PL164450B1 - Sposób wytwarzania pochodnych /2S,5S-diazablcyklo[2.2.1] heptanu PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych /2S,5S-diazablcyklo[2.2.1] heptanu PLInfo
- Publication number
- PL164450B1 PL164450B1 PL28511590A PL28511590A PL164450B1 PL 164450 B1 PL164450 B1 PL 164450B1 PL 28511590 A PL28511590 A PL 28511590A PL 28511590 A PL28511590 A PL 28511590A PL 164450 B1 PL164450 B1 PL 164450B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- heptane
- toluenesulfonyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania pochodnych (2S,5S-dla- zabicyklo[2,2.1] heptanu o wzorze 1, ich enancjomeru. racematu lub kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze 1 Y oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze XR2. w którym X i R2 maja nizej podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe C1-C6. znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze 2. Jego enancjomer lub race mat, w którym to wzorze 2 X oznacza grupe SO2 lub CO2. kazdy R2 i R 3 oznacza niezaleznie grupe C1-C6 alkilowa, trilfluorometylowa, benzylowa lub fenylowa ewentualnie podstawiona Jedna lub dwiema grupami C1 -C6 alkilowymi, atomami chlorowca, grupami nitro- wymi, metoksylowymi lub trifluorometylowymi, a R4 oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze OSO2R3. w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, (a) poddaje sie reakcji z C1-C6 alkiloamina lub amoniakiem, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze XR2, w którym X i R2 i R1 we wzorze 1 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie (b) redukuje sie lub hydrolizuje zwiazek o wzorze 1. w któiym Y oznacza grupe o wyzej okreslonym wzorze XR2, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodom. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2,5- diazabicyklo[2.2.1]heptanu, związków pośrednich używanych do wytwarzania antybiotyków chinolonowych, takich jak ujawnione w opisie patentowym St.Zjed. Ameryki nr 4 775 668.
Sposób syntetyzowania 2,5-diazabicyk!o[2.2.1]heptanów opisano w Portoghese i wsp., J. Org. Chem, 31, 1059 (1966). Zgodnie z tym sposobem hydroksy-L-prolinę przekształca się w tritosylohydroksy-L-prolinol, który najpierw reaguje z benzyloaminą a następnie z jodowodorem, fosforem i kwasem octowym, tworząc dwujodoworek 2-benzylo-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptanu. Z opisu petentowego St.Zjed.Ameryki nr 3 947 445 znane jest podobne postępowanie a następnie przekształcenie dwujodowodorku przez trzystopniową reakcję w
2-metylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu o wzorze 1 lub ich enancjomerów, racematów lub kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze 1 Y oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze XR2, w którym X i R2 mają niżej podane znaczenie, a R1 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową, polegający (a) na podaniu związku o wzorze 2, jego enencjomeru lub racematu, w którym to wzorze 2 X oznacza grupę SO2 lub CO2, każdy R2 i R3 oznacza niezależnie grupę C1- C6 alkilową, trifluorometylową, benzylową lub fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami C1-C6 alkilowymi, atomami chlorowca, grupami nitrowymi, metoksylowymi lub trifluorometylowymi, a R4 oznacza atom chlorowca lub grupę o wzorze OSO2R3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, reakcji z (C1-C6)alkiloaminą lub amoniakiem, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze XR2, w którym X i R2 oraz R1, we wzorze 1 mają wyżej podane znaczenie, i w razie potrzeby na (b) redukcji lub hydrolizie związku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wyżej określonym wzorze XR.2, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru.
W korzystnym przypadku wspomnianą C1-C6 alkiloaminą jest metyloamina, X oznacza grupę SO2 a R2 oznacza grupę p-tolilową.
164 450
Sposobem według wynalazku wytwarza się zgodnie ze sposobem według wynalazku związki o wzorze 3 objęte mającym szerszy zakres wzorem 1, ich enencjomery lub racematy, w którym to wzorze 3 X oznacza grupę SO2 lub CO2, R2 oznacza grupę C1-C6 alkilową, trifluorometylową, benzylową lub fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami C1-C6 alkilowymi, atomami chlorowca, grupami nitrowymi, metoksylowymi lub trifluorometylowymi, a R5 oznacza grupę Ci-Ce alkilową.
Korzystnie X oznacza grupę SO2 a R2 p-tolilową we wzorze 3, a bardziej korzystnie R5 oznacza grupę metylową, X oznacza grupę SO2 a R2 oznacza grupę p-tolilową. Związki o wzorze 3 mają centra optyczne i dlatego występują w dwóch różnych konfiguracjach stereoizomerycznych, konfiguracji S,S i konfiguracji R,R. Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie obu stereoizomerów związków o wzorze 3, jak również ich mieszanin racemicznych. Wszystkie wzory występujące w opisie przedstawiają szczególną konfigurację R lub S oznaczoną odpowiednio R lub S.
Używany w definicjach R1, R2, R3, R4 i R5 termin alkil oznacza nasycone, jednowartościowe, proste lub rozgałęzione, alifatyczne rodniki węglowodorowe, takie jak metyl, etyl, propyl, IIIrz.- butyl, heksyl itp. Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Schemat na rysunku przedstawia przebieg reakcji prowadzących do wytworzenia stereoizomeru S,S związku o wzorze 4, czyli soli dwubromowodorowej związku o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru, z trans-4-hydroksy-L-proliny, który obejmuje etapy procesu prowadzonego zgodnie ze sposobem według wynalazku. Prawidłowa konfiguracja przestrzenna podana jest na każdym wzorze przez oznaczenie R lub S umieszczona przy każdym centrum optycznym w każdym wzorze. Stereoizomer R,R związku o wzorze 4 można otrzymać w podobny sposób z enencjomeru związki o wzorze 7, który może być wytworzony z allo-4-hydroksy-D-proliny, opisanej w Baker i wsp., J. Org. Chem., tom 46, 2955 (1981).
Wzory przedstawione na rysunkach i na schemacie są zgodne z przyjętą zasadą przedstawiania izomerów, a mianowicie )))))) wskazuje atom rzutujący pod płaszczyzną papieru (orientacja α) a w ” wskazuje atom rzutujący nad płiyzczyapą papieru (orientacj z β), z tym, ze płaszczyznę wyznacza cząsteczka jako taka.
Sposób wytwarzania soli związku o wzorze 4 czyli związku o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru, przez redukcję lub hydrolizę związku o wzorze 5, czyli związku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze XR, polega na reakcji związku o wzorze 5 z wodnym lub bezwodnym chlorowcowodorem, takim jak chlorowodór j ódoowodór i bromowodoór, w kwasowym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lub kwas siarkowy. Reakcja z chlorowodorem jest hydrolizą a reakcja z bromowodorem lub jodowodorem jest redukcją, co opisano w Searles i wsp., Chem. Reviev, 1077 - 1103 (1959). Użyty rozpuszczalnik kwasowy może być kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, albo kwasem nieorganicznym, takim jak kwas siarkowy. Korzystnie reakcje prowadzi się z wodnym lub bezwodnym bromowodorem w kwasie octowym. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od w przybliżeniu temperatury pokojowej do około 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Na schemacie zapisano przykładowo użyty rozpuszczalnik, AcOH-kwas organiczny i bromowodÓr. Drugi etap procesu prowadzonego sposobem według wynalazku może być prowadzony przez elektrochemiczne, reduktywne rozszczepienie w mieszaninie wody i organicznego rozpuszczalnika i w obecności organicznego elektrolitu. Przykładami rezpaszczaljikOw organicznych są acetoni^yl i kwas octowy a przykładem odpowiedniego, organicznego elektrolitu jest halogenek cztero^-Cć) alkilenmeniowy, taki jak bromek uzteroeOylonmeniowy. Temperatura reakcji jest w zakresie od pokojowej do około 50°C.
Związek o wzorze 5 wytwarza się ze związku o wzorze 6 stosując nadmiar nlkilonminy, korzystnie co najmniej około 3 molowych równoważników nlkilenminy. Zwykle reakcję prowadzi się w zamkniętym pojemniku, w zależności od rodzaju nlkilonminy. Na przykład metyloamina i etylonmina są gazami w temperaturach reakcji i dlatego wymagają prowadzenia reakcji w zamkniętym pojemniku. Reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym lub w wodzie, korzystnie w metanolu lub wodzie, w zakresie temperatur od około 50°C do około 130°C, zwykle około 90°C.
W dalszym ciągu zostaną omówione reakcje prowadzące do otrzymania substratu, czyli związek o wzorze 6.
Wytwarzanie związku o wzorze 6 ze związku o wzorze 7 prowadzi się dogodnie w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki niepolarne, takie jak toluen lub benzen. Reakcję prowadzi się w obecności zasady. Odpowiednimi zasadmi są alifatyczne zasady organiczne, takie jak trzeciorzędowe (C1-Cć)idlóloamma, np. trójetyloamina, albo aromatyczna zasada organiczna, taka jak 2,6-lutyna, pirydyna, (C1-C6)alkilopodstawiona pirydyna lub N,N-dimetylo-4- aminipirydyna. Korzystnie reakcję prowadzi się w pirydynie, która działa jednocześnie jako zasada i rozpuszczalnik. Związek o wzorze R3SO2X1 stosowany jest w nadmiarze 2 równoważników molowych, korzystnie w ilości około 3 równoważników molowych. Temperatura reakcji jest w pobliżu od 0° do około 50°C, zwykle około 15°C.
Redukcję związku o wzorze 8 w celu otrzymania związku o wzorze 7 przeprowadza się z użyciem wodorku metalu z grupy III okresowego układu pierwiastków, takiego jak wodorek litowo glinowy lub boroetan. Redukcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika eterowego. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są etery dwu(C1- C6)alkilowe, glim, diglim, eter 2-metoksyetylowy, a korzystnie teterahydrofuran. Boroetan jest korzystnie wytwarzany in situ w wyniku reakcji borowodorku sodu z eteratem trójfluorku boru. Redukcję prowadzi się w temperaturach zawartych w zakresie od około 0°C do około 45°C, zwykle w temperaturze bliskiej pokojowej.
Reakcja w celu otrzymania związku o wzorze 8 z 4-hydroksy-L-proliny o wzorze 9 i R2XX1 jest zwykle prowadzona w rozpuszczalniku polarnym, takim jak woda. Reakcję prowadzi się w obecności węglanu metalu alkalicznego, korzystnie węglanu sodu. Temperatura reakcji zawiera się w zakresie od około 10°C do około 50°C, zwykle odpowiada w przybliżeniu temperaturze pokojowej.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, przy czym przykłady I - IV ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych, a przykłady V-IX są ilustracją sposobu według wynalazku.
Przykład I. 1-(4-Toluenosulfonylo)-4-hydroksy-L-prolina.
Do roztworu 100 g (763 mmoli) 4-hydroksy-L-proliny w 750 ml wody dodano 169,9 g (1602 mmoli) węglanu sodu w temperaturze 0°C wraz z 174,5 g (916 mmoli) chlorku 4-toluenosulfonylu (dodawanego w 3 porcjach wciągu 1 godziny). Zawiesinę tę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono stężonym roztworem kwasu solnego do pH 2 i produkt wyodrębniono przez odsączenie. Placek filtracyjny przemyto buforem o wartości pH 2 i suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 6O°C w ciągu 16 godzin, przy czym otrzymano 215,3 g produktu jako białego, krystalicznego ciała stałego z wydajnością 99%. Temperatura topnienia 149 - 151°C.
Przykład II. /2S,4R/-2-Hydroksymetylo-4-hydroksy-1-/4-toluenosulfonylo/-pirolidyna.
Do 2 litrów tetrahydrofuranu /THF/ dodano 57,6 g /1523 mmoli/ borowodorku sodu i mieszaninę tę ochłodzono do temperatury 10°C zanim dodano kroplami, w ciągu 1 godziny 250 ml /1980 mmoli/ eteratu trójfluorku boru. Następnie dodano ostrożnie 215,3 g /755,4 mmoli/
1-/4-toluenosulfonylo/-4-hydroksy-L-proliny w 100 ml i całość mieszano 16 godzin. Reakcję zamrożono metanolem, dodano 10% roztwór wodny chlorowodorku i mieszaninę łagodnie ogrzano do temperatury 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odsączono i pH doprowadzono do obojętnego 50% wodnym roztworem wodorotlenku sodu a składniki lotne odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Produkt wyodrębniono następnie przez odsączenie i placek filtracyjny przemyto wodą. Suszenie pod próżnią, w temperaturze 60°C w ciągu 12 godzin dało 164 g produktu jako białego ciała stałego z wydajnością 85%. Temperatura topnienia 132- 133°C.
Przykład III. /2S,4R/-1-/4-Toluenosulfonylo/-2-/4-toluenosulfonyloksymetylo/-4-/4-toluenosulfonyloksy/-pirolidyna.
Do lodowato zimnego roztworu 170g/626,5 mmoli//2R,4S/-2- hydroksymetylo-4-hydroksy-1-/p-toluenosulfonylo/-pirolidyny w 0,5 ł pirydyny dodano 250 g /1,32 mola/ chlorku 4-toluenosulfonylu w 3 porcjach, w celu utrzymania temperatury reakcji poniżej 15°C w ciągu 1 godziny a następnie ogrzano do temperatury pokojowej. Po 12 godzinach dodano dalsze 125 g /656 mmoli/ chlorku p- toluenosulfonylu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono następnie w łaźni lodowej i ostrożnie dodano 3110%
164 450 wodnego roztworu chlorowodorku. Wytworzył się biały osad, który oddzielono przez odsączenie a następnie rozpuszczono w 1 1 etanolu i ogrzewano 30 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę następnie ochłodzono i odsączono ciało stałe, które suszono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 213 g produktu z wydajnością 80%. Temperatura topnienia 134-135°C.
Przykład IV. /2S,4R/-1-/4-Toleunosulfonylo/-2- /chlorometylo/-4-/4-toluenosulfonyloksy/-pirolidyna.
Do lodowatego zimnego roztworu 170 g /626,5 moli/ /2R,4S/-2- hydroksymetylo-4-hydroksy-1-/4-toluenosulfonylo/-4-pirolidyny w 0,51 pirydyny dodano 250 g/1,32 mmola/chlorku p-toluenosulfonylu w jednej porcji i mieszaninę reakcyjuną ogrzano do temperatury 50°C. Po 6 godzinach mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i ostrożnie dodano 3110% roztworu wodnego chlorowodoru. Wytworzył się biały osad, który oddzielono przez odsączenie a następnie rozpuszczono w 1 1 etanolu i ogrzewano 30 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę tę ochłodzono następnie a odsączone ciało stałe suszono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 195 g produktu z wydajnością 70%. Temperatura topnienia 145-146°C.
Przykład V. /1S,4S/-2-/4-Toluenosulfonylo/-5-metylo-2,5-diazabicyklo-[2.2.1] heptan.
W butli Parra umieszczono 115 g /198,4 mmoli//2S,4R/-1-/4-toluenosulfonylo/-2-/ptoluenosulfonyloksymeylo/-4-/4-toluenosulfonyloksy/-pirolidyny i 690 ml metanolu a następnie butlę starowano. Gazową metyloaminę przepuszczano przez roztwór metanolowy do czasu rozpuszczenia się 62 g / 2 moli/ gazu. Butlę następnie uszczelniono i ogrzewano do temperatury 90°C. Po ogrzewaniu w ciągu 16 godzin mieszaninę reakcyjną ochłodzono a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe podzielono pomiędzy 500 ml chlorku metylenu i 400 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto dodatkowo 400 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodu a następnie suszono siarczanem sodu. Odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem dało 47,5 g produktu, co odpowiadało 90% wydajności. Temperatura topnienia 87-88°C.
Przykład VI. /1S,4S/-2-/4-Toluenosulfonylo/-5-metylo-2,5- diazabicyklo-[2.2.1] heptan.
W butli Parra umieszczono 3,8 g /8,56 mmoli/ /2S,4R/1-/4- toluenosulfonylo/-2-/chlorometylo/-4-/4-toluenosulfonyloksy/- pirolidyny i 25 ml metanolu i butlę sterowano. Gazową metyloaminę przepuszczano przez roztwór metanolowy do czasu rozpuszczenia 2,65 g /85,6 mmoli/ gazu. Następnie butlę uszczelniono i ogrzewano do temperatury 90°C. Po ogrzewaniu przez 16 godzin mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe podzielono następnie pomiędzy 50 ml chlorku metylenu i 40 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto dodatkowo 30 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodu a następnie suszono siarczanem sodu. Odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem dało 1,73 g produktu, co odpowiadało 76% wydajności. Temperatura topnienia 87-88°C.
Przykład VII. Dwubromowodorek/1 S,4S/-2-metylo-2,3- diazabicyklo[2.2.1]-heptanu.
W 900 ml 30% bromowodorku w kwasie octowym zawieszono 60 g /225 mmoli/ 1S,4S/-2-/4-toluenosulfonylo/-5-metylo/2,5- diazabicyklo[2.2.1]heptanu i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 6 godzinach usunięto kwas octowy pod ciśnieniem aspiratora do połowy początkowej objętości a następnie dodano 1800 ml octanu etylu. Wytrącone ciało stałe odsączono w objętnej atmosferze. Produkt rekrystalizowano przez rozpuszczenie w najmniejszej ilości metanolu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ochłodzenie a następnie dodanie 400 ml alkoholu izopropylowego daje biały osad, który odsączono i suszono pod obniżonym ciśnieniem. Produkt ważył 48 g, co odpowiada 81% wydajności. Temperatura topnienia 258-259°C /zabarwienie występuje w temperaturze 234°C/. [cc]d =+13,21°/c = 0,946, ch3oh/.
Przykład VIII. /1S,4S/-2-/Karbobenzyloksy/-5-metylo-2,5- diazabicyklo--2.2.1]heptan.
W butli Parra umieszczono 22 g /40,2 mmoli/ /2S,4R^ -1- /karbobenzyloksy/-2-/p-toluenosulfonyloksymetylo/-4-/4-toluenosulfonyloksymetylo/-4-/4-toluenosulfonyIoksy/-pirolidyny i
100 ml metanolu i butlę starowano. Przez roztwór metanolowy przepuszczono pęcherzyki gazowej metyloaminy do czasu rozpuszczenia 12,4 g /402 mmoli/ gazu. Butlę następnie uszczelniono i ogrzewano do temperatury 80°C. Po ogrzewaniu przez 16 godzin mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe podzielono następnie pomiędzy 200 ml chlorku metylenu i 150 ml 10% roztworu wodnego NaOH. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto dodatkowo 100 ml 10% roztworu wodnego NaOH, a następnie suszono Na2S04 Odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem dało 9,0 g produktu /oleju/, co stanowiło 91% wydajności. NMR /CDCI3/: 7,32 /aromatyczny, 5H/, 5,1 /d, 2HJ, 4,4 /d, 1H/, 3,58 /dd, 1H/, 3,4 /d, 1H/, 3,22 /m, 1H/, 2,88 /m, 1H/, 2,7 /d, 1H/, 2,52 /d, 1H/, 2,40 /s, 3H/, 1,86 /d, 1H/, 1,7 /m, 1H/.
Przykład IX./1S,4S/-2-Metylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu.
W 30 ml metanolu rozpuszczono 3,0 g /12,19 mmoli//1S,4S/-2- /karbobenzyloksy/-5-metylo-2,5-diazabicyklo-[2.2.1]heptanu, dodano 600 mg /0,2% wagowych/ 10% Pd na węglu i mieszaninę tę uwodorniano 16 godzin pod ciśnieniem 3,43.105 Pa. Mieszaninę odsączono a rozpuszczalnik odparowano i zastąpiono 30 ml chlorku metylenu. Mieszaninę tę suszono następnie K2CO3 i odparowano, otrzymując 1,25 g produktu dwuaminowego z wydajnością 92%. NMR /CDCb/: 4,5 /szeroki, 1H/, 3,43 /szeroki, 1H/, 3,12 /szeroki, 1H/, 3,05 /d, 1H/, 2,68 /m, 2H/, 2,32 /d, 1H/, 2,21 /s, 3H/, 1,65 /d, 1H/, 1,44 /d, 1H/, OMR /CDO3/: 62,33, 57,30, 47,18,40,70, 35,98, 35,35.
164 450 s
Υ
N>S
Ri
Wzór 1 xr2
Wzór 2 xr2
r5
Wzór 3
WO
Wzór 7 ta
Wzór 6
Ri kc
AcOH/HBr
XR2 'ίΓ'Ν 2HBr XH
Schemat
Wzór 4
Departament W^wn^ UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych (2S,5S-diazabicyklo[2,2,1]heptanu o wzorze 1, ich enancjomeru, racematu lub kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze 1Y oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze XR2, w którym X i R2 mają niżej podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6, znamienny tym, że związek o wzorze 2, jego enancjomer lub racemat, w którym to wzorze 2 X oznacza grupę SO2 lub CO2, każdy R2 i R3 oznacza niezależnie grupę C1-C6 alkilową, trifluorometylową, benzylową lub fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami C1-C6 alkilowymi, atomami chlorowca, grupami nitrowymi, metoksylowymi lub trifluorometylowymi, a R4 oznacza atom chlorowca lub grupę o wzorze OSO2R3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, (a) poddaje się reakcji z C1-C6 alkiloaminą lub amoniakiem, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze XR2, w którym X i R2 i R1we wzorze 1 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie (b) redukuje się lub hydrolizuje związek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wyżej określonym wzorze XR2, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania w pierwszym etapie 2-(4-toluenosulfonylo)-5-metylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu 1-(4-toluenosulfonylo)-2-(chlorometylo)-4(4-toluenosulfonyloksy)-pirolidynę poddaje się reakcji z metyloaminą.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35042389A | 1989-05-11 | 1989-05-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL164450B1 true PL164450B1 (pl) | 1994-07-29 |
Family
ID=23376651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL28511590A PL164450B1 (pl) | 1989-05-11 | 1990-05-09 | Sposób wytwarzania pochodnych /2S,5S-diazablcyklo[2.2.1] heptanu PL |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
DD (2) | DD294261A5 (pl) |
PL (1) | PL164450B1 (pl) |
ZA (1) | ZA903566B (pl) |
-
1990
- 1990-05-09 PL PL28511590A patent/PL164450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 DD DD90340541A patent/DD294261A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 ZA ZA903566A patent/ZA903566B/xx unknown
- 1990-05-10 DD DD34439390A patent/DD295380A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD295380A5 (de) | 1991-10-31 |
ZA903566B (en) | 1991-12-24 |
DD294261A5 (de) | 1991-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0733621B1 (en) | Novel imidazole derivative and process for producing the same | |
OA10426A (en) | Process for preparing sildenafil | |
EP0397351B1 (en) | Preparation of diazabicyclic intermediates | |
SK285215B6 (sk) | Spôsob prípravy sildenafilu a jeho medziprodukty | |
HU210068A9 (en) | Substituted 1-diphenylmethyl azetidines | |
MXPA01012727A (es) | Preparacion de piperidin 4-onas sustituidas. | |
Sammes et al. | Preparation of azetidines from 1, 3-aminopropanols | |
JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
TW201718507A (zh) | 新穎4-苯并氮嚀衍生物的製造方法 | |
US9969735B2 (en) | Process for making tricyclic lactam compounds | |
PL164450B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych /2S,5S-diazablcyklo[2.2.1] heptanu PL | |
US5196548A (en) | Preparation of diazabicyclic Intermediates | |
JP2004519472A (ja) | ピリジン−2−イル−メチルアミン類の合成方法および中間体 | |
AU2001258896B2 (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
US7842818B2 (en) | Process for preparation of tetrasubstituted 5-azaspiro[2.4]- heptane derivatives and optically active intermediates thereof | |
FI113859B (fi) | Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet | |
KR102441327B1 (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
FI94532B (fi) | 2,5-diatsabisyklo/2,2,1/heptaanijohdannaisia | |
US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
KR101896349B1 (ko) | 디미라세탐의 제조 방법 | |
JPH03157382A (ja) | 2―(2―チエニル)エチルアミンの製造法 | |
AU622332B2 (en) | New azetidines, their preparation and their application as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity | |
KR20030059724A (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
JPH06298762A (ja) | デュオカルマイシン誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090509 |