DE69728267T2 - Antidiabetisches mittel - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes bezeichnet einen Erkrankungsprozeß, der von mehreren ursächlichen Faktoren herrührt und durch erhöhte Plasmaglucosespiegel oder Hyperglykämie gekennzeichnet ist. Eine nichtbekämpfte Hyperglykämie ist mit einer erhöhten und vorzeitigen Sterblichkeit aufgrund eines erhöhten Risikos für mikrovaskuläre und makrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Hypertension, Apoplexie und Herzerkrankung, verbunden. Daher ist eine Bekämpfung von Glucosehomöostase eine entscheidend wichtige Vorgehensweise zur Behandlung von Diabetes.
  • Typ-I-Diabetes (IDDM) ist die Folge eines absoluten Mangels an Insulin, dem Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Typ-II-Diabetes, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM), beruht auf einer profunden Resistenz gegenüber einer insulinstimulierenden oder -regelnden Wirkung auf den Glucose- und Lipidmetabolismus in den großen insulinempfindlichen Geweben Muskel-, Leber- und Fettgewebe. Diese Resistenz gegenüber einer Insulinempfindlichkeit führt zu einer ungenügenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und zu einer unzureichenden Insulinhemmung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
  • Die mehreren Behandlungsverfahren für NIDDM, die sich in den vielen Jahren nicht wesentlich geändert haben, sind alle mit Einschränkungen behaftet. Obwohl Leibesübungen und die Senkung der Kalorieneinnahme bei der Nahrungsaufnahme den diabetischen Zustand dramatisch verbessern, ist die Einhaltung dieser Behandlung aufgrund von fest verwurzelten sitzendenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr, insbesondere von sehr fettreicher Nahrung, sehr gering. Die Erhöhung des Plasmainsulinspiegels durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z. B. Tolbutamid, Glipizid), welche die pankreatischen β-Zellen dazu anregen, mehr Insulin auszuscheiden, oder durch Injektion von Insulin, nachdem die Reaktion auf Sulfonylharnstoffe fehlschlägt, wird zu Insulinkonzentrationen führen, die hoch genug sind, um die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Diese beiden letzten Behandlungen können jedoch zu gefährlich niedrigen Plasmaglucosespiegeln führen, und aufgrund der noch höheren Plasmainsulinspiegel könnte theoretisch eine Steigerung der Insulinresistenz auftreten. Die Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur der Hyperglykämie führt. Die beiden Biguanide Phenformin und Metformin können jedoch Lactatazidose bzw. Übelkeit/Diarrhö hervorrufen.
  • Thiazolidindione (Glitazone) sind eine vor kurzem offenbarte Klasse von Verbindungen, die zur Verbesserung vieler NIDDM-Symptome vorgeschlagen werden. Diese Mittel steigern die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe bei mehreren NIDDM-Tiermodellen, was zu einer vollständigen Korrektur der erhöhten Plasmaspiegel an Glucose, Triglyceriden und nichtveresterten freien Fettsäuren führt, ohne daß Hypoglykämie auftritt. Bei den Untersuchungen an Tieren und/oder Menschen traten jedoch schwere unerwünschte Wirkungen auf, einschließlich Herzhypertrophie, Hämodilution und Lebertoxizität, die dazu führten, daß wenige Glitazone bis in fortgeschrittene Menschenstudien vorankamen.
  • Hyperlipidämie ist ein Zustand, der durch einen abnormalen Anstieg von Serumlipiden, wie z. B. Cholesterin, Triglyceride und Phospholipide, gekennzeichnet ist. Diese Lipide zirkulieren in Lösung nicht frei im Plasma, sondern sind an Proteine gebunden und werden als makromolekulare Komplexe, die Lipoproteine genannt werden, transportiert. Siehe das Merck Manual, 16. Aufl. 1992 (siehe zum Beispiel die Seiten 1039–1040), und "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins" in Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Aufl. 1989, Seiten 1129–1138. Eine Form von Hyperlipidämie ist die Hypercholesterinämie, die durch die Existenz von erhöhten LDL-Cholesterinspiegeln gekennzeichnet ist. Die anfängliche Behandlung von Hypercholesterinämie ist oft, die Diät in eine fett- und cholesterinarme Diät abzuändern, verbunden mit geeigneten Leibesübungen, gefolgt von einer Arzneistofftherapie, wenn das Ziel, das LDL zu senken, durch Diät und Übung alleine nicht erreicht wird. LDL ist allgemein als das "schlechte" Cholesterin bekannt, wohingegen HDL das "gute" Cholesterin ist. Während es wünschenswert ist, erhöhte LDL-Cholesterinspiegel zu senken, ist es auch wünschenswert, die HDL-Cholesterinspiegel zu erhöhen. Allgemein wurde gefunden, daß erhöhte HDL-Spiegel mit einem geringeren Risiko für koronare Herzerkrankung (CHD) verbunden sind. Siehe zum Beispiel Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707–714 (1977); Stampfer et al., N. England J. Med., 325, 373–381 (1991); und Kannel et al., Ann. Internal Med., 90, 85–91 (1979). Ein Beispiel für ein HDL-Steigerungsmittel ist Nikotinsäure, die Mengen, die notwendig sind, um eine HDL-Erhöhung zu erzielen, sind jedoch mit unerwünschten Wirkungen, wie z. B. Gesichtsrötung, verbunden.
  • Es wird behauptet, daß Thiazolidindionverbindungen ihre Wirkungen durch Bindung an die Rezeptorfamilie der peroxisom-proliferator-akti vierten Rezeptoren (PPAR) ausüben, welche bestimmte Transkriptionselemente steuern, die mit den oben genannten biologischen Wesenheiten zu tun haben. Siehe Hulin et al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85–102. Drei Unterarten von PPARs sind gefunden und beschrieben worden, sie sind PPARα, PPARγ und PPARδ. PPARα wird durch eine Reihe von mittellang- und langkettigen Fettsäuren aktiviert, und es ist bei der Stimulation der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt. PPARα ist auch bei der Aktivität von Fibraten in Nagetieren und Menschen beteiligt. Fibrinsäurederivate, wie z. B. Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Beclofibrat und Etofibrat sowie Gemfibrozil, bewirken eine beträchtliche Verringerung der Plasmatriglyceride zusammen mit einer mäßigen Senkung von LDL-Cholesterin, und sie werden speziell zur Behandlung von Hypertriglyceridämie verwendet.
  • Die PPARγ-Rezeptorunterarten sind bei der Aktivierung des Programms der Adipozytendifferenzierung beteiligt und sind nicht bei der Stimulierung der Peroxidsomproliferation in der Leber beteiligt. Die DNA-Sequenzen für die PPARγ-Rezeptoren sind in Elbrecht et al., BBRC 224, 431–437 (1996), beschrieben. Obwohl Peroxisomproliferatoren, einschließlich der Fibrate und Fettsäuren, die transkriptionelle Aktivität von PPARs aktivieren, wurden nur Prostaglandin-J2-Derivate als natürliche Liganden der PPARγ-Unterart identifiziert, welche auch mit hoher Affinität Thiazolidindion-Antidiabetika binden. Es wurde gezeigt, daß die Glitazone ausschließlich an die PPARγ-Unterart binden.
  • Das menschliche nukleare Rezeptorgen PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer menschlichen Osteosarcomazellen-cDNA-Bibliothek geklont und ist in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992), das hierin durch Inbezugnahme aufgenommen ist, vollständig beschrieben. Es sollte beachtet werden, daß PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und als NUC1 bezeichnet wird, und jeder dieser Namen bezieht sich auf den gleichen Rezeptor; bei Schmidt et al. wird der Rezeptor als NUC1 bezeichnet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die Verbindungen der nachstehenden Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, die sich von den Thiazolidindionen dadurch unterscheiden, daß ihnen der Thiazolidindionrest fehlt und sie nicht zu der Reihe von Toxizitäten führen, die mit den Thiazolidindionen verbunden sind. Die vorliegenden Verbindungen sind zur Behandlung von Diabetes, Atherosklerose, Hyperglykämie, Hyperlipidämie und/oder Fettsucht geeignet, da sie eine oder mehrere der folgenden biologischen Wesenheiten in Säugetieren senken: Glucose, Insulin, Triglyceride, Fettsäuren, Cholesterin und dergleichen. Daher ist es ein Ziel dieser Erfindung, solche Verbindungen zu beschreiben. Es ist ein weiteres Ziel, die speziellen bevorzugten Stereoisomere der substituierten Verbindungen zu beschreiben. Noch ein weiteres Ziel ist es, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen zu beschreiben. Ein weiteres Ziel ist es, Verfahren und Zusammensetzungen zu beschreiben, welche die Verbindungen als den Wirkstoff darin verwenden. Weitere Ziele werden durch Lesen der folgenden Beschreibung offensichtlich werden.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine durch Formel I dargestellte Verbindung:
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-6-Alkyl, C5-10-Aryl und C5-10-Heteroaryl, wobei das Alkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind,
    R1 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus: H, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl und C3-10-Cycloalkyl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind,
    R3 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus: H, NHR1, NHAcyl, C1-15-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C2-15-Alkenyl, C1-15-Alkoxy, CO2Alkyl, OH, C2-15-Alkinyl, C5-10-Aryl, C5-10-Heteroaryl, wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind, (Z-W-) Z-CR6R7-, Z-CH=CH- oder
    Figure 00040002
    ist,
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CR6R7, O, NR6 und S(O)p,
    R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-6-Alkyl,
    B 1) ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus ist, der 0 bis 2 Doppelbindungen und 1 Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, enthält, wobei das Heteroatom an einer beliebigen Position am fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus substituiert ist und der Heterocyclus gegebenenfalls unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist,
    X1 und X2 unabhängig ausgewählt sind aus einer Gruppe, bestehend aus: H, OH, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Halogen, OR3, ORCF3, C5-10-Aryl, C5-10-Aralkyl, C5-10-Heteroaryl und C1-10-Acyl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind,
    Ra ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Acyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, =O, CN, NO2, R3, OR3, SR3, =N(OR), S(O)R3, SO2R3, NR3R3, NR3COR3, NR3CO2R3, NR3CON(R3)2, NR3SO2R3, COR3, CO2R3, CON(R3)2, SO2N(R3)2, OCON(R3)2, wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogen- oder C1-6-Alkylgruppen substituiert sind,
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: S(O)p, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NR-, -O-, -SO2NH, -NHSO2,
    Y1 O ist,
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: CO2R3, CONHSO2Me, CONH2 und 5-(1H-Tetrazol),
    t und v unabhängig 0 oder 1 sind, so daß t + v = 1,
    Q ein gesättigter oder ungesättigter geradkettiger Kohlenwasserstoff mit 2–4 Kohlenstoffatomen ist und
    p 0–2 ist,
    wobei
    jede Alkylgruppe geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann und die gerade oder verzweigte Gruppe einen Cycloalkylenteil enthalten oder von diesem unterbrochen sein kann,
    jede Alkenylgruppe geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann,
    jede Alkinylgruppe geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann,
    jede Alkoxygruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und, wenn sie 2 oder mehr Kohlenstoffatome der Länge nach enthält, eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann,
    mit der Maßgabe, daß, wenn R3 durch 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist, die Gruppe Ra ausgewählt ist aus Halogen, Acyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, =O, CN, NO2 oder =N(OR), wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogen- oder C1-6-Alkylgruppen substituiert sind,
    und ferner mit der Maßgabe, daß, wenn R durch =N(OR) substituiert ist, R in diesem Rest dann ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, C5-10-Aryl und C5-10-Heteroaryl.
  • Von der Erfindung umfaßt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren bekannten Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretagoga sowie Insulin enthält.
  • Die Erfindung wird hierin im Detail beschrieben, wobei, sofern nichts anderes angegeben ist, die nachstehend definierten Bezeichnungen verwendet werden.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet, sofern nicht anders definiert, einen von einem monovalenten Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleiteten Rest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen. Er kann gerade, verzweigt oder cyclisch sein. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkylgruppen sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind u. a. Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Alkyl umfaßt auch eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, die einen Cycloalkylenteil enthält oder davon unterbrochen ist. Beispiele sind u. a. die folgenden:
    Figure 00060001
    wobei: x und y = 0–10 und w und z = 0–9.
  • Die Alkylen- und der/die monovalente(n) Alkylteil(e) der Alkylgruppe können an einem beliebigen verfügbaren Verknüpfungspunkt an den Cycloalkylenteil gebunden sein.
  • Wenn substituiertes Alkyl vorhanden ist, bedeutet dies eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, substituiert mit 1–3 Gruppen, wie sie bezüglich einer jeden Variable definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Vorzugsweise ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorhanden, und bis zu vier nichtaromatische (nichtresonierende) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können vorhanden sein. Bevorzugte Alkenylgruppen sind u. a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl und Cyclohexenyl. Wie oben in bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkenylgruppe Doppelbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkenylgruppe bereitgestellt wird.
  • Die Bezeichnung "Alkinyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen können vorhanden sein. Bevorzugte Alkinylgruppen sind u. a. Ethinyl, Propinyl und Butinyl. Wie oben mit Bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkinylgruppe Dreifachbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkinylgruppe bereitgestellt wird.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet diejenigen Gruppen mit der angegebenen Kohlenstofflänge entweder in gerader oder verzweigter Konfiguration, die durch eine Sauerstoffverknüpfung gebunden sind, und wenn zwei oder mehrere Kohlenstoffatome der Länge nach vorhanden sind, können sie eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten. Beispielhaft für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Allyloxy und Propargyloxy.
  • Die Bezeichnung Halogen, wie sie hier verwendet wird, bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Aryl bedeutet aromatische Ringe, z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl und ähnliche Gruppe, sowie Ringe, die kondensiert sind, z. B. Naphthyl und dergleichen. Aryl enthält somit wenigstens einen Ring mit wenigstens 5 Atomen, wobei bis zu zwei solcher Ringe vorhanden sind, die bis zu 10 Atome enthalten, mit alternierenden (resonierenden) Doppelbindungen zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen. Die bevorzugten Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl. Arylgruppen können ebenfalls mit 0–3 Gruppen, ausgewählt aus Ra, substituiert sein. Die bevorzugten Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl. Arylgruppen können ebenfalls wie nachstehend definiert substituiert sein. Bevorzugte substituierte Aryle sind u. a. Phenyl und Naphthyl, substituiert mit null oder drei Ra-Gruppen.
  • Heteroaryl ist eine Gruppe mit 5 bis 10 Atomen, wobei 1–4 davon Heteroatome sind, 0–4 dieser Heteroatome N sind und 0–1 davon O oder S sind, wobei die Heteroarylgruppe unsubstituiert oder mit 0–3 Ra-Gruppen substituiert ist; Beispiel für Heteroaryle sind Pyridyl, Chinolyl, Purinyl, Imidazolyl, Imidazopyridyl und Pyrimidinyl.
  • Eine Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y O ist und alle anderen Variabeln wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y S(O)p ist, p 0–2 ist und alle anderen Variabeln wie oben beschrieben sind.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y -CH2- ist und alle anderen Variabeln wie oben beschrieben sind.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y CO ist und alle anderen Variabeln wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y NR ist und alle anderen Variabeln wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y NHSO2 oder SO2NH ist und alle anderen Variabeln wie oben beschrieben sind.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y -C(O)NH- ist und alle anderen Variabeln wie oben beschrieben sind.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    (Z-W-) Z-CR6R7- oder
    Figure 00080001
    ist und alle anderen Variabeln wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn: Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, CF3 Aryl, Halogen, Acyl, OCF3, -NO2, OR3, COR3, CO2R3, CON(R3)2 und SOHN(R3)2, und X1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, Halogen und OR3, und alle anderen Variabeln wie oben beschrieben sind.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der neuen Verbindungen der Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    R C1-6-Alkyl oder C5-10-Aryl ist, das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist,
    R1 H oder C1-15-Alkyl ist,
    X1 & X2 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder Halogen sind,
    Y, O, NH oder S ist,
    (Z-W-) Z-CR6R7- oder
    Figure 00080002
    ist,
    Ra ein Element ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Aryl, Acyl, Heteroaryl, CF3, OCF3, =O, CN, NO2, R3, OR3, SR3, S(O)R3, SO2R3, NR3COR3, COR3, CON(R3)2, SO2N(R3)2, wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogen- oder C1-6-Alkylgruppen substituiert sind, und
    Z CO2R3, CONHSO2R, CONH2 oder 5-(1H-Tetrazol) ist.
  • Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    Methyl-3-chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(4-propyl-N-(4-chlorphenyl)-5-indoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    1-(3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)thiophenyl-1-cyclopropancarbonsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)-phenylacetat,
    3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yl)oxy)butoxy)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure,
    3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylamino)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylamino)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenylpropan-3-säure,
    4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylamino)phenylpropan-3-säure,
    3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenoxyessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenoxyessigsäure,
    4-(4-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)butyloxy)phenoxyessigsäure,
    N-[4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenyl]glycin,
    N-[3-(4-(4-Phenyl-8-propylchinolin-7-yloxy)butyloxy)phenyl]glycin,
    N-[4-(4-(4-Phenyl-8-propylchinolin-7-yloxy)butyloxy)phenyl]glycin,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    4-(3-(2-Phenyl-5-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    3-(3-(2-Phenyl-5-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(3-(2-Phenyl-5-propylindol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessig säure,
    3-(3-(2-Phenyl-5-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(4-(3-Phenyl-7-prop-2-enylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenoxyessigsäure,
    3-(3-(3-Phenyl-7-butylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-butylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)-2-phenyl-2,2-dimethylessigsäure,
    4-(4-(3-Phenyl-7-(cyclopropylmethyl)benzofuran-6-yloxy)butylamino)-phenoxy-2,2-dimethylessigsäure,
    3-(3-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)-3-methylphenylessigsäure,
    4-(3-(3-(2-Phenyl-2,2-dimethyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)-3-butylphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Chlor-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)-2-propylphenylessigsäure,
    3-(3-(3-Chlor-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)-2-propylphenylessigsäure,
    4-(4-(3-Butoxy-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butylthio)-2-fluorphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenoxyessigsäure,
    3-(3-(3-(3-Butylphenyl)-7-butylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
    4-(3-(3-(2-Tolyl)-7-butylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
    4-(3-(3-(4-Fluorphenyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)-2-phenyl-2,2-dimethylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenoxy-2-spirocyclopropylessigsäure,
    3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenoxy-2-spirocyclopropylessigsäure,
    5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylamino)phenyl-2-(2,2-dimethyl)ethyl)tetrazol,
    5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenyl-3-propyl)-tetrazol,
    5-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylamino)phenyl-3-propyl)- tetrazol,
    5-(3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenoxy-2-ethyl)-tetrazol und
    5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenoxy-2-ethyl)-tetrazol.
  • Bevorzugte Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    Methyl-3-chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(4-propyl-N-(4-chlorphenyl)-5-indoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    1-(3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)thiophenyl-1-cyclopropancarbonsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)-phenylacetat,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    3-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenoxyessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propyloxy)phenoxyessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)-3-propylphenylessigsäure,
    4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylthio)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(4-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)butylthio)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylsulfono)-3-propylphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylsulfono)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butylthio)-3-propylbenzyltetrazol,
    4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylthio)-3-chlorbenzyltetrazol,
    4-(4-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)butylthio)-3-chlorbenzyltetrazol,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(4-(4-trifluormethyl-8-propylcumarinolyl-7-oxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    3-Propyl-4-(3-(4-tert.-butylmethyl-8-propylcumarinolyl-7-oxy)propylthio)-phenylessigsäure und
    2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)thio)-phenylpropionsäure.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren besitzen und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere auftreten, wobei alle möglichen Isomere, einschließlich optischer Isomere, von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon, in diastereomere Enantiomerenpaare aufgetrennt werden. Das dabei erhaltene Enantiomerenpaar kann durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch die Verwendung einer optisch aktiven Säure als Auftrennmittel, in einzelne Stereoisomere aufgetrennt werden.
  • Alternativ kann ein beliebiges Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien mit bekannter Konfiguration erhalten werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z. B. den durch Verwendung anorganischer und organischer Säuren abgeleiteten Salzen, isoliert werden.
  • Beispiele solcher Säuren sind Salz-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Malein-, Succin- und Malonsäure und dergleichen. Zusätzlich können bestimmte Verbindungen, die eine saure Funktion enthalten, wie z. B. ein Carboxy oder Tetrazol, in Form ihrer anorganischen Salze isoliert werden, wobei das Gegenion ausgewählt sein kann aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium und Magnesium sowie aus organischen Basen.
  • Wie zuvor vermerkt, besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie eignen sich zur Behandlung oder Prävention von Diabetes, zur Behandlung von Fettsucht, zur Senkung von Triglyceridspiegeln und zur Prävention von vaskulärer Restenose. Sie eigenen sich zur Behandlung anderer Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, einschließlich ovariellem Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom). Sie eignen sich auch zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Spiegeln, zur Prävention, zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungsfällen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als eine wirksame therapeutische Substanz zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Hyperglykämie (Diabetes) bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit bekannten Sulfonylharnstoffen, anderen Insulinsekretagoga sowie Insulin zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes, zur Behandlung von Fettsucht, zur Senkung von Triglyceridspiegeln, zur Prävention von vaskulärer Restenose, zur Behandlung anderer Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, einschließlich ovariellem Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom), zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Spiegeln und zur Prävention, zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungsfällen und Hypertension bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Fettsucht beim Menschen oder bei nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung. Die Verbindung kann wirksam in Kombination mit anderen bekannten oder vorgeschlagenen Strategien zur Behandlung von Fettsucht oder mit Fettsucht verwandten Störungen verwendet werden; zum Beispiel Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin und β3-adrenerge Rezeptoragonisten.
  • Die Erkrankung Diabetes mellitus ist gekennzeichnet durch metabolische Defekte bei der Produktion und Verwertung von Glucose, welche dazu führen, daß die Aufrechterhaltung geeigneter Blutzuckerspiegel fehlschlägt. Das Ergebnis dieser Defekte ist erhöhte Blutglucose oder Hyperglykämie. Die Forschungen zur Behandlung von Diabetes haben sich auf Versuche konzentriert, Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand oder nach dem Essen zu normalisieren. Die Behandlungen umfaßten die parenterale Verabreichung von exogenem Insulin, die orale Verabreichung von Arzneistoffen und Diättherapien. Die vorliegenden Verbindungen können wirksam in Kombination mit bekannten Therapien für Diabetes, einschließlich Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide (wie z. B. Metformin), α-Glucosidaseinhibitoren (wie z. B. Acarbose) und andere, verwendet werden.
  • Zwei Hauptformen von Diabetes mellitus sind jetzt bekannt. Typ-I-Diabetes, oder insulinabhängiger Diabetes, ist die Folge eines absoluten Mangels an Insulin, dem Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Typ-II-Diabetes, oder nichtinsulinabhängiger Diabetes, tritt oft im Hinblick auf normale oder gar erhöhte Insulinspiegel auf und scheint die Folge der Unfähigkeit von Geweben, auf Insulin angemessen zu reagieren, zu sein. Die meisten der Typ-II-Diabetiker sind auch fettleibig. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Senkung von Triglyceridspiegeln zur Verfügung, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon an ein Tier, das diese benötigt, umfaßt.
  • Zusätzlich senken oder modulieren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Triglyceridspiegel und/oder Cholesterinspiegel und erhöhen HDL-Plasmaspiegel und sind daher zur Bekämpfung medizinischer Zustände, bei denen eine solche Senkung (oder Erhöhung) als nützlich betrachtet wird, geeignet. Daher können sie zur Behandlung von Hypertension, Fettsucht, atherosklerotischen Erkrankungsfällen, Diabetes und verwandten Zuständen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Tier, das diese benötigt, verwendet werden. Die Zusammensetzungen werden auf die gleiche allgemeine Weise, wie sie nachstehend detailliert angegeben ist, formuliert und verabreicht. Sie können auch andere Wirkstoffe enthalten, die zur Verwendung bei der Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungsfällen, Diabetes, Hypertension, Fettsucht und verwandten Zuständen bekannt sind, zum Beispiel Fibrate, wie z. B. Clofibrat, Bezafibrat und Gemfibrozil; Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, zum Beispiel Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin; Inhibitoren der Cholesterinabsorption, zum Beispiel beta-Sitosterol und (Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase)-Inhibitoren, zum Beispiel Melinamid; Anionenaustauschharze, zum Beispiel Cholestyramin, Colestipol oder Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans; Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon; Vitamin E und Thyromimetika.
  • Insbesondere stellt die Erfindung Verfahren zur Verhinderung oder Verringerung des Risikos der Ausbildung von Atherosklerose zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I alleine oder in Kombination mit ein oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch wirksamen Mitteln an ein Säugetier, insbesondere an Menschen, das gefährdet ist, Atherosklerose auszubilden.
  • Atherosklerose umfaßt Gefäßerkrankungen und -zustände, die von Ärzten, welche auf den relevanten Gebieten der Medizin praktizieren, erkannt und verstanden werden. Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, koronare Herzerkrankung (auch bekannt als koronare Arterienerkrankung oder ischämische Herzerkrankung), zerebrovaskuläre Erkrankung und periphere Gefäßerkrankung sind alles klinische Erscheinungsformen von Atherosklerose und sind daher von den Bezeichnungen "Atherosklerose" und "atherosklerotische Erkrankung" umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I alleine oder in Kombination mit ein oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch wirksamen Mitteln zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Verringerung des Risikos eines ersten oder nachfolgenden (wenn das Potential für ein erneutes Auftreten besteht) atherosklerotischen Erkrankungsfalles zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge oder insbesondere einer HDL-erhöhenden Menge an ein Säugetier, insbesondere an einen Menschen, das gefährdet ist, an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden. Die Bezeichnung "atherosklerotischer Erkrankungsfall", so wie sie hier verwendet ist, soll Fälle von koronarer Herzerkrankung, zerebrovaskuläre Fälle und intermittierendes Hinken umfassen. Fälle von koronarer Herzerkrankung sollen CHD-Tod, Myokardinfarkt (z. B. ein Herzanfall) und koronare Revaskularisierungsverfahren umfassen. Zerebrovaskuläre Fälle sollen ischämische oder hämorrhagische Apoplexie (auch bekannt als zerebrovaskuläre Unfälle) und transiente ischämische Attacken umfassen. Das intermittierende Hinken ist eine klinische Erscheinungsform einer peripheren Gefäßerkrankung. Diejenigen Personen, die bereits ein oder mehrere nichttödliche atherosklerotische Erkrankungsfälle erlebt haben, sollen diejenigen sein, für die das Potential für ein Wiederauftreten eines solchen Falles besteht.
  • Personen, die mit der vorliegenden Therapie behandelt werden sollen, sind u. a. diejenigen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden und an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden. Standard-Atheroskleroseerkrankungs-Risikofaktoren sind dem Durchschnitts-Mediziner, der auf den relevanten Gebieten der Medizin praktiziert, bekannt. Solche bekannten Risikofaktoren sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Hypertension, Rauchen, Diabetes, niedrige High-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel, hohe Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel und eine Familiengeschichte mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung. Veröffentlichte Richtlinien zur Ermittlung derjenigen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden, können gefunden werden in: National Cholesterol Education Program, Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No. 93-3095, September 1993; gekürzte Version: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the national cholesterol education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, Seiten 3015–3023. Personen, die als ein oder mehrere der oben genannten Risikofaktoren besitzend identifiziert wurden, sowie Personen, die bereits an Atherosklerose leiden, sollen von der Personengruppe umfaßt sein, die als gefährdet, an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden, betrachtet wird.
  • Die Wirkverbindungen der vorliegenden Erfindung können oral als eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger verabreicht werden, oder sie können in Hart- oder Weichschalenkapseln gepackt werden, oder sie können zu Tabletten verpreßt werden, oder sie können direkt mit der Diätnahrung aufgenommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung, welche die sublinguale Verabreichung umfaßt, können diese Wirkverbindungen mit Hilfsstoffen vereint und in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Ampullen, Portionspackungen, Elixieren, Suspensionen und Sirupen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 Prozent der Wirkverbindung enthalten. Der Prozentsatz an Wirkverbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 Prozent bis etwa 60 Prozent des Gewichts der Einheit liegen. Die Menge an Wirkverbindung in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen ist derart, daß eine wirksame Dosis erhalten werden wird. Die Wirkverbindungen können auch intranasal zum Beispiel als flüssige Tropfen oder Spray verabreicht werden.
  • Die wirksame Dosis des eingesetzten Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder Fettsucht behandelt oder verhindert wird oder wenn das Fortschreiten von Atherosklerose behandelt, verhindert oder verlangsamt wird, werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise dargereicht als eine einzelne Tagesdosis oder in getrennten Dosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Für die meisten großen Tiere beträgt die Gesamttagesdosis etwa 1,0 Milligramm bis etwa 1000 Milligramm, vorzugsweise etwa 1 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Bei einem erwachsenen 70-kg-Menschen wird die Gesamttagesdosis im allgemeinen etwa 7 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann angepaßt werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Die Zusammensetzungen werden auf die gleiche allgemeine Weise formuliert und verabreicht, wie sie nachstehend detailliert beschrieben ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, in Abhängigkeit von der erwünschten Zieltherapie, wirksam alleine oder in Kombination mit ein oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen verwendet werden. Eine Kombinationstherapie umfaßt die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosisformulierung, die eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, sowie die Verabreichung einer Verbindung der Formel 2 und eines jeden Wirkstoffes für sich in getrennten pharmazeutischen Dosisformulierungen. Zum Beispiel können eine Verbindung der Formel I und ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor zusammen in einer einzelnen oralen Dosiszusammensetzung, wie z. B. einer Tablette oder Kapsel, an den Patienten verabreicht werden, oder jedes Mittel kann in getrennten oralen Dosisformulierungen verabreicht werden. Wenn getrennte Dosisformulierungen verwendet werden, können eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe im wesentlichen zur gleichen Zeit, d. h. einhergehend, oder zu getrennten gestaffelten Zeiten, z. B. der Reihe nach, verabreicht werden; eine Kombinationstherapie soll alle diese Regime umfassen.
  • Ein Beispiel für eine Kombinationsbehandlung oder -prävention von Atherosklerose kann derart sein, daß eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffe verabreicht wird: ein Antihyperlipidämikum; ein Plasma-HDL-erhöhendes Mittel; ein Antihypercholesterinämikum, wie z. B. ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor, ein Squalenepoxidaseinhibitor oder ein Squalensynthetaseinhibitor (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitor); ein Acyl-Coenzym-A:Cholesterinacyltransferase(ACAT)-Inhibitor, wie z. B. Melinamid; Probucol; Nicotinsäure und die Salze davon und Niacinamid; ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, wie z. B. beta-Sitosterol; ein Magensäuresequestrier-Anionenaustauschharz, wie z. B. Cholestyramin, Colestipol oder Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans; ein LDL(Low-Density-Lipoprotein)-Rezeptor-Inducer; Fibrate, wie z. B. Clofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol; Vitamin B6 (auch bekannt als Pyridoxin) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie z. B. das HCl-Salz; Vitamin B12 (auch bekannt als Cyanocobalamin); Vitamine mit Antioxidationswirkung, wie z. B. Vitamin C und E und beta-Carotin; ein beta-Blocker; ein Angiotensin-II-Antagonist; ein Angiotensinkonversionsenzyminhibitor; und ein Blutplättchenaggregationsinhibitor, wie z. B. ein Fibrinogenrezeptorantagonist (d. h. Glycoprotein-IIb/IIIa-Fibrinogenrezeptorantagonist) und Aspirin. Wie oben angegeben, können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen Wirkstoff verabreicht werden, zum Beispiel als eine Kombination aus einer Verbindung der Formel I mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (z. B. Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin) und Aspirin, oder eine Kombination aus Formel I mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und einem beta-Blocker.
  • Ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie ist die Behandlung von Fettsucht oder mit Fettsucht verwandten Störungen, wobei die Verbindungen der Formel I wirksam in Kombination zum Beispiel mit Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin und β3-adrenergen Rezeptoragonisten verwendet werden können.
  • Noch ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie ist die Behandlung von Diabetes und verwandten Störungen, wobei die Verbindungen der Formel I wirksam in Kombination zum Beispiel mit Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretagoga, Insulin sowie den oben erörterten Wirkstoffen zur Behandlung von Atherosklerose verwendet werden können.
  • Gemäß dieser Erfindung kann eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines zur Behandlung von Diabetes, Behandlung von Fettsucht, Senkung von Triglyceridspiegeln, Erhöhung des Plasmaspiegels an High-Density-Lipoprotein und zur Behandlung, Prävention oder Verringerung des Risikos einer Ausbildung von Atherosklerose und zur Prävention oder Verringerung des Risikos des Auftretens eines ersten oder darauffolgenden atherosklerotischen Er krankungsfalles bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, geeigneten Medikaments verwendet werden.
  • Zusätzlich können eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: ein Antihyperlipidämikum; ein Plasma-HDL-erhöhendes Mittel; ein Antihypercholesterinämikum, wie z. B. ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor, ein Squalenepoxidaseinhibitor oder ein Squalensynthetaseinhibitor (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitor); ein Acyl-Coenzym-A:Cholesterinacyltransferase-Inhibitor; Probucol; Nicotinsäure und die Salze davon; Niacinamid; ein Cholesterinabsorptionsinhibitor; ein Magensäuresequestrier-Anionenaustauschharz; ein Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-Inducer; Clofibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol; Vitamin B6 und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon; Vitamin B12; ein Vitamin mit Antioxidationswirkung; ein beta-Blocker; ein Angiotensin-II-Antagonist; ein Angiotensinkonversionsenzyminhibitor; ein Blutplättchenaggregationsinhibitor; ein Fibrinogenrezeptorantagonist; Aspirin; Fenfluramine, Dexfenfluramine, Phentiramine, β3-adrenerge Rezeptoragonisten; Sulfonylharnstoffe, Biguanide, α-Glucosidaseinhibitoren, andere Insulinsekretagoga und Insulin, zusammen zur Herstellung eines Medikaments, das für die oben beschriebenen Behandlungen geeignet ist, verwendet werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie z. B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie z. B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat; und ein Süßmittel, wie z. B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger, wie z. B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann, zusätzlich zum Wirkstoff, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie z. B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Diese Wirkverbindungen können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkverbindungen können in Wasser, das geeigneterweise mit einem Tensid, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die sich zur Injektionsverwendung eignen, sind u. a. sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung steriler einspritzbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß in dem Maße fluid sein, daß sie leicht mit einer Spritze verwendet werden kann. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muß gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie z. B. Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
  • Spezielle Beispiele für Formel I können die Verwendung von Schutzgruppen erfordern, um ihre erfolgreiche Umformung in die erwünschte Struktur zu ermöglichen. Schutzgruppen können gemäß Greene, T. W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1991, ausgewählt werden. Die Blockiergruppen sind leicht entfernbar, d. h. sie können, falls erwünscht, durch Verfahren entfernt werden, die keine Spaltung oder andere Trennung der restlichen Teile des Moleküls zur Folge haben. Solche Verfahren sind u. a. die chemische und enzymatische Hydrolyse, die Behandlung mit chemischen Reduktions- oder Oxidationsmitteln unter milden Bedingungen, die Behandlung mit Fluoridion, die Behandlung mit einem Übergangsmetallkatalysator und einem Nukleophil und die katalytische Hydrierung.
  • Beispiele für geeignete Hydroxylschutzgruppen sind: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, t-Butyldiphenylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl. Beispiele für geeignete Carboxylschutzgruppen sind Benzhydryl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allyl, 2-Chlorallyl, Benzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, p-Methoxyphenyl, 4-Pyridylmethyl und t-Butyl.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist allgemein in dem nachstehenden Schema 1 gezeigt:
  • SCHEMA 1
    Figure 00210001
  • L ist eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Bromid, oder Sulfonyloxy, vorzugsweise Mesyloxy oder Tosyloxy.
  • Die folgenden Beispiele werden zum vollständigeren Verständnis der Erfindung bereitgestellt.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00220001
    Methyl-3-chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinyloxy)propylthio)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von 4-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-hydroxy-3-propylpropiophenon
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-propylpropiophenon (2,0 g, 9,6 mmol) und Imidazol (1,31 g, 19,2 mmol) in 15 ml Dimethylformamid (DMF) wurde tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,74 g, 11,5 mmol) portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei sie zwischen gesättigtem (wäßrigem) Ammoniumchlorid und Ethylacetat aufgetrennt wurde. Nach dem Trennen der Schichten wurde die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution: 5%, dann 10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 0,242 (s, 3H), 0,244 (s, 3H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,45–1,55 (m, 2H), 2,56–2,60 (m, 2H), 2,93 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
  • Schritt B: Herstellung von 7-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4-ethyl-8-propylcumarin
  • 4-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-hydroxy-3-propylpropiophenon (Schritt A, 500 mg, 1,5503 mmol) wurde mit Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (1551 mg, 4,6508 mmol) in Benzol (5 ml) vereint und in einem verschlossenen Rohr 15 Stunden lang auf 95°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Produkt durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution: 5%, dann 10%, dann 15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 0,24 (s, 6H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,55–1,65 (m, 2H), 2,70–2,82 (m, 4H), 6,13 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
  • Schritt C: Herstellung von 4-Ethyl-7-hydroxy-8-propylcumarin
  • Zu einer Lösung von 7-tert.-Butyldimethylsilyloxy-4-ethyl-8-propylcumarin (Schritt B; 117 mg, 0,3382 mmol) in fünf ml Tetrahydrofuran (THF) wurde eine 1,0 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (0,51 ml, 0,51 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde fünf Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend durch die Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht. Die Mischung wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution: 10%, dann 20%, dann 30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,55–1,70 (m, 2H), 2,70–2,85 (m, 4H), 6,15 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
  • Schritt D: Herstellung von 7-(3-Brompropoxy)-4-ethyl-8-propylcumarin
  • Zu einer Lösung von 4-Ethyl-7-hydroxy-8-propylcumarin (Schritt C, 95 mg, 0,4086 mmol) und Kaliumcarbonat (112,9 mg, 0,8171 mmol) in 2,0 ml DMF wurden 1,3-Dibrompropan (0,21 ml, 2,043 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur drei Stunden lang gerührt und mit gesättigtem (wäßrigem) Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution: 20%, dann 30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,50–1,65 (m, 2H), 2,30–2,40 (m, 2H), 2,72–2,85 (m, 4H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7- cumarinyloxy)propylthio)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester (129 mg, 0,3991 mmol) in 0,75 ml Methanol wurde eine 0,5 M Lösung von Natriummethoxid in Methanol zugegeben. Diese Mischung wurde 90 Minuten lang auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von 7-(3-Brompropoxy)-4-ethyl-8-propylcumarin (Schritt C) in 1,2 ml Methanol tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Mischung wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 3,55 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00240001
    3-Chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinyloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylacetat (Beispiel 1, 82 mg, 0,1677 mmol) in 1,2 ml Methanol : Wasser (1 : 1) wurde eine 0,5 M Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 40°C erwärmt, wonach die Mischung mit 1 M wäßriger Salzsäure auf pH = 3 angesäuert wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan/1% Essigsäure) gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,59 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,15–2,25 (m, 2H), 2,80–2,90 (m, 4H), 3,20 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00250001
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinyloxy)propylthio)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von 4-(3-Propenyloxy)-2-hydroxybenzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (2,0 g, 14,5 mmol) in 20 ml DMF wurde Allylbromid (1,92 g, 15,9 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur mehrere Stunden lang gerührt, wonach sie zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt wurde. Nachdem die Schichten getrennt worden waren, wurde die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 4,55–4,60 (m, 2H), 5,29–5,45 (m, 2H), 5,95–6,20 (m, 1H), 6,40–6,60 (m, 2H), 7,38–7,45 (m, 1H), 9,70 (s, 1H).
  • Schritt B: Herstellung von 7-Butyroyloxy-3-ethyl-8-(2-propenyl)cumarin
  • 4-(3-Propenyloxy)-2-hydroxybenzaldehyd (Schritt A, 200 mg, 1,12 mmol) wurde mit Buttersäureanhydrid (344 mg, 2,25 mmol) und Natriumbutyrat (246 mg, 2,25 mmol) vereint und in einem verschlossenen Rohr 14 Stunden lang auf 190°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Mischung wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution: 10%, dann 20%, dann 30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,60–1,75 (m, 2H), 2,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,3 Hz, 3H), 3,60–3,70 (m, 2H), 5,10–5,20 (m, 2H), 5,90–6,05 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H).
  • Schritt C: Herstellung von 3-Ethyl-7-hydroxy-8-propylcumarin
  • 7-Butyroyloxy-3-ethyl-8-(2-propenyl)cumarin (Schritt B, 95 mg), gelöst in Methanol, wurde mehrere Stunden lang mit 10% Pd/C unter einer Wasserstoffgasatmosphäre umgesetzt. Die rohe Mischung wurde direkt auf eine Flashsäule geladen, die Kieselgel enthielt, und mit 20% Ethylacetat/Hexan eluiert. Dies ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,15–1,25 (m, 3H), 1,50–1,70 (m, 3H), 2,55 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,75–2,85 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H).
  • Schritt D: Herstellung von 7-(3-Brompropyl)oxy-3-ethyl-8-propylcumarin
  • Zu einer Lösung von 3-Ethyl-7-hydroxy-8-propylcumarin (37 mg, 0,1593 mmol) und Kaliumcarbonat (44 mg, 0,3186 mmol) in 0,7 ml DMF wurde 1,3-Dibrompropan (161 mg, 0,08 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Ethylacetat und gesättigtem (wäßrigem) Ammoniumchlorid gereinigt. Nachdem die Schichten getrennt worden waren, wurde die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution: 5%, dann 10%, dann 20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung.
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinyloxy)propylthio)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester (54 mg, 0,1656 mmol) in 0,50 ml Methanol wurde eine 0,5 M Lösung von Natriummethoxid (0,33 ml, 0,1656 mmol) in Methanol zugegeben. Diese Mischung wurde 90 Minuten lang auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von 7-(3-Brompropoxy)-3-ethyl-8-propylcumarin (Schritt D, 54 mg, 0,1656 mmol) in 1,2 ml Methanol tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde mehrere Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Mischung wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,50–1,62 (m, 2H), 2,15–2,30 (m, 2H), 2,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (t, 7,6 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,15 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00270001
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinyloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylacetat (Beispiel 3, 30 mg, 0,0613 mmol), 1,0 ml Methanol : Wasser (2 : 1) wurde eine 0,5 M Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (0,61 ml, 0,3061 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang auf 30°C erwärmt, wonach die Mischung mit 1 M Salzsäure auf pH = 3 angesäuert wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan/1% Essigsäure) gereinigt, was die Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55–1,65 (m, 2H), 2,10–2,25 (m, 2H), 2,53 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,22 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H), 7,30–7,41 (m, 3H), 7,67 (s, 1H).
  • BEISPIEL 5
    Figure 00270002
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)-phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von 2-Propyl-3-(2-phenyl-2-oxoethoxy)phenol
  • Zu einer Lösung von 2-Propylresorcin (178,27 g, 1,171 mol) in trockenem DMF (1200 ml) wurde Cäsiumcarbonat (104,95 g, 322,12 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 2-Bromacetophenon (58,29 g, 292,84 mmol) in trockenem DMF (500 ml) 2 Stunden lang behandelt. Die Lösung wurde 64 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde durch die Zugabe von wäßr. 5 N Natriumhydroxid auf pH 13 eingestellt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (110 ml) und Hexan (350 ml) gelöst und zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt. Das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration gewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,75 (s, sehr breit, 1H), 2,66 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,57 (hex, J = 7,5 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-Propyl-3-(2-phenyl-2-oxoethoxy)phenol (9,30 g) in o-Phosphorsäure (85%) (93 ml) bei Raumtemperatur wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten Phosphorpentoxid (46,50 g) zugegeben. Während dieses Zeitraums wurde die Reaktionsmischung mehrere Male mit einer Heizpistole erwärmt. Nach 30minütigem Rühren der Mischung wurde die Reaktion durch DC überprüft (um eine kleine Probe mit einer Kapillare zu entnehmen und die Probe in Wasser zu lösen und sie mit mehreren Tropfen Ether zu versetzen; Elution: 50% Methylenchlorid in Hexan). Die Reaktionsmischung wurde erneut mit einer Heizpistole erwärmt, wenn die Reaktion nicht vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang weitergerührt, dann wurde sie in ein Becherglas gegossen, das Eis enthielt. Der Reaktionskolben wurde anschließend mit Wasser und Ether gespült, und die Waschlösungen wurden zu dem Becherglas hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4, getrocknet und eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 2H), 7,35 (dt, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, sehr breit, 1H), 2,90 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,75 (hex, J = 7,5 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von 3-Phenyl-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenzofuran
  • Zu einer Lösung von 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran (3,54 g, 13,99 mmol) und Kaliumcarbonat (2,08 g, 15,05 mmol) in trockenem Methylethylketon (50 ml) wurde 1,3-Dibrompropan (2,84 ml, 27,98 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang unter Stickstoff refluxiert. Die Mischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH4-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselgel, 50% Methylenchlorid in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (td, J = 6,8, 1,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,36 (quint, J = 6,3 Hz, 2H), 1,70 (hex, J = 6,1 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiobenzolessigsäuremethylester (3,88 g, 13,50 mmol) und Methanol (40 ml) wurde 4,37 M Natriummethoxid (3,35 ml, 14,63 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang refluxiert, dann ließ man sie auf 50°C abkühlen. 3-Phenyl-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenzofuran (4,20 g, 11,25 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH4-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselgel, 50% Methylenchlorid in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,18 (quint, J = 7,1 Hz, 2H), 1,71 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00300001
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylacetat (3,72 g, 7,31 mmol), hergestellt im letzten Schritt, und wäßrigem Lithiumhydroxid (1,0 M, 14,62 ml, 14,62 mmol) in Methanol (25 ml) wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Mischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH4-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselgel, 50% Methylenchlorid in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmp.: 143°C. ESI-MS: m/e- 495(M + 1).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,18 (quint, J = 7,1 Hz, 2H), 1,71 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00300002
    3-Chlor-4-(3-(4-propyl-N-(4-chlorphenyl)-5-indoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 5-Allyloxyindol
  • 5-Hydroxyindol (1,00 g, 7,29 mmol) und Kaliumcarbonat (1,38 g, 9,94 mmol) wurden in 20 ml Dimethylformamid (DMF) aufgenommen und 0,5 Stunden lang bei 60°C gerührt. Allylbromid (0,57 ml, 6,62 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion weitere 18 Stunden gerührt, dann abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4,59 (dd, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,16 (dd, 2H), 7,30 (s, 1H), 8,11 (breites s, 1H).
  • Schritt B: Herstellung von 5-Allyloxy-N-(4-chlorphenyl)indol
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (60%, 254 mg, 6,35 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde 5-Allyloxyindol (Schritt A, 1,0 g, 5,77 mmol) in 5 ml THF zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. 4-Fluorchlorbenzol (0,69 ml, 6,35 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 21 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4,60 (dd, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,14–7,32 (m, 2H), 7,37–7,50 (m, 4H).
  • Schritt C: Herstellung von 4-Allyl-5-hydroxy-N-(4-chlorphenyl)indol
  • 5-Allyloxy-N-(4-chlorphenyl)indol (Schritt B, 1,4 g, 4,93 mmol) wurde in 20 ml 1,2-Dichlorbenzol 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und sofort durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution: Hexan, dann 10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 3,69 (dd, 2H), 4,80 (breites s, 1H), 5,13–5,25 (m, 2H), 6,02–6,17 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,28 (dd, 2H), 7,45 (dd, 4H).
  • Schritt D: Herstellung von 5-Hydroxy-4-propyl-N-(4-chlorphenyl)indol
  • 4-Allyl-5-hydroxy-N-(4-chlorphenyl)indol (Schritt C; 1,0 g, 3,54 mmol) wurde in 25 ml Ethylacetat aufgenommen und bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von 5% Palladium-auf-Kohle (40 mg) 2 Stunden lang hydriert (1 atm). Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt E: Herstellung von 5-(3-Brompropyl)oxy-4-propyl-N-(4-chlorphenyl)indol
  • Zu einer Lösung von 5-Hydroxy-4-propyl-N-(4-chlorphenyl)indol (Schritt D; 500 mg, 1,75 mmol) und Kaliumcarbonat (484 mg, 3,50 mmol) in 7 ml Dimethylformamid (DMF) wurde 1,3-Dibrompropan (1,77 g, 8,75 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand in diesem Zustand im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt F: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(4-propyl-N-(4-chlorphenyl)-5-indoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester (368 mg, 1,13 mmol) in 5 ml Methanol wurde eine 0,5 M Lösung von Natriummethoxid (2,25 ml, 1,13 mmol) in Methanol zugegeben. Diese Mischung wurde 90 Minuten lang auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von 5-(3-Brompropyl)oxy-4-propyl-N-(4-chlorphenyl)indol (Schritt E, 500 mg, 1,13 mmol) in 8,0 ml Methanol tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 70°C gerührt, im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 1,00 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,21–7,34 (m, 5H), 7,40–7,53 (m, 4H).
  • Schritt G: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(6-propyl-N-(4-chlorphenyl)-5-indoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Methyl-3-chlor-4-(3-(4-propyl-N-(4-chlorphenyl)-5-indoloxy)propylthiophenylacetat (Schritt F, 100 mg, 0,18 mmol) wurde in 3 ml Methanol : Wasser (2 : 1) aufgenommen. Dazu wurde eine 0,5 M Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (1,80 ml, 0,90 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang auf 30°C erwärmt, wonach die Mischung mit 1 M Salzsäure auf pH3 angesäuert wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (30% Ethylacetat/Hexan/1% Essigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung als ein goldenes Öl zu ergeben, daß sich beim Anlegen von Vakuum verfestigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 1,00 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,23–7,32 (m, 4H), 7,39–7,50 (m, 4H). ESI: MS m/e = 529 (M + 1).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00330001
    3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yl)oxy)butoxy)phenylessigsäure
  • SCHRITT 1A
  • Herstellung von 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-Propyl-3-(2-phenyl-2-oxoethoxy)phenol (9,30 g) in o-Phosphorsäure (85%) (93 ml) bei Raumtemperatur wurde innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten Phosphorpentoxid (46,50 g) zugegeben. Während dieses Zeitraums wurde die Reaktionsmischung mehrmals mit einer Heizpistole erwärmt. Nach 30minütigem Rühren der Mischung wurde die Reaktion durch DC überprüft (um eine kleine Probe mit einer Kapillare zu entnehmen und die Probe in Wasser zu lösen und sie mit mehreren Tropfen Ether zu versetzen; Elution: 50% Methylenchlorid in Hexan). Die Reaktionsmischung wurde erneut mit einer Heizpistole erwärmt, wenn die Reaktion nicht vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang weitergerührt, dann wurde sie in ein Becherglas gegossen, das Eis enthielt. Der Reaktionskolben wurde anschließend mit Wasser und Ether gespült, und die Waschlösungen wurden zu dem Becherglas hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 2H), 7,35 (dt, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, sehr breit, 1H), 2,90 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,75 (hex, J = 7,5 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
  • Schritt 1
  • Der Ester wurde durch Fischer-Veresterung der im Handel erhältlichen Säure in Methanol erhalten. Die 3-Hydroxyphenylessigsäure (25 g) wurde mit etwa 0,4 ml konz. H2SO4 in Methanol (100 ml) gelöst. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesätt. wäßr. NaHCO3 gewaschen, gefolgt von gesätt. wäßr. NaCl. Die EtOAc-Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Ester wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,15 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,75 (br. s, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 2,6, 8,1 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
  • Schritt 2
  • Der Ester (4,0 g, 1 Äquiv., 0,024 mol) wurde in DMF (30 ml) mit 1,4-Dibrombutan (14,4 ml, 5 Äquiv., 0,121 mol) und CsCO3 (8,3 g, 1,05 Äquiv., 0,025 mol) gelöst. Die Suspension wurde 1,5 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in 0,2 N HCl und EtOAc gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen, gefolgt von gesätt. wäßr. NaCl. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (150 g E. Merck 40–63 μ) mit 9 : 1 Hexane : EtOAc gereinigt. Das Bromid wird als ein Öl erhalten.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86–6,76 (m, 3H), 3,97 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,02–2,09 (komplexes m, 2H), 1,89–1,96 (komplexes m, 2H).
  • Schritt 3
  • Das Hydroxybenzofuran (57 mg, 1,0 Äquiv., 0,228 mmol) wurde in DMF (0,5 ml) mit dem Bromid (72 mg, 1,05 Äquiv., 0,24 mmol) und CsCO3 (82 mg, 1,1 Äquiv., 0,25 mmol) gelöst. Die Suspension wurde 16 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in 0,2 N HCl und EtOAc gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaCl gewaschen. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Addukt wurde wie unten hydrolysiert und als freie Säure gereinigt.
  • Schritt 4
  • Der Ester (100 mg, 1 Äquiv., 0,21 mmol) wurde in etwa 4,5 ml 2 : 1 Dioxan : H2O gelöst. 1,5 M wäßriges LiOH (282 ml, 2,0 Äquiv., 0,424 mmol) wurde tropfenweise bei RT zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 0,2 N HCl und EtOAc verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaCl gewaschen. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Die rohe Säure wurde durch Elution aus einer E. Merck 40–63 μ RP-8-Säule mit 73 : 27 CH2CN : H2O, das 0,1% Vol./Vol. TFA enthielt, gereinigt. Das Material wurde gefriergetrocknet.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,09 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,89 (dd, 2H, J = 6,2, 7,7 Hz), 2,01 (m, 4H), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI CH3CN/NH4CO2 wäßr. M + 1 459,3, M + NH4 476,4.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00350001
    1-(3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuranyl-6-oxy)propyl)thio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäure
  • Schritt 1
  • Eine –78°C-Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenyl essigsäuremethylester (5,167 Gramm, 19,75 mmol) in trockenem THF (52 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M, 20,74 ml, 20,74 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, dann ließ man sie auf –10°C erwärmen und rührte sie 30 Minuten lang. Die Lösung wurde wieder auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit Methyliodid (1,29 ml, 20,74 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei –78°C 30 Minuten lang gerührt, dann auf –10°C erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH4-Puffer aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 2-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester.
    NMR (CDCl3): 7,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 3,68 (quart, 1H, J = 7,2 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,11 (s. br. s, 3H), 3,01 (s. br. s, 3H), 1,47 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
  • Schritt 2
  • Eine –78°C-Lösung von 2-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester (4,547 Gramm, 15,07 mmol) in trockenem THF (45 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M, 18,08 ml, 18,08 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, dann ließ man sie auf –10°C erwärmen und 30 Minuten lang rühren. Die Lösung wurde wieder auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Phenylselenylbromidlösung (1,0 M, 18,08 ml, 18,08 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde 15 Minuten lang bei –78°C gerührt, dann auf 20°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH4-Puffer aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 2-Phenylseleno-2-(3-chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester.
    NMR (CDCl3): 7,48 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,11 (s. br. s, 3H), 3,02 (s. br. s, 3H), 1,85 (br. s, 3H).
  • Schritt 3
  • Eine 20°C-Lösung von 2-Phenylseleno-2-(3-chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester (5,249 Gramm, 11,49 mmol) in THF (53 ml) wurde mit einer Wasserstoffperoxidlösung (10%, 10 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 2-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylacrylsäuremethylester.
    NMR (CDCl3): 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,43 (br. s, 1H), 5,93 (br. s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (s. br. s, 3H), 3,02 (s. br. s, 3H).
  • Schritt 4
  • Eine 20°C-Lösung von Trimethylsulfoxoniumiodid (2,122 Gramm, 9,64 mmol) in trockenem DMSO (20 ml) wurde mit einer Lösung von Dimsylnatrium (1,0 M, 9,64 ml, 9,64 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von 2-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylacrylsäuremethylester (2,409 Gramm, 8,04 mmol) in trockenem DMSO (24 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang gerührt, dann zwischen Isopropylacetat und pH4-Puffer aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 1-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäuremethylester.
    NMR (CDCl3): 7,51 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,12 (s, br. s, 3H), 3,00 (s, br. s, 3H), 1,59 (scheinbares quart, 2H, J = 3,3 Hz), 1,18 (scheinbares quart, 2H, J = 3,2 Hz).
  • Schritt 5
  • Eine Lösung von 1-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäuremethylester (1,521 Gramm, 4,85 mmol) in trockenem MeOH (16 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid (4,37 M, 1,55 ml, 6,79 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt und in einen Tropftrichter überführt. Der Tropftrichter wurde auf einen Kolben gesetzt, welcher eine Lösung von Dibrompropan (2,57 ml, 25,32 mmol) in trockenem MeOH (5 ml) enthielt. Die Inhalte des Tropftrichters wurden tropfenweise zu dem Kolben hinzugegeben und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH4-Puffer aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 1-(3-Chlor-4-(3-brompropyl)thio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäuremethylester.
    NMR (CDCl3): 7,34 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,54 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,18 (pent, 2H, J = 6,6 Hz), 1,59 (scheinbares quart, 2H, J = 3,7 Hz), 1,14 (scheinbares quart, 2H, J = 3,2 Hz).
  • Schritt 6
  • Eine Lösung von 1-(3-Chlor-4-3-brompropyl)thio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäuremethylester (0,276 Gramm, 0,76 mmol) in trockenem DMF (3 ml) wurde mit 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran (0,210 Gramm, 0,83 mmol) behandelt. Cäsiumcarbonat (0,298 Gramm, 0,91 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 9 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH4-Puffer aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 1-(3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)thio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäuremethylester.
    NMR (CDCl3): 7,71 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 8,5, 1,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,34 (d, überlappend br. t, 2H, Jd = 1,9 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,18 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,90 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,58 (scheinb. quart, 2H, J = 3,0 Hz), 1,13 (scheinb. quart, 2H, J = 3,0 Hz).
  • Schritt 7
  • Eine Lösung von 1-(3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)thio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäuremethylester (0,287 Gramm, 0,54 mmol) in Isopropanol (5 ml) wurde refluxiert. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,109 M, 1,78 ml, 1,97 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und das Refluxieren 1 Stunde lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Verreiben mit Cyclohexan/Methylenchlorid (3 : 1) ergab 1-(3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)thio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäure (L-803729).
    NMR (CDCl3): 7,71 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 8,5, 1,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,34 (d, überlappend br. t, 2H, Jd = 1,9 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,92 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,65 (scheinb. quart, 2H, J = 3,0 Hz), 1,21 (scheinb. quart, 2H, J = 3,0 Hz).
  • BEISPIEL 10
  • 3-Chlor-4-(3-(6-propyl-N-(4-fluorbenzyl)-5-indoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 5-Allyloxyindol
  • 5-Allyloxyindol wurde wie in Beispiel 7, Schritt A, unter Verwendung der gleichen Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Schritt B: Herstellung von 4-Allyl-5-hydroxy-N-(4-fluorbenzyl)indol
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (60%, 140 mg, 3,47 mmol) in 4 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde 5-Allyloxyindol (Schritt A, 0,5 g, 2,89 mmol) in 1 ml zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. 4-Fluorbenzylbromid (0,43 ml, 3,32 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde anschließend mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch ein kurzes Kieselgelkissen filtriert und direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt C: Herstellung von 4-Allyl-5-hydroxy-N-(4-fluorbenzyl)indol
  • 4-Allyl-5-hydroxy-N-(4-fluorbenzyl)indol (Schritt B, 0,45 g, 1,60 mmol) wurde in 5 ml 1,2-Dichlorbenzol 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und sofort durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution: Hexan, dann 10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): 3,67 (dd, 2H), 4,69 (s, 1H), 5,10–5,20 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,00–6,14 (m, 1H), 6,48 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,91–7,15 (m, 6H).
  • Schritt D: Herstellung von 4-Propyl-5-hydroxy-N-(4-fluorbenzyl)indol
  • 4-Allyl-5-hydroxy-N-(4-fluorbenzyl)indol (Schritt C, 0,40 g, 1,42 mmol) wurde in 10 ml Ethylacetat aufgenommen und bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang hydriert (1 atm), wobei 5%-Palladium-auf-Kohle (15 mg) verwendet wurde. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt D-1: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylacetat (85 g, 0,295 mol) in Methanol (250 ml) wurde 25%iges NaOMe in Methanol (74 ml, 0,34 mol) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die DC-Analyse zeigt verbliebenes Ausgangs-Carbamat. Zusätzliches NaOMe/MeOH (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung weitere 30 Minuten am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Thiolatlösung tropfenweise zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (120 ml, 1,18 mol) in Methanol (250 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang refluxiert, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach dem Stehen über Nacht wurde die Reaktion durch Gießen in Eiswasser (2 l) gequencht. Nach dem Einstellen von pH 1 mit konz. HCl (ca. 10 ml) wurde die wäßrige Schicht mit EtOAc (2 l, dann 2 × 1 l) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser (2 × 1 l), Salzlösung (1 l) gewaschen, über wasserfr. MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc/Hexan (1/9) gelöst und durch einen Kieselgelpfropfen eluiert (70–230 Mesh, ca. 2 l, gepackt in EtOAc/Hexan, 1/9). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und eingedampft, um die Titelverbindung (48 g, 48% Ausbeute) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 7,25–7,32 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,10 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,18 (m, 2H).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(4-propyl-N-(4-fluorbenzyl)indolyl-5-oxy)propylthio)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von Kaliumcarbonat (29 mg, 0,207 mmol) in 0,5 ml Dimethylformamid (DMF) wurde 4-Propyl-5-hydroxy-N-(4-fluorbenzyl)indol (Schritt D, 39 mg, 0,135 mmol) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang bei 60°C gerührt. Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat (Schritt D-1, 50 mg, 0,148 mmol) in 0,5 ml DMF wurde zugegeben und die Reaktion 5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 1,02 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,90–7,21 (m, 9H).
    ESI: MS m/e = 541 (M + 1).
  • Schritt F: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(6-propyl-N-(4-chlorphenyl)-indolyl-5-oxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 7, Schritt G, und Verwendung von 3-Chlor-4-(3-(4-propyl-N-(4-fluorbenzyl)indolyl-5-oxy)propylthio)phenylacetat (Schritt E) als Ausgangsmaterial wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 1,02 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,90–7,21 (m, 9H).
    ESI: MS m/e = 527 (M + 1).
  • BEISPIEL 11
    Figure 00410001
    3-Chlor-4-(1-propyldibenzofuranyl-2-oxypropylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylacetat (85 g, 0,295 mol) in Methanol (250 ml) wurde 25%iges NaOMe in Methanol (74 ml, 0,34 mol) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die DC-Analyse zeigt verbliebenes Ausgangs-Carbamat. Zusätzliches NaOMe/MeOH (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung weitere 30 Minuten am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Thiolatlösung tropfenweise zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (120 ml, 1,18 mol) in Methanol (250 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang refluxiert, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach dem Stehen über Nacht wurde die Reaktion durch Gießen in Eiswasser (2 l) gequencht. Nach dem Einstellen von pH 1 mit konz. HCl (ca. 10 ml) wurde die wäßrige Schicht mit EtOAc (2 l, dann 2 × 1 l) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser (2 × 1 l), Salzlösung (1 l) gewaschen, über wasserfr. MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc/Hexan (1/9) gelöst und durch einen Kieselgelpfropfen eluiert (70–230 Mesh, ca. 2 l, gepackt in EtOAc/Hexan, 1/9). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und eingedampft, um die Titelverbindung (48 g, 48% Ausbeute) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 7,25–7,32 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,10 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,18 (m, 2H).
  • Schritt B: Herstellung von 2-Propenyloxydibenzofuran
  • Eine Lösung von 2-Hydroxydibenzofuran (2,0 Gramm) wurde mit Allylbromid (1,2 ml) und Kaliumcarbonat (1,5 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert und zu einem Öl eingeengt, das über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,10–7,90 (m, 6H), 6,06–6,18 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,62 (dd, 2H, J = 3,79, 1,47 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von 2-Hydroxy-1-propyldibenzofuran
  • Eine Lösung von 2-Propenyloxydibenzofuran (0,9 Gramm) in ortho-Dichlorbenzol, 8 ml) wurde 22 Stunden lang refluxiert. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Kieselgel chromatographiert, um das Zwischenprodukt zu ergeben, das über 10%-Pd/C-Katalysator (90 mg) in Ethylacetat 18 Stunden lang hydriert wurde. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, und alle flüchtigen Bestandteile wurden entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 6,89–7,96 (m, 6H), 3,12 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,77 (m, 2H), 1,09 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(1-propyl-2-dibenzofuranyl-2-oxypropylthio)phenylacetat
  • Eine Mischung aus Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat (196 mg, 0,58 mmol), 2-Hydroxy-1-propyldibenzofuran (165 mg, 0,58 mmol), Cäsiumcarbonat (189 mg, 0,58 mmol) und DMF (2,3 ml) wurde 5 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre auf 80°C erwärmt, wobei mit einem Magnetrührer gerührt wurde. Die Suspension wurde zwischen Ethylacetat und verdünnter HCl-Lösung aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Eindampfen im Vakuum ergab die Titelverbindung als ein oranges Öl. Es wurde bei der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 6,98–7,97 (m, 9H), 4,10 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,59 (t, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt E: 3-Chlor-4-(1-propyldibenzofuranyl-2-oxypropylthio)phenylessigsäure
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-(1-propyl-2-dibenzoxyfuran)propylthio)-phenylacetat (205 mg, 0,37 mmol), LiOH-Lösung (1,0 M, 1,11 ml, 1,11 mmol) und Methanol (11 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Sie wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und der Großteil des Methanols im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit verdünnter HCl angesäuert. Die Suspension wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der feste Rückstand mit CH2Cl2 verrieben, filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 153–154°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 6,98–7,97 (m, 9H), 4,10 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,02–2,08 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    ESI-MS: m/e = 468 (M+).
  • BEISPIEL 12
    Figure 00430001
    3-Chlor-4-(3-(1-benzoyl-6-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)-propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 1-Hydroxy-3-(2-carbobenzyloxyamino)ethylbenzol: 2,00 Gramm 1-Hydroxy-3-(2-amino)ethylbenzol-Hydrochlorid (11,5 mmol, 1,0 Äquiv.) wurden in 60 ml trockenem Dichlormethan suspendiert, das Reaktionsgefäß wurde auf 0°C abgekühlt und mit 4,6 ml Pyridin (57,6 mmol, 5,0 Äquiv.) versetzt. Schließlich wurden 3,5 ml Benzylchlorformiat (24,5 mmol, 2,1 Äquiv.) zugegeben und die Reaktion 40 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser gequencht. Nach der Überführung der 2phasigen Lösung in einen Scheidetrichter wurde die organische Schicht 3mal mit Wasser und 3mal mit verdünnter wäßriger HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Die Kieselgelchromatographie ergab reine Proben von sowohl der Titelverbindung als auch dem Di-Cbz-Produkt. Das Di-Cbz-Produkt wurde in 25 ml Dioxan und 25 ml 1 N Natriumhydroxid gelöst und 15 Minuten lang gerührt. Das Hydrolyseprodukt eluiert bei der Dünnschichtchromatographie (DC) zusammen mit der Titelverbindung. Die Gesamtausbeute der Titelverbindung betrug 1,80 Gramm (57% Ausbeute).
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,36 (m, 5H), 7,17 (t, 1H), 6,72 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,47 (q, 2H), 2,78 (t, 2H).
  • Schritt B: Herstellung von 1-Propenyloxy-3-(2-carbobenzyloxyamino)ethylbenzol: 1,80 Gramm (6,6 mmol, 1,0 Äquiv.) 1-Hydroxy-3-(2-carbobenzyloxyamino)ethylbenzol aus Schritt A wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 2,29 Gramm (16,6 mmol, 2,5 Äquiv.) Kaliumcarbonat wurden in der Lösung suspendiert, und 665 μl (7,3 mmol, 1,1 Äquiv.) Allyliodid wurden zugegeben. Die Reaktion wurde 300 Minuten lang bei 60°C gerührt, wonach die DC eine unvollständige Umwandlung zeigt. Weitere 550 μl (6,0 mmol, 0,9 Äquiv.) Allyliodid wurden portionsweise zugegeben, bis die Reaktion nahezu vollständig war. Man quenchte durch Zugabe von Wasser und extrahierte 3mal mit Dichlormethan. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. An den Rückstand wurde 72 Stunden lang Hochvakuum angelegt, dann wurde er durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 1,75 Gramm (85% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,36 (m, 5H), 7,22 (t, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,07 (m, 1H), 5,38 (ddd, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,48 (q, 2H), 2,81 (t, 2H).
  • Schritt C: Herstellung von 1-Hydroxy-2-propenyl-5-(2-carbobenzyloxyamino)ethylbenzol: 1,74 Gramm (5,6 mmol) 1-Propenyloxy-3-(2-carbobenzyloxyamino)ethylbenzol aus Schritt B wurden in 30 ml 1,2-Dichlorbenzol gelöst. Die Lösung wurde 90 Stunden lang auf 180°C erhitzt. Die DC zeigte, daß sich zwei Produkte in einem Verhältnis von nahezu 1 : 1 gebildet hatten. Mehrere Säulenchromatographien ergaben 930 mg (53% Ausbeute) der Titel verbindung (das weniger polare Produkt) und 766 mg (44% Ausbeute) 1-Hydroxy-2-propenyl-5-(2-carbobenzyloxyamino)ethylbenzol (das polarere Produkt).
    Titelverbindung 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,37 (m, 5H), 7,08 (t, 1H), 6,75 (dd, 2H), 6,01 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,06 (dd, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,42 (q, 2H), 2,85 (t, 2H).
    1-Hydroxy-2-propenyl-5-(2-carbobenzyloxyamino)ethylbenzol: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,37 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,14 (dd, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,46 (q, 2H), 3,40 (d, 2H), 2,76 (t, 2H).
  • Schritt D: Herstellung von 1-Hydroxy-2-propyl-3-(2-amino)ethylbenzol: 600 mg (1,92 mmol, 1,0 Äquiv.) 1-Hydroxy-2-propenyl-3-(2-carbobenzyloxyamino)ethylbenzol aus Schritt C wurden in 24 ml Methanol gelöst. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und mit Stickstoff befüllt, dann wurden 264 mg (0,25 mmol, 0,13 Äquiv.) 10%-Palladium-auf-Kohle in der Lösung suspendiert. Das Reaktionsgefäß wurde anschließend evakuiert und mit Wasserstoff beschickt und die Reaktion 150 Minuten lang gerührt. Die DC zeigte, daß die Reaktion beendet war, darum wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und das Filtrat eingedampft, um 333 mg (97% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 6,90 (t, 1H); 6,62 (ddd, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt E: Herstellung von 1-Hydroxy-2-propyl-3-(2-tert.-butoxycarbonylamino)ethylbenzol: 220 mg (1,23 mmol, 1,0 Äquiv.) 1-Hydroxy-2-propyl-3-(2-amino)ethylbenzol aus Schritt D wurden in 10 ml 1,4-Dioxan gelöst, dazu wurden 4,30 ml 1 N NaOH (4,3 mmol, 3,5 Äquiv.) und 295 mg (1,35 mmol, 1,1 Äquiv.) Di-tert.-butyldicarbonat gegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Verdünnen mit Ethylacetat, Wasser und genug verdünnter HCl, um die wäßrige Schicht anzusäuern, aufgearbeitet. Die Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt, geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde ein zweites Mal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden vereint, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. An den Rückstand wurde Hochvakuum angelegt, um 330 mg (97% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,99 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,35 (br. m, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt F: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
  • Gleiches Verfahren und gleiche Materialien wie in Beispiel 11, Schritt A, beschrieben.
  • Schritt G: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2-tert.-butoxycarbonylamino)ethyl-2-propyl-1-phenoxy)propylthio)phenylacetat: 330 mg (1,19 mmol, 1,0 Äquiv.) 1-Hydroxy-2-propyl-3-(2-tert.-butoxycarbonylamino)ethylbenzol aus Schritt E wurden in 6 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, wonach 1,05 Gramm (3,22 mmol, 2,7 Äquiv.) Cäsiumcarbonat suspendiert wurden und 402 mg Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat aus Schritt F zugegeben wurden. Die Reaktion wurde 16 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Kieselgelchromatographie ergab 272 mg (43% Ausbeute) der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,33 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,36 (br. m, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,99 (t, 3H).
  • Schritt H: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2-amino)ethyl-2-propyl-1-phenoxy)propylthio)phenylacetat: 251 mg (0,47 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2-tert.-butoxycarbonylamino)ethyl-2-propyl-1-phenoxy)propylthio)phenylacetat aus Schritt G wurde in 2 ml 4 N HCl in Dioxan (8 mmol, 17,1 Äquiv.) gelöst. Nach 1 Stunde wurde das Dioxan durch Rotationsverdampfung entfernt und der rohe Rückstand mit Diethylether verrieben. Der Großteil des Ethers wurde abdekantiert, der Rest wurde durch Rotationsverdampfung, gefolgt von 16stündigem Hochvakuum, entfernt, um 218 mg (99% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,36 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,14 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt I: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(6-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat: 218 mg (0,46 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2-amino)ethyl-2-propyl-1-phenoxy)propylthio)-phenylacetat aus Schritt H wurden in 2,3 ml Dichlormethan gelöst. 92 μl Trifluoressigsäure (4% Vol./Vol.) und 186 μl (2,3 mmol, 5,0 Äquiv.) 37%iges Formaldehyd wurden anschließend zugegeben. Nach 90 Minuten wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung abgedampft und an den Rückstand 16 Stunden lang Hochvakuum angelegt. Die Kieselgelchromatographie mit einem Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid-Elutionsmittel ergab 179 mg (87% Ausbeute) der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3, 50°C): δ 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,61 (dt, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
  • Schritt J: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(1-benzoyl-6-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat: 20 mg (45 μmol, 1,0 Äquiv.) Methylmethyl-3-chlor-4-(3-(6-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat aus Schritt I wurden in 200 μl Dichlormethan gelöst. 18 μl (223 μmol, 5,0 Äquiv.) Pyridin und 10,4 μl (89 μmol, 2,0 Äquiv.) Benzoylchlorid wurden zugegeben und die Reaktion 16 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde weiter mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit verdünnter wäßriger HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, um 23 mg (93% Ausbeute) der Titelverbindung ohne weitere Reinigung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3, 55°C): δ 8,11 (dd, 1H), 7,45 (m, 6H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,74 (br. 2H), 4,85–4,45 (br. 2H), 4,09 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,90 (br. 2H), 2,64 (dt, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt K: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(1-benzoyl-6-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylessigsäure: 21,5 mg, (39 μmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-(1-benzoyl-6-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat aus Schritt J wurden in 0,4 ml Tetrahydrofuran gelöst. 0,25 ml (62,5 μmol, 1,6 Äquiv.) 0,25 N Lithiumhydroxid wurden zugegeben, und man ließ 2 Stunden lang rühren. Wasser wurde hinzugegeben, ebenso Dichlormethan, gefolgt von verdünnter wäßriger HCl (genug, um die wäßrige Schicht anzusäuern). Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Die präparative DC wurde zur Reinigung des Endprodukts angewandt. Die Titelverbindung ergibt ein breites NMR in CDCl3.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8,11 (br., 1H), 7,45 (br. s, 6H), 7,30–6,90 (br., 3H), 6,73 (br., 2H), 4,84 (br., 1H), 4,53 (br., 1H), 4,10 (br., 2H), 3,58 (br., 2H), 3,16 (br., 2H), 2,92 (br. 2H), 2,60 (br. 2H), 2,15 (br., 2H), 1,48 (m, 2H), 0,96 (br., 3H).
    MS (ESI; TFA/HCOONH4) : 538,2 m/e [M + 1].
  • BEISPIEL 13
    Figure 00480001
    3-Chlor-4-(3-(1-benzoyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)-propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 1-Hydroxy-2-propyl-5-(2-amino)ethylbenzol: 566 mg (1,81 mmol, 1,0 Äquiv.) 1-Hydroxy-2-propenyl-5-(2-carbobenzyloxyamino)ethylbenzol aus Beispiel 12, Schritt C, wurden in 9 ml Methanol gelöst. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und mit Stickstoff befüllt, dann wurden 385 mg (0,36 mmol, 0,2 Äquiv.) 10%-Palladium-auf-Kohle in der Lösung suspendiert. Das Reaktionsgefäß wurde anschließend evakuiert und mit Wasserstoff befüllt und die Reaktion 150 Minuten lang gerührt. Die DC zeigte, daß die Reaktion beendet war, darum wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und das Filtrat eingedampft, um 313 mg (96% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 6,96 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 2,87 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
  • Schritt B: Herstellung von 1-Hydroxy-2-propyl-5-(2-tert.-butoxycarbonylamino)ethylbenzol: 194 mg (1,08 mmol, 1,0 Äquiv.) 1-Hydroxy-2-propyl-5-(2-amino)ethylbenzol aus Schritt A wurden in 10 ml 1,4-Dioxan gelöst, dazu wurden 3,8 ml 1 N NaOH (3,8 mmol, 3,5 Äquiv.) und 389 mg (1,78 mmol, 1,65 Äquiv.) Di-tert.-butyldicarbonat hinzugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Verdünnen mit Ethylacetat, Wasser und ausreichend verdünnter HCl, um die wäßrige Schicht anzusäuern, aufgearbeitet. Die Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt, geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde ein zweites Mal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden vereint, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. An den Rückstand wurde Hochvakuum angelegt, um 301 mg (100% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,02 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,55 (br. s, 1H), 3,35 (br. m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,96 (t, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(5-(2-tert.-butoxycarbonylamino)ethyl-2-propyl-1-phenoxy)propylthio)phenylacetat: 301 mg (1,08 mmol, 1,0 Äquiv.) 1-Hydroxy-2-propyl-5-(2-tert.-butoxycarbonylamino)ethyl wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, wonach 370 mg (1,13 mmol, 1,05 Äquiv.) Cäsiumcarbonat suspendiert und 346 mg (1,03 mmol, 0,95 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat aus Beispiel 12, Schritt F, zugegeben wurden. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit 0,5 N HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Kieselgelchromatographie ergab 288 mg (52% Ausbeute) der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,35 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,90 (t, 3H).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(5-(2-amino)ethyl-2-propyl-1-phenoxy)propylthio)phenylacetat: 236 mg (0,44 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-(5-(2-tert.-butoxycarbonylamino)ethyl-2-propyl-1-phenoxy)propylthio)phenylacetat aus Beispiel 13, Schritt C, wurden in 2 ml 4 N HCl in Dioxan (8 mmol, 18,1 Äquiv.) gelöst. Nach 1 Stunde wurde das Dioxan durch Rotationsverdampfung entfernt und der rohe Rückstand mit Diethylether verrieben. Der Großteil des Ethers wurde abdekantiert, der Rest wurde durch Rotationsverdampfung, gefolgt von 16stündigem Hochvakuum, entfernt, um 205 mg (98% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,24 (br., 2H), 3,12 (t, 2H), 3,07 (br., 2H), 2,55 (t, 2H), 2,13 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat: 205 mg (0,43 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-(5-(2-amino)ethyl-2-propyl-1-phenoxy)propylthio)- phenylacetat aus Beispiel 13, Schritt D, wurden in 2,3 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wurden 92 μl Trifluoressigsäure (4% vol./vol.) und 175 μl (2,2 mmol, 5,0 Äquiv.) 37%iges Formaldehyd zugegeben. Nach 90 Minuten wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung abgedampft und an den Rückstand 16 Stunden lang Hochvakuum angelegt. Die Kieselgelchromatographie mit einem Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid-Elutionsmittel ergab 154 mg (79% Ausbeute) der Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,33 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (br. 2H), 3,59 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,86 (br., 4H), 2,55 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
  • Schritt F: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(1-benzoyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat: 20 mg (45 μmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-(4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat aus Beispiel 13, Schritt E, wurden in 500 μl Dichlormethan gelöst. 18 μl (223 μmol, 5,0 Äquiv.) Pyridin und 10,4 μl (89 μmol, 2,0 Äquiv.) Benzoylchlorid wurden zugegeben und die Reaktion 16 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan weiter verdünnt und zweimal mit verdünnter wäßriger HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, um 18 mg (93% Ausbeute) der Titelverbindung ohne weitere Reinigung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3, 55°C): δ 7,45 (m, 6H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,85–4,50 (br., 2H), 4,09 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,87 (br., 2H), 2,57 (br. t, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
  • Schritt G: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(1-benzoyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylessigsäure: 17,5 mg (32 μmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-(1-benzoyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat aus Beispiel 13, Schritt F, wurden in 0,30 ml 1 : 1 Methanol : Tetrahydrofuran gelöst. 0,16 ml (40 μmol, 1,6 Äquiv.) 0,25 N Natriumhydroxid wurden zugegeben und man ließ 45 Minuten lang rühren. Wasser wurde zugegeben, ebenso Ethylacetat, gefolgt von verdünnter wäßriger HCl (ausreichend, um die wäßrige Schicht anzusäuern). Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, um 16,6 mg (97% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. Die Titelverbindung ergibt ein breites NMR in CDCl3.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,45 (br. 6H), 7,30–6,90 (br. 3H), 6,54 (s, 1H), 4,84 (br. 1H), 4,53 (br. 1H), 4,12 (br. 2H), 3,96 (br., 1H), 3,62 (br. 1H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (br. m, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,59 (br., 2H), 2,16 (br., 2H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (br., 3H).
    MS (ESI; TFA/HCOONH4): 538,4 m/e [M + 1].
  • BEISPIEL 14
    Figure 00510001
    3-Chlor-4-(3-(1-benzoyl-2-(R,S)-phenyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 2-(R,S)-Phenyl-4-propyl-5-hydroxytetrahydroiso[3,6]chinolin: 105 mg (0,59 mmol, 1,0 Äquiv.) 1-Hydroxy-2-propyl-5-(2-amino)ethylbenzol von Beispiel 13, Schritt A, wurden mit 3,1 ml Dichlormethan, 155 μl (5% Vol./Vol.) Trifluoressigsäure und 119 μl (1,17 mmol, 2,0 Äquiv.) Benzaldehyd 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung abgedampft und der rohe Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 111 mg (71% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,34–7,20 (m, 5H), 6,53 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 3,15 (dt, 1H), 3,00–2,86 (m, 2H), 2,73 (dt, 1H), 2,37 (t, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
  • Schritt B: Herstellung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-2-(R,S)-phenyl-4-propyl-5-hydroxytetrahydroiso-[3,6]-chinolin: 105 mg (0,39 mmol, 1,0 Äquiv.) 2-(R,S)-Phenyl-4-propyl-5-hydroxytetrahydroiso-[3,6]-chinolin aus Schritt A wurden mit 4 ml 1,4-Dioxan, 1,38 ml (1,38 mmol, 3,5 Äquiv.) 1,0 N Natriumhydroxid und 154 mg (0,71 mmol, 1,8 Äquiv.) Di-tert.-butyldicarbonat 16 Stunden lang gerührt. Das Dioxan wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, die wäßrige Schicht wurde anschließend mit verdünn ter HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 101 mg (70% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,27 (m, 5H), 6,78 (br. s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,90 (br. s, 1H), 4,00 (br., 1H), 3,14 (m, 1H), 2,88 (br., 1H), 2,63 (br. d, 1H), 2,51 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 0,92 (t, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(1-tert.-butoxycarbonyl-2-(R,S)-phenyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)-phenylacetat: 100 mg (0,27 mmol, 1,0 Äquiv.) 1-tert.-Butoxycarbonyl-2-(R,S)-phenyl-4-propyl-5-hydroxytetrahydroiso-[3,6]-chinolin aus Beispiel 14, Schritt B, wurden mit 3 ml N,N-Dimethylformamid, 93 mg (0,29, 1,05 Äquiv.) Cäsiumcarbonat und 92 mg (0,27 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat aus Beispiel 12, Schritt F, eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit verdünnter HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 126 mg (74% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, 1H), 7,31–7,21 (m, 6H), 7,15 (dd, 1H), 6,80 (br. s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,94 (br., 1H), 2,69 (br., 1H), 2,52 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 0,90 (t, 3H).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-(R,S)-phenyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat: 125 mg (0,20 mmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-(1-tert.-butoxycarbonyl-2-(R,S)-phenyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat aus Beispiel 14, Schritt C, wurden in 1 ml 4 N HCl in Dioxan gelöst. Nach 75 Minuten wurde ein weißer Feststoff in dem Kolben festgestellt, daher wurde Diethylether zugegeben und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in einem Kolben gesammelt und unter Hochvakuum gesetzt, um 100 mg (89% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,40 (m, 5H), 7,34 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,37 (br. 1H), 4,10 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,28 (br. 1H), 3,18 (t, 2H), 3,00 (br., 1H), 2,45 (t, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,67 (br., 2H), 1,46 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(1-benzoyl-2-(R,S)-phenyl- 4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat: 19 mg (34 μmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-(2-(R,S)-phenyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat aus Beispiel 14, Schritt D, wurden in 400 μl Dichlormethan gelöst. 13,5 μl (170 μmol, 5,0 Äquiv.) Pyridin und 8 μl (68 μmol, 2,0 Äquiv.) Benzoylchlorid wurden zugegeben und die Reaktion 16 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt auf Kieselgel chromatographiert, um 15,9 mg (75% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,42 (m, 5H), 7,32 (m, 6H), 7,16 (dd, 1H), 7,03 (br. s, 1H), 6,88 (br. s, 1H), 6,64 (br. s, 1H), 4,12 (br., 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,30 (br., 1H), 3,19 (t, 2H), 2,98 (br. 2H), 2,70–2,50 (br., 4H), 2,20 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
  • Schritt F: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(1-benzoyl-2-(R,S)-phenyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylessigsäure: 14,9 mg (24 μmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-(1-benzoyl-2-(R,S)-phenyl-4-propyl-5-tetrahydroiso-[3,6]-chinolinoxy)propylthio)phenylacetat aus Beispiel 14, Schritt E, wurden in 0,30 ml 1 : 1 Methanol : Tetrahydrofuran gelöst. 0,15 ml (37,5 μmol, 1,6 Äquiv.) 0,25 N Natriumhydroxid wurden zugegeben, und man ließ 45 Minuten lang rühren. Wasser wurde zugegeben, ebenso Ethylacetat, gefolgt von verdünnter wäßriger HCl (ausreichend, um die wäßrige Schicht anzusäuern). Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt, um 14,6 mg (99% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. Die Titelverbindung ergibt in CDCl3 ein breites NMR.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,45–7,20 (m, 11H), 7,04 (br., 2H), 6,87 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,11 (br., 2H), 3,64 (br., 1H), 3,58 (s, 2H), 3,26 (br. m, 2H), 3,16 (br. m, 1H), 2,98 (br. m, 1H), 2,66 (br., 1H), 2,56 (br., 2H), 2,20 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,91 (br., 3H).
    MS (ESI; TFA/HCOONH4): 614,4 m/e [M + 1].
  • Beispiel 15
    Figure 00530001
    3-Chlor-4-(4-(4-trifluormethyl-8-propylcumarinyl-7-oxy)butyloxy)phenylessigsäure
  • SCHRITT A: Herstellung von 4-Trifluormethyl-8-propyl-7-hydroxycumarin
  • Zu einer Lösung von 4-Trifluormethyl-7-hydroxycumarin (5,0 Gramm, 22,0 mmol) und Kaliumcarbonat (3,6 Gramm, 26,0 mmol) in DMF (20,0 ml) bei 40°C wurde 3-Bromprop-1-en (2,0 ml, 23,0 mmol) zugegeben. Diese Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt und anschließend mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit 1 M Salzsäure und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde durch ein Kieselgelkissen unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan filtriert. Dieses Material wurde anschließend in 1,2-Dichlorbenzol (150 ml) gelöst und 18 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde in Methanol (150 ml) mit 10%-Palladium-auf-Kohle (300,0 mg) unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 Atm.) 2 Stunden lang gelöst. Anschließend wurde die Mischung durch ein Celitekissen filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde auf Kieselgel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 7,46 (d, 1H, J = 6,88 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,83 Hz), 6,60 (s, 1H), 5,70 (br. s, 1H), 2,81 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
  • SCHRITT B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(4-brombutyloxy)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-hydroxyphenylacetat und 1,4-Dibrombutan (0,021 g, 0,044 mmol) in 0,5 ml Methanol wurden 5 N NaOH-Lösung (0,04 ml, 5 Äquiv.) bei RT zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zunächst mit einer Heizpistole zum Rückfluß erhitzt, um das Ausgangsmaterial zu lösen. Nach dem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc und 0,1 N HCl (5 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde von dem wäßrigen Teil abgetrennt und mit 0,1 N HCl (5 ml), gefolgt von 10 ml Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
    NMR (CDCl3) δ 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,06 (t, 2H), J = 5,82 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,47 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
  • SCHRITT C: Methyl-3-chlor-4-(4-(4-trifluormethyl-8-propylcumarinyl-7-oxy)butyloxy)phenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-propyl-4-hydroxyphenylacetat (0,10 Gramm), Methyl-3-chlor-4-(4-brombutyloxy)phenylacetat und 4-Trifluormethyl-8-propyl-7-hydroxycumarin und Kaliumcarbonat (0,07 Gramm) in 2-Butanon (4 ml). Die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung. Diese Verbindung wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei Ethylacetat und Hexan (1 : 2) als mobile Phase verwendet wurden, und ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • SCHRITT D: Herstellung von 3-Chlor-4-(4-(4-trifluormethyl-8-propylcumarinyl-7-oxy)butyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verseifungsverfahrens, wobei Methyl-3-chlor-4-(4-(4-trifluormethyl-8-propylcumarinyl-7-oxy)butyloxy)phenylacetat als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,52 (d, 1H, J = 7,07 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (t, 2H, J = 9,77 Hz), 6,58 (s, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 5,82 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,74 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 7,48 Hz), 2,06 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,44 Hz).
    ESI: Massenspektr.: m/e = 513 (M + 1).
  • BEISPIEL 16
    Figure 00550001
    3-Chlor-4-(3-(4,8-dipropylcumarinyl-7-oxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 7-Hydroxy-4,8-dipropylcumarin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 15, Schritt A, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 4-Trifluormethyl-7-hydroxycumarin durch 7-Hydroxy-4-propylcumarin ersetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60–1,78 (m, 4H), 2,70–2,85 (m, 4H), 6,15 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
  • Gleiches Verfahren und Ausgangsmaterial wie in Beispiel 11, Schritt A, beschrieben.
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(4,8-dipropylcumarinolyl-7-oxy)propylthio)phenylacetat
  • Gleiches Verfahren wie in Beispiel 11, Schritt D, beschrieben, wobei 7-Hydroxy-4,8-dipropylcumarin verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,34 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 1,9, 1,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Schritt D: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(4,8-dipropylcumarinolyl-7-oxy)-propylthio)phenylessigsäure
  • Gleiches Verfahren wie in Beispiel 11, Schritt E, beschrieben, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(4,8-dipropylcumarinolyl-7-oxy)propylthio)-phenylacetat verwendet wurde. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,34 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
    ESI: MS: m/e = 489 (M+).
  • Beispiel 17
    Figure 00560001
    3-Chlor-4-(3-(3-methyl-4-hydroxy-7-propyl-6-cumarinyloxy)propylthio)-phenylessigsäure
  • 1. Ethyl-2,2-difluorpropionat
  • Unverdünntes Ethylpyruvat (5,026 Gramm, 43,283 mmol) wurde in einen Kolben gegeben und auf 0°C abgekühlt. Der Ester wurde tropfenweise mit DAST (11,72 ml, 88,730 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 15 Minuten lang gerührt, dann ließ man sie auf 20°C erwärmt und 2 Stunden lang rühren. Die Reaktion wurde in einen Tropftrichter überführt und tropfenweise zu einer Mischung aus Methylenchlorid und Wasser zugegeben. Die zwei Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die Titelverbindung ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CDCl3): 4,30 (quart, 2H, J = 7,1 Hz), 1,78 (t, 3H, J = 18,8 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • 2. 2,2-Difluorpropionsäure
  • Eine Lösung von Ethyl-2,2-difluorpropionat (5,169 Gramm, 33,983 mmol) in THF (35 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid in Wasser (2,5 N, 36 ml, 90,00 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt und zwischen MTBE und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde verworfen und der pH-Wert der wäßrigen Phase mit konz. HCl auf 0,5 eingeengt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, das getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt wurde, um einen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde bei Atmosphärendruck destilliert. Die bei 140°–144°C siedende Fraktion wurde gesammelt (2,322 Gramm) und ergab die Titelverbindung.
    NMR (CDCl3): 1,83 (t, J = 18,8 Hz).
  • 3. 2,2-Difluorpropionylchlorid
  • Eine Lösung von 2,2-Difluorpropionsäure (2,322 Gramm, 21,098 mmol) in trockenem 1,1,2-Trichlorethan (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Oxalylchlorid (2,02 ml, 23,207 mmol) in 1,1,2-Trichlorethan (5 ml) behandelt. Man ließ die Reaktion rühren und langsam 16 Stunden lang erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde fraktioniert destilliert. Die bei 44°–48°C siedende Fraktion wurde gesammelt (1,902 Gramm) und ergab die Titelverbindung.
    NMR (CDCl3): 1,89 (t, J = 18,3 Hz).
  • 4. 2,4-Dihydroxy-3-propyl-α,α-difluorpropiophenon
  • 2-Propylresorcin (2,478 Gramm, 16,280 mmol) wurde bei 0°C in 1,2-Dichlorethan (20 ml) suspendiert. Aluminiumchlorid (1,973 Gramm, 14,800 mmol) wurde zugegeben und die Suspension 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 2,2-Difluorpropionylchlorid (1,902 Gramm, 14,800 mmol) in 1,2-Dichlorethan (6 ml) wurde tropfenweise zu der Suspension hinzugegeben. Die nun homogene Reaktion wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, dann ließ man sie auf 20°C erwärmen und 3 Stunden lang rühren. Die Reaktion wurde tropfenweise zu einer kräftig gerührten Mischung aus Methylenchlorid und 0,1 N HCl zugegeben. Die organischen Bestandteile wurden gewonnen und einmal mit 0,1 N HCl und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingeengt, der über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 7,83 (dt, 1H, J = 9,0, 2,1 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,36 (br. s, 1H), 2,61 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,87 (t, 3H, J = 19,4 Hz).
  • 5. 3-Methyl-4-acetoxy-6-hydroxy-7-propylcumarin
  • Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-propyl-α,α-difluorpropiophenon (0,280 Gramm, 1,146 mmol) in trockenem Methanol (4 ml) wurde mit wasserfreiem Natriumacetat (0,470 Gramm, 5,732 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,398 Gramm, 5,732 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 36 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Eindampfen ergaben einen Rückstand (0,345 Gramm), der in Essigsäureanhydrid (5 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die Reaktion einmal mit Toluol gespült. Der Rückstand wurde in trockenem Pyridin (5 ml) gelöst und 3 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde auf 20°C abgekühlt und das Pyridin unter Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung.
    NMR (CDCl3): 7,35 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,32 (s. br. s, 1H), 2,89 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,54 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
  • 6. Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-4-acetoxy-7-propyl-6-cumarin)oxy)-propylthiophenylacetat
  • Eine Lösung von 3-Methyl-4-acetoxy-6-hydroxy-7-propylcumarin (0,069 Gramm, 0,250 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde mit Methyl-3-chlor-4-(3-brompropyl)thiophenylacetat (0,093 Gramm, 0,275 mmol) behandelt. Cäsiumcarbonat (0,090 Gramm, 0,275 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Die Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung.
    NMR (CDCl3): 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,90 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,54 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
  • 7. Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-4-hydroxy-7-propyl-6-cumarinyloxy)-propylthiophenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-4-acetoxy-7-propyl-6-cumarin)oxy)propylthiophenylacetat (0,015 Gramm, 0,028 mmol) in trockenem Methanol (0,500 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol (0,50 M, 0,056 ml, 0,028 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 8,96 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,15 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,72 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,66 (s, 3H).
  • 8. 3-Chlor-4-(3-(3-methyl-4-hydroxy-7-propyl-6-cumarinyloxy)propylthiophenylessigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-4-hydroxy-7-propyl-6-cumarin)oxy)propylthiophenylacetat (0,010 Gramm, 0,019 mmol) in trockenem Methanol (0,500 ml) wurde mit einer Lösung von LiOH in Wasser (1,090 M, 0,035 ml, 0,036 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, welches beim Stehen kristallisierte.
    NMR (CDCl3): 8,98 (s. br. s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,15 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,72 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,65 (s, 3H).
  • Beispiel 18
    Figure 00600001
    3-Chlor-4-(3-(3-chlor-4-methyl-8-propylcumarinyl-7-oxy)propylamino)-phenylessigsäure
  • SCHRITT A: Herstellung von 3-Chlor-4-methyl-8-propyl-7-hydroxycumarin
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 15, Schritt A, wobei 3-Chlor-4-methyl-7-hydroxycumarin als das Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 6,88 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,83 Hz), 5,63 (br. s, 1H), 2,81 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 2,55 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
  • SCHRITT B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat
  • Schritt 1: Herstellung von 3-Chlor-4-acetamidophenylessigsäure
  • Essigsäureanhydrid (152 ml, 1,6 mol) wurden tropfenweise zu einer kräftig gerührten Mischung aus 4-Aminophenylessigsäure (195 Gramm, 1,3 mol) in Essigsäure (600 ml) und Wasser (250 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einer leichten Exothermen wurde die dunkelbraune Lösung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethanol (500 ml) und Wasser (250 ml) verdünnt und portionsweise mit einer Suspension von Calciumhypochlorit (340 Gramm, 2,3 mol) in Wasser (1 l plus 500 ml Spülmenge) versetzt. Die Temperatur stieg auf 50°C an, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser (8 l) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 2 l) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt. Hexan wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (180 Gramm) als einen braunen Feststoff zu ergeben.
    NMR (CDCl3 + 10% CD3OD): δ 2,12 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 7,10 (dd, 2H)), 8,02 (dd, 1H).
  • Schritt 2: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-aminophenylacetat·HCl
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-acetamidophenylessigsäure (180 Gramm, 0,79 mol) in Methanol (2 l) wurde mit konzentrierter HCl (200 ml) behandelt und die resultierende Lösung 6 Stunden lang refluxiert und anschließend 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum bis auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit Ether (4 l) versetzt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (173 Gramm) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. NMR (CD3OD): δ 3,70 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,56 (s, 1H).
  • Schritt 3: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat
  • Magnesiumoxid (10 Gramm, 250 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (139 Gramm, 70 ml, 700 mmol) in Dimethylacetamid (150 ml) zugegeben. Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-aminophenylacetat·HCl (23,6 Gramm, 100 mmol) in Dimethylacetamid (200 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf einer Kieselgelsäule mit Hexan : Ethylacetat (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt wurde durch eine zweite Kieselgelchromatographie in Methylenchlorid : Hexan (2 : 3) weiter gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3: δ 2,15 (qnt, 2H), 3,35 (q, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 6,63 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H).
  • Schritt C: Methyl-3-chlor-4-(3-(3-chlor-4-methyl-8-propylcumarinolyl-7-oxy)propylamino)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 15, Schritt C, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat und 3-Chlor-4-methyl-8-propyl-7-hydroxycumarin als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,41 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,95 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 4,39 (br. s, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,42 (t, 2H, J = 6,88 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
  • Schritt D: 3-Chlor-4-(3-(3-chlor-4-methyl-8-propylcumarinyl-7-oxy)propylamino)phenylessigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-chlor-4-methyl-8-propylcumarinolyl-7-oxy)propylamino)phenylacetat (0,113 Gramm) in Methanol (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser (1,01 M, 0,362 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Cyclohexan (1 : 1, 2 ml) suspendiert. Die Mischung wurde kurz refluxiert und auf 0°C abgekühlt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert.
    NMR (CDCl3) δ 7,41 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,95 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 4,39 (br. s, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,42 (t, 2H, J = 6,88 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
    ESI: Massenspektrum: m/e = 477 (M+).
  • Beispiel 19
    Figure 00620001
    3-Propyl-4-(3-(4-tert.-butylmethyl-8-propylcumarinyl-7-oxy)propylthio)-phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-Benzyloxy-2-hydroxy-3-propyl-3,3-dimethylbutyrophenon
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-propyl-3,3-dimethylbutyrophenon (1,5 g) und Benzylbromid (0,86 ml) in 15 ml 2-Butanon wurde Kaliumcarbonat (1,08 g). zugegeben. Die Mischung wurde fünf Stunden lang refluxiert, wobei sie zwischen 0,2 N HCl und Ethylacetat aufgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,58 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38 (m, 5H), 6,45 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 5,13 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,57 (hex, 2H, J = 7,6 Hz), 1,04 (s, 9H), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 7-Benzyloxy-4-tert.-butylmethyl-8-propylcumarin
  • 4-Benzyloxy-2-hydroxy-3-propyl-3,3-dimethylbutyrophenon (2,12 g) wurde mit Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (6,25 g) in Toluol (15 ml) vereint und zwei Tage lang refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Produkt durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution: 5%, dann 10%, dann 15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,47 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,40 (m, 5H), 6,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,06 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,63 (s, 2H), 1,62 (hex, 2H, J = 7,6 Hz), 0,98 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von 4-tert.-Butylmethyl-7-hydroxy-8-propylcumarin
  • Eine Lösung von 7-Benzyloxy-4-tert.-butyl-8-propylcumarin (718 mg) in Ethylacetat (25 ml) wurde mit 10%-Palladium-auf-Kohle (107 mg) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi) sechs Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,49 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,05 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 2,83 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,64 (s, 2H), 1,62 (hex, 2H, J = 7,6 Hz), 0,98 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von 7-(3-Brompropoxy)-4-tert.-butylmethyl-7-hydroxy-8-propylcumarin
  • Eine Lösung von 4-tert.-Butyl-7-hydroxy-8-propylcumarin (380 mg), 1,3 Dibrompropan (0,45 ml) und Kaliumcarbonat (240 mg) in 2-Butanon (15 ml) wurde fünf Stunden lang refluxiert. Die Mischung wurde zwischen 0,2 N HCl und Ethylacetat aufgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,07 (s, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,64 (s, 2H), 2,36 (quint, 2H, J = 5,8 H), 1,61 (hex, 2H, J = 7,6 Hz), 0,99 (s, 9H), 0,98 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-3-propyl-4-(3-(4-tert.-butylmethyl-8-propylcumarinolyl-7-oxy)propylthio)phenylacetat
  • Eine Lösung von 7-(3-Brompropoxy)-4-tert.-butylmethyl-7-hydroxy-8-propylcumarin (100 mg), 3-Propyl-4-hydroxyphenylacetat (47 mg) und Kaliumcarbonat (30 mg) in 2-Butanon (10 ml) wurde 10 Stunden lang refluxiert. Die Mischung wurde zwischen 0,2 N HCl und Ethylacetat aufgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,48 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,04 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,63 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (quint, 2H, J = 5,9 Hz), 1,55 (m, 4H), 0,97 (s, 9H), 0,94–0,85 (m, 6H).
  • Schritt F: Herstellung von 3-Propyl-4-(3-(4-tert.-butylmethyl-8-propylcumarinolyl-7-oxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-propyl-4-(3-(4-tert.-butyl-8-propylcumarinolyl-7-oxy)propylthio)phenylacetat (19 mg) in Methanol (3 ml) wurde mit einer Lösung von LiOH in Wasser (1,0 M, 0,32 ml) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Lösung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,2 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,47 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,04 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52 (s, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,63 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (quint, 2H, J = 5,9 Hz), 1,55 (m, 4H), 0,97 (s, 9H), 0,94–0,85 (m, 6H).
    ESI: MS m/e = 509 (M + 1).
  • Beispiel 20
    Figure 00650001
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 3-Allyloxy-(2-ethyl-2-oxoethoxy)benzol
  • Eine Lösung von 3-Allyloxyphenol (1,19 g), 2-Bromacetophenon (1,0 g) und Kaliumcarbonat (1,10 g) in 2-Butanon (15 ml) wurde vier Stunden lang refluxiert. Die Mischung wurde zwischen 0,2 N HCl und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,14 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 6,52 (m, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,01 (m, 1H), 5,39–5,23 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 2,58 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,13 (s, 2H), 1,06 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 2-allyl-3-(2-ethyl-2-oxoethoxy)phenol
  • Eine Lösung von 3-Allyloxy-(2-ethyl-2-oxoethoxy) in ortho-Dichlorbenzol (15 ml) wurde 24 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt und das Produkt durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 8,29 (s, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,90 (m, 1H), 5,04–4,85 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,47 (dd, 2H, J = 5,0, 1,6 Hz), 2,65 (quart, 2H, J = 7,2 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von 2-Propyl-3-(2-ethyl-2-oxoethoxy)phenol
  • Eine Lösung von 2-Allyl-3-(2-ethyl-2-oxoethoxy)phenol (480 mg) in Ethylacetat (25 ml) wurde mit 10%-Palladium-auf-Kohle-Katalysator (75 mg) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi) zwei Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,99 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,86 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,61 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5, Schritt B, wurde unter Verwendung von 2-Propyl-3-(2-ethyl-2-oxoethoxy)phenol als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 2,82 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,64 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 1,69 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt E: Herstellung von 3-Ethyl-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenzofuran
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5, Schritt C, wurde unter Verwendung von 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,31 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,64 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,33 (quint, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 1,69 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt F: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5, Schritt D, wurde unter Verwendung von 3-Ethyl-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenzofuran als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,30–7,23 (m, 4H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,64 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (quint, 2H, J = 5,9 Hz), 1,66 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt G: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(3-(ethyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 6 wurde unter Verwendung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32 (s, 1H), 7,30–7,23 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,64 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (quint, 2H, J = 5,9 Hz), 1,66 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    ESI: MS m/e = 447 (M + 1).
  • Beispiel 21
    Figure 00670001
    3-(4-(3-(3-Ethyl-7-propylbenzofuran-6-yl)oxy)propyloxy)phenyl)propionsäure
  • Zu einer Lösung von 3-(3-Ethyl-7-propylbenzofuran-6-yl)oxy)propylbromid (Beispiel 20, Schritt E; 361 mg, 1,11 mmol) wurde Methyl-3-(4'-hydroxyphenyl)propanoat (200 mg, 1,11 mmol) zugegeben und die Mischung wie in Beispiel 8, Schritt #3, beschrieben umgesetzt. Der resultierende Ester wurde unter Verwendung des in Beispiel 8, Schritt #4, zu findenden Verfahrens hydrolysiert und gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
    Charakteristische NMR-Signale (CDCl3, 1H-NMR, 400 MHz): δ 7,28 (d, 2H, J = 12,2 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,84 (scheinbares t, 3H, J = 8,3 Hz), 4,17 (q, 4H, J = 5,9 Hz), 2,83 (dt, 4H, J = 8,8, 8,0 Hz), 2,63 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,7 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    MS (ESI) m/e = 411 (M + 1).
  • BEISPIEL 22
    Figure 00680001
    3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-hydroxyimino-2H-benzofuran-6-yloxy)propylthio)-phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
  • Das gleiche Verfahren und die gleichen Ausgangsmaterialien wie in Beispiel 11, Schritt A, beschrieben.
  • Schritt B: Herstellung von 6-Propenyloxy(2H-benzofuran-3-on)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 11, Schritt B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 6-Hydroxy-2H-benzofuran-3-on verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,54 (d, 1H, J = 8,58), 6,64 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0), 6,52 (d, 1H, J = 2,1), 6,05–5,97 (m, 1H), 5,44–5,31 (m, 1H), 4,58 (m, 4H).
  • Schritt C: Herstellung von 6-Hydroxy-7-propyl-(2H-benzofuran-3-on)
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 11, Schritt C, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 6-Propenyloxy-(2H-benzofuran-3-on) verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ppm) δ 7,40 (d, 1H, J = 8,40), 6,52 (d, 1H, J = 4,0), 4,61 (s, 2H), 2,62 (t, 2H, J = 7,4), 1,64–1,55 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-2H-3-oxobenzofuran-2-yloxy)propylthio)phenylacetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 11, Schritt D, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 6-Hydroxy-7-propyl-(2H-benzofuran-3-on) verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,49–6,08 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,17 (t, 2H, J = 0,8), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,13 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 6,4), 2,16 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-hydroxyimino-2H-6-benzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylacetat
  • Eine Mischung aus Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-2H-6-benzoxyfuran-3-on)propylthio)phenylacetat (1,0 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (5,0 mmol) und Natriumacetat (5,0 mmol) in Methanol wurde 5 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde mit pH-7-Puffer gequencht. Das Methanol wurde abgezogen. Man extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,99–6,49 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 6,4), 2,14 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt F: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-hydroxyimino-2H-benzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 11, Schritt E, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-2H-6-benzoxyfuran-3-oxim)propylthio)phenylacetat verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 6,98–7,97 (m, 9H), 4,10 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,02–2,08 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    ESI: MS: m/e = 450 (M + 1).
  • BEISPIEL 23
    Figure 00690001
    3-Chlor-4-(3-(3-hydroxy-7-propyl-2H-benzofuran-6-yloxypropylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-hydroxy-7-propyl-2H-benzofuran-6-yloxypropylthio)phenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-2H-6-benzoxyfuran-3-on)propylthio)phenylacetat (Schritt D, Beispiel 22) in Methanol/THF (2/1) wurde mit einer äquivalenten Menge NaBH4 bei 0°C 1,5 Stunden lang behandelt. Die Reaktion wurde mit pH-7-Puffer gequencht. Sie wurde mit Methanol/THF abgezogen. Man extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3Cl3, ppm) δ 7,84–6,41 (m, 5H), 4,59–4,45 (m, 2H), 4,11–4,05 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,18–3,11 (m, 4H), 2,86 (t, 2H, J = 7,6), 2,87–2,50 (m, 2H), 2,18–2,12 (m, 4H), 1,68–1,42 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(4-chlorphenoxy)-7-propyl-2H-benzofuran-6-yloxypropylthio)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-hydroxy-7-propyl-2H-6-benzoxyfuran)propylthio)phenylacetat (0,313 mmol) in 3 ml DMF wurde Kaliumhydrid 35% (0,626 mmol) zugegeben, und man rührte ½ Stunde lang bei Raumtemperatur. Anschließend wurde 1-Chlor-4-fluorbenzol (0,939 mmol) zugegeben. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht. Man extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt, und der rohe Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit 10% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3, ppm) δ 7,94–6,71 (m, 9H), 5,05 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,6), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,20–2,17 (m, 2H), 1,68–1,66 (m, 2H), 1,28–1,26 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt C: 3-Chlor-4-(3-(3-(4-chlorphenoxy)-7-propyl-2H-benzofuran-6-yloxypropylthio)phenylessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 11, Schritt E, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(4-chlorphenoxy)-7-propyl-2H-6-benzoxyfuran)propylthio)phenylacetat verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,94–6,71 (m, 9H), 4,88 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,6), 3,30 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,20–2,17 (m, 2H), 1,68–1,66 (m, 2H), 1,28–1,26 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    ESI: MS: m/e = 464 (M + NH3).
  • BEISPIEL 24
    Figure 00710001
    3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-methoxyimino-2H-benzofuran-6-yloxy)propylthio)-phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-methoxyimino-2H-benzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylacetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 22, Schritt E, beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methoxylamin-Hydrochlorid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,84–6,42 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,4), 2,13 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-methoxyimino-2H-benzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 11, Schritt E, beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-2H-6-benzoxyfuran-3-methyloxim)propylthio)phenylacetat hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,84–6,42 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,4), 2,13 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    ESI: MS: m/e = 464 (M + 1).
  • BEISPIEL 25
    Figure 00720001
    2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuranyl-6-oxy)propyl)-thio)phenylpropionsäure
  • 1. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester
  • Eine –78°C-Lösung von 2-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester (0,378 Gramm, 1,25 mmol) in trockenem THF (4,0 ml) wurde mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M, 4,50 ml, 4,50 mmol) tropfenweise behandelt und 1 Stunde lang gerührt. Man ließ die Reaktion auf –10°C erwärmen und rührte sie 1 Stunde lang, anschließend kühlte man sie wieder auf –78°C ab. Methyliodid (0,093 ml, 1,50 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und man rührte 1 Stunde lang. Die Reaktion wurde auf –10°C erwärmt und eine weitere Stunde gerührt, dann zwischen Isopropylacetat und pH-4,0-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff.
    NMR (CDCl3): 7,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 2,1 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,12 (s. br. s, 3H), 3,03 (s. br. s, 3H), 1,56 (s, 6H).
  • 2. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-brompropyl)thio)phenylpropionsäuremethylester
  • Natriummethoxid (4,37 M, 0,874 ml, 3,82 mmol) in Methanol wurde zu einer refluxierenden Lösung von 2-Methyl-2-(3-chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester (0,403 g, 1,27 mmol) in trockenem Methanol (5,37 ml) zugegeben und 2 Stunden lang gerührt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und gab sie tropfenweise zu Dibrompropan (0,674 ml, 5,08 mmol) zu. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang gerührt, dann zwischen Isopropylacetat und pH-4,0-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung.
    NMR (CDCl3): 7,35 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,3, 2,1 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,55 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,19 (quint, 2H, J = 6,6 Hz), 1,55 (s, 6H).
  • 3. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)-thio)phenylpropionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-brompropyl)thio)phenylpropionsäuremethylester (0,051 g, 0,140 mmol) in DMF (1,0 ml) wurde mit 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran (0,042 g, 0,167 mol) behandelt. Cäsiumcarbonat (0,060 g, 0,184 mmol) wurde zugegeben. Die grüne Lösung wurde 8 Stunden lang gerührt, dann zwischen Isopropylacetat und pH-4,0-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung.
    NMR (CDCl3): 7,70 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,3), 7,19 (dd, 1H, J = 8,3, 2,1 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,7), 3,63 (s, 3H), 3,17 (t, 2H, 7,3 Hz), 2,9 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,53 (s, 6H).
  • 4. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)-thio)phenylpropionsäure
  • Eine Lösung von 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benzofuranoxy)propyl)thio)phenylpropionsäuremethylester (0,038 g, 0,070 mmol) in Isopropanol (1,0 ml) wurde refluxiert und mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser (1,0 M, 0,212 ml, 0,212 mmol) behandelt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 2,1), 6,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,17 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,22 (s, 6H).
  • Beispiel 26
    Figure 00740001
    3-Propyl-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-propyl-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 19, Schritt E, wurde unter Verwendung von 3-Phenyl-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenzofuran als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 5,9 Hz), 1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Propyl-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 19, Schritt F, wurde mit Methyl-3-propyl-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)-phenylacetat als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 5,9 Hz), 1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    ESI: MS m/e = 487 (M + 1).
  • Beispiel 27
    Figure 00750001
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 19, Schritt E, wurde unter Verwendung von Methyl-3-chlor-4-(4-brombutyloxy)phenylacetat (Beispiel 8, Schritt 2) und 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran (Beispiel 5, Schritt B) als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,12 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,05 (m, 4H), 1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 19, Schritt F, mit Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylacetat als Ausgangsmaterial wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,12 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,05 (m, 4H), 1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    ESI: MS m/e = 493 (M + 1).
  • Beispiel 28
    Figure 00760001
    3-Fluor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-fluor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 27, Schritt A, wurde unter Verwendung von Methyl-3-fluor-4-(4-brombutyloxy)phenylacetat und 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran (Beispiel 5, Schritt B) als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,92 (m, 3H), 4,12 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,05 (m, 4H), 1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Fluor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 27, Schritt B, wurde unter Verwendung von Methyl-3-fluor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylacetat als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,92 (m, 3H), 4,12 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,05 (m, 4H), 1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    ESI: MS m/e = 477 (M + 1).
  • Beispiel 29
    Figure 00770001
    3-Chlor-4-(3-(3-tert.-butyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 2-Propyl-3-(2-tert.-butyl-2-oxoethoxy)phenol
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5, Schritt A, wurde unter Verwendung von 1-Brompinacolon als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,95 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 8,1, 1,0 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,25–5,10 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,68 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,59 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,25 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 3-tert.-Butyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5, Schritt B, wurde unter Verwendung von 2-Propyl-3-(2-tert.-butyl-2-oxoethoxy)phenol als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,39 (s, 9H), 1,00 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-tert.-butyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 27, Schritt A, wurde mit 3-tert.-Butyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,0, 1,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (quint, 2H, J = 7,2 Hz), 1,66 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,38 (s, H), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(3-tert.-butyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 27, Schritt A, wurde mit Methyl-3-chlor-4-(3-(3-tert.-butyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,0, 1,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (quint, 2H, J = 7,2 Hz), 1,66 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,38 (s, H), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    CI: MS m/e = 475 (M + 1).
  • BEISPIEL 30
    Figure 00780001
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-isobutyl-(2H)-benzofuran-6-yloxy)butyloxy)-phenylessigsäure
  • Schema A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brombutyloxy)phenylacetat
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 15, Schritt B, hergestellt.
  • Schema B: Herstellung von 6-Isobutylenoxy-(2H)-benzofuran-3-on
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 11, Schritt B, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 6-Hydroxy-(2H)-benzofuran-3-on und 3-Brom-2-methylpropen verwendet wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,56 (d, 1H, J = 8,6), 6,67 (d, 1H, J = 8,6), 6,55 (s, 1H), 5,07 (d, 2H, J = 7,9), 4,62 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 1,83 (s, 3H).
  • Schema C: Herstellung von 6-Isobutylenoxy-3-phenylbenzofuran
  • Zu einer Lösung von 6-Isobutylenoxy-(2H)-benzofuran-3-on (4,9 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei 0°C wurde schrittweise Phenylmagnesiumbromid (1 molare Lösung in Tetrahydrofuran) (24,48 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 24°C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht. Die Mischung wurde mit EtOAc ex trahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,69–6,94 (m, 8H), 7,24 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 1,85 (s, 3H).
  • Schema D: Herstellung von 6-Hydroxy-7-isobutyl-(2H)3-phenylbenzofuran
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 11, Schritt C, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 6-Isobutylenoxy-2H,3-phenylbenzofuran als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,33–6,29 (m, 5H), 6,68 (d, 1H, J = 8,0), 6,30 (d, 1H, J = 8,0), 4,85 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,41–4,35 (m, 1H), 2,51 (dd, 3H, J = 7,3–2,4 Hz), 2,05–1,93 (m, 1H), 0,98 (d, 3H, J = 3,4 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 3,4 Hz).
  • Schritt E: Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-isobutyl-(2H-benzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylacetat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Beispiel 11, Schritt D, beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methyl-3-chlor-4-(3-brombutyloxy)phenylacetat (Schritt A) und 6-Hydroxy-7-isobutyl-(2H)-3-phenylbenzofuran als Ausgangsmaterial hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,29–6,83 (m, 8H), 6,74 (d, 1H, J = 8,20), 6,34 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 4,85 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,38–4,34 (m, 1H), 4,38–4,09 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,51 (dd, 3H, J = 7,3–2,4 Hz), 2,02–1,95 (m, 3H), 0,91 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 5,1 Hz).
  • Schritt F: 3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-isobutvl-2H-benzofuran-6-yloxy) butyloxy)phenylessigsäure
  • Eine Mischung aus Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-isobutyl-(2H-benzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylacetat (328 mg, 0,58 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (202 mg, 2,9 mmol), wasserfreiem Natriumacetat (238 mg, 2,9 mmol) und Ethanol (4 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit einem Magnetrührer 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Ethylacetatphasen wurden mit Wasser, 10%iger NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Eindampfen im Vakuum und die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 4 : 1 Hexan- Ethylacetat) ergaben die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,35–6,83 (m, 8H), 6,74 (d, 1H, J = 8,20), 6,34 (d, 1H, J = 8,20 Hz), 4,85 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,38–4,34 (m, 1H), 4,18–3,95 (m, 6H), 3,52 (s, 2H), 2,51 (dd, 3H, J = 7,3–2,4 Hz), 2,02–1,95 (m, 3H), 0,91 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 5,1 Hz).
    ESI: MS: m/e = 509 (M+).
  • Beispiel 32
    Figure 00800001
    3-Chlor-4-(3-(4-propyl-N-ethylindolyl-5-oxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 5-Allyloxy-N-ethylindol
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 7, Schritt B, wurde unter Verwendung von Ethylbromid als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,12 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H, J = 8,2, 1,4 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,3, 1,6 Hz), 6,46 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,49–5,27 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,11 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 4-Allyl-5-hydroxy-N-ethylindol
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 7, Schritt C, wurde unter Verwendung von 5-Allyloxy-N-ethylindol als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,42 (s, 1H), 6,15–6,05 (m, 1H), 5,30–5,10 (m, 2H), 4,70 (breites s, 1H), 4,13 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 3,67 (m, 2H), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von 5-Hydroxy-4-propyl-N-ethylindol
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 7, Schritt D, wurde unter Verwendung von 4-Allyl-5-hydroxy-N-ethylindol als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 3,1, 0,6 Hz), 4,45 (breites s, 1H), 4,13 (quart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von 5-(3-brompropyl)oxy-4-propyl-N-ethylindol
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 7, Schritt E, wurde unter Verwendung von 5-Hydroxy-4-propyl-N-ethylindol als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,18 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,43 (m, 1H), 4,16 (m, 4H), 3,73 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,33 (quint, 2H, J = 7,2 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(4-propyl-N-ethylindolyl-5-oxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 7, Schritt F, wurde unter Verwendung von 5-(3-Brompropyl)oxy-4-propyl-N-ethylindol als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 3,1, 0,7 Hz), 4,15 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,20 (2H, J = 7,2 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,17 (quint, 2H, J = 7,4 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt F: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(4-propyl-N-ethylindolyl-5-oxy)-propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 7, Schritt G, wurde unter Verwendung von Methyl-3-chlor-4-(3-(4-propyl-N-ethylindolyl-5-oxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 3,1, 0,7 Hz), 4,15 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,20 (2H, J = 7,2 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,17 (quint, 2H, J = 7,4 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    ESI: MS m/e = 446 (M + 1).
  • BIOLOGISCHE ASSAYS
  • I. In-vitro-Assay mit weißem Fettgewebe
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Insulinaktivierung des 14C-Glucoseeinbaus in Glykogen in weißem Fettgewebe (WAT) zu steigern, wurde durch das folgende Assay ermittelt.
  • Dieses Assay mißt die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen, die Insulinaktivierung des 14C-Glucose-Einbaus in Glykogen in weißem Fettgewebe (WAT) in einem fünfstündigen vollständigen In-vitro-System zu steigern. Sämtliche Verfahren werden in Medium 199, das 1% bovines Serumeiweiß, 5 mM HEPES und Antibiotikum (100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycinsulfat, 0,25 μg/ml Amphotericin B), nachfolgend Kulturmedium genannt, enthält, durchgeführt. Epididymol-Fettpolster werden mit Scheren in kleine Stücke mit einem Durchmesser von etwa 1 mm geschnitten. Die zerkleinerten WAT-Fragmente (100 mg) werden in einem Gesamtvolumen von 0,9 ml Kulturmedium, das 1 mU/ml Insulin und Testverbindung enthält, in einem Gewebekulturinkubator bei 37°C mit 5% CO2 unter 3stündigem kreisförmigem Schütteln inkubiert. Mit 14C-markierte Glucose wird zugegeben und die Inkubation 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Röhrchen werden bei geringer Geschwindigkeit zentrifugiert, der Bodensatz entfernt, und 1 M NaOH wird zugegeben. Die 10minütige Inkubation von alkalibehandeltem WAT bei 60°C löst das Gewebe auf. Das resultierende Gewebehydrolysat wird auf Whatman-Filterpapierstreifen aufgetragen, die dann in 66%igem Ethanol, gefolgt von 100%igem Aceton, gewaschen werden, wodurch nichteingebaute 14-C-Glucose von gebundenem 14C-Glykogen entfernt wird. Das getrocknete Papier wird anschließend in einer Amyloglucosidaselösung inkubiert, um Glykogen in Glucose zu spalten. Szintillationsfluid wird zugegeben, und die 14C-Aktivität der Proben wird gezählt. Die Testverbindungen, die eine 14C-Aktivität ergaben, die wesentlich über den Inkubationen mit Insulin alleine liegt, werden als wirksame insulinsteigernde Mittel betrachtet. Die Wirkverbindungen wurden titriert, um die Verbindungskonzentration zu ermitteln, die zu 50% der maximalen Steigerung der Insulinaktivierung führte, und sie wurden als EC50-Werte bezeichnet. Es wurde gefunden, daß die EC50-Werte der vorliegenden Verbindungen 50 μM oder weniger, vorzugsweise 5,0 bis 0,0001 μM oder weniger betragen.
  • II. PPAR-Rezeptorbindungs- und/oder -Transaktivierungsassays
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die für die oben erörterten Behandlungen geeignet sind, können durch Anwendung der PPAR-δ- und -γ-Bindungsassays und/oder PPAR-δ-, PPAR-α- und PPAR-γ-Transaktivierungsassays identifiziert und/oder charakterisiert werden. Die Assays eignen sich zur Vorhersage oder Quantifizierung von In-vivo-Auswirkungen, die mit der Steuerung oder Modulierung von Glucose, freier Fettsäure, Triglycerid, Insulin oder Cholesterin zu tun haben. Um die IC50- oder EC50-Werte auszuwerten, wurden die Verbindungen in dem geeigneten Assay titriert, wobei unterschiedliche Konzentrationen der zu testenden Verbindung verwendet wurden. Um die geeigneten Werte (% Inhibierungs-IC50 oder % Aktivierungs-EC50) zu erhalten, wurden die aus den Assays resultierenden Daten anschließend analysiert, indem die beste Anpassung einer 4-Parameter-Funktion an die Daten unter Verwendung des nichtlinearen Levenberg-Marquardt-Anpassungsalgorithmus in Kaleidagraph (Synergy Software, Reading, PA) (Levenberg-Marquardt non-linear fitting algorithm in Kaleidagraph) ermittelt wurde. Die Human-Nuklearrezeptor-cDNA für PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer menschlichen Osteosarcomazellen-cDNA-Bibliothek geklont und wurde von A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992), das hierin in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen ist, vollständig beschrieben. Siehe A. Elbrecht et al., Biochem. and Biophy. Res. Comm. 224: 431–437 (1996), und T. Scher et al., Biochem. 32: 5598–5604 (1993), für eine Beschreibung des Human-Nuklearrezeptorgens PPARγ und –α.
  • Das hPPARδ-Bindungsassay umfaßt die Schritte:
    • (a) Herstellen mehrerer Testproben durch Inkubieren getrennter Aliquote des Rezeptor-hPPARδ mit einer Testverbindung in TEGM, das 5–10% COS-1-Zellen-Zytoplasmalysat und 2,5 nM markierte ([3H2]-Verbindung D, 17 Ci/mmol) enthält, wenigstens 12 Stunden lang und vorzugsweise etwa 16 Stunden lang bei 4°C, wobei die Konzentration der Testverbindung in jeder Testprobe unterschiedlich ist, und Herstellen einer Kontrollprobe durch Inkubieren eines weiteren getrennten Aliquots des Rezeptor-hPPARδ unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne die Testverbindung, anschließend
    • (b) Entfernen von nichtgebundenem Liganden durch Zugabe von mit Dextran/Gelatine beschichteter Kohle zu jeder Probe, während die Proben bei 4°C gehalten werden und man wenigstens 10 Minuten verstreichen läßt, dann
    • (c) Durchführen der Zentrifugation bei 4°C bei jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (b), bis die Kohle pelletisiert ist, dann
    • (d) Zählen eines Teils der Überstandsfraktion von jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (c) in einem Flüssigszintillationszähler und Analysieren der Ergebnisse, um den IC50-Wert der Testverbindung zu bestimmen.
  • Bei dem hPPARδ-Bindungsassay werden vorzugsweise wenigstens vier Testproben mit unterschiedlichen Konzentrationen einer einzelnen Testverbindung hergestellt, um den IC50-Wert zu ermitteln.
  • Das hPPARδ-Transaktivierungsassay umfaßt die Schritte:
    • (a) Beimpfen von alpha-MEM, das 10% FCS, 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthält, mit einer hPPARδ/GR-stabilen CHO-K1-Zellinie bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft,
    • (b) Inkubieren der Zellen von Schritt (a) 16 bis 48 Stunden lang, vorzugsweise etwa 20 Stunden lang, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft,
    • (c) Waschen der Zellen von Schritt (b) mit alpha-MEM,
    • (d) Herstellen mehrerer Testzellengruppen durch Inkubieren getrennter Gruppen der Zellen von Schritt (c) mit der Testverbindung in alpha-MEM, das 5% auf Kohle absorbiertes FCS (charoal stripped FCS), 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthält, 24 bis 48 Stunden lang, vorzugsweise etwa 24 Stunden lang, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft, wobei die Konzentration der Testverbindung in jeder Testzellengruppe verschieden ist, und Herstellen einer Kontrollzellengruppe durch Inkubieren einer weiteren getrennten Gruppe aus den Zellen von Schritt (c) unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne die Testverbindung, dann
    • (e) Herstellen von Zell-Lysaten aus jeder der Testzellengruppen und der Kontrollzellengruppe von Schritt (d) unter Verwendung eines wäßrigen Detergenzien-Lysepuffers und
    • (f) Messen der Luciferaseaktivität der Testzellengruppen und der Kontrollzellengruppe von Schritt (e) und Analysieren der Ergebnisse, um den EC50-Wert der Testverbindung zu ermitteln.
  • Bei dem hPPARδ-Transaktivierungsassay werden vorzugsweise wenigstens vier Testzellengruppen mit unterschiedlichen Konzentrationen einer einzelnen Testverbindung hergestellt, um den EC50-Wert zu ermitteln.
  • Spezielle Bezeichnungen und Abkürzungen, die hier verwendet werden, sind folgendermaßen definiert: gst ist Glutathion-S-Transferase; EDTA ist Ethylendiamintetraessigsäure; HEPES ist N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]; FCS ist fötales Kälberserum; Lipofectamin ist eine 3 : 1(Gew./Gew.)-Liposom-Formulierung des polykationischen Lipids 2,3-Dioleyloxy-N-[2(spermincarboxamido)ethyl]-N,N-dimethyl-1-propanaminiumtrifluoracetat und des neutralen Lipids Dioleoylphosphatidylethanolamin in Wasser; G418 ist Geneticin; MEM ist Minimum Essential Medium; Opti-MEM-1-reduziertes-Serummedium ist eine wäßrige Zusammensetzung, die HEPES-Puffer, 2400 mg/l Natriumhydrogencarbonat, Hypoxanthin, Thymidin, Natriumpyruvat, L-Glutamin, Spurenelemente, Wachstumsfaktoren und Phenolrot enthält, eingeengt auf 1,1 mg/l; Luciferase-Assay-Reagenz (in wiederaufgelöster Form) ist eine wäßrige Zusammensetzung, die 20 mM Tricin, 1,07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O, 2,67 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 2,70 μM Coenzym A, 470 μM Luciferin, 530 μM ATP enthält, mit einem End-pH-Wert von 7,8.
  • AD-5075 hat die folgende Struktur:
  • Figure 00850001
    AD-5075 (Takeda)
  • Opti-MEM-1-reduziertes-Serummedium, alpha-MEM, G418 und Lipofectamin sind von GibcoBRL Life Technologies, Gaithersburg, Maryland, im Handel erhältlich. Alpha-MEM ist eine wäßrige Zusammensetzung mit den folgenden Komponenten:
  • Figure 00850002
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Die vorliegenden Verbindungen, die sich zur Behandlung der oben erörterten Erkrankungszustände eignen, werden vorzugsweise IC50-Werte an einer, zwei oder allen der PPAR(PPARγ, PPARδ oder PPARα)-Rezeptorstellen von gleich oder weniger als 10 μM im Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 10 μM im Transaktivierungsassay besitzen. Bevorzugt sind ein IC50-Wert von 100 nM im Bindungsassay und ein EC50-Wert von gleich oder weniger als 100 nM im Transaktivierungsassay. Besonders bevorzugt besitzen die vorliegenden Verbindungen einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 50 nM im Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 50 nM im Transaktivierungsassay. Am bevorzugtesten besitzen die vorliegenden Verbindungen einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 10 nM im Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 10 nM im Transaktivierungsassay.
  • PPAR-Rezeptorbindungsassay
  • A. Herstellung von menschlichem PPARγ2 und -δ
  • Menschliches PPARγ2 und PPARδ wurden unabhängig as gst-Fusionsproteinen in E. coli hergestellt. Die menschliche cDNA in voller Länge für PPARγ2 und PPARδ wurde in den PGEX-2T- bzw. PGEX-KT-Expressionsvektor (Pharmacia) subkloniert. E. coli, die das Plasmid enthielten, wurden kultiviert, induziert und dann durch Zentrifugation geerntet. Das resuspendierte Pellet wurde in einer French-Presse aufgebrochen und die Trümmerteile durch Zentrifugation bei 12000 Xg entfernt. Die Rezeptoren wurden durch Affinitätschromatographie auf Glutathionsepharose von dem Überstand gereinigt. Nach dem Auftrag auf die Säule und dem 1maligen Waschen wurde der Rezeptor mit Glutathion eluiert. Glycerin wurde zugegeben, um den Rezeptor zu stabilisieren, und die Aliquote wurden zur späteren Verwendung bei –80°C eingefroren.
  • B. [3H]AD-5075- und Beispiel-11-Verdrängungsassay für PPARγ2 bzw. PPARδ
  • Für jedes Assay wurde ein Aliquot Rezeptor (1 : 1000–1 : 3000fache Verdünnung) in TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 1% Glycerin, 7 μl/100 ml β-Mercaptoethanol, 10 mM Na-Molybdat, 1 mM Dithiothreit, 5 μg/ml Aprotinin, 2 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Benzamid und 0,5 mM PMSF), das 5–10% COS-1-Zellenzytoplasmalysat und 10 nM markiertes Thiazolidindion ([3H2]AD-5075, 21 Ci/mmol), ± Testverbindung, bzw. [3H2]Beispiel 11, 17 Ci/mmol), ± Testverbindung enthielt, inkubiert. Die Assays wurden ~16 Stunden lang bei 4°C in einem Endvolumen von 300 μl inkubiert. Nichtgebundener Ligand wurde durch Zugabe von 200 μl mit Dextran/Gelatine beschichteter Kohle auf Eis ~10 Minuten lang entfernt. Nach der 10minütigen Zentrifugation bei 3000 U/Minute bei 4°C wurden 200 μl der Überstandsfraktion in einem Flüssigszintillationszähler gezählt. Bei diesem Assay beträgt der KD-Wert für AD-5075 bzw. Beispiel 11 1 nM.
  • PPAR-Rezeptortransaktivierungsassay
  • A. Verfahren zur Aktivierung von hPPARγ und hPPARδ
  • 1. Plasmide
  • Die chimeren Rezeptorexpressionsgebilde pSG5-hPPARγ2/GR und pSG5-hppARδ/GR wurden durch Insertion der DNA-Bindungsdomäne des Maus-Glucokortikoidrezeptors benachbart zu der Ligandenbindungsdomäne von hPPARγ2 oder hPPARδ hergestellt. Diese Vektoren wurden freundlicherweise von Dr. Azriel Schmidt (MRL) zur Verfügung gestellt. Der auf den Glucokortikoidrezeptor ansprechende Reportervektor pMMTv/luc/neo enthält den Mäuse-Brusttumorvirus(MMTV)-Promotor benachbart zu dem Luciferasegen (luc) und dem Neomycin-Resistenzgen (neo). Er wurde aus pMMTv/luc gebildet, welches von Dr. Azriel Schmidt (Merck Research Laboratories) zur Verfügung gestellt wurde. Vor der Transfektion in CHO-K1-Zellen wurden das pSG5-hPPARγ2/GR und das pSG5-hPPARδ/GR mit Xba I linearisiert. pMMTV/luc/neo-DNA wurde mit Pvu I gespalten. Die Wildtyp-Rezeptorgebilde pSG5-hPPARγ2, pSG5-hPPARδ und pSG5-hPPARα wurden durch Einfügen der hPPARγ2-, hPPARδ- und PPARα-cDNAs in voller Länge benachbart zu dem SV40-Promotor in pSG5 hergestellt. Das auf PPAR ansprechende Reportergebilde pPPRE-luc enthielt 3 Kopien eines generischen PPRE, die benachbart zu dem Thymidinkinaseminimalpromotor und dem Luciferasereportergen plaziert wurden. Der Transfektionskontrollvektor pCMV-lacZ enthält das Galactosidase-Z-Gen unter der Steuerung des Cytomegaloviruspromotors.
  • 2. Erzeugung stabiler Zellinien
  • CHO-K1-Zellen wurden über Nacht mit 6 × 105 Zellen/60 mm Schale in alpha-Minimum-Essential-Medium (MEM), das 10% fötales Kälberserum (FCS), 10 mM HEPES, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycinsulfat enthielt, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft beimpft. Die Zellen wurden einmal mit OptiMEM-1-reduziertem-Serum-Medium gewaschen und dann zusammen mit 4,5 μg pSG5-hPPARγ2/GR- oder pSG5-hPPARδ/GR-Expressionsvektor und 0,5 μg pMMTV/luc/neo in Gegenwart von 100 μg Lipofectamin (GIBCO BRL) gemäß den Anweisungen des Herstellers transfektiert. Das Transfektionsmedium wurde 2 Stunden später entfernt und durch Kultiviermedium ersetzt. Nach 3tägiger Inkubation wurden die Zellen durch Verdünnen der Zellsuspension 1/1250 und 1/6250 und Füllen der Zellen in eine 100-mm-Kulturschale subkultiviert. Die Auswahl der stabilen Zellinien wurde am nächsten Tag durch Zugabe von 500 μg/ml G418 zum Medium initiiert. Die Zellen wurden routinemäßig 1 Monat lang mit dem Auswahlmedium gespeist, wonach 120 Kolonien ausgewählt und in Kulturplatten mit 24 Vertiefungen überführt wurden. Zehn Tage später wurden konfluente Kolonien in Platten mit 6 Vertiefungen überführt, um Stammlösungen zu erhalten, und in Platten mit 96 Vertiefungen überführt, um sie auf die Luciferaseaktivität zu untersuchen. Positive Klone wurden charakterisiert und durch Titration von 4 bekannten Agonisten mit jedem Klon validiert. Zwei Klone, g2B2P2D9 und d2A5P2G3, wurden für Screening-Zwecke ausgewählt.
  • B. hPPAR/GR-Transaktivierungs-Screens in stabil tranfektierten CHO-K1-Zellen
  • Die hPPARγ2/GR- und hPPARδ/GR-stabilen CHO-K1-Zellinien wurden in Kulturplatten mit 96 Vertiefungen in alpha-MEM, das 10% FCS, 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthielt, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft mit 1 × 104 Zellen/Vertiefung beimpft. Nach einer 20stündigen Inkubation wurden die Zellen einmal mit alpha-MEM gewaschen und dann in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft in alpha-MEM, das 5% auf Kohle absorbiertes FCS (charcoal stripped FCS), 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthielt, inkubiert. Die Zellen wurden 24 Stunden lang in Abwesenheit von Testverbindung oder in Gegenwart einer Reihe von Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Die Zell-Lysate wurden aus gewaschenen Zellen unter Verwendung von Reporter-Lysis-Puffer (Promega) gemäß den Anweisungen des Herstellers gewaschen. Die Luciferaseaktivität in den Zellextrakten wurde durch Verwendung von Luciferase-Assay-Reagenz-Puffer (Promega) in einem ML3000-Luminometer (Dynatech Laboratories) ermittelt.
  • Transaktivierungs-Wildtyp-Assay
  • A. Charakterisierung der Ligandenaktivität auf Wildtyp-hPPARγ, -hPPARδ und -hPPARα.
  • COS-1-Zellen wurden in Platten mit 24 Vertiefungen mit modifiziertem Eagle-Medium (hoher Glucosegehalt) von Dulbecco, das 10% auf Kohle absorbiertes (charcoal stripped) fötales Kälberserum, nichtessentielle Aminosäuren, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycinsulfat bei 37°C enthielt, in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 10% CO2 mit 0,5 × 105 Zellen/Schale beimpft. Nach 24 Stunden wurden Transfektionen mit Lipofectamin (Gibco-BRL, Gaithersburg, MD) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Im allgemeinen enthielten die Transfektionsmischungen für die Transaktivierungsversuche 0,15 mg hPPARγ2-, hPPARα- oder hPPARδ-Expressionsvektor, 0,15 mg Reportervektor pPPRE-luc und 0,001 mg pCMV-lacZ als eine interne Kontrolle der Transfektionswirksamkeit. Die Verbindungen, die eine bedeutende Agonistwirkung in dem obigen primären Screen zeigten, wurden durch 48stündige Inkubation mit tranfektierten Zellen über einen Bereich von Konzentrationen weiter charakterisiert. Die Luciferaseaktivität wurde wie oben beschrieben ermittelt.
  • Auf ähnliche Weise kann die hPPARγ1-cDNA anstelle der hPPARγ2-cDNA bei den in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren verwendet werden, um das Wildtyp-Rezeptorgebilde pSG5-hPPARγ1 herzustellen.
  • III. In-vivo-Studien
  • Verfahren
  • db/db-Mäuse sind fettleibige, in hohem Maße insulinresistente Tiere. Es wurde gezeigt, daß der db-Locus für den Leptinrezeptor kodiert. Diese Tiere sind stark hypertriglyceridämisch und hyperglykämisch.
  • Männliche db/db-Mäuse (10–11 Wochen alt C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) wurden 5 Stück pro Käfig gehalten, und es wurde ihnen ad lib Zugang zu gemahlenem Purina-Nagerfutter und Wasser gewährt. Die Tiere und ihr Futter wurden alle 2 Tage gewogen, und den Tieren wurde täglich durch eine Magensonde Vehikel (0,5% Carboxymethylcellulose) ± Testverbindung in der angegebenen Dosis verabreicht. Die Arzneistoffsuspensionen wurden täglich hergestellt. Die Plasmaglucose-, Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen wurden aus dem aus der Schwanzvene entnommenen Blutproben in Intervallen von 3–5 Tagen während der Studiendauer ermittelt. Glucose-, Cholesterin- und Triglyceridbestimmungen wurden an einem automatischen Boehringer-Mannheim-Hitachi-911-Analysator (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) unter Verwendung von heparinisiertem Plasma, das mit normaler Kochsalzlösung auf das 1 : 5 oder 1 : 6fache (Vol./ Vol.) verdünnt worden war, durchgeführt. Magere Tiere waren heterozygote Mäuse selben Alters, die auf die gleiche Weise gehalten wurden. Es wurde gefunden, daß die vorliegenden Verbindungen die Triglycerid- und Glucosespiegel bei einer Dosis von etwa 100 mg/kg, vorzugsweise einer Dosis von etwa 10–50 mg/kg, senken, wenn sie durch eine orale Magensonde täglich über einen Zeitraum von wenigstens 5 Tagen verabreicht werden.
  • Die Lipoproteinanalyse wurde entweder auf Serum oder auf EDTA-behandeltem Plasma, das durch Herzpunktion von anästhesierten Tieren am Ende der Studie erhalten wurde, durchgeführt. Die Apolipoproteinkonzentrationen wurden durch ELISA ermittelt, und die Cholesterinteilchen wurden durch FPLC, Ausfällung oder Ultrazentrifugation analysiert. Die Gesamtleber-RNA wurde aus Gewebe hergestellt, das auf flüssigem Stickstoff zum Zeitpunkt der Euthanasie eingefroren worden war. Die Apolipoprotein-mRNA wurde auf Northern Blots unter Verwendung spezieller Sonden für Mäuse- oder Rattenproteine analysiert.

Claims (18)

  1. Eine Verbindung mit der Formel I:
    Figure 00920001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: Ra ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Acyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, =O, CN, NO2, R3, OR3, SR3, =N(OR), S(O)R3, SO2R3, NR3R3, NR3COR3, NR3CO2R3, NR3CON(R3)2, NR3SO2R3, COR3, CO2R3, CON(R3)2, SO2N(R3)2, OCON(R3)2, wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogen- oder C1-6-Alkylgruppen substituiert sind, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H, NHR1, NHAcyl, C1-15-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C2-15-Alkenyl, C1-15-Alkoxy, CO2Alkyl, OH, C2-15-Alkinyl, C5-10-Aryl, C5-10-Heteroaryl, wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl und C3-10-Cycloalkyl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind, X1 und X2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: H, OH, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Halogen, OR3, ORCF3, C5-10-Aryl, C5-10-Aralkyl, C5-10-Heteroaryl und C1-10-Acyl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind, R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-6-Alkyl, C5-10-Aryl und C5-10-Heteroaryl, wobei das Alkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind, (Z-W-) Z-CR6R7-, Z-CH=CH- oder
    Figure 00920002
    ist, R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CR6R7, O, NR6 und S(O)p, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-6-Alkyl, B ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus ist, der 0 bis 2 Doppelbindungen und 1 Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, enthält, wobei das Heteroatom an einer beliebigen Position am fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus substituiert ist und der Heterocyclus gegebenenfalls unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: S(O)p, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NR-, -O-, -SO2NH, -NHSO2, Y1 O ist, Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: CO2R3, CONHSO2Me, CONH2 und 5-(1H-Tetrazol), t und v unabhängig 0 oder 1 sind, so daß t + v = 1, Q ein gesättigter oder ungesättigter geradkettiger Kohlenwasserstoff mit 2–4 Kohlenstoffatomen ist und p 0–2 ist, wobei jede Alkylgruppe geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann und die gerade oder verzweigte Gruppe einen Cycloalkylenteil enthalten oder von diesem unterbrochen sein kann, jede Alkenylgruppe geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann, jede Alkinylgruppe geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann, jede Alkoxygruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und, wenn sie 2 oder mehr Kohlenstoffatome der Länge nach enthält, eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, wenn R3 durch 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist, die Gruppe Ra ausgewählt ist aus Halogen, Acyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, =O, CN, NO2 oder =N(OR), wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogen- oder C1-6-Alkylgruppen substituiert sind, und ferner mit der Maßgabe, daß, wenn R durch =N(OR) substituiert ist, R in diesem Rest dann ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl, C5-10-Aryl und C5-10-Heteroaryl.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei X1 & X2 unabhängig H oder Halogen sind.
  3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y O ist.
  4. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y S(O)p ist, wobei p 0–2 ist.
  5. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y -CH2- ist.
  6. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y -CO- ist.
  7. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y -NH- ist.
  8. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y NHSO2 oder SO2NH ist.
  9. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y C(O)NH ist.
  10. Eine Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei W -CR6R7- oder
    Figure 00940001
    ist.
  11. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R C1-6-Alkyl oder C5-10-Aryl ist, das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist, R1 H oder C1-15-Alkyl ist, X1 & X2 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder Halogen sind, Y O, NH oder S ist, Y1 O ist, (Z-W-) Z-CR6R7- oder
    Figure 00940002
    ist, B ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus ist, der 0 bis 2 Doppelbindungen und 1 Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, enthält, wobei das Heteroatom an einer beliebigen Position am fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus substituiert ist und der Heterocyclus gegebenenfalls unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist, und wobei alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind, Ra ein Element ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Aryl, Acyl, Heteroaryl, CF3, OCF3, =O, CN, NO2, R3, OR3, SR3, S(O)R3, SO2R3, NR3COR3, COR3, CON(R3)2, SO2N(R3)2, wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogen- oder C1-6-Alkylgruppen substituiert sind, und Z CO2R3, CONHSO2R, CONH2 oder 5-(1H-Tetrazol) ist, wobei jede Alkylgruppen geradkettig, verzweigt oder cyclische sein kann und die gerade oder verzweigte Gruppe einen Cycloalkylenteil enthalten oder von diesem unterbrochen sein kann, jede Alkenylgruppe geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann, jede Alkinylgruppe geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann, jede Alkoxygruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und, wenn sie 2 oder mehr Kohlenstoffatome der Länge nach enthält, eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, mit der Maßgabe, daß, wenn R3 durch 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist, die Gruppe Ra ausgewählt ist aus Halogen, Acyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, =O, CN, NO2 oder =N(OR), wobei das Aryl und Heteroaryl gegebe nenfalls mit 1 bis 3 Halogen- oder C1-6-Alkylgruppen substituiert sind.
  12. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-3-chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(4-propyl-N-(4-chlorphenyl)-5-indoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 1-(3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)thiophenyl-1-cyclopropancarbonsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)-phenylacetat, 3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yl)oxy)butoxy)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure, 3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylamino)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylamino)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenylpropan-3-säure, 4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylamino)phenylpropan-3-säure, 3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenoxyessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenoxyessigsäure, 4-(4-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)butyloxy)phenoxyessigsäure, N-[4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenyl]glycin, N-[3-(4-(4-Phenyl-8-propylchinolin-7-yloxy)butyloxy)phenyl]glycin, N-[4-(4-(4-Phenyl-8-propylchinolin-7-yloxy)butyloxy)phenyl]glycin, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure, 4-(3-(2-Phenyl-5-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure, 3-(3-(2-Phenyl-5-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(3-(2-Phenyl-5-propylindol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure, 3-(3-(2-Phenyl-5-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenyl essigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(4-(3-Phenyl-7-prop-2-enylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenoxyessigsäure, 3-(3-(3-Phenyl-7-butylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure, 4-(3-(3-Phenyl-7-butylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)-2-phenyl-2,2-dimethylessigsäure, 4-(4-(3-Phenyl-7-(cyclopropylmethyl)benzofuran-6-yloxy)butylamino)-phenoxy-2,2-dimethylessigsäure, 3-(3-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)-3-methylphenylessigsäure, 4-(3-(3-(2-Phenyl-2,2-dimethyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)-3-butylphenylessigsäure, 4-(3-(3-Chlor-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)-2-propylphenylessigsäure, 3-(3-(3-Chlor-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)-2-propylphenylessigsäure, 4-(4-(3-Butoxy-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butylthio)-2-fluorphenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenoxyessigsäure, 3-(3-(3-(3-Butylphenyl)-7-butylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure, 4-(3-(3-(2-Tolyl)-7-butylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure, 4-(3-(3-(4-Fluorphenyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)-2-phenyl-2,2-dimethylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenoxy-2-spirocyclopropylessigsäure, 3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenoxy-2-spirocyclopropylessigsäure, 5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylamino)phenyl-2-(2,2-dimethyl)ethyl)tetrazol, 5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenyl-3-propyl)-tetrazol, 5-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylamino)phenyl-3-propyl)-tetrazol, 5-(3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenoxy-2-ethyl)- tetrazol und 5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenoxy-2-ethyl)-tetrazol.
  13. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-3-chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(4-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-8-propyl-7-cumarinoxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(4-propyl-N-(4-chlorphenyl)-5-indoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 1-(3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)thiophenyl-1-cyclopropancarbonsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)-phenylacetat, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 3-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyloxy)phenoxyessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propyloxy)phenoxyessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio)-3-propylphenylessigsäure, 4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylthio)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(4-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)butylthio)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylsulfono)-3-propylphenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylsulfono)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butylthio)-3-propylbenzyltetrazol, 4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylthio)-3-chlorbenzyltetrazol, 4-(4-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)butylthio)-3-chlorbenzyltetrazol, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzothiophen-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure, 3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(4-(4-trifluormethyl-8-propylcumarinolyl-7-oxy)butyloxy)phenylessigsäure, 3-Propyl-4-(3-(4-tert.-butylmethyl-8-propylcumarinolyl-7-oxy)propylthio)-phenylessigsäure und 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-oxy)propyl)thio)-phenylpropionsäure.
  14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen inerten Träger enthält.
  15. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers.
  16. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Diabetes, zur Senkung von Triglyceridspiegeln, zur Behandlung von Fettleibigkeit, zum Aufhalten, Verhindern oder Verringern des Risikos der Ausbildung von Atherosklerose und verwandten Erkrankungsfällen oder zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Plasmaspiegeln.
  17. Eine Kombination aus einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin oder β3-adrenergen Rezeptoragonisten zur getrennten, gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung.
  18. Eine Kombination aus einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem Sulfonylharnstoff, Fibrat, HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, beta-Sitosterol-Inhibitor, Cholesterinacyltransferaseinhibitor, Biguanidin, Cholestyramin, Angiotensin-II-Antagonisten, Melinamid, Nicotinsäure, Fibrinogenrezeptorantagonisten, Aspirin, α-Glucosidaseinhibitor, Insulinsekretagogum oder Insulin zur getrennten, gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung.
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Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8750298A (en) * 1997-08-28 1999-03-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
US6008237A (en) 1997-12-19 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione derivatives
SK9212000A3 (en) * 1997-12-19 2001-02-12 Merck & Co Inc Arylthiazolidinedione derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same and use thereof
BR0010126A (pt) 1999-04-28 2002-02-26 Aventis Pharma Gmbh Derivados de ácido tri-arìlico como ligandos receptores de ppar
ATE368037T1 (de) * 1999-04-28 2007-08-15 Sanofi Aventis Deutschland Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
DE60032898T2 (de) 1999-06-18 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidindion- und aryloxazolidinderivate
CA2376919C (en) 1999-06-18 2008-11-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
TW200514783A (en) 1999-09-22 2005-05-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU1215701A (en) * 1999-10-22 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Pharmaceuticals for treating obesity
JP2001354671A (ja) * 2000-04-14 2001-12-25 Nippon Chemiphar Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
US6730792B2 (en) 2000-07-13 2004-05-04 Eli Lilly And Company β3 adrenergic agonists
AU2002224138A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-18 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Peroxisome proliferator activated receptor d activators
WO2002080860A2 (en) 2001-03-27 2002-10-17 The Regents Of The University Of California Methods, compounds, and compositions for reducing body fat and modulating fatty acid metabolism
JP2005502600A (ja) * 2001-06-07 2005-01-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｐａｒ）のモジュレーター
JP4269052B2 (ja) 2001-09-14 2009-05-27 アムジエン・インコーポレーテツド 連結ビアリール化合物
ITRM20020014A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
PL374860A1 (en) 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1388352A1 (de) 2002-08-08 2004-02-11 Laboratoires Fournier S.A. Verwendung eines ppar-alpha-Agonisten zur Behandlung von Patienten, die an mit ppar-gamma-Agonisten-Behandlung assozierter Fettleibigkeit leiden
BR0314335A (pt) 2002-09-05 2005-07-26 Novo Nordisk As Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e métodos para o tratamento e/ou prevenção de condições mediadas por receptores nucleares, e de diabetes de tipo i, diabetes de tipo ii, tolerância prejudicada à glicose, resistência à insulina ou obesidade
RU2296759C2 (ru) * 2002-09-12 2007-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)
MXPA05004405A (es) 2002-10-28 2005-07-05 Novo Nordisk As Compuestos novedosos utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ppar.
CA2503280A1 (en) 2002-10-28 2004-05-06 Novo Nordisk A/S Allyloxy and allylsulfanyl compounds and use thereof as ppar modulators
US20050080115A1 (en) 2002-10-28 2005-04-14 Lone Jeppesen Novel compounds, their preparation and use
US7129268B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator activated receptor-active arylene acetic acid derivatives
JP2006527175A (ja) * 2003-06-06 2006-11-30 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー アニリン誘導体
KR100847976B1 (ko) * 2003-11-05 2008-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐｐａｒ 작용제로서 페닐 유도체
CA2543247A1 (en) * 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzannelated compounds as ppar activators
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US7968723B2 (en) 2004-05-05 2011-06-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US8053598B2 (en) 2004-05-05 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
AU2005287215B2 (en) 2004-09-16 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
EP2298742B1 (de) 2005-06-30 2014-01-08 High Point Pharmaceuticals, LLC phenoxy essigsäuren als PPAR delta Aktivatoren
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
BRPI0620468A2 (pt) 2005-12-22 2011-11-08 Transtech Pharma Inc ácidos fenóxi acéticos como ativadores de ppar delta
CA2645719A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use
CA2651385C (en) 2006-05-05 2015-02-03 John F. Mcelroy Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
EP2083831B1 (de) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Verfahren zur behandlung von fettsäure-synthese-hemmern
EP2114396A4 (de) 2006-12-29 2010-03-10 Salk Inst For Biological Studi Verfahren zur verbesserung der trainingsleistung
AR065670A1 (es) 2007-03-09 2009-06-24 Indigene Pharmaceuticals Inc Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
CA2710477A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
SG188143A1 (en) 2008-02-08 2013-03-28 Ambrx Inc Modified leptin polypeptides and their uses
EP2321341B1 (de) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP2348857B1 (de) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue cyclische benzimidazolderivate als antidiabetika
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2563123B1 (de) 2010-04-30 2018-04-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue beta-3-adrenerge rezeptoragonisten
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2012030165A2 (ko) 2010-08-31 2012-03-08 서울대학교산학협력단 P P A R δ 활성물질의 태자재프로그래밍용도
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
WO2013169648A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (de) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonisten der guanylatcyclase und deren verwendungen
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015035171A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 High Point Pharmaceuticals, Llc Use of a ppar-delta agonist for treating muscle atrophy
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2901114T3 (es) 2014-08-29 2022-03-21 Tes Pharma S R L Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa
CN105732561A (zh) * 2016-03-10 2016-07-06 中国药科大学 高异黄酮芳酸及芳酸酯类衍生物、其制备方法和医药用途
KR20190065312A (ko) 2016-10-14 2019-06-11 테스 파마 에스.알.엘. 알파-아미노-베타-카복시뮤콘산 세미알데하이드 데카복실라제의 저해제
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2020104456A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Tes Pharma S.R.L INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE22072T1 (de) * 1982-09-30 1986-09-15 Merck Frosst Canada Inc Leukotrienantagonisten, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen.
US4758586A (en) * 1985-02-01 1988-07-19 Usv Pharmaceutical Corp. Indolyl compounds and hyposensitivity use thereof
US5091533A (en) * 1990-03-12 1992-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran analogs as leukotriene biosynthesis inhibitors
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
IT1256264B (it) * 1992-12-31 1995-11-29 Lifegroup Spa N-acilderivati di idrossiammine dotati di attivita' scavenger ed utilizzabili nelle patologie acute e croniche correlate a fenomeni di perossidazione ed infiammazione
EP0640609A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Kondensierte Phenolderivate mit Hemmwirkung auf TXA2 Synthetase und 5-Lipoxygenase, und zum Abfangen von Säuerstoffverbindungen

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ATE262334T1 (de) 2004-04-15
DE69728267D1 (de) 2004-04-29
EP0904079A4 (de) 1999-05-06
EP0904079B1 (de) 2004-03-24
CA2245524A1 (en) 1997-08-07
AU719146B2 (en) 2000-05-04
JP2002515865A (ja) 2002-05-28

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