CN1025852C - 吡咯烷中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备如下式(IX)的化合物的方法
式中X和R2的定义如在说明书中所述。式IX的化合物在二氮杂环(2，2.1)庚烷化合物的制备中是一种中间体。另一方面，二氮杂双环(2，2.1)庚烷化合物在喹诺酮抗菌素的制备中又是有用的中间体。

Description

本发明涉及用于制备抗菌素喹诺酮类（见美国专利4，775，668号）的中间体2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备方法。
2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成方法参见Portoghese    et    al，J.Org.Chem.，31，1059（1966）。按照这一方法，将羟基-1-脯氨酸转变成三甲苯磺酰基-羟基-L-脯氨醇，然后将其先与苄胺反应，再与碘化氢、磷和乙酸反应，生成2-苄基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷二氢碘酸盐。美国专利3，947，445号介绍了类似方法，然后通过3步工序将上述的二氢碘酸盐转化为2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。
本发明涉及制备式ⅠA的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物及其对映异构体、外消旋体和其酸加成盐的方法，式ⅠA如下：
Figure 901027987_IMG4
式中Y是氢或XR2，R1是氢或C1-6烷基，X和R2的定义同下所述。该方法包括：
（a）使式Ⅲ化合物或其对映异构体或外消旋体与（C1-6）烷基胺或氨反应，生成式中Y是XR2;X、R1和R2的定义同上所述的式ⅠA化合 物，式Ⅲ如下：
Figure 901027987_IMG5
式中X是SO2或CO2;R2和R3各自为C1-6烷基，三氟甲基，苄基或由1个或2个C1-6烷基、卤素、硝基、甲氧基或三氟甲基任意取代的苯基;R是卤素或OSO2R3，其中R3的定义同上;必要时，（b）还原或水解式中Y是XR的式ⅠA化合物，形成式中Y是氢的式ⅠA化合物。
在这一方法的优选实施例中，所述C1-6烷基胺是甲胺，X是SO2，R2是对甲基苯基。
本发明还涉及式Ⅱ化合物及其对映异构体或外消旋体，式Ⅱ如下：
Figure 901027987_IMG6
式中X是SO2或CO2;R2是C1-6烷基，三氟甲基，苄基或由1个或2个C1-6烷基、卤素、硝基、甲氧基或三氟甲基任意取代的苯基;R5是C1-6烷基。
式Ⅱ中，优选的X是SO2，R2是对甲苯基;更优选者，R5是甲基， X是SO2，R2是对甲苯基。式Ⅱ化合物具有两个不对称中心，因此产生两个不同的立体构型，即S，S-构型和R，R-构型。本发明包括式Ⅱ化合物的所有立体异构体，及其外消旋混合物。本文的结构式分别用“R”和“S”表示具体的R或S构型。
本发明还涉及制备上述式Ⅲ（式中X是SO2或CO2，R2的定义同上）化合物的方法，该方法为：使式Ⅳ化合物或其对映异构体或外消旋物与式Ⅴ化合物反应，式Ⅳ如下：
Figure 901027987_IMG7
式中X是SO2或CO2，式Ⅴ如下：
式中R3是C1-6烷基，三氟甲基，或由1个或2个C1-6烷基、卤素、硝基、甲氧基或三氟甲基任意取代的苯基;X1是卤素或OSO2R3，其中R3的定义同上。在优选实施例中，式Ⅳ中的R2是对甲苯基，X是SO2。
本发明还涉及制备上述式Ⅳ化合物的方法，该方法为：将式Ⅵ化合物或其对映异构体或外消旋物还原，式Ⅵ如下：
Figure 901027987_IMG8
式中X是SO2或CO2;R2是C1-6烷基，三氟甲基，由1个或2个C1-6烷基、卤素、硝基、甲氧基或三氟甲基任意取代的苯基。在优选实施例中，在三氟化硼醚合物存在下，用硼氢化钠实施上述的还原反应。在另一优选实施例中，式Ⅵ中的X是SO2，R2是对甲苯基。
本发明还涉及制备式Ⅵ化合物的方法，该方法为：在碱金属碳酸盐存在下，使4-羟基-L-脯氨酸与式Ⅶ化合物反应，式Ⅶ如下：
式中X是SO2或CO2;R2是C1-6烷基，三氟甲基，由1个或2个C1-6烷基、卤素、硝基、甲氧基或三氟甲基任意取代的苯基;X′是卤素，叠氮基，或OSO2R2，其中R2的定义同上。在优选实施例中，式Ⅶ中的X是SO2，R2是对甲苯基。
本发明还涉及另一种制备式ⅠA的R，R-立体异构体或其酸加成盐的方法，式ⅠA如下：
Figure 901027987_IMG9
式中R1是氢或C1-6烷基;Y是氢或XR2，X是SO2或CO2，R2是C1-6烷基，三氟甲基，苄基或由1个或2个C1-6烷基、卤素、硝基、甲氧基或三氟甲基任意取代的苯基;该方法包括：（a）使式Ⅷ化合物与C1-6烷基胺或氨反应，生成式中Y是XR2，X、R1和R2的定义同上的式ⅠA化合物，式Ⅷ如下：
式中Y的定义同上;如有必要时，（b）还原或水解式中Y是XR2的式ⅠA化合物，形成式中Y是氢的式ⅠA化合物。在优选实施例中，步骤（a）中的C1-6烷基胺是甲胺，Y是对甲苯磺酰基。
本发明还涉及式Ⅷ化合物：
式中X是SO2或CO2;R2是C1-6烷基，三氟甲基，苄基或由1个或2个C1-6烷基、卤素、硝基、甲氧基或三氟甲基任意取代的苯基。在优选实施例中，X是SO2，R2是对甲苯基。
本发明还涉及制备式Ⅸ化合物的方法，式Ⅸ如下：
Figure 901027987_IMG12
式中X是SO2或CO2;R2是C1-6烷基，三氟甲基，苄基或由1个或2个C1-6烷基、卤素、硝基、甲氧基或三氟甲基任意取代的苯基;该方法为：将式Ⅹ化合物和甲苯磺酰氯于吡啶中加热，式Ⅹ如下：
Figure 901027987_IMG13
基团R1、R2、R3、R4和R5定义中的“烷基”一词指的是饱和的直链或支链的脂族一价烃基例如甲基、乙基、丙基、叔丁基、己基等。“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
下述反应路线A表示由反式-4-羟基-L-脯氨酸制备式Ⅰ化合物的S，S-立体异构体的反应路线，其中包括上述本发明的几个反应步骤。在各式的手性中心处用“R”和“S”标示出该式的正确的立体构型。用式Ⅳ化合物的对映异构体按同法可制备式Ⅰ化合物的R，R-异构体，而式Ⅳ化合物可用异-4-羟基-D-脯氨酸为起始原料制备[参见Baker    et    al，J.Org.Chem.，Vol.46，2955（1981）]。
Figure 901027987_IMG14
反应路线A和本申请全文中给出的各结构式均符合立体异构体的常规表示方法，即，“
Figure 901027987_IMG15
”表示位于纸平面后的原子（α取向），“ ”表示位于纸平面前的原子（β取向），因此纸平面也是分子本身的平面。
上述通过还原或水解式Ⅱ化合物（式中Y是XR2的式ⅠA化合物）制备式Ⅰ化合物（式中Y是氢的式ⅠA化合物）的方法，通常在酸性溶剂（如乙酸或硫酸）中，使式Ⅱ化合物与含水或无水囟化氢（例如氯化氢、碘化氢和溴化氢）反应而实施的。用氯化氢的反应是水解反应，用溴化氢或碘化氢的反应是还原反应（参见Searless et al.，Chem.Review，1077-1103（1959）。所用酸性溶剂可以是有机酸（如乙酸）或无机酸（如硫酸）。该反应最好在乙酸中，用含水或无水氢溴酸进行反应，反应温度一般为室温至约100℃，以室温为佳。
此外，可在有机电解质存在下，于水和有机溶剂的混合物中，使化合物（Ⅱ）通过电化学还原性裂解而形成式（Ⅰ）化合物。适宜的有机溶剂例子为乙腈和乙酸。适宜的有机电解质例子是卤化四（C1-6）烷基铵，例如溴化四乙基铵。反应温度通常为室温至约50℃。
上述由化合物（Ⅲ）制备化合物（Ⅱ）的方法的实例，一般是用过量的烷基胺最好用至少约3摩尔当量的烷基胺进行反应。此反应通常在密闭容器中进行，这取决于所用的烷基胺。例如，甲胺和乙胺在反应温度下为气体，这样就需在密闭容器中进行反应。一般，该反应在醇溶剂或水中，最好在甲醇或水中进行。反应温度为约50至约130℃，通常为约90℃。
由化合物（Ⅳ）制备化合物（Ⅲ）的方法一般在惰性溶剂中进行，适宜的溶剂是非极性溶剂，例如甲苯和苯。该反应在碱的存在下进行，适宜的碱是脂肪族有机碱，例如叔（C1-6）烷基胺（如三乙胺）或芳香族有机碱，[例如2，6-二甲基吡啶，吡啶，（C1-6）烷基取 代的吡啶或N，N-二甲基-4-氨基吡啶]。该反应最好在既用作碱又用作溶剂的吡啶中进行。化合物Ⅴ以多于2个摩尔当量最好以约3个摩尔当量存在。反应温度约为0°至约50℃，通常为约15℃。
用元素周期表第Ⅲ族中的金属氢化物如氢化铝锂或乙硼烷还原化合物（Ⅵ），生成化合物（Ⅳ），该还原反应是在醚溶剂存在下实施的，适宜的溶剂是二（C1-6）烷基醚，甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，尤以四氢呋喃为佳。最好直接由硼氢化钠与三氟化硼醚合物反应生成乙硼烷。反应温度约为0°至45℃，通常为室温。
由4-羟基-L-脯氨酸和R2XX′反应生成化合物（Ⅵ）的反应一般在极性溶剂如水中进行，该反应是在碱金属碳酸盐，最好是碳酸钠的存在下进行，反应温度约为10℃至50℃，通常为室温。
如反应路线B所示，由异-4-羟基-D-脯氨酸可制备式Ⅱ的R，R-异构体。除式Ⅰ和Ⅱ化合物的立体化学结构外，反应路线B的最后步骤与反应路线A的最后步骤是相同的。
Figure 901027987_IMG17
反应路线B中，式Ⅱ化合物由式Ⅸ化合物与C1-6烷基胺或氨反应而制得，该方法一般用过量的烷基胺最好至少约3摩尔当量的烷基胺实施。该反应通常在密闭容器中进行，这取决于所用的烷基胺。例如，甲胺和乙胺在反应温度时是气体，这样就需在密闭容器中进行反应。一般，该反应在醇溶剂或水中，最好在甲醇或水中进行，反应温度为约50℃至约130℃，通常是约90℃。
使式Ⅹ化合物与甲苯磺酰氯于吡啶中反应，可制得式Ⅸ化合物，反应温度为约70°至约115℃，通常为约90℃。在这些反应条件下，式Ⅹ的R，R-异构体转化为式Ⅸ化合物的R，S-异构体。
式Ⅹ的R，R-异构体的制备方法与反应路线A中式Ⅳ的R，S-化合物的制备方法相同，即如上所述，使式Ⅺ的R，R-化合物与氢化物在醚溶剂存在下进行反应。
式Ⅺ的R，R化合物的制备方法与反应路线A中式Ⅵ的R，S-异构体的制备方法相同，即在碱金属碳酸盐最好是碳酸钠存在下，使异-4-羟基-D-脯氨酸与R2XX′于极性溶剂（如水）中进行反应，反应温度为约10℃至约50℃，通常为室温。
下述实施例用来说明本发明。
实施例1
1-（4-甲苯磺酰基）-4-羟基-L-脯氨酸
将100g（760mmol）4-羟基-L-脯氨酸溶于750ml水中，于0℃加入169.9g（1602mmol）碳酸钠和174.5g（916mmol）4-甲苯磺酰氨（1小时内分三次加入），然后，升温至室温，搅拌48小时，用浓氯化氢溶液将该反应物酸化至pH2，过滤分离该产物，滤饼用pH2缓冲液洗涤，于60℃真空干燥16小时，得215.3g白色晶状固体产物，收率为99%，m.p.＝149-151℃。
实施例2
（2S，4R）2-羟甲基-4-羟基-1-（4-甲苯磺酰基）-吡咯烷
将57.6g（1523mmol）硼氢化钠加到21四氢呋喃（THF）中，将该混合物冷却至10℃，在一小时内滴入250ml（1980mmol）三氟化硼醚合物，然后，小心地将215.3g（755.4mmol）1-（4-甲苯磺酰基）-4-羟基-L-脯氨酸的THF（100ml）液加入，搅拌16小时，用甲醇停止该反应，加入10%氯化氢水溶液，将该混合物缓缓加热至60℃，保温1小时，过滤，用50%氢氧化钠水溶液调节pH至中性，减压蒸发挥发性物质，然后，过滤分离该产物，用水洗涤滤饼，于60℃真空干燥12小时，得164g白色固体状产物，收率85%，m.p.＝132-133℃。
实施例3
（2S，4R）-1-（4-甲苯磺酰基）-2-（4-甲苯磺酰基氧基-甲基）-4-（4-甲苯磺酰基氧基）-吡咯烷
将250g（1.32mmol）4-甲苯磺酰氯在1小时内分3次加到由170g（626.5mmol）（2R，4S）-2-羟甲基-4-羟基-1-（对甲苯磺酰基）-吡咯烷和0.51吡啶配成的冰冷却的溶液中，保持反应温度低于15℃，然后升温至室温，12小时后，再加125g（656mmol）对甲苯磺酰氯，于室温搅拌16小时，然后用冰浴冷却，小心地加入3L    10%氯化氢水溶液，过滤分离形成的白色沉淀，然后溶于1L乙醇中，加热回流30分钟，冷却，滤出固体，减压干燥，得到213g产物，收率为80%，m.p.＝134-135℃。
实施例4
（2S，4R）-1-（4-甲苯磺酰基）-2-（氯甲基）-4-（4-甲苯磺酰基氧基）-吡咯烷
将250g（1.32mol）对甲苯磺酰氯化物一次加到由170g（626.5mmol）（2R，4S）-2-羟甲基-4-羟基-1-（4-甲苯磺酰基）- 吡咯烷和0.51吡啶构成的冰冷却的溶液中，将反应温度升温至50℃，6小时后，该混合物用冰浴冷却，小心地加入3L    10%氯化氢水溶液，过滤分离出形成的白色沉淀，然后将其溶于1L乙醇中，加热回流30分钟，冷却，滤出固体，减压干燥，得到195g产物，收率为70%，m.p.＝145-146℃。
实施例5
（1S，4S）-2-（4-甲苯磺酰基）-5-甲基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷
将115g（198.4mmol）（2S，4R）-1-（4-甲苯磺酰基）-2-（对甲苯磺酰基氧基甲基）-4-（4-甲苯磺酰基氧基）-吡咯烷和690ml甲醇装入Parr瓶中，然后将该瓶称重。将甲胺气体通入甲醇溶液，直至溶解了62g（2mol）甲胺气体为止，然后密闭该瓶，加热至90℃。加热16小时后，冷却，减压蒸发溶剂，残留的固体于500ml二氯甲烷和400ml    10%氢氧化钠水溶液分配中，分出有机层，另用400ml    10%氢氧化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到47.5g所要求的产物，收率为90%，m.p.＝87-88℃。
实施例6
（1S，4S）-2-（4-甲苯磺酰基）-5-甲基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷
往Parr瓶中装入3.8g（8.56mmol）（2S，4R）-1-（4-甲苯磺酰基）-2-（氯甲基）-4-（4-甲苯磺酰基氧基）-吡咯烷和25ml甲醇，然后将该瓶称重，将甲胺气体通入甲醇溶液中，直至溶解了2.65g（86.5mmol）甲胺气体为止，然后密闭该瓶，加热至90℃，加热16小时后，冷却，减压蒸发溶剂，残留的固体于50ml二氯甲烷和40ml    10%氢氧化钠水溶液中分配，分出有机层，另用30ml    10%氢氧化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到1.73所 要求产物，收率为76%，m.p.＝87-88℃。
实施例7
（1S，4S）-2-甲基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]-庚烷二氢溴酸盐
将60g（225mmol）（1S，4S）-2-（4-甲苯磺酰基-5-甲基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷混悬于900ml含30%溴化氢的乙酸溶液中，于室温下搅拌6小时后，减压下缩浓至原体积的1/4体积时，加入1800ml乙酸乙酯，在惰性环境下过滤出沉淀的固体，将其溶于最小量的沸腾甲醇中重结晶，冷却，接着加入400ml异丙醇，得到白色固体，过滤，减压干燥，产物重量48g，收率81%，m.p.＝258-259℃（于234℃变色）。[α]D＝+13.21°（C＝0.946，甲醇）。
实施例8
异-4-顺式-羟基-D-脯氨酸乙酯盐酸盐
将80g    4-顺式-羟基-D-脯氨酸（0.61mol）混悬于500ml无水乙醇中，通入无水氯化氢气体，至反应物溶解为止，然后加热回流5小时，蒸去一半溶剂，加入100ml二乙醚，将该混合物置于冰箱中过夜，滤出生成的沉淀物，用二乙醚洗涤，减压干燥，得111g产物（收率为93%），m.p.＝152-153℃。
实施例9
异-1-（4-甲苯磺酰基）-4-（4-甲苯磺酰基氧基）-D-脯氨酸乙酯
于0℃将11吡啶和79ml三乙胺加到110g（562mmol）异-4-羟基-D-脯氨酸乙酯盐酸盐中，搅拌10分钟后，一点一点地加入242.1g（1.24mol）对甲苯磺酰氯，控制温度在0-5℃之间，加完后于0℃搅拌过夜，次日，将该反应物加到750ml冰水中，于室温下搅拌该稀浆1小时，过滤出固体，于30℃真空干燥48小时，得243.9g产物（收率为 92%），m.p.＝122-123℃。
实施例10
4-（乙酰基氧基）-！-（4-甲苯磺酰基）-D-脯氨酸乙酯
将218g（466mmol）异-1-（4-甲苯磺酰基）-4-（4-甲苯磺酰基氧基）-D-脯氨酸乙酯溶于1500ml甲苯中，加入81g（606mmol）乙酸四甲基铵，将该混合物加热回流2小时，冷却，用2×500ml水洗涤，硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到的固体置于30℃的真空箱中干燥过夜，得到120.6g产物（收率为72%），m.p.＝82-83℃。
实施例11
1-（4-甲苯磺酰基-4-羟基-D-脯氨酸
将127.9g（359.9mmol）4-乙酰基氧基）-1-（4-甲苯磺酰基）-D-脯氨酸乙酯溶于640ml    THF中，于0℃加入由100g（1.8mol）氢氧化钾和640ml水构成的溶液，升温至室温，搅拌2小时，减压除去有机溶剂，用浓HCl将混合物的pH调至中性，滤出沉淀的固体，置于25℃真空箱中干燥过夜，得到86.2g产物（收率为84%），m.p.＝147-149℃。
实施例12
（2R，4S）-2-羟甲基-4-羟基-1-（4-甲苯磺酰基）-吡咯烷
将21.75g（574.9mmol）硼氢化钠加到900ml    THF中，冷却至10℃，用1小时内滴入97.92ml（776.2mmol）三氟化硼醚合物，然后于0℃小心地将由82g（287.4mmol）N-（4-甲苯磺酰）-4-羟基-D-脯氨酸和330ml    THF的溶液加入，将该混合物升温至室温，搅拌16小时，冷却至0℃，用甲醇停止反应，然后加入10%氯化氢水溶液，缓缓地加热至60℃保温1小时，用50%氢氧化钠水溶液将反应物pH值调至中性，减压蒸发溶剂，过滤分离出产物，滤饼用水洗涤，于60℃真空干 燥12小时，得78g白色固体产物，收率为100%，m.p.＝131-132℃。
实施例13
（2R，4S）-1-（4-甲苯磺酰基）-2-（4-甲苯磺酰氧基甲基）-4-（4-甲苯磺酰氧基）-吡咯烷
按实施例3的方法，由实施例12制备的化合物制得了本化合物，m.p.＝125-130℃。
实施例14
（2R，4S）-1-（4-甲苯磺酰基）-2-氯甲基-4-（4-甲苯磺酰基氧基）-吡咯烷
按实施例4的方法，由实施例13的化合物制得了本实施例化合物，m.p.＝141-143℃。
实施例15
（1R，4R）-2-（4-甲苯磺酰基）-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
按实施例5和6的方法，由实施例14的化合物制得了本实施例的化合物，m.p.＝82-87℃。
实施例16
（1R，4R）-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，二氢溴酸盐
按实施例7的方法，由实施例15的化合物制得了本实施例的化合物，m.p.＝260-262℃（于240℃显色），[α]D＝-13.0°（C＝0.972，甲醇）。
实施例17
1-（4-甲苯磺酰基）-4-羟基-D-脯氨酸
将10g（76.30mmol）4-羟基-D-脯氨酸溶于75ml水中，加入17.45g（91.6mmol）4-甲苯磺酰氯和17g（160.2mmol）碳酸钠，于 室温搅拌24小时，然后小心地加入10%氯化氢水溶液，将该反应物酸化至pH1，过滤分离出产物，高真空干燥后，得18.5g产物（收率为85%），m.p.＝145-146℃。
实施例18
（2S，4S）-2-羟甲基-4-羟基-1-（4-甲苯磺酰基）吡咯烷
于0℃将4.14g（109.5mmol）硼氢化钠混悬于150ml    THF中，在10分钟内滴入17.6ml（142.2mmol）三氟化硼醚合物分次加入15.6g（54.7mmol）1-（4-甲苯磺酰基）-4-羟基-D-脯氨酸，于室温搅拌16小时，然后冷却至0℃，用甲醇停止反应，加入10%氯化氢水溶液，将该混合物缓缓地加热至60℃1小时，用50%氢氧化钠水溶液将该反应物pH值调至中性，减压蒸发，过滤分离得产物，用水洗涤，于60℃真空干燥12小时，得到10.2g白色固体状产物，收率69%，m.p.＝103-105℃。
实施例19
（2R，4S）-2-氯甲基-4-氯-1-（4-甲苯磺酰基）-吡咯烷
将1g（3.68mmol）（2S，4S）-2-羟甲基-4-羟基-1-（4-甲苯磺酰基）吡咯烷溶于6ml吡啶中，加入1.76g（9.21mmol）对甲苯磺酰氯，于室温搅拌2小时，然后加热至95℃保温2小时，用10%氯化氢水溶液停止反应，用二氯甲烷提取，所得油状物用硅胶层析（25%乙酸乙酯-75%己烷洗脱），得到0.75g产物（收率为53%），m.p.＝103-105℃。
实施例20
（1R，4R）-2-（4-甲苯磺酰基）-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
向Parr瓶内装入0.5g（1.29mmol）（2R，4S）-2-氯甲基-4-氯-1-（4-苯磺酰基）-吡咯烷和6ml甲醇，称重，然后将甲胺气体通入该甲醇溶液中，直至溶解了0.4g（12.9mol）甲胺气体为止，密闭该瓶，加热至110℃，加热16小时后，冷却，减压蒸发溶剂，将残留的固体于50ml二氯甲烷和40ml 10%氢氧化钠水溶液中分配，分出有机层，另用40ml 10%氢氧化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到309mg所要求产物，收率为90%，m.p.＝82-87℃，[α]D＝-16.8°（C＝1.038，甲醇）。
实施例21
1-（苄氧甲酰基）-4-羟基-L-脯氨酸
将20g（152.5mmol）4-羟基-L-脯氨酸溶于35ml水中，加入36.7g（436.8mmol）碳酸氢钠，冷却至10℃，滴入32.5g（190.5mmol）氯甲酸苄酯，然后移去冷却浴，于室温搅拌24小时，用浓氯化氢溶液将该反应物的pH值调至1，用3×100ml二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发，得到36.4g油状产物（收率为90%）。NMR（CDCl3）：7.30（m，5H，芳氢），5.12（m，2H），4.50（m，2H），4.36（m，2H），3.6（m，2H），2.38（m，2H）。
实施例22
（2S，4R）-2-羟甲基-4-羟基-1（苄氧羰基）吡咯烷
在0℃下，将27.8g（0.1mol）1-（苄氧羰基）-4-羟基-L-脯氨酸和50mlTHF构成的溶液加到200ml（0.2mol）甲硼烷中，于室温搅拌16小时后，小心地先后加入100ml水和12ml 6N氯化氢水溶液，该混合物用3×100ml二氯甲烷提取，合并有机提取液，用硫酸镁干燥，蒸发得22.6g产物（油状，收率90%）。NMR（CDCl3）：7.40（m，5H，），5.10（m，2H），4.90（m，1H），4.65（m，1H），4.35（m，1H），4.17（m，1H），3.60（m，3H），2.05（m，1H），1.70 （m，1H）。
实施例23
（2S，4R）-1-（苄氧羰基）-2-（4-甲苯磺酰氧基甲基）-4-（4-甲苯磺酰基氧基）-吡咯烷
分3次将250g（1.32mol）4-甲苯磺酰氯加到由150g（596.9mmol）（2R，4S）-2-羟甲基-4-羟基-N-（苄氧羰基）-吡咯烷和0.51吡咯烷的冰冷却的溶液中，保持反应物温度低于15℃1小时，然后升温至室温，12小时后，再加入125g（656mmol）对甲苯磺酰氯，于室温搅拌16小时，用冰浴冷却，小心地加入3110%氯化氢水溶液，该混合物用2×250ml二氯甲烷提取，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得274g油状产物（收率为82%），NMR（CDCl3）：7.70和7.40（m，9H，芳氢），5.0（m，3H），4.43（dd，1H），4.12（m，1H），4.02（m，H），3.70（m，1H），3.88（m，1H），2.42（m，6H），2.15（m，2H）。
实施例24
（1S，4S）-2-（苄氧羰基）-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
向Parr瓶中装入22g（40.2mmol）（2S，4R）-1-（苄氧羰基）-2（对甲苯磺酰氧基甲基）-4-（4-甲苯磺酰氧基）-吡咯烷和100ml甲醇，然后称重。将甲胺气体通入该甲醇溶液中，直至溶解了12.4g（402mmol）甲胺气体为止，密闭该瓶，加热至80℃，保温16小时后，冷却，减压蒸发溶剂，将残留的固体于200ml二氯甲烷和150ml10%氢氧化钠水溶液中分配，分出有机层，另用100ml    10%氢氧化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得9.0g所要求产物（油状），收率为91%。
NMR（CDCl3）：
7.32（aromatic，5H），5.1（d，2H），4.4（d，1H），3.58（dd，1H），3.4（d，1H），3.22（m，1H），2.88（m，1H），2.7（d，1H），2.52（d，1H），2.40（s，3H），1.86（d，1H），1.7（m，1H）.
实施例25
（1S，4S）-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
将3.0g（12.12mmol）（1S，4S）-2-（苄氧羰基）-5-甲基-2-二氮杂双环[2.2.1]庚烷溶于30ml甲醇，加入600mg（0.2%重量）10%铅-炭，该混合物在50磅/吋2下氢化16小时，过滤，蒸发溶剂，加入30ml二氯甲烷，然后用碳酸钾干燥，蒸发得1.25g二胺产物，收率为92%。
NMR（CDCl3）：4.5（broad，1H），3.43（broad，1H），3.12（broad，1H），3.05（d，1H），2.68（m，2H），2.32（d，1H），2.21（s，3H），1.65（d，1H），1.44（d，1H）.CMR（CDCl3）：62.33，57.30，47.18，40.70，35.98，35.35.

Claims (2)

1、制备式Ⅸ化合物的方法，式Ⅸ为
Figure 901027987_IMG2
式中X是SO2或CO2；R2是苄基或由1个或2个C1-6烷基任意选择地取代的苯基，该方法的特征在于将式X化合物和甲苯磺酰氯于吡啶中加热，式X为
Figure 901027987_IMG3
式中X和R2的定义同上。
2、按权利要求1的方法，其特征在于x是SO2，R2是对甲苯基。
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