CN1142158C - 制备环状含硫氟的噁唑烷酮的方法 - Google Patents
制备环状含硫氟的噁唑烷酮的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1142158C CN1142158C CNB008025738A CN00802573A CN1142158C CN 1142158 C CN1142158 C CN 1142158C CN B008025738 A CNB008025738 A CN B008025738A CN 00802573 A CN00802573 A CN 00802573A CN 1142158 C CN1142158 C CN 1142158C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- thiapyran
- fluorophenyl
- alkyl
- ortho
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 title claims abstract description 8
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 59
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- -1 2-C 5Thiazolinyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XRWNMBKJQMMMSP-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-fluorophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=C(Br)C(F)=C1 XRWNMBKJQMMMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AGDJSLIQSMMJEF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-(4-bromo-3-fluorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)COC(=O)NC1=CC=C(Br)C(F)=C1 AGDJSLIQSMMJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims 4
- WDDLHZXDSVMNRK-UHFFFAOYSA-N lithium;3-methanidylheptane Chemical compound [Li+].CCCCC([CH2-])CC WDDLHZXDSVMNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 30
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 14
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HCLPTRNXPOJLDV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrobenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=CC=C1S(O)(=O)=O HCLPTRNXPOJLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- SUKBMJDXVQFDNN-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrate Chemical compound O.CCC(N)=O SUKBMJDXVQFDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNVPWZUUQQJWLS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-(3-fluorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)COC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ZNVPWZUUQQJWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical class O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFRIWHYDMSFHQI-UHFFFAOYSA-N [Li]C(C)(C)CC Chemical compound [Li]C(C)(C)CC SFRIWHYDMSFHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PPQJCISYYXZCAE-UHFFFAOYSA-N 1,10-phenanthroline;hydrate Chemical compound O.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 PPQJCISYYXZCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPVJWYWYZMPDS-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecane Chemical compound CCCCCCCCC(C)C CNPVJWYWYZMPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWGBNHKRBYAMO-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-4-(1-oxo-3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)phenyl] carbamate Chemical compound C(N)(OC1=CC(=C(C=C1)C=1CCS(CC=1)=O)F)=O OUWGBNHKRBYAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUFYFQGLIYFSKO-UHFFFAOYSA-K [Br-].[Mg+2].[Cl+].[Br-].[Br-] Chemical compound [Br-].[Mg+2].[Cl+].[Br-].[Br-] IUFYFQGLIYFSKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBCWEDRGPSHQH-HTQZYQBOSA-N dipropan-2-yl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- MIHRVCSSMAGKNH-UHFFFAOYSA-M n-ethylcarbamodithioate Chemical compound CCNC([S-])=S MIHRVCSSMAGKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明是制备环状含硫氟的噁唑烷酮抗菌剂的方法,该方法利用重要的式(IV)的四氢噻喃-邻-氟化氨基甲酸酯。
Description
发明背景
1.发明领域
本发明是制备环状含硫氟的噁唑烷酮抗菌剂的方法。
2.相关技术的说明
已知有很多方法用于制备药学上抗菌的噁唑烷酮,例如参见国际申请公报WO97/37980。不过,当噁唑烷酮含有邻-卤素取代的苯基环时,金属化的苯分解为反应性苯炔是已知的不良副反应,参见《脱氢苯和环炔》R.W.Hoffmann,Academic Press,N.Y.,1967。本发明的方法生成四氢噻喃-邻-氟化噁唑烷酮中间体(IV),它可用于制备具有抗菌活性的噁唑烷酮(XIV)、(XIX)和N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫酰胺。
国际申请公报WO97/09328公开了四氢噻喃-邻-氟化噁唑烷酮,其制备方法所要求的温度比要求保护的本发明低得多。
国际申请公报WO97/30995公开了四氢噻喃-邻-氟化噁唑烷酮,其制备方法不同于本发明。
发明概述
(I)C1-C10烷基,可选地被下列基团取代:
(A)苯基,
(B)1至3个C1-C3烷氧基,
(II)C2-C5烯基,可选地被下列基团取代:
(A)苯基,
(B)C3-C7环烷基,
(III)苯基,可选地被1至3个C1-C3烷基取代,
(IV)萘基,可选地被1至3个C1-C3烷基取代。
还公开了实施例1、7至10和12至15的化合物。
进一步公开的是制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中R酯是如上所定义的,该方法包括:
(1)使式(II)的4-溴-3-氟苯基氨基甲酸酯其中R酯是如上所定义的,与式R-Mg-X的格利雅试剂接触,其中R是C1-C4烷基、CH2=CH-、CH2=CH-CH2-、环己基或苯基,X是-Br、-Cl或-I;
(2)使步骤(1)产物与烷基锂碱接触,和
(3)使步骤(2)产物与四氢噻喃-4-酮(III)接触。
发明的详细说明
本发明的方法是4-溴-3-氟苯基氨基甲酸酯(II)与四氢噻喃-4-酮(III)反应生成四氢噻喃-邻-氟化化合物(IV)。四氢噻喃-邻-氟化化合物(IV)是制备含有四氢噻喃-邻-氟化基团的噁唑烷酮抗菌剂的关键中间体。
该方法开始于4-溴-3-氟苯基氨基甲酸酯(II)。可行的R酯基团包括:
(I)C1-C10烷基,可选地被下列基团取代:
(A)苯基,
(B)1至3个C1-C3烷氧基,
(II)C2-C5烯基,可选地被下列基团取代:
(A)苯基,
(B)C3-C7环烷基,
(III)苯基,可选地被1至3个C1-C3烷基取代,
(IV)萘基,可选地被1至3个C1-C3烷基取代。优选地,R酯是C1-C6烷基或苄基;更优选地,R酯是异丁基。
该方法的第一步要求4-溴-3-氟苯基氨基甲酸酯(II)与式R-Mg-X的格利雅试剂反应,其中R是C1-C4烷基、CH2=CH-、CH2=CH-CH2-、环己基或苯基,X是-Br、-Cl或-I。优选地,R是C1-C3烷基或苯基;更优选地,R是乙基。优选地,X是-Br。该反应按格利雅反应的通常方式进行,这是本领域技术人员所熟知的。
步骤(2)是来自步骤(1)的混合物与烷基锂碱的反应。优选地,烷基锂碱选自由甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂组成的组。步骤(2)应当在低于约-15℃的温度下进行;优选地,步骤(2)在约-15至约-35℃的温度范围下进行,更优选为约-20至约-35℃的范围。优选地,步骤(1)和步骤(2)都在3当量N,N,N’,N’-四甲基乙二胺的存在下进行。
该方法的步骤(3)是使步骤(2)产物与四氢噻喃-4-酮(III)接触,生成所需的四氢噻喃-邻-氟化化合物(IV)。
优选的是,使步骤(2)产物在与四氢噻喃-4-酮(III)接触之前先与式MgQ2化合物接触,其中Q是-Cl、-Br或-I,两个Q可以是相同或不同的,然后进行步骤(3)。优选地,两个Q是不同的,是-Cl和-Br。
四氢噻喃-邻-氟化化合物(IV)然后转化为下列药学上有用的抗菌剂:
[4(S)-顺式]-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(IX),按照实施例3至6的方法,
[1α,4β(S)]-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙酰胺一水合物(XIV),按照实施例7至11的方法,和
4(S)-N-[[3-[氟-4-(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑啉基]甲基]乙酰胺(XIX),按照实施例12至16的方法。
这三种具有抗菌活性的噁唑烷酮可用作药剂,治疗各种细菌感染和/或疾病。关于[4(S)-顺式]-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(IX),参见美国专利申请60/100,185(98-9-14提交)、60/075,247(98-2-19提交)和60/088,283(98-6-5提交)。关于[1α,4β(S)]-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙酰胺一水合物(XIV),参见美国专利申请08/696,313(96-8-13提交)。关于4(S)-N-[[3-[氟-4-(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑啉基]甲基]乙酰胺(XIX),参见美国专利申请60/100,185。
定义和约定
下列定义和解释适用于用在包括说明书和权利要求书在内的整篇文件中的术语。
I.关于结构式和变量定义的约定
可变取代基的碳原子数用两种方式之一表示。第一种方法对整个变量名称使用前缀,例如“ C1-C4”,其中“1”和“4”是代表变量中碳原子数的最小和最大值。前缀与变量之间用空格分开。例如,“C1-C4烷基”代表1至4个碳原子的烷基(包括其异构形式,除非给出相反的指示)。每当给出该单独的前缀时,该前缀都表示所定义变量的全部碳原子数。因此,C2-C4烷氧基羰基描述基团CH3-(CH2)n-O-CO-,其中n是零、一或二。第二种方法,该定义的每个部分的碳原子数是分别表示的,即用括号将“Ci-Cj”括起来,放在紧邻(中间没有空格)所定义部分的前面。按照这种可选的约定,(C1-C3)烷氧基羰基具有与C2-C4烷氧基羰基相同的含义,因为“C1-C3”仅指烷氧基的碳原子数。类似地,C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基都定义含有2至6个碳原子的烷氧基烷基,两者定义的区别在于前者定义允许烷氧基或烷基部分单独含有4或5个碳原子,而后者定义限制这两个基团在3个碳原子。
当权利要求书含有相当复杂的(环状)取代基时,在命名/指定该特定取代基的短语末尾将是一个在(括号)内的标记,它对应于图表之一中的相同名称/称呼,并且也将列在该特定取代基的化学结构式中。
II.定义
所有温度均为摄氏度。
TLC指薄层色谱。
HPLC指高压液相色谱。
GC指气相色谱。
盐水指含水的饱和氯化钠混合物。
色谱(柱色谱与快速色谱)指化合物的纯化/分离,以(载体,洗脱剂)表示。不言而喻,收集适当的部分,浓缩,得到所需的化合物。
CMR指C-13磁共振光谱,化学漂移以从TMS向下的ppm(d)报告。
NMR指核(质子)磁共振光谱,化学漂移以从四甲基硅烷向下的ppm(d)报告。
TMS指三甲基甲硅烷基。
IR指红外光谱。
[a]D 25指在25℃下平面偏振光关于钠D线(589A)的旋光角(比旋光度)。
MS指质谱,以m/e、m/z或质量/电荷单位表示。[M+H]+指母体加氢原子的阳离子。EI指电子撞击。CI指化学电离。FAB指快速原子轰击。
药学上可接受的指有关组成、制剂、稳定性、患者接受性和生物利用度的性质和/或物质从药理学/毒理学观点来看是患者可接受的,从物理/化学观点来看是制造药物的化学家可接受的。
当使用溶剂对时,所用溶剂的比例为体积/体积(v/v)。
Solka floc指有机(纤维素)助滤剂。
醚指二乙醚。
实施例
无需进一步详尽阐述,相信本领域技术人员利用前述说明能够在最完整的程度上实施本发明。下列详细的实施例描述如何制备各种化合物和/或进行各种本发明方法,仅供举例说明,无论如何也不是对前述公开内容的限制。本领域技术人员将迅速确认从这些操作派生出来的有关试剂和反应条件与工艺的变例。
预备1 HPLC操作:
柱:4.6×250mm,Zorbax RX C-8柱
移动相:A=0.1%乙酸的水/THF(80/20)溶液;B=0.1%乙酸的水溶液;C=0.1%乙酸的乙腈溶液。50∶50∶0 A∶B∶C等度洗脱6分钟,然后历经6分钟达到50∶25∶25 A∶B∶C梯度,然后50∶25∶25 A∶B∶C等度洗脱6分钟,然后历经6分钟达到0∶0∶100 A∶B∶C梯度。循环回到50∶50∶0A∶B∶C。
流速:2.5ml/min
波长:254nm
保留时间:RtPNU-181497=4.0min,RtPNU-180138=4.1
样本准备:将1滴反应混合物溶于1ml移动相。通过注射滤器过滤。注射。
实施例1 2-甲基丙基(4-溴-3-氟苯基)氨基甲酸酯(II)
在20-25℃下,向3-氟苯胺(I,29.058g,261.5mmol)与二氯甲烷(116ml)的混合物中加入碳酸钾(27.26g,197.3mmol,0.75eq)与水(116ml)的混合物。混合物加热至32℃,历经13分钟加入氯甲酸异丁酯(38.5g,282mmol,1.08eq),同时在轻微冷却下保持温度为30-35℃。混合物在30-35℃下搅拌2.5小时,直到反应完全,得到2-甲基丙基-(3-氟苯基)氨基甲酸酯,用GC测定[GC方法A,<0.1面积%的3-氟苯胺;RT(3-氟苯胺)=3.97min,RT=14.2min]。加入氨水(29.3wt%,4.20ml,65.0mmol,0.25eq),混合物在30-35℃下搅拌15分钟。混合物冷却至20-25℃,用盐酸(37wt%,6.36g,64.5mmol,0.25eq)将pH从8.7调至1.9。分离各相,含水相用二氯甲烷(58ml)洗涤。合并后的有机相用水(118ml)洗涤,水洗液用二氯甲烷(58ml)反萃取。[在以前的实验中,在-30℃下此时从庚烷中结晶,得到分析纯的2-甲基丙基-(3-氟苯基)氨基甲酸酯,收率98.1%]。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(Dibromantin,57.37g,200.6mmol,0.767eq)和水(174ml)加入到合并后的有机相中,混合物在40℃下搅拌12小时,直到用HPLC测量反应完全(<0.12-甲基丙基-(3-氟苯基)氨基甲酸酯)。混合物冷却至20-25℃,在“C”玻璃料上通过真空过滤变澄清。分离各相,在充分搅拌下将有机(下层)相加入到亚硫酸钠(33.06g,262.3mmol,1.00eq)与水(220ml)的混合物中。分离各相,有机相用水(150ml)洗涤。连续用同一部分二氯甲烷(150ml)反萃取澄清后的固体和所有含水相。将庚烷(520ml)加入到合并后的有机相中,在减压下浓缩。加入庚烷(240ml),混合物冷却至-30℃,沉淀物通过真空过滤收集,用冷的庚烷(150ml)洗涤,在氮气流中干燥,得到标题化合物;mp=79-82℃;TLC Rf=0.41(乙酸乙酯/己烷,5/95);HPLC(方法A)rt=6.75min;NMR(CDCl3,400MHz)d7.41,6.96,6.87,3.96,1.97和0.96;CMR(CDCl3,75MHz)d 159.2,153.4,139.0,133.3,115.1,107.1,102.0,71.8,27.9和19.0;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)310(9.3),309(100),308(6.1),307(100),292(11),291(18),290(7.5)和289(19)。
实施例2 2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(IV)
在22℃下,在四氢呋喃(145ml)中,向溴化乙基镁的四氢呋喃溶液(18.17wt%,255.36g,348.1mmol,1.19eq)中加入三甲基氯硅烷(35.4g,325.9mmol),同时使混合物温热至48℃。混合物冷却至20-25℃,得到浆液,加入四氢呋喃(152ml)。在另一只烧瓶内,在保持温度为-5至-10℃的同时,向2-甲基丙基(4-溴-3-氟苯基)氨基甲酸酯(II,实施例1,85.00g,293.0mmol)与1,10-菲咯啉一水合物(0.5803g,2.927mmol,0.010eq)在四氢呋喃(1.15l)与N,N-四甲基乙二胺(103.8g,893mmol,3.05eq)中的混合物中加入溴化乙基镁的四氢呋喃溶液(18.17wt%,243.2g,331.5mmol,1.13eq),直到产生通常的菲咯啉颜色变化。混合物然后冷却至-23至-27℃,历经1小时加入正丁基锂的己烷溶液(162.6g,23.24wt%,590.1mmol,2.01eq),同时保持温度为-23至-27℃,用四氢呋喃(40ml)清洗,此时HPLC显示金属-卤素置换完全(残留0.2%2-甲基丙基(4-溴-3-氟苯基)氨基甲酸酯(II))。混合物冷却至-28℃,加入上述无水氯溴化镁浆液,同时保持温度为-28至-19℃,然后用四氢呋喃(56ml)清洗。加入四氢噻喃-4-酮(44.39g,382.1mmol,1.30eq)与四氢呋喃(100ml)的混合物,同时保持温度低于-23℃。混合物在-23至-27℃下搅拌45分钟,然后通过套管加入到乙酸(115g,1.915mol,6.54eq)与水(570ml)的混合物中,同时保持淬灭混合物中的温度为0-10℃,用四氢呋喃(112ml)清洗。分离各相,有机相用氯化铵(43g)的30%氨水(43g)与水(570ml)溶液、再用水(570ml)洗涤。三个含水相连续用甲基叔丁基醚(568ml)和支链辛烷(220ml)反萃取。合并后的有机相在减压下浓缩。将支链辛烷(3400ml)加入到浓缩物中,混合物在减压下浓缩,冷却至-3℃,沉淀物通过真空过滤收集,用3℃支链辛烷(570ml)洗涤,在氮气流中干燥,得到标题化合物;mp=148-151℃;TLC Rf=0.35(乙酸乙酯/己烷,25/75);HPLC(方法A)RT=4.97;
NMR(CDCl3,400MHz)7.38,7.32,7.00,6.74,3.96,3.23,2.44,2.37,2.05,1.96和0.96δ;CMR(CDCl3,100MHz)160.3,153.5,138.7,129.9,126.7,113.9,107.0,71.7,71.2,37.7,37.6,28.0,23.9和19.0δ;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)327(7.0),312(6.4),311(17)和310(100)。
实施例3 2-甲基丙基[4-(3,6-二氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯(V)
在22℃下,向2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(IV,实施例2,64.63g,197.4mmol,90.1wt%)的二氯甲烷(194ml)浆液中加入三氟乙酸(28.0ml,363.5mmol,1.84eq),得到17℃的混合物,将其在35-37°℃下温热并搅拌1小时。混合物冷却至15℃,历经5-10分钟加入碳酸钾(40.3g,292mmol,1.48eq)与水(174ml)的混合物,以控制泡沫产生,同时保持温度为15-20℃。分离各相,有机相用水(100ml)洗涤。两个含水相连续用二氯甲烷(100ml)反萃取。将甲醇(500ml)加入到合并后的有机相中,混合物在减压下浓缩,得到浆液。加入甲醇(970ml)。然后历经39分钟加入高碘酸钠(49.90g,233.3mmol,1.18eq)与水(490ml)的混合物,同时保持温度为23℃。浆液在23℃下搅拌17小时,然后历经1小时温热至50℃,在50℃下搅拌1.5小时。浆液冷却至23℃,加入水(733ml)。浆液冷却至-1℃,产物通过真空过滤收集,用水(720ml)洗涤,干燥,得到标题化合物;mp=212-214℃;TLC Rf=0.43(甲醇/二氯甲烷,5/95);HPLC(方法A)RT=3.58min;
NMR(DMSO-d6,400MHz)d9.88,7.39,7.29-7.21,5.78,3.89,3.65,3.39-2.51,1.93和0.94;CMR(DMSO-d6,100MHz)d159.0,153.4,140.1,133.0,129.3,122.7,117.7,113.8,105.1,70.3,46.2,42.7,27.4,20.7和18.8;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)345(2.9),344(7.9),343(51),328(13),327(53)和326(100)。
实施例4 顺式-2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(VI)和[4(R)-顺式]-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮(VII)
将2-甲基丙基[4-(3,6-二氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯(V,实施例3,53.78g,165.3mmol,90.8wt%)与5%铂/碳(67.03%水湿润,107.61,0.055eq)在N,N-二甲基甲酰胺(538ml)中的浆液在22-29℃、51psig的Parr Shaker上氢化23小时。排出氢气,置换为氮气,混合物历经2小时加热至63℃。混合物冷却,然后在51psig下氢化20小时,此时HPLC显示97.5%转化为顺式-2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(VI);mp=178-180℃;TLC Rf=0.43(甲醇/二氯甲烷,5/95);HPLC(方法A)RT=3.46min;
NMR(DMSO-d6,500MHz)d9.76,7.35,7.26-7.20,3.88,3.31,3.02-2.89,2.81,2.51,2.33,1.92,1.66和0.93;13C NMR(DMSO-d6,125MHz)d159.5,153.5,139.0,127.7,125.8,114.1,105.0,70.2,44.9,34.2,27.5,21.3和18.8;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)330(5.2),329(16),328(79),327(23),312(20),311(32),310(39),255(19)和254(100)。
混合物在减压下浓缩,同时保持温度低于74℃,然后冷却至14℃。加入叔戊基锂(47.47g,504.6mmol,3.05eq),自由放热至26℃,用N,N-二甲基甲酰胺(19ml)清洗。然后历经45分钟加入(S)-1,2-氯丙二醇(16.7ml,201mmol,1.22eq),同时保持温度为30-32℃。混合物在28-32℃下搅拌1.5小时,然后冷却至2℃,加入乙酸(37.5ml,655mmol,3.96eq),同时保持温度低于23℃。加入水(225ml),用氨水(29.6wt%,24.36g,426mmol,2.58eq)将pH从5.9调至8.8,用水(27ml)清洗,同时保持温度为20-25℃。加入Solka floc(53.74g),混合物温热至75℃。在减压下除去固体,用64℃四氢呋喃(805ml)、64℃甲醇(625ml)、64℃四氢呋喃(450ml)与乙酸(3.0ml)的混合物和65℃四氢呋喃(175ml)洗涤。滤液在减压下浓缩,用二氯甲烷萃取(3×450ml)。合并后的萃取液在减压下浓缩,加入isopar-H(360ml)。混合物然后浓缩,将甲苯(610ml)加入到所得浆液中。浆液冷却至-10℃,产物通过真空过滤收集,用庚烷(360ml)洗涤,在氮气流中干燥,得到标题化合物[4(R)-顺式]-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮(VII);mp=194-197℃;TLCRf=0.27(甲醇/二氯甲烷,5/95);HPLC(方法B)RT=4.12min;NMR(DMSO-d6,500MHz)d7.51,7.36,7.30,5.21,4.71,4.08,3.83,3.69-3.66,3.59-3.56,3.05,2.95,2.82,2.51,2.35和1.68;CMR(DMSO-d6,125MHz)d159.5,154.3,138.2,127.9,126.9,113.6,104.9,73.2,61.6,45.9,44.9,34.2,21.3和21.3;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)345(98),329(27)和328(100);[∝]25 D=-40(C=0.91,DMSO)。
实施例5 [4(R)-顺式]-[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基2,5-二氯苯磺酸酯(VIII)
向[4(R)-顺式]-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮(VII,实施例4,48.48g,148.1mmol,84.5wt%)的二氯甲烷(417ml)与三乙胺(40.0ml,287mmol,1.94eq)浆液中加入2,5-二氯苯磺酰氯(44.23g,180.2mmol,1.22eq),同时保持温度为0-2℃。混合物在2℃下搅拌5小时,然后在6℃下搅拌1小时。混合物冷却至3℃,加入甲醇(3.76ml,92.9mmol,0.63eq)。混合物在6℃下搅拌15分钟,然后加入碳酸钾(12.33g,89.20mmol,0.60eq)与水(239ml)的混合物,然后加入二氯甲烷(600ml)和水(400ml)。混合物温热至30℃,分离各相。含水相用二氯甲烷(200然后100ml)洗涤,合并后的有机相用柠檬酸一水合物(62.25g,296.2mmol,2.00eq)与水(400ml)的混合物洗涤。柠檬酸相洗液用二氯甲烷(200ml)反萃取。合并后的有机相经硫酸镁(21.35g)干燥,浓缩。将甲醇(500ml)加入到浓缩物中,混合物再次浓缩。将甲醇(500ml)加入到浓缩物中,混合物浓缩,冷却至-10℃,沉淀物通过真空过滤收集,用0℃甲醇(200ml)洗涤,在氮气流中干燥,得到标题化合物;mp=91-93℃(dec);TLC Rf=0.57(甲醇/二氯甲烷,5/95);HPLC(方法A)rt=3.93min;NMR:(DMSO-d6,400MHz)d8.03,7.88,7.79,7.44,7.37,7.,4.99-4.96,4.56-4.49,4.16,3.77,3.06,2.96,2.83,2.51,2.36和1.69;CMR(DMSO-d6,100MHz)d159.0,153.4,137.7,135.6,134.1,134.0,132.5,130.8,130.3,128.0,127.3,113.8,105.1,71.6,69.7,45.6,44.9,34.2和21.3;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)539(2.6),538(1.6),537(4.7),536(1.5)和535,(2.0);[∝]25 D=-36(C=0.851,DMSO)(做85.1wt%纯度的校正)。
实施例6 [4(S)-顺式]-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(IX)
在20-25℃下,将[4(R)-顺式]-[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基2,5-二氯苯磺酸酯(VIII,实施例5,67.69g,126.19mmol,85.1wt%)的乙腈(363ml)、甲醇(122ml)与氨水(29.6wt%,680ml,10.64mol,84.3eq)浆液在于冰冷却的冷凝器中加热至34℃回流。将反应密封,在40℃下搅拌19小时。TLC显示向[4(R)-顺式]-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基]苯基]-2-噁唑烷酮转化完全。混合物冷却至25℃,使混合物通过“M”玻璃料布氏漏斗,用水清洗(3×75ml)。滤液在减压下浓缩。将乙腈(340ml)和二氯甲烷(440ml)加入到浓缩物中,用柠檬酸一水合物(15.80g,75.2mmol,0.596eq)与水(29ml)的混合物将pH从8.54调至5.07。在35℃下分离各相,含水相用二氯甲烷/乙腈混合物洗涤(1/1,2×680ml)。将二氯甲烷(440ml)加入到含水相中,在22℃下用含水氢氧化钠混合物(50wt%,16.57g,207.1mmol,1.64eq)将pH调至9.0。加入乙酸酐(23.3ml,246.9mmol,1.96eq),混合物放热,温度从22℃达到26℃。混合物在24-26℃下搅拌1小时,然后用含水碳酸钾(47wt%,162.36g,552mmol,4.38eq)将pH从4.34调至8.72。通过真空过滤除去所得固体,分离滤液相。固体和含水相连续用二氯甲烷洗涤(3×500ml)。合并后的有机相经硫酸镁干燥(22.01g),在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(500ml),所得浆液在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(500ml),浆液在减压下浓缩。浓缩物冷却至-30℃,产物通过真空过滤收集,用-30℃乙酸乙酯(150ml)洗涤,在40℃真空烘箱内干燥,得到标题化合物;mp=201-203℃;TLC Rf=0.42(92.3∶6.8∶0.9二氯甲烷∶甲醇∶29.6wt%氨水);HPLC(方法B)RT=4.15min;NMR(CDCl3,400MHz)d7.45,7.29,7.15-7.11,4.83-4.78,4.06,3.82,3.66,3.14,3.04,2.62,2.55,2.03和1.83-1.80;CMR(CDCl3,100MHz)d171.5,160.1,154.4,137.8,127.8,127.6,113.7,106.0,72.1,47.5,46.0,41.9,34.8,23.0,21.5和21.5;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)387(8.6),386(59),370(26)和369(100)。
实施例7 2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(X)
向2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(IV,实施例2,25.06g,76.54mmo1)的甲苯(150ml)、六甲基二硅氧烷(48ml,225.84mmol,2.95eq)与聚甲基氢硅氧烷(27.0ml,452mmol,5.90eq)浆液中加入无水对甲苯磺酸(114.3g,664mmol,8.68eq)与甲苯(100ml)的55℃混合物,同时保持温度为约15至约20℃。HPLC显示完全转化为2-甲基丙基[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯。用55℃甲苯(50ml)清洗,混合物温热至72℃,搅拌5.5小时。将所得浆液倒入碳酸钾(67.60g,489mmol,6.39eq)与水(250ml)的15℃混合物中,同时保持温度低于35℃。在40℃下分离所得液相,将水(150ml)加入到含水相中。含水相用甲苯(250然后150ml)洗涤,有机相经硫酸镁干燥,浓缩。加入二氯甲烷(200ml),然后加入庚烷(700ml),混合物浓缩。加入庚烷(250ml),混合物再次浓缩。所得浆液冷却至-2℃,产物通过真空过滤收集,用冷的庚烷洗涤,在氮气流中干燥,得到标题化合物;TLC Rf=0.34(乙酸乙酯/己烷,10/90);HPLC(方法C)RT=7.58min;
NMR(CDCl3,500MHz)d7.28,7.10,7.00,6.78,3.95,2.88-2.81,2.68,2.09,1.96和0.96;CMR(CDCl3,125MHz)d160.3,153.6,137.5,128.1,127.8,114.2,106.3,71.5,36.4,33.9,29.3,28.0和19.0;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)312(22),311(100),255(38),238(25)和237(85)。
实施例8 反式-2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(XI)
向L-酒石酸二异丙酯(27.46g,117.23mmol,1.01eq)与二氯甲烷(115ml)的混合物中加入异丙醇钛(IV)(16.47g,57.95mmol,0.497eq),由于放热,温度从23℃达到30℃。混合物冷却至28℃,加入水(1.051g,58.32mmol,0.501eq)。混合物在25-28℃下搅拌10分钟,加入2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(X,实施例7,36.28g,116.50mmol,98.9wt%)与二氯甲烷(141ml)的混合物,用二氯甲烷清洗(2×36ml)。混合物冷却至-21℃,加入叔丁基过氧化氢的异辛烷溶液(2.77M,49.0ml,136mmol,1.17eq)。混合物在-20至-24℃下搅拌2.5小时,然后加入亚硫酸氢钠(6.07g,58.9mmol,0.506eq)与水(17.9ml)的混合物,同时保持温度为-20至-18℃。浆液温热至20-25℃,加入甲醇(165ml)。浆液然后温热至39℃,反应混合物通过二氯甲烷湿硅藻土垫(36.08g),使之澄清。硅藻土用38℃二氯甲烷/甲醇洗涤(2/1,2×165ml),合并后的滤液在减压下浓缩。加入甲醇,混合物浓缩。浆液冷却至-33℃,产物通过真空过滤收集,用-25℃甲醇洗涤,在氮气流中干燥,得到粗的标题化合物。将硅藻土/二氧化钛滤饼再次悬浮在38℃二氯甲烷/甲醇(2/1)中,通过另一块二氯甲烷湿硅藻土垫(16.3g),使之澄清,用38℃二氯甲烷/甲醇(2/1,165ml)清洗。滤液在减压下浓缩,加入甲醇(34.0g)。浆液浓缩,冷却至-30℃,额外的产物通过真空过滤收集,用-30℃甲醇洗涤,在氮气流中干燥,得到标题化合物;TLC Rf=0.38(甲醇/二氯甲烷,5/95);HPLC(方法C)RT=26.15min:NMR(DMSO-d6,400MHz)d9.88,7.44,7.38-7.27,3.98,3.49-3.41,3.14-3.08,2.90,2.62,2.10-1.91和1.04;CMR(DMSO-d6,100MHz)d160.1,153.9,143.5,128.4,124.8,114.4,105.4,70.6,51.5,34.6,29.1,27.9和19.2;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)328(100)。
实施例9 [4(R)-反式]-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮(XII)
按照实施例4的一般操作,并作非关键性改变,但是从反式-2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(XI,实施例8,28.30g,86.43mmol,91.1面积%纯度)开始,得到标题化合物;TLC Rf=0.15(甲醇/二氯甲烷,2/98);HPLC(方法B)RT=6.72min;NMR(DMSO-d6,400MHz)d7.69,7.54,7.47,5.40,4.26,4.01,3.89-3.85,3.78-3.74,3.59-3.56,3.54,3.25-3.22,3.01,2.71,2.20和2.08;CMR(DMSO-d6,100MHz)d160.1,154.7,138.7,128.6,125.9,113.9,105.3,73.6,62.0,51.5,46.3,34.6和29.0;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)328(100);[∝]25 D=-38(C=0.90,DMSO)。
实施例10 [4(R)-反式]-[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基3-硝基苯磺酸酯(XIII)
按照实施例5的一般操作,并作非关键性改变,但是从[4(R)-反式]-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮(XII,实施例9,23.33g,71.26mmol,90.4面积%纯度)开始,并使用3-硝基苯磺酰氯(0.16.55g,74.70mmol,1.05eq),得到标题化合物;TLC Rf=0.31(甲醇/二氯甲烷,2/98);HPIC(方法A)RT=3.42min;
RT=3.42min;NMR(DMSO-d6,400MHz)d8.82,8.75,8.57,8.19,7.61,7.53,7.38-7.32,4.76-4.68,4.31,3.91,3.58,3.55,3.25,3.01,2.71,2.21和2.08;CMR(DMSO-d6,100MHz)d160.0,153.7,148.4,138.1,136.6,134.0,132.3,129.4,126.3,123.0,114.1,105.5,71.8,70.1,51.5,46.0,34.6和29.0;MS(ESI)m/z(相对强度)513.5(100);[∝]25 D=-73(C=0.87,CH2Cl2)。
实施例11[1α,4β(S)]-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙酰胺一水合物(XIV)
按照实施例6的一般操作,并作非关键性改变,但是从[4(R)-反式]-[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基3-硝基苯磺酸酯(XIII,实施例10)开始,并使用丙酸酐,得到标题化合物;TLC Rf=0.52(475∶35∶4.8二氯甲烷∶甲醇∶30%氨水);HPLC(方法B)RT=10.88min;NMR(DMSO-d6,400MHz)d8.15,7.45,7.35,7.24,4.10,3.74,3.43-3.34,3.32,3.08-3.02,2.81,2.51,2.10,2.00,1.88和0.96;CMR(DMSO-d6,100MHz)d173.7,159.6,153.9,138.2,128.2,125.7,113.7,105.1,71.6,51.0,47.1,41.3,34.2,28.6,28.3和9.8;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)383(100),365(47);IR(drift)2920,1744,1672,1627,1533,1513,1483,1423,1330,1232,1205,1187,1135,1030和756cm-1;UV(∑max)=239(22200,95%乙醇);[∝]25 D=-21(C=0.87,DMSO)。
实施例12 2-甲基丙基[4-(3,6-二氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯(XV)
将2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(IV,实施例2,50g,152.7mmol)在150ml二氯甲烷中制成浆液。加入三氟乙酸(21.1ml,274.9mmol,1.8equiv),所得混合物在25℃下搅拌3小时。用75ml 47%含水碳酸钾终止反应,在25℃下搅拌2小时,以溶解所有的盐。加入水(75ml),分离各相。收集有机层,用75ml盐水洗涤,然后用75ml水洗涤。有机相然后在减压下浓缩并干燥过夜,得到2-甲基丙基[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯。TLC Rf=0.85(甲醇/二氯甲烷,5/95);mp=99-100℃
NMR(CDCl3)d7.28,7.12,6.99,6.74,5.99,3.95,3.33-3.,2.84,2.63,2.02-1.91和0.96;CMR(CDCl3)d159.5,153.4,138.4,134.5,129.6,126.8,124.0,113.8,106.2,71.5,29.3,27.9,25.8,25.1和18.9;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)327(80),310(100),309(87),281(23),264(38),235(30),224(33),189(20),165(25)和161(23)。
将2-甲基丙基[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯的甲醇(250ml)溶液加入到过硫酸氢钾制剂(140.8g,229.1mmol,1.5equiv)的水(250ml)浆液中。将丙酮(375ml)加入到反应混合物中,注意到由于放热使温度从30℃达到53℃。反应混合物搅拌3小时,在此期间反应逐渐冷却至25℃。浆液用含水亚硫酸氢钠(10%,250ml)终止反应,搅拌1小时。浆液过滤,以除去盐,滤饼用二氯甲烷(250ml)洗涤,然后用水(250ml)洗涤。滤液分离为两相,收集下层有机相。含水相用二氯甲烷洗涤(2×250ml)。合并后的有机相用盐水(250ml)洗涤,然后浓缩。滤液在减压下干燥过夜,得到标题化合物;TLC Rf=0.73(甲醇/二氯甲烷,5/95);mp=147-149℃;NMR(CDCl3)d7.36,7.13,7.03,6.92,5.75,3.96,3.80,3.22,3.10,2.02-1.93和0.96;CMR(CDCl3)d159.5,153.4,139.5,134.1,129.5,123.0,119.1,113.9,106.2,71.6,50.7,47.8,29.2,27.9和18.9;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)359(100),341(5),295(18),285(20),277(23)和178(18)。
实施例13 2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(XVI)
按照实施例4的一般操作(并且利用本领域技术人员已知的有关不饱和环状双键用氢还原的知识),并作非关键性改变,但是从2-甲基丙基[4-(3,6-二氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯(XV,实施例12)开始,得到标题化合物;TLC Rf=0.73(甲醇/二氯甲烷,5/95);mp=181-182℃
NMR(CDCl3)δ7.36,7.13,7.01,6.87,3.95,3.33-3.05,2.42-2.33,2.18,2.01-1.94和0.96;CMR(CDCl3)δ159.5,153.5,138.4,127.3,124.3,114.2,106.2,71.5,51.6,34.4,30.1,27.9和18.9;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)361(100),343(30),344(10),251(10),243(7)和151(22)。
实施例14 4(R)-3-[3-氟-4-四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮(XVII)
按照实施例4和9关于叔戊基锂的一般操作,并作非关键性改变,从2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(XVI,实施例13,38g)开始,得到标题化合物;TLC Rf=0.44(甲醇/二氯甲烷,5/95);mp=190-193℃
NMR(DMSO-d6)d7.50,7.36,7.29,5.20,4.70,4.07,3.82,3.66,3.56,3.38-3.08,2.15和2.09;CMR(DMSO-d6)d159.5,154.3,138.4,128.0,125.1,113.5,104.9,73.2,61.5,50.4,45.9,33.4和29.9;MS(电雾化)m/z(相对强度)344(100),333(5),281(5),253(5),180(5)和151(5)。
实施例15 4(R)-[3-[3-氟-4-(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基3-硝基苯磺酸酯(XVIII)
按照实施例5和10的一般操作,并作非关键性改变,但是从4(R)-3-[3-氟-4-四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮(XVII,实施例14,110.65mmol)开始,并使用间硝基苯磺酰氯,得到标题化合物;TLC Rf=0.57(甲醇/二氯甲烷,5/95);mp=185-188℃;NMR(DMSO-d6)d8.61,8.54,8.36,7.96,7.42-7.30,7.18,4.94,4.50,4.11,3.70,3.45-3.08,2.15和2.05;CMR(DMSO-d6)159.5,153.3,147.9,137.8,136.1,133.5,131.9,129.0,128.1,125.5,122.5,113.7,105.1,71.3,69.7,50.4,45.6,33.4和29.8;MS(电雾化)m/z(相对强度)529(100),353(5),312(15),304(15),179(5)和154(5)。
实施例16 4(S)-N-[[3-[氟-4-(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑啉基]甲基]乙酰胺(XIX)
将4(R)-[3-[3-氟-4-(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基3-硝基苯磺酸酯(XVIII,实施例15,10g,18.92mmol)在乙腈(50ml)、甲醇(20ml)与氢氧化铵(100ml)中制成浆液。混合物在密封的parr瓶内、在60℃下加热3小时。向所得混合物中加入氢氧化钾(1.2g,21.4mmol,1.13equiv),混合物在25℃下搅拌1小时。混合物然后浓缩至干,用甲醇赶走残余的水。一旦反应混合物浓缩至干,将固体在二氯甲烷(100ml)中制成浆液。加入乙酸酐(4.46ml,47.3mmol,2.5equiv),浆液在25℃下搅拌30分钟。TLC显示反应完全,混合物用甲醇(100ml)终止反应。通过真空过滤除去盐,滤液浓缩至大约50ml。再加入甲醇(50ml),浆液浓缩至50ml。浆液冷却至-20℃过夜,产物通过真空过滤收集。滤饼用甲醇洗涤,在减压下干燥,得到标题化合物;TLC Rf=0.32(甲醇/二氯甲烷,5/95);
mp=198-199℃
NMR(CDCl3)δ8.22,7.47,7.37,7.26,4.72,4.11,3.73,3.42-3.08,2.15,2.04和1.83;CMR(CDCl3)δ169.9,159.5,153.9,138.3,128.1,125.3,113.8,105.2,71.6,50.4,47.1,41.3,33.4,29.9和22.3;MS(电雾化),m/z(相对强度)402(100),385(20),322(5),256(5)和212(5)。
实施例17 苄基-[3-氟-4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯(IV)
在-78℃、氮下,历经5分钟向1-(3-氟苯基)-2,2,5,5-四甲基-1-氮杂-2,5-二硅杂环戊烷(14.56g,57.4mmol)与无水四氢呋喃(230ml)的混合物中滴加仲丁基锂(1.3M环己烷溶液,48.6ml,63.1mmol)进行处理,所得混合物在-78℃下搅拌2小时。然后历经10分钟向混合物中滴加四氢噻喃-4-酮(7.00g,60.3mmol)的无水四氢呋喃(60ml)溶液进行处理,搅拌3.5小时,在此期间反应温度上升至0℃。混合物用饱和含水氯化铵(100ml)终止反应,用水(100ml)稀释,分离各层,含水相用乙醚(100ml)萃取,合并后的有机相用盐水(100ml)洗涤,经无水硫酸钠干燥,在减压下浓缩。然后将残余物溶于甲醇(230ml),用无水碳酸钾(15.9g,115mmol)处理,混合物在20-25℃下搅拌1小时,在减压下浓缩,用乙醚(150ml)和水(150ml)稀释,分离各层,含水相用乙醚(100ml)萃取,合并后的有机相用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤,经无水硫酸镁干燥,在减压下浓缩,得到粗的3-氟-4-[4-(羟基)四氢噻喃-4-基]苯胺中间体(TLC的Rf=0.09,乙酸乙酯/己烷(25/75))。将该中间体与碳酸氢钠(9.64g,115mmol)在四氢呋喃(230ml)与水(100ml)中的混合物用氯甲酸苄基酯(8.2ml,57.4mmol)处理,同时剧烈搅拌,所得混合物在20-25℃下搅拌2小时。混合物然后用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤,经无水硫酸钠干燥,在减压下浓缩,残余物然后经过硅胶(230-400目,350g)色谱,用甲醇/二氯甲烷(0.5/99.5)洗脱,收集TLC(乙酸乙酯/己烷,25/75)的Rf=0.15的部分,浓缩,从乙酸乙酯/己烷中重结晶,得到标题化合物;mp=133-134℃;NMR(400MHz,CDCl3)7.37,7.00,6.70,5.21,3.23,2.45,2.38,2.05和1.92δ;CMR(100MHz,CDCl3)160.5,153.5,138.8,136.1,130.5,129.0,128.9,128.7,127.0,114.3,107.4,71.6,67.7,37.9和24.2;IR(mull)3467,3317,1708,1605,1538,1412,1313,1251,124l,1233,1223,1066,855,742,695cm-1;MS(EI)m/z(相对强度)361(M+,11),334(4),333(19),301(5),300(29),256(4),228(3),92(8),91(99),65(6);HRMS(EI)计算值C19H20FNO3S=361.1148,实测值=361.1153。
实施例18 N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙硫酰胺
在20-25℃下,向小瓶内顺序地加入[4(R)-反式]-[3-[3-氟-4-(四氢-1-氧代-2H-噻喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基3-硝基苯磺酸酯(XIII,实施例10,0.5015g,0.979mmol)、乙腈(3.30ml)、甲醇(1.10ml)和氨水(29.8wt%,6.2ml,97.1mmol,99.2eq),将小瓶密封,混合物在60℃下搅拌4.5小时。混合物然后在减压下浓缩至净重2.9g,加入甲基叔丁基醚(5.0ml)。分离有机相,弃去,用含水氢氧化钠(50%(w/v),4滴)将含水相的pH从8.1调至12.1。加入氯化钠(498.8mg),含水相用二氯甲烷萃取(4×10ml)。合并后的有机萃取液在减压下浓缩。将浓缩物(0.302g)溶于THF(3.5ml)与三乙胺(0.345ml,2.475mmol,2.53eq)。加入二硫代乙酸乙酯(0.135ml,1.18mmol,1.20eq),混合物在20-25℃下搅拌6.5小时,得到浆液。加入甲基叔丁基醚(5.0ml),产物通过真空过滤收集,用甲基叔丁基醚(10.0ml)洗涤,在氮气流中干燥,得到标题化合物;
TLC Rf=0.42(475∶35∶4.8 CH2Cl2∶MeOH∶30%NH3(aq));NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.34,7.46,7.34,7.24,4.15,3.96-3.79,3.39-3.30,3.08-3.03,2.8 1,2.45和2.02-1.84;CMR(DMSO-d6,100MHz)δ201.79,160.04,154.16,138.52,128.55,126.17,114.14,105.62,70.69,51.48,48.36,47.58,34.67,33.13和29.02;MS(CI,NH3)m/z(相对强度)385(0.6),341(100);[∝]25 D=0(C0.93,DMSO)。图表A 图表B 图表B(续) 图表C 图表C(续) 图表D 图表D(续)
Claims (17)
2、根据权利要求1的式(IV)的氟化环状含硫化合物,其中R酯是异丁基或苄基。
3、根据权利要求1的式(IV)的氟化环状含硫化合物,它是2-甲基丙基-[3-氟-4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯。
4、根据权利要求1的式(IV)的氟化环状含硫化合物,它是苄基-[3-氟-4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯。
5、2-甲基丙基(4-溴-3-氟苯基)氨基甲酸酯。
6、2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯。
7、制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,
其中R酯选自下组:
(I)C1-C10烷基,可选地被下列基团取代:
(A)苯基,
(B)1至3个C1-C3烷氧基,
(II)C2-C5烯基,可选地被下列基团取代:
(A)苯基,
(B)C3-C7环烷基,
(III)苯基,可选地被1至3个C1-C3烷基取代,和
(IV)萘基,可选地被1至3个C1-C3烷基取代,该方法包括:
(1)使式(II)的4-溴-3-氟苯基氨基甲酸酯其中R酯是如上所定义的,与式R-Mg-X的格利雅试剂接触,其中R是C1-C4烷基、CH2=CH-、CH2=CH-CH2-、环己基或苯基,X是-Br、-Cl或-I;
(2)使步骤(1)产物与烷基锂碱接触,和
(3)使步骤(2)产物与四氢噻喃-4-酮(III)接触。
8、根据权利要求7的制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中R酯是C1-C6烷基或苄基。
9、根据权利要求8的制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中R酯是异丁基。
10、根据权利要求7的制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中R是C1-C3烷基或苯基。
11、根据权利要求10的制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中R是C2烷基。
12、根据权利要求7的制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中X是-Br。
13、根据权利要求7的制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中烷基锂碱选自由甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和2-乙基己基锂组成的组。
14、根据权利要求13的制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中烷基锂碱是正丁基锂或叔丁基锂。
15、根据权利要求7的制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中步骤(2)的反应温度是从-35至-15℃。
16、根据权利要求7的制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中使步骤(2)产物与MgQ2接触,其中Q是-Cl、-Br或-I,两个Q可以是相同或不同的。
17、根据权利要求7的制备式(IV)的四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯的方法,其中四氢噻喃-邻-氟苯基氨基甲酸酯(IV)是2-甲基丙基[3-氟-4-(四氢-4-羟基-2H-噻喃-4-基)苯基]氨基甲酸酯。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11815099P | 1999-02-01 | 1999-02-01 | |
US60/118,150 | 1999-02-01 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA200310102715XA Division CN1495181A (zh) | 1999-02-01 | 2000-01-31 | 制备环状含硫氟的噁唑烷酮的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1335842A CN1335842A (zh) | 2002-02-13 |
CN1142158C true CN1142158C (zh) | 2004-03-17 |
Family
ID=22376779
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA200310102715XA Pending CN1495181A (zh) | 1999-02-01 | 2000-01-31 | 制备环状含硫氟的噁唑烷酮的方法 |
CNB008025738A Expired - Fee Related CN1142158C (zh) | 1999-02-01 | 2000-01-31 | 制备环状含硫氟的噁唑烷酮的方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA200310102715XA Pending CN1495181A (zh) | 1999-02-01 | 2000-01-31 | 制备环状含硫氟的噁唑烷酮的方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6239283B1 (zh) |
EP (1) | EP1149089B1 (zh) |
JP (1) | JP2002535400A (zh) |
KR (1) | KR20010101890A (zh) |
CN (2) | CN1495181A (zh) |
AT (2) | ATE293616T1 (zh) |
AU (1) | AU767579B2 (zh) |
BR (1) | BR0007918A (zh) |
CA (1) | CA2359711A1 (zh) |
DE (2) | DE60001807T2 (zh) |
DK (1) | DK1149089T3 (zh) |
ES (2) | ES2194709T3 (zh) |
HK (1) | HK1042697B (zh) |
HU (1) | HUP0200003A3 (zh) |
IL (1) | IL144669A0 (zh) |
NZ (1) | NZ513292A (zh) |
PL (1) | PL349911A1 (zh) |
PT (1) | PT1149089E (zh) |
WO (1) | WO2000044741A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200105844B (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA52620C2 (uk) * | 1995-09-01 | 2003-01-15 | Фармація Енд Апджон Компані | Фенілоксазолідинони, що мають с-с-зв'язок з 4-8-членними гетероциклічними кільцями |
ATE301474T1 (de) | 2000-06-30 | 2005-08-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Zusammensetzungen zur behandlung baktrieller infektionen, welche ein oxazolidinonderivat, sulbactam und ampicillin enthalten |
US7141588B2 (en) | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
AR038536A1 (es) | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
WO2004069832A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Antibacterial agents |
JP2006516989A (ja) * | 2003-02-07 | 2006-07-13 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 抗菌剤として使用するための二環式環によりn−置換されたオキサゾリジノン誘導体 |
US7304050B2 (en) | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
CA2576041A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinones containing oxindoles as antibacterial agents |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA52620C2 (uk) * | 1995-09-01 | 2003-01-15 | Фармація Енд Апджон Компані | Фенілоксазолідинони, що мають с-с-зв'язок з 4-8-членними гетероциклічними кільцями |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP1114819B1 (en) | 1996-04-11 | 2008-01-09 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Process to prepare oxazolidinones |
-
2000
- 2000-01-31 DE DE60001807T patent/DE60001807T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-31 ES ES00909891T patent/ES2194709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-31 CA CA002359711A patent/CA2359711A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-31 PL PL00349911A patent/PL349911A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-01-31 AU AU32076/00A patent/AU767579B2/en not_active Ceased
- 2000-01-31 CN CNA200310102715XA patent/CN1495181A/zh active Pending
- 2000-01-31 AT AT02009273T patent/ATE293616T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 JP JP2000595997A patent/JP2002535400A/ja active Pending
- 2000-01-31 EP EP00909891A patent/EP1149089B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-31 PT PT00909891T patent/PT1149089E/pt unknown
- 2000-01-31 AT AT00909891T patent/ATE235486T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 CN CNB008025738A patent/CN1142158C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-31 WO PCT/US2000/000506 patent/WO2000044741A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-01-31 NZ NZ513292A patent/NZ513292A/en unknown
- 2000-01-31 DE DE60019630T patent/DE60019630T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-31 DK DK00909891T patent/DK1149089T3/da active
- 2000-01-31 HU HU0200003A patent/HUP0200003A3/hu unknown
- 2000-01-31 KR KR1020017009639A patent/KR20010101890A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-31 BR BR0007918-9A patent/BR0007918A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-31 US US09/495,017 patent/US6239283B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-31 IL IL14466900A patent/IL144669A0/xx unknown
- 2000-01-31 ES ES02009273T patent/ES2241920T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105844A patent/ZA200105844B/en unknown
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104073.0A patent/HK1042697B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3207600A (en) | 2000-08-18 |
HUP0200003A3 (en) | 2002-11-28 |
BR0007918A (pt) | 2001-10-23 |
DE60019630D1 (de) | 2005-05-25 |
ZA200105844B (en) | 2002-07-16 |
CN1495181A (zh) | 2004-05-12 |
HUP0200003A2 (en) | 2002-06-29 |
ATE235486T1 (de) | 2003-04-15 |
KR20010101890A (ko) | 2001-11-15 |
JP2002535400A (ja) | 2002-10-22 |
CN1335842A (zh) | 2002-02-13 |
PT1149089E (pt) | 2003-07-31 |
HK1042697A1 (en) | 2002-08-23 |
ATE293616T1 (de) | 2005-05-15 |
US6239283B1 (en) | 2001-05-29 |
CA2359711A1 (en) | 2000-08-03 |
IL144669A0 (en) | 2002-05-23 |
EP1149089B1 (en) | 2003-03-26 |
WO2000044741A3 (en) | 2000-12-07 |
EP1149089A2 (en) | 2001-10-31 |
DE60019630T2 (de) | 2006-03-16 |
DK1149089T3 (da) | 2003-07-21 |
DE60001807D1 (de) | 2003-04-30 |
PL349911A1 (en) | 2002-10-07 |
WO2000044741A2 (en) | 2000-08-03 |
ES2241920T3 (es) | 2005-11-01 |
DE60001807T2 (de) | 2003-11-06 |
NZ513292A (en) | 2003-08-29 |
AU767579B2 (en) | 2003-11-20 |
HK1042697B (zh) | 2004-08-20 |
ES2194709T3 (es) | 2003-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1046520C (zh) | 二环噁嗪及噻嗪噁唑烷酮抗菌剂 | |
CN1142158C (zh) | 制备环状含硫氟的噁唑烷酮的方法 | |
AU2005237301A1 (en) | Morpholine compounds | |
CA2195972A1 (en) | Morpholine derivatives and their use as therapeutic agents | |
KR20120034611A (ko) | 치료제로서 이소옥사졸-3(2h)-온 유사체 | |
RU2639869C2 (ru) | Гетероароматическое метильное производное циклического амина | |
NO329938B1 (no) | Substituerte heterocykliske, farmasoytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom | |
CN1882581A (zh) | N-[杂芳基(哌啶-2-基)甲基]苯甲酰胺衍生物及其制备方法和它们的治疗应用 | |
CN101035790A (zh) | (1s,5s)-3-(5,6-二氯代吡啶-3-基)-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷苯磺酸盐 | |
CN1130379A (zh) | 取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮抗微生物剂 | |
AU2004277932B2 (en) | Phenyl pyrrolidine ether tachykinin receptor antagonists | |
CN103864708A (zh) | 一种依折麦布中间体的制备方法 | |
EA027569B1 (ru) | Производные пиридина | |
WO2007011878A2 (en) | Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists | |
CN116547287A (zh) | Apol1的抑制剂及其使用方法 | |
JP2004516295A (ja) | サブタイプ選択的なn−メチル−d−アスパラギン酸拮抗薬としてのピペリジン誘導体 | |
CN1742008A (zh) | 抗菌的吲哚酮噁唑烷酮、它们的制备中间体和含有它们的药物组合物 | |
CN1025852C (zh) | 吡咯烷中间体的制备方法 | |
CN1655773A (zh) | 可用于治疗炭疽和抑制致死因子的化合物 | |
CN1807411A (zh) | 一组具有上调骨形成蛋白bmp-2表达活性的五元不饱和杂环化合物 | |
TW201718484A (zh) | 抗菌環化吡咯啶-2-酮衍生物 | |
JP2006508934A (ja) | 抗菌性の[3.1.0]二環式オキサゾリジノン誘導体 | |
CN1824663A (zh) | 戊乙奎醚光学异构体的制备方法 | |
CN1159806A (zh) | 咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮 | |
CN103819382A (zh) | 一种依折麦布杂质的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |