorid, 5/95);
    Fp = 198–199°;
    NMR (CDCl3) δ 8,22, 7,47, 7,37, 7,26, 4,72, 4,11, 3,73, 3,42–3,08, 2,15, 2,04 und 1,83;
    CMR (CDCl3) δ 169,9, 159,5, 153,9, 138,3, 128,1, 125,3, 113,8, 105,2, 71,6, 50,4, 47,1, 41,3, 33,4, 29,9 und 22,3;
    MS (Electrospray), m/z (relative Intensität) 402 (100), 385 (20), 322 (5), 256 (5) und 212 (5).
  • Beispiel 17
  • N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid
  • In eine Phiole werden aufeinanderfolgend bei 20–25° [4(R)-trans]-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolfonat (XIII, Beispiel 10, 0,5015 g, 0,979 mmol), Acetonitril (3,30 ml), Methanol (1,10 ml) und wässriges Ammoniak (29,8 Gew.-%, 6,2 ml, 97,1 mmol, 99,2 äq) gegeben, die Phiole wird versiegelt und das Gemisch wird bei 60° 4,5 h lang geschüttelt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck auf 2,9 g Nettogewicht eingeengt und Methyl-tert.-butylether (5,0 ml) wird zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und verworfen und der pH-Wert der wässrigen Phase wird von 8,1 auf 12,1 mit wässrigem Natriumhydroxid (50% (Gew/V), 4 Tropfen) eingestellt. Natriumchlorid (498,8 mg) wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (4 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (0,302 g) wird in THF (3,5 ml) und Triethylamin (0,345 ml, 2,475 mmol, 2,53 äq) gelöst. Ethyldithioacetat (0,135 ml, 1,18 mmol, 1,20 äq) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 20–25° 6,5 h lang gerührt, wobei eine Aufschlämmung erhalten wird. Methyl-tert.-butylether (5,0 ml) wird zugegeben und das Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Methyl-tert.-butylether (10,0 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    DC Rf = 0,42 (475:35:4,8 CH2Cl2:MeOH:30% NH3(aq));
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,34, 7,46, 7,34, 7,24, 4,15, 3,96–3,79, 3,39–3,30, 3,08–3,03, 2,81, 2,45 und 2,02–1,84;
    CMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 201,79, 160,04, 154,16, 138,52, 128,55, 126,17, 114,14, 105,62, 70,69, 51,48, 48,36, 47,58, 34,67, 33,13 und 29,02;
    MS (CI, NH3) m/z (relative Intensität) 385 (0,6), 341 (100);
    [α]25 D = 0 (c = 0,93, DMSO).
  • DIAGRAMM A
    Figure 00290001
  • DIAGRAMM B
    Figure 00300001
  • DIAGRAMM B (Fortsetzung)
    Figure 00310001
  • DIAGRAMM C
    Figure 00320001
  • DIAGRAMM C (Fortsetzung)
    Figure 00330001

Claims (6)

  1. 2-Methylpropyl-N-[4-(3,6-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbamat.
  2. 4(R)-trans-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat.
  3. 4(R)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinon.
  4. 4(R)-[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat.
  5. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung von [1α,4β(S)]-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanamidmonohydrat oder N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid.
  6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 4 zur Herstellung von 4(S)-N-[[3-[Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
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