NO329938B1 - Substituerte heterocykliske, farmasoytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom - Google Patents

Substituerte heterocykliske, farmasoytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO329938B1
NO329938B1 NO20050077A NO20050077A NO329938B1 NO 329938 B1 NO329938 B1 NO 329938B1 NO 20050077 A NO20050077 A NO 20050077A NO 20050077 A NO20050077 A NO 20050077A NO 329938 B1 NO329938 B1 NO 329938B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
mmol
vacuo
alkyl
stirred
Prior art date
Application number
NO20050077A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050077L (no
Inventor
Shung C Wu
Pratik Devasthale
Sean Chen
Hao Zhang
Peter T Cheng
Timothy F Herpin
Charlez Z Ding
Wei Wang
Xiang-Yang Ye
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO20050077L publication Critical patent/NO20050077L/no
Publication of NO329938B1 publication Critical patent/NO329938B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

hvor Z1 er (CH2)q eller C=0; Z2er (CH2)P eller C=O; D er -CH= eller C=O eller (CH2)m hvor m er 0,1,2 eller 3; n = 0,1 eller 2; q = 1 eller 2; q = 0,1 eller 2; Q er C eller N; A er (CH2)X hvor x er 1 til 5 eller A er (CH2)X', hvor x1 er 1 til 5 med en allcenyl-binding eller en alkynyl-binding sittende hvor som helst i kjeden, eller A er -(CH2)X2-O-(CH2)X3- hvor x2 er O til 5 og x3 er O til 5, forutsatt at minst en av x2 og x3 er forskjellig fra 0; B er en binding eller er (CH2) x4 hvor x4 er 1 til 5; X er CH eller N; X2 er C,N, O eller S; X3 er C,N,0 eller S; X4 er C,N,0 eller S; X5 er C,N,0 eller S; X6 er C,N,0 eller S; forutsatt at minst en av X2, X3, X4 X5 og X6 er N; og minst en av X2, X3, X4 X5 og X6 er C. R1 er Heller alkyl; R2 er H, alkyl, alkoksy, halogen, amino, substituert amino eller cyano; R2a, R2b og R2c kan være like eller forskjellige og er valgt fra H, alkyl, alkoksy, halogen, amino, substituert amino eller cyano; og r3, E, Z og Y er som definert her.

Description

Denne søknaden krever prioritet fra U.S. Provisional Application 60/394,508, innlevert 9. juli, 2002.
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår substituerte heterocyklusderivater, farmasøytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser for behandling av sykom, spesielt diabetes, spesielt Type 2 diabetes, så vel som hyperglykemi, hyperinsulinisme, hyperlipidemi, fedme, aterosklerose og beslektede sykdommer.
Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes substituerte heterocyklusderivater som har strukturen
hvor
D er -CH= eller C=0 eller (CH2)rahvor m er 0,1, 2 eller 3;
n = 0,1 eller 2; p = 1 eller 2; q = 0,1 eller 2;
R<1>er H eller alkyl;
R<2>er H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino;
R2a, R<2>b ogR2<c>kan være like eller forskjellige og er valgt fra H, alkyl, alkoksy, halogen, amino, substituert amino eller cyano;
R<3>er valgt fra H, alkyl, arylalkyl, aryloksykarbonyl, alkyloksykarbonyl, alkynyloksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, arylkarbonyl, alkylkarbonyl, aryl, heteroaryl, cykloheteroalkyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-heteroarylalkyl, alkylkarbonylamino, heteroaryloksykarbonyl, cykloheteroalkyloksykarbonyl, heteroarylalkyl, aminokarbonyl, substituert aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heteroarylalkenyl, cykloheteroalkyl-heteroarylalkyl; hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyaryloksykarbonyl, arylalkyloksykarbonyl, alkylaryloksykarbonyl, arylheteroarylalkyl, arylalkylarylalkyl, aryloksyarylalkyl, halogenalkoksyaryloksykarbonyl, alkoksykarbonylaryloksykarbonyl, aryloksyaryloksykarbonyl, arylsulfinylarylkarbonyl, aryltioarylkarbonyl, alkoksykarbonylaryloksykarbonyl, arylalkenyloksykarbonyl, heteroaryloksyarylalkyl, aryloksyarylkarbonyl, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkoksykarbonylami.no, aryloksykarbonylamino, heteroaryloksykarbonylamino, heteroaryl-heteroarylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, heteroaryloksykarbonyl, cykloheteroalkyloksykarbonyl, heteroarylalkyl, aminokarbonyl, substituert aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heteroarylalkenyl, cykloheteroalkyl-heteroarylalkyl; hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyaryloksykarbonyl, arylalkyloksykarbonyl, alkylaryloksykarbonyl, arylheteroarylalkyl, arylalkylarylalkyl, aryloksyarylalkyl, halogenalkoksyaryloksykarbonyl, alkoksykarbonylaryloksykarbonyl, aryloksyaryloksykarbonyl, arylsulfinylarylkarbonyl, aryltioarylkarbonyl, alkoksykarbonylaryloksykarbonyl, arylalkenyloksykarbonyl, heteroaryloksyarylalkyl, aryloksyarylkarbonyl, aryloksyarylalkyloksykarbonyl, arylalkenyloksykarbonyl, arylalkylkarbonyl, aryloksyalkyloksykarbonyl, arylalkylsulfonyl, aryltiokarbonyl, arylalkenylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoksyarylalkyl, heteroarylalkoksykarbonyl, arylheteroarylalkyl, alkoksyarylkarbonyl, aryloksyheteroarylalkyl, heteroarylalkyloksyarylalkyl, arylarylalkyl, arylalkenylarylalkyl, arylalkoksyarylalkyl, arylkarbonylarylalkyl, alkylaryloksyarylalkyl, arylalkoksykarbonylheteroarylalkyl, heteroarylarylalkyl, arylkarbonylheteroarylalkyl, heteroaryloksyarylalkyl, arylalkenylheteroarylalkyl, arylaminoarylalkyl, aminokarbonylarylarylalkyl;
Z er (CH2)X<5>hvor x<5>er 0 (en enkel- eller en dobbeltbinding), 1 eller 2 eller Z er (CH2)X6 hvor x<6>er 2 til 5, hvor (CH2)X<6>omfatter en alkenyl(C=C)binding sittende i kjeden, eller Z er -(CH2)x<7->0-(CH2)x<8->hvor x<7>er 0 til 4 og x<8>er 0 til 4;
(CH2)X<2>, (CH2)X<5>, (CH2)X<6>, (CH2)X<7>, (CH2)X<8>, (CH2)m, (CH2)n, (CH2)pog (CH2)q kan eventuelt være substituert;
Y er C02R<4>hvor R<4>er H eller alkyl eller Y er et C-bundet 1-tetrazol, en fosfinsyre med strukturen P(0)(OR<4a>)R<5>hvor R<4a>er H, R<5>er alkyl eller aryl eller en fosfonsyre med strukturen P(0)(OR<4a>)2;
hvor
betegnelsen "lavere alkyl", "alkyl" eller "alk" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe omfatter både lineær og forgrenede hydrokarboner, inneholdende 1 til 20 karbonatomer, i den normale kjeden og kan eventuelt omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden og kan eventuelt omfatte 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, som er F, Br, Cl eller I eller CF3, alkoksy, aryl, aryloksy, aryl(aryl) eller diaryl, arylalkyl, arylalkyloksy, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkyloksy, amino, hydroksy, hydroksyalkyl, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, cykloheteroalkyl, arylheteroaryl, arylalkoksykarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoksy, aryloksyalkyl, aryloksyaryl, alkylamido, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl og/eller alkyltio og/eller hvilken som helst av R<3>gruppene;
betegnelsen "cykloalkyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe omfatter mettet eller delvis umettet (inneholdende 1 eller 2 dobbeltbindinger) cykliske hydrokarbongrupper inneholdende 1 til 3 ringer og omfatter monocykliskalkyl, bicykliskalkyl og tricykliskalkyl, inneholdende totalt 3 til 20 karbonatomer som utgjør ringene og som kan kondenseres til 1 eller 2 aromatiske ringer som beskrevet for aryl og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter som er valgt fra halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamido, alkanoylamino, okso, acyl, arylkarbonylamino, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl;
betegnelsen "cykloalkenyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir cykliske hydrokarboner inneholdende 3 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 5 til 10 karbonatomer og 1 eller 2 dobbeltbindinger;
betegnelsen "alkanoyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir alkyl bundet til en karbonylgruppe;
betegnelsen "lavere alkenyl" eller "alkenyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir lineære eller forgrenede rester med 2 til 20 karbonatomer, i den normale kjeden, som omfatter én til seks dobbeltbindinger i den normale kjeden og eventuelt kan omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, dvs., halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, hydroksy, heteroaryl, cykloheteroalkyl, alkanoylamino, alkylamido,
arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, alkyltio og/eller hvilken som helst av substituentene angitt for alkyl;
betegnelsen "lavere alkynyl" eller "alkynyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir lineære eller forgrenede rester med 2 til 20 karbonatomer, i den normale kjeden, som omfatter én trippelbinding i den normale kjeden og eventuelt kan omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, dvs., halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, heteroaryl, cykloheteroalkyl, hydroksy, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller hvilken som helst av substituentene angitt for alkyl;
(CH2)X, (CH^1, (CH2)X<2>, (CH2)X<3>, (CH2)X<4>, (CH2)ra, (CH2)n, (CH2)Pog (CH2)q omfatter alkylen, allenyl, alkenylen eller alkynylengrupper, som definert her som hver eventuelt kan omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden (i tillegg til antallet karbonatomer som definert av x<1>, x<2>, x<3>, x<4>, m, n, p og q) som eventuelt kan omfatte 1, 2 eller 3 substituenter som er alkyl, alkenyl, halogen, cyano, hydroksy, alkoksy, amino, tioalkyl, keto, C3-C6cykloalkyl, alkylkarbonylamino eller alkylkarbonyloksy;
betegnelsen "aryl" eller gruppen
hvor Q er C, som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir fenyl eller naftyl og kan eventuelt omfatte én til tre ytterligere ringer kondensert til en karbocyklisk ring eller en heterocyklisk ring som er aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller cykloheteroalkylringer og kan eventuelt være substituert gjennom tilgjengelig karbonatomer med 1,2 eller 3 grupper valgt fra hydrogen, halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkynyl, cykloalkyl-alkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloksy, aryloksyalkyl, arylalkoksy, alkoksykarbonyl, arylkarbonyl, arylalkenyl, aminokarbonylaryl, aryltio, arylsulfinyl, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, cyano, amino, substituert amino hvor amino omfatter 1 eller 2 substituenter (som er alkyl,
aryl eller hvilken som helst av de andre arylforbindelser nevnt i definisjonene), tiol, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryltioalkyl, alkoksyaryltio, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylamino eller arylsulfonaminokarbonyl og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl angitt her;
betegnelsen "substituert amino" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir amino substituert med én eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige, som er alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller tioalkyl;
betegnelsen "acyl" som anvendt her alene eller del av en annen gruppe, som
definert her, angir en organisk rest bundet til en karbonyl
gruppe, som omfatter hvilken som helst av R<3>gruppene bundet til en karbonyl, som er alkanoyl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroaroyl, cykloalkanoyl, cykloheteroalkanoyl; betegnelsen "cykloheteroalkyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir en 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller delvis umettet ring som omfatter 1 til 2 heteroatomer som er nitrogen, oksygen og/eller svovel, bundet gjennom et karbonatom eller et heteroatom, hvor mulig, eventuelt via bindingene (CH2)P(hvor p er 1, 2 eller 3) og som eventuelt omfatter 1 til 4 substituenter som er alkyl, halogen, okso og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl eller aryl angitt her, hvilken som helst av som cykloheteroalkylringer kan kondenseres til en cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller cykloheteroalkylring; betegnelsen "heteroaryl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir en 5- eller 6- leddet aromatisk ring
som omfatter 1,2, 3 eller 4 heteroatomer som er nitrogen, oksygen eller svovel og slike ringer kondensert til en aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller cykloheteroalkylring og
omfattende mulig N-oksider kan eventuelt omfatte 1 til 4 substituenter som er hvilken som helst av substituentene angitt for alkyl eller aryl angitt;
omfattende alle stereoisomerer derav og farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempler på
som kan være til stede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter er foretrukket. Videre foretrukket er forbindelsen over med strukturen Også foretrukket er forbindelsen over med strukturen
hvor
R<1>er alkyl;
R<2a>er alkyl, alkoksy eller halogen;
x<2>er 1 til 3;
D er -CH= eller (CH2)rahvor m er 0 eller (CH2)raer CH2eller CH-alkyl;
(CH2)ner en binding eller CH2;
per 1;
Zer en binding;
qer 1;
R3 er alkoksykarbonyl, aryl, heteroaryl, aryloksykarbonyl eller arylalkyl;
YerC02R<4>;og
n er 0.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de følgende:
Det tilveiebringes også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse som definert over og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
I tillegg tilveiebringes i henhold til foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse som definert over til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av diabetes, spesielt Type 2 diabetes og beslektede sykdommer så som insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinisme, forhøyete blodnivåer av fettsyrer eller glyserol, hyperlipidemi, fedme, hypertriglyseridemi, inflammasjon, Syndrom X, diabetiske komplikasjoner, dysmetabolisk syndrom, aterosklerose og beslektede sykdommer.
I tillegg tilveiebringes i henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en forbindelse som definert over til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av tidlige ondartete lesjoner (så som ductalt karsinom in situ i bristet og lobulart karsinom in situ i bristet), preondartete lesjoner (omfattende fibroadenoma i bristet og prostatisk intraepithelial neoplasi (PIN), liposarkomer og forskjellige andre epitheliale tumorer (omfattende bryst, prostata, kolon, eggstokk, gastrisk og lunge), irritert tarm syndrom, Crohn's sykdom, gastrisk ulceritt og osteoporose og proliferative sykdommer så som psoriasis.
I metoden ovenfor ifølge foreliggende oppfinnelse vil forbindelsen over anvendes i et vektforhold til det antidiabetiske middel (avhengig av dets virkemåte) innenfor området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,5:1 til ca. 10:1.
Tilstandene, sykdommene og besværene kollektivt referert til som "Syndrom X" eller Dysmetabolsk Syndrom (som detaljert beskrevet i Johanson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 121- 134 og andre publikasjoner) omfatter hyperglykemi og/eller prediabetisk insulinresistenssyndrom og erkarakterisert veden innledende insulinresistent tilstand som generes av hyperinsulinisme, dyslipidemi og svekket glukosetoleranse, som kan gå videre til Type II diabetes,karakterisert vedhyperglykemi, som kan fortsette til diabetiske komplikasjoner.
Betegnelsen "diabetes og beslektede sykdommer" angir Type II diabetes, Type I diabetes, svekket glukosetoleranse, overvekt, hyperglykemi, Syndrom X, dysmetabolsk syndrom, diabetiske komplikasjoner og hyperinsulinisme.
Tilstandene, sykdommene og besværene kollektivt referert til som "diabetiske komplikasjoner" omfatter retinopati, nevropati og nefropati og andre kjente komplikasjoner ved diabetes.
Betegnelsen "andre type(r) av terapeutiske midler" som anvendes her angir ett eller flere antidiabetiske midler (andre enn forbindelsene over), ett eller flere anti-fedmemidler og/eller ett eller flere lipid-nedsettende midler, ett eller flere lipidmodulerende midler (omfattende anti-aterosklerosemidler) og/eller ett eller flere Antikoaguleringsmidler, ett eller flere midler for behandling av hypertensjon, ett eller flere anti-kreftmedikamenter, ett eller flere midler for behandling av artritt, ett eller flere anti-osteoporosemidler, ett eller flere anti-fedmemidler, ett eller flere midler for behandling av immunomodulerende sykdommer og/eller ett eller flere midler for behandling av anoreksia nervosa.
Betegnelsen "lipid-modulerende" middel som anvendes her angir midler som senker LDL og/eller hever HDL og/eller lavere triglycerider og/eller senker totalt kolesterol og/eller andre kjente mekanismer for terapeutisk behandling av lipid-forstyrrelser.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene med formelen over ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de følgende generelle synteseskjemaer, så vel som relevante publiserte litteraturprosedyrer som blir anvendt av fagfolk på området. Eksempler på reagenser og prosedyrer for disse reaksjoner fremgår nedenfor og i utførelses-eksemplene. Beskyttelse og avbeskyttelse i skjemaene nedenfor kan utføres ved prosedyrer som det er generelt kjent på området (se for eksempel Greene, T. W. og Wuts, P. G. M, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]).
Syntesen av noen nøkkelmellomprodukter som er nødvendige for syntesen av forbindelsene i dette patentet er beskrevet i Skjema 1. En alkohol 1 (R<5>(CH2)x<2>OH) (som fortrinnsvis er 2-fenyl-5-metyl-oksazol-4-etanol) blir koblet med et hydroksy-aryl- eller heteroaryl-aldehyd 2 under standard Mitsunobu-reaksjonsbetingelser (f.eks. Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1) hvilket gir nøkkelmellomproduktaldehydet 3. Alternativt kan alkoholen 1 omdannes til sin metansulfonatester 4 under standardbetingelser; mesylatet 4 kan deretter anvendes til å alkylere hydroksy-aryl- eller heteroaryl-aldehydet 2, hvilket gir aldehydet 3.
En syntese av pyrrolidinsyrene I er vist i Skjema 2. Behandling av aldehydet 3 med Horner-Emmons-reagens (CF3CH20)2P(0)CH2C02CH35 (W. C. Still et al, Tetrahedron Lett. 1985, 24,4405-5508) tilveiebringer Z-alkenylesteren 6. Denne Z-alkenylesteren 6 blir deretter omsatt med N-trimetylsilylmetyl-N-metoksymetyl-benzylamin 7 under standardlitteraturbetingelser (f.eks. J. S. Carey, J. Org. Chem., 2001, 66,2526-2529), hvilket gir den tilsvarende N-benzyl-pyrrolidin-ester 8. Avbeskyttelse av N-benzylgruppen (hydrogenering) gir nøkkelmellomproduktet, pyrrolidin-ester 9. Omsetning av pyrrolidin 9 med
o
klorformiat10(r<6>°—C-CI hvor R<6>er hver av R<3>gruppene unntatt H) gir<py>rrolidin-
karbamatesteren 11. Avbeskyttelse av esteren 11 gir så de cis-substituerte pyrrolidin-karbamatsyrer I.
Skjema 3 viser syntesen av andre analoger ut fra nøkkelmellomproduktet pyrrolidin-esteren 9. Palladium-mediert omsetning av 9 med aryl- eller heteroaryl-bromider (f.eks. metoden til Buchwald et. al., J. Am. Chem. Soc, 2001, 123,7727) gir N-aryl- eller N-heteroarylpyrrolidinsyrene II. Reduktiv aminering av 9 (f.eks. metoden til Abdel-Magid et al, J. Org. Chem. 1996, 61,3849) med tilsvarende aldehyder R<3a>CHO gir de substituerte alkylpyrrolidinsyrer III. Behandling av 9 med diverse syreklorider R<3a>COCl i nærvær av en passende base gir de tilsvarende amidpyrrolidinsyrer IV. Omsetning av 9 med diverse isocyanater R<3a>N=C=0 gir de tilsvarende ureapyrrolidinsyrer V. Behandling av 9 med sulfonylklorider R<3b>S02Cl gir de tilsvarende sulfonamidpyrrolidinsyrer VI. Det er klart at disse representative reaksjoner for pyrrolidin 9 vist i Skjema 3 også lett utføres på de påfølgende sekundære amin- nøkkelmellomprodukter beskrevet nedenfor, hvilket gir de tilsvarende funksjonaliserte analoger.
En syntese av de homologiserte cis-substituerte pyrrolidinsyrer VII er vist i Skjema 4. Behandling av aldehyd 3 med et substituert alkynylmetalreagens (dannet fra alkyn 12 i nærvær av en tilsvarende base, f.eks. n-butyllitium) gir acetylenalkoholadduktet 13. Alkoholen 13 deoksygeneres ved standardmetoder (feks. Et3SiH/ CF3C02H; f.eks. J. Org. Chem., 1990, 55, 555), hvilket gir alkynoatesteren 14. Alkynoatesteren 14 gjennomgår selektiv reduksjon ved standardmetoder (f.eks. H2/Lindlar's katalysator), hvilket gir Z-alkenylesteren 15. Denne Z-alkenyl-umettete ester 15 blir deretter omsatt med N-trimetylsilylmetyl-N-metoksymetylbenzylamin 7 under standard litteraturbetingelser (J. S. Carey, J. Org. Chem., 2001, 66,2526-2529), hvilket gir den tilsvarende N-benzyl-pyrrolidin-ester 16. Avbeskyttelse av N-benzylgruppen (hydrogenering) gir nøkkelmellomproduktet, pyrrolidin-esteren 17. Omsetning av pyrrolidin 17 med klorformiat 10 gir pyrrolidin-karbamatesteren 18. Avbeskyttelse av esteren 18 gir deretter de cis-substituerte pyrrolidin-karbamatsyrer VII.
En alternativ syntese av nøkkelmellomprodukt-pyrrolidinesteren 17 (for det spesielle tilfelle hvor m = 0) er vist i Skjema 4A. Alkoholen 13 blir acetylert under standardbetingelser, hvilket gir acetylenacetatet 13 A, som deretter blir omsatt med N-trimetylsilylmetyl-N-metoksymetyl-benzylamin 7 under standardlitteraturbetingelser (feks. J. S. Carey, J. Org. Chem., 2001, 66, 2526-2529), hvilket gir N-benzyl-dihydropyrrolen 16A. Uttømmende hydrogenering/hydrogenolyse av det benzyliske acetat, dihydropyrrol og N-benzylgruppen gir deretter mellomproduktet pyrrolidin-esteren 17.
Skjema 5 illustrerer en syntesevei til de tilsvarende trans-substituerte pyrrolidin-karbamatsyrer VIII. Aldehydet 3 gjennomgår en Wittig-reaksjon med en fosforanylidenester 19 (f.eks. "Preparation of Alkenes, A Practical Approach", J.M.J. Williams, Ed., Chapter 2, "The Wittig Reaction and related Methods", N.J. Lawrence, Oxford University Press, 1996), hvilket gir overveiende E-alkenylesteren 20. E-alkenylesteren 15 blir deretter omsatt med N-trimetylsilyl-metyl-N-metoksymetyl-benzylaminet 7 under standard litteratur-betingelser (J. S. Carey, J. Org. Chem. 2001, 66,2526-2529), hvilket gir den tilsvarende trans-substituerte N-benzyl-pyrrolidin-ester 21. Avbeskyttelse av N-benzylgruppen (hydrogenering) gir nøkkelmellomproduktet, pyrrolidin-esteren 22. Omsetning av pyrrolidin 22 med klorformiat 10 gir pyrrolidin-karbamatesteren 23. Avbeskyttelse av esteren 23 gir deretter de cis-substituerte pyrrolidin-karbamatsyrer VIII.
To alternative synteseveier til serien av tilsvarende dihydropyrrolsyrer V er vist i Skjemaer 6-8. Den første sekvens (Skjemaer 6 og 7) begynner med acetyleringen av hydroksy-acetylenesteren 13 og gir acetylen- acetatet 24. Dipolar cykloaddisjon med N-trimetylsilylmetyl-N-metoksymetyl-4-metoksybenzylaminet 25 (fremstilt som for forbindelse 7, bortsett fra anvendelse av 4-metoksybenzylamin istedenfor benzylamin; J. S. Carey, J. Org. Chem. 2001, 66,2526-2529) gir den tilsvarende dihydropyrrol-esteren 26. Deoksygenering av allylacetatet 26 (f.eks.
(Ph3P)2PdCl2-mediert; Tsuji, J., et al, Synthesis, 1986, 623-727) gir to isomere alkenprodukter: den p,y-umettete esteren 27 og dihydropyrrolesteren 28. Avbeskyttelse av 4-metoksybenzylamin (f.eks. Yang, B. V., Synlett, 1993,195-196) gir deretter de tilsvarende amin-ester-nøkkelmellomprodukter henholdsvis 29 og 30. Omsetning av dihydropyrrolene 29 og 30 med klorformiat 10 gir pyrrolidin-karbamatestere henholdsvis 31 og 32. Avbeskyttelse av estrene 31 og 32 gir deretter dihydropyrrol-karbamatsyrene IX og X.
En alternativ syntesesekvens (for substrater hvor deoksygenering av 13 forekommer lett og gir 14), innebærer reaksjonen av 14 med N-trimetylsilylmetyl-N-metoksymetyl-4-metoksybenzylamin 25 (som for Skjema 6), hvilket gir den tilsvarende dihydropyrrol-ester 30 direkte (vist i Skjema 8). Resten av synteseveien for å få karbamatsyrer X blir deretter identisk med den som er vist i Skjema 5.
Syntesen av dihydropyrrolkarbamat-syreanaloger XI er vist i Skjema 9. Alkylering av et halogenert fenol eller hydroksy-heteroaren 32 med mesylat 4 i nærvær av base gir halogenarenet 33. Kobling av 33 med silyl-alkyn 34 under standard Sonogashira betingelser (ref. Organocupper Agents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed., Chapter 10, s. 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994) gir arylalkynet 35. Fjerning av silylgruppen (f.eks. fluorid) fulgt av behandling med base og et tilsvarende klorformiat 36 (f.eks. metylklorformiat) gir alkynoatesteren 37. Dipolar cykloaddisjon med N-trimetylsilylmetyl-N-metoksymetyl-4-metoksybenzylamin 25 gir den tilsvarende dihydropyrrol-ester 38. Avbeskyttelse av N-metoksybenzylamingruppen blir oppnådd under standardbetingelser, hvilket gir dihydropyrrolesteren 39. Dette mellomproduktet blir deretter omsatt med elektrofiler (f.eks. klorformiat 10 i nærvær av base) for å oppnå karbamater 40. Det er klart at omsetning av 39 med andre elektrofiler (analoge med eksemplene i Skjema 3) også kan oppnås tilsvarende. Karbamat-estere 40 blir deretter avbeskyttet, hvilket gir karbamatsyrer XI.
Syntesen av homologisert dihydropyrrolsyre XII er vist i Skjema 10. Dihydropyrrolesteren 39 blir hensiktsmessig beskyttet (f.eks. PG2som t-butyloksy-karbamat eller som benzyloksykarbamatet) som mellomprodukt 41. Dihydropyrrol-esteren 41 blir redusert ved standard litteraturmetoder (f.eks. diisobutylaluminiumhydrid), hvilket gir allylalkoholen 42. Halogenering ved standard litteraturmetoder (feks. Ph3P/CBr4eller PBr3hvilket gir bromidet; Ph3P/CCL, hvilket gir kloridet) gir det tilsvarende allylhalogenid 43. Karbonylering (ref. Kiji, J. et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 69, 1029-1031) med karbonmonoksyd i nærvær av en ruthenium-katalysator og metanol) av 43 gir dihydropyrrolesteren 44. Avbeskyttelse av 44 gir dihydropyrrolet 45, som gjennomgår omsetning med klorformiat 10, hvilket gir karbamatesteren 46. Avbeskyttelse av karbamatesteren 46 gir deretter dihydropyrrolsyrer XII.
Syntesen av cis-3,4-disubstituerte pyrrolidinsyrer XIII er vist i Skjema 11. Beskyttet dihydropyrrolester 41 blir hydrogenert, hvilket gir den beskyttede cis-3,4-disubstituerte pyrrolidinester 47. Avbeskyttelse av aminet gir pyrrolidinesteren 48, som deretter gjennomgår omsetning med klorformiat 10 for å oppnå pyrrolidin-karbamatesteren 49. Avbeskyttelse av estere 49 gir pyrrolidinkarbamatsyrer XIII.
Syntesen av homologiserte cis-3,4-disubstituerte pyrrolidinsyrer XIV er vist i Skjema 12. Hydrogenering av mellomproduktet dihydropyrrolester 44 gir den cis-3,4-disubstituerte pyrrolidinester 50, som deretter blir avbeskyttet for å oppnå pyrrolidin-esteren 51. Omsetning av pyrrolidin 51 med klorformiat 10 gir den tilsvarende pyrrolidinkarbamatester 52, som deretter blir avbeskyttet for å oppnå de cis-3,4-disubstituerte pyrrolidinsyrer XIV.
En alternativ syntese av homologiserte pyrrolidinsyrer XIV er vist i Skjema 13. Pyrrolidinesteren 47 blir avbeskyttet, hvilket gir syren 53. Syren 53 blir homologisert etter en standard Arndt-Eistert-protokoll (ref. E. Gordon et al., J. Med. Chem., 1988, 31,2199), som først involverer omdannelse til diazoketonet 54 under standardbetingelser (isobutylklorformiat fulgt av diazometan). Behandling av diazoketonet 54 med et sølvsalt (f.eks. sølvbenzoat) i nærvær av metanol gir den homologiserte pyrrolidinester 50. Avbeskyttelse av pyrrolidin 50 fulgt av omsetning med klorformiat 10 gir karbamatesteren 52, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir homologiserte pyrrolidinsyrer XIV.
Syntesen av eter-holdige analoger XV og XVI er vist i Skjemaer 14-15. I Skjema 14 gir behandling av aldehydet 55 med Horner-Emmons reagens 5 (W. C. Still et al, Tetrahedron Lett. 1985, 24,4405-5508) Z-alkenylesteren 56. Denne Z-alkenylesteren 56 blir deretter omsatt med N-trimetylsilylmetyl-N-metoksymetyl-benzylamin 7 under standard litteraturbetingelser (f.eks. J. S. Carey, J. Org. Chem., 2001, 66, 2526-2529), hvilket gir den tilsvarende N-benzyl-pyrrolidin-ester 57. Omsetning av halogenaren 57 med et passende metalliseringsmiddel (f.eks. isopropylmagnesiumbromid, referanse: P. Knochel et al, Synthesis, 2002, 565-569) gir det tilsvarende arylmagnesiumreagens, som deretter blir omsatt med formaldehyd for å oppnå arylalkoholen 58. Behandling av alkoholen 58 med mesylat 4 i nærvær av base gir den tilsvarende eter 59, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir pyrrolidinesteren 60. Omsetning av pyrrolidinet 60 med klorformiat 10 gir karbamatesteren 61, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir eter-syrene XV.
I Skjema 15 gir behandling av halogenaryl-pyrrolidinesteren 57 aryl med et passende vinyltinnreagens (f.eks. tributylvinyltin) under Stille koblingsbetingelser (referanse: Farina, V., Krishnamurthy, V. og Scott, W. J., Organic Reactions, 1997, 50,1) det tilsvarende vinylmellomprodukt, som deretter kan gjennomgå hydroborering (f.eks. boran-THF), hvilket gir alkoholen 62. Behandling av alkoholen 62 med mesylat 4 i nærvær av base gir den tilsvarende eter 63, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir pyrrolidinet 64. Omsetning av pyrrolidinet 64 med klorformiat 10 gir karbamatesteren 65, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir eter-pyrrolidinsyrene XVI.
Syntesen av karbon-bundete analoger XVII er vist i Skjema 16. Halogen-arylpyrrolidinesteren 57 blir omsatt med et tilsvarende heteroaryl(R<5>)-substituert acetylen 66 i nærvær av en passende palladiumkatalysator (f.eks. (PhaP^PdCb) og et kobber(I)salt (f.eks. Cul) i en Sonogashira-koblingsreaksjon (ref: Organocupper Agents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed., kapitell 10, s. 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994) hvilket gir arylacetylenet 67. Arylacetylenesteren 67 blir hydrogenert for å oppnå den tilsvarende pyrrolidinester 68. Omsetning av pyrrolidinet 68 med klorformiat 10 gir karbamatesteren 69, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir alkylarylpyrrolidinsyrene XVII.
Syntesen av piperidinsyre-analoger XVIII er vist i Skjema 17. Metallisering av et halogen-aren 70 (f.eks. isopropylmagnesiumbromid, referanse: P. Knochel et al., Synthesis, 2002, 565-569 eller magnesium/antracen, ref.) gir det tilsvarende organomagnesiumreagens 71, som blir omsatt med en tilsvarende pyridinester 72 i nærvær av et egnet klorformiat 10 og et kobber(I)salt (f.eks. CuBr.SMe2), hvilket gir den tilsvarende dihydropyridin-karbamatester 73 (f.eks. ref. D. J. Wallace et al, Synthesis, 2001,1784-1789). Reduksjon av dihydropyridin-esterene 73 (f.eks. hydrogenering) gir piperidinkarbamatestere 74, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir fenolen 75. Omsetning av fenolen 75 med mesylat 4 i nærvær av base gir piperidinkarbamatesteren 76, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir pyrrolidinkarbamatsyrer XVIII.
Syntesen av tetrahydropyridinsyrer XIX er vist i Skjema 18. Et passende beskyttet piperidon 77 blir omsatt med aldehydet 78 i nærvær av base (standard aldol-reaksjon) fulgt av deoksygenering, hvilket gir 2-alkyl-piperidonet 79. Behandling av 79 med triflinsyreanhydrid i nærvær av base (f.eks. iPr2NMg) under thermodynamiske betingelser betingelser gir enoltriflat 80. Palladium-mediert karbonylering under standard litteraturbetingelser (f.eks. S. K. Thompson et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 3004) med karbonmonoksyd i nærvær av en alkohol (fortrinnsvis metanol) gir tetrahydropyirdinesteren 81. Avbeskyttelse av 81 gir fenolen 82, som blir alkylert med mesylat 4, hvilket gir tetrahydropyridinesteren 83. Avbeskyttelse av 83, fulgt av omsetning med klorformiat 10, gir tetrahydropyridin-karbamatesteren 84. Avbeskyttelse av karbamatesteren 84 gir tetrahydropyridin-karbamatsyrer XIX.
Syntesen av cis-3,4-disubstituerte piperidinsyrer XX er vist i Skjema 19. Tetrahydropyridinesteren 83 blir redusert (hydrogenering), hvilket gir cis-3,4-disubstituert piperidinester 85. Avbeskyttelse av piperidinet 85, fulgt av omsetning med klorformiat 10, gir piperidinkarbamatester 86. Avbeskyttelse av karbamatesteren 86 gir cis-3,4-disubstituerte piperidinkarbamatsyrer XX.
Syntesen av piperazinsyrer XXI (hvor i Formel I q = 1, Z er en binding, p = 2 og E er nitrogen) er vist i Skjemaer 20A og 20B. I Skjema 20A gir reduktiv aminering av aldehydet 78 med en lett tilgjengelig monobeskyttet piperazinester 87 den alkylerte piperazinesteren 88. Avbeskyttelse av 88 gir fenolen 89, som blir alkylert med mesylatet 4 i nærvær av base, hvilket gir den alkylerte piperazinester 90. Selektiv avbeskyttelse av aminet fulgt av omsetning med klorformiater 10 gir piperazinkarbamatestere 91. Avbeskyttelse av karbamatestere 91 gir piperazinkarbamatsyrer XXI.
Alternativt kan piperazinkarbamatsyrer XXI også syntetiseres i henhold til syntesesekvensene vist i Skjema 20B. Reduktiv aminering av den monobeskyttete piperazinester 87 med aldehyd 3 gir direkte nøkkelmellomproduktet alkylert piperazinester 90. Som beskrevet for Skjema 20A, involverer en 3-trinns sekvens: 1) selektiv avbeskyttelse av aminfunksjonen i 90; 2) omsetning med klorformiater 10 og 3) avbeskyttelse av syren gir piperazinkarbamatsyrer XXI. I tillegg gir fullstendig avbeskyttelse av piperazinesteren 90 piperazinsyren 92, som deretter blir omsatt med klorformiat 10, hvilket gir piperazin- karbamatsyrer XXI.
Syntesen av azetidin-syrer XXII (i formelen over hvor Z er en binding, q = 0, p = 1 og E = CH) er vist i Skjema 21. Hydroksyarylesteren 93 blir alkylert med mesylat 4 under basiske betingelser og deretter avbeskyttet for å oppnå syren 94. Syren 94 blir omdannet til det tilsvarende syreklorid under standardbetingelser (oksalylklorid i nærvær av en katalytisk mengde av dimetylformamid) og blir deretter behandlet med et bis-imin så som 95 under Staudinger-betingelser (referanse: R. M. Adlington et. al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1491) hvilket gir nøkkelmellomproduktet P-laktam- aldehydet 96. Beskyttelse av aldehydet 96 (f.eks. som dimetylacetalet) fulgt av reduksjon av det resulterende p-laktam-acetal (f.eks. AIH2CI, referanse: B. Alcaid et. al. J. Org. Chem., 1999, 64, 9596) gir det tilsvarende azetidinacetal 97. Avbeskyttelse av azetidinet under standardbetingelser (f.eks. ceriumammoniumnitrat) fulgt av omsetning med klorformiater 10 gir de tilsvarende azetidin-karbamater. Avbeskyttelse av aldehydet under standardbetingelser (vandig syre) fulgt av en standardoksydasjon av aldehydet (f.eks. NaClCV H2NSO3H; referanse: B. O. Lindgren et. al., Acta Chem. Scand., 1973, 27, 888 eller E. Dalcanale et. al., J. Org. Chem., 1986, 51,567) gir azetidinkarbamatsyrene XXII.
Direkte oksydasjon av mellomproduktet p-laktamaldehydet 96 (f.eks. Lindgren-oksydasjon) gir azetidinonsyrene XXIII.
En generell metode for syntese av de cis-disubstituerte p-laktamsyrer XXIV og de tilsvarende trans-disubstituerte azetidinon-syrer XXV er vist i Skjema 22. En hensiktsmessig beskyttet karboksylsyre 98 (f.eks. PGi= benzyl) blir omdannet til syrekloridet 99, som etter behandling med et hensiktsmessig substituert bis-imin (f.eks. 95) gjennomgår en Staudinger-reaksjon (referanse: R. M. Adlington et. al., J. Med. Chem., 2001, 44,1491) hvilket gir nøkkelmellomproduktet P-laktamaldehydet 100. Oksydasjon av aldehydet 100 til den tilsvarende karboksylsyre (f.eks. Lindgren-oksydasjon) fulgt av beskyttelse (forestring) gir p-laktamesteren 101. Fjerning av N-4-metoksyfenylgruppen gir den tilsvarende avbeskyttete P-laktamester 102, som deretter blir omsatt med en rekke diverse boronsyrer 103 hvor R<8>er H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino
ogXi er CH eller N)
under kobber-mediert katalyse (Chan, D. M. T. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; Evans, D. A. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937) for å oppnå de tilsvarende N-arylestere 104. Avbeskyttelse av fenolen fulgt av alkylering av fenolen med mesylatet 4 under basiske betingelser gir den alkylerte P-laktamester 105. Riktig avbeskyttelse av P-laktamesteren 105 gir en blanding av de cis-disubstituerte azetidinonsyrer XXIV og de epimeriserte trans-disubstituerte azetidinonsyrer XXV.
En alternativ syntese av azetidinonsyrer XXIII er illustrert i Skjema 23. Avbeskyttelse av fenolgruppen med azetidinon-ester 101 gir fenolen 102, som gjennomgår base-mediert alkylering ved anvendelse av mesylatet 4, hvilket gir den alkylerte fenolazetidinon-ester 107. Fjerning av den siste beskyttelsesgruppen gir azetidinonsyrene XXIII. Enda en annen vei til syrene XXIII er vist i Skjema 24). P-laktamaldehydmellomproduktet 100 blir redusert ved standardmetoder (f.eks. NaBFLt), hvoretter fenolen blir avbeskyttet, hvilket gir fenol-azetidinonalkoholen 108. Alkylering av 108 med mesylatet 4 gir den alkylerte fenol-azetidinonalkohol 109, som deretter blir oksydert under standardlitteraturbetingelser (f.eks. Jones reagens), hvilket gir azetidinonsyrene XXIII.
Det skal bemerkes at i Skjemaene 21-24 kan flere av de racemiske mellomprodukter (f.eks. 102 og 107) så vel som sluttproduktene azetidinon-syrene XXIII-XXV separeres i sine enkelte enantiomerer ved chiral preparativ HPLC.
En tilgang til den direkte asymmetriske syntese av det chirale azetidinon-nøkkelmellomproduktet 112 er vist i Skjema 25. En chiral ligand-mediert kobling av syrekloridet 99 med hensiktsmessig beskyttete karboksy-tosyliminer så som 110 (Ref: Taggi, A. E. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6626) gir det chirale cis-disubstituerte p-laktam 111 med høy enantioselektivitet. N-avbeskyttelse av det tosylerte p-laktam 111 gir det tilsvarende P-laktam, som deretter blir omsatt med diverse arylboronsyrer 103 under kobber-mediert katalyse (Chan, D. M. T. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; Evans, D. A. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937) for å oppnå de tilsvarende N-arylestere 112. Det chirale mellomprodukt 112 kan prosesseres som før, hvilket gir chirale azetidinon-syrer XXIII-XXV som beskrevet i Skjemaer 21-24 og 26.
En alternativ tilgang til N-karbamatazetidinsyrer XXII er vist i Skjema 26. Reduksjon av azetidinon-aldehydmellomproduktet 100 (f.eks. med kloralan) gir N-aryl-azetidinalkoholen 113. Avbeskyttelse av N-arylazetidinet til det tilsvarende azetidin fulgt av omsetning med passende klorformiater 10 gir N-karbamat-azetidin-alkoholene 114. Oksydasjon av azetidinalkoholen 114 til syren (f.eks. Jones reagens) fulgt av beskyttelse av syren (forestring) gir azetidinkarbamatesterene 115. Avbeskyttelse av 115 gir den fri fenol 116, som gjennomgår base-mediert omsetning med mesylatet 4, hvilket gir de alkylerte azetidinkarbamatesterene 117. Til slutt gir avbeskyttelse av 117 de ønskede karbamatsyrer XXII.
Syntesen av de tilsvarende N-aryl-azetidinsyrer XXVI er vist i Skjema 27. Reduksjon av enten racemiske N-aryl-azetidinonester 104 eller chiral N-aryl-azetidinonester 112 (f.eks. kloralan) gir den tilsvarende azetidin-alkohol 118. Avbeskyttelse av fenolen i 118 fulgt av alkylering med mesylat 4 og til slutt oksydasjon (f.eks. Jones reagens) gir N-aryl-azetidinsyrene XXVI.
Azetidinonsyrene XXVII og pyrrolidinonsyrene XXVIII kan oppnås ved å følge den generelle prosedyre vist i Skjema 28 (litteratur forut: Wee, A. G. H.; Liu, B-S.; Zhang, L. J. Org. Chem., 1992, 57( 16), 4404; også Wee, A. G. H.; Liu, B. Tetrahedron Lett. 1996, 37( 2), 145-148). Mellomprodukt-anilinet 121 kan syntetiseres enten ved: a) reduktiv aminering (f.eks. med NaBH(OAc)3) av aldehyd 3 med et tilsvarende anilin, eller b) et anilinkarbamat 119 kan alkyleres med et alkylhalogenid 120 i nærvær av en base (f.eks. NaH), og deretter kan karbamatet fjernes med en nukleofil base (f.eks. KOH). Acylering av anilinet 121 med malonylsyrekloridet 122 i nærvær av base (f.eks. Et3N eller pyridin eller DMAP) gir malonylamidet 123. Behandling av P-ketoamidet 123 med et passende diazoteringsmiddel (f.eks. metansulfonylazid) i nærvær av base (f.eks. DBU) gir diazoesteren 124. Rhodium-mediert intramolekylær cyklisering (ved C-H innskudd) av diazo-esteren 124 gir en blanding av de tilsvarende azetidinon- og pyrrolidinonestere. Avbeskyttelse av disse estere gir azetidinonsyrene XXVII som en blanding av diastereomerene (cis og trans) og pyrrolidinonsyrene XXVIII som en blanding av diastereomerene (cis og trans). Forholdet av produkter XXVII og XXVIII kan kontrolleres ved et passende valg av substituenten på anilingruppen.
En alternativ syntese av piperidinkarbamatsyrer XIX og piperidin-N-aryl-syrer XXIX er vist i Skjema 29. Behandling av et passende beskyttet arylsubstituert halogenid 70 med aktivert sink gir arylsinkreagenset 125 (ref: Rieke, R., et al., J. Org. Chem., 1991, 56,1445-1453). En passende beskyttet piperidonester 126 blir omdannet til det tilsvarende enolnonaflat 127 under standardbetingelser (ref: Bellina, F. et al, Tetrahedron, 1999, 55, 2103-2112). Behandling av enolnonaflatet 127 med arylsinkreagenset 125 i nærvær av en palladium-katalysator (ref: Bellina, F. et al, Tetrahedron, 1999, 55, 2103-2112) gir den koblete a,p-umettete ester 81. Fenolen i 81 blir avbeskyttet og alkylert med mesylat 4 (som for Skjema 18) for å oppnå piperidinesteren 83. Hydrogenering og N-avbeskyttelse av 83 gir nøkkel-piperidinesteren 128, som deretter blir omdannet i henhold til sekvensen i Skjema 19 til piperidinkarbamatsyrene XX.
Som vist i Skjema 30 kan mellomproduktet piperidinesteren 128 også omsettes med aryl- eller heteroarylhalogenider i nærvær av en palladium-katalysator (feks. metoden til Buchwald et. al., J. Am. Chem. Soc, 2001, 123,7727) hvilket gir N-aryl- eller N-heteroaryl-piperidinsyrene XXIX. Alternativt kan mellomprodukt-piperidinesteren 128 også omsettes direkte med elektron-fattige heteroarylhalogenider i nærvær av base, hvilket gir N-heteroaryl- piperidinsyrer XXX.
Skjema 31 viser syntesen av a,P-umettete piperidinsyrer. Fenolgruppen i den N-beskyttete piperidinester 81 blir avbeskyttet og alkylert med mesylat 4 for å oppnå alkylert fenol 83, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir det fri piperidin-nøkkelmellomprodukt 129. Mellomproduktet 129 blir behandlet med et tilsvarende klorformiat 10 og avbeskyttet, hvilket gir piperidinkarbamatsyrer XIX (som for Skjema 18). Alternativt kan piperidinet 129 behandles med et arylhalogenid eller et heteroarylhalogenid i nærvær av en palladium-katalysator (f.eks. metoden til Buchwald et. al., J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727) fulgt av avbeskyttelse av syren, hvilket gir N-aryl- eller N-heteroaryl- piperidinsyrene XXXI og XXXII. I tillegg kan elektron-fattige heteroarylhalogenider direkte omsettes med piperidin-mellomproduktet 129 i nærvær av base, fulgt av avbeskyttelse av syren for å oppnå N-heteroaryl- piperidinsyrer XXXII.
Syntesen av P,y-umettete piperidinsyrer XXXIII-XXXV er vist i Skjema 32. Det a,P-umettete piperidinester-mellomprodukt 129 blir omsatt med et klorformiat 10 for å oppnå den tilsvarende a,P-umettete piperidinkarbamatester 130. Base-mediert avbeskyttelse av syren (esterhydrolyse) ga de p,y-umettete piperidinkarbamatsyrer XXXIII. Tilsvarende ga omsetning av piperidin 129 med arylhalogenider i nærvær av en palladium-katalysator (som for Skjema 31) den tilsvarende a,P-umettete N-aryl-piperidinester, som etter hydrolyse ga de P,y-umettete N-arylpiperidinsyrer XXXIV. Omsetning av piperidin 129 med Tt-fattige heteroarylhalogenider i nærvær av base ga den tilsvarende a,P-umettete N-heteroaryl piperidinester, som etter basehydrolyse ga de P,y-umettete N-heteroaryl-piperidin- syrer XXXV.
Fremstilling av pyrrolidinonsyrer XXXVI er vist i Skjema 33. En hensiktsmessig beskyttet pyrrolidinonester 130 blir deprotonert med en passende base (f.eks. litiumdiisopropylamid) og alkylert med et beskyttet arylhalogenid 70, hvilket gir den alkylerte pyrrolidinonester 131. Fenolen i pyrrolidinonesteren 131 blir avbeskyttet og alkylert med mesylat 4 for å oppnå pyrrolidinonesteren 132, som blir N-avbeskyttet, hvilket gir pyrrolidinonester-nøkkel- mellomproduktet 133. Palladium-mediert arylering med en passende arylboronsyre fulgt av avbeskyttelse av syren gir pyrrolidinonsyrer XXXVI.
Fremstilling av pyrrolidinonsyrer XXXVII og XXXIX er vist i Skjema 34. Den passende beskyttete pyrrolidinonester 134 blir deprotonert med en passende base (f.eks. litiumdiisopropylamid) og alkylert med halogenid 70 for å oppnå den alkylerte laktamester 135 (ref: Saksena, A. K., et al, Patent PCT WO0208256; August, R. A, J. Chem. Soc. Perkin 1,1996, 507-514). Avbeskyttelse av fenolgruppen med 135 fulgt av alkylering med mesylatet 4 i nærvær av base gir den alkylerte fenol-laktamester 136. N-avbeskyttelse av laktamet gir nøkkelmellomproduktet laktamet 137, som blir omsatt med tilsvarende arylboronsyrer for å oppnå den tilsvarende N-aryl-laktamester, fulgt av avbeskyttelse av syren for å oppnå N-aryl-pyrrolidinonsyrer XXXVII. Alternativt blir så laktamet 137 omsatt med arylboronsyrer for å oppnå den tilsvarende N-aryl laktamester, laktamet blir redusert (f.eks. 2 trinns-sekvens: a) LiBHEt3, b) Et3SiH/BFOEt2; ref: Ezquerra, J., J. Org. Chem., 1995, 60, 2925-2930) til den tilsvarende pyrrolidinester, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir N-aryl-pyrrolidinsyrene XXXIX.
Fremstilling av N-substituerte pyrrolidinsyrer XXXVIII-XXXX er vist i Skjema 35. Laktamesteren 136 blir redusert (f.eks. 2-trinns-sekvens: a) LiBHEt3, b) Et3SiH/BF.OEt2) til den tilsvarende pyrrolidinester, som deretter gjennomgår N-avbeskyttelse for å oppnå nøkkelmellomproduktet pyrrolidinesteren 139. Omsetning av pyrrolidinet 139 med klorformiater 10 gir karbamatpyrrolidinesteren 140, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir karbamat-pyrrolidinsyrer XXXVIII. Omsetning av pyrrolidinet 139 med arylhalogenider i nærvær av en palladium-katalysator (som for Skjema 31) ga den tilsvarende N-aryl pyrrolidinester, som etter avbeskyttelse av syren ga N-aryl-pyrrolidinsyrene XXXIX. Omsetning av pyrrolidinet 139 med n-fattige heteroarylhalogenider i nærvær av base eller under palladium- katalyse ga de tilsvarende N-heteroaryl-pyrrolidinestere, som etter avbeskyttelse av syren ga N-heteroaryl-pyrrolidinsyrene XXXX.
Syntesen av pyrrolidinsyrer XLI-XLIII er vist i Skjema 36. Den benzamid-beskyttete a-aminoester 141 blir alkylert med mesylatet 4 i nærvær av base, hvilket gir den alkylerte fenol 142. Reduksjon av benzamidet og esteren (f.eks. LiAlH.4 eller LiBH4) fulgt av Michael reaksjon av det resulterende amin med akrylonitril i nærvær av base, hvilket gir P-amino-nitrilet 143. Klorering av alkoholen 143 (f.eks. med SOCI2) fulgt av base (f.eks. NaN(TMS)2)-mediert intramolekylær cyklisering gir cyano-pyrrolidinet 144. Denne sekvensen er beskrevet i litteraturen (R. Achini, Heiv. Chim. Acta, 1981, 64,2203-2218). Syre-mediert hydrolyse (f.eks. H2S04) av nitrilet i nærvær av en passende alkohol gir den tilsvarende pyrrolidinester, som blir debenzylert (f.eks. hydrogenering) for å oppnå pyrrolidinester-nøkkelmellomproduktet 145. Omsetning av pyrrolidinet 145 med klorformiater 10 gir den tilsvarende karbamat-pyrrolidinester, som deretter blir avbeskyttet, hvilket gir karbamat-pyrrolidinsyrer XLI. Omsetning av pyrrolidin 145 med arylhalogenider i nærvær av en palladium-katalysator (som for Skjema 31) gir den tilsvarende N-aryl pyrrolidinester, som etter avbeskyttelse av syren gir N-aryl-pyrrolidinsyrene XLII. Omsetning av pyrrolidinet 145 med Tt-fattige heteroarylhalogenider i nærvær av base eller under palladiumkatalyse gir den tilsvarende N-heteroaryl pyrrolidinester, som etter avbeskyttelse av syren gir N-heteroaryl-pyrrolidinsyrer XLIII.
En asymmetrisk syntese av pyrrolidinsyrer XLIV og XLV er vist i Skjema 37. Maleimidet 146 blir omsatt med N-trimetylsilylmetyl-N-metoksymetyl-benzylamin 7 under standard litteraturbetingelser (f.eks. J. S. Carey, J. Org. Chem., 2001, 66, 2526-2529), hvilket gir den tilsvarende N-benzyl-pyrrolidin-ester 147. Imidet 147 blir deretter omsatt med et tilsvarende beskyttet aryl-Grignard-reagens 148; mellomprodukt-hydroksylaktamet blir redusert (f.eks. NaBH4), og varme-fremkalt intramolekylær cyklisering gir laktonet 149. Avbeskyttelse av fenolgruppen med laktonet 149 fulgt av base-mediert alkylering av fenolen med mesylatet 4 gir alkoksyfenollaktonet 150. Avbeskyttelse (hydrogenering) av N-benzylgruppen med ledsagende hydrogenolyse av den benzyliske lakton-C-O-binding gir pyrrolidinsyren 151, som blir beskyttet på nytt med en passende alkohol, hvilket gir nøkkelmellomproduktet pyrrolidinesteren 152. Omsetning av 152 med et tilsvarende klorformiat 10 og syreavbeskyttelse (som for Skjema 4) gir chirale pyrrolidinkarbamatsyrer XLIV. Omsetning av 152 med passende arylhalogenider eller heteroarylhalogenider fulgt av syreavbeskyttelse (som for Skjema 35) gir henholdsvis chirale N-aryl-pyrrolidinsyrer XLV og chirale N-heteroaryl-pyrrolidinsyrer XL VI.
Syntesen av hydantoinsyrer XLVII er vist i Skjema 38. Reduktiv aminering (f.eks. NaBH(OAc)3eller NaBHaCN) av aryl- aldehydet 3 med et aspartatderivat 153 gir amino-diesteren 154. Omsetning av amino-diesteren 154 med passende arylisocyanater 155 undervarme resulterer i dannelsen av hydantoinesteren 156. Avbeskyttelse av hydantoinesteren 156 gir hydantoinsyrer XLVII. Det skal bemerkes at anvendelse av L- eller S-aspartat-diestere gir de individuelle enantiomerer av hydantoinsyrer XLVII.
Syntesen av piperidinsyrer XLVIII-L er vist i Skjema 39. Omsetning av a-karboalkoksypiperidon et 157 med nonaflylfluorid i nærvær av base gir enolnonaflatet 158. Palladium-mediert kobling av enolnonaflatet 158 med organosinkreagenset 125 (som forut beskrevet for Skjema 29; ref: (Bellina, F. et al, Tetrahedron, 1999, 55, 2103-2112)) gir den koblete a,p-umettete ester 159. Fenolen i 159 blir avbeskyttet og alkylert med mesylatet 4 (som for Skjema 18) for å oppnå piperidinesteren 160. N-avbeskyttelse av 160 gir nøkke 1-piperidinesteren 161, som deretter blir omdannet i henhold til sekvensen i Skjema 37 til piperidinkarbamatsyrene XLVIII, N-aryl-piperidinsyrene XLIX ifølge foreliggende oppfinnelse og N-heteroaryl - piperidinsyrene L.
Fremstilling av piperidinsyrer LI-LIII er vist i Skjema 40. Behandling av a-karboalkoksypiperidon 157 med triflinsyre- anhydrid i nærvær av base gir enoltriflatet 162. Palladium-mediert kobling av enol- triflatet 162 til en tilsvarende substituert arylboronsyre 163 (ref: Wustrow, D.J. og Wise, L.D., Synthesis, 1991, 993-995) gir den koblete a,P-umettete piperidinester 164. Avbeskyttelse av fenolgruppen i 164 fulgt av alkylering med mesylatet 4 gir alkoksyfenolpiperidinesteren 165, som deretter blir N-avbeskyttet, hvilket gir den fri piperidinesteren 166. Piperidinesteren 166 blir deretter omdannet i henhold til sekvensene vist i Skjema 37 til piperidinkarbamatsyrene LI, N-aryl-piperidinsyrene LII og N-heteroaryl-piperidinsyrene LIII.
Skjema 41 illustrerer syntesen av piperidinsyrer LIV-LVI. Reduksjon (hydrogenering) av den a,P-umettete esteren 166 gir den tilsvarende piperidinester 167. Piperidinesteren 167 blir deretter omdannet i henhold til sekvensene vist i Skjema 37 til piperidinkarbamatsyrene LIV, N-aryl-piperidinsyrene LV og N-heteroaryl-piperidinsyrene LVI.
I dette og de følgende reaksjonsskjemaer, fortrinnsvis
I skjemaene ovenfor fremgår det ar PG er en beskyttelsesgruppe for en karboksylsyre. PG2er en beskyttelsesgruppe for et amin. PG3er en beskyttelsesgruppe for en fenol.
Hvis ikke annet er angitt i kravene, omfatter betegnelsen "lavere alkyl", "alkyl" eller "alk" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe både lineære og forgrenete hydrokarboner, inneholdende 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 10 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer, i den normale kjeden og kan eventuelt omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, idet de forskjellige forgrenede isomerer derav så vel som slike grupper omfatter 1 til 4 substituenter så som halogen, for eksempel F, Br, Cl eller I eller CF3, alkoksy, aryl, aryloksy, aryl(aryl) eller diaryl, arylalkyl, arylalkyloksy, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkyloksy, amino, hydroksy, hydroksyalkyl, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, cykloheteroalkyl, arylheteroaryl, arylalkoksykarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoksy, aryloksyalkyl, aryloksyaryl, alkylamido, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl og/eller alkyltio og/eller hvilken som helst av R<3>gruppene.
Hvis ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "cykloalkyl", som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe, mettete eller delvis umettete (inneholdende 1 eller 2 dobbeltbindinger) cykliske hydrokarbongrupper inneholdende 1 til 3 ringer, omfattende monocyklisk alkyl, bicyklisk alkyl og tricyklisk alkyl, inneholdende totalt 3 til 20 karbonatomer som danner ringene, fortrinnsvis 3 til 10 karbonatomer, som danner ringen og som kan være kondensert til 1 eller 2 aromatiske ringer som beskrevet for aryl, hvilke omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl og cyklododecyl, cykloheksenyl,
idet hvilke som helst av gruppene eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter så som halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamido, alkanoylamino, okso, acyl, arylkarbonylamino, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl.
Betegnelsen "cykloalkenyl" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe angir cykliske hydrokarboner inneholdende 3 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 5 til 10 karbonatomer og 1 eller 2 dobbeltbindinger. Eksempler på cykloalkenylgrupper omfatter cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cykloheksadienyl og cykloheptadienyl, som eventuelt kan være substituert som definert for cykloalkyl.
Betegnelsen "cykloalkylen" som anvendes her, angir en "cykloalkyl" gruppe som omfatter fri bindinger og således er en forbindende gruppe så som
og eventuelt kan være substituert som definert ovenfor for
"cykloalkyl".
Betegnelsen "alkanoyl" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe, angir alkyl bundet til en karbonylgruppe.
Hvis ikke annet er angitt, angir betegnelsen "lavere alkenyl" eller "alkenyl", som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe, lineære eller forgrenete rester med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 12 karbonatomer, og mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer i den normale kjeden, som omfatter én til seks dobbeltbindinger i den normale kjeden og kan eventuelt omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden, så som vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl, 3-nonenyl, 4-decenyl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl og 4,8,12-tetradecatrienyl, og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, nemlig, halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, hydroksy, heteroaryl, cykloheteroalkyl, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, alkyltio og/eller hvilke som helst av substituentene for alkyl angitt her.
Hvis ikke annet er angitt, angir betegnelsen "lavere alkynyl" eller "alkynyl" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe lineære eller forgrenete rester med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 12 karbonatomer og mer foretrukket 2 til 8 karbonatomer i den normale kjeden, som omfatter én trippelbinding i den normale kjeden og kan eventuelt omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden, så som 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-oktynyl, 3-nonynyl, 4-decynyl, 3-undecynyl og 4-dodecynyl, og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, nemlig halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, heteroaryl, cykloheteroalkyl, hydroksy, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller hvilke som helst av substituentene for alkyl angitt her.
Betegnelsene "arylalkenyl" og "arylalkynyl", som anvendes alene eller som en del av en annen gruppe, refererer til alkenyl- og alkynylgrupper som beskrevet ovenfor som har en arylsubstituent.
Hvor alkylgrupper som definert ovenfor har enkeltbindinger for binding til andre grupper på to forskjellig karbonatomer, blir de betegnet "alkylen"grupper og kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for "alkyl".
Hvor henholdsvis alkenylgrupper som definert ovenfor og alkynylgrupper som definert ovenfor, har enkeltbindinger for binding på to forskjellig karbonatomer, blir de betegnet henholdsvis "alkenylengrupper" og "alkynylengrupper", og kan eventuelt være substituert som definert ovenfor for "alkenyl" og "alkynyl".
(CH2)X, (CH2)X<1>, (CH2)X<2>, (CH2)X<3>, (CH2)X<4>, (CH2)ra, (CH2)n, (CH2)Pog (CH2)q omfatter alkylen-, allenyl-, alkenylen- eller alkynylengrupper som definert her, som hver eventuelt kan omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden (i tillegg til antallet karbonatomer som definert ved x1, x2,x<3>,x<4>, m, n, p og q) som eventuelt kan omfatte 1, 2 eller 3 substituenter som omfatter alkyl, alkenyl, halogen, cyano, hydroksy, alkoksy, amino, tioalkyl, keto, C3-C6cykloalkyl, alkylkarbonylamino eller alkylkarbonyloksy; idet alkylsubstituenten kan være en alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer som kan være bundet til ett eller to karbonatomer i (CH2)X, (CH,),<1>, (CH2)X<2>, (CH2)X<3>, (CH2)X<4>, (CH2)X<5>, (CH2)X<6>, (CH2)X<7>, (CH2)X<8>, (CH2)ra,(CH2)n, (CH2)Peller (CH2)q gruppen for å danne en cykloalkylgruppe med disse.
Eksempler på (CH2)X, (CH2)X\ (CH2)X<2>, (CH2)X<3>, (CH2)X<4>, CH2)X<5>, (CH2)X<6>, (CH2)X<7>, (CH2)X<8>, (CH2)m, (CH2)n, (CH2)P, (CH2)q, alkylen, alkenylen og alkynylen omfatter
Betegnelsen "halogen" eller "halogen" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe angir klor, brom, fluor og jod så vel som CF3, idet klor eller fluor er foretrukket.
Betegnelsen "metallion" angir alkalimetallioner så som natrium-, kalium-eller litium- og jordalkalimetallioner så som magnesium og kalsium, så vel som sink og aluminium.
Hvis ikke annet er angitt, angir betegnelsen "aryl" eller gruppen
hvor Q er C, som anvendes her alene eller som endel av en annen gruppe, monocykliske og bicykliske aromatiske grupper inneholdende 6 til 10 karbonatomer i ringdelen (så som fenyl eller naftyl omfattende 1-naftyl og 2-naftyl) og kan eventuelt omfatte én til tre ytterligere ringer kondensert til en karbocyklisk ring eller en heterocyklisk ring (så som aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylringer, for eksempel
og kan være eventuelt substituert gjennom tilgjengelige karbonatomer med 1,2 eller 3 grupper valgt fra hydrogen, halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkynyl, cykloalkyl-alkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloksy, aryloksyalkyl, arylalkoksy, alkoksykarbonyl, arylkarbonyl, arylalkenyl, aminokarbonylaryl, aryltio, arylsulfinyl, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, cyano, amino, substituert amino hvor amino omfatter 1 eller 2 substituenter (som er alkyl, aryl eller hvilke som helst av de andre arylforbindelser nevnt i definisjonene), tiol, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryltioalkyl, alkoksyaryltio, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylamino eller arylsulfonaminokarbonyl og/eller hvilke som helst av substituentene for alkyl angitt her.
Hvis ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "lavere alkoksy", "alkoksy", "aryloksy" eller "aralkoksy" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe hvilke som helst av alkyl-, aralkyl- eller arylgruppene ovenfor bundet til et oksygenatom.
Hvis ikke annet er angitt, angir betegnelsen "substituert amino" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe amino substituert med én eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige, så som alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller tioalkyl. Disse substituenter kan være ytterligere substituert med en karboksylsyre og/eller hvilke som helst av substituentene for alkyl som angitt ovenfor. I tillegg kan aminosubstituentene sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danne 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-azepinyl, 4-morfolinyl, 4-tiamorfolinyl, 1-piperazinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl, 4-arylalkyl-1-piperazinyl, 4-diarylalkyl-1-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl eller 1-azepinyl, eventuelt substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio, halogen, trifluormetyl eller hydroksy.
Hvis ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "lavere alkyltio", alkyltio", "aryltio" eller "aralkyltio" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe hvilken som helst av alkyl-, aralkyl- eller arylgruppene ovenfor bundet til et svovelatom.
Hvis ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "lavere alkylamino", "alkylamino", "arylamino" eller "arylalkylamino", som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe, hvilken som helst av alkyl-, aryl- eller arylalkylgruppene ovenfor bundet til et nitrogenatom.
Hvis ikke annet er angitt, angir betegnelsen "acyl" som anvendes her alene eller del av en annen gruppe, som definert her, en organisk rest bundet til en karbonyl
gruppe; eksempler på acylgrupper omfatter hvilke som helst av R<3->gruppene
bundet til en karbonyl, så som alkanoyl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroaroyl, cykloalkanoyl og cykloheteroalkanoyl.
Hvis ikke annet er angitt, angir betegnelsen "cykloheteroalkyl", som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe, en 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller delvis umettet ring som omfatter 1 til 2 heteroatomer så som nitrogen, oksygen og/eller svovel, bundet gjennom et karbonatom eller et heteroatom, om mulig, eventuelt via bindingene (CH2)P(hvor p er 1, 2 eller 3), så som
. Gruppene ovenfor kan omfatte 1 til 4 substituenter så som alkyl, halogen, okso og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl eller aryl angitt her. I tillegg kan hvilken som helst av cykloheteroalkylringene være kondensert til en cykloalkyl-, aryl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylring. Hvis ikke annet er angitt angir betegnelsen "heteroaryl" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe en 5- eller 6- leddet aromatisk ring omfattende
hvor Q er N, som omfatter 1,2, 3 eller 4 heteroatomer så som nitrogen, oksygen eller svovel, og slike ringer kondensert til en aryl-, cykloalkyl-, heteroaryl- eller cykloheteroalkylring (f.eks. benzotiofenyl, indolyl) og omfatter om mulig N-oksyder. Heteroarylgruppen kan eventuelt omfatte 1 til 4 substituenter så som hvilke som helst av substituentenene for alkyl eller aryl angitt ovenfor. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter de følgende:
Betegnelsen "cykloheteroalkylalkyl" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe angir cykloheteroalkylgrupper som definert ovenfor bundet gjennom et C-atom eller heteroatom til en (CH2)p-kjede.
Betegnelsen "heteroarylalkyl" eller "heteroarylalkenyl" som anvendes her alene eller som en del av en annen gruppe angir en heteroarylgruppe som definert ovenfor bundet gjennom et C-atom eller heteroatom til en -(CH2)p-kjede, alkylen eller alkenylen som definert ovenfor.
Betegnelsen "polyhalogenalkyl" som anvendes her angir en "alkyl" gruppe som definert ovenfor, som omfatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5, halogensubstituenter, så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2, CF3eller CF3CF2CH2.
Betegnelsen "polyhalogenalkyloksy" som anvendes her angir en "alkoksy" eller "alkyloksy" gruppe som definert ovenfor som omfatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til 5, halogensubstituenter, så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2O, CF3O eller CF3CF2CH2O.
Betegnelsen "prodrugestere" omfatter prodrugestere som er kjent på området for karboksylsyre- og fosforsyreestere så som metyl, etyl, benzyl og lignende. Andre prodrugestereksempler på R<4>omfatter de følgende grupper:
(l-alkanoyloksy)alkyl så som,
hvor Ra, R<b>og R<c>er H, alkyl, aryl eller arylalkyl; imidlertid kan R<a>O ikke være HO. Eksempler på slik prodrugestere R<4>omfatter Andre eksempler på prodrugestere R<4>omfatter
hvor Ra kan være H, alkyl (så som metyl eller t-butyl), arylalkyl (så som benzyl) eller aryl (så som fenyl); Rd er H, alkyl, halogen eller alkoksy, Re er alkyl, aryl, arylalkyl eller alkoksyl og ni er 0,1 eller 2.
Når forbindelsene med struktur I forligger i syreform, kan de danne et farmasøytisk akseptabelt salt så som alkalimetallsalter som av litium, natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter så som av kalsium eller magnesium så vel som sink eller aluminium og andre kationer så som ammonium, cholin, dietanolamin, lysin (D eller L), etylendiamin, t-butylamin, t-oktylamin, tris-(hydroksymetyl)aminometan (TRIS), N-metyl-glukosamin (NMG), trietanolamin og dehydroabietylamin.
Alle stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er omfattet, enten i blanding eller i ren eller hovedsakelig ren form. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentere på hvilket som helst av karbonatomene omfattende hvilken som helst av R-substituentene. Følgelig kan forbindelser med formel I foreligge i enantiomere eller diastereomere former eller i blandinger derav. Fremgangsmåtene for fremstilling kan anvende racemater, enantiomerer eller diastereomerene som utgangsmaterialer. Når diastereomere eller enantiomere produkter blir fremstilt, kan de separeres ved konvensjonelle metoder, for eksempel kromatografisk eller fraksjonert krystallisering.
Om ønsket kan forbindelsene over anvendes i kombinasjon med ett eller flere hypolipidemiske midler eller lipid-senkende midler og/eller én eller flere andre typer av terapeutiske midler omfattende antidiabetiske midler, anti-overvekt- midler, antihypertensive midler, blodplateaggregeirngsinhibitorer og/eller anti-osteoporosemidler, som kan administreres oralt i samme doseform, i en separat oral doseform eller ved injeksjon.
Om ønsket kan forbindelsene over anvendes i kombinasjon med ett eller flere hypolipidemiske midler eller lipid-senkende midler og/eller én eller flere andre typer av terapeutiske midler omfattende antidiabetiske midler, anti-overvekts- midler, antihypertensive midler, blodplateaggregeringsinhibitorer og/eller anti-osteoporosemidler, som kan administreres oralt i samme doseform, i en separat oral doseform eller ved injeksjon.
Det hypolipidemiske middel eller lipid-senkende middel som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene over, kan omfatte 1,2,3 eller flere MTP-inhibitorer, HMG CoA reduktase-inhibitorer, squalensyntetaseinhibitorer, fibrinsyrederivater, ACAT-inhibitorer, lipoksygenaseinhibitorer, kolesterolabsorpsjonsinhibitorer, ileal Na<+>/gallesyre- cotransportørinhibitorer, oppregulatorer av LDL-reseptoraktivitet, gallesyre- oppfangere og/eller nikotinsyre og derivater derav.
MTP-inhibitorer omfatter MTP-inhibitorer beskrevet i U.S. Patent nr. 5,595,872, U.S. Patent nr. 5,739,135, U.S. Patent nr. 5,712,279, U.S. Patent nr. 5,760,246, U.S. Patent nr. 5,827,875, U.S. Patent nr. 5,885,983 og U.S. Application Serial nr. 09/175,180 innlevert Oktober 20,1998, nå U.S. Patent nr. 5,962,440. Foretrukket er hver av de foretrukne MTP-inhibitorer beskrevet i hvert av patentene og søknadene ovenfor.
Mest foretrukne MTP-inhibitorer som kan anvendes omfatter foretrukne MTP-inhibitorer som angitt i U.S. Patent nr. 5,739,135 og 5,712,279 og U.S. Patent nr. 5,760,246.
Den mest foretrukne MTP-inhibitor er 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksy)benzoyl]amino]-l-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluoretyl)-9H-fluoren-9-karboksamid
Det hypolipidemiske middel kan være en HMG CoA reduktase-inhibitor som omfatter mevastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i U.S. Patent nr. 3,983,140, lovastatin (mevinolin) og beslektede forbindelser som beskrevet i U.S.
Patent nr. 4,231,938, pravastatin og beslektede forbindelser så som beskrevet i U.S.
Patent nr. 4,346,227, simvastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i U.S.
Patent nr. 4,448,784 og 4,450,171. Andre HMG CoA reduktase-inhibitorer omfatter fluvastatin, beskrevet i U.S. Patent nr. 5,354,772, atorvastatin beskrevet i U.S. Patent nr. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 og 5,686,104, itavastatin (Nissan/Sankyo's nisvastatin (NK-104)) beskrevet i U.S. Patent nr. 5,011,930, Shionogi-Astra/Zeneca visastatin (ZD-4522) beskrevet i U.S. Patent nr. 5,260,440 og beslektete statin-forbindelser beskrevet i U.S. Patent nr. 5,753,675, pyrazol-analoger av mevalonolakton-derivater som beskrevet i U.S. Patent nr. 4,613,610, inden-analoger av mevalonolakton-derivater som beskrevet i PCT søknad WO 86/03488, 6-[2-(substituert-pyrrol-l-yl)-alkyl)pyran-2-oner og derivater derav som beskrevet i U.S. Patent nr. 4,647,576, Searle's SC-45355 (et 3-substituert pentandikarboksyl-syrederivat) dikloracetat, imidazol-analoger av mevalonolakton som beskrevet i PCT søknad WO 86/07054, 3-karboksy-2-hydroksy-propan-fosfonsyrederivater som beskrevet i Fransk patent nr. 2,596,393,2,3-disubstituerte pyrrol-, furan- og tiofen-derivater som beskrevet i Europeisk patentsøknad nr. 0221025, naftyl-analoger av mevalonolakton som beskrevet i U.S. Patent nr. 4,686,237, oktahydronaftalener så som beskrevet i U.S. Patent nr. 4,499,289, keto-analoger av mevinolin (lovastatin) som beskrevet i Europeisk patentsøknad No,0,142,146 A2 og kinolin- og pyridin-derivater beskrevet i U.S. Patent nr. 5,506,219 og 5,691,322.
I tillegg er fosfinsyreforbindelser anvendelige ved hemning HMG CoA reduktase egnet beskrevet i GB 2205837.
Squalen-syntetase-inhibitorer omfatter a-fosfono-sulfonater beskrevet i U.S. Patent nr. 5,712,396, dem beskrevet av Biller et al, J. Med. Chem., 1988, bd. 31, nr. 10, s. 1869-1871, omfattende isoprenoide (fosfinyl-metyl)fosfonater så vel som andre kjent squalen- syntetase-inhibitorer, for eksempel som beskrevet i U.S. Patent nr. 4,871,721 og 4,924,024 og i Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M. og Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2,1-40 (1996).
I tillegg omfatter andre squalen-syntetase-inhibitorer de terpenoide pyrofosfater beskrevet av P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977,20, 243-249, farnesyldifosfat-analog A og presqualen-pyrofosfat-
(PSQ-PP) analoger som beskrevet av Corey og Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293, fosfinylfosfonater beskrevet av McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 og cyklopropaner beskrevet av Capson, T.L., PhD dissertation, juni, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Sammendrag, Innholdsfortegnelse, s. 16, 17,40-43,48-51, Oppsummering.
Andre hypolipidemiske midler omfatter fibrinsyrederivater, så som fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate og lignende, probucol og beslektede forbindelser som beskrevet i U.S. Patent nr. 3,674,836, idet probucol og gemfibrozil er foretrukket, gallesyre-oppfangere så som cholestyramin, colestipol og DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexid®) og cholestagel (Sankyo/Geltex), så vel som lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (et N-substituert etanolaminderivat), imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstatin (THL), istigmastanylfosforylcholin (SPC, Roche), aminocyklodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulenderivat), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 og CL-283,546 (disubstituerte ureaderivater), nikotinsyre (niacin), acipimox, acifran, neomycin, p-aminosalicylsyre, aspirin, poly(diallylmetylamin)derivater så som beskrevet i U.S. Patent nr. 4,759,923, kvaternært aminpoly(diallyldimetylammoniumklorid) og ionener så som beskrevet i U.S. Patent nr. 4,027,009.
Det hypolipidemiske middel kan være en ACAT-inhibitor så som beskrevet i, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Aterosklerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a new ACAT inhibitor with strong hypolipidemic activity mediated by selective depression of the hepatic secretion of ApoBlOO containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drag Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: Physiological mechanisms for hypolipidemic and anti-aterosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potensial anti-aterosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoAxholesterol O-acyl-transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water soluble ACAT inhibitor håving lipide regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-fenyl-N'-[(l-phenylcyklopentyl)metyl]ureas håving enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62 eller TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) så vel som F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 og YIC-C8-434.
Det hypolipidemiske middel kan være en oppregulator av LDL-reseptoraktivitet så som MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) og LY295427 (Eli Lilly).
Det hypolipidemiske middel kan være en kolesterol-absorpsjonsinhibitor, fortrinnsvis Schering-Plough's SCH48461 (ezetimibe) så vel som de som er beskrevet i Aterosclerosis 115,45-63 (1995) og J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Det hypolipidemiske middel kan være en ileal NaVgallesyre-cotransportør-inhibitor så som beskrevet i Drags of the Future, 24, 425-430 (1999).
Det lipid-modulerende middel kan være en cholesterylester-overførings-protein(CETP)inhibitor så som Pfizer's CP 529,414 så vel som de som er beskrevet i WO/0038722 (dvs. (torcetrapib) og i EP 818448 (Bayer) og EP 992496 og Pharmacia's SC-744 og SC-795, såvel som CETi-1 og JTT-705.
ATP-sitrat-lyase-inhibitoren som kan anvendes i kombinasjonen kan for eksempel omfatte de som er beskrevet i U.S. Patent nr. 5,447,954.
Det andre lipidmiddel omfatter også en phytoøstrogen forbindelse så som beskrevet i WO 00/30665 omfattende isolert soyabønneprotein, soyaprotein-konsentrat eller soyamel, så vel som et isoflavon så som genistein, daidzein, glycitein eller equol eller fytosteroler, phytostanol eller tocotrienol som beskrevet i WO 2000/015201; en beta-laktam-kolesterol-absorpsjonsinhibitor som beskrevet i EP 675714; en HDL-oppregulator så som en LXR agonist, en PPAR-alfa-agonist og/eller en FXR-agonist; en PPAR-delta-agonist (f.eks. GW-501516, ref: Oliver, Jr., W. R., et. al, Proe. Nat. Acad. Sei. USA, 2001, 98, 5306-5311), en LDL katabolisme-promoter som beskrevet i EP 1022272; en natrium-protonutvekslingsinhibitor som beskrevet i DE 19622222; en LDL-reseptor induser eller et steroidalt glykosid som beskrevet i U.S. Patent nr. 5,698,527 og GB 2304106; en anti-oksydant så som beta-caroten, askorbinsyre, a-tocopherol eller retinol som beskrevet i WO 94/15592 så vel som Vitamin C og et antihomocystein-middel så som folinsyre, et folat, Vitamin B6, Vitamin B12 og Vitamin E; isoniazid som beskrevet i WO 97/35576; en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, en HMG-CoA-syntase-inhibitor eller en lanosterol-demetylase-inhibitor som beskrevet i WO 97/48701; en PP AR 5-agonist for behandling av dyslipidemia; eller et sterol som regulerer element-bindingsprotein-I (SREBP-1) som beskrevet i WO 2000/050574, for eksempel et sphingolipid, så som ceramide eller nøytral sphingomyelenase (N-SMase) eller fragment derav.
Mengdene og dosene som anvendes vil være som angitt i Physicans' Desk Reference og/eller i patentene angitt ovenfor.
Forbindelsene med formelen over ifølge foreliggende oppfinnelse vil anvendes i et vektforhold til det hypolipidemiske middel (til stede), innenfor området fra ca. 500:1 til ca. 1:500, fortrinnsvis fra ca. 100:1 til ca. 1:100.
Dosen som administreres må reguleres nøye i henhold til alderen, vekten og tilstanden til pasienten, så vel som administreringsveien, doseformen og opplegget og det ønskede resultat.
Dosene og formuleingene av det hypolipidemiske middel vil være som beskrevet i de forskjellige patenter og søknader beskrevet ovenfor.
Dosene og formuleringene for det andre hypolipidemiske middel som kan anvendes, når det er mulig, vil være som angitt i den siste utgaven av Physicians' Desk Reference.
For oral administrering kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved anvendelse av MTP-inhibitoren i en mengde innenfor området fra 0,01 mg til 500 mg og fortrinnsvis fra 0,1 mg til 100 mg, én til fire ganger daglig.
En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde MTP-inhibitoren i en mengde fra 1 til 500 mg, fortrinnsvis fra 2 til 400 mg og mer foretrukket fra 5 til 250 mg, én til fire ganger daglig.
For oral administrering kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved anvendelse av en HMG CoA reduktase-inhibitor, for eksempel pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin eller rosuvastatin i doser anvendt som angitt i Physican's Desk Reference, så som i en mengde innenfor området fra 1 til 2000 mg og fortrinnsvis fra 4 til 200 mg.
Squalensyntetase-inhibitoren kan anvendes i doser i en mengde innenfor området fra 10 mg til 2000 mg og fortrinnsvis fra 25 mg til 200 mg.
En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde HMG CoA reduktase-inhibitoren i en mengde fra 0,1 til 100 mg, fortrinnsvis fra 0,5 til 80 mg og mer foretrukket fra 1 til 40 mg.
En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler vil inneholde squalensyntetase-inhibitoren i en mengde på fra 10 til 500 mg, fortrinnsvis fra 25 til 200 mg.
Det hypolipidemiske middel kan også være en lipoksygenase-inhibitor omfattende en 15-lipoksygenase(15-LO)inhibitor så som benzimidazolderivater som beskrevet i WO 97/12615, 15-LO inhibitorer som beskrevet i WO 97/12613, isotiazoloner som beskrevet i WO 96/38144 og 15-LO inhibitorer som beskrevet av Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a very selective 15-lipoksygenase-inhibitor lacking significant antioxydant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120,1199-1206 og Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A New Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999,5, 11-20.
Forbindelsene med formelen overog det hypolipidemiske middel kan anvendes sammen i samme orale doseform eller i separate orale doseformer tatt samtidig.
Preparatene beskrevet ovenfor kan administreres i doseformene som beskrevet ovenfor i enkle eller oppdelte doser på én til fire ganger daglig. Det kan være tilrådelig for en pasient å starte på en lav-dosekombinasjon og opparbeiding gradvis til en høy-dosekombinasjon.
Det foretrukne hypolipidemiske middel er pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin eller rosuvastatin så vel som niacin og/eller cholestagel.
Det andre antidiabetiske middel som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formelen over kan være 1,2,3 eller flere antidiabetiske midler eller antihyperglykemiske midler omfattende insulin-sekretagoger eller insulin-sensitiviseringsmidler eller andre antidiabetiske midler som fortrinnsvis har en virkningsmekanisme forskjellig fra forbindelsene med formelen over, som kan omfatte biguanider, sulfonylurinstoffer, glukosidase-inhibitorer, PPARy-agonister så som tiazolidindioner, PPARa-agonister så som fibrin- syrederivater, PPAR5-agonister eller -antagonister, PPARa/y dobbelt-agonister, aP2 inhibitorer, dipeptidylpeptidase IV (DP4)-inhibitorer, SGLT2-inhibitorer, glykogen-fosforylase-inhibitorer, glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1), PTP-1B (proteintyrosin- fosfatase-1B) inhibitorer, lip-HSD 1 (lip-hydroksy-steroid-dehydrogenase 1)- inhibitorer og/eller meglitinider, så vel som insulin.
Det andre antidiabetiske middel kan være et oralt antihyperglykemisk middel, fortrinnsvis et biguanid så som metformin eller phenformin eller salter derav, fortrinnsvis metformin-HCl.
Når det antidiabetiske middel er et biguanid, vil forbindelsene med formelen over anvendes i et vektforhold til biguanid innenfor området fra ca. 0,001:1 til ca. 10:1, fortrinnsvis fra ca. 0,01:1 til ca. 5:1.
Det andre antidiabetiske middel kan også fortrinnsvis være et sulfonylurea så som glyburide (også kjent som glibenclamide), glimepiride (beskrevet i U.S. Patent nr. 4,379,785), glipizide, gliclazide eller chlorpropamide, andre kjente sulfonylurinstoffer eller andre antihyperglykemiske midler som virker på den ATP-avhengige kanal i P-cellene, idet glyburide og glipizide er foretrukne, som kan administreres i samme eller i separate orale doseformer.
Forbindelsene med struktur I vil anvendes i et vektforhold til sulfonylurea i området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,02:1 til ca. 5:1.
Det orale antidiabetiske middel kan også være en glukosidase-inhibitor så som acarbose (beskrevet i U.S. Patent nr. 4,904,769) eller miglitol (beskrevet i U.S.
Patent nr. 4,639,436), som kan administreres i samme eller i separate orale doseformer.
Forbindelsene med formelen over vil anvendes i et vektforhold til glukosidase-inhibitoren innenfor området fra ca. 0,01:1 til about 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,05:1 til ca. 10:1.
Forbindelsene med formelen over kan anvendes i kombinasjon med en PP AR y agonist så som et oralt anti-diabetisk tiazolidindionmiddel eller andre insulin- sensitiviseringsmidler (som har en insulinsensitivitetseffekt på NIDDM-pasienter) så som rosiglitazone (Glaxo SmithKline), pioglitazone (Takeda), Mitsubishis MCC-555 (beskrevet i U.S. Patent nr. 5,594,016), Glaxo-Welcome's GL-262570, englitazone (CP-68722, Pfizer) eller darglitazone (CP-86325, Pfizer, isaglitazone (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-l 19702 (Sankyo/WL), NN-2344 eller balaglitazone (Dr. Reddy/NN) eller YM-440 (Yamanouchi), fortrinnsvis rosiglitazone og pioglitazone.
Forbindelsene med formelen over vil anvendes i et vektforhold til tiazolenidindion i en mengde innenfor området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,05 til ca. 10:1.
Sulfonylurinstoffet og tiazolidindionet i mengder på mindre enn ca. 150 mg oralt antidiabetisk middel kan inntas i en enkel tablett sammen med forbindelsene med formelen over.
Forbindelsene med formelen over kan også anvendes i kombinasjon med et antihyperglycemisk middel så som insulin eller med et glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) så som GLP-l(l-36)amid, GLP-l(7-36)amid, GLP-l(7-37) (som beskrevet i U.S. Patent nr. 5,614,492 til Habener), så vel som AC2993 (Amylin) og LY-315902 (Lilly), som kan administreres gjennom injeksjon, intranasalt, inhalering eller ved transdermale eller bukale anordninger.
Hvor slike foreligger, kan metformin, sulfonyluirnstoffene, så som glyburide, glimepiride, glipyride, glipizide, chlorpropamide og gliclazide og glukosidase-inhibitorene acarbose eller miglitol eller insulin (injiserbart, pulmonalt, bukalt eller oralt) anvendes i preparater som beskrevet ovenfor og i mengder og dosering som angitt i Physican's Desk Reference (PDR).
Når det er tilstede, kan metformin eller et salt derav anvendes i mengder innenfor området fra 500 til 2000 mg pr. dag, og kan administreres i enkle eller oppdelte doser én til fire ganger daglig.
Når det er tilstede, kan det anti-diabetiske middel tiazolenidindion anvendes i mengder innenfor området fra 0,01 til 2000 mg/dag og kan administreres i enkle eller oppdelte doser én til fire ganger pr. dag.
Når det er tilstede, kan insulin anvendes i preparater, mengder og dosering som angitt i Physican's Desk Reference.
Hvor de foreligger kan GLP-1 peptider administreres i orale bukale preparater, ved nasal administrering eller parenteralt som beskrevet i U.S. Patent nr. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 og 5,631,224.
Det andre antidiabetisk middel kan også være en PP AR a/y dobbeltagonist så som AZ-242/tesaglitazar (Astra/Zeneca; som beskrevet: i B. Ljung et. al., J. Lipid Res., 2002, 43,1855-1863), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP-297/MK-767 (Kyorin/Merck; som beskrevet i: K. Yajima et. al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2003, 284: E966-E971) så vel som de beskrevet av Murakami et al, "A Novel Insulin Sensibilisator Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) og PP AR gamma. Effect on PP AR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998) eller forbindelsene (fra Bristol-Myers Squibb) beskrevet i US patent 6414002.
Det antidiabetiske middel kan være en SGLT2-inhibitor som beskrevet i U.S. provisional application nr. 60/158,773, innlevert Oktober 12, 1999 (attorney file LA49), ved anvendelse av doser som angitt deri. Foretrukket blir forbindelsene betegnet slik som foretrukket i søknaden ovenfor.
Det antidiabetiske middel kan være en aP2-inhibitor som beskrevet i U.S. application Serial nr. 09/391,053, innlevert September 7, 1999 og i U.S. provisional application nr. 60/127,745, innlevert April 5, 1999 (attorney file LA27<*>), ved anvendelse av doser som angitt her. Foretrukket er forbindelsene betegnet slik som foretrukket i søknaden ovenfor.
Det antidiabetiske middel kan være en DP4 (Dipeptidyl-peptidase IV) inhibitor som beskrevet i Provisional Application 60/188,555 innlevert 10. mars 2000 (attorney file LA50), WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG), W099/67278 (PROBIODRUG), W099/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]etyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidin)
(Novartis) (foretrukket) som beskrevet av Hughes et al, Biokjemi, 38(36), 11597-11603,1999, TSL-225 (tryptofyl-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-3-karboksylsyre (beskrevet av Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cyanopyrrolidider og 4-cyanopyrrolidider som beskrevet av Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., bd. 6, nr. 22, pp 1163-1166 og 2745-2748 (1996) ved anvendelse av doser som angitt i referansene ovenfor.
Meglitinidet som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formelen over kan være repaglinide, nateglinide (Novartis) eller KAD1229 (PF/Kissei), idet repaglinide er foretrukket.
Forbindelsen med formel I vil anvendes i et vektforhold til meglitinide, PPAR y agonist, PPAR a/y dobbeltagonist, aP2 inhibitor, DP4 inhibitor eller SGLT2-inhibitor innenfor området fra ca. 0,01:1 til ca. 100:1, fortrinnsvis fra ca. 0,05 til ca. 10:1.
Den andre type av terapeutisk middel som eventuelt kan anvendes med en forbindelse med formelen over kan være 1,2,3 eller flere av et anti-overvektsmiddel omfattende en melanocortin-reseptor(MC4R)agonist, en melanin-konsentrerende hormonreseptor(MCHR)antagonist, en veksthormon-sekretagogreseptor(GHSR)-antagonist, en orexin-reseptorantagonist, en CCK (cholecystokinin)-agonist, en GLP-1-agonist, NPY1- eller NPY5-antagonist, en corticotropin-frigjørende faktor(CRF)-antagonist, en histaminreseptor-3(H3)modulator, en PPARy-modulator, en PPAR5-modulator, en beta 3 adrenerg agonist, en lipase-inhibitor, en serotonin(og dopamin) gjenopptaksinhibitor, en erotoninreseptor-agonist (f.eks. BVT-933), en aP2-inhibitor, en thyroidreseptor-agonist og/eller et anorektisk middel.
Den beta 3 adrenerge agonist som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formelen over kan være AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) eller CP331648 (Pfizer) eller andre kjent beta 3-agonister som beskrevet i U.S. Patent nr. 5,541,204, 5,770,615,5,491,134, 5,776,983 og 5,488,064, idet AJ9677, L750,355 og CP331648 er foretrukket.
Lipase-inhibitoren som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formelen over kan være orlistat eller ATL-962 (Alizyme), idet orlistat er foretrukket.
Serotonin(og dopoamin)gjenopptaksinhibitoren som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formelen over kan være sibutramine, topiramate (Johnson & Johnson) eller CNTF/axokine (Regeneron), idet sibutramine og topiramate er foretrukne.
Thyroidreseptor-agonisten som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formelen over kan være en thyroidreseptorligand som beskrevet i W097/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (CaroBio), GB98/284425 (CaroBio) og U.S. Provisional Application 60/183,223 innlevert February 17,2000, idet forbindelser fra KaroBio-søknader og U.S. provisional application ovenfor er foretrukket.
Det anorektiske middel som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formelen over kan være fenfluramine, dexfenfluramine, fluxoksamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline, chlorfentermine, clorofex, clortermine, picilorex, sibutramine, dexamphetamine, fentermine, fenylpropanolamin eller mazindol. Andre anorektiske midler som eventuelt kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formelen over omfatter CNTF (ciliary neurotropisk faktor)/Axokine (Regeneron), BDNF (neurotropisk faktor fra hjernen), leptin eller cannabinoid-reseptorantagonister, så som SR-141716/rimonabant (Sanofi) eller SLV-319(Solvay).
De forskjellige anti-overvektsmidler beskrevet ovenfor kan anvendes i samme doseform med forbindelsen med formelen over eller i forskjellige doseformer, i doser og opplegg som generelt er kjent på området eller i PDR.
De antihypertensive midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen med formelen over omfatter ACE-inhibitorer, angiotensin II-reseptorantagonister, NEP/ACE-inhibitorer, så vel som kalsiumkanalblokkere, adrenerge blokkere og andre typer av antihypertensive midler omfattende diuretika.
Den angiotensin-omdannende enzyminhibitor som kan anvendes her omfatter dem som inneholder en merkapto(-S-)gruppe så som substituerte prolin-derivater, som hver av dem som er beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,046,889 til Ondetti et al nevnt ovenfor, idet captopril, dvs. l-[(2S)-3-merkapto-2-metylpropionyl]-L-prolin er foretrukket, og merkaptoacyl-derivater av substituerte proliner så som hvilken som helst av dem som er beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,316,906, idet zofenopril er foretrukket.
Andre eksempler på merkapto-holdige ACE-inhibitorer omfatter rentiapril (fentiapril, Santen) beskrevet i Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983); så vel som pivopril og YS980.
Andre eksempler på angiotensin-omdannende enzyminhibitorer omfatter hvilken som helst av dem som er beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,374,829 nevnt ovenfor, idet N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, dvs. enalapril, er foretrukket, hvilke som helst av de fosfonatsubstituerte amino- eller iminosyrer eller salter beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,452,790, idet (S)-l-[6-amino-2-[[hydroksy-(4-fenylbutyl)fosfinyl]oksy]-l-oksoheksyl]-L-prolin eller (ceronapril) er foretrukket, fosfinylalkanoylproliner beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,168,267 nevnt ovenfor idet fosinopril er foretrukket, hvilke som helst fosfinetylalkanoylsubstituerte proliner beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,337,201 og fosfonamidatene beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,432,971 ovenfor.
Andre eksempler på ACE-inhibitorer omfatter Beecham's BRL 36,378 som beskrevet i Europeiske patentsøknader Nr. 80822 og 60668; Chugai's MC-838 beskrevet i CA. 102:72588v og Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); Ciba-Geigy's CGS 14824 (3-([l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(lS)-propyl]amino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-l-(3S)-benzazepin-l-eddiksyre-HCl) beskrevet i U.K. Patent nr. 2103614 og CGS 16,617 (3(S)-[[(lS)-5-amino-l-karboksypentyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-1-benzazepin-l-etansyre) beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,473,575; cetapril (alacepril, Dainippon) beskrevet i Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986); ramipril (Hoechsst) beskrevet i Euro. Patent nr. 79-022 og Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) beskrevet i Arzneimittelforschung 34:1254 (1985), cilazapril (Hoffman-LaRoche) beskrevet i J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987); R 31-2201 (Hoffman-LaRoche) beskrevet i FEBS Lett. 165:201 (1984); lisinopril (Merck), indalapril (delapril) beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,385,051; indolapril (Schering) beskrevet i J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983), spirapril (Schering) beskrevet i Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986); perindopril (Servier) beskrevet i Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 (1987); quinapril (Warner-Lambert) beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,344,949 og CI925 (Warner-Lambert) ([3S-[2[R(<*>)R(<*>)]]3R(<*>)]-2-[2-[[l-(etoksy-karbonyl)-3-fenylpropyl]amino]-l-oksopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-3-isokinolinkarboksylsyre-HCl)beskrevet i Pharmacologist 26:243,266 (1984), WY-44221 (Wyeth) beskrevet i J. Med. Chem. 26:394(1983).
Foretrukne ACE-inhibitorer er captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril og moexipril.
NEP/ACE-inhibitorer kan også anvendes her ved at de har nøytral endopeptidase(NEP)hemmende aktivitet og angiotensinomdannende enzym(ACE)-hemmende aktivitet. Eksempler på NEP/ACE-inhibitorer omfatter dem som er beskrevet i U.S. Pat. nr.s. 5,362,727, 5,366,973, 5,225,401, 4,722,810, 5,223,516, 4,749,688, U.S. Patent, nr. 5,552,397, U.S. Pat. nr. 5,504,080, U.S. Patent nr. 5,612,359,U.S. Pat. nr. 5,525,723, Europeisk patentsøknad 0599,444, 0481,522, 0599,444, 0595,610, Europeisk patentsøknad 0534363A2, 534,396 og 534,492 og Europeisk patentsøknad 0629627A2.
Foretrukne er de NEP/ACE-inhibitorer og doser derav som er betegnet som foretrukne i patenter/søknader ovenfor; mest foretrukket er omapatrilate, BMS 189,921 ([S-(R<*>,R<*>)]-heksahydro-6-[(2-merkapto-l-okso-3-fenylpropyl)amino]-2,2-dimetyl-7-okso-lH-azepin-l-eddiksyre (gemopatrilat)) og CGS 30440.
Angiotensin II-reseptorantagonisten (også referert til her som angiotensin II-antagonist eller All-antagonist) egnet for anvendelse her omfatter irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, tasosartan eller eprosartan, idet irbesartan, losartan eller valsartan er foretrukne.
En foretrukket oral doseform, så som tabletter eller kapsler, vil inneholde ACE-inhibitoren eller AII-antagonisten i en mengde innenfor området fra 0,1 til 500 mg, fortrinnsvis fra 5 til 200 mg og mer foretrukket fra 10 til 150 mg.
For parenteral administrering vil ACE-inhibitoren, angiotensin II antagonisten eller NEP/ACE-inhibitoren anvendes i en mengde innenfor området fra 0,005 mg/kg til 10 mg/kg og fortrinnsvis fra 0,01 mg/kg til 1 mg/kg.
Når et medikament skal administreres intravenøst, vil det formuleres i konvensjonelle konstituenter, så som destillert vann, saltvann, Ringer's løsning eller andre konvensjonelle bærere.
Det vil forstås at foretrukne doser av ACE-inhibitoren og AII-antagonisten så vel som andre antihypertensiva vil være som angitt i den siste utgaven av Physican's Desk Reference (PDR).
Andre eksempler på foretrukne antihypertensive midler omfatter omapatrilate (Vanlev®) amlodipine-bensylat (Norvasc®), prazosine HC1 (Minipress®), verapamile, nifedipine, nadolol, diltiazem, felodipine, nisoldipine, isradipine, nicardipine, atenolol, carvedilol, sotalol, terazosin, doxazosin, propranolol og clonidine-HCl (Catapres®).
Diuretika som kan anvendes i kombinasjon med forbindelser med formelen over omfatter hydroklortiazid, torasemide, furosemide, spironolactono og indapamide.
Antikoaguleirngsmidler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelser med formelen over omfatter aspirin, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole, abciximab, tirofiban, eptifibatide, anagrelide og ifetroban, idet clopidogrel og aspirin er foretrukne.
Antiblodplatemedikamenter kan anvendes i mengder som angitt i PDR. Ifetroban kan anvendes i mengder som angitt i U.S. Patent nr. 5,100,889.
Antiosteoporosemidler egnet for anvendelse her i kombinasjon med forbindelsene med formelen over omfatter parathyreoid hormon eller bisfosfonater, så som MK-217 (alendronate) (Fosamax®). Doser som blir anvendt vil være som angitt i PDR.
Ved utførelsen av anvendelsene over vil et farmasøytisk preparat anvendes inneholdende forbindelsene med formelen over, med eller uten et annet terapeutisk middel, sammen med en farmasøytisk konstituent eller et fortynningsmiddel. Det farmasøytiske preparatet kan formuleres ved anvendelse av konvensjonelle faste stoffer eller flytende konstituenter eller fortynningsmidler og farmasøytiske additiver av en type som passer formen for ønsket administrering. Forbindelsene kan administreres til pattedyr-arter omfattende mennesker, aper, hunder, etc. ved en oral vei, for eksempel i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulvere, eller de kan administreres ved en parenteral eller i form av injiserbare preparater. Dosen for voksne er fortrinnsvis mellom 50 og 2,000 mg pr. dag og kan administreres i en enkel dose eller i form av individuelle doser fra 1-4 ganger pr. dag.
En typisk kapsel for oral administrering inneholder forbindelser med struktur I (250 mg), laktose (75 mg) og magnesiumstearat (15 mg). Blandingen føres gjennom en 60 mesh sikt og pakkes i en nr. 1 gelatinkapsel.
Et typisk injiserbart preparat produseres ved aseptisk plasering av 250 mg forbindelser med struktur I i et medisinglass, aseptisk frysetørking og lukking. For bruk blir innholdet i medisinglasset blandet med 2 ml fysiologisk saltvann for å fremstille et injiserbart preparat.
De følgende forkortelser blir anvendt i eksemplene:
Ph = fenyl
Bn = benzyl
t-Bu = tertiær butyl
Me = metyl
Et = etyl
TMS = trimetylsilyl
TMSN3= trimetylsilylazid
TMSCHN2= trimetylsilyldiazometan
TBS = tert-butyldimetylsilyl
TBDPS = tert-butyldifenylsilyl
FMOC = fluorenylmetoksykarbonyl
Boe = tert-butoksykarbonyl
Cbz = karbobenzyloksy eller karbobenzoksy eller benzyloksykarbonyl THF = tetrahydrofuran
Et20 = dietyleter
heks = heksaner
EtOAc = etylacetat
DMF = dimetylformamid
MeOH = metanol
EtOH = etanol
i-PrOH = IPA = isopropanol
DMSO = dimetylsulfoksyd
DME= 1,2-dimetoksyetan
DCE = 1,2-dikloretan
HMPA = heksametylfosforsyretriamid
HOAc eller AcOH = eddiksyre
TFA = trifluoreddiksyre
PTSA = pTSOH = para-toluensulfonsyre
i-Pr2NEt = diisopropyletylamin
Et3N = TEA = trietylamin
Et2NH = dietylamin
NMM = N-metylmorfolin
DMAP = 4-dimetylaminopyridin
NaBH4= natriumborhydrid
NaBH(OAc)3= natriumtriacetoksyborhydrid
DIBALH = diisobutylaluminiumhydrid
LiAlILt= litiumaluminiumhydrid
n-BuLi = n-butyllitium
Pd/C = palladium på karbon
PtC«2 = platinaoksyd
KOH = kaliurnhydroksyd
NaOH = natriumhydroksyd
LiOH = litiumhydroksyd
K2CO3= kaliumkarbonat
NaHC03= natriumbikarbonat
H2SO4= svovelsyre
KHSO4= kaliumhydrogenfosfat
DBU = l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
EDC (eller EDC.HC1) eller EDCI (eller EDCI.HC1) eller EDAC = 3-etyl-3'-(dimetylamino)propyl-karbodiimid-hydroklorid (eller 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid)
HOBT eller HOBT.H2O = 1-hydroksybenzotriazol-hydrat
HOAT = l-hydroksy-7-azabenzotriazol
BOP reagens = benzotriazol-l-yloksy-tris(dime1ylamino)fosfoniumheksafluorfosfat NaN(TMS)2= natriumheksametyldisilazid eller natriumbis(trimetylsilyl)amid Ph3P = trifenylfosfin
Pd(OAc)2= Palladiumacetat
(Ph3P)4Pd° = tetrakistrifenylfosfin-palladium
DEAD = dietyl-azodikarboksylat
DIAD = diisopropyl-azodikarboksylat
Cbz-Cl = benzylklorformiat
CAN = cerisk ammoniumnitrat
Si02= silikagel
SAX = sterk anionbytter
SCX = sterk kationbytter
Ar = argon
N2= nitrogen
min = minutt(er)
h eller timer = time(r)
1 = liter
ml = milliliter
ul = mikroliter
= mikromolar
g = gram
mg = milligram
mol = mol
mmol = millimol
meq = milliekvivalent
RT - romtemperatur
sat eller safd = mettet
aq. = vandig
TLC = tynnskiktskromatografi
HPLC = høy-ytelsesvæskekromatografi
LC/MS = høy-ytelsesvæskekromatografi/massespektrometri MS eller Masse Spee = massespektrometri NMR = kjernemagnetisk resonans
NMR spektraldata: s = singlett; d = dublett; m = multiplett; br = bred; t = triplett Sm.p. = smeltepunkt
ee = enantiomert overskudd av
De følgende Eksempler representerer foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
En løsning av benzylamin (8,9 ml; 82 mmol) og klormetyltrimetylsilan (5,0 g; 41 mmol) i MeCN (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum til et volum på~30 ml. H20 (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med heksan (2 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med H2O (3 x 20 ml), tørket (MgSC>4) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (7,70 g; 49%) som en olje.
Til en 0°C løsning av formaldehyd (4,6 g av en 37% vandig løsning; 55,7 mmol) og IN vandig NaOH (5 dråper) sattes dråpevis Del A forbindelsen (7,70 g; 39,8 mmol). Etter at blandingen var rørt ved 0°C i 10 min, ble MeOH (4 ml) tilsatt etterfulgt av K2CO3(4,0 g). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 1 time. Den organiske fasen ble separert, mer K2CO3(2,0 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 12 timer. Et20 (20 ml) ble deretter satt til blandingen som ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble destillert ved redusert trykk (0,5 mm Hg; 80°C), hvilket ga Del B forbindelsen (4,67 g; 49%) som en olje.
En blanding av 3-hydroksy-fenyletanol (4,0 mg; 28 mmol), mesylatet Eksempel 23 Del A forbindelse (8,0 g; 28 mmol) og K2C03(15,0 g; 110 mmol) i MeCN (150 ml) ble rørt ved 90°C i 5 timer. På dette tidspunkt viste LC/MS at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, faste stoffer ble filtrert fra, og filtratet ble fortynnet med EtOAc (100 ml). Løsningen ble suksessivt vasket med vandig 1 M HC1 (10 ml), 1 M NaOH (10 ml) og H20 (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (8,7 g; 96%) som en olje.
Til en løsning av Del C forbindelsen (4,0 g; 12,3 mmol) i CH2C12(50 ml) sattes Florisil™ (8,0 g), pyridinium-klorkromat (4,0 g; 19 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med vannfri Et20 (200 ml) og filtrert. Det faste kromavfall ble vasket med ytterligere Et20 (3 x 100 ml); de samlede organiske filtrater ble inndampet i vakuum, hvilket ga det meget rå og urene aldehyd (3,5 g) som en olje. En blanding av aldehydet (3,5 g), PPTS (500 mg; 0,50 mmol) og etylenglykol (5,0 ml; 89 mmol) i toluen (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i et Dean-Stark-apparat natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med vandig Na2CC>3og saltvann (50 ml hver), tørket (Na2SC«4) og inndampet i vakuum, hvilket ga en olje. Dette materialet ble kromatografert (SiC>2; 3:1 heksan: EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (1,35 g; 30%) som en klar olje.
En løsning av Del D forbindelsen (1,35 g; 3,7 mmol), iseddik (10 ml) og H20 (2 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 48 timer. H20 (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med H20 (2 x 100 ml), mettet vandig NaHC03(2 x 100 ml), tørket (Na2SC«4) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del E forbindelsen (1,24 g; 99%) som en brun olje.
En blanding av Del E forbindelsen (500 mg; 1,55 mmol) og tert-butyl-(trifenylfosforanyliden)acetat (600 mg; 1,59 mmol) i toluen (100 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Analytisk HPLC viste at reaksjonen var fullstendig. Etter avkjøling ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 3:1), hvilket ga Del F forbindelsen (390 mg; 60%) som en olje.
En blanding av Del E forbindelsen (100 mg; 0,238 mmol), Del B forbindelsen (85 mg; 0,36 mmol) og en katalytisk mengde av TFA (1 ul) i toluen (1,0 ml) ble rørt ved RT i 3 timer. TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiC«2; heksan:EtOAc 1:1) for å oppnå Del G forbindelsen (110 mg; 93%) som en olje.
En løsning av Del G forbindelsen (22 mg; 0,036 mmol) og TFA (1 ml) i CH2CI2(2 ml) ble rørt ved RT i 6 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 30:70 B:A til 100% B + 5 min oppholdstid ved 100% B, med løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga den racemiske tittelforbindelsen (17 mg; 97%). [M + H]<+>= 497,2
Eksempel 2
En blanding av Eksempel 1 Del G forbindelsen (94 mg; 0,19 mmol) og 10% Pd/C (10 mg) i MeOH (10 ml) under en atmosfære av H2ble rørt ved RT i 3 timer. På dette tidspunkt viste analytisk HPLC at reaksjonen var fullstendig. Katalysatoren ble filtrert fra på et sjikt av Celite og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
Til en 0°C løsning av rå Del A forbindelse (10 mg; 0,022 mmol) og DMAP (150 mg; 1,23 mmol) i pyridin (1 ml) sattes dråpevis etylklorformiat (500 ul; 5,23 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 2 timer. På dette tidspunkt viste TLC at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum; residuet ble oppløst i CH2CI2(1 ml) og TFA (1,5 ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc (5 ml) og H2O (3 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (2x3 ml) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (5,6 mg; 53%).
[M + H]<+>= 479,3
Eksempel 3 (6,6 mg; 57%) ble syntetisert ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 2, bortsett fra at fenylklorformiat ble anvendt i sekvensen istedenfor etylklorformiat.
[M + Hf = 527,2
Eksempel 4
En blanding av Eksempel 2 Del A forbindelsen (20 mg; 0,043 mmol), brombenzen (10 mg; 0,263 mmol), l,3-bis(difenylfosfino)propan (DPPP; 2 mg; 4,8 x IO"<3>mmol), natrium-tert-butoksyd (2 mg; 0,018 mmol) og Pd2(dibenzylaceton)3(1 mg; 1 x 10"<3>mmol) i toluen (2 ml) ble rørt ved 90° C i 6 timer. På dette tidspunkt viste HPLC at alt utgangsmateriale var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og vandig 1 N HC1 (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (2 x 20 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i TFA:CH2Cl2(1 ml av en 1:1 løsning), og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (7 mg; 48%) som en olje.
[M + Hf = 483,2
Eksempel 5
Til en -78°C løsning av (CF3CH20)2P(0)CH2C02CH3(1,47 g; 4,62 mmol) og 18-krone-6 (6,10 g; 23 mmol) i vannfritt THF (50 ml) under N2sattes dråpevis kaliumheksametyldisilazid (9,2 ml av en 0,5M løsning i toluen; 4,62 mmol). Løsningen ble rørt ved -78°C i 30 min, hvoretter en løsning av aldehydet (Eksempel 1 Del E forbindelse; 1,24 g; 3,86 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min ved -78°C, hvoretter et overskudd av mettet vandig NH4CI (50 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble ekstrahert med Et20 (3 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2SC«4), inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiCh; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (343 mg; 23%) som en olje.
En blanding av Del A forbindelsen (343 mg; 0,908 mmol), Eksempel 1 Del B forbindelsen (300 mg; 1,26 mmol) og en katalytisk mengde av TFA (5 ul) i toluen (5,0 ml) ble rørt ved RT i 3 timer. TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiC«2; heksan:EtOAc 1:1) for å oppnå Del B forbindelsen (450 mg; 98%) som en olje.
En løsning av Del B forbindelsen (27 mg; 0,053 mmol), vandig LiOH (1 ml av en 1 M løsning) og THF (2 ml) ble rørt ved RT i 5 timer. På dette tidspunkt, viste LC/MS at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble surgjort med vandig HC1
(5 ml av en 1 M løsning) og ekstrahert med EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (2x5 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (24 mg; 91%) som et hvitt lyofilat.
[M + H]<+>= 497,3
Eksempel 6
En blanding av Eksempel 5 Del B forbindelsen (580 mg; 1,17 mmol) og 10% Pd/C (50 mg) i MeOH (25 ml) under en atmosfære av H2ble rørt ved RT i 18 timer. På dette tidspunkt viste analytisk HPLC at reaksjonen var fullstendig. Katalysatoren ble filtrert fra (ved anvendelse av et sjikt av Celite ) og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse (400 mg; 81%) som en olje, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
Til en 0°C løsning av rå Del A forbindelse (10 mg; 0,022 mmol) og DMAP (150 mg; 1,23 mmol) i CH2C12(1 ml) sattes dråpevis etylklorformiat (500 ul; 5,23 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved RT i 5 timer. På dette tidspunkt viste TLC at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i en løsning av THF (1 ml) og vandig LiOH (1 ml av en 1 M løsning), og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med vandig HC1 (2 ml av en 1 M løsning) og ekstrahert med EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med H20 (2x5 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (6,0 mg; 56%) som et hvitt lyofilat.
[M + Hf = 479,3
Eksempel 7
Eksempel 7 forbindelsen (6,2 mg; 53%) ble syntetisert ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 6, bortsett fra at fenylklorformiat ble brukt i sekvensen istedenfor etylklorformiat.
[M + Hf = 479,3
Eksempel 8
En blanding av Eksempel 6 Del A forbindelse (30 mg; 0,071 mmol), fenylboronsyre (15 mg; 0,123 mmol), Cu(OAc)2(4 mg; 0,022 mmol), myristinsyre (3 mg; 0,013 mmol) og 2,6-lutidin (10 ul; 0,056 mmol) i toluen (2 ml) ble rørt ved RT i 24 timer i luft. På dette tidspunkt viste HPLC at produkt var blitt dannet. Reaksjonsblandingen ble eluert gjennom en SiC«2 patron med 1:1 heksan:EtOAc. De samlede elueringsmiddelfraksjoner ble inndampet i vakuum, og residuet ble tatt opp i vandig LiOH (0,5 ml av en 1 M løsning) og THF (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 h; TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (6 mg; 17%) som en olje.
[M + H]<+>= 483,2
Eksempel 9
Til en -78°C løsning av (CF3CH20)2P(0)CH2C02CH3(372 mg; 1,17 mmol) og 18-krone-6 (1,55 g; 5,85 mmol) i vannfritt THF (5 ml) under N2 sattes dråpevis kaliumheksametyldisilazid (2,34 ml av en 0,5 M løsning i toluen; 1,17 mmol). Løsningen ble rørt ved -78°C i 30 min, hvoretter en løsning av aldehydet Eksempel 47 Del B forbindelsen (300 mg; 0,977 mmol) i THF (5,5 ml) tilsattes dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min ved -78°C, hvoretter overskudd av mettet vandig NH4C1 (50 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble ekstrahert med Et20 (3 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (317 mg; 89%) som en olje.
En blanding av Del A forbindelse (317 mg; 0,87 mmol), Eksempel 1 Del B forbindelse (300 mg; 1,26 mmol) og en katalytisk mengde av TFA (5 ul) i toluen (5,0 ml) ble rørt ved RT i 3 timer. TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet ble kromatografert (SiCh; heksan:EtOAc 1:1) for å oppnå Del B forbindelse (400 mg; 92%) som en olje.
En løsning av Del B forbindelsen (13 mg; 0,026 mmol) i vandig LiOH (0,5 ml av en 1 M løsning) og THF (1 ml) ble rørt ved RT i 2 h; TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Reaksjonsblandingen ble surgjort med vandig HC1
(2 ml av en 1 M løsning) og ekstrahert med EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (2x5 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (6 mg; 48%) som en olje.
[M + H]<+>= 483,2
Eksempel 10
En blanding av Eksempel 9 Del B forbindelse (400 mg; 0,805 mmol) og 10% Pd/C (50 mg) i MeOH (15 ml) under en atmosfære av H2ble rørt ved RT i 5 timer. På dette tidspunkt viste analytisk HPLC at reaksjonen var fullstendig.
Katalysatoren ble filtrert fra (ved anvendelse av et sjikt av Celite ®), og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse (280 mg; 85%) som en olje som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
Til en 0°C løsning av rå Del A forbindelse (15 mg; 0,037 mmol) og DMAP (13 mg; 0,1 mmol) i CH2CI2(1 ml) sattes dråpevis etylklorformiat (7 ul; 0,06 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved RT i 3 timer. På dette tidspunkt viste HPLC at alt utgangsmateriale var forbrukt. TFA i CH2CI2ble tilsatt (1 ml av en 1:1 løsning), og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (6,4 mg; 36%) som en olje.
[M + H]<+>= 465,3
Eksempel 11
Den racemiske tittelforbindelsen (2,7 mg; 14%) ble fremstilt ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 10, bortsett fra at fenylklorformiat (8 ul; 0,06 mmol) ble anvendt i sekvensen istedenfor etylklorformiat.
[M + H]<+>= 513,4
Eksempel 13
En blanding av Ph3P=CHC02tBu (200 mg; 0,53 mmol) og aldehydet Eksempel 47 Del B forbindelsen (150 mg; 0,49 mmol) i toluen (20 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. På dette tidspunkt viste LC/MS at alt utgangsaldehyd var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc) for å oppnå Del A forbindelsen (120 mg; 60%) som en klar olje.
En blanding av Del A forbindelsen (120 mg; 0,30 mmol), Eksempel 1 Del B forbindelse (100 mg; 0,421 mmol) og en katalytisk mengde av TFA (5 ul) i CH2CI2(5,0 ml) ble rørt ved RT i 24 timer. HPLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 3:1) for å oppnå Del B forbindelsen (143 mg; 88%) som en olje.
En løsning av Del B forbindelsen (20 mg; 0,037 mmol) i vandig LiOH (0,5 ml av en 1 M løsning) og THF (1 ml) ble rørt ved RT i 2 h; TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Reaksjonsblandingen ble surgjort med vandig HC1 (2 ml av en 1 M løsning) og ekstrahert med EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med H20 (2x5 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (6 mg; 33%) som en olje.
[M + H]<+>= 483,2
Eksempel 14
En blanding av Eksempel 10 Del B forbindelsen (143 mg; 0,265 mmol) og 10% Pd/C (30 mg) i MeOH (10 ml) under en atmosfære av H2ble rørt ved RT i 3 timer. På dette tidspunkt viste analytisk HPLC at reaksjonen var fullstendig.
Katalysatoren ble filtrert fra (ved anvendelse av et sjikt av Celite ) og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse (82 mg; 69%) som en olje, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
B.
Til en 0°C løsning av rå Del A forbindelse (15 mg; 0,033 mmol) og DMAP (15 mg; 0,122 mmol) i CH2CI2(1 ml) sattes dråpevis etylklorformiat (7 ul; 0,06 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved RT i 3 timer. På dette tidspunkt viste HPLC at alt utgangsmateriale var forbrukt. TFA i CH2CI2ble tilsatt (1 ml av en 1:1 løsning), og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (16 mg; 57%) som en olje.
[M + Hf = 465,3
Eksempel 15
Eksempel 15 forbindelse (19 mg; 62%) ble fremstilt ved anvendelse av metoden som beskrevet i Eksempel 11, bortsett fra at fenylklorformiat (8 ul; 0,04 mmol) ble anvendt i sekvensen istedenfor etylklorformiat.
[M +Hf = 513,4
Eksempel 16
Metoden ifølge Eksempel 8 ble i det vesentlige fulgt for å fremstille tittelforbindelsen.
En blanding av Eksempel 14 Del A forbindelse (40 mg; 0,089 mmol), fenylboronsyre (12 mg; 0,10 mmol), Cu(OAc)2(1 mg; 5,5 x 10"<3>mmol), myristinsyre (1 mg; 4,3 x 10"<3>mmol) og 2,6 lutidin (18 ul; 0,16 mmol) i toluen (1 ml) ble rørt ved RT i 24 timer i luft. På dette tidspunkt viste HPLC at produkt var blitt dannet. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i en løsning av TFA/CH2CI2(1 ml av en 1:1 blanding). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 h; TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (4 mg; 9%) som en olje.
[M + Hf = 469,2
Eksempel 17
Til en -74°C løsning av tert-butyl-propiolat (0,808 g; 6,4 mmol) i vannfritt THF (10 ml) sattes n-BuLi (2,60 ml av en 2,5 M løsning i heksan) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -74°C i 30 min, hvoretter en løsning av aldehydet Eksempel 436 Del A forbindelsen (1,79 g; 5,83 mmol) i vannfritt THF (10 ml) tilsattes dråpevis ved -74°C (temperaturen nådde -68°C under tilsetningen). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -70°C i 1 time, hvoretter den ble behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig NH4CI (10 ml). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum for å oppnå rå Del A forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en løsning av Del A forbindelsen (1,75 g; 4,08 mmol) i CH2CI2(10 ml) sattes suksessivt eddiksyreanhydrid (0,75 g; 8,2 mmol), pyridin (1,16 g; 16,3 mmol) og DMAP (10 mg). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer, hvoretter LC/MS viste at reaksjonen var fullstendig. EtOAc (150 ml) ble tilsatt og løsningen ble vasket med vandig 1 M HC1 (2X) og H2O og deretter inndampet i vakuum. Den gjenværende olje ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc) for å oppnå
Del B forbindelsen (1,79 g; 92%) som en olje.
En løsning av 4-metoksybenzylamin (11,2 g; 82 mmol) og Me3SiCH2Cl (5,0 g; 41 mmol) i MeCN (50 ml) ble tilbakeløpskokt under en atmosfære av N2i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum til~30 ml i volum. H2O (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med heksan (2 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med H20 (3 x 20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å oppnå rå Del C forbindelse (7,6 g; 41%) som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en 0°C løsning av 37% vandig formaldehyd (2,8 g; 34 mmol) sattes dråpevis rå Del C forbindelse (7,6 g; 34 mmol) fulgt av 5 dråper vandig 1 N NaOH (for å nøytrlisere maursyren i formaldehydet). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min, hvoretter MeOH (5 ml) ble tilsatt i én porsjon. K2CO3(4 g) ble tilsatt for å absorbere den vandige fasen, hvoretter blandingen ble rørt ved RT i 1 time og deretter filtrert. Ytterligere K2CO3(2 g) ble satt til filtratet, og blandingen ble rørt ved RT i ytterligere 12 timer. Et20 (20 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble filtrert; filtratet ble inndampet i vakuum, og den gjenværende olje ble destillert under redusert trykk (k.p. = 80°C @ 0,5 mm Hg), hvilket ga Del D forbindelsen (4,2 g; 46%) som en klar olje.
En blanding av Del B forbindelsen (130 mg; 0,273 mmol), Del D forbindelsen (73 mg; 0,273 mmol) og TFA (katalytisk mengde; mange dråper) i CH2CI2(2 ml) ble rørt ved RT i 2 timer. På dette tidspunktet var reaksjonen fullstendig ifølge TLC. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og blandingen ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc) for å oppnå Del E forbindelsen (171 mg; 98%) som en olje.
En løsning av Del E forbindelsen (360 mg; 0,564 mmol), (Ph3P)2PdCl2(4 mg; 0,006 mmol) og maursyre/Et3N (0,50 ml av en 1:1 4M løsning i dioksan; 1,69 mmol) i dioksan (5 ml) ble tilbakeløpskokt N2i 30 min. På dette tidspunkt viste LC-MS at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med EtOAc (5 ml) og vasket med H20 (2x10 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (ISCO kromatografiapparat; 25 g Si02kolonne; kontinuerlig gradient fra heksan -> 70:30 heksan:EtOAc) for å oppnå Del F forbindelsen (114 mg; 35%) i tillegg til pyrrolen (Del G forbindelse; 80 mg; 25%) så vel som pyrrolidinet (Del H forbindelsen; 25 mg; 8%)
som biprodukter.
I.
Til en -78°C løsning av Del F forbindelsen (114 mg; 0,1969 mmol) i CH2C12(1 ml) sattes CH3CHC10COCl (45 ul; 0,40 mmol) Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 1 time. På dette tidspunkt viste HPLC at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og MeOH (5 ml) ble tilsatt; løsningen ble deretter rørt ved RT i 8 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet = 25 ml/min; 30 min kontinuerlig gradient fra 30:70 B:A til 100% B + 10 min oppholdstid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå Del I forbindelsen (81 mg; 89%) som et TFA-salt.
En løsning av Del I forbindelsen (18 mg; 0,032 mmol), fenylklorformiat (6,3 ul; 0,05 mmol) og DMAP (11 mg; 0,09 mmol) i CH2C12(3 ml) ble rørt ved RT i 30 min. EtOAc (10 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble suksessivt vasket med H20 (2 x 20 ml) og vandig 1 N HC1 (10 ml) og deretter tørket (Na2S04). Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og den gjenværende oljen ble oppløst i TFA/CH2C12(1 ml av en 1:1 blanding), og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (13 mg; 78%) som en olje.
[M + H]<+>= 525,1
Eksempel 18
En løsning av Eksempel 17 Del J forbindelsen (25 mg; 0,054 mmol), etylklorformiat (11 mg; 0,10 mmol) og DMAP (61 mg; 0,50 mmol) i CH2C12(2 ml) ble rørt ved RT i 30 min. EtOAc (10 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble suksessivt vasket med H20 (2 x 20 ml) og vandig 1 N HC1 (10 ml) og deretter tørket (Na2S04). Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og den gjenværende oljen ble oppløst i TFA/CH2C12(1 ml av en 1:1 blanding), og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå Eksempel 16 forbindelse (17 mg; 66%) som en olje.
[M +Hf = 477,1
Eksempel 19
Eksempel 19 forbindelse ble fremstilt fra Eksempel 17 Del G forbindelse (16 mg; 0,035 mmol) med fenylklorformiat (13 ul; 0,10 mmol) ved anvendelse av 2-trinns-sekvensen som ble brukt i syntesen av Eksempel 17 fra Eksempel 17 Del J forbindelse. Eksempel 19 forbindelse ble oppnådd (9 mg; 49%) som et hvitt, fast stoff etter preparativ HPLC (ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet i Eksempel 1).
[M +Hf = 525,1
Eksempel 19A
Til en RT løsning av D-(lS)-(-)-2,10-kamfersultam (1,0 g; 4,64 mmol) i vannfritt toluen (5 ml) under en atmosfære av argon sattes M^Al (2,3 ml av en 2,0 M løsning i toluen; 4,6 mmol). Løsningen ble rørt ved RT i 1 time, hvoretter (CF3CH20)2P(0)CH2C02CH3(1,50 g; 4,71 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 75°C i 3 dager, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom mettet vandig NH4CI (50 ml) og Et20 (25 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; heksan:EtOAc 3:1) og ytterligere renset ved preparativ HPLC (YMC ODS reversfase 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet = 25 ml/min; 30 min kontinuerlig gradient fra 80:20 A:B til 100% B; hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA, deretter 15 min holdt ved 100% B), hvilket ga Del A forbindelsen (491 mg; 21%) som en olje.
B.
Til en -78°C løsning av Del A forbindelsen (491 mg; 0,98 mmol) og 18-krone-6 (2,1 g; 8 mmol) i THF (20 ml) under en atmosfære av N2sattes dråpevis en løsning av KN(TMS)2(2,35 ml av en 0,5 M løsning i toluen; 1,18 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min, hvoretter en løsning av aldehydet (Eksempel 1 Del E forbindelse; 377 mg; 1,18 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i ytterligere 30 min. Mettet vandig NH4C1 (5 ml) ble deretter tilsatt langsomt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med Et20 (3 x 30 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (SiCh; heksan:EtOAc 3:1) for å oppnå Del B forbindelsen (Z-isomer; 100 mg; 18%) som en olje. I tillegg ble den isomere Del C forbindelsen (E-isomer; 50 mg; 9%) også oppnådd.
En blanding av Del B forbindelsen (100 mg; 0,178 mmol), Eksempel 1 Del B forbindelsen (100 mg; 0,421 mmol) og en katalytisk mengde av TFA (5 (il) i toluen (2,0 ml) ble rørt ved RT i 3 timer. TLC viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og mettet vandig NaHC03(20 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 3:1) for å oppnå Del C forbindelsen (56 mg; 45%) som en olje.
En blanding av Del C forbindelsen (56 mg; 0,081 mmol) og 10% Pd/C (30 mg) i MeOH (5 ml + 1 dråpe HOAc) ble rørt under en atmosfære av H2ved RT i 5 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del D forbindelsen (42 mg; 85%) som en olje.
En blanding av Del D forbindelsen (20 mg; 0,033 mmol), DMAP (12 mg; 0,1 mmol) og etylklorformiat (5 mg; 0,05 mmol) i CH2CI2(1 ml) ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H2O (20 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O og vandig 1 M HC1 (10 ml hver), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 30:70 heksan:EtOAc over 25 min), hvilket ga Del E forbindelsen (4 mg; 18%) som en olje.
F.
En løsning av Del E forbindelsen (4 mg; 5,9 x IO"3 mmol) i vandig LiOH (1 ml av en 1 N løsning) og THF (2 ml) ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter fordelt mellom overskudd av vandig 1 M HC1 og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H20, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for syntesen av Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (0,9 mg; 32%).
[M + H]+ = 479,2
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 80:20 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA and B = 50:50:0,1 MeOH:EtOH:TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 20,0 min; ee = 95%
Resten av materialet var den chirale epimeriserte transisomer:
Eksempel 19B forbindelse
Eksempel 20
Eksempel 20 forbindelsen (0,5 mg; 16%) ble fremstilt fra Eksempel 19A Del D forbindelsen (ved anvendelse av samme sekvens som syntesen av Eksempel 19A fra Eksempel 19A Del D forbindelsen). [M + H]+ = 527,2
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser =85:15 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA; B = 50:50:0,1 MeOH:EtOH:TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 21,3 min; ee = 93%
Eksempel 21
Del A forbindelsen (630 mg; 27%) ble syntetisert på nøyaktig samme måte som Eksempel 19 Del A forbindelsen, bortsett fra at L-(lS)-(-)-2,10-kamfersultam (1,0 g) ble anvendt istedenfor D-(lR)-(+)-2,10-kamfersultam.
Til en -78°C løsning av Del A forbindelsen (630 mg; 1,26 mmol) og 18-krone-6 (2,66 g; 10,1 mmol) i vannfritt THF (25 ml) under N2sattes dråpevis en løsning av KN(TMS)2(2,51 ml av en 0,5 M løsning i toluen; 1,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 15 min, hvoretter en løsning av Eksempel 1 Del E forbindelsen (610 mg; 1,90 mmol) i THF (5 ml) tilsattes dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i ytterligere 30 min og deretter behandlet ved forsiktig tilsetning av overskudd av H20. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble fordelt mellom mettet vandig NH4CI og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H2O og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc over 50 min) for å oppnå Z-olefinet Del B forbindelsen (293 mg; 28%) som en olje. I tillegg ble det tilsvarende E-olefin Del C forbindelsen (149 mg; 14%) også oppnådd.
Til en løsning av Del B forbindelsen (290 mg; 0,517 mmol) i toluen (1,3 ml) sattes suksessivt Eksempel 1 Del B forbindelsen (270 mg; 1,14 mmol) og en katalytisk mengde av TFA (1 ul). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHCOa. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc over 40 min) for å oppnå Del D forbindelsen (176 mg; 49%) så vel som et diastereomert produkt (41 mg; 11%), som svarer til Eksempel 19 Del C forbindelsen.
En blanding av Del D forbindelsen (87 mg; 0,126 mmol) og 10% Pd/C (42 mg) i MeOH:EtOAc (2,5 ml av en 4:1 løsning) ble rørt under en atmosfære av H2ved RT i 24 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del E forbindelsen (70 mg; 92%) som en olje.
En blanding av Del E forbindelsen (35 mg; 0,058 mmol), Et3N (16 ul; 0,12 mmol), DMAP (én krystall) og fenylklorformiat (15 ul; 0,12 mmol) i CH2C12(1 ml) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom vandig 1 N HC1 og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H20 og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc over 35 min), hvilket ga Del F forbindelsen (30 mg; 72%) som en olje.
G.
En blanding av Del F forbindelsen (15 mg; 0,021 mmol) og LiOH.H20 (40 mg; 0,95 mmol) i THF/H20 (4 ml av en 2:1 løsning) ble rørt ved RT i 18 timer. EtOAc ble tilsatt og reaksjonen surgjort til pH~2 med vandig 1 N HC1. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 1:1 heksan:EtOAc til 10:10:1 heksan:EtOAc:eddiksyre), hvilket ga tittelforbindelsen (6,5 mg; 60%) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 527,6
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser =85:15 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA; B = 50:50:0,1 MeOH:EtOH:TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 15,6 min; ee = 99%
Eksempel 21
( Alternativ syntese)
Til en RT løsning av etyl-trimetylsilylpropynoat (2,65 g; 15,6 mmol) og aldehyd Eksempel 436 Del A forbindelse (4,0 g; 13,0 mmol) i CH2CI2(100 ml) sattes suksessivt kaliumfluorid (910 mg; 15,6 mmol) og 18-krone-6 (1,26 g; 4,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 18 timer, hvoretter en løsning av konsentrert HC1 (5 ml) i MeOH (20 ml) ble tilsatt langsomt. Løsningen ble rørt i 3 timer ved RT og deretter vasket med vandig 1 N HC1 og saltvann. Den organiske fasen ble tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i CH2C12(40 ml), og acetylklorid (1,20 g; 15,6 mmol) og Et3N (2,2 ml; 15,6 mmol) ble suksessivt satt langsomt til denne løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min og deretter vasket med saltvann og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (SiCh; heptan:EtOAc 7:3), hvilket ga Del A forbindelsen (3,26 g; 56%) som en blekgul olje.
Til en RT løsning av Del A forbindelsen (2,50 g; 5,60 mmol) i CH2C12(40 ml) sattes en løsning av Eksempel 1 Del B forbindelsen (1,70 g; 7,2 mmol) i CH2CI2(40 ml). Løsningen ble rørt ved RT i 10 min, hvoretter TFA (0,50 ml) tilsattes dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time, hvoretter HPLC viste at 30% av Del A forbindelse fortsatt var tilbake. Ytterligere Eksempel 1 Del A forbindelse (0,57 g; 2,4 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min til. Løsningen ble vasket med mettet vandig NaHCC>3, tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; heptan:EtOAc 6:4), hvilket ga rå Del B forbindelse (2,3 g) som en blekgul olje.
En blanding av rå Del B forbindelse (2,3 g), 10% Pd/C (600 mg) og konsentrert HC1 (5 dråper) i MeOH (40 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(4,1 atm) i 96 timer. Katalysatoren ble filtrert fra (Celite<®>) og filtratet ble inndampet i vakuum; residuet ble fordelt mellom EtOAc og vandig 1 N NaOH. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; CH2Cl2:MeOH 10:1), hvilket ga racemisk Del C forbindelse (1,70 mg; 70% i 2 trinn) som en blekgul olje. De individuelle enantiomerer ble separert på dette tidspunkt ved preparativ HPLC under de følgende betingelser: Chiralcel OD chiral kolonne, 5 cm x 50 cm; 20 uM; Strømningshastighet = 45 ml/min; isocratisk løsningsmiddelsystem = 80% heptan + 0,1% Et2NH & 20% IPA + 0,1% Et2NH. Del C forbindelse (1,72 g) ble kromatografert i 3 kjøringer. Den første fraksjon elueres under disse betingelsene @ 45 min-1 time og ble deretter bestemt å være (3R, 4S) enantiomeren (se nedenfor) (Del D forbindelsen).
Den andre fraksjon elueres under disse betingelsene @ 1 time-1 time 15 min. Denne fraksjonen ble deretter bestemt å være (3S, 4R) enantiomeren (se nedenfor)
(Del E forbindelse).
Eksempel 22
Tittelforbindelsen (4,3 mg; 16% i 2 trinn) ble fremstilt fra Eksempel 21 Del E forbindelsen ved bruk av samme 2-trinnsekvens som for syntesen av Eksempel 21.
[M + H]<+>= 479,5
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 80:20 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA; B = 50:50:0,1 MeOH:EtOH:TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 14,6 min; ee = 99%
Eksempel 23
Til en -5°C løsning av 5-fenyl-2-metyl-oksazol-4-etanol (20,00 g, 0,098 mol) i CH2CI2(100 ml) sattes metansulfonylklorid (12,40 g, 0,108 mol) i én porsjon (eksoterm reaksjon). Etter ny avkjøling til -5°C tilsattes Et3N (11,1 g, 0,110 mol) langsomt over 30 min (indre temperatur <3°C). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1 time (reaksjon overvåket ved analytisk HPLC), på hvilket tidspunkt utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig HC1 (2 x 50 ml av en 3N løsning). De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med CH2CI2(50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med mettet vandig NaHC03og saltvann (50 ml hver), tørket (Na2SC>4) og konsentrert til~30 ml volum. Metyl-tert-butyleter (120 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt; et hvitt, fast stoff ble dannet. Blandingen ble avkjølt til -20°C for fullstendig krystallisering. Produktet ble filtrert og vakuum-tørket, hvilket ga Del A forbindelsen (23,3 g, 85%) som et hvitt, fast stoff. Moderluten ble inndampet i vakuum og omkrystallisert fra metyl-tert.butyleter/heptan, hvilket ga en andre høsting av Del A forbindelsen (3,3 g, 12%; totalutbytte = 97%).
Til en -78°C løsning av etyl-propynoat (10,0 g; 100 mmol) i vannfritt THF (200 ml) sattes dråpevis n-BuLi (40 ml av en 2,5 M løsning i heksan; 100 mmol) over 30 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min, hvoretter en løsning av 4-benzyloksybenzaldehyd (21,0 g; 100 mmol) i THF (100 ml) tilsattes dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, overskudd av mettet vandig NH4CI ble forsiktig tilsatt for å stoppe reaksjonen, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NH4CI. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble kromatografert (Si02i kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc over 50 min), hvilket ga Del B forbindelsen (7,0 g; 23%) som en olje.
[M + H]<+>= 311;<J>H NMR (CDC13) 5 7,35 (m, 7H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,47 (d, J = 6 Hz, 1 h), 5,05 (s, 2 H), 4,20 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). 13C NMR(CDC13) 5 159,6, 137,4, 131,6, 129,0, 128,6, 128,4, 127,8, 115,6, 87,3, 78,2, 70,5, 64,3, 62,6,14,4.
Til en 0°C løsning av Del B forbindelsen (4,50 g; 14,5 mmol) i CH2C12(50 ml) sattes suksessivt pyridin (1,80 ml; 22,3 mmol) og acetylklorid (1,30 ml; 18,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og ble deretter fordelt mellom CH2CI2og 5% vandig HC1. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgSQO og inndampet i vakuum, hvilket ga Del C forbindelsen (5,0 g; 95%) som en olje.
[M + Hf = 353;<J>H NMR (CDC13) 5 7,40 (m, 7 H), 6,98 (d, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).<13>C NMR (CDCI3) 5 169,8, 160,1, 153,4, 137,0, 129,8, 129,0, 128,5, 128,0, 127,8, 115,6, 83,4, 78,5, 70,5, 64,9, 62,6,21,2, 14,5.
Til en RT løsning av Del C forbindelsen (1,0 g; 2,84 mmol) i toluen (2 ml) sattes suksessivt Eksempel 1 Del B forbindelsen (900 mg; 3,8 mmol) og TFA (100 ul); en meget eksoterm reaksjon fant sted. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC^; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc over 50 min), hvilket ga Del D forbindelsen (700 mg; 72%) som en lys gul olje.
[M + Hf = 486;<J>H NMR (CDC13) 5 7,32 (m, 12 H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,66 (m, 6 H), 2,01 (s, 3 H), 1,19 (t, 3 H).<13>C NMR (CDCI3) 5 169,5, 163,3, 158,6, 150,8, 138,8, 136,8, 130,4, 128,5, 128,5, 128,4, 127,9, 127,8,127,4,127,1, 114,8, 70,8, 70,0, 60,5, 60,3, 60,0, 21,0, 14,2.
E.
En blanding av Del D forbindelsen (700 mg; 1,44 mmol) og 10% Pd/C (100 mg) i HO Ac (5 ml) og TFA (1 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(ballong) i 48 timer. Katalysatoren ble filtrert fra på Celite ®og filtratet ble inndampet i vakuum. Råproduktet ble oppløst i THF (20 ml) og mettet vandig NaHC03(pH = 9); di-tert butyl-dikarbonat (320 mg; 145 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum; residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc over 50 min), hvilket ga Del E forbindelsen (300 mg; 60%) som en olje.
En blanding av Del E forbindelsen (50 mg; 0,14 mmol), Del A forbindelsen (50 mg; 0,17 mmol) og K2C03(23 mg; 0,17 mmol) i MeCN (5 ml) ble rørt ved 85°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NH4C1. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc over 50 min), hvilket ga rå Del F forbindelse.
En alternativ prosedyre for syntesen av Del F forbindelsen er som følger:
Til en RT løsning av Del E forbindelsen (700 mg; 2,0 mmol) og 5-fenyl-2-metyl-oksazol-4-etanol (500 mg, 2,46 mol) i toluen (15 ml) sattes cyanometylentributylfosfin (500 ul; 2,0 mmol) dråpevis. Blandingen ble oppvarmet ved 88°C i et oljebad i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc over 50 min), hvilket ga Del F forbindelsen (800 mg; 75%). [M + H]<+>= 536,6
En løsning av rå Del F forbindelse og LiOH.H20 (25 mg; 0,61 mmol) i THF (2 ml), MeOH (1 ml) og H20 (0,3 ml) ble rørt ved 0°C i 2 timer og ble deretter behandlet med mettet vandig NH4CI og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig NH4CI og EtOAc. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert, hvilket ga tittelforbindelsen (5,0 mg; 7%) som et fast stoff.
[M + Hf = 507,4
<J>H NMR (CD3OD) 5 7,85 (m, 2 H), 7,37 (m, 3 H), 6,99 (d, 2 H; J = 8,4 Hz), 6,77 (m, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 3,51 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 2,87 (t, 2 H; J = 8,4 Hz), 2,70 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,32 (m, 1 H), 2,27 (s, 2 H), 1,35 (2S, 9 H).
I tillegg ble en andre senere elueringsfraksjon fra den preparative HPLC av råproduktet ovenfor identifisert som den epimeriserte trans-isomere Eksempel 24 forbindelsen (5,0 mg; 7%):
[M + H]<+>= 507,4
<J>H NMR (CD3OD) 5 7,94 (m, 2 H), 7,4 (m, 3 H), 7,09 (d, 2 H; J = 6,4 Hz), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,95 (t, 2 H; J = 6,4 Hz), 1,80 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,4 (s, 9 H).
Referanseeksempel 25
Til en kraftig omrørt blanding av kloracetonitril (7,5 g; 0,10 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (6,95 g; 0,10 mmol) i H2O (25 ml) sattes forsiktig Na2CC«3 (5,3 g; 0,05 mmol) under opprettholdelse av reaksjonstemperaturen på < 30°C. Blandingen ble deretter rørt ved 30°C i 15 min og ble så ekstrahert med Et20 (2 x 80 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (6,9 g; 64%) som et hvitt, fast stoff.
Til en 0°C blanding av Del A forbindelsen (1,0 g; 9,0 mmol) og K2C03(870 mg; 6,3 mmol) i aceton (45 ml) sattes dråpevis en løsning av benzoylklorid (1,0 ml; 9,0 mmol) i aceton (5 ml). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse (1,50 g; 76%) som et hvitt, fast stoff.
En løsning av rå Del B forbindelsen (1,50 g) i HO Ac (25 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom H20 (40 ml) og EtOAc (50 ml); den organiske fasen ble vasket med H20 (2 x 40 ml), mettet vandig NaHC03(2 x 40 ml) og saltvann (40 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 4:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (840 mg; 61%) som et hvitt, fast stoff.
En blanding av rå Del C forbindelse (120 mg; 0,60 mmol), Eksempel 23 Del E forbindelse (100 mg; 0,30 mmol) og K2C03(83 mg; 0,60 mmol) i MeCN (3 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 8 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 9:1 til 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (140 mg; 96%) som en sirup. [M + H]<+>= 508,3; [M + Na]<+>= 530,3
En løsning av Del D forbindelsen (140 mg; 0,28 mmol) og HC1 (700 ul av en 4 M løsning i dioksan) i CH2CI2(5 ml) ble rørt ved RT i 2 timer, deretter ble det inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del E forbindelse (100 mg; 82%) som et hvitt, fast stoff.
En løsning av rå Del E forbindelse (25 mg; 0,056 mmol), fenylklorformiat (9 ul; 0,067 mmol) og NaHC03(24 mg; 0,28 mmol) i H20 og THF (2 ml hver) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom H2O og EtOAc (3 ml hver). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 9:1 til 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del F forbindelsen (27 mg; 91%) som et hvitt, fast stoff. [M + H]<+>= 528,2
En løsning av Del F forbindelsen (27 mg; 0,05 mmol) og LiOH.H20 (11 mg; 0,25 mmol) i THF og H2O (1 ml hver) ble rørt ved RT natten over, deretter ble pH regulert til~3 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom H2O og EtOAc. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 1:1 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 5 min holdt ved 100% B), hvilket ga to forbindelser. Forbindelsen med den kortere retensjonstid ble lyofilisert fra 1,4 dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (11 mg; 41%) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 500,0
<J>H NMR (CD3OD): 5 8,14 (m, 2 H), 7,65 (m, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,20 (m, 3 H), 7,08 (m, 2 H), 7,03 (m, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 3,90 (m, 0,5 H), 3,75 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,29-3,50 (m, 2,5 H), 2,75-2,92 (m, 2H), 2,54 (m, 1 H)
Den andre forbindelsen (lengre retensjonstid) ble bestemt til å være den tilsvarende epimeriserte trans-isomer. Denne forbindelsen ble lyofilisert fra dioksan, hvilket ga Eksempel 26 forbindelse (6 mg; 23%) som et hvitt, fast stoff.
Referanseeksempel 26
[M + Hf = 500,0
<J>H NMR (CD3OD): 5 8,14 (m, 2 H), 7,65 (m, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,20 (m, 3 H), 7,08 (m, 2 H), 7,03 (m, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 3,90 (m, 0,5 H), 3,75 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,50 (m, 0,5 H), 3,32 (m, 0,5 H), 3,22 (m, 0,5 H) 2,85-2,97 (m, 2H), 2,78 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H).
Referanseeksempel 27
Eksempel 25 Del E forbindelsen (25 mg; 0,056 mmol) og etylklorformiat (7 ul; 0,067 mmol) ble omsatt (ved anvendelse av samme eksperimentelle prosedyre som for fremstilling av Eksempel 25 Del F forbindelsen), hvilket ga Del A forbindelsen (20 mg; 74%) som et hvitt, fast stoff. [M + H]<+>= 480,21
En løsning av Del A forbindelsen (20 mg; 0,042 mmol) og LiOH.H20 (9 mg; 0,21 mmol) i THF og H20 (1 ml hver) ble rørt ved RT natten over, hvoretter pH ble regulert til~3 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom H20 og EtOAc. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 25), hvilket ga to forbindelser. Forbindelsen med den kortere retensjonstid ble lyofilisert fra 1,4 dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (9,3 mg; 49%) som et hvitt, fast stoff.
[M +Hf = 452,1
Analytisk HPLC: retensjonstid = 4,91 min (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B over 8 min; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; strømningshastighet = 2,5 ml/min)
<J>H NMR (CD3OD): 5 8,14 (m, 2 H), 7,65 (m, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 4,10 (m, 2H), 3,68 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,20-3,33 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 1,22 (m, 3 H)
Den andre forbindelsen (lengre retensjonstid) ble bestemt til å være den tilsvarende epimeriserte trans-isomer. Denne forbindelsen ble lyofilisert fra dioksan, hvilket ga Eksempel 28 forbindelsen (3,2 mg; 17%) som et hvitt, fast stoff.
Referanseeksempel 28
[M + Hf = 452,0
retensjonstid = 5,14 min (YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B over 8 min; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; strømningshastighet = 2,5 ml/min)
<J>H NMR (CD3OD): 5 8,14 (m, 2 H), 7,67 (m, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,16 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 5,24 (s, 2 H), 4,08 (m, 2H), 3,67 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 1,22 (m, 3
H)
Eksempel 29
Til en RT løsning av L-(lR)-(+)-2,10-kamfersultam (1,0 g; 4,64 mmol) i vannfritt toluen (5 ml) under en atmosfære av N2sattes Me3Al (3,0 ml av en 2,0 M løsning i toluen; 6,0 mmol). Løsningen ble rørt ved RT i 2 timer, hvoretter Ph3P=CHC02CH3(1,70 g; 5,0 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 150°C i et lukket rør i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom H20 og EtOAc (50 ml hver). Den organiske fasen ble vasket med H20 (2 x 50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 3:1), hvilket ga Del A forbindelsen (1,0 g; 39%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelsen (200 mg; 0,39 mmol) og aldehydet (Eksempel 1 Del E forbindelse; 110 mg; 0,35 mmol) i toluen (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 3:1), hvilket ga Del B forbindelsen (51 mg; 23%) som en olje.
C.
Til en løsning av Del B forbindelsen (51 mg; 0,090 mmol) i toluen (2 ml) sattes suksessivt Eksempel 1 Del B forbindelse (36 mg; 0,15 mmol) og en katalytisk mengde av TFA (1 ul). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc (10 ml) og mettet vandig NaHCOa(20 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 3:1) for å oppnå Del C forbindelsen (35 mg; 56%) som en olje.
En blanding av Del C forbindelsen (35 mg; 0,058 mmol) og 10% Pd/C (5 mg) i MeOH (5 ml) og HOAc (200 ul) ble rørt under en atmosfære av H2(ballong) i 5 timer. Faste stoffer ble fjernet ved filtrering gjennom Celite ® og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del D forbindelsen (25 mg; 71%) som en olje.
En blanding av Del D forbindelsen (25 mg; 0,033 mmol), DMAP (13 mg; 0,1 mmol) og fenylklorformiat (78 mg; 0,5 mmol) i CH2CI2(3 ml) ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H20 (20 ml hver). Den organiske fasen ble vasket med H20 og vandig 1 M HC1 (10 ml hver), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 30:70 heksan:EtOAc over 25 min), hvilket ga Del E forbindelsen (17 mg; 57%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelsen (17 mg; 0,024 mmol) i vandig 1 N LiOH (0,5 ml; 0,50 mmol) og THF (1,5 ml) ble rørt ved RT i 6 timer og ble deretter fordelt mellom vandig 1 N HC1 (1 ml) og EtOAc (2 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 25), hvilket ga tittelforbindelsen (6 mg; 47%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]+ = 527,0
Eksempel 30
D-(lS)-(-)-2,10-kamfersultam (1,0 g; 4,64 mmol) ble omsatt med Ph3P=CHC02CH3(1,70 g; 5,0 mmol) og Me3Al (3 ml av en 2 M løsning i toluen) på nøyaktig samme måte som Eksempel 29 Del A, hvilket ga Del A forbindelsen (1,0 g; 39%) som en olje.
Del A forbindelsen (200 mg; 0,39 mmol) ble omsatt med aldehydet Eksempel 1 Del E forbindelsen (110 mg; 0,35 mmol) på samme måte som Eksempel 29 Del B, hvilket ga Del B forbindelsen (45 mg; 20%) som en olje.
Del B forbindelsen (45 mg; 0,08 mmol) ble omsatt med Eksempel 1 Del B forbindelse (36 mg; 0,15 mmol) på samme måte som Eksempel 29 Del C, hvilket ga Del C forbindelsen (28 mg; 51%) som en olje.
Del C forbindelsen (28 mg; 0,046 mmol) ble anvendt (samme prosedyre som beskrevet i Eksempel 29 Del D) for å fremstille Del D forbindelsen (20 mg; 72%) som en olje.
Del D forbindelsen (20 mg; 0,033 mmol) ble omsatt med fenylklorformiat (78 mg; 0,50 mmol) på samme måte som Eksempel 29 Del E for å oppnå Del E forbindelsen (18 mg; 75%) som en olje.
Del E forbindelsen (18 mg; 0,025 mmol) ble behandlet med vandig LiOH (0,5 ml av en 1 M løsning) på samme måte som Eksempel 29 Del F for å oppnå tittelforbindelsen (7 mg; 53%) som et fast stoff.
[M + Hf = 527,0
Eksempel 31
Til en RT løsning av Eksempel 23 Del F forbindelsen (30 mg; 0,056 mmol) i CH2C12(1 ml) sattes HC1 (250 ul av en 4 M løsning i dioksan). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse.
En blanding av rå Del A forbindelse, etylklorformiat (50 ul; 0,52 mmol), THF (5 ml) og mettet vandig NaHC03(tilstrekkelig for å regulere pH til~9) ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom H2O og Et20. Den vandige fasen ble ekstrahert med Et20; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse (25 mg; 76%) som en olje.
C.
En blanding av Del B forbindelsen (5 mg; 0,01 mmol) i HOAc (500 ul) og vandig HC1 (150 ul av en 20% løsning) ble rørt ved 80°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NH4CI. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (5 mg; 100%) som en olje.
[M + Hf = 478,2
Referanseeksempel 32
En blanding av 3-hydroksyfenyl-etanol (30,0 g; 0,217 mol), benzylbromid (28,4 ml; 0,239 mol) og K2C03(45 g; 0,326 mol) i MeCN (500 ml) ble rørt ved RT i 48 timer og ble deretter filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum; residuet ble omkrystallisert fra heksan, hvilket ga Del A forbindelsen (49 g; 99%) som et hvitt, fast stoff.
B.
Til en blanding av Del A forbindelsen (40 g; 175 mmol) og Florisil (180 g) i CH2CI2(11) sattes pyridinium-klorkromat (40 g; 186 mmol) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3,5 timer og ble deretter filtrert gjennom Florisil. Til filtratet sattes mer pyridinium-klorkromat (20 g; 93 mmol) og Florisil (70 g). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer til og ble deretter filtrert gjennom Florisil. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse (34 g;
86%) som en olje.
Til en -78°C løsning av (CFaCHiO^POCHiCChCHa(29,1 g; 91,5 mmol) og 18-krone-6 (25 g; 95,4 mmol) i vannfritt THF (600 ml) under Ar sattes dråpevis KN(TMS)2(186 ml av en 1 M løsning i toluen). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 10 min, hvoretter En løsning av Del B forbindelsen (17,3 g; 76,5 mmol) i THF (100 ml) tilsattes dråpevis gjennom en kanyle over 15 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 2 timer, deretter ble den behandlet ved forsiktig langsom tilsetning av mettet vandig NH4CI (150 ml). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H2O (150 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 10:1 til 4:1 heksan:EtOAc) for å fjerne krone-eteren. Råproduktet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 10:1 til 5:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (6,5 g; 30%) som en blekgul olje.
Til en 0°C løsning av Del C forbindelsen (3,90 g; 13,8 mmol) og Eksempel 1 Del B forbindelsen (5,0 g; 20,7 mmol) i toluen (40 ml) sattes TFA (200 ul) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc (150 ml) og mettet vandig NaHCOa(100 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 4:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (5,50 g; 96%) som en olje.
En blanding av Del D forbindelsen (5,50 g; 13,3 mmol), 10% Pd/C (300 mg) og HOAc (1,13 ml; 20 mmol) i EtOH (100 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(ballong) i 26 timer. Katalysatoren ble filtrert fra (Celite ®), og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del E forbindelsen (3,60 g; 92%) som en olje.
En blanding av Del E forbindelsen (3,60 g; 12,2 mmol), di-tert-butyl-dikarbonat (2,66 g; 24,4 mmol) og NaHC03(2,05 g; 24,4 mmol) i THF og H20 (100 ml hver) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H2O (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 4:1 til 3:2 heksan:EtOAc), hvilket ga Del F forbindelsen (3,70 g; 91%) som en sirup.
En blanding av Del F forbindelsen (150 mg; 0,43 mmol), Eksempel 25 Del C forbindelsen (120 mg; 0,62 mmol) og K2C03(118 mg; 0,86 mmol) i MeCN (6 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 9:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del G forbindelsen (200 mg; 94%) som en sirup.
En blanding av Del G forbindelsen (200 mg; 0,41 mmol) i HCl/dioksan (1,0 ml av en 4 M løsning) og CH2CI2(4 ml) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga Del H forbindelsen (165 mg; 92%) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En blanding av Del H forbindelsen (23 mg; 0,052 mmol), fenylklorformiat (8 ul; 0,062 mmol) og NaHC03(22 mg; 0,26 mmol) i THF og H20 (1 ml hver) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom H20 (5 ml) og EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 25), hvilket ga Del I forbindelsen (20 mg; 75%) som en fargeløs sirup.
En blanding av Del I forbindelsen (20 mg; 0,039 mmol) i kons. HC1 (0,2 ml) og HO Ac (1 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 25) og lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg; 51%) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 500,0
Referanseeksempel 33
Eksempel 32 Del H forbindelsen (23 mg; 0,052 mmol) og etylklorformiat (6 ul; 0,062 mmol) ble omsatt (ved anvendelse av samme 2-trinnsekvens som beskrevet for syntesen av Eksempel 32), hvilket ga tittelforbindelsen (7,7 mg; 33% i 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 452,0
Eksempel 34
En blanding av 4-jodfenol (3,27 g; 14,9 mmol), K2CO3(3 g; 21,7 mmol) og mesylatet Eksempel 47 Del A forbindelsen (3,0 g; 10,7 mmol) i MeCN (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over under N2. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc og H20 (200 ml hver). Den organiske fasen ble vasket med vandig NaOH (2 x 20 ml av en 1 M løsning) og H20, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 7:3 heksan:EtOAc over 20 min og deretter ved 7:3 heksan:EtOAc i 15 min), hvilket ga Del A forbindelsen (2,50 g; 57%) som et hvitt, fast stoff.
En blanding av Del A forbindelsen (2,24 g; 5,53 mmol), Cu(I)I (42 mg; 0,221 mmol), (Ph3P)2PdCl2(78 mg; 0,11 mmol), K2C03(3,05 g; 22,1 mmol) og trimetylsilylacetylen (3,9 ml; 27,7 mmol) i THF (20 ml) ble rørt ved RT i et lukket rør i 60 timer. Den mørke blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 4:1 heksan:EtOAc over 25 min og deretter ved 4:1 heksan:EtOAc i 10 min), hvilket ga Del B forbindelsen (2,04 g; 98%) som et brunt, fast stoff.
En løsning av Del B forbindelsen (2,04 g; 5,44 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (5,44 ml av en 1 M løsning i THF) i THF (60 ml) ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 100% heksan til 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (1,50 g; 91%) som et svakt gult fast stoff.
Til en -78°C løsning av Del C forbindelsen (875 mg; 2,89 mmol) i THF (10 ml) sattes dråpevis metyllitium (3,0 ml av en 1,4 M løsning i Et20; 4,20 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min, hvoretter dimetylkarbonat (900 ul; 10,6 mmol) tilsattes dråpevis. Røring fortsatte ved -78°C i 30 min, hvoretter reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur (30 min) og ble rørt ved RT i
30 min. Overskudd av mettet vandig NH4CI ble tilsatt for å stoppe reaksjonen, og blandingen ble fordelt med EtOAc (150 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; gradient fra 100% heksan til 3:1 heksan:EtOAc over 10 min; 3:1 heksan:EtOAc i 5 min, gradient fra 3:1 til 2:1 heksan:EtOAc over 5 min og deretter ved 2:1 heksan:EtOAc i 10 min), hvilket ga Del D forbindelsen (800 mg; 77% som et hvitt, fast stoff). Til en RT løsning av Del D forbindelsen (700 mg; 2,2 mmol) i toluen (5 ml) sattes suksessivt TFA (100 ul) og Eksempel 1 Del B forbindelsen (678 mg; 2,86 mmol) over 2 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 10 min, hvoretter ytterligere Eksempel 1 Del B forbindelse (290 mg; 1,23 mmol) ble tilsatt over 15 min. En siste alikvot av Eksempel 1 Del B forbindelse (290 mg; 1,23 mmol) ble tilsatt over 30 min. På dette tidspunkt (ved analytisk HPLC) var det 53% ønsket produkt, 15% av bis-addisjonsadduktet og 12% ikke omsatt utgangsmateriale. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet NaHC03(20 ml hver). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum og kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 85:15 heksan:EtOAc over 15 min, 85:15 heksan:EtOAc i 3 min, deretter kontinuerlig gradient fra 85:15 til 3:2 heksan:EtOAc over 5 min, deretter ved 3:2 heksan:EtOAc i 5 min), hvilket ga Del E forbindelsen (596 mg; 62%) som en viskøs olje.
Til en -78°C løsning av Del E forbindelsen (122 mg; 0,247 mmol) i CH2C12(3 ml) sattes CH3CHCIOCOCI (53 ul; 0,49 mmol) dråpevis. Blandingen ble rørt ved
-78°C i 30 min og ble deretter oppvarmet til romtemperatur og rørt ved RT i 3 timer og så inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i MeOH (3 ml), blandingen ble rørt ved RT i 72 timer og deretter inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del F forbindelse som et skum, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En blanding av rå Del F forbindelse, NaHCC>3 (84 mg; 1,0 mmol) og di-tert-butyl-dikarbonat (84 mg; 0,38 mmol) i THF/H20 (3 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H20 (20 ml). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 85:15 heksan:EtOAc over 10 min, 85:15 heksan:EtOAc i 3 min, 85:15 til 3:2 heksan:EtOAc over 10 min og 3:2 heksan:EtOAc i 5 min), hvilket ga Del G forbindelsen (55 mg; 44% i 2 trinn) som en olje. I tillegg ble Del E forbindelse (30 mg; 25%) også utvunnet.
En blanding av Del G forbindelsen (55 mg; 0,11 mmol) og LiOH.H20 (10 mg; 0,23 mmol) i THF/H20 (1,6 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 16 timer, hvoretter pH ble regulert til~5 ved tilsetning av vandig 1 M HC1. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc, deretter 100% EtOAc, deretter 10:1 EtOAc:MeOH), hvilket ga tittelforbindelsen (45 mg; 80%) som et skum.
[M + H]<+>= 491
Eksempel 35
En blanding av Eksempel 34 Del E forbindelsen (20 mg; 0,040 mmol) og LiOH.H20 (8 mg; 0,19 mmol) i THF/H20 (1,6 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 20 timer, hvoretter pH ble regulert til~5 med vandig 1 M HC1. THF ble fjernet i vakuum, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff, som ble ytterligere renset ved krystallisering fra MeOH. Dette materialet ble oppløst i CH2C12(1 ml), og HC1 i dioksan (4 dråper en 4 N løsning) ble tilsatt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg; 48%) som et hvitt, fast stoff. [M + H]<+>= 481
Eksempel 36
En blanding av 3-hydroksyfenylacetylen (1,0 g; 8,46 mmol), K2C03(4,0 g;
30 mmol) og mesylatet Eksempel 47 Del A forbindelsen (3,0 g; 10,7 mmol) i MeCN (10 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 5 timer under N2. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og de faste stoffene ble filtrert fra; filtratet ble fordelt mellom
EtOAc og H2O (100 ml hver). Den organiske fasen ble vasket med vandig HC1 og NaOH (10 ml hver av en 1 M løsning), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (1,25 g; 49%) som hvite krystaller.
Til en -78°C løsning av Del A forbindelsen (1,09 g; 3,59 mmol) i vannfritt THF (10 ml) sattes metyllitium (3,2 ml av en 1,4 M løsning i Et20) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 2 timer, hvoretter vannfritt dimetylkarbonat (1 ml; 12 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 30 min, hvoretter mettet vandig NH4CI (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og H2O (50 ml hver). Den organiske fasen ble vasket med H20 (2 x 50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (1,07 g; 83%) som en olje.
En blanding av Del B forbindelsen (1,07 g; 3,0 mmol), Eksempel 17 Del D forbindelsen (0,79 g; 3,0 mmol) og TFA (1 dråpe) i toluen (10 ml) ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 1:1), hvilket ga Del C forbindelsen (1,01 g; 64%) som hvite krystaller.
En løsning av Del C forbindelsen (500 mg; 0,953 mmol) i HOAc/konsentrert HC1 (5 ml av en 4:1 løsning) ble rørt ved 66°C i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom isvann (100 ml) og EtOAc (20 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml); de samlede organiske ekstrakter ble vasket med H20 (2 x 50 ml), pH 4 vandig buffer (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum til et volum på~5 ml. Fellingen ble filtrert fra og tørket i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (310 mg; 63%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 511,2
Eksempel 37
Til en -78°C løsning av Eksempel 36 Del C forbindelsen (474 mg; 0,90 mmol) i vannfritt CH2C12(0,5 ml) sattes CH3CHC10COCl (140 ul; 1,8 mmol)
Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min og ble deretter oppvarmet til -20°C og rørt ved -20°C i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og MeOH (10 ml) ble tilsatt; løsningen ble deretter rørt ved RT i 8 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse (450 mg; 99%) som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en 0°C løsning av Del A forbindelsen (50 mg; 0,123 mmol) i THF (1 ml) sattes mettet vandig NaHC03(1 ml), fulgt av etylklorformiat (22 mg; 0,20 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H20 (5 ml hver). Den organiske fasen ble vasket med H20 (5 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. En blanding av denne rå karbamat-esteren og eddiksyre/konsentrert HC1 (4:1) ble oppvarmet ved 80°C i 18 h; reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg; 17%) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 463,2
Eksempel 38
Tittelforbindelsen (16 mg; 26%) ble fremstilt fra Eksempel 37 Del A forbindelsen (50 mg; 0,123 mmol) ved anvendelse av samme sekvens som for Eksempel 37, bortsett fra at fenylklorformiat (31 mg; 0,20 mmol) ble anvendt istedenfor etylklorformiat.
Eksempel 39
En suspensjon av Eksempel 37 forbindelsen (5 mg; 0,011 mmol) og 10% Pd/C (5 mg) i MeOH (2 ml) ble rørt ved RT under en atmosfære av H2(ballong) i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av Celite og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for rensingen av Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (1,0 mg; 20%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 465,2
Eksempel 40
Tittelforbindelsen (3,0 mg; 60%) ble fremstilt fra Eksempel 38 forbindelsen (5 mg; 0,0098 mmol) i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 39.
[M +Hf = 513,2
Eksempel 41
Til en -70°C løsning av Eksempel 36 forbindelsen (500 mg; 0,952 mmol) i vannfritt THF (10 ml) sattes dråpevis DIBALH (2,4 ml av en 1 M løsning i heksan; 2,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -70°C i 20 min og ble deretter oppvarmet til romtemperatur og rørt ved RT i 2 timer, deretter avkjølt til -70°C og til slutt behandlet ved dråpevis tilsetning av MeOH (1 ml). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, deretter ble vandig Rochelle salt (10 ml av en 1 M løsning) tilsatt og røring fortsatte i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom H2O og Et20 (20 ml hver). Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere Et20 (20 ml); de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; EtOAc:heksan:Et3N 3:1:0,08), hvilket ga Del A forbindelsen (374 mg; 79%) som en olje.
Til en -78°C løsning av Del A forbindelsen (261 mg; 0,53 mmol) i CH2C12(5 ml) sattes CH3CHCIOCOCI (143 mg; 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min, fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 1 time. På dette tidspunkt viste HPLC at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og MeOH (10 ml) ble tilsatt; løsningen ble deretter rørt ved RT i 8 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse (100 mg; 51%) som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del B forbindelse (100 mg; 0,27 mmol) og etylklorformiat (47 ul; 0,50 mmol) i mettet vandig NaHC03(2 ml) og THF (1 ml) ble rørt ved 0°C i 15 min og ble deretter fordelt mellom H2O og EtOAC (5 ml hver). Den organiske fasen ble vasket med H20 (5 ml), tørket (Na2SC«4) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for rensingen av Eksempel 1), hvilket ga Del C forbindelsen (30 mg; 25%) som en olje.
Til en 0°C blanding av Del C forbindelsen (30 mg; 0,067 mmol) og polyvinylpyridin (300 mg) i CH2CI2(1 ml) sattes fosfortribromid (134 ul av en 1 M løsning i CH2CI2; 0,134 mmol) dråpevis over 5 min. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter filtrert. Filtratet ble fordelt mellom CH2CI2(20 ml) og H20 (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaHCC>3 (2 x 20 ml), tørket (Na2SC«4) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; heksan:EtOAc 3:1), hvilket ga Del D forbindelsen (13 mg; 38%) som en olje.
En blanding av Del D forbindelsen (13 mg; 0,025 mmol), (Ph3P)4Pd° (5 mg; 4,3 x IO"<3>trykksatt til 6,8 atm. med karbonmonoksyd (spylt 3X med CO). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 dager, hvoretter CO-gass ble sluppet ut, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen (9,3 mg; 76%) som en olje.
En blanding av Del E forbindelse (9,3 mg; 0,019 mmol) og vandig LiOH (0,5 ml av en 1 N løsning) i THF (1 ml) ble rørt ved RT i 2 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og vandig 1 M HC1 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med H20 (3x10 ml) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (8,3 mg; 92%) som en olje.
[M + Hf = 477,2
Eksempel 42
En suspensjon av Eksempel 41 forbindelsen (4 mg; 0,01 mmol) og 10% Pd/C (2 mg) i MeOH (1 ml) ble rørt ved RT under en atmosfære av H2(ballong) i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra på Celite ® og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (3 mg; 60%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 479,2
Eksempel 43
Til en -78°C løsning av Eksempel 34 Del G forbindelsen (420 mg; 0,833 mmol) i vannfritt THF (8 ml) under argon sattes dråpevis DIBALH (1,8 ml av en 1 M løsning i heksan; 1,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 5 min, fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 30 min. Siden utgangsmateriale fortsatt var igjen, ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C og mer DIBALH (0,4 ml av en 1 M løsning i heksan; 0,4 mmol) ble tilsatt, hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt ved RT i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og MeOH (0,5 ml) tilsattes dråpevis fulgt av Rochelle's salt (2,35 gi 10 ml H2O). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 1,5 timer, hvoretter EtOAc (20 ml) ble tilsatt og røring fortsatte i 10 min. Den organiske fasen ble inndampet i vakuum og kromatografert (Si02; 2:1 til 1:2 heksan:EtOAc, deretter 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (352 mg; 88%) som et fast skum.
Til en RT løsning av Del A forbindelsen (25 mg; 0,053 mmol) i CH2CI2(0,5 ml) sattes CCL, (35 mg; 0,228 mmol) og Ph3P (24 mg; 0,092 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT natten over og inndampet i vakuum; residuet ble kromatografert (Si02; heksan til 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (10 mg; 38%) som en olje.
Til en blanding av (Ph3P)4Pd° (9 mg; 0,0078 mmol) og KHC03(50 mg; 0,50 mmol) i vannfri MeOH (1 ml) sattes en løsning av Del B forbindelsen (10 mg; 0,020 mmol) i EtOAc (0,8 ml). Reaksjonsblandingen ble plassert i en autoklav og satt under trykk ved 6,8 atm. med karbonmonoksyd. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer, hvoretter CO-gass ble sluppet ut, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiC^; 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (8 mg; 76%) som en olje.
En løsning av Del C forbindelsen (12 mg; 0,023 mmol) i TFA (0,2 ml) og CH2CI2(1 ml) ble rørt ved RT i 2,5 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga Del D forbindelsen som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en løsning av Del D forbindelsen i THF (0,7 ml) sattes en løsning av NaHC03(8 mg; 0,095 mmol) i H20 (0,7 ml), fulgt av etylklorformiat (3 ul; 0,030 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2,5 timer og deretter fordelt mellom EtOAc og H20 (10 ml hver). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen (9,5 mg; 84% i 2 trinn) som en olje.
En blanding av Del E forbindelsen (9,5 mg; 0,019 mmol) og LiOH.H20 (7 mg; 0,17 mmol) i THF/H2O (1,4 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 2 timer, hvoretter pH ble regulert til~5 med vandig 1 M HC1. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; 1:1 heksan:EtOAc, 100% EtOAc, deretter 10:1 EtOAc:MeOH), og så ytterligere renset ved preparativ HPLC (betingelser som beskrevet for Eksempel 1 forbindelsen, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30:70 A:B til 100% B over 10 min ble anvendt), hvilket ga tittelforbindelsen (4,2 mg; 46%) som et hvitt skum.
[M + H]<+>= 477
Eksempel 44
En blanding av Eksempel 43 Del C forbindelsen (10 mg; 0,019 mmol) og LiOH.H20 (2 mg; 0,048 mmol) i THF/H20 (1,4 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 16 timer, hvoretter pH ble regulert til~5 med vandig 1 M HC1. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc, deretter 100% EtOAc, så 10:1 EtOAc:MeOH), hvilket ga tittelforbindelsen (6 mg; 62%) som et skum.
[M + Hf = 504,2
Referanseeksempel 45
En blanding av Eksempel 32 Del F forbindelsen (1,20 g; 3,6 mmol), K2CO3(1,0 g; 7,2 mmol) og 1,2 dibrometan (3,1 ml; 36 mmol) i MeCN (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 46 timer. To ytterligere porsjoner av K2CO3(0,5 g ved 12 & 36 h) ble tilsatt i løpet av denne tiden. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert; filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 3:7 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (1,10 g; 70%) som en sirup.
En blanding av Del A forbindelsen (1,05 g; 2,4 mmol) og tetrabutylammoniumcyanid (1,27 g; 4,8 mmol) i CH2CI2(25 ml) ble rørt ved RT i 18 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; trinnvis gradient fra 4:1 til 3:2 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (900 mg; 98%) som en sirup. [M + Na]<+>= 411,2 En blanding av Del B forbindelsen (200 mg; 0,52 mmol), vandig NH2OH (136 mg av en 50% løsning) i MeOH (6 ml) og H20 (3 ml) ble rørt ved 95°C i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc; den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del C forbindelse (200 mg; 92%) som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. [M + H]<+>= 422,3
En blanding av Del C forbindelsen (90 mg; 0,22 mmol) og benzoylklorid (30 ul; 0,26 mmol) i pyridin (5 ml) ble rørt ved tilbakeløp i 4 timer, ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml); den organiske fasen ble vasket med saltvann (5 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 9:1 til 5:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (70 mg; 65%) som en sirup.
[M + Hf = 508,3
En blanding av Del D forbindelsen (70 mg; 0,14 mmol) i HCl/dioksan (1 ml av en 4 M løsning; 4,0 mmol) og CH2CI2(3 ml) ble rørt ved RT i 2,5 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga Del E forbindelsen (50 mg; 79%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. En blanding av Del E forbindelsen (25 mg; 0,055 mmol), fenylklorformiat (8 ul; 0,11 mmol) og NaHC03 (23 mg; 0,28 mmol) i THF/H20 (2 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H20 (5 ml hver). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for rensingen i Eksempel 26), hvilket ga Del F forbindelsen (19 mg; 66%) som en sirup. [M + H]<+>= 528,2
En blanding av Del F forbindelsen (19 mg; 0,036 mmol) i konsentrert HCl/iseddik (2 ml av en 1:4 løsning) ble rørt ved 70°C i 16 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for rensingen av Del F forbindelsen) og lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (17 mg; 92%) som et hvitt, fast stoff.
[M +Hf = 514,2
Referanseeksempel 46
En blanding av Eksempel 45 Del E forbindelsen (25 mg; 0,055 mmol), fenylklorformiat (6 ul; 0,11 mmol) og NaHC03(23 mg; 0,28 mmol) i THF/H20 (2 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H20 (5 ml hver). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for rensingen av Eksempel 26), hvilket ga Del A forbindelsen (18 mg; 69%) som en sirup. [M + Hf = 480,2
En blanding av Del A forbindelsen (18 mg; 0,038 mmol) i konsentrert HCl/iseddik (2 ml av en 1:4 løsning) ble rørt ved 70°C i 16 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for rensingen av Del F forbindelse) og lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (17 mg; 97%) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 466,2
Eksempel 47
Til en -5°C løsning av 5-fenyl-2-metyl-oksazol-4-etanol (20,0 g, 0,098 mol) i CH2CI2(100 ml) sattes metansulfonylklorid (12,40 g, 0,108 mol) i én porsjon (eksoterm reaksjon). Etter ny avkjøling til -5°C tilsattes Et3N (11,1 g, 0,110 mol) langsomt over 30 min (indre temperatur <3°C). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1 time (reaksjon overvåket ved analytisk HPLC), på hvilket tidspunkt utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig HC1 (2 x 50 ml av en 3N løsning). De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med CH2CI2(50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med mettet vandig NaHCC>3 og saltvann (50 ml hver), tørket (Na2SC>4) og konsentrert til ~30 ml volum. Metyl-tert-butyleter (120 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt; et hvitt, fast stoff ble dannet. Blandingen ble avkjølt til -20°C for fullstendig krystallisering. Produktet ble filtrert og vakuum-tørket, hvilket ga mesylatproduktet (23,3 g, 85%) som et hvitt, fast stoff. Moderluten ble inndampet i vakuum og omkrystallisert fra metyl-tert-butyleter/heptan, hvilket ga en andre høsting av mesylatproduktet (3,3 g, 12%; totalutbytte = 97%).
En blanding av Del A forbindelsen (13,6 g, 0,048 mol), 4-hydroksybenzaldehyd (7,09 g, 0,058 mol) og K2C03(9,95 g, 0,072 mol) i DMF (110 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer (reaksjon fullstendig ifølge analytisk HPLC). Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter hellet i is-vann (400 ml) og rørt i 30 min. Det faste produktet ble filtrert og vasket med kaldt vann (3 x 25 ml) og tørket i vakuum ved 50°-60°C natten over. Råproduktet ble krystallisert fra MTBE-heksan, hvilket ga (12,2 g, 82%; 2 høstinger) Del B forbindelsen som et hvitt, fast stoff.
Til en RT løsning av Del B forbindelsen (2,70 g; 8,80 mmol), etyl-trimetylsilylpropynoat (2,0 ml; 10,5 mmol) i CH2C12(40 ml) sattes KF (570 mg; 9,8 mmol) og katalytisk 18-krone-6 (50 mg; 0,20 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 45°C i 18 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonen var fullstendig ifølge analytisk HPLC. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med vandig 1 N HC1, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. MeOH (50 ml) og TFA (2 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved RT i 4 timer, deretter inndampet i vakuum og fordelt mellom Et20 og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del C forbindelsen (3,50 g; 90%) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en 0°C løsning av Del C forbindelsen (3,50 g; 8,6 mmol) i CH2C12(20 ml) sattes suksessivt pyridin (1,0 ml; 12,3 mmol) og acetylklorid (0,8 ml; 11,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og deretter ekstrahert med vandig 10% HC1 og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del D forbindelsen (4,0 g; 98%) som en olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en RT løsning av Del D forbindelsen (4,0 g; 8,9 mmol) og Eksempel 1 Del B forbindelsen (3,0 g; 12,6 mmol) i toluen (15 ml) sattes langsomt TFA (100 (il). En eksoterm reaksjon fant sted, og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen (2,5 g; 48%) som en olje.
En blanding av Del E forbindelsen (2,50 g; 4,3 mmol) og 10% Pd/C (500 mg) i iseddik (20 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(4,5 atm.) i en trykksatt beholder i 48 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del F forbindelsen (1,70 g; 90%; eddiksyresalt) som en olje.
En blanding av Del F forbindelsen (25 mg; 0,057 mmol), 2-klorbenzoksazol (10 mg; 0,065 mmol) og Et3N (20 ul; 0,14 mmol) i toluen (1 ml) ble rørt ved 120°C i et lukket rør i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom Et20 og mettet vandig NaHCC>3; den organiske fasen ble tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del G forbindelsen (20 mg; 63%) som en olje.
En blanding av Del G forbindelsen (10 mg; 0,018 mmol) i iseddik (1 ml) og 20% vandig HC1 (0,25 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2og mettet vandig NH4CI. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for rensingen av Eksempel 26) og lyofilisert fra H2O, hvilket ga tittelforbindelsen (5 mg; 55%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 524,6
<J>H NMR (CD3OD) 5 7,85 (m, 2 H), 7,37 (m, 4 H), 7,20 (m, 2 H), 7,07 (m, 3 H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,95 (m, 1 h), 3,80 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 2,87 (m, 4 H), 2,45 (m, 1 H).
Eksempel 48
En blanding av Eksempel 47 Del F forbindelsen (17 mg; 0,039 mmol) og 2-klor-pyrimidin (25 mg; 0,22 mmol) og Et3N (30 ul; 0,22 mmol) ble oppvarmet i et lukket rør ved 130°C i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom Et20 og mettet vandig NaHC03(20 ml hver). Den organiske fasen ble tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En blanding av rå Del A forbindelse i iseddik (1 ml) og 20% vandig HC1 (0,25 ml) ble rørt ved 85 °C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2og mettet vandig NH4CI. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for rensingen av Eksempel 1, bortsett fra at en 8 min gradient ble anvendt istedenfor en 10 min gradient) og lyofilisert fra H2O, hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg; 50%) som et brunt, fast stoff.
[M + H]<+>= 485,2
Eksempel 49
Tittelforbindelsen (1,2 mg; 4%) ble fremstilt fra Eksempel 47 Del F forbindelse (25 mg; 0,058 mmol) og 2,4-diklor-pyrimidin (10 mg; 0,067 mmol) ved anvendelse av samme prosedyre som for fremstilling av Eksempel 48.
[M +Hf = 501,2
Også 0,8 mg (3%) av det regioisomere produktet Eksempel 49A forbindelsen ble utvunnet
[M +Hf = 501,2 Eksempel 50
Tittelforbindelsen (15 mg; 50%) ble fremstilt fra Eksempel 47 Del F forbindelsen (25 mg; 0,057 mol) og 2-klor-4-trifluormetyl-pyrimidin (10 mg; 0,054 mmol) ved anvendelse av samme sekvens som beskrevet for syntesen av Eksempel 48.
[M + H]<+>= 553,2
Referanseeksempel 51
En blanding av Eksempel 23 Del E forbindelsen (1,05 g; 3,0 mmol), K2CO3(1,66 g; 12 mmol) og 1,2-dibrometan (2,6 ml; 30 mmol) i MeCN (25 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 40 timer. To ytterligere porsjoner K2CO3(1,5 g ved 12 og 36 h) ble tilsatt i løpet av denne tiden. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert; filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; trinnvis gradient fra 9:1 til 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (1,05 g; 76%) som en sirup.
En blanding av Del A forbindelsen (1,04 g; 2,3 mmol) og tetrabutylammoniumcyanid (1,23 g; 4,6 mmol) i CH2CI2(10 ml) ble rørt ved RT i 64 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh;
trinnvis gradient fra 9:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (860 mg; 94%) som en sirup. [M + H]<+>= 403,4
En blanding av Del B forbindelsen (160 mg; 0,40 mmol), vandig NH2OH (105 mg av en 50% løsning) i MeOH (4 ml) og H20 (2 ml) ble rørt ved 95°C i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc; den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del C forbindelse (165 mg; 95%) som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. [M + H]<+>= 436,4
En blanding av Del C forbindelsen (95 mg; 0,22 mmol) og benzoylklorid (30 ul; 0,26 mmol) i pyridin (5 ml) ble rørt ved 130°C i 4 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og vandig 1 M HC1 (4 ml hver); den organiske fasen ble vasket med saltvann (4 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 9:1 til 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (85 mg; 75%) som en sirup. [M + H]<+>= 522,4
En blanding av Del D forbindelsen (85 mg; 0,16 mmol) i HCl/dioksan (0,6 ml av en 4 M løsning; 2,4 mmol) og CH2CI2(3 ml) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga Del E forbindelsen (75 mg; 100%) som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En blanding av Del E forbindelsen (25 mg; 0,055 mmol), fenylklorformiat (8 ul; 0,11 mmol) og NaHC03(23 mg; 0,28 mmol) i THF/H20 (2 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O (4 ml hver). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for rensingen av Eksempel 26), hvilket ga Del F forbindelsen (21 mg; 71%) som et fast stoff.
En blanding av Del F forbindelsen (21 mg; 0,039 mmol) i konsentrert HCl/iseddik (2,4 ml av en 1:5 løsning) ble rørt ved 70°C i 16 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for rensingen av Del F forbindelse) og lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (14 mg; 70%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 514,2
Referanseeksempel 52
2-trinnsekvensen anvendt for å syntetisere Eksempel 51 fra Eksempel 51 Del E forbindelsen ble også anvendt for å fremstille tittelforbindelsen (15 mg; 59% i 2 trinn) fra Eksempel 51 Del E forbindelsen (25 mg; 0,055 mmol) og etylklorformiat (6 ul; 0,066 mmol).
[M + H]<+>= 466,2
Referanseeksempel 53
2-trinnsekvensen anvendt for å syntetisere Eksempel 51 fra Eksempel 51 Del E forbindelsen ble også anvendt for å fremstille tittelforbindelsen (15 mg; 52% i 2 trinn) fra Eksempel 51 Del E forbindelsen (25 mg; 0,055 mmol) og isobutylklorformiat (9 ul; 0,066 mmol).
[M + H]<+>= 494,2
Eksempel 54
En blanding av metyl-4-kloracetoacetat (400 mg; 2,6 mmol) og natriumazid (136 mg; 2,1 mmol) i aceton (6 ml) ble fortynnet med H2O (~1 ml) inntil azidet var oppløst. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time, rørt natten over ved RT og ble deretter oppvarmet ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og acetonet ble fjernet i vakuum. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC^; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 3:2 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (237 mg; 72%).
En blanding av Del A forbindelsen (237 mg; 1,51 mmol) og harpiks-bundet PI13P (1,56 g 3 mmol/g harpiks; 4,68 mmol) i dioksan (5 ml) ble ristet i 10 min ved RT. Benzoylklorid (263 mg; 1,87 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C i 2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert (SiC^; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 1:1 heksan:EtOAc; forbindelse ble satt forut på kolonnen med Celite ®), hvilket ga Del B forbindelsen (95 mg; 28%) som en blekgul olje.
En løsning av LiAlH4i THF (2,0 ml av en 1 M løsning; 2,0 mmol) ble satt dråpevis til Del B forbindelsen (95 mg; 0,44 mol) ved RT. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved RT og ble deretter avkjølt til 0°C og behandlet forsiktig med H2O. Vandig 3 N NaOH ble tilsatt, og blandingen ble inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2og H2O. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2SC«4) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc; forbindelse satt forut på kolonne med CH2CI2) for å oppnå Del C forbindelsen (100 mg; 100%) som en fargeløs olje.
En RT blanding av Eksempel 32 Del F forbindelsen (100 mg; 0,298 mmol) og 4 M HCl/dioksan (1 ml; 4 mmol) i CH2C12(1 ml) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum. En blanding av residuet (rå pyrrolidin-fenol) og fenylklorformiat (60 ul; 0,461 mmol) i mettet vandig NaHC03(1,5 ml) og THF (1 ml) ble rørt ved RT natten over, hvoretter THF ble fjernet i vakuum. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(3X). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum; residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (110 mg; 100%) som en fargeløs olje. En blanding av Del C forbindelsen (25 mg; 0,132 mmol), Del D forbindelsen (35 mg; 0,098 mmol) og cyanometylen-tributylfos foran (60 ul; 0,25 mmol) i toluen (500 (il) ved 70°C ble ristet natten over og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC^; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 2:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen (9 mg; forurenset med 50% Del D forbindelse; 13%) som en gul olje. [M + H]<+>= 527,3
En blanding av Del E forbindelsen (4,5 mg; 0,008 mmol) i konsentrert HC1
(100 (il) og HO Ac (400 (il) ble oppvarmet ved 70°C i 24 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som for rensingen av Eksempel 26), hvilket ga tittelforbindelsen (2 mg; 40%) som et fast stoff.
[M + H]<+>= 513,1
Eksempel 55
En RT blanding av Eksempel 23 Del E forbindelsen (100 mg; 0,271 mmol) og 4 M HCl/dioksan (1 ml; 4 mmol) i CH2C12(1 ml) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum. En blanding av residuet (rå pyrrolidin-fenol) og fenylklorformiat (60 (il) i mettet vandig NaHC03(1,5 ml) og THF (1 ml) ble rørt ved RT natten over, og deretter ble THF fjernet i vakuum. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(3X). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSC>4) og inndampet i vakuum; residuet ble kromatografert (SiC^; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (65 mg; 62%) som en fargeløs olje.
En blanding av Eksempel 54 Del C forbindelsen (25 mg; 0,132 mmol), Del A forbindelse (35 mg; 0,095 mmol) og cyanometylen-tributylfosforan (60 ul; 0,248 mmol) i toluen (500 (il) ved 70°C ble ristet natten over og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC^; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 2:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (30 mg; forurenset med 50% Del A forbindelse; 43%) som en gul olje. [M +Hf = 541,4
En blanding av Del B forbindelsen (15 mg; 0,027 mmol) i konsentrert HC1 (100 (il) og HOAc (400 (il) ble rørt ved 70°C i 24 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som for rensingen i Eksempel 26), hvilket ga tittelforbindelsen (3 mg; 20%) som et fast stoff.
[M + H]<+>= 513,1
Eksempel 56
Til en 0°C løsning av etyl-propionylacetat (10,0 g, 69,4 mmol) i CHC13(60 ml) sattes dråpevis en løsning av Br2(3,6 ml; 69,4 mmol) i CHCI3(20 ml), og den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 0,5 time. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 0,5 time. Luft ble deretter blåst inn i blandingen i 1 time. Flyktige forbindelser ble så fjernet i vakuum, hvilket ga et oljeaktig residue som var rå Del A forbindelse (15,3 g, >95% utbytte) som en olje, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
En blanding av Del A forbindelsen (400 mg; 1,79 mmol) og natriumazid (136 mg; 2,09 mmol) i aceton (6 ml) og H2O (1 ml) ble rørt ved RT i 1 time og deretter ved 50°C i 1 time. Analytisk HPLC viste at utgangsmaterialet var forbrukt på dette tidspunkt. Acetonet ble fjernet i vakuum, og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum; residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (280 mg; 85%) som en blekgul olje.
En blanding av Del B forbindelsen (100 mg; 0,54 mmol) og harpiks-bundet Ph3P (540 mg 3 mmol/g harpiks; 1,62 mmol) i dioksan (4 ml) ble ristet i 10 min ved RT. Benzoylklorid (84 mg; 0,60 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C i 2 timer og så avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 1:1 heksan:EtOAc; forbindelsen var forut satt på kolonnen med Celite ), hvilket ga Del C forbindelsen (280 mg; 85%) som en blekgul olje.
En løsning av LiAlH4i THF (1 ml av en 1 M løsning; 1 mmol) ble satt dråpevis til Del C forbindelsen (75 mg; 0,30 mol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt natten over ved RT og ble deretter avkjølt til 0°C og behandlet forsiktig med H2O. Vandig 3 N NaOH ble tilsatt, og blandingen ble inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2og H2O. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2SC«4) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC^; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc; forbindelse satt forut på kolonne med CH2C12) for å oppnå Del D forbindelsen (55 mg; 89%) som en fargeløs olje.
En blanding av Del D forbindelsen (25 mg; 0,123 mmol), Eksempel 54 Del D forbindelsen (35 mg; 0,098 mmol) og cyanometylen-tributylfosforan (60 ul; 0,248 mmol) i toluen (500 (il) ved 70°C ble ristet natten over og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 2:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen (33 mg; forurenset med 10% Eksempel 54 Del D forbindelse; 60%) som en gul olje.
[M + H]<+>= 541,4
En blanding av Del E forbindelsen (16 mg; 0,031 mmol) i konsentrert HC1 (100 (il) og eddiksyre (400 (il) ble oppvarmet ved 70°C i 24 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som for rensingen av Eksempel 26), hvilket ga tittelforbindelsen (7,5 mg; 45%) som et fast stoff.
[M +Hf = 527,1
Eksempel 57
En blanding av Eksempel 56 Del D forbindelsen (25 mg; 0,123 mmol), Eksempel 55 Del A forbindelsen (35 mg; 0,095 mmol) og cyanometylen-tributylfosforan (60 ul; 0,248 mmol) i toluen (500 ul) ved 70°C ble ristet natten over og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 2:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (27 mg; forurenset med 12% Eksempel 56 Del D forbindelse; 43%) som en gul olje.
[M + Hf = 555,4
En blanding av Del A forbindelsen (13 mg; 0,024 mmol) i konsentrert HC1
(100 ul) og HO Ac (400 ul) ble oppvarmet ved 70°C i 24 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som for rensingen i Eksempel 26), hvilket ga tittelforbindelsen (7,5 mg; 60%) som et fast stoff.
[M +Hf = 527,1
Referanseeksempel 58
Til en løsning av 4-formyl-2-fenylimidazol (100 mg, 0,58 mmol) i CH2CI2(2 ml) sattes vandig KOH (2 ml av en 30% løsning), fulgt av dimetylsulfat (66 ul, 0,70 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (10 mg; 0,039 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved RT og ble deretter fordelt mellom ETOAc og vann; den organiske fasen ble vasket med saltvann og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02i kontinuerlig gradient fra 1:1 heksan:EtOAc til 100% EtOAc), hvilket ga l-metyl-2-fenyl-imidazol-5-karboksaldehyd som et fast stoff (35 mg; 32%; l<ste>eluerte fraksjon; Del A forbindelsen) og Del B forbindelsen (45 mg; 42%; andre eluerte fraksjon) som et fast stoff.
Til en løsning av Del A forbindelsen (50 mg, 0,27 mmol) i MeOH (2 ml) sattes NaBH4(30 mg; 0,79 mmol). Blandingen ble rørt ved RT i 1 time, hvoretter reaksjonen ble stoppet med overskudd av mettet vandig NH4C1 (1 ml). Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom mettet vandig NaHC03og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del C forbindelsen som et hvitt, fast stoff (37 mg, 75%).
En blanding av Eksempel 23 Del E forbindelsen (50 mg; 0,14 mmol), Del C forbindelse (40 mg; 0,21 mmol) og cyanometylen-tirbutylfosforan (50 mg; 0,21 mmol) i toluen (1,5 ml) ble rørt ved 88°C i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02i kontinuerlig gradient fra 3:2 til 1:4 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (30 mg; 40%) som en olje.
En blanding av Del D forbindelsen (30 mg; 0,057 mmol) og LiOH.H20 (30 mg; 0,71 mmol) i MeOH (0,3 ml), THF (1 ml) og H20 (0,5 ml) ble rørt ved RT i 1 time, hvoretter mettet vandig NH4C1 (1 ml) ble tilsatt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som for rensingen av Eksempel 26, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 40:60 A:B til 100% B ble anvendt), hvilket ga tittelforbindelsen (5 mg; 17%) som et fast stoff.
[M + H]<+>= 527,1
I tillegg ble den epimeriserte forbindelsen, Eksempel 59, også oppnådd (5 mg; 17%) som et fast stoff.
Referanseeksempel 59
C02H
[M + H]<+>= 527,1
Eksempel 60
HCl-gass ble boblet gjennom en løsning av N-l-Boc-N-4-Fmoc-2-piperazin-karboksylsyre (5,0 g; 11 mmol) i MeOH (250 ml) ved RT i 5 min.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 5 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og IN vandig NaOH. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (3,8 g; 95%) som en olje.
Til en RT løsning av Del A forbindelsen (1,0 g; 2,7 mmol) og aldehydet Eksempel 47 Del B forbindelsen (840 mg; 2,7 mmol) i CH2C12(150 ml) sattes suksessivt HOAc (1 ml) og NaBH(OAc)3(930 mg; 4,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time og deretter vasket med mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen (1,74 g; 97%) som en olje.
En løsning av Del B forbindelsen (1,74 g; 2,65 mmol) og KOH (740 mg; 13,2 mmol) i MeOH/H20 (40 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 30 x 250 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 25 ml/min; kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B over 30 min +10 min holde- tid på 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå Del C forbindelsen (510 mg; 40%) som en olje.
Til en RT løsning av Del C forbindelsen (50 mg; 0,11 mmol) og 4-klorfenylklorformiat (28 mg; 0,14 mmol) i CH2C12(2 ml) sattes Et3N (70 ul; 0,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 16 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B over 30 min + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå tittelforbindelsen (28 mg; 44%) som et fast stoff.
[M + Hf = 577,2
Eksempler 61- 71
Eksempler 61 til og med 71 ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 60 (fra Eksempel 60 Del C forbindelsen) ved anvendelse av en rekke klorformiater.
Eksempler 72- 73
Eksempler 12 og 13 ble fremstilt ved anvendelse av en analog syntesesekvens til den som ble anvendt for syntesen i Eksempel 60. Eneste forskjell var at aldehydet som ble anvendt var Eksempel 436 Del A forbindelsen
istedenfor aldehydet i Eksempel 60.
Referanseeksempler 74- 88
Ved å følge den generelle sekvens for fremstilling av Eksempel 45 forbindelsen (ved anvendelse av tilsvarende substituerte benzoylklorider istedenfor benzoylklorid), ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt fra Eksempel 45 Del C forbindelsen.
Eksempel 89
Til en løsning av benzaldehyd (23,8 g, 234 mmol) i EtOAc (150 ml; forut mettet med HCl-gass) sattes 2,3-butandion-mono-oksim (25,0 g, 234 mmol) i én porsjon, og den resulterende løsning ble rørt ved RT i 12 timer. Analytisk HPLC viste at alle utgangsmaterialer var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en løsning av Del A forbindelsen i CHCI3(200 ml) sattes dråpevis
POCI3(30 ml, 320 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer ved 50°C og ble deretter inndampet i vakuum. Det brune residuet ble fordelt mellom EtOAc (300 ml) og IN vandig NaOH. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket, (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; Et20), hvilket ga Del B forbindelsen (41,5 g; 86%) som et lysebrunt, fast stoff (>95% rent ifølge analytisk HPLC og 'H-NMR analyse). En blanding av Eksempel 23 Del E forbindelsen (140 mg; 0,4 mmol),
Del B forbindelsen (124 mg; 0,6 mmol) og K2C03(83 mg; 0,6 mmol) i CH3CN (10 ml) ble rørt ved 95°C i 2 timer. De faste stoffene ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 9:1 til 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (180 mg; 86%) som en olje.
Til en løsning av Del C forbindelsen (180 mg; 0,35 mmol) i CH2CI2(5 ml) sattes HC1 i dioksan (0,5 ml av en 4M løsning; 2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del D forbindelse (152 mg; 96%) som et hvitt fast stoff, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
En løsning av Del D forbindelsen (25 mg; 0,055 mmol), isobutylklorformiat (11 ul; 0,083 mmol) ogNaHC03(18 mg; 0,22 mmol) i 1:1 THF:H20 (3 ml) ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 3 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga Del E forbindelsen (20 mg; 70%) som en olje.
En løsning av Del E forbindelsen (20 mg; 0,04 mmol) og LiOH (6 mg; 0,16 mmol) i THF/H2O (2 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 18 timer. Reaksjonen ble surgjort til pH 3 med 1 M vandig HC1 og ekstrahert med EtOAc (2x). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 3 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (7,3 mg; 39%). [M + H]<+>= 493,5
I tillegg ble en andre fraksjon fra preparativ HPLC av råproduktet ovenfor identifisert som den epimeriserte trans-isomer Eksempel 90 forbindelsen (hvitt fast stoff; 3,6 mg; 19%).
[M + Hf = 493,5
Eksempler 91- 94
Ved å følge den generelle prosedyre for syntesen av Eksempler 89 og 90 ble de følgende forbindelser (Eksempler 91-94) ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Eksempler 95- 97
Ved å følge den generelle prosedyre for syntesen av Eksempel 89, bortsett fra at Eksempel 32 Del F forbindelsen (metylesteren)
ble anvendt istedenfor Eksempel 23 Del E forbindelsen (etylesteren), ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt: Referanseeksempel 98
En blanding av Eksempel 32 Del F forbindelsen (600 mg; 1,8 mmol), K2CO3
(1,2; 9,0 mmol)
og a-kloracetonitril (0,6 ml; 9,0 mmol) i CH3CN (10 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 3 timer. Faste stoffer ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC*2,4:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen som en olje (554 mg; 83%).
Til en løsning av Del A forbindelsen (554 mg; 1,5 mmol) i CH2CI2(5 ml) sattes HC1 i dioksan (1 ml av en 4 M løsning; 4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse (425 mg; 92% utbytte) som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
En løsning av Del B forbindelsen (425 mg; 1,4 mmol), fenylklorformiat (205 ul; 1,7 mmol) og NaHC03(470 mg; 5,6 mmol) i THF/H20 (10 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen som en olje (500 mg; 93%).
En løsning av Del C forbindelsen (500 mg; 1,3 mmol) og NH2OH (420 mg; 3,3 mmol) i MeOH (10 ml) og H20 (5 ml) ble rørt ved 95°C i 3 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble lyofilisert fra dioksan, hvilket ga Del D forbindelsen (493 mg; 91%) som et fast stoff, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
Til en løsning av Del D forbindelsen (25 mg; 0,06 mmol) i pyridin (1 ml) sattes p-metyl-benzoylklorid (9 ul; 0,07 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 115°C i 4 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del E forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del E forbindelse og LiOH (9 mg; 0,2 mmol) i THF/H2O (2 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 18 timer og ble deretter surgjort til pH 3 med overskudd av IM vandig HC1. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 3 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (8,5 mg; 28% utbytte i 2 trinn).
[M + H]<+>= 514,6
Referanseeksempler 99- 105
Ved å følge den generelle prosedyre for syntesen av Eksempel 98 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt.
Referanseeksempel 106
Til en -78°C løsning av metyl-bis(trifluoretyl)fosfonoacetat (1,3 g; 4,1 mmol) i tørr THF (10 ml) under Ar sattes NaH (141 mg av en 60% dispersjon i mineralolje; 3,6 mmol) i én porsjon, og blandingen ble rørt ved -78°C i 30 min. En løsning av 3-benzyloksy-benzaldehyd (500 mg; 2,4 mmol) i tørt THF (5 ml) ble deretter tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved -78°C. Reaksjonen ble deretter stoppet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig NH4CI, oppvarmet til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 100% heksan til 85:15 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (den ønskede cis-isomer; 470 mg) som en olje.
I tillegg ble Del B forbindelsen, trans-isomeren (60 mg), også oppnådd som en olje.
Del B forbindelse
Det samlede utbytte av begge isomerer var 96%.
C.
Til en løsning av Del A forbindelsen (470 mg; 1,8 mmol) og Eksempel 1 Del B forbindelse (622 mg; 2,7 mmol) i toluen (15 ml) sattes TFA (50 ul) dråpevis.
Blandingen ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 100% heksan til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (650 mg; 92%) som en olje.
Til en 0°C løsning av Del C forbindelsen (600 mg; 1,5 mmol) i DCE (5 ml) sattes dråpevis 1-kloretylklorformiat (321 ul; 3,0 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i MeOH (5 ml) og oppvarmet ved 60° i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble lyofilisert (dioksan), hvilket ga rå Del D forbindelse (590 mg) som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del D forbindelsen (590 mg; 1,7 mmol), di-tert-butyl-dikarbonat (327 mg; 1,5 mmol) og NaHC03(252 mg; 3,0 mmol) i THF/H20 (10 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 9:1 til 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen som en olje (530 mg; 86% utbytte i 2 trinn).
Til en -78°C løsning av Del E forbindelsen (530 mg; 1,3 mmol) i tørt THF (5 ml) sattes dråpevis LiAlH4i THF (1,3 ml av en 1 M løsning; 1,3 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 0°C og rørt ved 0°C i 30 min, ble deretter forsiktig behandlet ved dråpevis tilsetning av EtOAc og mettet vandig natriumkaliumtartrat og til slutt fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 til 3:2 heksan:EtOAc), hvilket ga Del F forbindelsen (390 mg; 79%) som en olje.
Til en 0°C løsning av Del F forbindelsen (250 mg; 0,7 mmol) og Ph3P (206 mg; 0,8 mmol) i CH2C12(4 ml) sattes dråpevis en løsning av CBr4(323 mg; 1,0 mmol) i CH2C12(1 ml). Blandingen ble rørt ved RT i 2 timer og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiC«2, 9:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del G forbindelsen (169 mg; 70%).
En løsning av Del G forbindelsen (169 mg; 0,4 mmol) og tetrabutylammoniumcyanid (406 mg; 1,6 mmol) i CH2CI2(10 ml) ble rørt ved RT i 18 timer og ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiCh; 9:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del H forbindelsen (45 mg; 65%).
En løsning av Del H forbindelsen (2,9 g; 7,4 mmol) og 30% vandig KOH (10 ml) i MeOH (20 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur, surgjort til pH 5 med vandig IM HC1 og til slutt fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del I forbindelse (2,8 g; 93%), som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
Til en -78°C løsning av Del I forbindelsen (2,8 g; 6,9 mmol) i MeOH (30 ml) sattes dråpevis en løsning av TMSCHN2i heksan (17,1 ml av en 2 M løsning; 34,2 mmol), fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 5 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiCh; 100% heksan til 3:7 heksan:EtOAc), hvilket ga Del J forbindelse (2,5 g; 86%) som en olje.
En blanding av Del J forbindelsen (1,0 g; 2,4 mmol) og 10% Pd/C (80 mg) i MeOH (30 ml) og iseddik (5 dråper) ble rørt ved RT i 4 timer under en atmosfære av H2(ballong) og ble deretter nøytralisert med overskudd av NaHCOaog filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del K forbindelsen som en olje (730 mg; 93%).
En blanding av Del K forbindelsen (120 mg; 0,4 mmol), Eksempel 25 Del C forbindelsen (116 mg; 0,6 mmol) og K2C03(100 mg; 0,8 mmol) i CH3CN (6 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 2 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Faste stoffer ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 95:5 til 85:15 heksan:EtOAc), hvilket ga Del L forbindelsen (160 mg; 91%) som en olje. En løsning av Del L forbindelsen (145 mg; 0,3 mmol) og HC1 i dioksan (0,5 ml av en 4M løsning; 2,0 mmol) i CH2CI2(4 ml) ble rørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga Del M forbindelsen (126 mg; 100%) som et hvitt, fast stoff
En løsning av Del M forbindelsen (20 mg; 0,05 mmol), etylklorformiat (6 ul, 0,07 mmol) og NaHC03(16 mg; 0,2 mmol) i THF/H20 (2 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del N forbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del N forbindelsen og LiOH (10 mg; 0,24 mmol) i THF/H20 (2 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter surgjort til pH 2 med vandig 1 M HC1 og til slutt fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 4 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) og lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (15 mg; 71% utbytte). [M + H]<+>= 452,5
Referanseeksempler 107- 111
Ved å følge metoden for syntesen i Eksempel 106 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt.
Referanseeksempel 112 En løsning av Eksempel 106 Del M forbindelsen (26 mg; 0,06 mmol), 2-klor-4-(trifluormetyl) pyrimidin (10 (il, 0,07 mmol) og Et3N (21 ul; 0,15 mmol) i toluen (5 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del A forbindelse og LiOH (10 mg; 0,24 mmol) i THF/H2O (2 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter surgjort til pH 2 med vandig 1 M HC1 og til slutt fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 4 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) og lyofilisert fra dioksan hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (31 mg; 97%). [M + H]<+>= 526,0
Eksempel 113
En blanding av Eksempel 106 Del K forbindelsen (120 mg; 0,4 mmol),
Eksempel 89 Del B forbindelsen (112 mg; 0,6 mmol) og K2C03(100 mg; 0,8 mmol) i CH3CN (6 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Faste stoffer ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; 95:5 til 85:15 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (145 mg; 80%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelsen (133 mg; 0,3 mmol) og HC1 i dioksan (0,5 ml av en 4M løsning; 2,0 mmol) i CH2CI2(4 ml) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen som et hvitt, fast stoff (110 mg; 95%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del B forbindelsen (16 mg; 0,04 mmol), 2-etylklorformiat (5 ul, 0,06 mmol) og NaHC03(15 mg; 0,2 mmol) i THF/H20 (2 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del C forbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del C forbindelsen og LiOH.H20 (10 mg; 0,24 mmol) i 1:1 THF:H20 (2 ml) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter surgjort til pH 2 med 1 M vandig HC1 og til slutt fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 4 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) og lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (11 mg; 66%) som et hvitt, fast stoff. [M + H]<+>= 465,5
Eksempler 114- 118
Ved å følge metoden for syntesen av Eksempel 113 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt.
Referanseeksempel 119 En løsning av Eksempel 106 Del K forbindelsen (150 mg; 0,5 mmol) a-kloracetonitril (140 ul; 2,5 mmol) og K2C03(310 mg; 2,5 mmol) i CH3CN (15 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Faste stoffer ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 85:15 heksan: EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (90 mg; 54%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelsen (90 mg; 0,2 mmol) og HC1 i dioksan (0,5 ml av en 4M løsning; 2,0 mmol) i CH2C12(4 ml) ble rørt ved RT i 3 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En blanding av Del B forbindelsen, isobutylklorformiat (37ul; 0,3 mmol) og NaHC03(80 mg; 1,0 mmol) i 1:1 THF:H20 (4 ml) ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (30 mg; 33%) som en olje.
En løsning av Del C forbindelsen (90 mg; 0,2 mmol) og 50% NH2OH/H20 (75 mg) i MeOH (6 ml) og H20 (3 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble lyofilisert fra dioksan, hvilket ga Del D forbindelsen som et lyserødt fast stoff (75 mg), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del D forbindelsen (15 mg; 0,04 mmol) og 4-tert-butylbenzoylklorid (8 (il; 0,04 mmol) i pyridin (1 ml) ble oppvarmet ved 115°C i 4 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 5 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) hvilket ga Del E forbindelsen.
en løsning av Del E forbindelsen og LiOH.H20 (15 mg) i 1:1 THF:H20 (2 ml) ble rørt ved RT i 4 timer og ble deretter surgjort med vandig 1 M HC1. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 5 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) og lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt lyofilat (2,0 mg; 10% utbytte i 2 trinn).
[M + Hf = 536,6
Referanseeksempler 120- 122
Ved å følge den generelle prosedyre for syntesen i Eksempel 119 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt. Referanseeksempel 123
En blanding av Eksempel 106 Del K forbindelsen (50 mg; 0,15 mmol)
og 5-klormetyl-3-fenyl-[l,2,4]oksadiazol (58 mg; 0,3 mmol), og K2C03(41 mg; 0,3 mmol) i CH3CN (10 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Faste stoffer ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; 9:1 til 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (60 mg; 82%) som et hvitt, fast stoff.
En løsning av Del A forbindelsen (60 mg; 0,12 mmol) og HC1 i dioksan (0,5 ml av en 4M løsning; 2,0 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble rørt ved RT i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, hvilket ga Del B forbindelsen som et hvitt, fast stoff (45 mg; 86%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del B forbindelsen (15 mg; 0,04 mmol), isobutylklorformiat (7 ul, 0,06 mmol) ogNaHC03(12 mg; 0,16mmol)i 1:1 THF:H20 (2 ml) ble rørt ved RT i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del C forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del C forbindelsen og LiOH.H20 (8 mg; 0,2 mmol) i 1:1 THF:H20 (2 ml) ble rørt ved RT i 6 timer og ble deretter surgjort til pH 2 med vandig 1 M HC1 og til slutt ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 5 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) og lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (11 mg; 66%) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 480,0
Referanseeksempler 124- 125
Ved å følge den generelle prosedyre for syntesen av Eksempel 123 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt. Referanseeksempel 126
En løsning av Eksempel 123 Del B forbindelsen (30 mg; 0,07 mmol) 2-klor-4-(tirfluormetyl) pyrimidin (22 ul, 0,14 mmol) og Et3N (39 ul; 0,28 mmol) i toluen (8 ml) ble oppvarmet ved 85°C i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; 9:1 til 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (36 mg; 96%) som et hvitt, fast stoff.
En løsning av Del A forbindelsen (36 mg; 0,07 mmol) og LiOH.H20 (14 mg; 0,4 mmol) i 1:1 THF:H20 (2 ml) ble rørt ved RT i 18 timer og ble deretter surgjort til pH 2 med vandig IM HC1 og ble til slutt fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 5 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) og lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (33 mg; 94%).
[M + Hf = 526,0
Referanseeksempler 127- 128, Eksempler 129- 130
Ved å følge den generelle prosedyre for syntesen av Eksempel 126 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt (Eksempel 129 ble fremstilt ved anvendelse av Eksempel 89 Del B forbindelsen, og Eksempel 130 ble fremstilt ved anvendelse av Eksempel 23 Del A forbindelsen).
Eksempel 131
En blanding av 3-azido-5-hydroksy-pentan-2-on (Eksempel 229 Del A forbindelse; 500 mg; 3,5 mmol)
og polymer-bundet Ph3P (1,75 g; 5,25 mmol) i tørt dioksan (10 ml) ble rørt ved RT i 10 min, hvoretter benzyl-karbonylklorid (0,9 ml; 7,0 mmol) tilsattes dråpevis.
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 18 timer, avkjølt til romtemperatur, og harpiksen ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 30 x 250 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 30 min + 7 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga Del A forbindelsen som en olje (200 mg; 17%).
En løsning av Del A forbindelsen (200 mg; 0,6 mmol) og LiOH.H20 (100 mg; 2,4 mmol) i 1:1 THF:H20 (6 ml) ble oppvarmet ved 50°C i 2 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse (110 mg; 85%) som en olje, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
Til en 0°C løsning av Del B forbindelsen (75 mg; 0,4 mmol) og Et3N (100 ul; 0,8 mmol) i CH2CI2(5 ml) sattes dråpevis metansulfonylklorid (32 ul; 0,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt ved RT i 1,5 timer og ble deretter fordelt mellom CH2CI2og vandig IM HC1. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaHC03og saltvann, tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; 9:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (95 mg; 93%) som en olje.
En løsning av Eksempel 106 Del K forbindelsen (270 mg; 0,8 mmol) og HC1 i dioksan (1,0 ml av en 4M løsning; 4,0 mmol) i CH2CI2(3 ml) ble rørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå Del D forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del D forbindelse, isobutylklorformiat (90 (il, 0,68 mmol) og NaHC03(336 mg; 4,0 mmol) i THF/H2O (6 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen (200 mg; 74% for to trinn) som en olje.
En blanding av Del C forbindelsen (30 mg; 0,1 mmol), Del D forbindelsen (15 mg; 0,05 mmol) og K2C03(10 mg; 0,075 mmol) i CH3CN (1 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 30 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (MgSO^ og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 50% A til 100% B over 10 min + 5 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga Del F forbindelsen (13 mg; 48% utbytte).
En løsning av Del D forbindelsen (13 mg; 0,02 mmol) og LiOH.H20 (10 mg; 0,1 mmol) i 1:1 THF:H20 (1 ml) ble rørt ved RT i 18 timer og ble deretter surgjort til pH 1 med 1 M vandig HC1 og til slutt fordelt mellom EtOAc og H20. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (9 mg; 39%) som et hvitt, fast stoff. [M + H]<+>= 521,6
Eksempler 132- 143 ( 138 er Referanseeksempel")
Ved å følge den generelle prosedyre for syntesen av Eksempel 131 ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt. Alle de tilsvarnede aryloksazol-etanol-reagenser ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre for syntesen av Eksempel 231 Del A forbindelsen.
Eksempel 144 En blanding av chiral 4-(3-hydroksy-fenyl)-l-(4-trifluormetyl-pyrimidin-2-yl)-pyrrolidin-3-karboksylsyre-etylester (24 mg; 0,06 mmol; oppnådd fra chiral preparativ HPLC-separering av Eksempel 243 Del A forbindelsen), metansulfonsyre-2-[2-(4-tert-butylfenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-etylester (41 mg; 0,12 mmol; oksazol-etanolen var fremstilt i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 231 Del A forbindelsen. Mesylatet ble fremstilt fra alkoholen i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen i Eksempel 23 Del A forbindelsen),
og K2C03(14 mg; 0,09 mmol) i CH3CN (1 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 18 timer. Mer K2CO3(14 mg; 0,09 mmol) ble tilsatt, og oppvarmningen fortsatte ved 90°C i ytterligere 18 timer. Reaksjonsbalndingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i MeOH (2 ml), ultralydbehandlet og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 30% A til 100% B over 10 min + 6 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga Del A forbindelsen (cis-diastereomer; 7,6 mg; 22%).
En andre produkt som ble isolert var Del B forbindelsen (trans-diastereomer; 20 mg; 57%).
en løsning av Del A forbindelsen (7,6 mg; 0,01 mmol) og kons. HCl/HOAc (1 ml av en 1:9 løsning) ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 30% A til 100% B over 10 min + 5 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) og ble lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (2,5 mg; 34% utbytte). [M + H]<+>= 609,6
Eksempel 145
Ved å følge samme prosedyre som for Eksempel 144 Del C, ble Eksempel 144 Del B forbindelsen omdannet til tittelforbindelsen. [M + H]<+>= 609,6
Eksempler 146- 147
Ved å følge den generelle prosedyre for syntesen av Eksempler 144 og 145, ble de følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt fra enantiomeren
Eksempel 148
En løsning av Eksempel 23 Del F forbindelsen (240 mg; 0,45 mmol) i HO Ac (20 ml) og vandig HC1 (20% løsning; 5 ml) ble rørt ved 85°C i 4 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (200 mg; 100%) som en olje.
En blanding av Del A forbindelsen (20 mg; 0,037 mmol), NaHC03(8 mg; 0,09 mmol) og 4-klorfenylklorformiat (10 (il; 0,074 mmol) i THF (0,5 ml) og vann (50 (il) ble rørt ved RT i 1 time og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (2 ml) og mettet KHSO4(1 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (1 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann), hvilket ga tittelforbindelsen (18,3 mg; 66%) som en olje.
[M + H]<+=>561,2
Eksempler 149- 157
Forbindelser 149-157 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt (fra Eksempel 148 Del A forbindelsen) på lignende måte som syntesen av Eksempel 148 ved anvendelse av tilsvarende klorformiater.
Eksempler 158- 163
Eksempler 158-163 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt (fra Eksempel 148 Del A forbindelsen) på lignende måte som syntesen av Eksempel 148 ved anvendelse av tilsvarende acyleringsreagenser.
Eksempel 164
En løsning av Eksempel 31 Del A forbindelsen (5 mg; 0,012 mmol), 5-klor-l-fenyl-tetrazol (15 ul; 0,11 mmol), Et3N (40 ul; 0,29 mmol) i toluen (1 ml) ble rørt ved 120°C i et lukket rør i 18 timer; ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og saltvann (5 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann), hvilket ga Del A forbindelsen (5 mg; 75%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelsen (5 mg; 0,0087 mmol) i HO Ac (0,8 ml) og vandig HC1 (0,2 ml av en 20% løsning) ble rørt ved 88°C i 4 h; ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann), hvilket ga tittelforbindelsen (2 mg; 42%) som en olje.
[M + H]<+=>551,2
<!>H NMR (CD3OD): 5 7,86 (m, 2 H), 7,38 (m, 8 H), 6,87 (m, 2 H), 6,69 (m, 2 H), 4,12 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,49 (m, 1H), 3,40 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H)
Eksempler 165- 169
Eksempler 165 gjennom 169 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt på lignende måte som syntesen av Eksempel 164 (fra Eksempel 31 Del A forbindelse) ved anvendelse av tilsvarende heteroarylklorider.
Eksempel 170
En blanding av Eksempel 23 Del E forbindelsen (1,00 g; 2,9 mmol), 5-fenyl-2-metyl-oksazol-4-etanol (700 mg; 3,4 mmol) og cyanometylen-tributylfosforan (830 mg; 3,5 mmol) i toluen (15 ml) ble rørt ved 85°C i 4 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 7:3 til 3:7 heksan:EtOA), hvilket ga Del A forbindelsen (1,30 g; 85%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelsen (1,3 g; 2,4 mmol) i DCE (10 ml) og HC1 i dioksan (2,5 ml av en 4M løsning; 10 mmol) ble rørt ved RT i 3 h og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (30 ml) og mettet vandig NaHC03(10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen (530 mg; 50%; racemat) som en fargeløs olje.
De individuelle enantiomerer av racemisk Del B forbindelse (530 mg; 1,2 mmol) ble separert ved preparativ HPLC ved anvendelse av de følgende betingelser: ChiralPak
AD chiral kolonne, 5 cm X 50 cm, 20u; isocratisk løsningsmiddelsystem: 15:85 A:B (A = 50% MeOH + 50% EtOH + 0,1% Et2NH; B = 100% heptan + 0,1% Et2NH); Injeksjonsvolum = 10 ml MeOH; Deteksjonsbølgelengde = 220 nm; Strømningshastighet = 50 ml/min. Enantiomeren som eluerte ut fra kolonnen først var Del C forbindelsen (245 mg; 46 mg), som ble isolert som en olje.
Analytisk chirale HPLC-betingelser: ChiralPak AD chiral kolonne 4,6 X 250 mm; Isocratisk løsningsmiddelsystem: 15%A + 85%B, hvor Løsningsmiddel A = 50% MeOH + 50% EtOH + 0,1% Et2NH; Løsningsmiddel B = 100% heptan + 0,1% Et2NH; Deteksjonsbølgelengde = 254 nm; Strømningshastighet = 1 ml/min; Retensjonstid = 13,3 min. [a](0,48vekt/volum%)MeoH<589>= +10,9°.
Den andre enantiomer fra Del B forbindelsen (som eluertes ut fra kolonnen senere enn Del C forbindelsen) ble identifisert som Del D forbindelsen (245 mg; 46%), som ble isolert som en olje. Under de identiske chirale analytiske HPLC-betingelser som for Del C forbindelsen, var retensjonstiden for Del D forbindelsen = 26,7 min.
[a](0,50vekt/volum%)MeoH<589>= -12,3°.
En løsning av Del C forbindelsen (225 mg; 0,52 mmol), 2-klor-4-trifluormetylpyrimidin (77 ul; 0,64 mmol), Et3N (130 ul; 0,93 mmol) i toluen (4,5 ml) ble rørt ved 60°C i et lukket rør i 3 h; og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og saltvann (5 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 1:1 heksan:EtOAc) for å oppnå Del E forbindelsen (300 mg; 100%) som en fargeløs olje.
En løsning av Del E forbindelsen (300 mg; 0,52 mmol) i HOAc (4 ml) og vandig HC1 (1 ml av en 20% løsning) ble rørt ved 70°C i 18 timer, og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (30 ml) og vann (10 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (10 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (dioksan), hvilket ga tittelforbindelsen (230 mg; 81%) som et hvitt, fast stoff.
[M +Hf =553,2
[a](0,96vekt/volum%)MeOH<589>= -70,8°
Analytisk chiral HPLC: Chiralpak AD chiral kolonne 4,6 X 250 mm, 10u; Isocratisk løsningsmiddelsystem: 3:7 A:B, hvor Løsningsmiddel A = 100% IPA + 0,1% TFA; Løsningsmiddel B = 100% heptan
Deteksjon = 254 nm; Strømningshastighet = 2 ml/min;
Retensjonstid = 6,7 min.
<J>H NMR (CD3OD): 5 8,41 (m, 1H), 7,85 (m, 2 H), 7,36 (m, 3 H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6,76 (m, 3 H), 4,13 (m, 2 H), 3,81 (m, 1H), 3,62 (m, 1 H), 3,51 (m, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 2,87 (m, 2H), 2,73 (m, 2 H), 2,41 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H)
Alternativ syntese av Eksempel 170 Del C forbindelsen:
Rå Eksempel 184 Del G forbindelse ble renset ved HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 20:100 B:A til 100% B + 2 min holde-tid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga ren Eksempel 184 Del G forbindelse som et hvitt lyofilat. Til en løsning av lyofilatet i EtOH (10 ml) sattes HC1 i dioksan (3 ml av en 1 N løsning), og reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer ved RT og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 25:100 B:A til 100% B + 2 min holde-tid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga materiale som var identisk på alle måter ren Eksempel 170 Del C forbindelse (13 mg; 33%). [a]Metanoi589 nm = +14,27° (c<=>XX mg/ml)
Eksempel 171
Del A forbindelsen (300 mg; 100%) ble fremstilt fra Eksempel 170 Del D forbindelsen (225 mg; 0,52 mmol) ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet for syntesen av Eksempel 170 Del E forbindelsen.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra Del A forbindelsen (225 mg; 0,52 mmol) ved anvendelse av metoden anvendt i syntesen av Eksempel 170 Del F forbindelsen. Tittelforbindelsen ble oppnådd (180 mg; 63%) som et hvitt, fast stoff etter preparativ HPLC (ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet i Eksempel 1)
[M +Hf =553,2
[a](0,96vekt/volum%)MeoH<589>= +70,4°
Analytisk chiral HPLC: Chiralpak AD chiral kolonne; 4,6 X 250 mm, 10u; Isocratisk løsningsmiddelsystem: 30%A + 70%B, hvor Løsningsmiddel A = 100% IPA + 0,1% TFA; Løsningsmiddel B = 100% heptan
Deteksjon = 254nm; Strømningshastighet = 2 ml/min
Retensjonstid = 10,1 min.
<J>H NMR (CD3OD): 5 8,41 (m, 1H), 7,85 (m, 2 H), 7,36 (m, 3 H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6,76 (m, 3 H), 4,13 (m, 2 H), 3,81 (m, 1H), 3,62 (m, 1 H), 3,51 (m, 2 H), 3,18 (m, 1 H), 2,87 (m, 2H), 2,73 (m, 2 H), 2,41 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H)
Eksempel 172
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra reaksjonen av Eksempel 170 Del C forbindelsen (131 mg; 0,30 mmol) med isobutylklorformiat (50 ul; 0,45 mmol) ved anvendelse av samme 2-trinnsekvens som anvendt i syntesen av Eksempel 148 fra Eksempel 170 Del C forbindelsen. Tittelforbindelsen ble oppnådd (75 mg; 44%) som et hvitt, fast stoff etter preparativ HPLC (ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet i Eksempel 1)
[M +Hf =507,2
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,86 (m, 2H), 7,37 (m, 3 H), 6,99 (m, 2 H), 7,75 (m, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 3,72 (m, 2H), 3,58 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,21 (m, 3 H), 3,03 (m, 1H), 2,87 (m, 2 H), 2,71 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,33 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 0,81 (q, J = 7 Hz, 6H)
Eksempel 173
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra reaksjonen av Eksempel 170 Del C forbindelsen (109 mg; 0,25 mmol) med fenylklorformiat (50 (il; 0,45 mmol) ved anvendelse av samme 2-trinnsekvens som anvendt i syntesen av Eksempel 148 fra Eksempel 170 Del C forbindelsen. Tittelforbindelsen ble oppnådd (80 mg; 61%) som et hvitt, fast stoff etter preparativ HPLC (ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet for rensingen av Eksempel 1 forbindelsen)
[M +Hf =527,2
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,85(m, 2H), 7,37 (m, 3 H), 7,26 (m, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 7,00 (m, 4 H), 6,78 (m, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,24 (m, 1H), 3,1 l(m, 1 H), 2,87 (m, 2 H), 2,74 (m, 1 H), 2,66 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,27 (d, J = 5 HZ, 3H)
Eksempel 174
Til en -40°C suspensjon av 2-klorpyrimidin (2,8 ml; 24,6 mmol) i Et20 (75 ml) sattes en løsning av metyllitium i Et20 (20 ml av en 1,4 M løsning; 28 mmol). Blandingen ble rørt ved -40°C i 30 min og fikk deretter oppvarmes til 0°C og ble rørt ved 0°C i 30 min. Etter avkjøling til -40°C tilsattes en løsning av HOAc (1,7 ml), vann (0,3 ml) og THF (10 ml) dråpevis, fulgt av en løsning av DDQ (7,0 g i 25 ml THF). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 10 min og deretter avkjølt til 0°C. Vandig NaOH (1,2 g i 10 ml H20) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. Den organiske fasen ble tørket (MgS04/K2C03) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (1,1 g; 35%) som et fast stoff.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra reaksjonen av Eksempel 170 Del C forbindelsen (100 mg; 0,24 mmol) med Del A forbindelsen (34 mg; 0,26 mmol) ved anvendelse av samme 2-trinnsekvens som anvendt i syntesen av Eksempel 170 fra Eksempel 170 Del C forbindelsen. Tittelforbindelsen ble oppnådd (90 mg; 78%) som et hvitt, fast stoff etter preparativ HPLC (ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet i Eksempel 1).
[M + H]<+=>499,2
Analytisk chiral HPLC: Chiral AD kolonne; 4,6 X 250 mm, 10u; Isocratisk løsningsmiddelsystem: 20%A + 80%B; Løsningsmiddel A = 100% IPA + 0,1% TFA; Løsningsmiddel B = 100% heptan + 0,1% TFA; Deteksjon = 261 nm; Strømningshastighet = 1 ml/min; Retensjonstid = 10,86 min.
<J>H NMR (CD3OD): 5 8,13 (m, 1H), 7,94 (m, 2 H), 7,46 (m, 3 H), 7,14 (m, 2 H), 6,86 (m, 3 H), 4,22 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,12 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,39 (s, 3H)
Eksempel 175
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra Eksempel 170 Del D forbindelsen (60 mg; 0,14 mmol) med Eksempel 174 Del A forbindelsen (23 mg; 0,18 mmol) ved anvendelse av 2-trinnsekvensen som anvendes i syntesen av Eksempel 170 fra Eksempel 170 Del D forbindelsen. Tittelforbindelsen ble oppnådd (50 mg; 73%) som et hvitt, fast stoff etter preparativ HPLC (ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet i Eksempel 1)
[M +Hf =499,2
Chiral Analytisk HPLC: Chiralpak AD chiral kolonne; 4,6 X 250 mm, 10u; Isocratisk løsningsmiddelsystem: 20%A + 80%B;
Løsningsmiddel A = 100% IPA + 0,1% TFA; Løsningsmiddel B = 100% heptan+ 0,1% TFA; Deteksjon = 261 nm; Strømningshastighet = 1 ml/min Retensjonstid = 17,32 min.
<J>H NMR (CD3OD): 5 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 2 H), 7,45 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 6,85 (m, 3 H), 4,20 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,11 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,39 (s, 3H)
Eksempel 176
En løsning av Eksempel 31 Del A forbindelsen (600 mg; 1,38 mmol) og diketen (126 ul; 1,7 mmol) i MeCN (4 ml) ble rørt ved 70°C i 4 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 100% EtOAc til 1:4 MeOH/EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (450 mg; 63%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelsen (15 mg; 0,029 mmol) i HOAc (0,8 ml) og vandig HC1 (0,2 ml av en 20% løsning) ble rørt ved 70°C i 18 h og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC
(som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann), hvilket ga tittelforbindelsen (8 mg; 56%) som en olje.
[M + H]<+=>491,2
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,86 (m, 2H), 7,37 (m, 3 H), 7,00 (m, 2 H), 6,76 (m, 2 H), 4,13 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,67 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (m, 3H)
Eksempel 177
Til en løsning av Eksempel 176 Del A forbindelsen (100 mg; 0,19 mmol) og fenylhydrazin (19 ul; 0,19 mmol) i EtOH (1 ml) sattes metansulfonsyre (6 (il). Blandingen ble rørt ved RT i 3 h; deretter ble pyridin (100 (il) tilsatt, og blandingen ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i pyridin (1 ml), og POCI3(54 ul; 0,58 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT i 18 timer, hvoretter reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann (0,2 ml). Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og mettet vandig NaHC03(5 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann), hvilket ga tittelforbindelsen (18 mg; 17%) som en olje.
Eksempel 177 tittelforbindelsen (3,4 mg; 71%) ble fremstilt fra Del A forbindelsen (5 mg; 0,008 mmol) ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet i Eksempel 164 tittelforbindelsen.
[M +Hf =563,3
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,95 (m, 2H), 7,53 (m, 5 H), 7,46 (m, 4 H), 7,94 (m, 2 H), 6,78 (m, 2 H), 4,20 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,42 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,97 (m, 5H), 2,76 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H)
Eksempel 178
En løsning av Eksempel 170 Del E forbindelsen (30 mg; 0,052 mmol) og LiOH.H20 (15 mg; 0,35 mmol) i THF (0,8 ml), MeOH (0,3 ml) og H20 (0,3 ml) ble rørt ved RT i 2,5 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt
mellom vandig HC1 (5 ml av en IN løsning) og EtOAc (20 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (5 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (dioksan), hvilket ga tittelforbindelsen (3 mg; 11%) som et hvitt, fast stoff.
[M +Hf =553,3
<J>H NMR (CD3OD): 5 8,41 (m, 1H), 7,85 (m, 2 H), 7,37 (m, 3 H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,69 (s, 1H), 4,14 (m, 2 H), 3,81 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,27 (m, 3H)
Eksempel 179
En løsning av Eksempel 171 Del A forbindelsen (50 mg; 0,087 mmol) og LiOH.H20 (15 mg; 0,35 mmol) i THF (1 ml), MeOH (0,2 ml) og H20 (0,2 ml) ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt
mellom vandig HC1 (5 ml av en IN løsning) og EtOAc (20 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (5 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (dioksan), hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg; 21%) som et hvitt, fast stoff.
[M +Hf =553,3
<!>H NMR (CDCI3): 5 8,40 (m, 1H), 7,92 (m, 2 H), 7,26 (m, 3 H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,14 (m, 2 H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,31 (m, 3H)
Eksempel 180
Del A forbindelsen ble syntetisert på lignende måte som Eksempel 31 Del A forbindelsen fra Eksempel 23 Del F forbindelse fra den tilsvarende metylester (som ble syntetisert nøyaktig i henhold til sekvensen anvendt for syntesen av Eksempel 23 Del F forbindelsen, bortsett fra at metyl-propynoat ble anvendt i syntesen av metylesteren av Eksempel 23 Del B forbindelse).
En løsning av Del A forbindelsen (50 mg; 0,12 mmol) og trimetylsilylisocyanat (20 ul; 0,14 mmol) i THF (1 ml) ble rørt ved RT i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og saltvann (5 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen (60 mg; 100%) som en olje.
En løsning av Del B forbindelsen (60 mg; 0,13 mmol) og bromtrifluoraceton (17 ul; mmol) i toluen (1,5 ml) ble rørt ved 80°C i 3 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 85:15 til 2:3 heksan:EtOAc) for å oppnå forbindelsen (25 mg; 35%) som en fargeløs olje.
En løsning av Del C forbindelsen (8 mg; 0,014 mmol) og LiOH.H20 (4 mg; 0,092 mmol) i THF (0,33 ml), MeOH (0,15 ml) og H20 (0,15 ml) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vandig HC1 (5 ml) og EtOAc (20 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (dioksan), hvilket ga tittelforbindelsen (2,1 mg; 27%) som et fast stoff.
[M + H]<+>= 542,3
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,95 (m, 2H), 7,84 (m, 1 H), 7,46 (m, 3 H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4 Hz, 2 H), 3,83 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,96 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,37 (m, 3H)
I tillegg ble en andre langsommere eluert fraksjon fra preparatetiv HPLC av den rå hydrolyseproduktblandingen identifisert som den epimeriserte trans-isomer Eksempel 181 (2,0 mg; 26%):
Eksempel 181
+ Hf = 542,3
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,95 (m, 2H), 7,84 (m, 1 H), 7,46 (m, 3 H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4,22 (t, J = 4 Hz, 2 H), 3,81 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,97 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,37
(m, 3H)
Eksempel 182
En løsning av Eksempel 180 Del C forbindelsen (15 mg; 0,03 mmol)i HOAc (0,8 ml) og vandig HC1 (0,2 ml av en 20% løsning) ble rørt ved 70°C i 3 dager. Blandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann), hvilket ga tittelforbindelsen (13 mg; 86%) som en olje.
[M + Hf = 559,2
Eksempel 183
Tittelforbindelsen (5 mg; 9,6%) ble fremstilt ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet i Eksempel 164 Del B forbindelsen fra Eksempel 170 Del C forbindelse (50 mg; 0,12 mmol).
[M + Hf = 449,4
<!>H NMR (CD3OD): 5 8,01 (m, 2H), 7,53 (m, 3 H), 7,15 (t, J = 9 Hz, 2 H), 6,91 (m, 2 H), 4,27 (t, J = 4 Hz, 2 H), 3,84 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,49 (m, 1H),
3,29 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,03 (m, 3H)
Eksempel 184
Del A forbindelsen (186 mg; 100%) ble fremstilt fra Eksempel 170 Del C forbindelsen (200 mg; 0,46 mmol) ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 148 Del A forbindelsen.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved reaksjonen av Del A forbindelsen (15 mg; 0,035 mmol) med benzylklorformiat (15 (il; 0,14 mmol) ved anvendelse av metoden som brukes i syntesen av Eksempel 148. Tittelforbindelsen ble oppnådd (10 mg; 54%) som en olje etter preparativ HPLC (ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet i Eksempel 1)
[M +Hf =541,3
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,95 (m, 2H), 7,48 (m, 3 H), 7,33 (m, 5 H), 7,05 (m, 2 H), 6,83 (m 2 H), 5,10 (m, 2H), 4,22 (t, J = 4 Hz, 2 H), 3,71 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,37 (m, 3H)
[a](0,97vekt/volum%)MeoH<589>= -33,7°
En alternativ syntese av Eksempel 184 forbindelsen er vist ved anvendelse av den følgende sekvens:
Til en 0°C løsning av (R)-(+)-(l-fenyletyl)maleimid (3 g; 15 mmol) og Eksempel 1 Del B forbindelsen (4,56 g; 19,2 mmol) i CH2C12(50 ml) sattes TFA (0,1 ml). Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (4,2 g; 84%) som et hvitt, fast stoff.
Til en -20°C (CCLt/tørris-bad) løsning av Del C forbindelsen (1,5 g; 4,4 mmol) i THF (5 ml) sattes 4-tert-butyldimetylsilyloksyfenylmagnesiumbromid i THF (15 ml av en 0,58 M løsning) over 1 time ved anvendelse av en sprøytepumpe. Reaksjonen var fullstendig ved HPLC 30 min etter at tilsetningen var ferdig, hvoretter EtOH (30 ml) ble tilsatt etterfulgt av NaBFLj(0,42 g; 11 mmol). Blandingen ble rørt i 2 timer ved 0°C og i 18 timer ved RT. Blandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vandig 10% K2CO3. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i toluen (50 ml), og blandingen ble rørt ved 110°C i 8 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 9:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen som en klar olje (0,92 g; 45%).
Til en 0°C løsning av Del D forbindelsen (500 mg; 1,18 mmol) i THF (5 ml) sattes (n-Bu)4NF (1,3 ml av en 1 M løsning i THF; 1,0 mmol). Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del E forbindelse (360 mg; 99%) som en olje.
En blanding av rå Del E forbindelse (360 mg; 1,2 mmol) i MeCN (10 ml), Eksempel 23 Del A forbindelse (400 mg; 1,42 mmol) og K2C03(196 mg; 1,42 mmol) ble rørt ved 85°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (20 ml) og saltvann (10 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum; residuet ble kromatografert (Si02; gradient fra 100% heksan til 3:7 heksan:EtOAc), hvilket ga Del F forbindelsen (320 mg; 55%) som en fargeløs olje.
En blanding av Del F forbindelsen (600 mg; 1,2 mmol) og 10% Pd/C (30 mg) i HOAc (24 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(4,1 atm.) i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite ; Celite -sjiktet ble vasket med MeOH (30 ml). De samlede filtrater ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del G forbindelsen (500 mg; 100%) som en olje. Dette materialet ble bekreftet å være 3S, 4R enantiomeren ved omdannelse til Eksempel 170 Del C forbindelsen (se Eksempel 170).
Tittelforbindelsen (130 mg; 75%) ble fremstilt fra reaksjonen av Del G forbindelse (130 mg; 0,32 mmol) med benzylklorformiat (46 ul; 0,32 mmol) ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet for syntesen av Eksempel 148 Del B forbindelse.
Eksempel 185
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra Eksempel 184 Del A forbindelsen (15 mg; 0,035 mmol) med p-tolylklorformiat (10 ul; 0,09 mmol) ved anvendelse av metoden som anvendes i syntesen av Eksempel 148. Tittelforbindelsen (10 mg; 54%) ble oppnådd som en olje etter preparativ HPLC (ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet i Eksempel 1).
[M +Hf =541,3
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,95 (m, 2H), 7,47 (m, 3 H), 7,13 (m, 4 H), 6,95 (m, 2 H), 6,86 (m 2 H), 4,22 (t, J = 4 Hz, 2 H), 3,86 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,36 (m, 3H), 2,31 (s, 3H)
[a](0,69vekt/volum%)MeOH<589>= -50,6°
Eksempel 185 (135 mg; 78%) ble også fremstilt fra Eksempel 184 Del E forbindelsen (130 mg; 0,32 mmol) med p-tolylklorformiat (50 ul; 0,35 mmol) ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet for syntesen av Eksempel 148 Del B forbindelsen.
Eksempel 186
Tittelforbindelsen (5 mg; 20%) ble fremstilt fra Eksempel 180 Del A forbindelsen (20 mg; 0,048 mmol) med 2,6-diklorpyrazin (15 mg; 0,10 mmol) ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet for syntesen av Eksempel 164.
[M +Hf =519,2
Eksempel 187
Tittelforbindelsen (6 mg; 18%) ble fremstilt fra Eksempel 148 Del A forbindelsen (25 mg; 0,062 mmol) med 2,4-diklor-6-metylpyrimidin (15 mg; 0,092 mmol) ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 164 Del A forbindelsen.
[M +Hf =533,1
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,95 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J = 4Hz, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (m, 3H)
En andre forbindelse (senere fraksjon), identifisert som Eksempel 188 (3 mg; 9%) ble også oppnådd ved preparatetiv HPLC-rensning.
[M +Hf =533,1
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,95 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J = 4Hz, 2H), 6,67 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (m, 6H) Eksempel 189
Tittelforbindelsen (5 mg; 18%) ble fremstilt fra Eksempel 148 Del A forbindelsen (20 mg; 0,050 mmol) med 2,4-diklorpyrimidin (15 mg; 0,10 mmol) ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet for syntesen av Eksempel 164 Del A forbindelse.
[M + H]<+=>519,2
En andre forbindelse (senere fraksjon, identifisert som Eksempel 190 (2 mg; 8%) ble også oppnådd fra preparativ HPLC-rensning.
[M +Hf =519,1
Eksempel 191
Del A forbindelsen ble syntetisert fra (R)-(+)-(l-fenyletyl)maleimid ved anvendelse av den identiske syntesesekvens som ble anvendt for syntesen av Eksempel 184 Del D forbindelsen, bortsett fra at 4-tetrahydropyranyloksy-fenyl-magnesiumbromid ble anvendt istedenfor 4-tert-butyldimetylsilyloksy-fenyl-magnesiumbromid.
En løsning av Del A forbindelsen (200 mg; 0,51 mmol) i CH2CI2(5 ml) ved RT og p-toluensulfonsyre.H20 (116 mg; 0,61 mmol) ble rørt ved RT i 4 h og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse (150 mg; 96%).
Del C forbindelsen (30 mg; 58%) ble fremstilt ved reaksjonen av rå Del B forbindelse (30 mg; 0,097 mmol) med Eksempel 277 Del E mesylatforbindelse (33 mg; 0,11 mmol) ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 184 Del F forbindelsen.
Del D forbindelsen (20 mg; 100%) ble fremstilt fra Del C forbindelsen (30 mg; 0,057 mmol) ved anvendelse av metoden beskrevet for fremstilling av Eksempel 184 Del G forbindelsen.
Tittelforbindelsen (20 mg; 65%) ble fremstilt fra Del D forbindelsen (20 mg; 0,057 mmol) og isobutylklorformiat (8 ul; 0,057 mmol) ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet for syntesen av Eksempel 148 forbindelsen.
[M +Hf =537,4
<J>H NMR (CD3OD): 5 7,51 (m, 2H), 7,37 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,89 (dd, J = 6 Hz, 6H)
Eksempel 192
Del A forbindelsen (30 mg; 58%) ble fremstilt ved reaksjonen av Eksempel 191 Del B forbindelsen (30 mg; 0,097 mmol) med Eksempel 264 Del B mesylatforbindelsen (33 mg; 0,11 mmol) ved anvendelse av metoden beskrevet for fremstilling av Eksempel 184 Del F forbindelsen.
Del B forbindelsen (20 mg; 100%) ble fremstilt fra Del A forbindelsen (30 mg; 0,057 mmol) ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 184 Del G forbindelsen.
Del C forbindelsen (15 mg; 49%) ble fremstilt fra Del B forbindelsen (20 mg; 0,057 mmol) med isobutylklorformiat (8 ul; 0,057 mmol) ved anvendelse av metoden beskrevet for syntesen i Eksempel 148.
[M +Hf =537,3
Eksempel 193
Del A forbindelsen (3R, 4S enantiomeren; 200 mg; 25%) ble isolert fra racemisk Eksempel 23 Del F forbindelsen (800 mg; 1,50 mmol) ved preparativ HPLC under anvendelse av de følgende betingelser: ChiralPak AD kolonne, 5 cm X 50 cm, 20u; isocratisk løsningsmiddelsystem: 10%A:90%B (A = 100% IPA + 0,1% HO Ac; B = 100% heks + 0,1% HOAc); Injeksjons volum = 10 ml i IPA; Deteksjon = 220 nm; Strømningshastighet = 50 ml/min.
Analytisk chiral HPLC: Chiralpak AD kolonne 4,6 X 250 mm
Isocratisk løsningsmiddelsystem: 10%A + 90%B; Løsningsmiddel A = 100% IPA + 0,1% HOAc; Løsningsmiddel B = 100% heks + 0,1% HOAc; Deteksjon = 254 nm; Strømningshastighet = 1 ml/min
Retensjonstid = 5,7 min.
En løsning av Del A forbindelsen (5 mg; 0,0094 mmol) i HOAc (1 ml) og vandig HC1 (0,25 ml av en 20% løsning) ble rørt ved 85°C i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i THF (1 ml). Mettet vandig NaHC03(0,5 ml) og di-tert-butyl-dikarbonat (10 mg; 0,046 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter behandlet ved tilsetning av mettet vandig NH4CI (0,5 ml). Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (50 ml) og mettet vandig NH4CI (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann), hvilket ga tittelforbindelsen (3 mg; 63%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+=>506,6
Del B forbindelsen ble også fremstilt fra Eksempel 170 Del C forbindelsen ved anvendelse av den følgende syntese vei: En løsning av Eksempel 170 Del C forbindelsen (350 mg; 0,81 mmol) i HOAc (4 ml) og vandig HC1 (1 ml av en 20% løsning) ble rørt ved 85°C i 6 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i THF (5 ml); pH ble regulert til~9 med mettet vandig NaHC03, hvoretter (Boc)20 (280 mg; 1,28 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 18 timer og ble deretter behandlet med mettet vandig NH4Cl-løsning (50 ml) for å regulere pH til -3-4. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga en gul olje, som ble lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (250 mg; 61%) som et lyst gult fast stoff.
[M + H]<+=>506,6
[a](12 mg/2 ml)MeoH<589>= -33,67°
Eksempel 194
Tittelforbindelsen (150 mg; 61%) ble fremstilt fra Eksempel 170 Del D forbindelsen (210 mg; 0,48 mmol) ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet i den andre syntesevei for fremstilling av Eksempel 193 forbindelsen.
[M + Hf = 506,6
[a](8,8 mg/2 ml)MeoH589=+33,93
Eksempel 195
Tittelforbindelsen (34 mg; 51%) ble fremstilt fra Eksempel 180 Del A forbindelsen (50 mg; 0,12 mmol) og 2-klor-5-brompyrimidin (100 mg) ved anvendelse av 2-trinnsprosedyren anvendt i syntesen av Eksempel 164.
[M +Hf =563,2
Eksempel 196
Tittelforbindelsen (31 mg; 51%) ble fremstilt fra Eksempel 180 Del A forbindelsen (50 mg; 0,12 mmol) med 2-klor-5-etylpyrimidin (100 mg) ved anvendelse av samme 2-trinnsprosedyre som ble anvendt ved syntesen i Eksempel 164.
[M +Hf =513,3
Eksempel 197
Til en blanding av Eksempel 32 Del F forbindelsen (1,66 g; 4,9 mmol) og 2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etanol (1,11 g, 5,4 mmol) i toluen (40 ml) sattes cyanometylentributylfosfin (3,58 g; 14,8 mmol) dråpevis. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur, inndampet i vakuum og fordelt mellom EtOAc og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann (2x) og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra heksan til heksan:EtOAc 2:3), hvilket ga Del A forbindelsen (2,44 g; 95%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelsen (2,34 g; 4,49 mmol) og 4M HC1 i dioksan (50 ml) i CH2C12(50 ml) ble rørt ved RT i 4,5 timer og deretter inndampet i vakuum og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig NaHC03(2X), vann og saltvann, tørket (Na2SC>4) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen (1,72 g; 91%) som en oransje olje.
De enkelte enantiomerer av Del B forbindelsen ble separert ved preparativ HPLC ved anvendelse av en CHIRALCEL OD kolonne fra Chiral Technologies Inc (5 cm ID X 50 cm, 20 u): strømningshastighet = 45 ml/min; isocratiske betingelser = 80:20 A:B, hvor A = heptan + 0,1% Et2NH; B = iPrOH + 0,1% Et2NH; detektorbølgelengde = 279 nm. Den første fraksjon fra chiral preparativ HPLC ble identifisert som den ønskede 3R,4S enantiomer (760 mg; Del C forbindelse). Chiral analytisk HPLC ved anvendelse av en Daicel Chiralcel OD 4,6 x 500 mm kolonne: strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 80:20 A:B, hvor A = heptan + 0,1% Et2NH; B = IPA + 0,1% Et2NH; detektorbølgelengde = 279 nm; retensjonstid = 21 min. Optisk dreining = +13,36°
Den andre (langsommere eluerende) fraksjon (660 mg) fra chiral preparativ HPLC-separering ble identifisert som den motsatte enantiomer (Del D forbindelse). Chiral analytisk HPLC (samme betingelser som ovenfor) retensjonstid = 29 min. Optisk dreining = -13,60°
Til en 0°C løsning av Del C 3R,4S enantiomer (10,0 mg; 0,0238 mmol) og vandig mettet NaHC03(0,50 ml) i THF (0,50 ml) sattes 4-klorfenylklorformiat (4,0 ul; 0,0286 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min, fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt natten over ved RT. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2X). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (lx) og saltvann (IX), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del E forbindelsen, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
En løsning av Del E forbindelsen i HOAc (0,80 ml) og konsentrert HC1 (0,20 ml) ble ristet ved 70°C i 6,5 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC Combiprep ODS-A 30 X 50 mm kolonne; strømningshastighet = 35 ml/min; 8 min kontinuerlig gradient fra 20:80 B:A til 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen (6,3 mg; 47%).
[M + H]<+>= 561,23
Eksempler 198- 219
Eksempler 198 til og med 219 ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 197 (fra Eksempel 197 Del C forbindelse) ved anvendelse av tilsvarende klorformiater.
Eksempel 220
Den racemiske Eksempel 21 Del C forbindelsen (970 mg) ble renset ved chiral preparativ HPLC ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet i Eksempel 197 Del C. Den ønskede 3R,4S enantiomer vist ovenfor ble oppnådd (140 mg; chiral analytisk HPLC retensjonstid =16 min).
En løsning av chiral Del A forbindelse (10 mg; 0,0230 mmol) i HOAC (800 ul) og konsentrert HC1 (200 ul) ble ristet ved 70°C natten over. Inndamping av reaksjonsløsningen i vakuum ga den rene tittelforbindelsen (10,1 mg; 94%).
[M + Hf = 407,44
Eksempel 221
Til en 0°C løsning av Eksempel 220 (6,1 mg; 0,015 mmol) i mettet vandig NaHC03(0,50 ml) og THF (0,50 ml) sattes di-tert-butyl-dikarbonat (4 mg; 0,017 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min, fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 2,5 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum; vann og EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og den vandige fasen ble surgjort til pH 1 med mettet vandig KHSO4og ekstrahert med EtOAc (2X). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (2X) og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 197 Del F), hvilket ga tittelforbindelsen (3,2 mg, 42%).
[M + H]<+>= 507,30
Eksempel 222
Til en løsning av Eksempel 220 (9,3 mg; 0,023 mmol) i THF (250 ul) og mettet vandig NaHC03(250 (il) sattes etylisocyanat (2,18 ul; 0,0276 mmol) ved RT. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT natten over. Mer etylisocyanat (2,2 (il) ble tilsatt for å fullføre reaksjonen (6 h), hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann, avkjølt til 0°C og surgjort til pH 1 med mettet vandig KHSO4. Et hvitt presipitat ble dannet. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (3X). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (2X) og saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (Fenomenex Luna 5u 21,2 X lOOmm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 20:80 B:A til 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen (9,6 mg; 87%).
[M + H]<+>= 478,49
Eksempel 223
Til en løsning av Eksempel 220 (9,3 mg; 0,023 mmol) i THF (250 (il) og mettet vandig NaHC03(250 (il) sattes fenylisocyanat (3,75 (il; 0,0345 mmol) ved RT. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og deretter konsentrert. Det faste residuet ble gjenoppløst i vann, avkjølt i et isbad og surgjort til pH 1,0 med mettet vandig KHSO4. Denne sure løsningen ble ekstrahert med EtOAc (3X). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2X) og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 222), hvilket ga tittelforbindelsen (9,1 mg; 75%).
[M + H]<+>= 526,49
Eksempel 224
Til en løsning av Eksempel 220 Del A forbindelsen (10 mg; 0,0230 mmol) i CH2C12(500 (il) sattes TEA (4,8 ul; 0,035 mmol) og fenylacetylklorid (3,7 ul; 0,028 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann; den organiske fasen ble vasket med vann (2X) og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (12,5 mg) som en gul olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del A forbindelsen i HOAc (800 (il) og konsentrert HC1 (200 (il). Reaksjonsblandingen ble ristet ved 70°C i 13,5 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 222), hvilket ga tittelforbindelsen (5,0 mg; 41%) som et fast stoff.
[M + Hf = 525,50.
Eksempel 225
Eksempel 225 (7,1 mg; 65%) ble syntetisert ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 224, bortsett fra at butyrylklorid ble anvendt i sekvensen istedenfor fenylacetylklorid. [M + H]<+>= 477,50.
Eksempel 226
En løsning av Eksempel 220 (9,3 mg; 0,023 mmol) og fenylsulfonylklorid (4,4 ul; 0,035 mmol) i THF (250 ul) og mettet vandig NaHC03(250 (il) ble rørt ved RT i 3,5 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i vann, avkjølt til 0°C og surgjort til pH 1 med mettet vandig KHSO4(presipitatdannelse). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3X). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann(2X) og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 222), hvilket ga tittelforbindelsen (8,1 mg; 64%). [M + H]<+>= 547,46
Eksempel 227
Eksempel 227 (4,4 mg; 38%) ble syntetisert ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 226, bortsett fra at etansulfonylklorid ble anvendt i sekvensen istedenfor fenylsulfonylklorid. [M + H]<+>= 499,46
Eksempel 228
Til en RT løsning av Eksempel 220 (9,3 mg; 0,023 mmol) i THF (250 (il) og mettet vandig NaHCC>3 (250 (il) sattes N-metyl-N-fenylkarbamoylklorid (4,7 mg; 0,028 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3,5 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann, avkjølt til 0°C og surgjort til pH 1,0 med mettet vandig KHSO4(presipitatdannelse). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3X). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (2X) og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 222), hvilket ga tittelforbindelsen (6,5 mg; 52%) som et fast stoff.
[M + H]<+>= 540,24
Referanseeksempel 229
En blanding av 3-klor-5-hydroksy-2-pentanon (5 g; 36,7 mmol) og natriumazid (4,8 g; 73,8 mmol) i aceton (100 ml) og H20 (-30 ml) ble rørt ved 50°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og acetonet ble fjernet i vakuum. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (4,38 g; 82%).
En blanding av Del A forbindelsen (500 mg; 3,50 mmol) og harpiks-bundet PI13P (1,50 g 3 mmol/g harpiks; 4,50 mmol) i dioksan (20 ml) ble ristet i 10 min ved RT. Fenylacetylklorid (1 g; 6,50 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 18 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. En blanding av filtratet i MeOH (20 ml) og vandig LiOH (6 ml av en 2N løsning) ble ristet ved 70°C i 15 min. og mer vandig LiOH 2N ble tilsatt inntil pH i løsningen forble på 9. Blandingen ble inndampet i vakuum og fordelt mellom vann og CH2C12; det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2C12. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 20% heks/ EtOAc til 100% EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (140 mg; 19%) som en blekgul olje.
[M + H]<+>= 218;<J>H NMR (CDC13) 5 7,31 (m, 5 H), 4,03 (s, 2 H), 3,87 (t,J = 6,0 Hz, 2 H), 2,64 (t,J = 6,0 Hz, 2 H 2,19 (s, 3 H).
En blanding av Eksempel 23 Del D forbindelsen (4,8 g; 10 mmol) og 10% Pd/C (500 mg) i HOAc (100 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(60 psi) i 18 timer. Katalysatoren ble filtrert fra på Celite<®>og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble azeotrop-behandlet med toluen og ble deretter behandlet med IN HC1 i dioksan (50 ml) i 10 min. og inndampet i vakuum, hvilket ga Del C forbindelsen (3,3 g; 95%) som en oransje olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
[M + H]<+>= 250,11
Til en blanding av Del C forbindelsen (300 mg, 1,05 mmol) i THF (3 ml) og mettet vandig Na2C03(5 ml) sattes etylklorformiat (120 ul, 1,30 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved RT. THF ble fjernet i vakuum, og den vandige løsningen ble ekstrahert med CH2C12; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (110 mg; 32%).
[M +Hf = 322,18
En blanding av Del D forbindelsen (13 mg, 40 umol), Del B forbindelsen (10,3 mg, 48 umol), cyanometylentributylfosfin (30 ul, 120 umol) i toluen (0,5 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, og det resulterende residuet ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 60% EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen som en olje. ([M + H]+ = 521,24)
En løsning av Del E forbindelsen i 25% konsentrert HC1 i HOAc (1 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 8 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann med 2-4% metanol), hvilket ga tittelforbindelsen (5,0 mg; 26% over 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 493,20
Referanseeksempel 230
Til en blanding av Eksempel 229 Del C forbindelsen (300 mg, 1,05 mmol), THF (3 ml) og mettet vandig Na2C03(5 ml) sattes fenylMorformiat (160 ul, 1,30 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved RT, hvoretter THF ble fjernet i vakuum, og den resulterende vandig løsning ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (140 mg; 36%) som en fargeløs olje.
[M + H]+ = 370,14
En blanding av Del A forbindelsen (15 mg, 40 umol), Eksempel 229 del B forbindelse (10,3 mg, 48 umol), cyanometylentributylfosfin (30 ul, 120 umol) i toluen (0,5 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiC^; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 60:4 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen som en olje.
[M + H]+ = 569,18
En løsning av Del B forbindelsen i 25% konsentrert HC1 i HOAc (1 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 20 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann med 2-4% metanol), hvilket ga tittelforbindelsen (10,5 mg; 48% over 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]+ = 541,18
Eksempel 231
En blanding av eksempel 229 Del A forbindelsen (500 mg; 3,50 mmol) og harpiks-bundet PI13P (1,50 g 3 mmol/g harpiks; 4,50 mmol) i dioksan (20 ml) ble ristet i 10 min ved RT. 3-klorbenzoylklorid (1,22 g; 6,50 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 18 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i MeOH (10 ml) og THF (10 ml), og vandig LiOH (6 ml av en 2N løsning) ble tilsatt. Blandingen ble ristet ved 50°C, og mer vandig LiOH ble tilsatt inntil pH i løsningen forble konstant på 9. Blandingen ble deretter oppvarmet ved 50°C i 6 timer, avkjølt til romtemperatur og inndampet. Residuet ble fordelt mellom H2O og CH2CI2; de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 20% heks/ EtOAc til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (80 mg; 9%).
[M + H]<+>= 260,36;
En blanding av Eksempel 230 Del A forbindelsen (15 mg, 40 umol), Del A forbindelsen (11,4 mg, 48 umol) og cyanometylentributylfosfin (30 ul, 120 umol) i toluen (0,5 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, og det resulterende residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 60:40 EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen.
[M + H]+ = 589,44
En løsning av Del B forbindelsen i konsentrert HCl/HOAc (1 ml av en 1:3
blanding) ble oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann med 2-4% metanol), hvilket ga tittelforbindelsen (5,6 mg; 25% i 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]+ = 561,63
Eksempel 232
En blanding av Eksempel 229 del D forbindelsen (13 mg, 40 umol),eksempel 231 Del A forbindelse (11,4 mg, 48 umol) og cyanometylentributylfosfin (30 ul, 120 umol) i toluen (0,5 ml) ble oppvarmet ved
70°C i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, og det resulterende residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 60% EtOAc), hvilket ga etylesteren av Del E forbindelsen ([M + H]+ = 541,46). Denne esteren ble oppløst i 25% konsentrert HC1 i eddiksyre (1 ml) og oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble renset ved HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) og lyofilisert (vann med 2-4% metanol), hvilket ga tittelforbindelsen (3,5 mg; 18%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]+ = 513,54
Eksempel 233
Del A forbindelsen ble syntetisert i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 231 Del A forbindelsen, bortsett fra at 4-tert-butylbenzoylklorid ble anvendt istedenfor 3-klorbenzoylklorid.
Tittelforbindelsen (11 mg; 50%) ble fremstilt fra Del A forbindelsen og Eksempel 230 Del A forbindelse (15 mg; 40 umol) ved anvendelse av samme sekvens som for Eksempel 231, bortsett fra at 4-tert-butylbenzoylklorid (1,37 g; 6,50 mmol) ble anvendt istedenfor 3-klorbenzoylklorid.
[M + H]+ = 583,64
Eksempel 234
Tittelforbindelsen (7 mg; 30%) ble fremstilt fra eksempel 229 del D forbindelsen (13 mg, 40 uM) ved anvendelse av samme sekvens som for Eksempel 232 bortsett fra at 4-tert-butylbenzoylklorid (1,37 g; 6,50 mmol) ble anvendt istedenfor 3-klorbenzoylklorid.
[M + H]+ = 535,64
Eksempler 235- 241
Eksempler 235-241 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 43 (fra Eksempel 43 Del D forbindelsen) ved anvendelse av en rekke klorformiater.
Eksempel 242
En blanding av Eksempel 43, Del C forbindelsen (105 mg; 0,202 mmol) og 10% Pd/C (75 mg) i MeOH/HOAc (3 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT under en atmosfære av H2(5,1 atm.) i 48 timer. Katalysatoren ble filtrert fra på Celite ® og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (85 mg; 81%).
[M +Hf = 521,5
En blanding av Del A forbindelsen (10 mg; 0,019 mmol) ogLiOH.H20(8 mg; 0,19 mmol) i THF/H2O (1 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 16 timer, hvoretter pH ble regulert til~5 med vandig 1 M HC1. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 ml). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 30:70 B:A til 100% B + 5 min holde-tid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA). Produktet ble videre kromatografert (Si02, EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen (2,3 mg; 24%) som en fargeløs olje.
[M + H]<+>= 507,1
Eksempel 243
En blanding av Eksempel 229 Del C forbindelsen (920 mg; 3,69 mmol)
og 2-klor-4-(trifluormetyl)pyrimidin (0,53 ml; 4,43 mmol) og Et3N (1,03 ml; 7,38 mmol) i toluen (12,3 ml) ble rørt ved 80°c i 2 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (65 ml) og vandig 1 M HC1 (25 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (2 x 65 ml) og saltvann (70 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 90% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (918 mg; 63%) som en fargeløs olje.
B.
En blanding av 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyloksazol (12,6 mg; 0,0608 mmol),
Del A forbindelsen (12 mg; 0,0304 mmol) og K2C03(8,4 mg; 0,0608 mmol) i
CH3CN (1 ml) ble rørt ved 70°C i 15 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å oppnå rå Del B forbindelse som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del B forbindelsen LiOH.H20 (5,1 mg) i THF (1 ml) og H20 (0,5 ml) ble rørt ved RT i 16 timer og deretter oppvarmet til 70°C i ytterligere 6 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og pH ble regulert til~2 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1 bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min hold ved 100% B), hvilket ga to forbindelser. Forbindelsen med den kortere retensjonstid på HPLC ble lyofilisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (1,8 mg; 11% for to trinn) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 539,0
Den andre forbindelsen (lengre retensjonstid) ble bestemt å være den tilsvarende epimeriserte trans-isomer av Eksempel 243. Denne forbindelsen ble også lyofilisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga Eksempel 244 (1,1 mg; 6,7% i 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 244
[M + Hf = 539,0
Referanseeksempel 245
En blanding av Eksempel 25 Del C forbindelsen (11,8 mg; 0,0608 mmol), Eksempel 243 Del A forbindelsen (12 mg; 0,0304 mmol) og K2C03(8,4 mg; 0,0608 mmol) i CH3CN (1 ml) ble rørt ved 70°C i 15 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å oppnå rå Del A forbindelse som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del A forbindelse i HOAc/ konsentrert HC1 (1,2 ml av en 9:1 løsning) ble rørt ved 70°C i 17 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holdt på 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (2,0 mg; 13% i 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 526,0
Referanseeksempel 246
En blanding av Eksempel 23 Del E forbindelsen (640 mg; 1,83 mmol), a-kloracetonitril (0,232 ml; 3,66 mmol) og K2C03(506 mg; 3,66 mmol) i CH3CN (9,2 ml) ved 70°C ble rørt i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H20 (80 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc over 55 min), hvilket ga Del A forbindelsen (590 mg; 83%) som en olje.
En løsning av Del A forbindelsen (590 mg; 1,52 mmol) og HC1 (0,76 ml av en 4 M løsning i dioksan) i CH2C12(4 ml) ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse (355 mg; 81%) som en olje.
En blanding av Del B forbindelsen (355 mg; 1,23 mmol) og 2-klor-4-(trifluormetyl)pyrimidin (0,298 ml; 2,47 mmol) og Et3N (0,344 ml; 2,47 mmol) i toluen (5 ml) ble rørt ved 80°C i 2 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (35 ml) og vandig 1 M HC1 (15 ml). Den organiske fasen ble vasket med H20 (2 x 35 ml) og saltvann (40 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 90% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (246 mg; 46%) som en fargeløs olje.
En blanding av Del C forbindelsen (246 mg; 0,567 mmol) og hydroksylamin (112 mg av en 50% løsning i vann; 1,70 mmol) i MeOH:H20 (6 ml av en 2:1 løsning) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (30 ml) og H20 (15 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (40 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å oppnå rå Del D forbindelse (208 mg, 79%) som en olje.
En blanding av Del D forbindelsen (30 mg; 0,0642 mmol), piperonyloylklorid (23,6 mg; 0,128 mmol) i toluen (1 ml) ble ristet ved 115°C i 6 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (14 mg, 37%) som en olje.
En løsning av Del E forbindelsen (14 mg; 0,0235 mmol) i HOAc/konsentrert HC1 (1,5 ml av en 9:1 løsning) ble rørt ved 70°C i 17 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1 bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (6,4 mg; 48%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 570,0
Referanseeksempel 247- 250
Eksempel 247 til og med 250 ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 246 (fra Eksempel 246 del D forbindelse) ved anvendelse av en rekke syreklorider.
Refereanseeksempel 251
En blanding av 4-tert-butyl-benzonitril (5,0 g; 31,4 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (3,27 g; 47,1 mmol) og K2C03(8,68 g; 62,8 mmol) i EtOH (170 ml) ble rørt ved tilbakeløp i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å oppnå rå Del A forbindelse som et fast stoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning Til en løsning av rå Del A forbindelsen i CH2CI2(50 ml) ved RT sattes a-kloracetylklorid (2,97 ml; 37,3 mmol) fulgt av Et3N (5,2 ml; 37,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i toluen (80 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer og ble så avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H2O (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (200 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (746 mg; 9,5% i 2 trinn) som et fast stoff.
En blanding av Del B forbindelsen (25,5 mg; 0,102 mmol), Eksempel 243 Del A forbindelsen (20 mg; 0,051 mmol) og K2C03(14,1 mg; 0,102 mmol) i CH3CN (1,2 ml) ble rørt ved 90°C i 14 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H2O (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å oppnå rå Del B forbindelse som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del C forbindelsen i HOAc/konsentrert HC1 (1,2 ml av en 9:1 løsning) ble rørt ved 70°C i 17 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (10,4 mg; 35%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 582,0
Referanseeksempel 252
En blanding av 4-bifenylkarbonitril (5,0 g; 27,9 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (2,9 g; 41,8 mmol) og K2C03(7,7 g; 55,8 mmol) i EtOH (150 ml) ble rørt ved tilbakeløp i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å oppnå rå Del A forbindelse som et fast stoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en løsning av rå Del A forbindelse i CH2CI2(50 ml) ved RT sattes a-kloracetylklorid (2,7 ml; 33,5 mmol) fulgt av Et3N (4,7 ml; 33,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i toluen (80 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet og rørt ved tilbakeløp i 13 timer, hvoretter blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble deretter fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H2O (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (200 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (431 mg; 5,7% i 2 trinn) som et fast stoff.
En blanding av Del B forbindelsen (27,5 mg; 0,102 mmol), Eksempel 243 Del A forbindelsen (20 mg; 0,051 mmol) og K2CO3(14,1 mg; 0,102 mmol) i CH3CN (1,2 ml) ble rørt ved 90°C i 14 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å oppnå rå Del B forbindelse som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del C forbindelsen i HOAc/konsentrert HC1 (1,2 ml av en 9:1 løsning) ble rørt ved 70°C i 17 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (4,1 mg; 13%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+=>602,0
Referanseeksempel 253
En løsning av Eksempel 51 Del B forbindelsen (329 mg; 0,82 mmol) og HC1 (0,41 ml av en 4 M løsning i dioksan; 1,64 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse (188 mg; 76%) som en olje.
En blanding av rå Del A forbindelse (188 mg; 0,623 mmol) og 2-klor-4-(trifluormetyl)pyrimidin (0,150 ml; 1,25 mmol) og Et3N (0,175 ml; 1,25 mmol) i toluen (6,2 ml) ble rørt ved 80°C i 2 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (35 ml) og vandig 1 M HC1 (15 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (2 x 35 ml) og saltvann (40 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 90% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (170 mg; 61%) som en fargeløs olje.
En blanding av Del B forbindelsen (170 mg; 0,379 mmol) og hydroksylamin (75 mg av en 50% løsning i vann; 1,138 mmol) i MeOFLtkO (5 ml av en 2:1 løsning) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (30 ml) og H20 (15 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (40 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å oppnå rå Del C forbindelse (149 mg, 82%) som en olje.
En blanding av Del C forbindelsen (28 mg; 0,0582 mmol), 4-tert-butylbenzoylklorid (22,8 mg; 0,116 mmol) i toluen (1 ml) ble ristet ved 115°C i 6 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga Del D forbindelsen (22 mg, 61%) som en olje.
En løsning av Del D forbindelsen (22 mg; 0,0353 mmol) i HOAc/konsentrert HC1 (1,3 ml av en 9:1 løsning) ble rørt ved 70°C i 16 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1 bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (10,8 mg; 51%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 596,5
Referanseeksempler 254- 255
Eksempler 254-255 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 253 (fra Eksempel 253 del C forbindelse) ved anvendelse av en rekke syreklorider.
Referanseeksempel 256
En blanding av 4-klormetyl-5-fenylisoksazol (14,7 mg; 0,076 mmol), Eksempel 243 Del A forbindelsen (15 mg; 0,038 mmol) og K2C03(10,5 mg; 0,076 mmol) i CH3CN (1 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 16 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H2O (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å oppnå rå Del A forbindelse som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av Del A forbindelsen og LiOH.H20 (8,0 mg; 0,19 mmol) i THF (1,2 ml) og H20 (0,6 ml) ble rørt ved 60°C i 12 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur, og pH ble regulert til~2 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1 bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga to forbindelser. Forbindelsen med den kortere retensjonstid ble lyofilisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (8,1 mg; 41% i 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 525,3
Den andre forbindelse (lengre retensjonstid) ble bestemt å være den tilsvarende epimeriserte trans-isomer av Eksempel 256. Denne forbindelsen ble også lyofilisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga Eksempel 257 (1,1 mg; 5,5% for trinn) som et hvitt, fast stoff.
Referanseeksempel 257
[M + H]<+>= 525,3 Referanseeksempel 258
En blanding av 5-klormetyl-3-fenylisoksazol (14,7 mg; 0,076 mmol), Eksempel 243 Del A forbindelsen (15 mg; 0,038 mmol) og K2C03(10,5 mg; 0,076 mmol) i CH3CN (1 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 16 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum for å oppnå rå Del A forbindelse som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del A forbindelse og LiOH.H20 (8,0 mg; 0,19 mmol) i THF (1,2 ml) og H20 (0,6 ml) ble rørt ved 60 °C i 12 timer og ble deretter avkjølt til
romtemperatur og pH ble regulert til~2 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ
HPLC (som beskrevet for Eksempel 1 bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga to forbindelser. Forbindelsen med den kortere retensjonstid ble lyofilisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (4,0 mg; 20% i 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 525,3
Den andre forbindelsen (lengre retensjonstid) ble bestemt å være den tilsvarende epimeriserte trans-isomer i Eksempel 258. Denne forbindelsen ble også lyofilisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga Eksempel 259 (1,0 mg; 5,0% i 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
Referanseeksempel 259
[M + Hf = 525,3
Eksempel 260
Til en løsning av Eksempel 243 Del A forbindelsen (16 mg; 0,0405 mmol) i toluen (0,4 ml) sattes suksessivt Eksempel 233 Del A forbindelsen (15,7 mg; 0,0608 mmol) og cyanometylen-tri-n-butylfosforan (29,4 mg; 0,122 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 8 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1 bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30 : 70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga Del A forbindelsen (7,3 mg; 28%).
En løsning av Del A forbindelsen (7,3 mg; 0,011 mmol) og LiOH.H20 (8,5 mg; 0,202 mmol) i THF (1,2 ml) og H20 (0,6 ml) ble rørt ved 60°C i 15 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur, og pH ble regulert til~2 med vandig 1 N HC1. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1 bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30:70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga to forbindelser. Forbindelsen med den kortere retensjonstid ble lyofilisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (2,6 mg; 39%) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 609,5
Den andre forbindelsen (lengre retensjonstid) ble bestemt å være den tilsvarende epimeriserte trans-isomer av Eksempel 260. Denne forbindelsen ble også lyofilisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga Eksempel 261 (1,2 mg; 4,9% for to trinn) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 261
[M + Hf = 609,4 Eksempel 262
Tittelforbindelsen (4,8 mg; 21%) ble fremstilt fra Eksempel 229 Del B forbindelsen (13,2 mg; 0,0608 mmol) og Eksempel 243 Del A forbindelse i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 261.
[M + Hf = 567,4
Referanseeksempel 263
Tittelforbindelsen (1,2 mg; 5,2%) ble oppnådd fra Eksempel 229 Del B forbindelsen (13,2 mg; 0,0608 mmol) og i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 262.
[M + Hf = 567,4
Eksempel 264
Del A forbindelsen ble syntetisert i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 231 Del A forbindelsen, bortsett fra at 4-metoksybenzoylklorid ble anvendt istedenfor 3-klorbenzoylklorid.
Del B forbindelsen ble syntetisert fra Del A forbindelsen i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 23 Del A forbindelsen.
En blanding av Eksempel 243 Del A forbindelsen (20 mg; 0,051 mmol), Del B forbindelsen (24 mg; 0,076 mmol) og K2C03(21 mg; 0,152 mmol) i CH3CN (1,0 ml) ble rørt ved 90 °C i 22 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann
(20 ml), tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1 bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30:70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga Del C forbindelsen (14,5 mg; 47%).
En løsning av Del C forbindelsen (14,5 mg; 0,0238 mmol) i HOAc/konsentrert HC1(1,2 ml av en 9:1 løsning) ble rørt ved 75°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30:70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (7,3 mg; 53%) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 583,2
Eksempler 265- 267
Eksempler 265-267 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 264 ved anvendelse av tilsvarende substituerte fenyloksazol-mesylater.
Eksempel 268
En blanding av Eksempel 229 Del C forbindelsen (70 mg; 0,28 mmol) og 2-klor-4-metyl-pyrimidin (36 mg; 0,28 mmol) og iP^NEt (97,5 ul; 0,56 mmol) i toluen (2,3 ml) ble rørt ved 80°C i 2 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (15 ml) og vandig 1 M HC1 (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med H2O (2x15 ml) og saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 90% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (82 mg; 86%) som en fargeløs olje.
En blanding av Del A forbindelsen (15 mg; 0,044 mmol), Eksempel 264 Del B forbindelse (23,3 mg; 0,0748 mmol) og K2C03(10,9 mg; 0,0792 mmol) i CH3CN (1,0 ml) ble rørt ved 90°C i 30 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H2O (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del B forbindelse i HOAc/ konsentrert HC1(1,0 ml av en 9:1 løsning) ble rørt ved 75 °C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30:70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (3,8 mg; 16% i 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
[M +Hf = 529,1
Eksempel 269- 270
Eksempel 269-270 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt på samme måter som Eksempel 268 ved anvendelse av tilsvarende mesylater (syntetisert som for Eksempel 264 Del B forbindelsen).
Eksempel 271 En blanding av Eksempel 229 Del C forbindelsen (476 mg; 1,91 mmol), isobutylMorformiat (248 ul; 1,91 mmol) og NaHC03(241 mg; 2,87 mmol) i dioksan:H20 (9,6 ml av en 2:1 løsning) ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc (150 ml) og H20 (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (140 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 90% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (513 mg; 77%) som en fargeløs olje.
En blanding av Del A forbindelsen (20 mg; 0,057 mmol), Eksempel 264 Del B forbindelsen (32 mg; 0,104 mmol) og K2C03(14,2 mg; 0,104 mmol) i CH3CN (1,0 ml) ble rørt ved 90°C i 30 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H2O (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del B forbindelse i HOAc/ konsentrert HC1(1,0 ml av en 9:1 løsning) ble rørt ved 75°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1, bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 30:70 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga to forbindelser. Forbindelsen med den kortere retensjonstid ble lyofilisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (8,5 mg; 28%) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 537,3
Den andre forbindelse (lengre retensjonstid) ble bestemt å være den tilsvarende epimeriserte trans-isomer av Eksempel 271. Denne forbindelsen ble også lyofilisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga Eksempel 272 (5,8 mg; 19% for to trinn) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 272
[M + Hf = 537,2
Eksempel 213 - 21A
Eksempel 273 til og med 274 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 272 ved anvendelse av tilsvarende substituerte fenyloksazol-mesylater.
Eksempel 275- 276
Eksempel 275-276 ifølge foreliggende oppfinnelse ble oppnådd på lignende måte som Eksempel 272. De ble bestemt å være de tilsvarende epimeriserte trans-isomerer av Eksempler 273-274.
Eksempel 277
Eksempel 184 Del D forbindelsen (200 mg; 0,46 mmol) ble avdestillert toluen (2X10 ml), oppløst i CH2C12(10 ml), avkjølt til 0°C, og a-kloretylklorformiat (0,16 g, 1,2 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet ved 56°C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble avdestillert toluen, oppløst i MeOH (5 ml) og rørt i 2 timer og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 9:1 CH2Cl2:MeOH med 0,1% av NH4OH) gir Del A forbindelsen som en klar olje (0,1 g;66%)
Til en løsning av Del A forbindelsen (0,1, 0,3 mmol) i toluen (5 ml) sattes 2-klor-4-trifiuormetyl-pyrimidin (81 mg, 0,45 mmol) og iPr2NEt (57 mg, 0,45 mmol). Løsningen ble rørt i 5 timer ved 80°C og deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 EtOAc:heksan), hvilket ga Del B forbindelsen som en klar olje (89 mg; 80%).
En blanding av Del B forbindelsen (290 mg; 0,61 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,22 ml av en 1 M løsning i THF; 1,22 mmol) i THF (3,1 ml) ble rørt ved RT i 3 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (60 ml) og H20 (30 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (40 ml), tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 9:1 heksan:EtOAc til 100% EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (140 mg; 63%) som en fargeløs olje.
Del D forbindelsen ble syntetisert i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 231 Del A forbindelsen, bortsett fra at 4-metoksybenzoylklorid ble anvendt istedenfor 3-klorbenzoylklorid.
Del E forbindelsen ble syntetisert fra Del D forbindelsen i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 23 Del A forbindelsen.
En blanding av Del C forbindelsen (47 mg; 0,129 mmol), Del E forbindelsen (60 mg; 0,193 mmol) og K2C03(36 mg; 0,258 mmol) i CH3CN (1,5 ml) ble rørt ved 90°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og H20 (5 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del F forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En blanding av rå Del F forbindelse og 10% Pd/C (8 mg) i MeOH (1,5 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(ballong) ved RT i 18 timer. Katalysatoren ble filtrert fra (Celite<®>), og filtratet ble inndampet i vakuum; residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1 bortsett fra at en kontinuerlig gradient fra 40:60 Løsningsmiddel A:Løsningsmiddel B til 100% B over 10 min ble anvendt, fulgt av 4 min holde-tid ved 100% B), hvilket ga tittelforbindelsen (3,0 mg; 4% i 2 trinn) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 583,1
En blanding av Eksempel 21 Del E forbindelsen (130 mg; 0,299 mmol), fenylboronsyre (50 mg; 0,41 mmol), Cu(OAc)2(5 mg; 0,027 mmol), 2,6 lutidin (0,5 ml) og molekylsikter (4 A) i toluen (2 ml) ble rørt ved RT i 24 timer i luft. På dette tidspunkt viste HPLC at produkt hadde blitt dannet. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. En løsning av residuet i eddiksyre/konsentrert HC1 (2 ml av en 3:1 løsning) ble rørt ved 70°C i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (28 mg; 19,4%) som en olje.
[M + Hf = 483,1, [a]CH2ci2589nra= -18,3° (c<=>1,0; 25°C)
<J>HNMR (CDC13): 5 8,03-8,01 (2H, dd, J = 1,8 Hz), 7,56-7,48 (3H, m), 7,37-7,33 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,26-7,24 (2H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 6,71-6,75 (3H, m), 4,27-4,18 (2H, m), 4,11-4,06 (1H, m), 3,79-3,76 (1H, dd, J = 4,4 Hz), 3,62-3,58 (1H, m), 3,47-3,42 (1H, t, J = 10 Hz), 3,38-3,33 (1H, m), 3,14-3,07 (3H, m), 2,97-2,92 (1H, dd, J = 6,1 Hz), 2,67-2,61 (1H, dd, J= 4,8 Hz), 2,46 (3H, s)
Eksempel 279
Tittelforbindelsen (41 mg; 28,4%) ble fremstilt fra Eksempel 21 Del E forbindelsen (ved anvendelse av samme sekvens som syntesen av Eksempel forutgående forbindelse).
[M + H]<+>= 483,1 [a]CH2ci2<589n>ra=20°, (c=l,0; 25°C)
<J>HNMR (CDC13): 5 8,03-8,00 (2H, dd, J = 1,8 Hz), 7,56-7,48 (3H, m), 7,37-7,33 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,26-7,24 (2H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 6,71-6,75 (3H, m), 4,27-4,18 (2H, m), 4,11-4,06 (1H, m), 3,79-3,76 (1H, dd, J = 4,4 Hz), 3,62-3,58 (1H, m), 3,47-3,42 (1H, t, J = 10 Hz), 3,38-3,34 (1H, m), 3,14-3,04 (3H, m), 2,98-2,93 (1H, dd, J = 6,1 Hz), 2,62-2,56 (1H, dd, J= 4,8 Hz), 2,44(3H, s)
Eksempel 280
En blanding av Eksempel 21 Del E forbindelsen (50 mg; 0,115 mmol), 2-klor-4-(trifluormetyl)-pyrimidin (21 mg; 0,115 mmol), Et3N (50 mg; 0,5 mmol) i toluen (3 ml) ble rørt ved 50°C i 1 time i luft. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. En løsning av residuet i eddiksyre/konsentrert HC1 (2 ml av en 3:1 løsning) og rørt ved 80°C i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (60 mg; 90%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]+ = 553,3, [a]CH2ci2<589nra>= -37,7°; (c=l,25; 25°C)
<J>HNMR (CDC13): 5 8,55 (1H, s), 8,01-7,99 (2H, d, J = 8 Hz), 7,53-7,46 (3H, m), 7,12-7,21 (1H, m), 6,84-6,69 (4H, m), 4,17-4,27 (2H, t, J = 8 Hz), 3,98-4,08 (1H, m), 3,50-3,80 (3H, m), 3,18-3,30 (1H, m), 3,03-3,13 (2H, t, J= 8 Hz), 2,77-2,96 (2H, m), 2,57-2,67 (1H, m), 2,44 (3H, s)
Eksempel 281
En blanding av Eksempel 12 Del C forbindelsen (550 mg; 0,92 mmol) og 10% Pd/C (30 mg) i MeOH (10 ml) under en atmosfære av H2ble rørt ved RT i 2 timer. På dette tidspunkt viste analytisk HPLC at reaksjonen var fullstendig. Katalysatoren ble filtrert fra (ved anvendelse av et sjikt av Celite<®>), og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse som en olje, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
En blanding av rå Del A forbindelse og di-tert-butyl-dikarbonat (300 mg; 1,3 mmol) i mettet vandig NaHC03(5 ml) og THF (5 ml) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O (20 ml hver). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (237 mg; 52% i 2 trinn) som en olje.
Trinn 1. Fremstilling av diazometan:
Til en løsning av vandig KOH (40%; 2 ml) og dietyleter (5 ml) sattes l-metyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (176 mg; 1,2 mmol) langsomt ved 0°C, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i ytterligere 30 min. Den vandige fasen ble fjernet, og den øverste gule organiske fasen inneholdende diazometan ble tørket med fast KOH (lg) ved 0°C og ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 2. Fremstilling av diazoketon:
En løsning av Del B forbindelsen (237 mg; 0,48 mmol) i THF (10 ml) og N-metylmorfolin (61 mg; 0,6 mmol) ble avkjølt til -20°C og tilsatt isobutylklorformiat (82 mg; 0,6 mmol) over 5 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -20°C i ytterligere 30 min og ble deretter satt til løsningen av CH2N2(fra Trinn 1) ved 0°C. Etter røring ved 0°C i 30 min ble reaksjonsblandingen rørt ved RT i 3 timer til og ble deretter inndampet i vakuum; residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (150 mg; 60%) som en olje.
Til en løsning av Del C forbindelsen (150 mg; 0,29 mmol) i vannfri MeOH (1 ml) sattes en løsning av sølvbenzoat (15 mg; 0,065 mmol) i Et3N (0,7 ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min, hvoretter EtOAc (10 ml) ble tilsatt. Løsningen ble vasket med IN vandig HC1 (5 ml) og H2O (5 ml x 2), tørket (Na2SC«4) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (78 mg; 31%) som en olje.
En løsning av Del D forbindelsen (78 mg; 0,15 mmol) og TFA (1 ml) i CH2CI2(1 ml) ble rørt ved RT i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for eksempel 1), hvilket ga Del E forbindelsen (80 mg; 99%).
Til en 0°C løsning av Del E forbindelsen (10 mg; 0,018 mmol) og DMAP (12 mg; 0,1 mmol) i CH2CI2(1 ml) sattes dråpevis etylklorformiat (4 ul; 0,032 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 3 timer. På dette tidspunkt viste HPLC at alt utgangsmateriale var forbrukt. Det faste stoffet ble filtrert gjennom SiC*2med heksan:EtOAc (3:1), og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Cartg (SiC>2; heksan:EtOAc 3:1) for å oppnå rå Del F forbindelse som en olje.
En løsning av Del F forbindelsen i vandig LiOH (1 ml av en 1 M løsning) og THF (1 ml) ble rørt ved RT i 2 h; TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Reaksjonsblandingen ble surgjort med vandig HC1 (2 ml av en 1 M løsning) og ekstrahert med EtOAc (2x2 ml). Den organiske fasen ble vasket med H20 (2x2 ml) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (7,4 mg; 85,9%) som en olje.
[M + Hf = 479,2
Eksempler 282- 288
Eksempler 282 til og med 288 ble fremstilt på lignende måte som i det forutgående Eksempel ved anvendelse av de tilsvarende klorformiater.
Eksempel 289
En blanding av Eksempel 36 Del B forbindelsen (2 g; 2,77 mmol), Eksempel 1 Del B forbindelsen (0,8 g; 3,0 mmol) og TFA (1 dråpe) i CH2C12(10 ml) ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 1:1), hvilket ga Del C forbindelsen (1,66 g; 64%) som en olje.
Til en -78°C løsning av Del A forbindelsen (2,5 g; 5,05 mmol) i CH2C12(10 ml) sattes CH3CHCIOCOCI (0,5 ml; 4,45 mmol) Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og blerørt ved RT i 1 time. På dette tidspunkt viste HPLC at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og MeOH (10 ml) ble tilsatt; løsningen ble deretter rørt ved RT i 8 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del B forbindelse og di-tert-butyl-dikarbonat (800 mg; 3,66 mmol) i mettet vandig NaHC03(10 ml) og THF (10 ml) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H20 (20 ml). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; Heksan:EtOAc 3:1), hvilket ga Del C forbindelsen (2,1 g; 82% for to trinn) som en olje.
Til en -70°C løsning av Del C forbindelsen (373 mg; 0,74 mmol) i vannfritt THF (3 ml) sattes DIBALH (1,5 ml av en 1 M løsning i heksan; 1,5 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -70°C i 20 min og ble deretter oppvarmet til romtemperatur og rørt ved RT i 2 timer, deretter igjen avkjølt til -70°C og behandlet ved dråpevis tilsetning av MeOH (1 ml). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, vandig Rochelle salt (10 ml av en 1 M løsning) ble tilsatt, og røring fortsatte i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom H20 og Et20 (20 ml av hver). Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere Et20 (20 ml); de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del D forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en 0°C løsning av rå Del C forbindelse og Ph3P (232 mg; 0,89 mmol) i CH2C12(1 ml) sattes CBr4(294 mg; 0,89 mmol) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 3:1), hvilket ga Del E forbindelsen (270 mg; 68% for to trinn) som en olje.
En blanding av Del E forbindelsen (270 mg; 0,5 mmol), (Ph3P)4Pd° (58 mg; 0,05 mmol) og KHC03(200 mg; 2,0 mmol) i vannfri MeOH (5 ml) i en autoklav ble trykksatt til 6,8 atm. med karbonmonoksyd (beholder spylt 3X med CO). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 timer, hvoretter CO-gass ble sluppet ut og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiC>2; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del F forbindelsen (150 mg; 56%) som en olje.
En suspensjon av Del F forbindelsen (150 mg; 0,29 mmol) og 10% Pd/C (10 mg) i MeOH (5 ml) ble rørt ved RT under en atmosfære av H2(ballong) i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra (Celite<®>), og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del G forbindelsen (147 mg; 56% i 2 trinn) som en olje.
De to enantiomerer av racemisk Del G forbindelse (147 mg; 0,283 mmol) ble separert ved preparativ HPLC ved anvendelse av de følgende betingelser: ChiralPAK@SOM 5 cm x 50 cm chiral kolonne: strømningshastighet = 40 ml/min; isocratiske betingelser = 93:7 isopropanol:heksan. Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel SOM 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet =1,5 ml/min; isocratiske betingelser = 80:20 heksan:iPrOH; detektorbølgelengde = 220 nm.
Del G forbindelse (Enantiomer I) ble oppnådd (60 mg; 81,6%; retensjonstid = 4,64 min; ee >95%) som en olje.
Del H forbindelsen (Enantiomer II) ble oppnådd (55 mg; 74,8%; retensjonstid = 6,29 min; ee >90%) som en olje.
En løsning av Del H forbindelsen (enantiomer I; 60 mg; 0,115 mmol) i TFA (0,5 ml) og CH2C12(0,5 ml) ble rørt ved RT i 2,5 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del J forbindelse som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En blanding av rå Del J forbindelse (0,038 mmol), DMAP (30 mg; 0,3 mmol) og n-propylklorformiat (36 mg; 0,3 mmol) i CH2CI2(1 ml) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter satt på en SiC«2 patron og vasket med EtOAc/heksan (1:3), hvilket ga rå Del K forbindelse.
En løsning av Del K forbindelsen i vandig LiOH (1 ml av en 1 M løsning) og THF (1 ml) ble rørt ved RT i 2 h; TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Reaksjonsblandingen ble surgjort med vandig HC1 (2 ml av en 1 M løsning) og ekstrahert med EtOAc (2 ml). Den organiske fasen ble vasket med H20 (2x2 ml) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (28 mg; 95%) som en olje.
[M + Hf = 493,2, [<a>]CH2ci2<589nra>=25,5; (c=0,65; 25°C)
<J>HNMR (CDC13): 5 8,02-8,0 (2H, dd, J = 8 Hz), 7,6-7,46 (3H, m), 7,23-7,19 (1H, t, J = 12 Hz), 6,78-6,65 (3H, m), 4,3-4,07 (4H, m), 3,85-3,52 (4H, m), 3,20-3,1 (1H, m), 3,09-3,01( 2H, t, J = 6,2 Hz), 2,98-2,89 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,20-2,11 (1H, m), 1,96-1,85 (1H, m), 1,74-1,62 (2H, m), 0,97-0,95 (3H, m)
Eksempler 290- 292
Eksempel 290 ble fremstilt fra Eksempel 289 Del J forbindelse på samme måte som Eksempel 289 men ved anvendelse av isobutylklorformiat. Eksempler 2-3 ble fremstilt fra Eksempel 289 Del I forbindelsen ved anvendelse av den identiske sekvens som for syntesen av Eksempel 289 fra Eksempel 289 Del H forbindelsen ved anvendelse av henholdsvis n-propyl og isobutylklorformiat. Eksempel 293
En blanding av Eksempel 2 Del B forbindelsen (250 mg; 0,522 mmol), fosgen (5 ml av en IM løsning i CH2CI2) og katalytisk DMF ble rørt ved 60°C i et lukket rør i 18 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en 0°C løsning av Del A forbindelsen i CH2CI2(2 ml) sattes diazometan (fremstilt som for Eksempel 281 Del C). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og deretter ved RT i 3 timer til. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc = 3:1), hvilket ga Del B forbindelsen (180 mg; 57% i 2 trinn) som en gul olje.
Til en løsning av Del B forbindelsen (180 mg; 0,36 mmol) i vannfri MeOH (4 ml) sattes en løsning av PhC02Ag (146 mg; 0,7 mmol) i Et3N( 5 ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min, hvoretter reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (5 ml) og IN vandig HC1 (5 ml x 1). Den organiske fasen ble vasket med H2O (5 ml x 2), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del C forbindelse.
En løsning av rå Del D forbindelse i vandig LiOH.H20 (1 ml av en 1 M løsning) og THF (2 ml) ble rørt ved RT i 3 h; TLC viste at reaksjonen var fullstendig på dette tidspunkt. Reaksjonsblandingen ble surgjort med vandig HC1 (2 ml av en 1 M løsning) og ekstrahert med EtOAc (2 ml). Den organiske fasen ble vasket med H20 (2x2 ml) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (160 mg; 90% for to trinn) som en olje.
[M + Hf = 493,2
<J>HNMR (CDCI3): 5 8,03-8,0 (2H, m), 7,56-7,51 (3H, m), 7,19-7,15 (1H, m), 6,76-6,70 (3H, m), 4,24-4,21 (2H, m), 4,12-4,07 ( 2H, q, J =7,0 Hz), 3,83-3,74 (1H, m), 3,53-3,41 (1H, m), 3,13-3,01 (4H, m), 2,83-2,77 (1H, m), 2,55-2,43 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,34-2,13 (3H, m), 1,27-1,19 (3H, m)
Eksempel 294
Tittelforbindelsen (16 mg; 32%) ble fremstilt fra Eksempel 3 forbindelsen (ved anvendelse av samme sekvens som for syntesen av Eksempel 293, bortsett fra at fenylklorformiat ble anvendt istedenfor etylklorformiat).
[M +Hf = 541,3
<J>HNMR (CDC13): 5 8,03-8,00 (2H, m), 7,56-7,49 (3H, m), 7,33-7,28 (2H, m), 7,19-7,15 (2H, m), 7,08-7,05 (2H, m), 6,75-6,71 (3H, m), 4,25-4,23 (2H, t, J = 5 Hz), 3,98-3,85 (1H, m), 3,70-3,58 (1H, m), 3,31-3,13 (2H, m), 3,11-3,09 (2H, t, J = 5 Hz), 2,86-2,80 (1H, m), 2,61-2,57 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,34-2,13 (3H, m)
Eksempel 295
Tittelforbindelsen (15 mg; 42% utbytte totalt i 3 trinn) ble fremstilt fra Eksempel 22 forbindelsen ved samme sekvens som for syntesen av Eksempel 293.
[M + Hf = 493,2; [a]CH2ci2589nra = -16,1° (c=0,6; 25°C)
<J>HNMR (CDCI3): 5 8,03-8,02 (2H, m), 7,56-7,51 (3H, m), 7,19-7,15 (1H, m), 6,76-6,70 (3H, m), 4,25-4,22 (2H, t, J = 5,72 Hz), 4,13-4,08 (2H, m), 3,57-3,53 (1H, m), 3,33-3,09 (6H, m), 2,75-2,07 (8H, m), 1,25-1,22 (3H, m)
Eksempel 296
En løsning av DL-pyroglutaminsyre (5 g; 0,039 mol, HCIO4(1,25 ml av en 70% løsning) i tert-butylacetat (60 ml) ble rørt ved RT i 18 timer og ble deretter hellet i mettet vandig NaHCC«3 (100 ml) og is. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (20 ml x 3). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum,
hvilket ga Del A forbindelsen som hvite krystaller (4,36 g; 60,3%).
En blanding av Del A forbindelsen (4,36 g; 23,5 mmol); di-tert-butyl-dikarbonat (10,7 g; 50 mmol) og DMAP (6,1 g; 50 mmol) i MeCN (20 ml) ble rørt ved RT i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 1:1), hvilket ga Del B forbindelsen (6,6 g; 98,4%) som en olje.
En blanding av 3-hydroksybenzylalkohol(2 g; 16 mmol), Eksempel 23 Del A mesylatforbindelsen (2,0 g; 7,11 mmol) og K2C03(5,0 g; 36 mmol) i MeCN (100 ml) ble rørt ved 80°C i 10 timer. På dette tidspunkt viste LC/MS at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, faste stoffer ble filtrert fra, og filtratet ble fordelt mellom EtOAc (100 ml) og vandig 1 M HC1 (10 ml). Den organiske fasen ble suksessivt vasket med 1 M NaOH (10 ml) og H20 (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (2,15 g; 98%) som hvite krystaller.
En blanding av Del C forbindelsen (2,15 g; 6,95 mmol), PBr3(10 ml av en 1 M løsning i CH2C12) i CH2C12(5 ml) ble rørt ved RT i 0,5 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; Heksan:EtOAc 3:1), hvilket ga del D forbindelsen (2,0 g; 75%) som hvite krystaller.
Til en -74°C løsning av Del B forbindelsen (200 mg; 0,7 mmol) i THF (5 ml) sattes LiN(TMS)2(1,2 ml av en 1 M løsning i THF) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -74°C i 40 min, hvoretter en løsning av Del D forbindelsen (200 mg; 0,54 mmol) i THF (5 ml) tilsattes dråpevis ved -60°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -60°C i 2 timer og ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig NH4CI (1 ml). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter ekstrahert med EtOAc (2x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2SC>4), inndampet i vakuum, og det rå residuet ble kromatografert (SiCh; heksan:EtAc 3:1), hvilket ga både den ønskede cis-isomeren (27 mg; 6,5%) Del E forbindelsen så vel som trans-isomeren Del F forbindelsen (8,7 mg; 2,4%) som oljer.
Del F forbindelse:
Del G forbindelse:
Til en -74°C løsning av Del E forbindelsen (cis-isomer; 27 mg; 0,047 mmol) i THF (5 ml) under N2sattes LiEt3BH (0,06 ml av en 1 M løsning i THF). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -74°C i 30 min og ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig NaHC03(1 ml) og én dråpe H2O2. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter ekstrahert med EtOAc (2x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Til en -74°C løsning av råproduktet og Et3SiH (7,5 ul;; IM løsning i THF; 0,06 mmol) i CH2C12(5 ml) sattes BF3.OEt2(7,6 ul; 0,06 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -74°C i 30 min, hvoretter mer Et3SiH (7,5 ul) og BF3-OEt2(7,6 (il) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt ved RT i 30 min til, hvoretter den ble behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig NaHC03(1 ml) og deretter ekstrahert med CH2C12(2x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med Na2S04og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; heksan:EtOAc 2:1) for å oppnå Del G forbindelse (23 mg, 80%).
En løsning av Del H forbindelsen og TFA (1 ml) i CH2CI2(1 ml) ble rørt ved RT i 1 time, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå Del H forbindelse (15 mg; 79%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del I forbindelse, mettet vandig NaHC03(2 ml) og fenylklorformiat (50 ul; 0,36 mmol) i THF (2 ml) ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H20 (10 ml hver). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (19 mg; 76,7%) som en olje.
[M + H]+=527,3
<!>HNMR (CDCI3): 5 7,98-7,94 (2H, m), 7,49-7,10 (9H, m), 6,75-6,68 (3H, m), 4,54-4,20 (3H, m), 3,88-3,74 (1H, m), 3,57-3,42 (1H, m), 3,02-2,99 (2H, t, J =5 Hz), 2,83-2,74 (2H, m), 2,58-2,50 (1H, m), 2,40-2,33 (4H, m), 2,02-1,92 (1H, m)
Eksempel 297
Denne trans-isomeren (6,6 mg; 83,5%) ble fremstilt fra Del F forbindelsen (ved anvendelse av samme sekvens som for syntesen av tidligere cis-isomer).
[M + H]+=527,3
'HNMR (CDCI3): 5 8,03-7,98 (2H, m), 7,56-7,47 (3H, m), 7,35-7,27 (2H, m), 7,22-7,05 (4H, m), 6,75-6,69 (3H, m), 4,61 -4,49 (1H, m), 4,23-4,20 ( 2H, t, J =8,0 Hz), 3,79-3,70 (1H, m), 3,29-3,20 (1H, m), 3,09-3,06 (2H, t, J = 8 Hz), 2,78-2,60 (3H, m), 2,45 (3H, s), 2,40-1,92 (2H, m)
Eksempel 298
En blanding av N-benzoyl-L-tyrosin-etylester (1,0 g; 3,19 mmol), 5-fenyl-2-metyl-oksazol-4-etanol (650 mg; 3,19 mmol) og cyanometylen-tri-n-butylfosforan (1,15 g; 4,79 mmol) i toluen (10 ml) ble rørt ved 70°C i 3 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; heksan:EtAc 2:1) for å oppnå Del A forbindelsen (1,28 g; 81%) som gulaktige krystaller.
En løsning av Del A forbindelsen (500 mg; 1,0 mmol), UAIH4 (2 ml av en 1 M løsning i THF) i THF ble rørt ved 50°C i 1 time, deretter ble MeOH (1 ml) tilsatt langsomt, etterfulgt av vandig Rochelle salt (5 ml av en 1 M løsning). Blandingen ble rørt ved RT i 18 timer og filtrert. Filtratet ble fortynnet med Et20 (20 ml) og vasket med H2O (3 x 30 ml), tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen (394 mg; 89%) som hvitt fast stoff.
En løsning av Del B forbindelsen (300 mg; 0,68 mmol), akrylonitril (4,3 ml) og HOAc (41 ul) i EtOH (5 ml) ble rørt ved 75°C i 30 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (20 ml) og vandig NaOH (10 ml av en 1 M løsning). Den organiske fasen ble vasket med H20 (2 x 30 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Det rå residuet ble kromatografert (Si02; 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (180 mg; 89%) som en olje.
En blanding av Del C forbindelsen (182 mg; 0,367 mmol) og SOCl2(0,25 ml; 3,4 mmol) i CHCI3(5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min og ble deretter avkjølt til romtemperatur. 100 ml Et20 ble tilsatt, og blandingen ble filtrert; de utvunnete faste stoffer ble tørket i vakuum, hvilket ga Del D forbindelsen (200 mg; 99%) som hvitt fast stoff.
Til en RT løsning av Del D forbindelsen (200 mg; 0,36 mmol) i THF (5 ml) under N2sattes dråpevis NaN(TMS)2i THF (0,80 ml av en 1 M løsning; 0,80 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter behandlet ved tilsetning av mettet vandig NH4CI (1 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (2x10 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Det rå residuet ble kromatografert (Si02; 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen (21 mg; 24%) som en olje i tillegg til trans-isomeren Del F forbindelsen (21 mg; 24%)
Del F forbindelse:
En blanding av Del E forbindelsen (21 mg; 0,044 mmol) i H2S04_MeOH (10%; 2 ml) ble rørt ved 80°C i 72 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur, og blandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20 (10 ml av hver). Den organiske fasen ble vasket med H20 (2x10 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Det rå residuet ble kromatografert (Si02; 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del G forbindelsen (20 mg; 89%) som en olje.
Del H forbindelsen (20 mg; 89%) ble fremstilt fra Del F forbindelsen (ved anvendelse av samme prosedyre som fremstilling av Del G forbindelsen fra Del E forbindelsen) som en olje.
Del I forbindelsen (18 mg; 80%) og Del J forbindelsen (19 mg; 82%) ble begge fremstilt fra N-benzoyl-D-tyrosin-etylester (ved anvendelse av nøyaktig samme sekvens som syntesen av Del G forbindelsen og Del H forbindelsen).
Del I forbindelsen:
Del J forbindelse:
En løsning av Del G forbindelsen (20 mg; 0,039 mmol) og CH3CHCIOCOCI (5 ul; 0,05 mmol) i CH2C12(2 ml) ble rørt ved RT i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og MeOH (2 ml) ble tilsatt; løsningen ble deretter rørt ved RT i 8 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet = 25 ml/min; 30 min kontinuerlig gradient fra 30:70 B:A til 100% B + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå Del K forbindelsen (16 mg; 80%) som et TFA-salt.
En blanding av Del K forbindelsen (16 mg; 0,038 mmol), 2-Klor-4-(trifluormetyl)-pyrimidin (10 mg; 0,04 mmol) og Et3N (25 mg; 0,25 mmol) i toluen (2 ml) ble rørt ved 60°C i 2 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. En løsning av residuet i HO Ac/konsentrert HC1 (5 ml av en 3:1 løsning) ble rørt ved 75°C i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1) for å oppnå tittelforbindelsen (5,4 mg; 30%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]+ = 553,2
'HNMR (CDC13): 5 8,50-8,49 (1H, d, J = 4 Hz), 7,91-7,90 (2H, m), 7,40-7,30 (3H, m), 7,09-7,07 (2H, d, J = 8 Hz), 6,78-6,73 (3H, m), 4,28 (1H, s, bred), 4,15-4,13 (2H, t, J = 4 Hz), 4,00 (1H, s, br), 3,85 (1H, s, br), 3,28-3,26 (1H, d, J = 8 Hz), 3,07-3,05 (1H, m), 2,98-2,92 (2H, t, J = 4 Hz), 2,45 (1H, s, br), 2,32 (3H, s), 2,24-2,16 (2H, m) Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 100:7 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA; B IPA + 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 23 min; ee > 90%
Eksempel 299
Del A forbindelsen ble fremstilt fra Eksempel 298 Del H forbindelsen på nøyaktig samme måte som Eksempel 298 Del K forbindelsen ble fremstilt fra Eksempel 298 Del G forbindelsen.
Tittelforbindelsen (6,9 mg; 42% totalt i 3 trinn) ble fremstilt fra Del A forbindelsen på nøyaktig samme måte som Eksempel 298 forbindelsen ble fremstilt fra Eksempel 298 Del K forbindelsen.
[M + Hf = 553,3
<J>HNMR (CDC13): 5 8,61-8,60 (1H, d, J = 4 Hz), 8,03-8,01 (2H, d, J = 8 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,12-7,10 (2H, d, J = 8 Hz), 6,88-6,87 (1H, m), 6,82-6,81 (2H, d, J = 8 Hz) 4,50 (1H, s, bred), 4,15-4,13 (2H, t, J =4,8 Hz), 3,82-3,81 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,13-3,10 (4H, m), 2,61 (1H, s, bred), 2,48 (3H, s), 2,18-2,16 (2H, m)
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 4,6 x 500 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 93:7 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA; B IPA + 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 32 min; ee > 90%
Eksempel 300
Del A forbindelsen ble fremstilt fra Eksempel 298 Del I forbindelsen i henhold til metoden anvendt for å fremstille Eksempel 298 Del K forbindelsen fra Eksempel 298 Del G forbindelsen.
Tittelforbindelsen (11,7 mg; 66% totalt i 3 trinn) ble fremstilt fra Del A forbindelsen (ved anvendelse av samme sekvens som for syntesen av Eksempel 299 forbindelse).
[M + Hf = 553,3
<J>HNMR (CDC13): 5 8,57-8,56 (1H, d, J = 4 Hz), 7,99-7,97 (2H, m), 7,44-7,38 (3H, m), 7,16-7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 6,83-6,82 (3H, m), 4,35 (1H, s, bred), 4,23-4,20 (2H, t, J =8 Hz), 4,07 (1H, s, bred), 3,94 (1H, s, bred), 3,36-3,33 (1H, d, J = 8 Hz), 3,18-3,11 (1H, m), 3,02-3,00 (2H, m), 2,50 (1H, s, bred), 2,39 (3H, s), 2,30-2,20 (2H, m) Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 90:10 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA; B IPA + 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 13,45 min; ee>90%
Eksempel 301
Del A forbindelsen ble fremstilt fra Eksempel 298 Del J forbindelsen i henhold til metoden anvendt for å fremstille Eksempel 298 Del K forbindelsen fra Eksempel 298 Del G forbindelsen.
Tittelforbindelsen (4,4 mg; 50% totalt i 3 trinn) ble fremstilt fra Del A forbindelsen (ved anvendelse av samme sekvens som for syntesen av Eksempel 299).
[M + Hf = 553,3
'HNMR (CDC13): 5 8,61-8,60 (1H, d, J = 4 Hz), 8,03-8,01 (2H, d, J = 8 Hz), 7,58-7,50 (3H, m), 7,12-7,10 (2H, d, J = 8 Hz), 6,88-6,87 (1H, m), 6,83-6,81 (2H, d, J = 8 Hz) 4,50 (1H, s, bred), 4,23-4,21 (2H, t, J =4,8 Hz), 3,82-3,81 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,13-3,10 (4H, m), 2,61 (1H, s, bred), 2,47 (3H, s), 2,18-2,16 (2H, m)
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 4,6 x 500 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 93:7 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA; B IPA + 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 39 min; ee > 90%
Eksempel 302
En suspensjon av Eksempel 298 Del G forbindelsen (34 mg; 0,066 mmol) og Pd-Black (20 mg) i HC02H-MeOH (3 ml av en 9:1 løsning) ble rørt ved RT i 1 time. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble fordelt mellom EtOAc (5 ml) og vandig NaOH (2 ml av en 1 M løsning). Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket, (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (27 mg; 97,2%) som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En blanding av Del A forbindelsen (18 mg; 0,042 mmol), DMAP (12 mg; 0,1 mmol) og fenylklorformiat (15 (il; 0,12 mmol) i CH2C12(1 ml) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom vandig 1 N HC1 og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H20 og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. En blanding av den gjenværende rå karbamat-ester i HO Ac/konsentrert HC1 (5 ml av en 4:1 løsning) ble rørt ved 80°C i 18 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og H20 (5 ml hver). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (11,6 mg; 71%) som et hvitt, fast stoff.
[M +Hf = 527,1
<J>HNMR (CDC13): 5 7,99-7,97 (2H, m), 7,47-7,43 (3H, m), 7,40-7,3 (2H, m), 7,25-7,10 (5H, m), 6,82-6,80 (2H, d, J = 8 Hz), 4,50-4,10 (3H, m), 4,05-3,90 (1H, m), 3,75-3,63 (1H, m), 3,29-3,19 (1H, m), 3,18-3,01 (3H, m), 2,74-2,50 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,26-2,10 (2H,m)
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 10 um4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1,0 ml/min; isocratiske betingelser = 85:15 A:B, hvor A = heksan med 0,1% TFA; B = isopropanol med 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 12,39 min; ee > 90%
Eksempel 303
Tittelforbindelsen (12 mg; 78%) ble fremstilt fra Eksempel 302 Del A forbindelsen (ved anvendelse av samme sekvens som for syntesen av Eksempel 302, bortsett fra at etylklorformiat ble anvendt istedenfor fenylklorformiat).
[M + H]<+>= 479,2
'HNMR (CDC13): 5 7,99-7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 7,52-7,45 (3H, m), 7,06 (2H, s), 6,80-6,78 (2H, d, J = 8 Hz), 4,21-4,14 (4H, m), 4,01-3,79 (2H, m), 3,52-3,47 (1H, t, J = 8 Hz), 3,32-2,85 (4H, m), 2,56-2,47 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,23-1,89 (2H, m), 1,30-1,27 (3H, t, J = 8Hz)
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 10 um 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1,0 ml/min; isocratiske betingelser = 90:10 A:B, hvor A = heksan med 0,1% TFA; B = isopropanol med 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 20,43 min; ee > 90%
Eksempel 304
Tittelforbindelsen (15,6 mg; 70%) ble fremstilt fra Eksempel 299 Del A forbindelsen ved anvendelse av samme sekvens som for syntesen av Eksempel 302 fra Eksempel 302 Del A forbindelsen.
[M +Hf = 527,1
<J>HNMR (CDCI3): 5 7,98-7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 7,45-7,29 (5H, m), 7,23-7,02 (5H, m), 6,85-6,82 (2H, d, J = 8 Hz), 4,45-4,20 (3H, m), 3,82-3,56 (2H, m), 3,08-2,85 (4H, m), 2,62-2,80 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,13-2,03 (2H, m)
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 10 um4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1,0 ml/min; isocratiske betingelser =85:15 A:B, hvor A = heksan med 0,1% TFA; B = isopropanol med 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid =18,18 min; ee > 90%
Eksempel 305
Del A forbindelsen (37 mg; 90%) ble fremstilt fra Eksempel 298 Del H forbindelsen ved samme prosedyre som syntesen av Eksempel 302 Del A forbindelsen fra Eksempel 298 Del G forbindelsen.
Tittelforbindelsen (16 mg; 79%) ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som syntesen av Eksempel 303 fra Eksempel 302 Del A forbindelsen.
[M + H]<+>= 479,2
<!>HNMR (CDC13): 5 8,00-7,97 (2H, m), 7,50-7,45 (3H, m), 7,05 (2H, s), 6,81-6,79 (2H, d, J = 8 Hz), 4,21-4,11 (5H, m), 3,65-3,48 (2H, m), 3,06-2,51 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,08-1,95 (2H, m), 1,29-1,26 (3H, t, J = 4 Hz)
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 10 um 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet =1,0 ml/min; isocratiske betingelser = 90:10 A:B, hvor A = heksan med 0,1% TFA; B = IPA med 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 27,23 min; ee > 90%
Eksempel 306
Del A forbindelsen (39 mg; 97%) ble fremstilt fra Eksempel 298 Del I forbindelsen ved samme prosedyre som Eksempel Del A forbindelsen.
Tittelforbindelsen ble fremstilt (12 mg; 47%) ble fremstilt fra Del A forbindelsen ved anvendelse av samme prosedyre som for syntesen av Eksempel 302 fra Eksempel 302 Del A forbindelsen.
[M + H]<+>= 527,1
'HNMR (CDC13): 5 7,99-7,97 (2H, m), 7,52-7,43 (3H, m), 7,40-7,30 (2H, m), 7,23-7,00 (5H, m), 6,87-6,72 (2H, d, J = 8 Hz), 4,50-4,10 (3H, m), 4,05-3,90 (1H, m), 3,75-3,63 (1H, m), 3,29-3,19 (1H, m), 3,18-3,01 (3H, m), 2,74-2,50 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,26-2,10 (2H,m)
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 10 um4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1,0 ml/min; isocratiske betingelser = 85:15 A:B, hvor A = heksan med 0,1% TFA; B = iPrOH med 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 17,3 min; ee > 90%
Eksempel 307
Tittelforbindelsen (14 mg; 64%) ble fremstilt fra Eksempel 306 Del A forbindelsen som for Eksempel 306, bortsett fra at etylchlorformiat ble anvendt istedenfor fenylklorformiat.
[M + H]<+>= 479,2
'HNMR (CDC13): 5 7,99-7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 7,52-7,45 (3H, m), 7,06 (2H, s), 6,80-6,78 (2H, d, J = 8 Hz), 4,21-4,14 (4H, m), 4,01-3,79 (2H, m), 3,52-3,47 (1H, t, J = 8 Hz), 3,32-2,85 (4H, m), 2,56-2,47 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,23-1,89 (2H, m), 1,30-1,27 (3H, t, J = 8Hz)
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 10 um 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1,0 ml/min; isocratiske betingelser = 90:10 A:B, hvor A = HEKS med 0,1% TFA; B = IPA med 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 29,29 min; ee > 90%
Eksempel 308
Del A forbindelsen (48 mg; 90%) ble fremstilt fra Eksempel 298 Del J forbindelsen ved samme prosedyre som syntesen av Eksempel 302 Del A forbindelsen.
Tittelforbindelsen (26 mg; 86%) ble fremstilt fra Del A forbindelsen ved anvendelse av samme prosedyre som syntesen av Eksempel 302 fra Eksempel 302 Del A forbindelsen.
[M +Hf = 527,1
<J>HNMR (CDC13): 5 7,98-7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 7,45-7,29 (5H, m), 7,23-7,02 (5H, m), 6,85-6,82 (2H, d, J = 8 Hz), 4,45-4,20 (3H, m), 3,84-3,54 (2H, m), 3,13-2,85 (4H, m), 2,62-2,80 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,13-2,03 (2H, m)
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 10 um 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1,0 ml/min; isocratiske betingelser = 85:15 A:B, hvor A = heksan med 0,1% TFA; B = IPA med 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 21 min; ee > 90%
Eksempel 309
Tittelforbindelsen (18,4 mg; 67%) ble fremstilt fra Eksempel 308 Del A forbindelsen som for Eksempel 302, bortsett fra at etylklorformiat ble anvendt istedenfor fenylklorformiat.
[M + Hf = 479,2
<!>HNMR (CDCI3): 5 8,00-7,97 (2H, m), 7,50-7,45 (3H, m), 7,05 (2H, s), 6,81-6,79 (2H, d, J = 8 Hz), 4,21-4,11 (5H, m), 3,65-3,48 (2H, m), 3,06-2,86 (4H, m), 2,51-2,69 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,08-1,95 (2H, m), 1,29-1,26 (3H, t, J = 4 Hz)
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 10 um 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1,0 ml/min; isocratiske betingelser = 90:10 A:B, hvor A =
HEKS med 0,1% TFA; B = IPA med 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 220 nm; retensjonstid = 29,50 min; ee > 90%
Eksempel 310
En blanding av tetrahydropyridin-3-karbometoksyl-triflat (0,58 g; 1,3 mmol) (fremstilt i henhold til metoden ifølge Astles, P. C, et. al, PCT Int. Appl (2001), WO 0190101), 3-hydroksy-fenylboronsyre (0,24 g;l,7 mmol), (Ph3P)4Pd° (0,41 g; 0,35 mmol),og tetrabutylammoniumbromid (0,57 g; 1,7 mmol) i dioksan (10 ml) ble rørt i 5 timer ved 90°C og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 9:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (0,35 g; 70%).
En blanding av Del A forbindelsen (0,2 g 0,57 mmol), Eksempel 23 Del A forbindelsen (0,19 g;0,69 mmol) og K2C03(0,095 g; 0,69 mmol) i MeCN (10 ml) ble rørt i 8 timer ved 80°C og deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet fordelt mellom EtOAc og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B Forbindelsen (0,15 g; 50%) som en olje.
En løsning av Del B Forbindelsen (0,1 g; 0,28 mmol) og vandig KOH (2 ml av en 1 N løsning) i MeOH (5 ml) ble rørt ved RT i 18 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble nøytralisert med vandig 1 N HC1 og ekstrahert med EtOAc (3x). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen.
[M + H]<+>= 553,2
Eksempel 311
En blanding av 3-(3-hydroksyfenyl)-propionsyre-metylester (3,12 g; 17,3 mmol), Eksempel 23 Del A forbindelsen (4,86 g; 17,3 mmol)
og K2C03(4,9 g; 36 mmol) i MeCN (100 ml) ble oppvarmet natten over ved 90°C i et oljebad. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom H2O og EtOAc. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x), og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga en blanding av produktet og uomsatt fenol, som ble vasket gjentatte ganger med vandig 2N NaOH hvilket ga renset Del A forbindelse (4,0 g; 63%) som et blekgult, fast stoff. [M + H]<+>= 366,3
Til en 0°C løsning av Del A forbindelsen (2,02 g; 5,55 mmol) i vannfritt THF (30 ml) sattes forsiktig porsjonsvis fast LiAlH4(290 mg; 7,63 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT natten over og ble deretter forsiktig behandlet med overskudd av vandig 1 N HC1 (30 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2x). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen (1,90 g; 100% rå), som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
[M + H]<+>= 324,4
Til en RT suspensjon av Dess-Martin periodinan (3,6 g; 8,5 mmol) i CH2CI2(50 ml) sattes dråpevis en løsning av Del B forbindelsen (1,90 g; 5,64 mmol) i
CH2CI2(10 ml) over 5 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 4,5 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (1,70 g; 90%) som en fargeløs olje.
Referanse: Sano, S.; Yokoyama, K.; Fukushima, M.; Yagi, T.; Nagao, Y. Chem.
Commun. 1997, 6, 559-560
Til en -78°C suspensjon av NaH (65 mg av en 60% blanding; 1,63 mmol) i vannfritt THF (10 ml) under N2sattes (CF3CH20)2P(0)CH2C02CH3(380 ul; 1,79 mmol) dråpevis. Løsningen ble rørt ved -78°C i 10 min, hvoretter en løsning av Del C forbindelsen (343 mg; 1,02 mmol) i THF (5 ml) tilsattes dråpevis over 5 min. Reaksjonsblandingen ble rørt i 6 timer ved -78°C (en betydelig mengde av Del C forbindelsen var igjen på dette tidspunkt), fikk deretter oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble rørt natten over ved RT. Overskudd av mettet vandig NH4CI ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3x). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02i kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Z-isomeren Del D forbindelsen (199 mg; 50%) som en fargeløs olje så vel som E-isomeren Del E forbindelsen (86 mg; 22%) som en fargeløs olje.
Del D forbindelse (Z-isomer) data:
<J>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 2,27 (s, 3H), 2,62 (t. J = 7,7 Hz, 2H), 2,83-2,90 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 4,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,69 (dt, J = 11,4, 1,8 Hz, 1H), 6,12 (dt, J = 11,4, 7,5 Hz, 1H), 6,6-6,72 (m, 3H), 7,08 (t, J = 7,9,1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 2H).
Del E forbindelse (E-isomer) data:
<J>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 2,29 (s, 3H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,64 (t. J = 7,9 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,75 (dt, J = 15,8, 1,8 Hz, 1H), 6,6-6,7 (m, 3H), 6,90 (dt, J = 15,4, 7,0 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 7,9, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,90 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 2H).
Til en løsning av Del D forbindelsen (126 mg; 0,32 mmol) i toluen (4 ml) sattes suksessivt Eksempel 1 Del B forbindelsen (192 mg; 1,23 mmol) og TFA (4 dråper). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer, hvoretter mer Eksempel 1 Del B forbindelse (100 mg) ble tilsatt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc) for å oppnå Del F forbindelsen (189 mg; inneholder noe uomsatt Eksempel 1 Del B forbindelse; 100%) som en fargeløs olje.
En blanding av Del F forbindelsen (24 mg; 0,046 mmol) i 20% vandig HC1 (0,25 ml) og HOAc (0,75 ml) ble rørt ved 80°C i 3 timer, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min. kontinuerlig gradient fra 50:50 A:B til 100% B i henhold til metoden i Eksempel 1), deretter lyofilisert fra dioksan for å oppnå tittelforbindelsen (7 mg; 25%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 511,6
Eksempel 312
Til en løsning av Eksempel 311 Del E forbindelsen (70 mg, 0,179 mmol) i toluen (3 ml) sattes Eksempel 1 Del B forbindelsen (0,4 g, 1,68 mmol) fulgt av TFA (2 dråper). Blandingen ble rørt i 16 timer ved RT, inndampet / vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (34 mg, 36%) som en fargeløs olje.
[M + Hf = 525,5
En løsning av Del A forbindelsen (34 mg, 0,065 mmol) i 20% HCl:HOAc (1 ml av en 1:3 løsning) ble oppvarmet ved 80°C i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B, i henhold til betingelsene beskrevet for rensingen av Eksempel 1) og lyofilisert fra dioksan, hvilket ga tittelforbindelsen (12,8 mg, 32%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 511,6
Eksempel 313
En blanding av Eksempel 311 Del F forbindelsen (5,1 g, 9,7 mmol) i 30%
HCOOH-MeOH (50 ml) og Pd-Black (1 g) ble rørt ved RT i 16 timer. Katalysatoren ble filtrert fra; filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHCOa. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (x 2), og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (4,3 g; 9,9 mmol; 100%) som en fargeløs olje.
Del A forbindelsen (racemat) ble separert i de to enkelte enantiomerer ved preparativ HPLC (Chiralpak AD chiral kolonne, 5 cm x 50 cm, 20 u; Isocratisk 20% EtOH-MeOH (1:1) + 85% heptan, strømningshastighet = 45 ml/min), hvilket ga Del B forbindelsen (1,8 g; raskere eluerte enantiomer) og Del C forbindelsen (2,0 g; langsommere eluerte enantiomer) som fargeløse oljer. Den absolutte stereokjemi for de to enantiomerer er skjønnsmessig tilegnet.
En blanding av Del B forbindelsen (20 mg, 0,046 mmol), 2-klor-4-trifluormetylpyrimidin (24 mg, 0,131 mmol) og iPr2NEt (26 ul, 0,15 mmol) i 0,5 ml toluen ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 20:80 A:B til 100% B i henhold til metoden i Eksempel 1), hvilket ga Del D forbindelsen (22 mg; 82%) som en fargeløs olje. Den absolutte stereokjemien til Del D forbindelsen er skjønnsmessig tilegnet.
[M + H]<+>= 581,4
En løsning av Del D forbindelsen (22 mg, 0,038 mmol) i 20% HCl:HOAc (1:3; 1 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 19 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (Fenomenex LUNA 5u Cl8(2) 21,2 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min. kontinuerlig gradient fra 20:80 A:B til 100% B som beskrevet i den generelle prosedyre i Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (13,5 mg, 63%) som en fargeløs olje.
[M + H]<+>= 567,4
Eksempel 314
Tittelforbindelsen (racemat) ble fremstilt i henhold til sekvensen beskrevet for syntesen av Eksempel 318 ved anvendelse av fenylklorformiat og Eksempel 313 Del A forbindelsen (racemat).
[M + H]<+>= 541,5
Eksempel 315
Tittelforbindelsen (racemat) ble fremstilt ved anvendelse av etylklorformiat og Eksempel 313 Del A forbindelsen (racemisk) i henhold til sekvensen beskrevet for syntesen av Eksempel 318.
[M + H]<+>= 493,5
Eksempel 316
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som for Eksempel 315, men ved anvendelse av Eksempel 313 Del B forbindelsen (chiral).
[M + Hf = 493,3
Eksempel 317
Tittelforbindelsen ble syntetisert på samme måte som Eksempel 316, men fra Eksempel 313 Del C forbindelsen og etylklorformiat.
[M + Hf = 493,3
Eksempel 318
Til en løsning av Eksempel 313 Del B forbindelsen (120 mg, 0,286 mmol) i CH2C12(5 ml) sattes Et3N (80 ul, 0,575 mmol) fulgt av fenylklorformiat (50 ul, 0,4 mmol) ved RT. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved RT og ble deretter fordelt mellom CH2CI2(25 ml) og IN vandig HC1 (20 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert
(Si02, kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (144 mg, 91%) som en fargeløs olje.
En løsning av Del A forbindelsen (144 mg, 0,26 mmol) i 20% HCl:HOAc (3 ml av en 1:3 løsning) ble oppvarmet ved 70°C i 19 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 20:80 A:B til 100%B i henhold til den generelle prosedyre for Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (135 mg, 96%) som et blekgult, fast stoff. Den absolutte stereokjemi er skjønnsmessig tilegnet.
[M + H]<+>= 541,38
Eksempel 319
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som for syntesen av Eksempel 318 ved anvendelse av Eksempel 313 Del C forbindelsen og fenylklorformiat. Den absolutte stereokjemien er skjønnsmessig tilegnet.
Eksempler 320- 330
Eksempler 320-330 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt som en del av et bibliotek ved anvendelse av samme sekvens for fremstilling av Eksempel 318 ved å starte fra racemisk Eksempel 313 Del A cis-forbindelse og et tilsvarende klorformiat.
Eksempel 331
En blanding av Eksempel 312 Del A forbindelsen (240 mg, 0,46 mmol) og Pd-Black (235 mg) i 30% HCOOH-MeOH (5 ml) ble rørt ved RT i 3,5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra; filtratet ble inndampet i vakuum og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (x
2) og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2SC>4) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse (220 mg; 100%, renhet~92%) som en fargeløs olje.
Rå Del A forbindelse (24 mg, 0,05 mmol) ble omsatt med isopropylklorformiat (60 ul; 0,06 mmol), Et3N (40 ul, 0,287 mmol) i CH2C12(2 ml) som i Eksempel 318 Del A forbindelsen, hvilket ga Del B forbindelsen som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Del B forbindelsen ble hydrolysert til syren ved anvendelse av samme prosedyre som for Eksempel 318 Del B, hvilket ga tittelforbindelsen (3,6 mg; 14% i 3 trinn) som et fargeløst, fast stoff.
Eksempler 332- 339
Eksempler 332-339 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt som en del av et bibliotek ved anvendelse av samme sekvens som for syntesen av Eksempel 331 (fra Eksempel 331 Del A forbindelsen og tilsvarende klorformiater).
Eksempel 340 En blanding av 4-hydroksyfenylpropansyre-etylester (1,8 g; 9,28 mmol), Eksempel 23 Del A forbindelsen (2,63 g; 9,36 mmol) og K2C03(2,65 g; 19,2 mmol) i MeCN (50 ml) ble oppvarmet natten over ved 90°C i et oljebad. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2x), og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (1,9 g, 54%) som et hvitt, fast stoff. [M + Hf = 380,3
Til en 0°C løsning av Del A forbindelsen (1,87 g; 5 mmol) i vannfritt THF (30 ml) sattes forsiktig porsjonsvis fast LiAlH4(295 mg; 7,6 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble rørt ved RT natten over og ble deretter forsiktig behandlet med overskudd av vandig 1 N HC1. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2x). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga rå Del B forbindelse (1,49 g; 88%) som en gylden olje.
Til en RT suspensjon av Dess-Martin periodinan (2,1 g; 4,95 mmol) i CH2CI2(30 ml) sattes dråpevis en løsning av Del B forbindelsen (1,49 g; 4,42 mmol) i CH2CI2(30 ml) over 5 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (1,41 g; 95%) som et fargeløst, fast stoff.
Til en -78°C suspensjon av NaH (340 mg av en 60% blanding; 8,5 mmol) i vannfritt THF (40 ml) under N2sattes (CF3CH20)2P(0)CH2C02CH3(2,2 ml; 10,41 mmol) dråpevis. Løsningen ble rørt ved -78°C i 10 min, hvoretter en løsning av Del C forbindelsen (1,41 g; 4,21 mmol) i THF (10 ml) tilsattes dråpevis over 5 min. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble rørt natten over ved RT. Overskudd av mettet vandig NH4CI ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3x). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Z-isomeren Del D forbindelsen (1,16 g; 70,2%) som en fargeløs olje så vel som E-isomeren Del E forbindelsen (209 mg; 12,7%) som et fargeløst, fast stoff.
LC-MS for Del D: [M + H]<+>= 392,3;
TLC: R/(7:3 heksan: EtOAc) = 0,43 (Del D forbindelse, Z-isomer).
TLC: Hf ( 7:3 heksan: EtOAc) = 0,36 (Del E forbindelse, E-isomer)
Til en løsning av Del D forbindelsen (1,04 g, 2,66 mmol) i toluen (10 ml) sattes Eksempel 1 Del B forbindelse (1,0 gm, 4,2 mmol) fulgt av TFA (5 dråper). Blandingen ble rørt i 16 timer ved RT, inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del F forbindelsen (1,26 g, 91%) som en fargeløs olje.
[M + H]<+>= 525,4
Del G forbindelsen (trans-isomer) ble fremstilt (på lignende måte som Del F forbindelsen) fra Del E forbindelsen (E-alken) i kvantitativt utbytte.
En løsning av Del F forbindelsen (11,8 mg, 0,023 mmol) i 20% HCl:HOAc (1 ml av en 1:3 løsning) ble oppvarmet ved 75°C i 3,5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (Fenomenex LUNA 5u Cl8(2) 21,2 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 30:70 A:B til 100% B i henhold til den generelle prosedyre i Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (10,7 mg, 93%) som en fargeløs olje. [M + Hf = 511,4
Eksempel 341
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra E-alkenylesteren Eksempel 340 Del G forbindelsen (ved anvendelse av samme prosedyre som for syntesen av Eksempel 340).
[M +Hf = 511,4
Eksempel 342
En blanding av Eksempel 340 Del F forbindelsen (1,24 g, 2,36 mmol) og Pd-Black (164 mg) i 30% HCOOH-MeOH (12 ml) ble rørt ved RT i 16 timer. Katalysatoren ble filtrert fra; filtratet ble inndampet i vakuum og deretter fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (x 2), og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (983 mg; 2,26 mmol, 96%) som en fargeløs olje.
[M + Hf = 435,4
Til en løsning av Del A forbindelsen (20 mg, 0,11 mmol) i CH2CI2(0,5 ml) sattes Et3N (25 ul, 0,18 mmol) og etylklorformiat (20 ul, 0,21 mmol), og blandingen ble rørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (Fenomenex LUNA 5u Cl8(2) 21,2 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 20:80 A:B til 100% B i henhold til den generelle prosedyre i Eksempel 1).
[M + Hf = 507,3
En løsning av Del B forbindelsen i 20% HClrHOAc (1 ml av en 1:3 løsning) ble oppvarmet ved 75°C natten over og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 20:80 A:B til 100% B i henhold til metoden i Eksempel 1) ga tittelforbindelsen (14,6 mg; 64% i 2 trinn).
[M + Hf = 493,5
Eksempler 343- 345
Eksempler 343-345 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 342 (ved anvendelse av Eksempel 342 Del A forbindelsen og tilsvarende klorformiater).
Eksempel 346
Del A forbindelsen ble oppnådd ved Pd black-katalysert hydrogenolyse av Eksempel 340 Del G forbindelsen etter en prosedyre lignende Eksempel 342 Del A.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra Del A forbindelsen i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 342.
[M + Hf = 493,4
Eksempel 347
Tittelforbindelsen ble oppnådd på lignende måte som for Eksempel 346 fra Eksempel 346 Del A forbindelsen ved anvendelse av etylklorformiat.
[M +Hf = 541,4
Eksempel 348 ( Enantiomer 1")
De to enantiomerer av racemisk Eksempel 342 Del A forbindelse (800 mg) ble separert ved preparativ HPLC: Chiralpak AD chiral kolonne; 5 cm x 50 cm, 20 u; isocratisk 15% EtOH-MeOH (1:1) + 85% heptan + 0,1% Et2NH), hvilket ga Del A forbindelsen (284 mg; raskere eluert enantiomer) og Del B forbindelsen (232 mg; langsommere eluert enantiomer) så vel som 71 mg blandete fraksjoner som fargeløse oljer. Den absolutte stereokjemien til de to enantiomerer er skjønnsmessig tilegnet.
Eksempel 348 ble fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 342 fra etylklorformiat og Del A forbindelsen.
[M + Hf = 493,3
Eksempel 349 ( Enantiomer 2 )
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 342 fra etylklorformiat og Del B forbindelsen.
[M + H]<+>= 493,3
Eksempel 350
En løsning av Eksempel 342 Del A forbindelsen (20 mg, 0,046 mmol), 2-klor-4-trifiuormetylpyrimidin (30 mg, 0,166 mmol) og iPr2NEt (26 ul, 0,15 mmol) i CH2CI2(0,5 ml) ble rørt ved RT natten over og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (Fenomenex LUNA 5u Cl8(2) 21,2 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 20:80 A:B til 100% B i henhold til den generelle prosedyre beskrevet i Eksempel 1), hvilket ga Del A forbindelsen som en fargeløs olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
[M +Hf = 581,4
En løsning av Del A forbindelsen i 20% HCl:HOAc (1 ml av en 1:3
løsning) ble oppvarmet ved 75°C i 19 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 20:80 A:B til 100% B i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (5,2 mg,
20% i 2 trinn) som en fargeløs olje.
[M + Hf = 567,4
Eksempel 351
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som for syntesen av Eksempel 350 ved anvendelse av Eksempel 174 Del A forbindelsen.
[M +Hf = 513,5
Eksempel 352
En blanding av 3-(3-hydroksyfenyl)-propionsyre-metylester (3,2 g, 17,83 mmol), K2CO3(4,9 g, 35,5 mmol), Eksempel 89 Del B forbindelsen (3,72 g, 17,93 mmol) i CH3CN (50 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum og fordelt mellom EtOAc og H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (x 2), og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet /' vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (4,26 g, 68%) som en gylden olje. [M + Hf = 352,3
Til en 0° løsning av Del B forbindelsen (4,3 g, 12,1 mmol) i THF (50 ml) sattes LiAlH4(600 mg, 15,8 mmol), og reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 16 timer. Blandingen ble deretter behandlet forsiktig med IN vandig HC1, ekstrahert med EtOAc (x 2), vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet /' vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (3,3 gm, 84%) som et fargeløst, fast stoff.
[M + Hf = 324,4
Til en dispersjon av Dess-Martin reagens (5,0 g, 11,8 mmol) i CH2CI2(25 ml) sattes En løsning av Del B forbindelsen (3,3 g, 10,2 mmol) i CH2CI2(35 ml) dråpevis ved RT, og den resulterende blandingen ble rørt ved RT i 1 time. Blandingen ble deretter inndampet /' vakuum, og residuet ble kromatografert (SiC>2; 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (2,69 g, 82%) som en gylden olje.
En suspensjon av NaH (60% dispersjon i olje, 670 mg, 16,75 mmol) i THF (100 ml) ble rørt ved RT i 15 min og deretter avkjølt til -78°C. [Bis-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fosforyl]-eddiksyre-metylester (4,5 ml, 21,3 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 20 min ved -78°C. En løsning av Del C forbindelsen (2,69 g, 8,38 mmol) i THF (20 ml) ble deretter satt dråpevis til -78°C reaksjonen. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt ved RT i 16 timer og ble deretter behandlet med vandig NH4CI. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x 2); de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet /' vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc; 3 ganger), hvilket ga Del D forbindelsen (Z-alken; 2,22 g, 70%) og Del E forbindelsen (E-alken; 0,346 g, 11%).
Til en løsning av Del D forbindelsen (2,22 g, 5,88 mmol) i toluen (20 ml) sattes Eksempel 1 Del B forbindelsen (2,14 gm, 9 mmol) fulgt av TFA (5 dråper). Blandingen ble rørt i 16 timer ved RT, inndampet / vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del F forbindelsen (3,0 g, 100%) som en fargeløs olje.
[M +Hf = 511,6
En løsning av Del F forbindelsen (51 mg, 0,1 mmol) i 20% HCl:HOAc (3 ml av en 1:3 løsning) ble oppvarmet ved 70°C i 5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B i henhold til den generelle prosedyre i Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (0,8 mg, 1,6%) som en fargeløs olje.
[M + Hf = 497,4
Eksempel 353
Til en løsning av Eksempel 352 Del E forbindelsen (346 mg, 0,92 mmol) i toluen (5 ml) sattes Eksempel 1 Del B forbindelsen (387 mg, 1,63 mmol) fulgt av TFA (5 dråper). Blandingen ble rørt i 16 timer ved RT, inndampet /' vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (414 mg, 88%) som en fargeløs olje.
[M +Hf = 511,6
En løsning av Del A forbindelsen (16 mg, 0,03 mmol) i 20% HCl:HOAc (2 ml av en 1:3 løsning) ble oppvarmet ved 70°C i 5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100% B i henhold til den generelle prosedyre i Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (1,5 mg, 10%) som en fargeløs olje.
[M + Hf = 497,4
Eksempel 354
En blanding av Eksempel 352 Del F forbindelsen (514 mg, 1 mmol) og Pd black (392 mg) i 30% HC02H-MeOH (5 ml) ble rørt ved RT i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, inndampet i vakuum og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (x2), og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse (369 mg; 0,88 mmol, 88%) som en fargeløs olje.
[M + H]<+>= 421,3
Til en løsning av Del A forbindelsen (44 mg, 0,11 mmol) i CH2C12(2 ml) sattes Et3N (50 ul, 0,36 mmol) og isobutylklorformiat (35 ul, 0,27 mmol), og blandingen ble rørt ved RT i 1 time. Blandingen ble deretter inndampet /' vakuum og renset ved preparativ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 20:80 A:B til 100% B i henhold til den generelle prosedyre beskrevet i Eksempel 1), hvilket ga Del A forbindelsen.
[M + H]<+>= 521,5
En løsning av Del B forbindelsen i 20% HChHOAc (1 ml av en 1:3 løsning) ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm reversfasekolonne, 10 min kontinuerlig gradient fra 30:70 A:B til 100% B i henhold til den generelle prosedyre beskrevet i Eksempel 1), hvilket ga tittelforbindelsen (3,3 mg; 6% i 2 trinn) som en fargeløs olje.
[M + H]<+>= 507,5
Eksempler 355- 357
Eksempler 355-357 ifølge foreliggende oppfinnelse (c/s-disubstituerte pyrrolidin-forbindelser) ble fremstilt på samme måte som for Eksempel 356:
Eksempel 358
En blanding av Eksempel 353 Del A forbindelsen (395 mg, 0,78 mmol)i 30% HCOOH-MeOH (5 ml) og Pd-Black (318 mg) ble rørt ved RT i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert; filtratet ble inndampet i vakuum og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (x 2), og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse (294 mg; 0,7 mmol, 90%) som en gylden olje.
[M +Hf = 421,3
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra Del A forbindelsen på samme måte som for syntesen av Eksempel 354 i 5% utbytte i 2 trinn.
[M +Hf = 479,1
Eksempler 359- 361
De følgende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til samme prosedyre som Eksempel 354 ved å starte fra Eksempel 358 Del A forbindelsen.
Eksempel 362
Til en 0°C løsning av etyl-1-benzy 1-3-okso-4-piperidinkarboksylat-hydroklorid (5,0 g, 16,77 mmol) i MeOH (16 ml) sattes vandig K2C03(2,55 g, 18,47 mmol; i 26 ml H2O). Blandingen ble rørt ved 0°C i 10 min og ble deretter ekstrahert med CH2CI2(4 X 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (K2CO3) og inndampet i vakuum, hvilket ga den tilsvarende fri basen (3,5 g, 80%). Den frie P-keto-ester-basen (1,37 g, 5,22 mmol) ble avdrevet toluen (2x), oppløst i vannfritt THF (50 ml) og avkjølt til -70°C under Ar. KN(TMS)2i toluen (13,5 ml av en 0,5 M løsning) tilsattes dråpevis. Etter røring ved -70°C i 15 min ble 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-l-butansulfonylfluorid (1,28 ml, 6,78 mmol) tilsatt. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt natten over ved RT og ble deretter vasket med mettet vandig NH4CI (200 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med Et20 (3 X 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2SC«4) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen som en brun olje (2,84 g, 100%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
[M + Hf = 544,4
<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,26 (m, 5 H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,12 (s, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Til en løsning av bis(dibenzylidenaceton)palladium (0) [Pd(dba)2](0,18 g, 0,31 mmol) og l,l'-bis(difenyl- fosfino)ferrocen (dppf) (0,18 g, 0,31 mmol) i vannfritt THF (21 ml) under Ar sattes 4-metoksybenzyl-sinkklorid (25,0 ml, 11,5 mmol, 0,5 M i THF) ved RT. Reagensblandingen ble rørt ved RT i 20 min. En løsning av Del A forbindelsen (2,84 g, 5,22 mmol; avdrevet vannfritt toluen 3x før anvendelse) i tørt THF (20 ml) ble langsomt satt til Pd-katalysator/organosinkreagensblandingen. Blandingen ble oppvarmet ved 65°C under Ar i 12 timer, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom CH2CI2(70 ml) og mettet vandig NaHC03. Faste stoffer ble filtrert fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(4 X 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (K2CO3) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; 85:15 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen som en lys gul olje (1,37 g, 72%).
[M + Hf = 366,5
Til en 0°C løsning av forbindelse B (1,0 g, 2,74 mmol) i CH2C12(15 ml) sattes dråpevis BBr3i CH2CI2(6,5 ml av en 1,0 M løsning; 6,49 mmol). Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer. EtOH (1 ml), og mettet vandig NaHC03(10 ml) ble deretter tilsatt for å stoppe reaksjonen. Den vandige fasen ble videre ekstrahert med CH2CI2(3X10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (0,59 g, 61%) som lyst gult fast stoff.
Del C forbindelsen (0,264 g, 0,753 mmol) og Eksempel 23 Del A forbindelsen (0,265 g, 0,942 mmol) ble avdrevet tørt toluen (3x), ble deretter oppløst i vannfri MeCN (7,5 ml); og til slutt ble vannfritt K2C03(0,13 g, 0,942 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 90°C natten over. Ytterligere Eksempel 23 Del A forbindelse ble tilsatt inntil all Del C forbindelsen var oppbrukt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i vann (15 ml) og ekstrahert med CH2CI2(3X15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (K.2C03) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga forbindelsen D (0,202 g, 50%) som en lys gul olje.
En løsning av Del D forbindelsen i HCl/HOAc (1 ml av en kons. HCl:HOAc løsning; 20:80 volum/volum) ble oppvarmet ved 90°C i et lukket rør i 8 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20X250 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 50:50 løsningsmiddel A:B til 100% løsningsmiddel B; hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:CH3CN:TFA; løsningsmiddel B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA) og lyofilisert fra CH3CN/H20, hvilket ga tittelforbindelsen (5,6 mg, 50%) som TFA-saltet (lys gul olje).
[M + Hf (elektrospray) = 509,0
Eksempel 363
Eksempel 362 Del D Forbindelsen (40 mg, 0,0745 mmol) og Protonsvamp [l,8-bis(dimetylamino)naftalen] (2,0 mg) ble avdrevet tørt toluen (2x) og deretter oppløst i CH2C12(1 ml). Til denne løsningen ved 0°C sattes dråpevis a- kloretylklorformiat (21 ul, 0,186 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter oppvarmet ved 40°C under Ar i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum; MeOH (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse som en lys gul olje, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning.
[M + Hf = 447,5
Til en løsning av Del A forbindelsen ( ca 0,0745 mmol) i l,4-dioksan/H20 (2,0 ml av en 1:1 løsning) sattes suksessivt isobutylklorformiat (15,0 ul, 0,064 mmol) og NaHC03(25,0 mg, 0,298 mmol). Blandingen ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom vann (3 ml) og CH2CI2(5 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(2X5 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen som en fargeløs olje (32,5 mg, 80%).
[M + Hf = 547,2
En løsning av Del B forbindelsen (32,5 mg, 0,0595 mmol) i 20% HCl/HOAc (2,0 ml av en kons. HCl:HOAc løsning; 20:80 volum/volum) ble oppvarmet ved 110°C i et lukket rør i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20 mm x 100 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 70% A:30 %B til 100% B i 10 min; strømningshastighet = 20 ml/min, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og hvor B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen (15,4 mg; 50%) som et fargeløst, fast stoff.
[M +Hf = 519,0
Eksempel 364
En blanding av Eksempel 362 Del D forbindelsen (0,26 g, 0,48 mmol) og 10% Pd/C (0,1 g) i HOAc (4,8 ml) ble rørt natten over under en atmosfære av H2(4,1 atm. trykk). Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse som en lys gul olje (0,117 g, 54%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
[M + Hf = 449,5
En blanding av Del A forbindelsen (38,5 mg, 0,086 mmol), 2-klor-4-(trifluormetyl)pyrimidin (21 ul, 0,172 mmol) og iPr2NEt (40 ul, 0,215 mmol) i tørt toluen (1 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20 mm x 100 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 70% A:30 %B til 100% B i 10 min; strømningshastighet = 20 ml/min, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og hvor B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga Del B forbindelsen (22,2 mg, 44% utbytte) som et hvitt, fast stoff.
[M + Hf = 595,6
Del B Forbindelsen (22,2 mg, 0,0373 mmol) ble: 1) avbeskyttet ved anvendelse av standard HCl/HOAc/110°C prosedyre og 2) renset ved preparativ HPLC, begge som for Eksempel 363 Del C. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (12,6 mg, 60%).
[M + Hf = 567,0
Eksempel 365
Til en løsning av Eksempel 364 Del A forbindelsen (35,5 mg, 0,0793 mmol) i 1,4-dioksan/H20 (2,0 ml av en 1:1 løsning) sattes isobutylklorformiat (15,0 ul, 0,111 mmol) og NaHC03(27,0 mg, 0,317 mmol). Blandingen ble rørt ved RT i 1 time, og deretter ble vann (3 ml) tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(3x5 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2SC>4) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse.
Rå Del A forbindelse ble: 1) avbeskyttet ved anvendelse av samme HCl/HOAc/110°C prosedyre og 2) renset ved preparativ HPLC, begge som for Eksempel 363 Del C. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (20,6 mg, 50% utbytte). [M + H]+ = 521,1
Eksempel 366
Eksempel 364 Del A forbindelsen (20 mg, 0,045 mmol) ble omsatt med fenylklorformiat (8,5 ul, 0,067 mmol), fulgt av syren-mediert hydrolyse av esteren (begge trinn som for Eksempel 365), hvilket ga tittelforbindelsen (12,0 mg, 50% utbytte) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 541,0
Eksempel 367
Eksempel 363 Del A forbindelsen (76,7 mg; 0,171 mmol) ble omsatt med 2-klor-4-(trifluormetyl)pyrimidin (41,7 ul; 0,342 mmol), fulgt av syre-mediert hydrolyse (begge trinn ved å følge de generelle prosedyrer beskrevet i Eksempel 365), hvilket ga tittelforbindelsen (29 mg; 30%) som hvitt fast stoff.
[M + H]<+>= 565,0
Eksempel 369
3-metoksybenzylsinkklorid (15 ml av en 0,5 M løsning i THF, 7,47 mmol) ble omsatt med Eksempel 362 Del A forbindelsen (1,85 g, 3,40 mmol) i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for fremstilling av Eksempel 362 Del B forbindelsen, hvilket ga Del A forbindelsen (0,972 g, 78%) som en lys gul olje. [M + Hf = 366,5<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,24-6,69 (m, 6 H),6,66-6,63 (m, 3 H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 2,90 (s, 2 H), 2,46-2,40 (m, 4 H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz,3H)<13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 5 167,6, 159,5, 145,0, 140,7, 137,7, 129,1, 128,8, 128,1, 127,0,124,1,121,0,114,3,111,3,61,7, 60,1,56,8,55,0,48,9,38,1,26,9,14,1
Del A forbindelsen ble underkastet BBr3-avbeskyttelse ved anvendelse av den generelle prosedyre beskrevet for Eksempel 362 Del C forbindelsen. Del B forbindelsen (42%) ble isolert som en brun olje.
[M + Hf = 352,4
Del C forbindelsen ble fremstilt fra Del B forbindelsen som en lys gul olje (50%) ved å følge den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 362 Del D forbindelsen.
[M + Hf = 537,7
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra Del C forbindelsen ved å følge den generelle prosedyre beskrevet i Eksempel 362 Del E forbindelsen. Tittelforbindelsen (50%) ble oppnådd som et brunt, fast stoff.
[M + Hf = 509,0
Eksempel 370
En blanding av Eksempel 369 Del A forbindelsen (0,824 g, 2,25 mmol) og 10% Pd-C (1,65 g) i HOAc (23 ml) ble rørt natten over under en atmosfære av H2(80 psi trykk). Katalysatoren ble filtrert fra, og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen som en brun olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en 0°C løsning av rå Del A forbindelse i CH2C12(23 ml) sattes BBr3(11,7 ml, 11,7 mmol, 1 M i CH2CI2) langsomt over 15 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og ble deretter behandlet med MeOH (1 ml) og mettet vandig NaHC03(10 ml). Det organiske sjiktet ble separert; det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2CI2(3 X 15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse som en brun olje.
Til en løsning av Del B forbindelsen i l,4-dioksan-H20 (20 ml, 1:1 volum/volum) sattes di-tert-butyl-dikarbonat (0,419 g, 1,91 mmol) og NaHC03(0,322 g, 3,83 mmol). Blandingen ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom H2O og EtOAc (15 ml hver). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2x15 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 4:1 til 65:35 heksan:EtOAc), hvilket ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje (0,413 g, 51% utbytte over 3 trinn).
[M + Hf = 364,4
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,65-6,61 (m, 3 H), 4,11 (m, 2 H), 3,92 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H),2,90-2,86 (m, 2 H), 2,60-2,17 (m, 4 H), 1,75 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,23 (t, 7,1 Hz, 3 H)
Del C forbindelsen (0,413 g, 1,13 mmol) og 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etanol (0,255 g, 1,25 mmol) ble avdrevet tørt toluen (3x). Til en blanding av disse to forbindelser i tørt toluen (12 ml) sattes Bu3PCHCN (0,302 g, 1,25 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 50°C under Ar i 2 timer, avkjølt til romtemperatur, og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 5:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen som en fargeløs olje (0,370 g, 60%). Til en 0°C løsning av MeOH (4,0 ml) sattes langsomt acetylklorid (1,2 ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og ble deretter satt til Del D forbindelsen (50 mg, 0,091 mmol). Blandingen ble rørt ved 0°C i 15 min og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå Del E forbindelse (41,1 mg, 93%), som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning. [M + H]<+>= 449,5
Del E forbindelsen ble omsatt med 2-klor-4-(trifluormetyl)pyrimidin ved
anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 364. Råproduktet fra denne reaksjonen ble underkastet syre-mediert hydrolyse og preparativ HPLC (som for Eksempel 363), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (27% i 2 trinn). [M + H]<+>= 567,4
Eksempel 371
Eksempel 370 Del E forbindelsen ble omsatt med wo-butylklorformiat fulgt av syre-mediert hydrolyse og preparativ HPLC-rensning (som beskrevet for Eksempel 363), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
[M +Hf = 521,3
Eksempel 372
Eksempel 370 Del E forbindelsen ble omsatt med 2-klor-4-metylpyrimidin (Eksempel 174 Del A forbindelsen) i henhold til den generelle prosedyre beskrevet i Eksempel 364 Del B forbindelsen. Råproduktet ble underkastet sur hydrolyse og HPLC-rensning (som for Eksempel 363), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (30% utbytte for to trinn). [M + Hf = 513,4
Eksempel 373
En blanding av 3-hydroksybenzaldehyd (3,59 g, 28,51 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (5,1 g, 32,79 mmol) og imidazol (3,92 g, 57,02 mmol) i DMF (50 ml) ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom mettet vandig NH4C1 (100 ml) og Et20 (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med Et20 (2 x 50 ml); de samlede organiske ekstrakter ble vasket med H20 (2 X 50 ml), saltvann (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen som en gul olje (6,74 g, 100% utbytte).
Til en 0°C løsning av Del A forbindelsen (6,74 g; 28,5 mmol) i MeOH (100 ml) sattes NaBILt(2,37 g, 62,7 mmol) porsjonsvis over 10 min, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Mettet vandig NH4CI (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 X 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med H20 (2 X 50 ml), saltvann (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen som en gul olje (7,41 g, 100%).
Til en 0°C løsning av Del B forbindelsen (7,41 g; 28,5 mmol) og Ph3P (9,44 g, 35,6 mmol) i CH2C12(56 ml) sattes CBr4(11,94 g, 35,6 mmol) porsjonsvis over 10 min. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 40 min, ble deretter konsentrert til 1/5 av det opprinnelige volum, og heksan (60 ml) ble tilsatt. Fellingen ble filtrert fra og skyllet med heksan. De samlede filtrater og rensevæsken ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; 95:5 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (10,2 g, 100%) som en fargeløs olje.
Til en 0°C løsning av Rieke-sink (23 ml av en aktivert sinkpulver-suspensjon i THF [inneholdende 5 g Zn pr. 100 ml THF], 17,8 mmol) i THF (18 ml) sattes en løsning av Del C forbindelsen (4,10 g, 13,7 mmol) i THF (18 ml) under Ar. Blandingen ble rørt ved RT i 3 h; overskudd av sink ble filtrert fra under Ar, og benzylsinkløsningen ble satt til en blanding av l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen (dppf) (0,156 g, 0,274 mmol) og bis(dibenzylideneaceton)palladium (0) [Pd(dba)2](0,157 g, 0,274 mmol) under Ar. Blandingen ble rørt ved RT i 30 min, hvoretter en løsning av Eksempel 362 Del A forbindelsen (2,47 g, 4,56 mmol) i THF (18 ml) tilsattes dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til 65°C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Mettet vandig NaHC03(60 ml) ble tilsatt; faste stoffer ble filtrert fra, og kaken ble skyllet med Et20. Den vandige fasen ble ekstrahert med Et20 (3 X 30 ml). De samlede organiske ekstrakter/rensevæsker ble tørket (NazSC^), inndampet i vakuum og kromatografert (SiC^; 85:15 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen som en lys gul olje (0,982 g, 46%). [M + H]<+>= 466,7<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,17 (m, 5 H), 7,02 (t, J = Hz, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 6,60 (m, 2 H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 2,88 (s, 2 H), 2,60-2,39 (m, 4 H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,89 (s, 9 H), 0,10 (s, 6 H)<13>C NMR (400 MHz, CDC13) 5 167,7, 155,6, 145,2, 140,6, 137,9, 129,1, 128,8, 128,1, 121,7,120,2,117,8, 61,8, 60,1, 57,0,49,0, 38,0, 27,0, 25,7,18,2, 14,2
Til en 0°C løsning av Del D forbindelsen (0,391 g, 0,842 mmol) og Protonsvamp (3 mg) i CH2CI2(8 ml) sattes langsomt a-kloretylklorformiat (0,233 ml, 2,10 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 40°C i 1 h; flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og en løsning av residuet i MeOH (8 ml) ble oppvarmet ved 40°C i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga Del E forbindelsen som en gul olje, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning. [M + H]<+>= 261,3 Til en løsning av forbindelsen E i 1,4-dioksan/H20 (10 ml av en 1:1 volum/volum løsning) sattes di-tert-butyl-dikarbonat (0,165 g, 0,758 mmol) og NaHC03(0,212 g, 2,53 mmol). Blandingen ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom H20 (20 ml) og CH2CI2(15 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(2X15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), inndampet i vakuum og kromatografert (Si02; 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del F forbindelsen som en fargeløs olje (0,218 g, 72% utbytte over 2 trinn). [M + H]<+>= 362,4
Del F forbindelsen (0,218 g, 0,603 mmol) og 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etanol (0,184 g, 0,904 mmol) ble avdrevet tørt toluen (3x) og ble deretter oppløst i tørt toluen (6 ml). Bu3PCHCN (0,20 ml, 0,905 mmol) tilsattes dråpevis, og blandingen ble oppvarmet ved 60°C under Ar i 2 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; gradient fra 5:1 til 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del G forbindelsen som en fargeløs olje (0,297 g, 90%).
[M + Hf = 547,7
Del G forbindelsen ble avbeskyttet (fjerning av N-Boc-gruppen) ved anvendelse av AcCl/MeOH prosedyren beskrevet i Eksempel 370 (Del E), hvilket ga Del H forbindelsen (0,263 g; 100% utbytte) som en olje.
[M + Hf = 447,5
Del H forbindelsen (39,1 mg; 0,081 mmol) ble omsatt (som for Eksempel 363) med isobutylklorformiat (11,6 ul, 0,090 mmol), hvilket ga forbindelsen I (44,5 mg; 100%) som en lys gul olje, som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning. [M + Hf = 547,6
Del I Forbindelsen (22,2 mg; 0,040 mmol) ble hydrolysert under sure (20% HCl/HOAc) betingelser som beskrevet i Eksempel 362 Del E. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20 X 250 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 50:50 løsningsmiddel A:B til 100% løsningsmiddel B; hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:CH3CN:TFA; løsningsmiddel B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen (38%) som et hvitt, fast stoff. [M + Hf = 519,2
<J>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,96 (m, 2 H), 7,47 (m, 3 H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,83-6,80 (m, 3 H), 4,21 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,89-3,50 (m, 8 H), 2,97 (t, J =6,7 Hz, 2 H), 2,47 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,00-1,60 (m, 1 H), 0,92-0,71 (br., 6 H)
<13>C NMR (100,6 MHz, CD3OD) 5 169,2, 159,5, 158,5, 155,3, 140,1, 131,6, 130,2, 129,1,128,5,125,7, 124,6,120,9,114,8,112,1,71,4, 66,0, 46,3,40,0, 37,2, 27,5, 26,0, 25,6,18,4, 9,6
Eksempler 374- 380
Eksempler 374-380 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer beskrevet for syntesene i Eksemplene 363, 364, 370 og 373.
Eksempel 381
En løsning av Eksempel 373 Del I forbindelsen (24 mg, 0,044 mmol), LiOH.H20 (4,2 mg, 0,175 mmol) og MeOH (1 dråpe) i THF-H20 (1,5 ml, 2:1 volum/volum) ble rørt ved RT i 3 timer. Reaksjonen ble surgjort til pH 2 med 1 N vandig HC1 og ble deretter ekstrahert med EtOAc (3x5 ml). De samlede organiske ekstrakter ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC S5 ODS 20X250 mm kolonne; kontinuerlig gradient fra 50:50 løsningsmiddel A:B til 100% løsningsmiddel B; hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:CH3CN:TFA; løsningsmiddel B = 90:10:0,1 CH3CN:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen (11,9 mg, 52%) som et hvitt, fast stoff. [M + H]<+>= 519,2
<J>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,95 (m, 2 H), 7,46 (m, 3 H), 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,85-6,66 (m, 4 H), 4,22 (br. S, 2 H), 4,95-4,85 (m, 3 H), 3,40 (m, 3 H), 2,98 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,10-1,73 (m, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3 H)
<13>C NMR (125,7 MHz, DMSO-d6, t = 100°C) 5 174,4, 159,2, 159,0, 153,2, 145,2, 141,5,133,4,130,3, 129,7,129,3,128,0,126,1, 123,7, 121,9, 116,0, 115,3, 113,1, 71,9, 70,0,40,7,40,2,39,6,28,0,26,4,25,0,19,2, 10,2
Eksempler 382- 389
Eksempler 382-389 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet for syntesen av Eksempel 373 og Eksempel 381.
Eksempel 390
De to individuell enantiomerer i Eksempel 381 (racemat; 50 mg) ble separert ved preparativ HPLC (Chiralpak AD chiral kolonne; 5 cm X 50 cm, 20 u, Chiral Technologies Inc; Isocratisk løsningsmiddelsystem: 6% /'-PrOH/ heptan; Strømningshastighet = 40 ml/min). Den raskere eluerte fraksjon (enkel enantiomer) blekarakterisertsom Eksempel 390 (absolutt stereokjemi skjønnsmessig tilegnet): retensjonstid = 45 min; 22,5 mg, hvitt fast stoff, 90% utvinning, >99% e.e., [M + H]<+>= 519,2,
[a] D = -108,8 ° (c = 0,358 g/100 ml, MeCN).
24
Den senere eluerte fraksjon (enkel enantiomer) blekarakterisertsom Eksempel 391 (absolutt stereokjemi skjønnsmessig tilegnet): retensjonstid = 60 min; 17,6 mg, hvitt
fast stoff, 70% utvinning, >99% e.e.). [M + H]<+>= 519,2, [a] D = +100,3 0 (c = 0,50
24
g/100 ml, MeCN)
Eksempel 391
Eksempel 392
Til en 0°C løsning av ZnCl2i THF (12,65 ml av en 1 M løsning, 12,65 mmol) sattes 4-metoksyfenetylmagnesiumklorid i THF (19,5 ml av en 0,5 M løsning, 9,73 mmol) dråpevis. Etter røring i 40 min ved 0°C ble bis(dibenzylideneaceton)palladium (0) [Pd(dba)2](0,153 g, 0,265 mmol) og l,r-bis(difenylfosfmo)ferrocen (dppf) (0,152 g, 0,265 mmol) tilsatt. Reagensblandingen ble rørt ved RT i 10 min, hvoretter en løsning av Eksempel 362 Del A forbindelsen (2,4 g, 4,42 mmol) i THF (18 ml) tilsattes dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C i 12 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom CH2C12(80 ml) og mettet vandig NaHCC>3 (40 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2C12(4 X 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (IC2CO3), inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; 85:15 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen som en lys gul olje (0,989 g, 59%). [M + H]<+>= 380,5<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,35-7,24 (m, 5 H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 7,4 Hz, 2 H),4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), 3,03 (s, 2 H), 2,73-2,47 (m, 8 H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3 H)
Til en 0°C løsning av Del A forbindelsen (0,483 g, 1,273 mmol) i CH2C12(13 ml) sattes dråpevis BBr3i CH2C12(3,2 ml av en 1,0 M løsning; 3,20 mmol). Blandingen ble rørt ved 0°C i 1,5 timer. EtOH (1 ml), og mettet vandig NaHC03(10 ml) ble deretter tilsatt for å stoppe reaksjonen. Den vandige fasen ble videre ekstrahert med CH2C12(3X10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket Na2S04og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (0,443 g, 95%) som et lyst gult fast stoff.
Del B forbindelsen (0,443 g, 1,212 mmol) og Eksempel 23 Del A forbindelsen (0,426 g, 1,516 mmol) ble avdrevet tørt toluen (3x), ble deretter oppløst i vannfritt MeCN (12 ml), og vannfritt K2C03(0,503 g, 3,63 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 90°C natten over. Ytterligere Eksempel 23 Del A forbindelse (0,341 g, 1,21 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen ble holdt ved 90°C i 4 timer til. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i vann (15 ml) og ekstrahert med CH2C12(3 X 15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (K2C03) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (0,400 g, 60%) som en lys gul olje.
Del C Forbindelsen (0,216 g, 0,394 mmol) og Protonsvamp [1,8-bis(dimetylamino)naftalen] (4,0 mg) ble avdrevet tørt toluen (2x) og deretter oppløst i CH2CI2(4 ml). Til denne løsningen ved 0°C sattes dråpevis a-kloretylklorformiat (0,10 ml, 0,906 mmol). Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter oppvarmet til 40°C under Ar i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum; MeOH (4 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå Del D forbindelse (0,156 g, 80% utbytte) som en lys gul olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
[M + H]<+>= 461,5
Del E forbindelsen ble fremstilt fra Del D forbindelsen og isobutylklorformiat i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 363 Del B forbindelsen.
Tittelforbindelsen (hvitt fast stoff; 60% totalt i 2 trinn) ble fremstilt fra Del E forbindelsen ved syre-mediert hydrolyse fulgt av rensning ved preparativ HPLC i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 363.
[M + Hf = 533,5
Eksempel 393
En blanding av Eksempel 392 Del A forbindelsen (0,506 g, 1,33 mmol) og 10% Pd/C (1,02 g) i HOAc (14 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(5,4 atm. trykk) natten over, hvoretter katalysatoren ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del A forbindelse som en brun olje.
Til en 0°C løsning av rå Del A forbindelse i CH2C12(13 ml) sattes BBr3(4,0 ml, 4,0 mmol, 1 M i CH2CI2) dråpevis over~15 min. Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. MeOH (1 ml) og mettet vandig NaHC03(10 ml) ble langsomt tilsatt for å stoppe reaksjonen, som ble fordelt mellom vann og CH2CI2. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2CI2(2 X 15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga rå Del B forbindelse som en brun olje.
En løsning av rå Del B forbindelse, di-tert-butyl-dikarbonat (0,291 g, 1,334 mmol) og NaHC03(0,448 g, 5,33 mmol) i 1,4-dioksan-H20 (13,4 ml, 1:1 volum/volum) ble rørt ved RT i 1 time og ble deretter fordelt mellom H20 og EtOAc (15 ml hver). Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2X15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,277 g, 55% utbytte over 3 trinn).
Del C Forbindelsen (0,277 g, 0,734 mmol) og 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etanol (0,224 g, 1,102 mmol) ble avdrevet tørt toluen (3x), ble deretter oppløst i tørt toluen (7,4 ml), og Bu3PCHCN (0,266 g, 1,102 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C under Ar i 2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen som en fargeløs olje (0,373 g, 90%).
Avbeskyttelsen av N-Boc-gruppen i Del D forbindelsen (64 mg, 0,114 mmol) ble utført ved anvendelse av AcCl/MeOH prosedyren beskrevet for syntesen av Eksempel 370 Del E forbindelsen, hvilket ga Del E forbindelsen (56,7 mg, 100%) som en olje.
Del F forbindelsen ble fremstilt fra Del E forbindelsen og isobutylklorformiat i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 363 Del B forbindelsen.
Tittelforbindelsen (hvitt fast stoff) ble fremstilt fra Del F forbindelsen ved syre-mediert hydrolyse og renset ved preparativ HPLC i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 363.
[M + Hf = 535,4
Eksempler 394- 399
Eksempler 394-399 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet for syntesen av Eksempel 392 og Eksempel 393. N-pyrimidin- forbindelsene ble syntetisert ved anvendelse av metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 364 Del B forbindelsen.
Eksempel 400
De to individuelle enantiomerer i Eksempel 393 (racemat; 30 mg) ble separert ved preparativ HPLC: (Chiralcel ® OJ chiral kolonne; 2 cm X 25 cm, Chiral Technologies Inc; isocratisk løsningsmiddelsystem: 15% EtOH-MeOH (1:1) med 0,1% TFA + 85% heptan (0,1% TFA); strømningshastighet = 7 ml/min. Den raskere eluerte fraksjon (enantiomer) blekarakterisertsom Eksempel 400 (absolutt stereokjemi skjønnsmessig tilegnet): retensjonstid = 45 min; 13,6 mg, hvitt fast stoff, 90% utvinning, >99% e.e., [M + H]<+>= 535,1,
[a]D = -10,3° (c = 0,15 g/100 ml, MeCN).
24
Den langsommere eluerte fraksjon (enantiomer), blekarakterisertsom Eksempel 401 (absolutt stereokjemi skjønnsmessig tilegnet): retensjonstid = 72 min; 12,2 mg, hvitt
fast stoff, 81% utvinning, >99% e.e.). [M + H]<+>= 535,2, [a] D = +9,6° (c = 0,54
24
g/100 ml, MeCN)
Eksempel 401 Eksempel 402
Eksempel 362 Del A forbindelsen (1,93 g, 3,55 mmol) ble omsatt med 3-metoksyfenylmagnesiumklorid (7,8 ml, 1 M løsning i THF, 7,8 mmol) i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 392 Del A, hvilket ga Del A forbindelsen (0,745 g, 60%) som en lys gul olje.
[M + H]<+>= 352,4
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,38-7,27 (m, 6 H), 6,82 (m, 1 H), 6,75-6,70 (m, 2 H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,67 (s, 2 H), 3,28 (s, 2 H), 2,80-2,56 (m, 4 H), 0,90(t,J = 7,lHz,3H)
<13>C NMR(100 MHz, CDC13) 5 168,1,159,1,144,4,141,8,137,3,129,7,129,0,128,8, 128,2,127,1,125,5,119,5,112,8,112,7,61,8, 59,9, 58,1,55,0,48,8,26,7,13,4
En blanding av Del A forbindelsen (0,241 g, 0,687 mmol) og 10% Pd/C (0,48
g) i HOAc (10 ml) blanding ble rørt under en atmosfære av H2(5,4 atm.) i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B
forbindelse som en brun olje.
Til en 0°C løsning av rå Del B forbindelse i CH2CI2(6,8 ml) sattes langsomt BBr3(3,41 ml, 3,41 mmol, 1 M i CH2C12) over 15 min. Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. MeOH (1 ml) og mettet vandig NaHC03(10 ml) ble langsomt tilsatt for å stoppe reaksjonen. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2C12(3X10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del C forbindelse som en brun olje.
En løsning av rå Del C forbindelse, di-tert-butyl-dikarbonat (0,151 g, 0,687 mmol) og NaHC03(0,230 g, 2,74 mmol) i 1,4-dioksan-H20 (4,0 ml, 1:1 volum/volum) ble rørt ved RT i 1 time. H20 (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 X 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen som en fargeløs olje (0,106 g, 45% utbytte over 3 trinn).
Del D Forbindelsen (0,105 g, 0,300 mmol) og 2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)etanol (0,092 g, 0,450 mmol) ble avdrevet tørt toluen (3x), ble deretter oppløst i tørt toluen (3,0 ml), og Bu3PCHCN (0,108 g, 0,450 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C under Ar i 2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC>2; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen som en fargeløs olje (0,119 g, 75%).
Til MeOH (12,5 ml) ved 0°C sattes langsomt acetylklorid (3,2 ml). Løsningen ble rørt 0°C i 1 time og ble deretter satt til Del E forbindelsen (0,119 g, 0,223 mmol). Blandingen ble rørt ved 0°C i 15 min og så gradvis oppvarmet til romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvilket ga rå Del F forbindelse (99,9 mg, 95%), som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensning. [M + H]<+>= 435,5
Del G forbindelsen ble fremstilt fra Del F forbindelsen og isobutylklorformiat i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 363 Del B forbindelsen.
Tittelforbindelsen (hvitt fast stoff) ble fremstilt fra Del G forbindelsen ved syre-mediert hydrolyse og renset ved preparativ HPLC i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 363.
[M + H]<+>= 507,2
Eksempler 403- 405
Eksempler 403-405 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet for syntesen av Eksempel 402. N-pyrimidin-forbindelsene ble syntetisert ved anvendelse av metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 364 Del B forbindelsen. Eksempel 406
Til en løsning av Eksempel 362 Del A forbindelsen (1,68 g, 3,11 mmol) og 3-hydroksyfenylboronsyre (0,86 g, 6,22 mmol) i 1,4-dioksan (31 ml) sattes Pd(PPh3)4(1,08 g, 0,933 mmol), LiCl (0,263 g, 6,21 mmol) og vandig K2C03(3,1 ml av en 2 M løsning, 6,21 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 115°C under Ar i 12 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Fellinger ble filtrert fra. H20 (40 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(3 X 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (NaHC03) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (1,03 g, 95%) som en fargeløs olje.
<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,33 (br s, 1 H), 7,37-6,34 (m, 9 H), 3,85 (q, t = 7,0 Hz, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,76 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 0,83 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
<13>C NMR (125 MHz, CDC13) 5 168,3, 156,2, 144,2, 141,3, 135,4, 129,7, 129,2, 128,3, 127,6,125,4,118,7, 115,0,114,0,107,5,103,0,61,9, 60,3,57,3,48,8, 26,0, 13,3
Del A forbindelsen (1,0 g, 2,97 mmol) og Eksempel 23 Del A forbindelsen (1,04 g, 3,70 mmol) ble avdrevet tørt toluen (3x), deretter ble oppløst i vannfritt MeCN (30 ml); til slutt ble vannfritt K2C03(1,64 g, 11,86 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 90°C natten over. Mer Eksempel 23 Del A forbindelse (0,416 g, 1,48 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 90°C i 4 timer til. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i vann (30 ml) og ekstrahert med CH2CI2(3 X 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (K2CO3) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiC^; 7:3 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (0,93 g, 60%) som en lys gul olje. Del B forbindelsen (0,594 g; 1,14 mmol) ble omdannet til Del C Forbindelsen ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 373 Del E. Del C forbindelsen ble oppnådd som en olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. [M + H]<+>= 433,5
Til en løsning av Del C forbindelsen i l,4-dioksan/H20 (22 ml av en 1:1 volum/volum løsning) sattes di-tert-butyl-dikarbonat (0,25 g, 1,137 mmol) og NaHC03(0,24 g, 2,84 mmol). Blandingen ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom H20 (20 ml) og CH2CI2(15 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(2X15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2SC«4), inndampet i vakuum og kromatografert (Si02; 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen som en fargeløs olje (0,55 g, 91% utbytte over 2 trinn). [M + H]<+>= 533,6
Til en løsning av Del D forbindelsen (0,55 g, 1,04 mmol) i THF (10 ml) ved -78°C sattes L1AIH4 i THF (1,56 ml av en 1 M løsning, 1,56 mmol). Reaksjonen ble gradvis oppvarmet til 10°C og rørt i 12 timer. Mettet vandig NH4Cl-løsning (10 ml) ble tilsatt; utfellinger ble filtrert fra. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(3 X 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), inndampet i vakuum og kromatografert (SiCh;55:45 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen (0,389 g, 76%) som et hvitt, fast stoff. [M + H]<+>= 491,6
Til en 0°C løsning av Del E Forbindelsen (0,389 g, 0,792 mmol) og PPh3(0,262 g, 0,991 mmol) i CH2C12(8 ml) sattes CBr4(0,332 g, 0,991 mmol) porsjonsvis. Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og rørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 90:10 til 85:15 heksan:EtOAc)), hvilket ga Del F forbindelsen (0,407 g, 93%) som en lys gul olje.
Til en løsning av Del F forbindelsen (0,371 g, 0,671 mmol) og (PPh3P)4Pd (0,155 g, 0,134 mmol) i MeOH (8 ml) sattes KHC03(0,268 g, 2,68 mmol). Blandingen rørt ved RT natten over under et trykk på 6,8 atm. CO gass i en rustfri stålbombe. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble tatt opp i H2O (10 ml) og ekstrahert med CH2CI2(3X10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), inndampet i vakuum og kromatografert (4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del G forbindelsen (0,218 g, 61%) som en fargeløs olje.
[M + Hf = 533,6
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,91 (dd, J = 2,0 & 7,9 Hz, 2 H), 7,33 (m, 3 H), 7,17 (s 1 H), 7,16 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,50 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,91 (m,
4 H), 2,30 (s, 3 H), 2,15 (br. s, 2 H), 1,39 (s, 9 H)
Forbindelsen G (0,218 g; 0,410 mmol) ble underkastet acetylklorid/MeOH avbeskyttelsesbetingelsene (som for Eksempel 402 Del F forbindelse) for avbeskyttelsen av N-Boc-gruppen, hvilket ga Del H forbindelsen som HCl-saltet (0,171 g; 89%). [M + Hf = 433,5
Del I forbindelsen ble fremstilt fra Del H forbindelsen og isobutylklorformiat i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 363 Del B forbindelsen.
Tittelforbindelsen (hvitt fast stoff) ble fremstilt fra Del G forbindelsen ved syre-mediert hydrolyse og renset ved preparativ HPLC i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 363.
[M +Hf = 519,3
Eksempler 407- 408
Eksemplene 407-408 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet for syntesen av Eksempel 406. N-pyrimidin-forbindelsen ble syntetisert ved anvendelse av metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 364 Del B forbindelsen.
Eksempel 409
En blanding av Eksempel 406 Del H forbindelsen (13,2 mg; 0,0282 mmol) og Pd/C (40 mg, 10%) i HOAc (10 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(4,1-4,8 atm.) natten over, hvilket ga Del A forbindelsen (12,2 mg; 100%).
Del B forbindelsen ble fremstilt fra Del A forbindelsen og isobutylklorformiat i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 363 Del B forbindelsen.
Tittelforbindelsen (hvitt fast stoff) ble fremstilt fra Del B forbindelsen ved syre-mediert hydrolyse og renset ved preparativ HPLC i henhold til metoden beskrevet for syntesen i Eksempel 363.
[M +Hf = 521,1
Eksempel 410
Eksempel 410 ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer beskrevet for syntesen i Eksempel 409.
[M + H]<+>= 541,1
Eksempel 413
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra Eksempel 406 Del B forbindelsen ved syre-mediert hydrolyse i henhold til metoden beskrevet for syntesen i Eksempel 363. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC (også i henhold til metoden ifølge Eksempel 363), hvilket ga tittelforbindelsen (10,7 mg, 56,7%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 495,5
Eksempel 414
(Ref. Adlington, R.M. et al J. Med. Chem. 2001, 44,1491)
Til en 45°C blanding av Eksempel 419 Del A forbindelsen (3,0 g, 10,93 mmol)
og Et3N (1,6 ml, 11,5 mmol) i tørt toluen (70 ml) under N2sattes dråpevis en løsning av 3-(4-benzyloksyfenyl)-propionylklorid (fremstilt på samme måte som Eksempel 419 Del E forbindelsen, men ved å starte fra 3-(4-hydroksyfenyl)propionsyre; 2,93 g i 5 ml toluen; 10,93 mmol) over 45 min. Løsningen ble rørt ved 45°C i 4 timer til, avkjølt til romtemperatur og vandig HC1 (9 ml konsentrert HC1 i 66 ml H20) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT i 16 timer og deretter ekstrahert med EtOAc (200 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient ved anvendelse av heksan:EtOAc fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (1,71 g, 39%) som et gult, fast stoff. [M-H<+>] = 400,1.
En blanding av Del A forbindelsen (108 mg; 0,269 mmol) i THF (6 ml) og LiBH4(8 mg, 0,367 mmol) ble rørt ved RT natten over og ble deretter fordelt mellom mettet vandig NaHC03og EtOAc. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 0 til 100% EtOAc-heksaner), hvilket ga Del B forbindelsen som et hvitt, fast stoff (60 mg, 55%). [M + Hf = 404,3.
En blanding av Del B forbindelsen (60 mg; 0,149 mmol) og 10% Pd/C (30 mg) i EtOAc (10 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(1 atm) ved RT i 5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del C forbindelsen (45 mg, 97%) som en fargeløs olje.
[M + Naf = 336,2.
En blanding av Del C forbindelsen (45 mg; 0,144 mmol), Eksempel 23 Del A forbindelsen (62 mg; 0,22 mmol) og pulverisert K2C03(45 mg; 0,33 mmol) i CH3CN (8 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over og deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (25 ml) og H20 (25 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (30 mg; 42%) som en fargeløs olje.
[M + H]<+>= 499,4.
Til en dispersjon av Dess-Martin periodinan (48 mg, 0,11 mmol) i CH2CI2(3 ml) sattes dråpevis en løsning av Del D forbindelsen (30 mg, 0,06 mmol) i CH2CI2(3 ml), og den resulterende blandingen ble rørt ved RT i 7 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen (19,6 mg, 66%) som en blekgul olje.
[M-H<+>] = 495,3.
Til en løsning av Del E forbindelsen (19 mg, 0,04 mmol) i aceton (1,5 ml) sattes Jones reagens (4 dråper). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 timer og
deretter fordelt mellom vann og EtOAc (20 ml hver). Den organiske fasen ble vasket med H2O, saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 70:30 B:A til 100% B, hvor
løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen (4,9 mg; 25%).
[M +Hf = 513,3
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,38 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 14,9, 7,47 Hz, 1H), 2,95-3,1 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,05-4,15 (br. t, J = 6,15 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 5,72 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,24 Hz, 2H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,92 (d, J = 7,48 Hz, 2H).
Alternativ sekvens: Eksempel 414
Til en løsning av Eksempel 414 Del A forbindelsen (979 mg, 2,44 mmol) i aceton (75 ml) sattes Jones reagens (2,6 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 0 °C i 1,5 timer og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og EtOAc (100 ml hver). Den organiske fasen ble vasket med H20, saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga den rå Del G forbindelsen (787 mg) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
[M +Hf = 418,5.
Til en 0°C løsning av den rå Del G forbindelsen i CH2C12:CH30H (1:1,20 ml) sattes TMSCHN2(3 ml av en 2M løsning i heksaner, 6 mmol) dråpevis, og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del H forbindelsen (477 mg, 45% i 2 trinn) som et gråhvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 432,5.
En blanding av Del H forbindelsen (76 mg; 0,176 mmol) og 10% Pd/C (33 mg) i EtOAc (5 ml) ble rørt natten over under en atmosfære av H2(1 atm) ved RT. HPLC viste ufullstendig omdannelse. Mer 10% Pd/C (37 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere 2 timer under H2. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del I forbindelsen (49 mg, 81%) som et hvitt, fast stoff.
En blanding av Del I forbindelsen (49 mg; 0,144 mmol), Eksempel 23 Del A forbindelsen (65 mg; 0,23 mmol) og pulverisert K2CO3(40 mg; 0,29 mmol) i CH3CN (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp natten over, på hvilket tidspunkt HPLC viste ufullstendig omdannelse. Mer Eksempel 23 Del A forbindelse (63 mg; 0,22 mmol) og K2C03(49 mg; 0,36 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 12 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc og H20 (25 ml av hver). Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x 2), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del J forbindelsen (68 mg; 83%) som en fargeløs olje.
[M + H]<+>= 526,8.
En løsning av Del H forbindelsen (67 mg, 0,127 mmol) og LiOH.H20 (10 mg, 0,238 mmol) i H20 (0,3 ml) i THF (1,2 ml) ble rørt i 5 timer ved RT og ble deretter fordelt mellom EtOAc (20 ml) og vandig IN HC1 (10 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x 2), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (60,5 mg; 93%) som et hvitt, fast stoff.
[M + H]<+>= 513,4.
Eksempel 415
Den racemiske Eksempel 414 Del J forbindelsen (31 mg) ble adskilt i de to individuelle enantiomerer ved preparativ HPLC (Chiracel chiral AD 5 x 50 cm kolonne; strømningshastighet = 45 ml/min; isocratisk mobil fase 65:35 A:B, hvor løsningsmiddel A = heptan + 0,1% TFA og løsningsmiddel B = isopropanol + 0,1% TFA). Den raskere eluerte fraksjon ble inndampet i vakuum, hvilket ga Eksempel 415.
[M + H]<+>= 513,4; [a]D= -16,0° (c = 0,075, CDC13,24 °C); Den absolutte stereokjemi er skjønnsmessig tilegnet. 'H NMR spektret er identisk med Eksempel 414.
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne, strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 65:35 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA og B = IPA + 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 264 nm): retensjonstid = 9,91 min; ee = 96%.
Eksempel 416
Den langsommere eluerte fraksjon i separeringen ovenfor ble inndampet i vakuum, hvilket ga Eksempel 416.
[M + Hf = 513,4; [o]D= +20,77° (c = 0,062, CDC13,24 °C);
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne, strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 65:35 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA og B = IPA + 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 264 nm): retensjonstid = 15,96 min; ee = >99%. Absolutt stereokjemi er skjønnsmessig tilegnet.<!>H NMR: identisk med Eksempel 414.
Eksempel 417
Til en 0 °C løsning av Eksempel 414 Del H forbindelsen (366 mg; 0,85 mmol) i CH3CN (15 ml) sattes vandig ammoniumceriumnitrat (990 mg; 1,8 mmol i 5 ml H2O). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 3 timer og deretter ble EtOAc (100 ml) tilsatt. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig Na2S03(15 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del A forbindelsen (173 mg; 63%) som et gult, fast stoff.<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,81(dd, J =15,4, 8,4 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 14,9, 7,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,83 (br. q, J = 7,92 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,72 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,14 (br. s, 1H), 6,89 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 7,26-7,43 (m, 5H); [M-H+] = 324,6
Til en løsning av Del A forbindelsen (57,7 mg, 0,178 mmol) i DCE (2,5 ml) sattes p-t-butyl-fenylboronsyre (66 mg, 0,37 mmol), Cu(OAc)2(34 mg 0,187), Et3N (74 ul, 0,53 mmol), pyridin (55 (il, 0,68 mmol) og 4Å molekylsikter (33 mg; forhåndstørket ved 400°C natten over). Luft ble ført gjennom reaksjonsblandingen, som ble rørt ved RT i 1,5 timer. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02i kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (49 mg, 60%) som en fargeløs olje.
[M + Hf = 458,5.
En blanding av Del B forbindelsen og 10% Pd/C (49 mg) i EtOAc (5 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(1 atm) ved RT i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del C forbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
[M + H]<+>= 368,4.
En blanding av rå Del C forbindelse, Eksempel 23 Del A forbindelse (65 mg; 0,23 mmol) og pulverisert K2CO3(70 mg; 0,51 mmol) i CH3CN (3 ml) ble rørt ved 95°C i 16 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom EtOAc (20 ml) og vandig IN HC1 (10 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (x 2), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 100% EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (50,3 mg, 85%) som en fargeløs olje.
En løsning av Del D forbindelsen (50 mg, 0,091 mmol) og LiOH.H20 (9 mg, 0,214 mmol) i H20 (0,5 ml) og THF (3 ml) ble rørt i 7 timer ved RT og deretter fordelt mellom EtOAc (20 ml) og vandig IN HC1 (10 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (x 2), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 60:40 B:A til 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga Del E forbindelsen.
Del E forbindelsen ble adskilt i de to enkelte enantiomerer ved preparativ HPLC (Chiracel chiral AD 5 X 50 cm kolonne; strømningshastighet = 45 ml/min; Isocratisk mobil fase 85:15 A:B, hvor løsningsmiddel A = heptan + 0,1% TFA og løsningsmiddel B = IPA + 0,1% TFA). Den raskere eluerte fraksjon ble inndampet i vakuum, hvilket ga Eksempel 417 (15 mg, 31% utbytte; 50% av teoretisk utvinning).
[M + Hf = 539,4.
Absolutt stereokjemi er forsøksvis tilegnet.
<J>H NMR: 5 1,21 (s, 9H), 2,33 (m, 3H), 2,82 (dd, J = 14,94, 7,9 Hz, 1H), 2,92-3,05 (m, 3H), 3,72 (q, J = 7,48 Hz, 1H), 3,95-4,1 (m, 2H), 4,54 (d, J = 6,16 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 7,18-7,4 (m, 7H), 7,86 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 9,98 (br. s, 1H).
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne, strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 60:40 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA og B = IPA + 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 254 nm): retensjonstid = 10,96 min; ee = 99%, Renhet = 85% (inneholdt 15% trans-isomer).
Eksempel 418
Den langsommere eluerte fraksjon i separeringen ovenfor ble inndampet i vakuum, hvilket ga Eksempel 418 (8 mg, 16% utbytte; 50% av teoretisk utvinning).
[M + Hf = 539,4
Absolutt stereokjemi er skjønnsmessig tilegnet.<!>H NMR: Identisk med Eksempel 417.
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne, strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 60:40 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA og B = IPA + 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 254 nm): retensjonstid = 21,84 min; ee = 99%, Renhet = 99%.
Eksempel 419
Til en løsning av p-anisidin (12,3 g; 0,1 mol) i MeOH (60 ml) ved 58°C sattes glyoksal (13,4 g, 40% løsning i H2O, 0,05 mol) over 2 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 58°C i 2 min. til og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert, hvilket ga Del A forbindelsen som et gult, fast stoff (11,0 g, 82%).
Til en løsning av 3-(3-hydroksyfenyl)propionsyre (18,5 g, 0,11 mol) i MeOH (150 ml) ved RT sattes konsentrert H2SO4(3 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 50°C i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom mettet vandig NaHC03(70 ml) og EtOAc (400 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del B forbindelse (20,0 g, 99%) som en olje.
En blanding av Del B forbindelsen (20,0 g, 0,11 mol), benzylbromid (13,5 ml, 0,113 mol) og pulverisert K2C03(22,7 g, 0,164 mol) i CH3CN (400 ml) ble rørt ved 70°C i 12 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del C forbindelsen (30,0 g; 100%) som en olje.
En løsning av Del C forbindelsen (30 g, 0,111 mol) og vandig LiOH (5,57 g i 300 ml H20, 0,132 mol) i THF (300 ml) ble rørt ved RT i 16 timer, hvoretter mer LiOH.H20 (1,0 g, 0,238 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 36 timer til og deretter surgjort til pH 4 med konsentrert HC1. Organiske flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2 X 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del D forbindelsen (28,1 g, 99%).
Til en 0°C løsning av Del D forbindelsen (28,1 g, 0,111 mol) i CH2C12(100 ml) sattes DMF (0,5 ml) og oksalylklorid (20 ml, 0,229 mol) over 75 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble destillert (Kugelrohr; kp = 200°C @ 0,1 mm Hg), hvilket ga Del E forbindelsen (24,2 g; 80%) som en klar olje.
Ref: Adlington, R.M. et alJ. Med. Chem. 2001, 44, 1491
Til en blanding av Del A forbindelsen (3,8 g, 0,014 mol) og Et3N (3,39 ml, 0,024 mol) i tørt toluen (110 ml) ved 40°C under N2sattes dråpevis en løsning av Del
E forbindelsen (6,77 g i 5 ml toluen; 0,0247 mol) over 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 35-40°C i 1,5 timer til deretter avkjølt til romtemperatur, og vandig HC1 (20 ml kons. HC1 i 130 ml H2O) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT i 16 timer og ekstrahert med EtOAc (250 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra Et20, hvilket ga Del F forbindelsen. I tillegg ble de samlede moderluter inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 55:45 heksan:EtOAc over 35 min, 55:45 heksan:EtOAc i 10 min), hvilket ga ytterligere Del F forbindelse (samlet utvinning = 4,03 g, 80%) som et fast stoff.<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,87(dd, J = 14,4, 9,7 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 9,7, 6,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (dt, J = 9,7, 6,2 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 6,2, 2,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,86-7,50 (m, 13H), 9,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H);
[M + Hf = 402,3.
En blanding av Del F forbindelsen (2,0 g, 4,98 mmol) og 10% Pd/C (1,85 g) i EtOAc (150 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(4,1 atm) ved RT i 24 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonen var fullstendig ved HPLC. Katalysatoren ble filtrert fra (Celite<®>), og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del G forbindelsen (1,42 g, 91%) som et hvitt skum.
En blanding av Del G forbindelsen (1,42 g; 4,53 mmol), Eksempel 23 Del A forbindelsen (1,91 g; 6,79 mmol) og pulverisert K2CO3(1,37 g; 9,93 mmol) i CH3CN (40 ml) ble rørt ved 85 °C i 22 timer. På dette tidspunkt viste analytisk HPLC at alt utgangsmateriale var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom Et20 (200 ml) og H2O (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket (MgSQO og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; trinnvis gradient fra 5:1 til 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del H forbindelsen (1,36 g; 60%) som et hvitt skum.
Til en blanding av Dess-Martin periodinan (116 mg; 0,27 mmol) i CH2CI2(1,3 ml) ved RT sattes en løsning av Del H forbindelsen (100 mg; 0,20 mmol) i CH2CI2(1,3 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del I forbindelsen (96 mg; 96%) som en olje.
Til en 0°C løsning av Del I forbindelsen (96 mg, 2,23 mmol) i aceton (75
ml) sattes Jones reagens (2,25 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann (60 ml) og EtOAc (200 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04)
og inndampet i vakuum, hvilket ga råproduktet, som ble filtrert gjennom SiC>2(100% EtOAc). Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 70:30 B:A til 100% B + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga Eksempel 419 (32 mg; 32%). [M + H]<+>= 513,4
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,40 (s, 3H), 2,99 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,23(dd, J = 14,5, 12,3 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 14,5, 3,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,83-3,92 (m, 1H), 4,20-4,45 (m, 2H), 4,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,80-6,98 (m, 5H), 7,20-7,50 (m, 6H), 7,92-7,98 (m, 2H).
Eksempel 420
De enkelte enantiomerer fra Eksempel 419, Del J forbindelsen ble separert ved preparativ HPLC (Chiracel chiral OD 5 X 50 cm kolonne; strømningshastighet = 45 ml/min; isocratisk mobil fase 70:30 A:B, hvor løsningsmiddel A = Heptan + 0,1% TFA og løsningsmiddel B = isopropanol + 0,1% TFA). Den raskere eluerte fraksjon ga Eksempel 420. [M + H]<+>= 513,2; [o]D= - 74,8° (c = 0,16, CDC13,25°C); absolutt stereokjemi er forsøksvis tilegnet.<!>H NMR: identisk med Eksempel 419. Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 70:30 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA og B = isopropanol + 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 264 nm; retensjonstid = 7,89 min; ee > 99%. Eksempel 421
Den langsommere eluerte fraksjon fra den chirale separering ovenfor (Eksempel 420) ga Eksempel 421. (Den isocratiske mobile fase ble endret til 60:40 A:B etter at den raskere eluerte enantiomer kom ut, hvor løsningsmiddel A = heptan + 0,1% TFA og løsningsmiddel B = IPA + 0,1% TFA); [M + H]<+>= 513,4; [o]D= + 58,8° (c = 0,16, CDC13,25°C); Absolutt stereokjemi er forsøksvis tilegnet.<J>H NMR: identisk med Eksempel 419.
En alternativ metode ble utviklet for fremstilling av Eksempler 420 og 421.
Til en 0°C løsning av Eksempel 419, Del J forbindelsen (800 mg, 1,56 mmol) i CH2Cl2/MeOH (8,3 ml/8,3 ml) sattes en løsning av TMSCHN2(3,7 ml av en 2M løsning i heksan; 0,074 mmol). Blandingen ble rørt ved RT i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 60:40 heksan:EtOAc over 30 min, 60:40 heksan:EtOAc i 10 min), hvilket ga Del A forbindelsen (0,4 g, 49%). [M + H]<+>= 527,2. De to enantiomerer av racematet (Del A forbindelsen) ble separert ved preparativ HPLC (Chiralcel chiral OD 5 x 50 cm kolonne; strømningshastighet = 45 ml/min; isocratisk mobil fase 60:40 A:B, hvor løsningsmiddel A = heptan + 0,1% TFA og løsningsmiddel B = IPA + 0,1% TFA). Den raskere eluerte fraksjon ga Del B forbindelsen og langsommere eluerte enatiomer ga Del C forbindelsen nedenfor (den isocratiske mobile fase endret til 20:80 A:B etter at fraksjoner inneholdende raskere eluerte enantiomer var oppsamlet, hvor løsningsmiddel A = heptan + 0,1 % TFA og løsningsmiddel B = IPA + 0,1% TFA). Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet =1,5 ml/min; isocratiske betingelser = 60:40 A:B, hvor A = heptan og B = IPA, detektorbølgelengde = 264 nm; retensjonstid = 32,9 min;
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel OD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet =1,5 ml/min; isocratiske betingelser = 60:40 A:B, hvor A = heptan and B = IPA, detektorbølgelengde = 264 nm; retensjonstid = 42,7 min;
Til en løsning av Del B forbindelsen (146 mg, 0,277 mmol) i THF (6 ml) sattes en løsning av vandig LiOH (23,3 mg i 3 ml H2O, 0,554 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 16 timer, hvoretter den ble surgjort til pH 3 med overskudd av vandig 1 M HC1, og deretter ble organiske løsningsmidler fjernet i vakuum. Den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2X15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med H2O og saltvann (50 ml hver), tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga Eksempel 421 forbindelsen som et hvitt, fast stoff (120 mg ; 85%). [M + H]<+>= 513,2; [a]D= + 83,1°
(c = 0,16, CDCI3,25°C).
<!>H NMR: identisk med Eksempel 419.
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 70:30 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA and B = IPA+0,1% TFA; detektorbølgelengde = 264 nm; retensjonstid = 12,9 min; ee > 93%
En løsning av Del C forbindelsen (90 mg, 0,171 mmol) i THF (4 ml) og vandig LiOH (14,3 mg i 1,8 ml H2O, 0,34 mmol) ble rørt ved RT i 16 timer og ble deretter surgjort til pH 3 med overskudd av vandig 1 M HC1. De organiske flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Den gjenværende vandig fase ble ekstrahert med EtOAc (2X15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med H2O og saltvann (50 ml hver), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Eksempel 420 forbindelsen som et hvitt, fast stoff (70 mg; 80%); [M + H]<+>= 513,2; [o]D= - 82,3° (c = 0,18, CDCI3, 25°C).
<!>H NMR: identisk med Eksempel 419.
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 70:30 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA and B = IPA+0,1% TFA; detektorbølgelengde = 264 nm; retensjonstid = 8,0 min; ee > 99%
Eksempel 422
Til en 0°C løsning av Eksempel 419, Del F forbindelsen (0,896 g, 2,23 mmol) i aceton (75 ml) sattes Jones reagens (2,25 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann (60 ml) og EtOAc (200 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
[M +Hf = 418,3.
Til en 0°C løsning av Del A forbindelsen i CH2Cl2/MeOH (7 ml/7 ml) sattes TMSCHN2i heksan (3 ml av en 2M løsning). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 50:50 heksan:EtOAc over 30 min), hvilket ga Del B forbindelsen (0,60 g, 62%). [M + Hf = 432,4.
Til en 0°C løsning av Del B forbindelsen (0,60 g; 1,4 mmol) i CH3CN (17 ml) sattes en løsning av cerisk ammoniumnitrat (1,5 g; 2,73 mmol) i H20 (9,6 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min og deretter ble EtOAc (150 ml) tilsatt. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig natriumsulfitt (15 ml), tørket
(MgSC«4) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCtø trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del C forbindelsen (0,342 g; 75%) som en fargeløs olje.<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,78 (dd, J = 14,9, 8,4 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14,9, 7,5 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 4,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,98 (bs, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,70-6,85 (m, 3H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H); [M + Hf = 326,3.
Til en løsning av Del C forbindelsen (27,9 mg, 0,086 mmol) i DCE (1,2 ml) sattes p-tert-butyl-fenylboronsyre (31,3 mg, 0,176 mmol), Cu(OAc)2(16 mg 0,088 mmol), Et3N (35 ul, 0,25 mmol), pyridin (25 ul. 0,31 mmol) og 4Å molekylsikter (150 mg; forhåndstørket ved 400°C natten over). Luft fikk komme inn i reaksjonsblandingen som ble rørt ved RT i 1,5 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiCh; 3:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (38,6 mg, 98%). [M + Hf = 458,3.
En blanding av Del D forbindelsen (38,6 mg; 0,084 mmol) og 10% Pd/C (20 mg) i EtOAc (3 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(ballong) ved RT i 3 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonen var fullstendig ifølge HPLC. Katalysatoren ble filtrert fra (Celite<®>), og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del E forbindelsen (20 mg, 65%) som et fast stoff.
[M + H]<+>= 367,3.
En blanding av Del E forbindelsen (13,2 mg; 0,036 mmol), Eksempel 23 Del A forbindelsen (30 mg; 0,107 mmol) og pulverisert K2CO3(23 mg; 0,167 mmol) i CH3CN (1,5 ml) ble rørt ved 85°C i 16 timer, hvoretter utfellinger ble filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1,5:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del F forbindelsen (11,1 mg; 56%) som en olje. [M + H]<+>= 553,4.
En løsning av Del F forbindelsen (11,1 mg, 0,019 mmol) og vandig LiOH.H20 (2 mg i 0,6 ml H20, 0,047 mmol) i THF (0,8 ml) ble rørt ved RT i 16 timer, hvoretter mer LiOH.H20 (2 mg, 0,047 mmol) ble tilsatt. Etter røring i 24 timer til ble blandingen surgjort til pH 4 med 1 M vandig HC1. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann (2 ml) og EtOAc (6 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (kontinuerlig gradient over 12 min fra 75:25 A:B til 100%B; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; strømningshastighet = 20 ml/min; deteksjon ved 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne), hvilket ga Eksempel 422 (2,08 mg; 19%) som en viskøs olje. [M + H]<+>= 539,2.
Eksempler 423- 427
Eksemplene 423-427 ble fremstilt på samme måte som Eksempel 422 (fra Eksempel 422, Del C forbindelsen) ved anvendelse av de tilsvarende substituerte fenyl-boronsyrer.
Eksempel 428
Under fremstilling av Eksempel 427 på det siste hydrolysetrinn ble et langsommere eluert biprodukt isolert ved preparativ HPLC og ble bestemt til å være den tilsvarende trans-diastereomer (tittelforbindelsen). Epimeriseringen ble antatt å ha funnet sted på karboksylsyrestereosenteret.
<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,24 (s, 3H), 2,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,60-3,63 (m, 1H),4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,36 (s, 1H), 6,68-6,85 (m, 3H), 7,10 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 6H), 7,55 (s, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H); [M + H]<+>= 551,3.
Eksempel 429
Til en 0°C løsning av Eksempel 422, Del A forbindelsen (2,3 g, 5,73 mmol) i CH2CI2(9 ml) sattes en løsning av t-butyl-2,2,2,-trikloracetimidat (3,55 ml, 19,8 mmol) og BF3.OEt2(0,305 ml, 2,4 mmol). Blandingen ble rørt ved RT i 2 timer, hvoretter overskudd av fast NaHC03ble tilsatt og røring fortsatte i 5 min. Faste stoffer ble filtrert fra (Celite<®>), og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga en rest som ble kromatografert (SiCh; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 75:25 heksan:EtOAc over 25 min, holde-tid ved 75:25 heksan:EtOAc i 15 min), hvilket ga Del A forbindelsen (1,66 g, 62 %). [M + H]<+>= 474,5
Til en 0°C løsning av Del A forbindelsen (1,78 g; 1,64 mmol) i CH3CN (50 ml) sattes vandig cerisk ammoniumnitratløsning (4,12 g; 7,51 mmol i 28 ml H2O). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc
(250 ml) og mettet vandig natriumsulfitt (50 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSC«4) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (SiCh; trinnvis gradient fra 3:1 til 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (1,13 g; 82%) som en fargeløs olje.<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,40 (s, 9H), 2,93(dd, J = 15,4, 7,9 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 14,9, 7,9 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,24 (d, J = 5,7 Hz, 1H),5,01 (s, 2H), 6,02 (bs, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H); [M + Naf = 390,2.
De to enantiomerer av racemisk Del B forbindelse ble separert preparativt på HPLC (Chiralcel chiral AD 5 X 50 cm kolonne; strømningshastighet = 45 ml/min; isocratisk mobil fase 92:8 A:B i 60 min, 85:15 A:B i 60 min, 80:20 A:B i 60 min, 77:23 A:B i 60 min, hvor løsningsmiddel A = heptan + 0,1% TFA og løsningsmiddel B = isopropanol + 0,1% TFA). Den raskere eluerte fraksjon ble betegnet som Del C forbindelsen. [M + Naf = 390,2; [o]D= + 23,5° (c = 0,41, CDC13,25°C).
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 70:30 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA and B = IPA+0,1% TFA; detektorbølgelengde = 254 nm; retensjonstid = 9,43 min; ee > 99%
Den langsommere eluerte fraksjon ble betegnet som Del D forbindelsen.
[M + Naf = 390,2; [o]D= -17,9° (c = 0,45 , CDC13, 25°C). Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 70:30 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA og B = IPA+0,1% TFA; detektorbølgelengde = 254 nm; retensjonstid = 29,1 min; ee > 97,5%
Til en løsning av Del C forbindelsen (270 mg, 0,75 mmol) i DCE (12 ml) sattes p-tert-butyl-fenylboronsyre (377 mg, 2,11 mmol), Cu(OAc)2(160 mg, 0,88 mmol), Et3N (0,511 ul, 3,67 mmol), pyridin (297 ul, 3,67 mmol) og 4Å molekylsikter (200 mg; forhåndstørket ved 400°C natten over). Luft fikk komme inn i reaksjonsblandingen som ble rørt ved RT i 5 timer. Det faste stoffet ble filtrert fra (Celite<®>), og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga en rest som ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 75:25 heksan:EtOAc over 25 min, hold ved 75:25 heksan:EtOAc i 15 min), hvilket ga Del E forbindelsen (355 mg, 96%). [M + H]<+>= 500,3.
En blanding av Del E forbindelsen (355 mg; 0,71 mmol) og 10% Pd/C (200 mg) i EtOAc (40 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(ballong) ved RT i 3 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonen var fullstendig ifølge HPLC. Katalysatoren ble filtrert fra (Celite<®>), og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga en rest som ble kromatografert (SiC>2; trinnvis gradient fra 4:1 til 3:1 heksan:EtOAc til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del F forbindelsen som et hvitt, fast stoff (254 mg, 87%).
[M + H]<+>= 410,4.
En blanding av Del F forbindelsen (200 mg; 0,49 mmol), Eksempel 23 Del A forbindelsen (302 mg; 1,07 mmol) og pulverisert K2CO3(270 mg; 1,96 mmol) i CH3CN (15 ml) ble rørt ved 85 °C i 22 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur, og utfellingene ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert (SiC>2; kontinuerlig gradient fra 100% heksan til 66%:33% heksan:EtOAc over 20 min, hold ved 66%:33% heksan:EtOAc over 15 min), hvilket ga Del G forbindelsen som et fast stoff (246 mg, 84%). [M + H]<+>= 595,5.
En løsning av Del G forbindelsen (229 mg; 0,385 mmol) og TFA (5 ml) i CH2CI2(5 ml) ble rørt ved RT i 4 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (Fenomenex revers-fase Luna C18 5u 30 x 250 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 30 min kontinuerlig gradient fra 80:20 B:A til 100% B + 15 min holde-tid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga produktet, som deretter ble kromatografert (SiCh; trinnvis gradient fra 15:1 til 10:1 CH2Cl2:MeOH), hvilket ga Eksempel 429 som et hvitt, fast stoff (145 mg; 70%).<J>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1,29 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,23 (dd, J = 14,5, 11,8 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 14,5, 3,6 Hz, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 4,20-4,43 (m, 2H), 4,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 7H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H); [M + Hf = 539,1. [o]D= - 76,2° (c = 0,5, CDC13,25°C); Absolutt stereokjemi er forsøksvis tilegnet.
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 70:30 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA and B = IPA+0,1% TFA; detektorbølgelengde = 254 nm; retensjonstid = 7,96 min; ee > 99%
Eksempel 430
Under fremstilling av Eksempel 429 ble et langsommere eluert biprodukt isolert ved preparativ HPLC og ble bestemt til å være den tilsvarende trans-epimer (tittelforbindelsen). Epimeriseringen ble antatt å ha funnet sted på karboksylsyrestereosenteret. Relativ og absolutt stereokjemi er forsøksvis tilegnet.
<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,27 (s, 9H), 2,51 (s, 3H), 3,02-3,13 (m, 3H), 3,35 (dd, J = 15,9, 3,3 Hz, 1H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50-7,61 (m,3H), 8,05-8,09 (m, 2H); [M + Hf = 539,2.
Eksempel 431
Tittelforbindelsen ble fremstilt som i Eksempel 429 ved å starte fra Eksempel 429 Del D forbindelsen.<J>H NMR: identisk med Eksempel 11; [M + H]<+>= 539,1; [a]D= + 62,0° (c = 0,5, CDC13,25°C). Den absolutte stereokjemi er forsøksvis tilegnet.
Chiral analytisk HPLC (Daicel Chiralcel AD 4,6 x 250 mm kolonne): strømningshastighet = 1 ml/min; isocratiske betingelser = 70:30 A:B, hvor A = heptan + 0,1% TFA and B = isopropanol + 0,1% TFA; detektorbølgelengde = 264 nm; retensjonstid = 9,25 min; ee = 99,3%
Eksempler 432- 435
Eksempler 432-435 ble fremstilt på lignende måte som Eksempel 429 (fra Eksempel 429, Del F forbindelsen) ved anvendelse av en rekke 2-substituerte fenyl-5-metyloksazol-4-etanol-mesylater (fremstilt i henhold til generelle prosedyre i Eksempel 231, Del A forbindelsen) under alkyleringstrinnet.
Eksempel 436
Del A forbindelsen ble fremstilt nøyaktig i henhold til metoden ifølge Eksempel 47 Del B forbindelsen, bortsett fra at 3-hydroksy-benzaldehyd ble anvendt istedenfor 4-hydroksybenzaldehyd.
HCl-gass ble boblet gjennom en løsning av N-l-Boc-N-4-Fmoc-2-piperazin-karboksylsyre (5,0 g; 11 mmol) i MeOH (250 ml) ved RT i 5 min.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 5 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og IN vandig NaOH. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen (3,8 g; 95%) som en olje.
Til en RT løsning av Del B forbindelsen (1,0 g; 2,7 mmol) og Del A forbindelsen (840 mg; 2,7 mmol) i CH2C12(150 ml) sattes NaBH(OAc)3(930 mg; 4,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 18 timer og deretter vasket med mettet vandig NaHCC>3. Den organiske fasen ble tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del C forbindelsen (1,74 g; 97%) som en olje.
En løsning av Del C forbindelsen (1,74 g; 2,65 mmol) og KOH (740 mg; 13,2 mmol) i MeOH/H20 (40 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 30 x 250 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 25 ml/min; kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B over 30 min +10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå Del D forbindelsen (510 mg; 40%) som en olje.
Til en RT løsning av Del D forbindelsen (50 mg; 0,11 mmol) og 4-klorfenylklorformiat (28 mg; 0,14 mmol) i CH2C12(2 ml) sattes Et3N (70 ul; 0,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 16 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B over 30 min + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå tittelforbindelsen (28 mg; 44%) som et fast stoff.
[M + H]<+>= 577,4
Eksempler 437- 441
Eksemplene 437-441 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 436.
Eksempel 442
HCl-gass ble boblet gjennom en løsning av N-l-Boc-N-4-Fmoc-2-piperazin-karboksylsyre (2,0 g; 4,4 mmol) i MeOH (100 ml) ved RT i 5 min.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 3 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og IN vandig NaOH. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (1,2 g; 75%) som en olje.
Til en RT løsning av Del A forbindelsen (1,1 g; 3,0 mmol) og Eksempel 47 Del B forbindelse (925 mg; 3,0 mmol) i CH2C12(150 ml) sattes NaBH(OAc)3(930 mg; 4,4 mmol) ved RT. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 18 timer og deretter vasket med mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B over 30 min + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå Del B forbindelsen (625 mg; 34%) som et fast stoff.
En løsning av Del B forbindelsen (315 mg; 0,5 mmol) og pyrrolidin (1,0 ml; 12,0 mmol) i DMF (5 ml) ble rørt ved RT i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 30 x 250 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 25 ml/min; kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B over 30 min +10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå Del C forbindelsen (105 mg; 50%) som en olje.
Til en RT løsning av Del C forbindelsen (20 mg; 0,05 mmol) og 2-klor-4-(trifluormetyl)-pyrimidin (8,5 mg; 0,05 mmol) i CH3CN (2 ml) sattes Cs2C03(15 mg; 0,05 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 18 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga den rå Del D forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
En løsning av rå Del D forbindelse i MeOH/H20 (2 ml av en 1:1 løsning) og KOH (5 mg, 0,09 mmol) ble rørt ved 60°C i 18 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 100% A til 100% B over 30 min + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå tittelforbindelsen (13 mg; 50%) som et fast stoff.
[M + H]<+>= 568,6
Eksempler 443- 445
Eksemplene 443-445 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre beskrevet for syntesen av Eksempel 442.
Eksempel 446
HCl-gass ble boblet gjennom en løsning av N-4-Boc-N-l-Fmoc-2-piperazin-karboksylsyre (1,0 g; 2,2 mmol) i MeOH (100 ml) ved RT i 5 min.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og IN vandig NaOH. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (0,8 g; 99%) som en olje.
Til en RT løsning av Del A forbindelsen (800 mg; 2,2 mmol) og Eksempel 47 Del B forbindelsen (670 mg; 2,2 mmol) i CH2C12(100 ml) sattes NaBH(OAc)3(1,5 g; 7,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 48 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble ekstrahert, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum hvilket ga Del B forbindelsen (1,02 g; 73%) som en olje.
En løsning av Del B forbindelsen (1,0 g; 1,6 mmol) og pyrrolidin (3,2 ml; 38,8 mmol) i DMF (15 ml) ble rørt ved RT i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (Shimadzu VP revers-fase ODS 20 x 250 mm kolonne; deteksjon ved 254 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 90% A til 100% B over 10 min + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå Del C forbindelsen (575 mg; 85%) som en olje.
Til en RT løsning av Del C forbindelsen (21 mg; 0,05 mmol) og fenylklorformiat (9,0 mg; 0,05 mmol) i CH2C12(2 ml) sattes Et3N (30 ul; 0,21 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 16 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i MeOH (2,0 ml) og 2,0 ml av en 2,0M KOH løsning ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 8 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 90% A til 100% B over 10 min + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå tittelforbindelsen (4,0 mg; 15%) som et fast stoff. [M + H]<+>= 542,6
Eksempler 447- 460
Eksempler 447-460 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer beskrevet for syntesen av Eksempel 446.
Eksempel 461
HCl-gass ble boblet gjennom en løsning av N-l-Boc-N-4-Fmoc-2-piperazin-karboksylsyre (4,0 g; 8,8 mmol) i MeOH (200 ml) ved RT i 5 min.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og IN vandig NaOH. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (1,4 g; 42%) som en olje.
En løsning av Eksempel 23 Del A forbindelsen (1,1 g; 3,7 mmol), 4-hydroksy-benzosyre-metylester (570 mg; 3,7 mmol) og K2CO3(515 mg; 3,7 mmol) i CH3CN (100 ml) ble oppvarmet ved 90°C under røring i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og 1 N NaOH. Den organiske fasen ble ekstrahert, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen (1,1 g; 91%).
En løsning av Del B forbindelsen (1,1 g; 3,3 mmol) og kaliumhydroksyd (1,8 g; 33 mmol) i 1:1 MeOH:H20 (100 ml) ble rørt ved RT i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Det vandige sjiktet ble bragt til pH 5 ved anvendelse av IN HC1. Den organiske fasen ble ekstrahert, tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket ga Del C forbindelsen (1,1 g; >99%). En løsning av Del C forbindelsen (1,1 g; 3,4 mmol) og oksalylklorid (1,5 ml; 17 mmol) i CH2CI2(100 ml) ble rørt ved RT i 18 timer. En andre porsjon av oksalylklorid (1,5 ml; 17 mmol) ble satt til reaksjonen, og blandingen rørt ved RT i ytterligere 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga Del D forbindelsen (1,16 g; >99%).
Til en RT løsning av Del A forbindelsen (1,25 g mg; 3,4 mmol) og Del D forbindelsen (1,16 g; 3,4 mmol) i CH2C12(100 ml) sattes Et3N (1,0 ml; 6,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 18 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble ekstrahert, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del E forbindelsen (1,7 g; 75%) som en olje.
En løsning av Del E forbindelsen (1,7 g; 2,5 mmol) og pyrrolidin (5,2 ml; 62,5 mmol) i DMF (10 ml) ble rørt ved RT i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (Shimadzu VP revers-fase ODS 20 x 250 mm kolonne; deteksjon ved 254 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 90:10 A:B til 100% B over 10 min + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå Del F forbindelsen (1,08 g; 96%) som en olje.
Til en RT løsning av Del F forbindelsen (50 mg; 0,11 mmol) og
fenylklorformiat (21 mg; 0,13 mmol) i CH2C12(2 ml) sattes Et3N (70 (il; 0,48 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 16 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i MeOH (2,0 ml) og vandig KOH (2,0 ml av en 2 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen rørt ved RT i 8 timer og ble deretter inndampet i
vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (nøyaktig som beskrevet i Del F) for å oppnå tittelforbindelsen (10,0 mg; 16%) som et fast stoff.
[M + H]<+>= 556,6
Eksempler 462- 468
Eksemplene 462-468 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer som er beskrevet for syntesen av Eksempel 461.
Eksempel 469
Til en RT løsning av Eksempel 461 Del F forbindelsen (50 mg; 0,11 mmol) og 2-klor-4-(trifluormetyl)pyrimidin (21 mg; 0,11 mmol) i CH3CN (2 ml) sattes Cs2C03(37 mg; 0,11 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 16 timer, deretter ved 60°C i 4 timer og ble så inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i MeOH (2,0 ml), og vandig KOH (2,0 ml av en 2,0M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 18 timer og ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 90% A til 100% B over 10 min + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå tittelforbindelsen (5,0 mg; 10%) som et fast stoff.
[M + Hf = 582,5
Eksempel 470
HCl-gass ble boblet gjennom en løsning av N-l-Boc-N-4-Fmoc-2-piperazin-karboksylsyre (4,0 g; 8,8 mmol) i MeOH (200 ml) ved RT i 5 min.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og IN vandig NaOH. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen (1,4 g; 42%) som en olje.
Del B forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet for syntesen av Eksempel 461 Delene B-D forbindelsene, bortsett fra at 3-hydroksy-benzosyre-metylester ble anvendt istedenfor 4-hydroksy-benzosyre-metylester.
En RT løsning av Del A forbindelsen (1,25 g mg; 3,4 mmol), Del B forbindelsen (1,16 g; 3,4 mmol) og Et3N (1,0 ml; 6,8 mmol) i CH2C12(100 ml) ble rørt ved RT i 18 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03. Den organiske fasen ble ekstrahert, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum hvilket ga Del C forbindelsen (2,2 g; 99%) som en olje.
En løsning av Del C forbindelsen (2,2 g; 3,3 mmol) og pyrrolidin (6,8 ml; 82,0 mmol) i DMF (10 ml) ble rørt ved RT i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (Shimadzu VP revers-fase ODS 20 x 250 mm kolonne; deteksjon ved 254 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 90% A til 100% B over 10 min + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå Del D forbindelsen (382 mg; 26%) som en olje.
Til en RT løsning av Del D forbindelsen (40 mg; 0,09 mmol) og fenylMorformiat (17 mg; 0,11 mmol) i CH2C12(2 ml) sattes Et3N (60 ul; 0,39 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 16 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i metanol (2,0 ml), og vandig KOH (2,0 ml av en 2 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 8 timer og ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (som beskrevet for Del D forbindelsen) for å oppnå tittelforbindelsen (11,0 mg; 22%) som et fast stoff. [M + H]<+>= 556,6
Eksempler 471 - 477
Eksemplene 471-477 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer beskrevet for syntesen av Eksempel 470.
Eksempel 478
Til en RT løsning av Eksempel 470 Del D forbindelse (40 mg; 0,09 mmol) og 2-klor-4-(trifluormetyl)pyrimidin (17 mg; 0,09 mmol) i CH3CN (2 ml) sattes Cs2C03(30 mg; 0,09 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 18 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i metanol (2,0 ml) og vandig KOH (2,0 ml av en 2 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 18 timer og ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; deteksjon ved 220 nm; strømningshastighet = 20 ml/min; kontinuerlig gradient fra 90% A til 100% B over 10 min + 10 min holde-tid ved 100% B, hvor A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA) for å oppnå tittelforbindelsen (3,0 mg; 6%) som et fast stoff. [M + H]<+>= 582,5
Eksempel 479
En løsning av Eksempel 242 Del A forbindelsen (65,6 mg; 0,126 mmol) i TFA (1 ml) og CH2CI2(4 ml) ble rørt ved RT i 1,5 timer og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen som en olje (66 mg), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Til en løsning av Del A forbindelsen (9,4 mg, 0,0176 mmol) og NaHC03(15 mg; 0,178 mmol) i H20 (0,7 ml) og THF (1 ml) sattes fenylklorformiat (15 mg, 0,0285 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer og ble deretter fordelt mellom EtOAc og H2O (1 ml hver). Den organiske fasen ble inndampet i vakuum, hvilket ga Del B forbindelsen som en olje.
En blanding av Del B forbindelsen og LiOH.H20 (8 mg; 0,19 mmol) i THF/H2O (1 ml av en 1:1 løsning) ble rørt ved RT i 16 timer, hvoretter pH ble regulert til~5 med vandig 1 M HC1. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 ml). De samlede organiske ekstrakter ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet = 20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 30:70 B:A til 100% B + 5 min holde-tid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen (5,0 mg; 54%). [M + H]<+>= 527,0
Eksempler 480- 486
Eksemplene 480-486 ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt på lignende måte som syntesen av Eksempel 479 (fra Eksempel 479 Del A forbindelsen) ved anvendelse av en rekke klorformiater.
Eksempel 487
Til en løsning av Eksempel 419 Del F forbindelsen (2,0 g, 4,99 mmol) i THF (60 ml) sattes LiBH4(0,18 g 8,26 mmol) og MeOH (6 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom mettet vandig NaHC03(20 ml) og EtOAc (250 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; kontinuerlig gradient fra 92:8 heksan:EtOAc til 65:35 heksan:EtOAc over 40 min, 65:35 heksan:EtOAc i 20 min), hvilket ga Del A forbindelsen (1,5 g, 75%) som et fast stoff.
Monoklor-alan ble fremstilt i henhold til litteraturprosedyren (Ref: Benito Alcaid et al, JOC 1999, 64, 9596). En løsning av vannfritt A1C13(400 mg , 3,1 mmol) i tørr Et20 (5 ml) ble satt til en godt omrørt suspensjon av IÅAIH4(118 mg, 1,73 mmol) i vannfri Et20. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min og avkjølt til romtemperatur. En alikvot av denne monoklor-alan-løsningen i Et20 (10 ml,~3,1 mmol) ble overført med kanyle til en løsning av Del A forbindelsen (0,7 g, 1,73 mmol) i THF (21 ml) ved RT. Blandingen ble rørt ved RT i 1,5 timer og ble deretter fordelt mellom vann (5 ml) og EtOAc (150 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum; residuet ble kromatografert (Si02; 3:2 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen (0,38 g; 56 %) som en fargeløs olje, [M + H]<+>= 390,3.
Til en 0°C løsning av Del B forbindelsen (0,2 g; 0,52 mmol) i CH3CN (3 ml) sattes vandig cerisk ammoniumnitrat (0,422 g i 2,1 ml H2O; 0,77 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min og ble deretter fordelt mellom EtOAc (10 ml) og mettet vandig natriumsulfitt (5 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del C forbindelse som en olje.
Til en løsning av Del C forbindelsen i THF (3 ml) sattes vandig NaHC03(0,128 g i 2 ml H20; 1,52 mmol) og 4-metoksyfenylklorformiat (0,1 ml, 0,67 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min og ble deretter fordelt mellom vann (5 ml) og EtOAc (20 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum; residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 2:1 til 1,5:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del D forbindelsen (31,2 mg; 14% over 2 trinn) som en fargeløs olje.
[M + Hf = 434,3.
Til en blanding av Dess-Martin periodinan(58 mg; 0,137 mmol) i CH2CI2(3 ml) ved RT sattes en løsning av Del D forbindelsen (40 mg; 0,093 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del E forbindelsen som en olje.
Til en 0°C løsning av Del E forbindelsen i aceton (2 ml) sattes Jones reagens (~3 dråper). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 30 min. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann (2 ml) og EtOAc (5 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del F forbindelse, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
[M + Hf = 448,3.
Til en 0°C løsning av Del F forbindelsen i MeOH (1,5 ml) og CH2C12(0,5 ml) sattes TMSCHN2(0,2 ml av en 2M løsning i heksan; 0,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved RT i 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 2:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del G forbindelsen (30 mg; 70% over to trinn) som en olje. [M + Hf = 462,3
En blanding av Del G forbindelsen (30 mg; 0,065 mmol) og 10% Pd/C (8 mg) i EtOAc (3,5 ml) ble rørt under en atmosfære av H2(ballong) ved RT i 4 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonen var fullstendig ifølge HPLC. Katalysatoren ble filtrert fra gjennom Celite<®>og filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå Del H forbindelse (17,0 mg, 71 %) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
[M + H]<+>= 372,6.
En blanding av Del H forbindelsen (17 mg; 0,045 mmol), Eksempel 23 Del A forbindelsen (23 mg; 0,082 mmol) og pulverisert K2CO3(16 mg; 0,115 mmol) i CH3CN (2 ml) ble rørt ved 90°C i 4 timer, hvoretter en andre porsjon av Eksempel 23 Del A forbindelsen (20 mg; 0,082 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 90°C i 14 timer til, avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; trinnvis gradient fra 3:1 til 1:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del I forbindelsen som en olje.
En løsning av Del I forbindelsen og vandig LiOH (4 mg i 0,6 ml H20, 0,095 mmol) i THF (1,5 ml) ble rørt ved RT i 6 timer og deretter surgjort til pH 4 ved tilsetning av IM vandig HC1. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann (2 ml) og EtOAc (10 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC (kontinuerlig gradient fra 70:30 A:B til 100%B; A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA; B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA; 12 min kjøring @ 20 ml/min; deteksjon ved 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm kolonne), hvilket ga tittelforbindelsen (4,0 mg; 16 %) som en viskøs olje.
<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 2,28(3H, s), 2,55-2,65 (1H, m), 2,89-2,90 (3H, m),3,2-3,3 (1H ,m), 3,69 (3H, s), 3,70-4,10 (2H, m),4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,70-4,90 (1H, m), 6,60-7,10 (m, 8H), 7,35-7,40 (3H, m), 7,80-7,90 (2H, m)
[M + H]+ = 543,2
Eksempel 488
Til en løsning av rått produkt fra Eksempel 310 (-100 mg) i CH2CI2(5 ml) sattes oksalylklorid (1,4 ml av en 1 ml løsning i CH2CI2; 1,4 mmol) og én dråpe DMF. Løsningen ble rørt i 18 timer ved RT og deretter inndampet i vakuum, hvilket ga Del A forbindelsen.
Til en løsning av diazometan i 20 ml Et20 (fremstilt fra 10 ml 50% vandig KOH og l-metyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (0,411 g; 2,8 mmoL) i 20 ml Et20 ved 0 °C i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 281 Del C), sattes en løsning av Del A forbindelsen i CH2CI2(2 ml) og Et20 (10 ml). Løsningen ble rørt i 4 timer ved RT og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert (Si02; 4:1 heksan:EtOAc), hvilket ga Del B forbindelsen.
Til en løsning av Del B forbindelsen i MeOH (5 ml) sattes sølvbenzoat (64 mg; 0,28 mmol) og Et3N (0,2 ml) ved RT. Blandingen ble rørt ved RT i 4 timer og deretter filtrert. Vandig 1 N KOH (2 ml) ble satt til filtratet, og blandingen ble rørt i 3 timer ved RT, deretter ble nøytralisert med 1 N HC1, inndampet i vakuum og fordelt mellom saltvann og EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved HPLC (YMC revers-fase ODS 20 x 100 mm kolonne; strømningshastighet =20 ml/min; 10 min kontinuerlig gradient fra 30:70 B:A til 100% B + 5 min holde-tid ved 100% B, hvor løsningsmiddel A = 90:10:0,1 H20:MeOH:TFA og løsningsmiddel B = 90:10:0,1 MeOH:H20:TFA), hvilket ga tittelforbindelsen (7 mg; 7%).
[M + Hf = 553,2

Claims (1)

1. Forbindelse med strukturen
hvor D er -CH= eller C=0 eller (CH2)rahvor m er 0, 1, 2 eller 3; n = 0,1 eller 2; p = 1 eller 2; q = 0, 1 eller 2; R<1>er H eller alkyl; R<2>er H, alkyl, alkoksy, halogen, amino eller substituert amino;R2a,R<2b>ogR<2c>kan være like eller forskjellige og er valgt fra H, alkyl, alkoksy, halogen, amino, substituert amino eller cyano; R<3>er valgt fra H, alkyl, arylalkyl, aryloksykarbonyl, alkyloksykarbonyl, alkynyloksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, arylkarbonyl, alkylkarbonyl, aryl, heteroaryl, cykloheteroalkyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-heteroarylalkyl, alkylkarbonylamino, heteroaryloksykarbony 1, cykloheteroalkyloksykarbony 1, heteroarylalkyl, aminokarbonyl, substituert aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heteroarylalkenyl, cykloheteroalkyl-heteroarylalkyl; hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyaryloksykarbonyl, arylalkyloksykarbonyl, alkylaryloksykarbonyl, arylheteroarylalkyl, arylalkylarylalkyl, aryloksyarylalkyl, halogenalkoksyaryloksykarbonyl, alkoksykarbonylaryloksykarbonyl, aryloksyaryloksykarbonyl, arylsulfinylarylkarbonyl, aryltioarylkarbonyl, alkoksykarbonylaryloksykarbonyl, arylalkenyloksykarbonyl, heteroaryloksyarylalkyl, aryloksyarylkarbonyl, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkoksykarbonylamino, aryloksykarbonylamino, heteroaryloksykarbonylamino, heteroaryl-heteroarylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, heteroaryloksykarbonyl, cykloheteroalkyloksykarbonyl, heteroarylalkyl, aminokarbonyl, substituert aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, heteroarylalkenyl, cykloheteroalkyl-heteroarylalkyl; hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyaryloksykarbonyl, arylalkyloksykarbonyl, alkylaryloksykarbonyl, arylheteroarylalkyl, arylalkylarylalkyl, aryloksyarylalkyl, halogenalkoksyaryloksykarbonyl, alkoksykarbonylaryloksykarbonyl, aryloksyaryloksykarbonyl, arylsulfinylarylkarbonyl, aryltioarylkarbonyl, alkoksykarbonylaryloksykarbonyl, arylalkenyloksykarbonyl, heteroaryloksyarylalkyl, aryloksyarylkarbonyl, aryloksyarylalkyloksykarbonyl, arylalkenyloksykarbonyl, arylalkylkarbonyl, aryloksyalkyloksykarbonyl, arylalkylsulfonyl, aryltiokarbonyl, arylalkenylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoksyarylalkyl, heteroarylalkoksykarbonyl, arylheteroarylalkyl, alkoksyarylkarbonyl, aryloksyheteroarylalkyl, heteroarylalkyloksyarylalkyl, arylarylalkyl, arylalkenylarylalkyl, arylalkoksyarylalkyl, arylkarbonylarylalkyl, alkylaryloksyarylalkyl, arylalkoksykarbonylheteroarylalkyl, heteroarylarylalkyl, arylkarbonylheteroarylalkyl, heteroaryloksyarylalkyl, arylalkenylheteroarylalkyl, arylaminoarylalkyl, aminokarbonylarylarylalkyl; Z er (CH2)X<5>hvor x<5>er 0 (en enkel- eller en dobbeltbinding), 1 eller 2 eller Z er (CH2)X<6>hvor x<6>er 2 til 5, hvor (CH2)X<6>omfatter en alkenyl(C=C)binding sittende i kjeden, eller Z er -(CH2)x<7->0-(CH2)x<8->hvor x<7>er 0 til 4 og x<8>er 0 til 4; (CH2)X<2>, (CH2)X<5>, (CH2)X<6>, (CH2)X<7>, (CH2)X<8>, (CH2)ra, (CH2)n, (CH2)pog (CH2)q kan eventuelt være substituert; Y er C02R<4>hvor R<4>er H eller alkyl eller Y er et C-bundet 1-tetrazol, en fosfinsyre med strukturen P(0)(OR<4a>)R<5>hvor R<4a>er H R<5>er alkyl eller aryl eller en fosfonsyre med strukturen P(0)(OR<4a>)2; hvor betegnelsen "lavere alkyl", "alkyl" eller "alk" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe omfatter både lineær og forgrenede hydrokarboner, inneholdende 1 til 20 karbonatomer, i den normale kjeden og kan eventuelt omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden og kan eventuelt omfatte 1 til 4 substituenter valgt fra halogen, som er F, Br, Cl eller I eller CF3, alkoksy, aryl, aryloksy, aryl(aryl) eller diaryl, arylalkyl, arylalkyloksy, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkyloksy, amino, hydroksy, hydroksyalkyl, acyl, heteroaryl, heteroaryloksy, cykloheteroalkyl, arylheteroaryl, arylalkoksykarbonyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoksy, aryloksyalkyl, aryloksyaryl, alkylamido, alkanoylamino, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, halogenalkyl, trihalogenalkyl og/eller alkyltio og/eller hvilken som helst av R<3>gruppene; betegnelsen "cykloalkyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe omfatter mettet eller delvis umettet (inneholdende 1 eller 2 dobbeltbindinger) cykliske hydrokarbongrupper inneholdende 1 til 3 ringer og omfatter monocykliskalkyl, bicykliskalkyl og tricykliskalkyl, inneholdende totalt 3 til 20 karbonatomer som utgjør ringene og som kan kondenseres til 1 eller 2 aromatiske ringer som beskrevet for aryl og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter som er valgt fra halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, aryl, aryloksy, arylalkyl, cykloalkyl, alkylamido, alkanoylamino, okso, acyl, arylkarbonylamino, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl; betegnelsen "cykloalkenyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir cykliske hydrokarboner inneholdende 3 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis 5 til 10 karbonatomer og 1 eller 2 dobbeltbindinger; betegnelsen "alkanoyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir alkyl bundet til en karbonylgruppe; betegnelsen "lavere alkenyl" eller "alkenyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir lineære eller forgrenede rester med 2 til 20 karbonatomer, i den normale kjeden, som omfatter én til seks dobbeltbindinger i den normale kjeden og eventuelt kan omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, dvs., halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, hydroksy, heteroaryl, cykloheteroalkyl, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol, alkyltio og/eller hvilken som helst av substituentene angitt for alkyl; betegnelsen "lavere alkynyl" eller "alkynyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir lineære eller forgrenede rester med 2 til 20 karbonatomer, i den normale kjeden, som omfatter én trippelbinding i den normale kjeden og eventuelt kan omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden og som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 substituenter, dvs., halogen, halogenalkyl, alkyl, alkoksy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, amino, heteroaryl, cykloheteroalkyl, hydroksy, alkanoylamino, alkylamido, arylkarbonylamino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio og/eller hvilken som helst av substituentene angitt for alkyl; (CH2)X, (CH2)X<1>, (CH2)X<2>, (CH2)X<3>, (CH2)X<4>, (CH2)ra, (CH2)n, (CH2)Pog (CH2)q omfatter alkylen, allenyl, alkenylen eller alkynylengrupper, som definert her som hver eventuelt kan omfatte et oksygen eller nitrogen i den normale kjeden (i tillegg til antallet karbonatomer som definert av x1, x2, x<3>,x<4>, m, n, p og<q>) som eventuelt kan omfatte 1, 2 eller 3 substituenter som er alkyl, alkenyl, halogen, cyano, hydroksy, alkoksy, amino, tioalkyl, keto, C3-C6cykloalkyl, alkylkarbonylamino eller alkylkarbonyloksy; betegnelsen "aryl" eller gruppen
hvor Q er C, som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir fenyl eller naftyl og kan eventuelt omfatte én til tre ytterligere ringer kondensert til en karbocyklisk ring eller en heterocyklisk ring som er aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller cykloheteroalkylringer og kan eventuelt være substituert gjennom tilgjengelig karbonatomer med 1,2 eller 3 grupper valgt fra hydrogen, halogen, halogenalkyl, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, alkenyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkynyl, cykloalkyl-alkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloksy, aryloksyalkyl, arylalkoksy, alkoksykarbonyl, arylkarbonyl, arylalkenyl, aminokarbonylaryl, aryltio, arylsulfinyl, arylazo, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylheteroaryl, heteroaryloksy, hydroksy, nitro, cyano, amino, substituert amino hvor amino omfatter 1 eller 2 substituenter (som er alkyl, aryl eller hvilken som helst av de andre arylforbindelser nevnt i definisjonene), tiol, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aryltioalkyl, alkoksyaryltio, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, arylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylamino eller arylsulfonaminokarbonyl og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl angitt her; betegnelsen "substituert amino" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir amino substituert med én eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige, som er alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller tioalkyl; betegnelsen "acyl" som anvendt her alene eller del av en annen gruppe, som definert her, angir en organisk rest bundet til en karbonyl
gruppe, som omfatter hvilken som helst av R<3>gruppene bundet til en karbonyl, som er alkanoyl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroaroyl, cykloalkanoyl, cykloheteroalkanoyl; betegnelsen "cykloheteroalkyl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir en 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller delvis umettet ring som omfatter 1 til 2 heteroatomer som er nitrogen, oksygen og/eller svovel, bundet gjennom et karbonatom eller et heteroatom, hvor mulig, eventuelt via bindingene (CH2)P(hvor p er 1,2 eller 3) og som eventuelt omfatter 1 til 4 substituenter som er alkyl, halogen, okso og/eller hvilken som helst av substituentene for alkyl eller aryl angitt her, hvilken som helst av som cykloheteroalkylringer kan kondenseres til en cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller cykloheteroalkylring; betegnelsen "heteroaryl" som anvendt her alene eller som del av en annen gruppe angir en 5- eller 6- leddet aromatisk ring
som omfatter 1,2,3 eller 4 heteroatomer som er nitrogen, oksygen eller svovel og slike ringer kondensert til en aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller cykloheteroalkylring og omfattende mulig N-oksider kan eventuelt omfatte 1 til 4 substituenter som er hvilken som helst av substituentene angitt for alkyl eller aryl angitt; omfattende alle stereoisomerer derav og farmasøytisk akseptable salter derav.
7. Forbindelsen som definert i krav 1 hvor
3- Fortinde^^ *-»-«..
4F"rbu,delsesoaid i
R<2a>er alkyl, alkoksy eller halogen; x<2>er 1 til 3; D er -CH= eller (CH2)rahvor m er 0 eller (CH2)raer CH2eller CH-alkyl; (CH2)ner en binding eller CH2; per 1; Z er en binding; qer 1; R3 er alkoksykarbonyl, aryl, heteroaryl, aryloksykarbonyl eller arylalkyl; YerC02R<4>;og n er 0.
5. Forbindelse som definert i krav 1 med strukturen
6. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 5 og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
7. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 5 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av diabetes, spesielt Type 2 diabetes og beslektede sykdommer så som insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinisme, forhøyete blodnivåer av fettsyrer eller glyserol, hyperlipidemi, fedme, hypertriglyseridemi, inflammasjon, Syndrom X, diabetiske komplikasjoner, dysmetabolisk syndrom, aterosklerose og beslektede sykdommer.
8. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 5 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av tidlige ondartete lesjoner (så som ductalt karsinom in situ i bristet og lobulart karsinom in situ i bristet), preondartete lesjoner (omfattende fibroadenoma i bristet og prostatisk intraepithelial neoplasi (PIN), liposarkomer og forskjellige andre epitheliale tumorer (omfattende bryst, prostata, kolon, eggstokk, gastrisk og lunge), irritert tarm syndrom, Crohn's sykdom, gastrisk ulceritt og osteoporose og proliferative sykdommer så som psoriasis.
9. Forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse i behandling av diabetes, spesielt Type 2 diabetes og beslektede sykdommer så som insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinisme, forhøyete blodnivåer av fettsyrer eller glyserol, hyperlipidemi, fedme, hypertriglyseridemi, inflammasjon, Syndrom X, diabetiske komplikasjoner, dysmetabolisk syndrom, aterosklerose og beslektede sykdommer.
10. Forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse i behandling av tidlige ondartete lesjoner (så som ductalt karsinom in situ i bristet og lobulart karsinom in situ i bristet), preondartete lesjoner (omfattende fibroadenoma i bristet og prostatisk intraepithelial neoplasi (PIN), liposarkomer og forskjellige andre epitheliale tumorer (omfattende bryst, prostata, kolon, eggstokk, gastrisk og lunge), irritert tarm syndrom, Crohn's sykdom, gastrisk ulceritt og osteoporose og proliferative sykdommer så som psoriasis.
NO20050077A 2002-07-09 2005-01-06 Substituerte heterocykliske, farmasoytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom NO329938B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39450802P 2002-07-09 2002-07-09
PCT/US2003/022149 WO2004004665A2 (en) 2002-07-09 2003-07-02 Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050077L NO20050077L (no) 2005-02-03
NO329938B1 true NO329938B1 (no) 2011-01-24

Family

ID=30115727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050077A NO329938B1 (no) 2002-07-09 2005-01-06 Substituerte heterocykliske, farmasoytiske preparater omfattende slike samt slike forbindelser for behandling av sykdom

Country Status (9)

Country Link
US (2) US7279485B2 (no)
EP (1) EP1656368A4 (no)
JP (1) JP4579681B2 (no)
AU (1) AU2003259131A1 (no)
IS (1) IS7630A (no)
NO (1) NO329938B1 (no)
PL (1) PL374860A1 (no)
TW (1) TW200422298A (no)
WO (1) WO2004004665A2 (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045313A2 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co. Inc. 2-aminoquinoline compounds
EP1451156A4 (en) * 2001-11-27 2005-05-25 Merck & Co Inc 4-AMINOQUINOLINE COMPOUNDS
OA12960A (en) * 2002-11-15 2006-10-13 Cadila Healthcare Ltd Substituted aralkyl derivatives.
WO2004069798A1 (ja) * 2003-02-10 2004-08-19 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2006105127A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
BRPI0612117A2 (pt) * 2005-06-28 2012-09-04 Merck & Co Inc composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto
MX2008002073A (es) * 2005-08-12 2008-04-16 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios.
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
ES2430139T3 (es) 2005-12-30 2013-11-19 Novartis Ag Compuestos de piperidina 3,5-sustituido como inhibidores de renina
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2541107T3 (es) 2007-06-25 2015-07-16 Novartis Ag Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina
CN102245570A (zh) * 2008-12-16 2011-11-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备吡咯烷-3-甲酸类的方法
BRPI1007414A2 (pt) * 2009-01-28 2018-03-06 Sanofi derivados de tiadiazóis e de oxadiazóis, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica
FR2941457A1 (fr) * 2009-01-28 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de thiadiazoles et d'oxadiazoles leur preparation et leur application en therapeutique
BR112012007979A2 (pt) * 2009-10-06 2016-03-29 Bristol Myers Squibb Co moduladores de gpr40 de pirrolidina
AU2011261375B2 (en) 2010-06-04 2016-09-22 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
CN107011229B (zh) * 2012-01-06 2019-11-05 诺华股份有限公司 杂环化合物和它们的使用方法
ES2798289T3 (es) * 2012-01-25 2020-12-10 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos y métodos para su uso
SI2920165T1 (sl) 2012-11-16 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulatorji dihidropirazola GPR40
US9701860B2 (en) * 2013-02-19 2017-07-11 Sun Chemical Corporation Printable radiation curable barrier coatings
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
JP2017119628A (ja) * 2014-05-09 2017-07-06 日産化学工業株式会社 置換アゾール化合物及び糖尿病治療薬
CN107677753B (zh) * 2017-11-24 2021-03-16 中山奕安泰医药科技有限公司 一种依替米贝中间体的检测方法
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN112876427B (zh) * 2021-01-18 2022-04-22 万华化学集团股份有限公司 一种安赛蜜的制备方法
CN112679407B (zh) * 2021-03-17 2021-06-04 南京桦冠生物技术有限公司 一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05213884A (ja) 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
GB9113628D0 (en) 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
WO1995018130A1 (fr) 1993-12-28 1995-07-06 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Derives tricycliques de benzazepine et benzothiazepine
JPH08325263A (ja) 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
US6143718A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
US6093714A (en) 1995-06-15 2000-07-25 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tricyclic benzazepine compounds
DE69728267T2 (de) 1996-02-02 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Antidiabetisches mittel
DE69733154T2 (de) 1996-02-02 2006-03-09 Merck & Co., Inc. Verfahren zur behandlung von diabetes und verwandter krankheitszustände.
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
WO1997028137A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
EP0925063A4 (en) 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds
CA2259431A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
EP0948327B1 (en) 1996-12-23 2006-03-08 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
AU8559598A (en) 1997-08-08 1999-03-01 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Gamma-type regulators for peroxisome proliferator-activated receptor
AU8750298A (en) 1997-08-28 1999-03-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
WO1999015520A1 (fr) 1997-09-19 1999-04-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de benzene fusionnes ou non fusionnes
ATE233764T1 (de) 1997-09-29 2003-03-15 Meiji Seika Kaisha Tricyclische triazolobenzazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und antiallergische mittel
HUP0101022A1 (hu) 1997-10-17 2001-10-28 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Kinolinszármazékok gyógyászati alkalmazása
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
KR100620337B1 (ko) 1998-03-10 2006-09-13 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
AU1120599A (en) 1998-04-23 1999-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0102477A3 (en) * 1998-06-30 2002-08-28 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases and pharmaceutical compositions containing the compounds
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
CZ20013834A3 (cs) 1999-04-28 2002-04-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
EP1177187B1 (en) 1999-04-28 2007-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
TWI260321B (en) * 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PT1228067E (pt) * 1999-11-10 2004-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Compostos heterociclicos de cinco membros com actividade hipoglicemica e hipolipidemica
US7105556B2 (en) * 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6967212B2 (en) * 2001-05-30 2005-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004004665A3 (en) 2004-03-25
WO2004004665A2 (en) 2004-01-15
PL374860A1 (en) 2005-11-14
US7951793B2 (en) 2011-05-31
TW200422298A (en) 2004-11-01
AU2003259131A1 (en) 2004-01-23
JP4579681B2 (ja) 2010-11-10
NO20050077L (no) 2005-02-03
JP2005536494A (ja) 2005-12-02
EP1656368A4 (en) 2009-08-26
IS7630A (is) 2005-01-05
EP1656368A2 (en) 2006-05-17
US20040063700A1 (en) 2004-04-01
US7279485B2 (en) 2007-10-09
AU2003259131A8 (en) 2004-01-23
US20070287713A1 (en) 2007-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7951793B2 (en) Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1531810B1 (en) Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6620821B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP4332315B2 (ja) 抗糖尿病剤および抗肥満剤として有用な置換酸誘導体および方法
US6727271B2 (en) Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6627636B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020028826A1 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method
CA2449006A1 (en) Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2008006043A2 (en) 1,3-oxazole derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents
US6812345B2 (en) HMG-CoA reductase inhibitors and method

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees