FI94532B - 2,5-diatsabisyklo/2,2,1/heptaanijohdannaisia - Google Patents

Description

1 94532 2.5- diatsabisyklo[2,2,l]heptaanijohdannaisia

Jakamalla erotettu hakemuksesta 902334 5 Keksintö koskee 2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptaani- välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia esimerkiksi US-patentissa 4 775 668 julkaistujen antibioottisten kino-ionien valmistuksessa.

Menetelmää 2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptäänien valio mistamiseksi kuvataan julkaisussa Portoghese et ai., J.

Org. Chem., 31 (1966) 1059. Tämän menetelmän mukaisesti hydroksi-L-proliini muutetaan tritosyyli-hydroksi-L-pro-liiniksi, joka saatetaan ensin reaktioon bentsyyliamiinin kanssa ja sitten vetyjodidin, fosforin ja etikkahapon 15 kanssa 2-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.ljheptaanin dihydrojodidin muodostamiseksi. US-patentissa 3 947 445 seurataan samanlaista menetelmää ja muutetaan sitten dihydrojodidi kolmevaiheisen menetelmän avulla 2-metyyli- 2.5- di-atsabisyklo[2.2.1]heptaaniksi.

20 Keksintö koskee yhdistettä, jolla on kaava II

xr2 0(H) 1, jossa kaavassa X on S02 tai C02, R2 on bentsyyli tai fenyy-30 li, joka on mahdollisesti substituoitu C^-Cg-alkyylillä, ja R5 on metyyli, tai sen enantiomeeriä tai rasemaattia.

Edullisesti X on S02 ja R2 on paratolyyli. Kaavan II mukaisissa yhdisteissä on optiset keskukset ja sen vuoksi ne esiintyvät kahtena erilaisena stereoisomeerisena konfi-35 guraationa, S,S-konfiguraationa ja R,R-konfiguraationa.

2 ' 94532 ’Λ 1 Tämä keksintö sisältää molemmat kaavan II mukaisten yhdisteiden stereoisomeerit ja myös niiden raseemisen seoksen.

Tässä yhteydessä kaavoissa ilmaistaan erityinen R- tai S-konfiguraatio vastaavalla merkinnällä "R" ja "S".

5 Seuraavasta kaaviosta A ilmenee kaavan (II) mukais ten yhdisteiden valmistus ja niiden käyttö.

3 94532

Kaavio A

Η%"γ-λ Η0"ν-Λ

pR \ aCOOH / R WCOOH

\Λ —* \A

H XR2

VI

10 Htv 2°h N ^ 15 XR2

IV

R3°2S%„ 20 /R \^CH2R4 \N/ ^ XR2 25 m \ "5n h—, 7 AcOH/HBr vr s / 30 ——2

Nv N\

: \r2 . 2HBr H

II I

35 4 94532

Kaavan III mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa X on S02 tai C02 ja R2 on edellä määritelty, valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava c HO, —i / R \ ^CH2OH (IV)

TT

XR- 10 2 jossa X on S02 tai C02, tai sen enantiomeeri tai rasemaatti reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

RsSO^1 (V) 15 jossa R3 on C^-C^-alkyyli, trifluorimetyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella C^-Cg-alkyylillä, halogeenilla, nitrolla, nietoksilla tai trifluorimetyylillä, ja X1 on halogeeni tai 0S02R3, jossa R3 20 on edellä määritelty. Edullisessa suoritusmuodossa R2 on paratolyyli ja X on S02 kaavassa IV.

Edellä esitetyn kaavan IV mukainen yhdiste valmistetaan pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava « H%

F~\ >C02H

XR- 30 2 !. tai sen enantiomeeri tai rasemaatti, jossa X on S02 tai C02 ja R2 on edellä määritelty. Edullisessa suoritusmuodossa pelkistäminen toteutetaan käyttäen natriumboorihyd-ridiä booritrifluoridieetteraatin läsnäollessa. Toisessa 35 edullisessa suoritusmuodossa X on S02 ja R2 on paratolyyli kaavassa IV.

ι·> il . . ta.» Kiu l ii m . . « 5 94532

Kaavan VI mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla 4-hydroksi-L-proliini reagoimaan alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 R2X X1 (VII) jossa X on S02 tai C02, R2 on edellä määritelty, ja X1 on halogeeni, atsidi tai 0S02R2, jossa R2 on edellä määritelty. Edullisessa suoritusmuodossa X on S02 ja R2 on paratolyyli 10 kaavassa VII.

Edellä esitetty kaavio A esittää reaktiokaaviota kaavan I mukaisen yhdisteen S,S-stereoisomeerin valmistamiseksi trans-4-hydroksi-L-proliinista. Oikea stereoiso-meerinen konfiguraatio osoitetaan jokaisessa kaavassa 15 merkinnällä "R" ja "S" kunkin kaavan optisissa keskuksissa. Kaavan I mukaisen yhdisteen R,R-stereoisomeeria voidaan valmistaa samalla tavoin kaavan IV mukaisen yhdisteen enantiomeerista, jolloin kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan valmistaa aloittaen allo-4-hydroksi-D-proliinista, 20 kuten julkaisussa Baker et ai. J. Org. Chem., Voi. 46 (1981) 2955 selostetaan.

Tässä kaaviossa, kuten myös tässä hakemuksessa annetuissa kaavoissa noudatetaan streoisomeerien merkitsemisessä hyväksyttyä sopimusta, nimittäin merkintä " HUlfffl « 25 tarkoittaa atomia, joka suuntautuu paperin tasoon (a-ori-entaatio) ja merkintä " " tarkoittaa atomia, joka suuntautuu sisälle paperin tasosta ulospäin (β-orientaa-tio) ja siten molekyylistä itsestään ulospäin.

Menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistami-30 seksi pelkistämällä tai hydrolysoimalla yhdiste, jolla on . kaava II, toteutetaan tarkoituksenmukaisesti antamalla yhdisteen (II) reagoida vesipitoisen tai vedettömän vety-halogenidin, kuten vetykloridin, vetyjodidin ja vetybromi-din kanssa happamassa liuottimessa, kuten etikkahapossa 35 tai rikkihapossa. Reaktio vetykloridin kanssa on hydrolyy-si ja reaktio vetybromidin tai vetyjodidin kanssa on pel- 6 94532 kistyminen, kuten on esitetty julkaisussa Searles et ai.,

Chem. Review (1959) 1077 - 1103. Hapan liuotin, jota käytetään, voi olla orgaaninen happo, kuten etikkahappo tai epäorgaaninen happo, kuten rikkihappo. Edullisesti reaktio 5 toteutetaan vesipitoisen tai vedettömän vetybromidin kanssa etikkahapossa. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötilassa, joka on suunnilleen huoneenlämpötilasta noin 100 °C:n lämpötilaan, edullisesti huoneenlämpötilassa.

Vaihtoehtoisesti kaavan (1) mukainen yhdiste voi-10 daan muodostaa yhdisteestä (li) elektrokemiallisen pelkistävän lohkeamisreaktion avulla veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa orgaanisen elektrolyytin läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista orgaanisista liuottimista ovat ase-tonitriili ja etikkahappo. Esimerkki sopivasta orgaanises-15 ta elektrolyytistä on tetra(0:-06)alkyyliammoniumhalogeni-di, kuten tetraetyyliammoniumbromidi. Reaktiolämpötila on tavallisesti huoneenlämpötilasta noin 50 °C:n lämpötilaan.

Edellä esitetty menetelmä yhdisteen (II) valmistamiseksi yhdisteestä (III) toteutetaan yleensä käyttäen 20 alkyyliamiinin ylimäärää, edullisesti vähintään noin 3 mooliekvivalenttia alkyyliamiinia. Reaktio toteutetaan tavallisesti tiiviisti suljetussa säiliössä riippuen al-kyyliamiinista, jota käytetään. Esimerkiksi metyyliamiini ja etyyliamiini ovat kaasuja reaktiolämpötiloissa ja vaa-25 tivat siten reaktiota tiiviisti suljetussa säiliössä. Tavallisesti reaktio toteutetaan alkoholiliuottimessa tai vedessä, edullisesti metanolissa tai vedessä. Reaktiolämpötila vaihtelee noin 50°:n lämpötilasta noin 130 °C:n lämpötilaan, ja on yleensä noin 90 °C.

30 Menetelmä yhdisteen (III) valmistamiseksi yhdis- *. teestä (IV) toteutetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat ei-polaariset liuottimet kuten tolueeni ja bentseeni. Reaktio toteutetaan emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat alifaattiset 35 orgaaniset emäkset kuten tertiaarinen (C1-C6)-alkyyliamii- • · 7 94532 ni, esim. trietyyliamiini, tai aromaattinen orgaaninen emäs, kuten 2,6-lutidiniini, pyridiini, (C^-C^-alkyylillä substituoitu pyridiini tai N, N-dimetyyli-4-aminopyridiini. Edullisesti reaktio toteutetaan pyridiinissa, joka toimii 5 sekä emäksenä että liuottimena. Yhdistettä (V) on läsnä kahden mooliekvivalentin ylimäärä, edullisesti noin kolmen mooliekvivalentin määrä. Reaktiolämpötila on noin 0 -50 °C, tavallisesti noin 15 eC.

Yhdisteen (VI) pelkistäminen yhdisteen (IV) muodos-10 tamiseksi toteutetaan käyttäen alkuaineiden jaksollisen järjestelmän ryhmän III metallin hydridiä, kuten litium-aluminiinihydridiä tai diboraania. Pelkistäminen toteutetaan eetteriliuottimen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat diiC^-CgJalkyylieetterit, glyymi, diglyymi ja edulli-15 sesti tetrahydrofuraani. Diboraani valmistetaan edullisesti in situ natriumboorihydridin ja booritrifluoridieette-raatin reaktion tuloksena. Pelkistäminen toteutetaan noin 0-45 °C:n lämpötilassa, tavallisesti suunnilleen huoneenlämpötilassa .

20 Reaktio yhdisteen (VI) muodostamiseksi 4-hydroksi- L-proliinista ja yhdisteestä RjXX1 toteutetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa, kuten vedessä. Reaktio tapahtuu alkalimetallikarbonaatin, edullisesti natriumkarbonaatin läsnäollessa. Reaktiolämpötila on noin 10 - 50 eC, taval-25 lisesti suunnilleen huoneenlämpötila.

Kaavan II mukaisia R,R-stereoisomeereja voidaan valmistaa allo-4-hydroksi-D-proliinista, kuten kaaviossa B esitetään. Viimeinen vaihe kaaviossa B on identtinen kaavion A viimeisen vaiheen kanssa lukuunottamatta kaavo-30 jen I ja II yhdisteiden stereokemiaa.

94532

Kaavio B

H0/. H% tllu,_. %.-- * 0/°>"_, H X*2 10

XI

HOj cjA

K k 20

x IX

XR- /H

^ I AcOH/HBr R / .2HBr

* /N—W

i/ \ 5 5 30 :'· II 1 • · 9 94532

Kaavion B kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan IX mukaiset yhdisteet reaktioon C^-Cg-alkyyliamiinin tai ammoniakin kanssa. Menetelmä toteutetaan yleensä käyttäen alkyyliamiinin ylimäärää, edul-5 lisesti noin kolme mooliekvivalenttia alkyyliamiinia. Reaktio toteutetaan tavallisesti tiiviisti suljetussa säiliössä riippuen käytettävästä alkyyliamiinista. Esimerkiksi metyyliamiini ja etyyliamiini ovat kaasuja reaktioläm-pötiloissa ja vaativat siten reaktiota tiiviisti suljetus-10 sa säiliössä. Yleensä reaktio toteutetaan alkoholiliuotti-messa tai vedessä, mieluummin metanolissa tai vedessä. Reaktiolämpötila on noin 50 - 130 *C, yleensä se on noin 90 eC.

Kaavan IX mukaisia yhdisteitä valmistetaan saatta-15 maila kaavan X mukaiset yhdisteet reaktioon tosyyliklori-din kanssa pyridiinissa. Reaktio toteutetaan noin 70 -115 °C:n lämpötilassa, yleensä noin 90 eC:n lämpötilassa. Näissä reaktio-olosuhteissa kaavan X mukaiset R,R-stereo-isomeerit muuttuvat kaavan IX mukaisten yhdisteiden R,S-20 stereoisomeeriksi.

Kaavan X mukaisia R,R-stereoisomeereja valmistetaan samalla tavalla kuin kaavan IV mukaisia R,S yhdisteitä kaaviossa A pelkistämällä kaavan XI R,R-yhdisteitä hydri-dillä eetteriliuottimen läsnäollessa, kuten edellä selos-25 tetaan.

Kaavan XI mukaisia R,R-yhdisteitä valmistetaan samalla tavalla kuin kaavan VI mukaisia R,S-stereoisomeereja kaaviossa A saattamalla allo-4-hydroksi-D-proliini reaktioon yhdisteen RjXX1 kanssa polaarisessa liuottimessa ku-30 ten vedessä alkalimetallikarbonaatin, edullisesti natrium- karbonaatin läsnäollessa noin 10 - 50 °C:n reaktiolämpö-tilassa, tavallisesti suunnilleen huoneenlämpötilassa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

ίο 94532

Esimerkki 1 1-(4-tolueenisulfonyyli)-4-hydroksi-L-proliini

Liuokseen, jossa oli 100 g (763 mmol) 4-hydroksi-L-proliinia 750 ml:ssa vettä, lisättiin 0 eC:n lämpötilas-5 sa 169,9 g (1602 mmol) natriumkarbonaattia ja 174,5 g (916 mmol) 4-tolueenisulfonyylikloridia (lisäys kolmessa osassa 1 tunnin kuluessa). Sitten liete lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 48 tunnin ajan. Reak-tioseos tehtiin happamaksi väkevällä suolahappoliuoksella 10 pH-arvoon 2 ja tuote erotettiin suodattamalla. Suodatin-kakku pestiin puskurilla, jonka pH oli 2, ja sitä kuivattiin tyhjöuunissa 60 °C:n lämpötilassa 16 tunnin ajan, jolloin saatiin 215,3 g tuotetta valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena saannon ollessa 99 %. Sulamispiste = 15 149 - 151 °C.

Esimerkki 2 (2S, 4R) -2-hydroksimetyyli-4-hydroksi-l-(4-tolueenisulfonyyli )pyrrolidiini 2 litraan tetrahydrofuraania (THF) lisättiin 57,6 g 20 (1523 mmol) natriumboorihydridiä ja seos jäähdytettiin 10 °C:n lämpötilaan, ennen kuin siihen lisättiin tipoittaan booritrifluoridieetteraattia 250 ml (1980 mmol) 1 tunnin kuluessa. Sitten lisättiin 215,3 g (755,4 mmol) l-( 4-tolueenisulfonyyli)-4-hydroksi-L-proliinia varovai-25 sesti 100 mlrssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan. Reaktio tukahdutettiin metanolilla ja seokseen lisättiin 10-%:ista suolahapon vesiliuosta ja seosta kuumennettiin varovaisesti 60 eC:n lämpötilaan 1 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja pH säädettiin 30 neutraaliksi 50-%: isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja haihtuvat aineet haihdutettiin alennetussa paineessa.

Tuote eristettiin sitten suodattamalla ja suodatinkakku pestiin vedellä. 12 tuntia kestänyt kuivaus tyhjöuunissa 60 °C:n lämpötilassa antoi tulokseksi 164 g tuotetta val-35 koisena kiinteänä aineena, jolloin saanto oli 85 %. Sulamispiste 132 - 133 °C.

» » ia i ani; t i i si 11 94532

Esimerkki 3 (2S,4R)-1-(4-tolueenisulfonyyli)-2-(4-tolueenisul-fonyylioksimetyyli) -4- (4-tolueenisulf onyyli oksi ) -pyrrolidiini 5 Jääkylmään liuokseen, jossa oli 170 g (626,5 mmol) (2R, 4S)-2-hydroksimetyyli-4-hydroksi-l-(p-tolueenisulfo-nyyli)pyrrolidiinia 0,5 l:ssa pyridiinia, lisättiin 250 g (1,32 mol) 4-tolueenisulfonyylikloridia 3 osassa 1 tunnin aikana reaktiolämpötilan pitämiseksi 15 °C:n alapuolella 10 ja sitten liuos lämmitettiin huoneenlämpötilaan. 12 tunnin kuluttua lisättiin edelleen 125 g (656 mmol) p-tolueenisulf onyylikloridia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 16 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten jää-hauteella ja siihen lisättiin varovaisesti 3 1 10-%:ista 15 suolahapon vesiliuosta. Muodostui valkoinen sakka, joka erotettiin suodattamalla ja siirrettiin 1 Iraan etanolia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan.

Seos jäähdytettiin sitten ja kiinteät aineet suodatettiin ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 213 g 20 tuotetta saannon ollessa 80 %. Sulamispiste = 134 - 135 °C.

Esimerkki 4 (2S, 4R) -1- (4-tolueenisulfonyyli)-2- (kloorimetyyli)- 4-(4-tolueenisulfonyylioksi)pyrrolidiini 25 Jääkylmään liuokseen, jossa oli 170 g (626,5 mmol) (2R, 4S)-2-hydroksimetyyli-4-hydroksi-l-(4-tolueenisulfo-nyyli)pyrrolidiinia 0,5 lrssa pyridiinia, lisättiin 250 g (1,32 mol) p-tolueenisulfonyylikloridia tänä annoksena, ja reaktioseos lämmitettiin 50 °C:n lämpötilaan. 6 tunnin 30 kuluttua seos jäähdytettiin jäähauteella ja siihen lisät-, tiin varovaisesti 3 1 10-%:ista suolahapon vesiliuosta.

Muodostui valkoinen sakka, joka erotettiin suodattamalla ja siirrettiin sitten 1 Iraan etanolia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Seos jäähdytet-35 tiin sitten ja kiinteät aineet suodatettiin ja kuivattiin 12 94532 alennetussa paineessa, jolloin saatiin 195 g tuotetta saannon ollessa 70 %. Sulamispiste - 145 - 146 °C.

Esimerkki 5 (15.45) -2-(4-tolueenisulfonyyli)-5-metyyli-2,5-di- 5 atsabisyklo[2.2.1]heptaani

Parrin pulloon pantiin 115 g (198,4 mmol) (2S, 4R)- 1-(4-tolueenisulfonyyli)-2-(p-tolueenisulfonyylioksime tyyli)- 4-(4-tolueenisulfonyylioksi)pyrrolidiinia ja 690 ml metanolia ja sitten pullo taarattiin. Metyyliaminiinikaa-10 sun annettiin kuplia metanolilluoksen läpi, kunnes 62 g (2 mol) kaasua oli liuennut. Sitten pullo tiivistettiin ja kuumennettiin 90 °C:n lämpötilaan. 16 tuntia kestäneen kuumennuksen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäljelle jääneet 15 kiinteät aineet jaettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja 400 ml:aan 10-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 400 ml:11a 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta, sitten se kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen alennetussa 20 paineessa tuotti 47,5 g toivottua tuotetta, mikä edustaa 90 %:n saantoa. Sulamispiste =87-88 °C.

Esimerkki 6 (15.45) -2-(4-tolueenisulfonyyli)-5-metyyli-2,5-di- atsabisyklo[2.2.1]heptaani 25 Parrin pulloon pantiin 3,8 g (8,56 mmol) (2S, 2R)- 1-(4-tolueenisulfonyyli)-2-(kloorimetyyli)-4-(4-tolueeni-sulfonyylioksi)pyrrolidiinia ja 25 ml metanolia ja sitten pullo taarattiin. Metyyliamiinikaasun annettiin kuplia metanoliliuoksen läpi, kunnes 2,65 g (85,6 mmol) kaasua 30 oli liuennut. Pullo tiivistettiin sitten ja kuumennettiin 90 °C:n lämpötilaan. 16 tuntia kestäneen kuumennuksen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäljelle jääneet kiinteät aineet jaettiin sitten 50 ml:aan metyleenikloridia ja 40 ml:aan 35 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta. Kerrokset erotettiin 13 94532 ja orgaaninen kerros pestiin 30 ml:11a 10-%:ista natrium-hydroksidin vesiliuosta, sitten se kuivattiin natriumsul-faatilla. Liuottimen haihduttaminen alennetussa paineessa tuotti 1,73 g toivottua tuotetta, mikä edustaa 76 %:n 5 saantoa. Sulamispiste « 87 - 88 eC.

Esimerkki 7 (IS, 4 S) - 2-metyyli-2,5 - diat sabi syklo [2.2.1] heptaani, dihydrobromidi 60 g (225 mmol) (IS,4S)-2-(4-tolueenisulfonyyli)-10 5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptaania suspendoitiin 900 ml:aan 30-%:ista vetybromidia etikkahapossa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Kuuden tunnin kuluttua etikkahappo poistettiin vesisuihkupumpunpaineessa neljännekseen alkuperäisestä tilavuudesta ja sitten seokseen 15 lisättiin 1800 ml etyyliasetaattia. Saostui kiinteä aine, joka suodatettiin inertissä ilmakehässä. Tuote kiteytettiin uudelleen liuottamalla minimaaliseen määrään metano-lia refluksoiden. Jäähdyttäminen, jonka jälkeen lisättiin 400 ml isopropyylialkoholia, tuotti valkoisen kiinteän 20 aineen, joka suodatettiin ja kuivattiin alennetussa paineessa. Tuote painoi 48 g, mikä edustaa 81 %:n saantoa. Sulamispiste 258 - 259 °C (värjääntyminen tapahtuu 234 °C). [a]D - +13,21° (c = 0,946, CH30H).

Esimerkki 8 25 Allo-4-cis-?hydroksi-D-proliinietyyliesterin hydro- kloridi 80 g 4-cis-hydroksi-D-proliinia (0,61 moolia) suspendoitiin 500 ml:aan vedetöntä etanolia ja vedettömän HCl-kaasun annettiin kuplia seoksen läpi, kunnes reaktio-30 seos tuli homogeeniseksi. Reaktioseosta kuumennettiin sit-: ten palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan ja liuottimen tila vuutta vähennettiin puolella. Lisättiin 100 ml dietyyli-eetteriä ja seos pidettiin pakastimessa yön yli. Tulokseksi saatu sakka suodatettiin ja pestiin dietyylieette-35 rillä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 111 g tuotetta (saanto 93 %). Sulamispiste 152 - 153 °C.

14 94532

Esimerkki 9

Allo-1- (4-tolueenisulfonyyli) -4- (4-tolueenisulfo-nyylioksi )-D-proliinietyyliesteri 110 g:aan (562 mmol) allo-4-hydroksi-D-proliini-5 etyyliesterin hydrokloridia lisättiin 1 litra pyridiinia ja 79 ml trietyyliamiinia 0 eC:n lämpötilassa. Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia, siihen lisättiin 242,1 g (1,24 mol) p-tolueenisulfonyylikloridia pieninä annoksina lämpötilan pitämiseksi 0-5 °C:ssa ja reaktioseosta se-10 koitettiin yön yli 0 °C:n lämpötilassa. Seuraavana päivänä reaktioseokseen lisättiin 750 ml jääkylmää vettä ja liete jätettiin sekoittumaan huoneenlämpötilaan 1 tunnin ajaksi. Kiinteät aineet suodatettiin ja niitä kuivattiin tyhjö-uunissa 30 °C:n lämpötilassa 48 tunnin ajan, mikä tuotti 15 243,9 g tuotetta (saanto 92 %). Sulamispiste = 122 - 123 °C.

Esimerkki 10 4-(asetyy1ioksi)-1-(4-tolueenisulfonyy1i)-D-proli i nietyyliesteri 20 218 g:aan (466 mmol) allo-1-(4-tolueenisulfonyyli)- 4-(4-tolueenisulfonyyIloksi)-D-proliinietyyliesteriä 1 500 ml:ssa tolueenia lisättiin 81 g (606 mmol) tetrame-tyyliammoniumasetaattia ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kahden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, 25 pestiin 2 x 500 ml:11a vettä ja kuivattiin natriumsul-faatilla. Liuottimen haihduttaminen ja tulokseksi saatujen kiinteiden aineiden kuivaaminen tyhjöuunissa 30 °C:n lämpötilassa tuotti 120,6 g tuotetta (saanto 72 %). Sulamispiste 82 - 83 °C.

30 Esimerkki 11 1-(4-tolueenisulfonyyli)-4-hydroksi-D-proliini 127,9 g:aan (359,9 mmol) 4-(asetyylioksi)-1-(4-tolueenisulfonyyli )-D-proliinietyyliesteriä 640 ml:ssa tet-rahydrofuraania lisättiin 100 g (1,8 mol) K0H:ia, joka oli 35 liuotettu 640 ml:aan vettä 0 °C:n lämpötilassa. Seos läm- 15 94532 niitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan. Orgaaniset liuottimet poistettiin tyhjössä ja tulokseksi saadun seoksen pH säädettiin netraaliksi väkevöidyl-lä HCl:lla. Muodostui sakka, joka suodatettiin ja kuivat-5 tiin yön aikana tyhjöuunissa 25 °C:n lämpötilassa, mikä tuotti 86,2 g tuotetta (saanto 84 %). Sulamispiste 147 -149 °C.

Esimerkki 12 (2R, 4S) - 2 - hy dr oks ime tyy 1 i - 4 -hy dr oks i -1 - (4-tolueeni-10 sulfonyyli)pyrrolidiini 900 ml:aan tetrahydrofuraania lisättiin 21,75 g (574,9 mmol) natriumboorihydridiä ja seos jäähdytettiin 10 °C:n lämpötilaan, ennen kuin lisättiin 97,92 ml (776,2 mmol) booritrifluoridieetteraattia tipoittain 1 15 tunnin kuluessa. Sitten lisättiin varovaisesti 82 g (287,4 mmol)N-(4-tolueenisulfonyyli)-4-hydroksi-D-prolii-nia 330 ml:ssa tetrahydrofuraania 0 °C:n lämpötilassa ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 0 “C:n lämpöti-20 laan ja reaktio sammutettiin metanolilla, sitten seokseen lisättiin 10-%:ista HCl:n vesiliuosta ja seosta kuumennettiin varovaisesti 60 eC:n lämpötilassa tunnin ajan. Reak-tioseoksen pH säädettiin neutraaliksi 50-%:isella natrium-hydroksidin vesiliuoksella ja haihtuvat aineet haihdutet-25 tiin alennetussa paineessa. Tuote erotettiin sitten suodattamalla ja suodatinkakku pestiin vedellä. Kuivaaminen tyhjössä 60 °C:n lämpötilassa 12 tunnin ajan tuotti 78 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena saannon ollessa 100 %. Sulamispiste = 131 - 132 °C.

30 Esimerkki 13 (2R,4S)-1-(4-tolueenisulfonyyli)-2-(4-tolueenisul-fonyylioksimetyyli)-4-(4-tolueenisulfonyylioksi) -pyrrolidiini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 12 yhdisteestä 35 käyttäen menetelmää, joka on kuvattu esimerkissä 3. Sulamispiste = 125 - 30 °C.

is 94532

Esimerkki 14 (2R, 4S) -1- (4-tolueenisulfonyyli) -2-kloorimetyyli- 4-(4-tolueenisulfonyylioksi)pyrroliini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 13 yhdisteestä 5 käyttäen menetelmää, joka on kuvattu esimerkissä 4. Sulamispiste = 141 - 143 eC.

Esimerkki 15 (1R,4R)-2-(4-tolueenisulfonyyli)-5-metyyli-2,5-di-atsabisyklo[2.2.1]heptaani 10 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 14 yhdisteestä käyttäen menetelmää, joka on kuvattu esimerkeissä 5 ja 6. Sulamispiste = 82 - 87 eC.

Esimerkki 16 (1R, 4R) - 2 -metyy 1 i - 2,5-diatsabisyklo [2.2.1] heptaani, 15 dihydrobromidi Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 15 yhdisteestä käyttäen menetelmää, joka on kuvattu esimerkissä 7. Sulamispiste = 260 - 262 eC (värjääntyminen tapahtuu 240 °C:n lämpötilassa). [a]D = -13,0° (c = 0,972, metanoli).

20 Esimerkki 17 1-(4-tolueenisulfonyyli)-4-hydroksi-D-proliini 10 g:aan (76,30 mmol) 4-hydroksi-D-proliinia 75 ml:ssa vettä lisättiin 17,45 g (91,6 mmol) 4-tolueenisul-fonyylikloridia ja 17 g (160,2 mmol) natriumkarbonaattia 25 ja seosta sekoitettiin 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos tehtiin sitten happamaksi pH-arvoon 1 lisäämällä varovaisesti 10-%:ista HCl:n vesiliuosta ja tuote erotettiin suodattamalla. Suurtyhjössä tapahtuneen kuivaamisen jälkeen eristettiin 18,5 g tuotetta (saanto 85 %).

30 Sulamispiste = 145 - 146 eC.

Esimerkki 18 (2S, 4S) -2-hydroksimetyyli-4-hydroksi-l- (4-tolueeni-sulfonyy1i)pyrrolidiini 4,14 g (109,4 mmol) natriumboorihydridiä suspendoi-35 tiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania 0 eC:n lämpötilassa ja «t 17 94532 17,6 ml (142,2 mmol) booritrifluoridieetteraattia lisättiin tipoittain 10 minuutin kuluessa. 15,6 g (54,7 mmol) 1- (4-tolueenisulfonyyli)-4-hydroksi-D-proliinia lisättiin annoksina ja seoksen annettiin sekoittua huoneenlämpöti- 5 lassa 16 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 0 °C:n lämpötilaan ja reaktio sammutettiin metanolilla, sitten lisättiin 10-%:ista HCl:n vesiliuosta ja seosta kuumennettiin varovaisesti 60 °C:n lämpötilassa yhden tunnin ajan. Reaktioseoksen pH säädettiin neutraaliksi 10 50-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja haihtuvat aineet haihdutettiin alennetussa paineessa. Tuote erotettiin suodattamalla ja suodatinkakku pestiin vedellä. Kuivattiin tyhjössä 12 tuntia 60 eC:n lämpötilassa, minkä jälkeen saatiin 10,2 g tuotetta valkoisena kiinteänä ai-15 neena saannon ollessa 69 %. Sulamispiste - 103 - 105 eC. Esimerkki 19 (2R,4S)-2-kloorimetyyli-4-kloori-l-(4-tolueenisul-fonyyli)pyrrolidiini 1 g:aan (3,68 mmol) (2S, 4S)-2-hydroksimetyyli-4-20 ydroksi-l-(4-tolueenisulfonyyli)pyrrolidiinia 6 ml:ssa pyridiinia lisättiin 1,76 g (9,21 mmol) p-tolueenisulfo-nyylikloridia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan ja sitten se kuumennettiin 95 °C:n lämpötilaan edelleen 2 tunniksi. Reaktio sammutettiin sitten 25 10-%:isella HC1:n vesiliuoksella ja seosta uutettiin me-tyleenikloridilla. Tulokseksi saadun öljyn kromatografia piihappogeelillä (25 % aetyyliasetaattia - 75 % heksaania) tuotti 0,75 g tuotetta (saanto 53 %). Sulamispiste « 103 -105 °C.

30 Esimerkki 20 (1R,4R)-2-(4-tolueenisulfonyyli)-5-metyyli-2,5-di-atsabisyklo[2.2.1]heptaani

Parrin pullon pantiin 0,5 g (1,29 mmol) (2R, 4S)- 2- kloorimetyyli-4-kloori-l-(4-tolueenisulfonyyli)pyrroli-35 diinia ja 6 ml metanolia ja pullo taarattiin. Metyyliamii- « 18 94532 nikaasun annettiin kuplia metanoliliuoksen läpi, kunnes 0,4 g (12,9 mol) kaasua oli liuennut. Sitten pullo suljettiin tiiviisti ja kuumennettiin 110 °C:n lämpötilaan. 16 tuntia kestäneen kuumentamisen jälkeen reaktioseos jääh-5 dytettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäljelle jääneet kiinteät aineet jaettiin 50 ml:aan metyy-likloridia ja 40 ml:aan 10-%:ista NaOH:n vesiliuosta. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin edelleen 40 ml:11a l0-%:ista Na0H:n vesiliuosta ja kuivattiin 10 Na2S-04:lla. Liuottimen haihduttaminen alennetussa paineessa tuotti 309 mg toivottua tuotetta, mikä edustaa 90 %:n saantoa. Sulamispiste = 82 - 87 °C. [a]D = -16,8° (c = 1,038, CH30H).

Esimerkki 21 15 1-(karbobentsyylioksi)-4-hydroksi-L-proliini 20 g:aan (152,5 mmol) 4-hydroksi-L-proliinia 35 ml:ssa vettä lisättiin 36,7 g (436,8 mmol) natriumbikarbonaattia ja seos jäähdytettiin 10 eC:n lämpötilaan, ennen kuin lisättiin tipoittain 32,5 g (190,5 mmol) bentsyyli-20 kloroformaattia. Jäähdytyshaude poistettiin sitten ja seosta sekoitettiin 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseoksen pH säädettiin sitten arvoon 1 väkevöidyllä HCl-liuoksella ja seosta uutettiin 3 x 100 ml:n annoksilla metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset kuivattiin 25 Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, mikä tuotti 36,4 g tuotetta öljynä (saanto 90 %). NMR (CDC13): 7,30 (m,5H, aromaattinen), 5,12 (m,2H), 4,50 (m,2H), 4,36 (m, 2H), 3,6 (m,2H), 2,38 (m,2H).

Esimerkki 22 30 (2S,4R)-2-hydroksimetyyli-4-hydroksi-l-(karbobent- syylioksi)pyrrolidiini 200 ml:aan (0,2 mol) boraani-tetrahydrofuraanikomp-leksia lisättiin 27,8 g (0,1 mol) l-(karbobentsyylioksi)- 4-hydroksi-L-proliinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania 0 °C:n 35 lämpötilassa. 16 tuntia kestäneen huoneenlämpötilassa ta- «· 19 94532 pahtuneen sekoittamisen jälkeen lisättiin 100 ml vettä varovaisesti, minkä jälkeen lisättiin 12 ml 6N HCl:n vesi-liuosta ja seosta uutettiin 3 x 100 ml:11a metyleeniklo-ridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:lla 5 ja haihdutettiin, jolloin saatiin 22,6 g tuotetta (öljy, saanto 90 %). NMR (CDC13): 7,40 (m,5H), 5,10 (m,2H), 4,90(m,1H), 4,65(m,1H), 4,35(m,lH), 4,17 (m,lH), 3,60 (m,3H), 2,05 (m,lH), 1,70 (m,lH).

Esimerkki 23 10 (2S,4R)-1-(karbobentsyylioksi)-2-(4-tolueenisulfo- nyy1ioksimetyyli)-4-(4-tolueeni sulfonyy1ioksi)pyr-rolidiini Jääkylmään liuokseen, jososa oli 150 g (596,9 mmol) (2R,2S)-2-hydroksimetyyli-4-hydroksi-N-(karbobentsyyliok-15 si)pyrrolidiinia 0,5 l:ssa pyridiinia, lisättiin 250 g (1,32 mol) 4-tolueenisulfonyylikloridia 3 erässä reaktio-seoksen lämpötilan pitämiseksi 15 °C:n alapuolella yhden tunnin ajan, sitten seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan.

12 tunnin kuluttua lisättiin vielä 125 g (656 mmol) p-to-20 lueenisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa edelleen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten jäähauteella ja siihen lisättiin varovaisesti 3 1 10-%:ista HCl:n vesiliuosta. Seosta uutettiin 2 x 250 ml:11a metyleenikloridia ja se kuivattiin MgS04:lla.

25 Liuottimen haihduttaminen tuotti 274 g tuotetta öljynä (saanto 82 %). NMR (CDC13): 7,70 & 7,40 (m,9H, aromaattinen), 5,0 (m,3H), 4,43 (dd,lH), 4,12 (m,lH), 4,02 (m,H), 3,70 (m,1H), 3,88 (m,lH), 2,42 (m,6H), 2,15 (m,2H).

Esimerkki 24 30 (IS,4S)-2-(karbobentsyylioksi)-5-metyyli-2,5-diat- sabisyklo[2.2.1]heptaani

Parrin pulloon pantiin 22 g (40,2 mmol) (2S, 4R)-1-(karbobentsyylioksi)-2-(p-tolueenisulfonyylioksimetyyli) - 4-(4-tolueenisulfonyylioksi)pyrrolidiinia ja 100 ml meta-35 nolia ja sitten pullo taarattiin. Metyyliamiinikaasun an- « * 20 94532 annettiin kuplia metanoliliuoksen läpi, kunnes 12,4 g (402 mmol) kaasua oli liuennut. Sitten pullo suljettiin tiiviisti ja kuumennettiin 80 °C:n lämpötilaan. 16 tuntia kestäneen kuumentamisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 5 ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäljelle jääneet kiinteät aineet jaettiin sitten 200 ml:aan mety-leenikloridia ja 150 ml:aan 10-%:ista NaOH:n vesiliuosta.

Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 100 ml:11a 10-%:ista NaOH:n vesiliuosta ja kuivattiin Na2S04:Ι-ΙΟ la. Liuottimen haihduttaminen alennetussa paineessa tuotti 9,0 g toivottua tuotetta (öljy), mikä edustaa 91 %:n saantoa. NMR (CDC13): 7,32 (aromaattinen, 5H), 5,1 (d,2H), 4,4 (d,1H), 3,58 (dd,lH), 3,4 (d,lH), 3,22 (m,lH), 2,88 (m,1H), 2,7 (d,1H), 2,52 (d,lH), 2,40 (s,3H), 1,86 (d,lH), 15 1,7 (m,1H).

Esimerkki 25 (IS,4S)-2-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptaani 3,0 g (12,19 mmol) (IS, 4S)-2-(karbobentsyylioksi)- 5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]heptaania liuotettiin 20 30 ml:aan metanolia, liuokseen lisättiin 600 mg (0,2 pai- no-% 10-%:ista palladium hiilellä -katalyyttiä ja seosta hydrattiin 345 kPa:n paineessa 16 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin ja korvattiin 30 ml:11a metyleenikloridia. Tämä seos kuivattiin sitten K2C03:lla ja 25 haihdutettiin, jolloin saatiin 1,25 g diamiinituotetta saannon ollessa 92 %. NMR (CDC13): 4,5 (leveä,1H), 3,43 (leveä,1H), 3,12 (leveä,1H), 3,05 (d,lH), 2,68 (m,2H), 2,32 (d,1H), 2,21 (s,3H), 1,65 (d,lH), 1,44 (d,lH).

CMR(CDC13): 62,33, 57,30, 47,18, 40,70, 35,98, 35,35.

e t * -

Claims (2)

1. 21 94532 1. 2,5-diatsabisyklo[2,2,l]heptaanijohdannainen, jolla on kaava (II) |R2 (II) 10 R5 jossa X on S02 tai C02 ja R2 on bentsyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-Cg-alkyylillä, ja R5 on 15 metyyli, tai sen enantiomeeri tai rasemaatti.

   2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X on S02, R2 on paratolyyli ja R5 on metyyli. - « % 22 9 4 5 3 2 1. 2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptanderivat med formeln (II)

   5 JR 2 (II)

   10 I R5 där X är S02 eller C02 och R2 är bensyl eller fenyl, som eventuellt är substituerad med Cj-Cg-alkyl, och R5 är metyl, 15 eller en enantiomer eller ett racemat därav.
2. 2. Förening enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a d därav, att X är S02, R2 är paratolyl och R5 är metyl. ·» ·