FI96682B - (2R,4S)-2-kloorimetyyli-4-kloori-1-sulfonyylipyrrolidiini-välituotteita, niiden valmistus ja niiden käyttö - Google Patents
(2R,4S)-2-kloorimetyyli-4-kloori-1-sulfonyylipyrrolidiini-välituotteita, niiden valmistus ja niiden käyttö Download PDFInfo
- Publication number
- FI96682B FI96682B FI902334A FI902334A FI96682B FI 96682 B FI96682 B FI 96682B FI 902334 A FI902334 A FI 902334A FI 902334 A FI902334 A FI 902334A FI 96682 B FI96682 B FI 96682B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- reaction
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
96682 (2R, 4S ) - 2 -kloor imetyyl i -4 -kloori -1 - sul f onyy 1 ipyrrol idi ini-välituotteita, niiden valmistus ja niiden käyttö
Keksintö koskee välituotteita, jotka ovat käyttö-5 kelpoisia 2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptaanivälituotteiden valmistuksessa. Jälkimmäiset välituotteet ovat käyttökelpoisia esimerkiksi US-patentissa 4 775 668 julkaistujen antibioottisten kinolonien valmistuksessa.
Menetelmää 2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptaanien valio mistamiseksi kuvataan julkaisussa Portoghese et ai., J.
Org. Chem., 31 (1966) 1059. Tämän menetelmän mukaisesti hydroksi-L-proliini muutetaan tritosyyli-hydroksi-L-pro-liiniksi, joka saatetaan ensin reaktioon bentsyyliamiinin kanssa ja sitten vetyjodidin, fosforin ja etikkahapon 15 kanssa 2-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]heptaanin dihydrojodidin muodostamiseksi. US-patentissa 3 947 445 käytetään samanlaista menetelmää ja muutetaan sitten dihydrojodidi kolmevaiheisen menetelmän avulla 2-metyyli- 2,5-di-atsabisyklo[2.2.l]heptaaniksi.
20 Keksintö koskee yhdistettä, jolla on kaava
V
V >11111111111 CH-jCl \„/(*) (ix) 25 | I ·* S02&2 • · • · · ’· jossa R2 on fenyyli, joka on substituoitu C^-C^-alkyylillä.
Edullisessa suoritusmuodossa R2 on p-tolyyli.
• »· ·.♦· Keksintö koskee myös menetelmää yhdisteen valmista- 30 miseksi, jolla on kaava ci ?:* Va C >inmniCH2Cl \n/ (R)
Λ I
SO2R2 2 96682 jossa R2 on fenyyli, joka on substituoitu C^-Cg-alkyylillä, kuumentamalla yhdistettä, jolla on kaava
HO
/ \iiimn CH2OH /χχ \„/(R) S02R2 10 tosyylikloridin kanssa pyridiinissä.
Reaktio toteutetaan noin 70 - 115 °C:n lämpötilassa, yleensä noin 90 °C:n lämpötilassa. Näissä reaktio-olosuhteissa kaavan X mukaiset R,R-stereoisomeerit muuttuvat kaavan IX mukaisten yhdisteiden R,S-stereoisomeeriksi.
15 Keksintö koskee lisäksi menetelmää kaavan (IA) mu kaisten R,R-stereoisomeerien valmistamiseksi, f 20 I (IA) !
Ri 25 jossa R: on vety tai Cj-Cg-alkyyli, Y on vety tai S02R2 ja *. R2 on fenyyli, joka on substituoitu C^-Cg-alkyylillä, tai • · · ’·// niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi ’···* (a) saattamalla yhdiste, jolla on kaava • · · - “λ_ /<s) \ / )u»'|"ch2ci (ix) \ / (R) SO2R2 1 1 3 96682 jossa R2 on edellä on määritelty, reagoimaan C^-Cg- alkyyli-amiinin tai ammoniakin kanssa, jolloin muodostuu kaavan IA mukainen yhdiste, jossa Y on S02R2 ja Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja haluttaessa
5 (b) pelkistämällä tai hydrolysoimalla kaavan IA
mukainen yhdiste, jossa Y on S02R2, jolloin muodostuu kaavan IA mukainen yhdiste, jossa Y on vety. Edullisessa suoritusmuodossa C1-C6-alkyyliamiini on metyyliamiini ja Y on paratolyylisulfonyyli vaiheessa (a).
10 Termi "alkyyli" tarkoittaa ryhmien Rx ja R2 määrit telyssä tyydyttyneitä monovalenttisia suoraketjuisia tai haaraketjuisia alifaattisia hiilivetyradikaaleja, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, t-butyyliä, heksyyliä jne.
Tässä hakemuksessa annetuissa kaavoissa noudatetaan 15 streoisomeerien merkitsemisessä hyväksyttyä sopimusta, nimittäin merkintä "ilill|lli " tarkoittaa atomia, joka suuntautuu paperin tasoon (α-orientaatio) ja merkintä " " tarkoittaa atomia, joka suuntautuu sisälle pape rin tasosta ulospäin (β-orientaatio) ja siten molekyylistä 20 itsestään ulospäin.
Menetelmävaihtoehdon (a) mukaan kaavan IA mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan IX mukaiset yhdisteet reaktioon Cj-Cg-alkyyliamiinin tai ammoniakin kanssa. Menetelmä toteutetaan yleensä käyttäen alkyyli-25 amiinin ylimäärää, edullisesti noin kolme mooliekvivalent- • · *. *. tia alkyyliamiinia. Reaktio toteutetaan tavallisesti tii- ♦ · · viisti suljetussa säiliössä riippuen käytettävästä alkyy- • · *♦'·’ liamiinista. Esimerkiksi metyyliamiini ja etyyliamiini » · ♦ *.* * ovat kaasuja reaktiolämpötiloissa ja vaativat siten reak- 30 tiota tiiviisti suljetussa säiliössä. Yleensä reaktio to-teutetaan alkoholiliuottimessa tai vedessä, edullisesti : metanolissa tai vedessä. Reaktiolämpötila on noin 50 - 130 °C, yleensä se on noin 90 °C.
Menetelmävaihtoehdo (b) kaavan IA mukaisen yhdis-35 teen (yhdisteet, joilla on kaava IA, jossa Y on vety) val- : mistamiseksi pelkistämällä tai hydrolysoimalla yhdiste, 4 96682 jolla on kaava IA, jossa Y on S02R2), toteutetaan tarkoituksenmukaisesti antamalla jälkimmäisen yhdisteen reagoida vesipitoisen tai vedettömän vetyhalogenidin, kuten vety-kloridin, vetyjodidin ja vetybromidin kanssa happamassa 5 liuottimessa, kuten etikkahapossa tai rikkihapossa. Reaktio vetykloridin kanssa on hydrolyysi ja reaktio vetybromidin tai vetyjodidin kanssa on pelkistyminen, kuten on esitetty julkaisussa Searles et ai., Chem. Review (1959) 1077 - 1103. Hapan liuotin, jota käytetään, voi olla or-10 gaaninen happo, kuten etikkahappo tai epäorgaaninen happo, kuten rikkihappo. Edullisesti reaktio toteutetaan vesipitoisen tai vedettömän vetybromidin kanssa etikkahapossa. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötilassa, joka on suunnilleen huoneenlämpötilasta noin 100 °C:n lämpötilaan, edul-15 lisesti huoneenlämpötilassa.
Vaihtoehtoisesti pelkistysreaktio voidaan suorittaa elektrokemiallisen pelkistävän lohkeamisreaktion avulla veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa orgaanisen elektrolyytin läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista orgaanisista 20 liuottimista ovat asetonitriili ja etikkahappo. Esimerkki sopivasta orgaanisesta elektrolyytistä on tetra( C^-Cg)-alkyyliammoniumhalogenidi, kuten tetraetyyliammoniumbromi-di. Reaktiolämpötila on tavallisesti huoneenlämpötilasta noin 50 °C:n lämpötilaan.
25 Kaavan (X) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa • · « • ·] pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava H% : : %_
·?: /Fy>C02H
30 \/S (XI)
N
• · · I
• * · I
·*♦ » : so2r2 tai sen enantiomeeri tai rasemaatti, jossa R2 on fenyyli, 35 joka on substituoitu C^-Cg-alkyylillä. Edullisessa suoritusmuodossa pelkistäminen toteutetaan käyttäen natriumboo- 5 96682 rihydridiä booritrifluoridieetteraatin läsnäollessa. Edullisessa suoritusmuodossa R2 on paratolyyli kaavassa IV.
Kaavan (XI) mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla 4-hydroksi-L-proliini reagoimaan alkalimetallikarbo-5 naatin läsnäollessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2X X1 (VII) jossa X on S02, R2 on fenyyli, joka on substituoitu Ci~C6-10 alkyylillä, ja X1 on halogeeni, atsidi tai 0S02R2, jossa R2 on edellä määritelty. Edullisessa suoritusmuodossa R2 on paratolyyli kaavassa VII.
Seuraavassa kaaviossa A on esitetty kaavan (IA) mukaisten yhdisteiden (kaavat II ja I) valmistus lähtien 15 4-hydroksi-L-proliinista.
γ · · • · • · • · * · 1 I 1 • v · • · i 1 1 • · ·
« · I
* « · · # « » t ►» · · * · · - · · 96682 6
Kaavio A
5 “v-ι hv_ ^/°2h_^ /^/°2h ί ΐ 10 SO2R2 (XI)
15 H%;/ CU
I > 20 S02R2 S02R2 (X) (IX)
:.v 25 f\ /°2r2 . H
V·: -N \ R _ „ / o /H* / AoOH/HBr / .2», / / 30 1 R1 » * * * » » » » .
.*!** (II ) ··; * 1 ' (1) 7 96682
Yhdisteen (XI) pelkistäminen yhdisteen (X) muodostamiseksi toteutetaan käyttäen alkuaineiden jaksollisen järjestelmän ryhmän III metallin hydridiä, kuten litium-aluminiinihydridiä tai diboraania. Pelkistäminen toteute-5 taan eetteriliuottimen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat diCCj-C^alkyylieetterit, glyymi, diglyymi ja edullisesti tetrahydrofuraani. Diboraani valmistetaan edullisesti in situ natriumboorihydridin ja booritrifluoridieette-raatin reaktion tuloksena. Pelkistäminen toteutetaan noin 10 0-45 °C:n lämpötilassa, tavallisesti suunnilleen huo neenlämpötilassa .
Reaktio yhdisteen (XI) muodostamiseksi 4-hydroksi-L-proliinista ja yhdisteestä R2XX* toteutetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa, kuten vedessä. Reaktio tapahtuu 15 alkalimetallikarbonaatin, edullisesti natriumkarbonaatin läsnäollessa. Reaktiolämpötila on noin 10 - 50 °C, tavallisesti suunnilleen huoneenlämpötila.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 (yhdisteen IX valmistus) 20 (2R,4S)-2-kloorimetyyli-4-kloori-l-(4-tolueenisul- fonyyli)pyrrolidiini 1 g:aan (3,68 mmol) (2S, 4S)-2-hydroksimetyyli-4-hydroksi-l-(4-tolueenisulfonyyli)pyrrolidiinia 6 ml:ssa pyridiinia lisättiin 1,76 g (9,21 mmol) p-tolueenisulfo- • 25 nyylikloridia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 • · · : V tunnin ajan ja sitten se kuumennettiin 95 °C:n lämpötilaan :.**i edelleen 2 tunniksi. Reaktio sammutettiin sitten : : 10-%:isella HCl:n vesiliuoksella ja seosta uutettiin me- ·· · ^ :*♦*: tyleenikloridilla. Tulokseksi saadun öljyn kromatografia 30 piihappogeelillä (25 % asetyyliasetaattia - 75 % heksaa- . .·. nia) tuotti 0,75 g tuotetta (saanto 53 %). Sulamispiste = r:: 103 - 105 °C.
• · · 8 96682
Esimerkki 2 (yhdisteen IA valmistus yhdisteestä IX, menetelmävaihtoehto a) (1R,4R)-2-(4-tolueenisulfonyyli)-5-metyyli-2,5-di-atsabisyklo[2.2.1]heptaani 5 Parrin pullon pantiin 0,5 g (1,29 mmol) (2R,4S)-2- kloorimetyyli-4-kloori-l-(4-tolueenisulfonyyli)pyrroli-diinia ja 6 ml metanolia ja pullo taarattiin. Metyyliamii-nikaasun annettiin kuplia metanoliliuoksen läpi, kunnes 0,4 g (12,9 mol) kaasua oli liuennut. Sitten pullo suljet-10 tiin tiiviisti ja kuumennettiin 110 °C:n lämpötilaan. 16 tuntia kestäneen kuumentamisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäljelle jääneet kiinteät aineet jaettiin 50 ml:aan metyy-likloridia ja 40 ml:aan 10-%:ista NaOH:n vesiliuosta. Ker-15 rokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin edelleen 40 ml:11a 10-%:ista NaOH:n vesiliuosta ja kuivattiin Na2S04:lla. Liuottimen haihduttaminen alennetussa paineessa tuotti 309 mg toivottua tuotetta, mikä edustaa 90 %:n saantoa. Sulamispiste = 82 - 87 °C. [a]D = -16,8° (c = 20 1,038, CH30H).
Esimerkki 3 (ei keksinnön mukainen yhdiste) (2S, 4R) -2-hydroksimetyyli-4-hydroksi-l-(4-tolueeni-sulfonyy1i)pyrro1idiini 2 litraan tetrahydrofuraania (THF) lisättiin 57,6 g 25 (1523 mmol) natriumboorihydridiä ja seos jäähdytettiin : 10 °C:n lämpötilaan, ennen kuin siihen lisättiin tipoit- tain booritrifluoridieetteraattia 250 ml (1980 mmol) 1 : > tunnin kuluessa. Sitten lisättiin 215,3 g (755,4 mmol) l-(4-tolueenisulfonyyli)-4-hydroksi-L-proliinia varovai-30 sesti 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin . .·. 16 tunnin ajan. Reaktio tukahdutettiin metanolilla ja seokseen lisättiin 10-%:ista suolahapon vesiliuosta ja seosta kuumennettiin varovaisesti 60 °C:n lämpötilaan 1 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja pH säädettiin 35 neutraaliksi 50-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella 9 96682 ja haihtuvat aineet haihdutettiin alennetussa paineessa.
Tuote eristettiin sitten suodattamalla ja suodatinkakku pestiin vedellä. 12 tuntia kestänyt kuivaus tyhjöuunissa 60 °C:n lämpötilassa antoi tulokseksi 164 g tuotetta val-5 koisena kiinteänä aineena, jolloin saanto oli 85 %. Sulamispiste 132 - 133 °C.
Esimerkki 4 (ei keksinnön mukainen yhdiste) (2R, 4S) -2-hydroksimetyyli-4-hydroksi-l- (4-tolueeni-sulfonyyli)pyrrolidiini 10 900 ml:aan tetrahydrofuraania lisättiin 21,75 g (574,9 mmol) natriumboorihydridiä ja seos jäähdytettiin 10 °C:n lämpötilaan, ennen kuin lisättiin 97,92 ml (776,2 mmol) booritrifluoridieetteraattia tipoittain 1 tunnin kuluessa. Sitten lisättiin varovaisesti 82 g (287,4 mmol) 15 N-(4-tolueenisulfonyyli)-4-hydroksi-D-proliinia 330 ml:ssa tetrahydrofuraania 0 °C:n lämpötilassa ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja reaktio sammutettiin metanolilla, sitten seokseen lisät-20 tiin 10-%:ista HCl:n vesiliuosta ja seosta kuumennettiin varovaisesti 60 °C:n lämpötilassa tunnin ajan. Reaktio-seoksen pH säädettiin neutraaliksi 50-%:isella natriumhyd-roksidin vesiliuoksella ja haihtuvat aineet haihdutettiin alennetussa paineessa. Tuote erotettiin sitten suodatta-25 maila ja suodatinkakku pestiin vedellä. Kuivaaminen tyh- • V* jössä 60 °C:n lämpötilassa 12 tunnin ajan tuotti 78 g tuo- : *.: tetta valkoisena kiinteänä aineena saannon ollessa 100 %.
• ·
Sulamispiste = 131 - 132 °C.
• · ·
Esimerkki 5 (yhdisteen X valmistus) 30 (2S,4S)-2-hydroksimetyyli-4-hydroksi-l-(4-tolueeni- sulfonyyli)pyrrolidiini • · · IV.' 4,14 g (109,4 mmol) natriumboorihydridiä suspendoi- tiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania 0 °C:n lämpötilassa ja 17,6 ml (142,2 mmol) booritrifluoridieetteraattia lisät-35 tiin tipoittain 10 minuutin kuluessa. 15,6 g (54,7 mmol) 10 96682 1-(4-tolueenisulfonyyli)-4-hydroksi-D-prollinia lisättiin annoksina ja seoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 0 °C:n lämpötilaan ja reaktio sammutettiin metanolilla, 5 sitten lisättiin 10-%:ista HCl:n vesiliuosta ja seosta kuumennettiin varovaisesti 60 °C:n lämpötilassa yhden tunnin ajan. Reaktioseoksen pH säädettiin neutraaliksi 50-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja haihtuvat aineet haihdutettiin alennetussa paineessa. Tuote erotet-10 tiin suodattamalla ja suodatinkakku pestiin vedellä. Kuivattiin tyhjössä 12 tuntia 60 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen saatiin 10,2 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena saannon ollessa 69 %. Sulamispiste = 103 - 105 °C.
Esimerkki 6 (yhdisteen XI valmistus) 15 1-(4-1olueeni sulfonyy1i)-4-hydroksi-D-proliini 10 g:aan (76,30 mmol) 4-hydroksi-D-proliinia 75 mlrssa vettä lisättiin 17,45 g (91,6 mmol) 4-tolueenisul-fonyylikloridia ja 17 g (160,2 mmol) natriumkarbonaattia ja seosta sekoitettiin 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa.
20 Reaktioseos tehtiin sitten happamaksi pH-arvoon 1 lisäämällä varovaisesti 10-%:ista HCl:n vesiliuosta ja tuote erotettiin suodattamalla. Suurtyhjössä tapahtuneen kuivaamisen jälkeen eristettiin 18,5 g tuotetta (saanto 85 %). Sulamispiste = 145 - 146 °C.
25 Esimerkki 7 (ei keksinnön mukainen yhdiste) • · · • '.· 1-(4-tolueenisulfonyyli)-4-hydroksi-L-proliini • ·
Liuokseen, jossa oli 100 g (763 mmol) 4-hydroksi-L-proliinia 750 mlrssa vettä, lisättiin 0 °C:n lämpötilas- • · · sa 169,9 g (1602 mmol) natriumkarbonaattia ja 174,5 g (916 30 mmol) 4-tolueenisulfonyylikloridia (lisäys kolmessa osassa .·. 1 tunnin kuluessa). Sitten liete lämmitettiin huoneenläm- pötilaan ja sitä sekoitettiin 48 tunnin ajan. Reaktioseos tehtiin happamaksi väkevällä suolahappoliuoksella pH-ar-voon 2 ja tuote erotettiin suodattamalla. Suodatinkakku 35 pestiin puskurilla, jonka pH oli 2, ja sitä kuivattiin li 11 96682 tyhjöuunissa 60 °C:n lämpötilassa 16 tunnin ajan, jolloin saatiin 215,3 g tuotetta valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena saannon ollessa 99 %. Sulamispiste = 149 - 151 eC.
Esimerkki 8 (menetelmävaihtoehdon b) mukainen 5 pelkistys) (lS,4S)-2 -met yy 1 i - 2,5 -diat sab isyklo [2.2.1] heptaani, dihydrobromidi 60 g (225 mmol) (IS,4S)-2-(4-tolueenisulfonyyli)- 5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptaania suspendoitiin 10 900 ml:aan 30-%:ista vetybromidia etikkahapossa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Kuuden tunnin kuluttua etikkahappo poistettiin vesisuihkupumpunpaineessa neljännekseen alkuperäisestä tilavuudesta ja sitten seokseen lisättiin 1800 ml etyyliasetaattia. Saostui kiinteä aine, 15 joka suodatettiin inertissä ilmakehässä. Tuote kiteytettiin uudelleen liuottamalla minimaaliseen määrään metano-lia refluksoiden. Jäähdyttäminen, jonka jälkeen lisättiin 400 ml isopropyylialkoholia, tuotti valkoisen kiinteän aineen, joka suodatettiin ja kuivattiin alennetussa pai-20 neessa. Tuote painoi 48 g, mikä edustaa 81 %:n saantoa. Sulamispiste 258 - 259 °C (värjääntyminen tapahtuu 234 °C:ssa). [a]D = +13,21° (c = 0,946, CH30H).
* 1 ♦ • · • · • · · • I · • # • · • · ·» > I > • · · « · · « • It • « «
• « V
· · • · «
Claims (8)
- 96682
- 1. Yhdiste, jolla on kaava
- 5 Cl Γ^Λ \ /Hunnin CH9C1 \n//(r) (IX) 10 so2r2 jossa R2 on fenyyli, joka on substituoitu C1-C6-alkyylillä.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 on p-tolyyli.
- 3. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava >Λ ( iimumCH0Cl 20 \/(R, 2 (IX) i so2r2 jossa R2 on fenyyli, joka on substituoitu Cx-C6-alkyylillä, i . 25 tunnettu siitä, että kuumennetaan yhdistettä, joi- « · * • *.· la on kaava • · • · · • .* ho ··· -t, : ; ^ /(rTV '·’ * ( jiiium CH,0H 30 \n/(r) <x> : | lii 1 so2r2 : 35 jossa R2 on edellä määritelty, tosyylikloridin kanssa pyri- diinissä. Il 96682
- 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on p-tolyyli.
- 5. Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen käyttö kaavan (IA) mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolan valmis- 5 tukseen Y («A (IA)
- 10 A R1 jossa Rx on vety tai C^-Cg-alkyyli, Y on vety tai S02R2, ja R2 on fenyyli, joka on substituoitu C1-C6-alkyylillä, tai 15 sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan (IX) mukainen yhdiste 20 /isr\ (ix> \ ' S02 R2 : * 25 jossa R2 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan C^-C^- * ♦ * ϊ .* alkyyliamiinin tai ammoniakin kanssa, jolloin muodostuu • · :.‘*i kaavan IA mukainen yhdiste, jossa Y on S02R2 ja Rx ja R2 • « · YJ ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa (b) pelkistetään tai hydrolysoidaan kaavan IA mu- 30 kainen yhdiste, jossa Y on S02R2, jolloin muodostuu kaavan ♦ .·. IA mukainen yhdiste, jossa Y on vety. • · * • · · » * · 96682
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI932911A FI94532C (fi) | 1989-05-11 | 1993-06-23 | 2,5-diatsabisyklo/2,2,1/heptaanijohdannaisia |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35042389A | 1989-05-11 | 1989-05-11 | |
| US35042389 | 1989-05-11 | ||
| US42306389 | 1989-10-18 | ||
| US07/423,063 US5036153A (en) | 1989-05-11 | 1989-10-18 | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902334A0 FI902334A0 (fi) | 1990-05-10 |
| FI96682B true FI96682B (fi) | 1996-04-30 |
| FI96682C FI96682C (fi) | 1996-08-12 |
Family
ID=26996610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902334A FI96682C (fi) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | (2R,4S)-2-kloorimetyyli-4-kloori-1-sulfonyylipyrrolidiini-välituotteita, niiden valmistus ja niiden käyttö |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5036153A (fi) |
| EP (1) | EP0397351B1 (fi) |
| JP (1) | JPH035482A (fi) |
| KR (1) | KR920003560B1 (fi) |
| CN (1) | CN1025852C (fi) |
| AT (1) | ATE108795T1 (fi) |
| AU (1) | AU637099B2 (fi) |
| CA (1) | CA2016343C (fi) |
| CZ (1) | CZ279947B6 (fi) |
| DE (1) | DE69010761T2 (fi) |
| DK (1) | DK0397351T3 (fi) |
| ES (1) | ES2056381T3 (fi) |
| FI (1) | FI96682C (fi) |
| HU (1) | HU206718B (fi) |
| IE (1) | IE64185B1 (fi) |
| IL (1) | IL94303A (fi) |
| NO (1) | NO902072L (fi) |
| NZ (1) | NZ233624A (fi) |
| PT (1) | PT93986B (fi) |
| RU (1) | RU2024524C1 (fi) |
| YU (1) | YU48131B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5196548A (en) * | 1989-05-11 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Preparation of diazabicyclic Intermediates |
| US5128483A (en) * | 1989-07-19 | 1992-07-07 | American Cyanamid Company | Dibromovinyl and acetylene-1-pyrrolidinecarboxylic acid intermediates |
| DE4029054A1 (de) * | 1990-09-13 | 1992-03-19 | Bayer Ag | N-acylpyrrolidin-derivate |
| US5254696A (en) * | 1990-09-13 | 1993-10-19 | Bayer Aktiengesellschaft | N-acylpyrrolidine derivatives |
| AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| US6589978B2 (en) * | 2000-06-30 | 2003-07-08 | Hoffman-La Roche Inc. | 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives |
| JP4827154B2 (ja) * | 2001-07-25 | 2011-11-30 | 株式会社オーイズミ | 遊技装置 |
| TW200303742A (en) * | 2001-11-21 | 2003-09-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4631262B2 (ja) * | 2003-10-07 | 2011-02-16 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法 |
| JP2007244428A (ja) * | 2006-03-13 | 2007-09-27 | Olympia:Kk | メダル貸出機 |
| JP4771416B2 (ja) * | 2006-03-22 | 2011-09-14 | サミー株式会社 | 遊技機 |
| CN102180824B (zh) * | 2011-02-18 | 2012-11-14 | 华东理工大学 | 吡咯衍生物的制备方法 |
| CN103755710B (zh) * | 2014-01-14 | 2015-08-12 | 昆明理工大学 | 一类2,5-二氮杂双环庚烷类化合物及其应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3083208A (en) * | 1961-05-11 | 1963-03-26 | Mead Johnson & Co | 1-acyl and 1-carbalkoxy-3-pyrrolidinols |
| NL124628C (fi) * | 1963-02-05 | |||
| US3459768A (en) * | 1966-05-24 | 1969-08-05 | Richardson Merrell Inc | Pyrrolidine-2,2-dimethanols and methods of preparing the same |
| US3905979A (en) * | 1974-05-09 | 1975-09-16 | Stanford Research Inst | Diazabicyclooctanes and diazabicycloheptanes |
| US3947445A (en) * | 1974-05-09 | 1976-03-30 | Stanford Research Institute | Diazabicyclooctanes and diazabicycloheptanes |
| HU184960B (en) * | 1981-07-20 | 1984-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane |
| US4539411A (en) * | 1982-02-05 | 1985-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Rhodium complexes of chiral phosphines |
| JPS60190760A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ピロリジン誘導体及びその製造法 |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| JPS63162672A (ja) * | 1986-12-25 | 1988-07-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤 |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| GB8800694D0 (en) * | 1988-01-13 | 1988-02-10 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
-
1989
- 1989-10-18 US US07/423,063 patent/US5036153A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-25 DE DE69010761T patent/DE69010761T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-25 ES ES90304442T patent/ES2056381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-25 EP EP90304442A patent/EP0397351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-25 AT AT90304442T patent/ATE108795T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-25 DK DK90304442.8T patent/DK0397351T3/da active
- 1990-05-06 IL IL9430390A patent/IL94303A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 CZ CS902279A patent/CZ279947B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 NZ NZ233624A patent/NZ233624A/en unknown
- 1990-05-09 CA CA002016343A patent/CA2016343C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-09 PT PT93986A patent/PT93986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 HU HU902994A patent/HU206718B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 CN CN90102798A patent/CN1025852C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 YU YU91390A patent/YU48131B/sh unknown
- 1990-05-10 KR KR1019900006578A patent/KR920003560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 IE IE168990A patent/IE64185B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 NO NO90902072A patent/NO902072L/no unknown
- 1990-05-10 FI FI902334A patent/FI96682C/fi active IP Right Grant
- 1990-05-10 RU SU904743987A patent/RU2024524C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 AU AU54908/90A patent/AU637099B2/en not_active Ceased
- 1990-05-11 JP JP2122831A patent/JPH035482A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96682B (fi) | (2R,4S)-2-kloorimetyyli-4-kloori-1-sulfonyylipyrrolidiini-välituotteita, niiden valmistus ja niiden käyttö | |
| FI109295B (fi) | Asymmetrinen menetelmä florfenikolin, tiamfenikolin, kloramfenikolin ja oksatsoliinivälituotteiden valmistamiseksi | |
| DK1620396T3 (en) | A process for preparing N-substituted 2-cyanopyrrolidines | |
| CZ288652B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů kyseliny gama-merkaptokarboxylové | |
| US20080009637A1 (en) | Preparation of N-protected-3-pyrrolidine-lactam substituted phosphonium salts | |
| CA2263268A1 (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers | |
| FI94532B (fi) | 2,5-diatsabisyklo/2,2,1/heptaanijohdannaisia | |
| US5196548A (en) | Preparation of diazabicyclic Intermediates | |
| US6388079B1 (en) | Process for preparing pergolide | |
| US20030153771A1 (en) | Large scale synthesis of optically pure aziridines | |
| FI113859B (fi) | Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet | |
| EP1282601B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salt thereof | |
| EP1426356B1 (en) | Intermediate compounds for the preparation of mirtazapine and the production methods thereof | |
| US5142066A (en) | Stereoselective process for the preparation of 2-amino-ethanol derivatives having a central analgesic activity and intermidiates thereof | |
| FI93547B (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten 2-alkyyli-2,5-diatsabisyklo/2,2,1/heptaanien valmistamiseksi | |
| PL164450B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych /2S,5S-diazablcyklo[2.2.1] heptanu PL | |
| JPH03157382A (ja) | ２―（２―チエニル）エチルアミンの製造法 | |
| NO158020B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk rent s-3-morfolino-4-(3'-tertbutylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol | |
| KR20030059724A (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |