FI79699B - Foerfarande foer framstaellning av indol och en mellanprodukt. - Google Patents

Description

1 79699

Menetelmä indolijohdannaisen valmistamiseksi ja välituote Förfarande för framställning av indol och en mellanprodukt

Esillä olevan keksinnön kohteena on indolien valmistusmenetelmä ja tarkemmin sanoen julkaistun UK-patenttihakemuksen 2 124 210A mukaisten indolien valmistusmenetelmä.

Indoleilla, jotka on kuvattu patenttivaatimuksineen julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2 124 210A, on selektiivinen vakokanstriktoriaktiivisuus ja niiden käyttöindikaatioita ovat migreenin hoito. Julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2 124 210A on kuvattu myös erilaisia niiden valmistusmenetelmiä. Esillä olevan keksinnön kohteena on uusi näiden indolien valmistusmenetelmä.

Esillä olevan keksinnön kohteena on siten yleiskaavan (I) mukaisten indolien valmistusmenetelmä R]R2NS02CHR3 AlkNR4R5 xtr

H

jossa kaavassa

Rl on vetyatomi tai Ci_g alkyyli tai C3_g alkenyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai Ci_3 alkyyli, fenyyli- tai fen(Ci_4)alkyyli-ryhmä; R3 on vetyatomi, R4 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai 0χ_3 alkyyli- tai propenyyliryhmä tai R4 ja Rg muodostavat yhdessä bentsylideeniryhmän; ja Alk on alkyleeniketju, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, 2 79699 tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia, jossa menetelmässä (A) yleiskaavan (II) mukainen indoli XSO2CHR3 AlkNR4R5 I I (ii)

H

jossa X on ryhmä ORg, jossa Rg on hydrokarbyyliryhmä ja R3, R4, R5 ja Alk tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I), saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa

RK

NH (III) (jossa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I)).

Ryhmässä ORg, Rg on hydrokarbyyliryhmä, kuten aryyliryhmä, esimerkiksi fenyyli. Aryyliosa voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, kuten halogeeniatomeilla; tai seuraavilla ryhmillä: nitro, syano; amino; alkyli, esimerkiksi metyyli, alkoksi, esimerkiksi metoksi; asyyli, esimerkiksi asetyyli, ja alkoksikarbonyyli, esimerkiksi etoksikarbonyyliryhmä. X on parhaiten ryhmä ORg, mieluummin aryylioksiryhmä, erityisesti fenoksi.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimen läsnäollessa. Se voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä reaktiomediumissa.

Il 3 79699

Reaktiomedium voi siten sisältää yhtä tai useampaa orgaanista liuotinta, kuten eettereitä, esimerkiksi syklisiä eettereitä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania, ja asyklisiä eettereitä, kuten dietyyylieetteriä; amideja, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidia tai N-metyylipyrrolidonia; alkoholeja, esimerkiksi metanolia tai etanolia; estereitä, esimerkiksi etyyliasetaattia, nitriilejä, esimerkiksi asetonitriiliä; halogenoituja hiilivetyjä, esimerkiksi dikloorimetaania; ja tertiäärisiä amiineja, esimerkiksi trietyyliamiinia, tai pyridiiniä valinnaisesti veden läsnäollessa. Eräissä tapauksissa itse kaavan (III) amiini voi toimia liuottimena.

Aminolyysi voidaan haluttaessa suorittaa emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin tai bikarbonaatin länsäollessa; (esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatti tai- dikarbo-naatti); tertiäärisen amiinin läsnäollessa (esimerkiksi trietyyliamiini tai pyridiini); alkoksidin läsnäollessa (esimerkiksi natrium t-butoksidi) tai hydridin läsnäollessa (esimerkiksi natriumhydridi).

Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötilassa -20 - +150°C.

Edellä kuvatun menetelmän jälkeen voidaan tarvittaessa ja/tai haluttaessa suorittaa seuraavat reaktiot missä tahansa sopivassa järjestyksessä; (i) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola tai suojattu johdos muunnetaan toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; (ii) poistetaan mahdolliset suojaryhmät; ja (iii) muunnetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti sopivaksi suolakseen tai solvaatikseen (esimerkiksi hydraatti).

4 79699

Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan siten muuntaa tavanomaisilla menetelmillä toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.

Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmistä R]_, R2, R4 ja R5 tarkoittavat alkyyliryhmää, voidaan esimerkiksi valmistaa vastaavista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa yksi tai useampi ryhmistä R^, R2, R4 ja R5 tarkoittavat vetyatomia, saattamalla tämä reagoimaan sopivan alkylointlaineen, kuten kaavan RXY mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rx on haluttu R^, R2, R4 ja Rs-ryhmä ja Y on poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai tosylaattiryhmä; tai sulfaatin (RX)2S04 kanssa. Alkylointiaine voi siten olla esimerkiksi alkyylihalogenidi (esimerkiksi metyyli-tai etyylijodidi), alkyylitosylaatti (esimerkiksi metyyli-tosylaatti) tai dialkyylisulfaatti (esimerkiksi dimetyyli-sulfaatti). Alkylointireaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten amidissa (esimerkiksi dimetyyliformamidi), eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani) tai aromaattisessa hiilivedyssä (esimerkiksi tolueeni) parhaiten emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkalimetallihydridit, kuten natrium-hydridi; alkalimetalliamidit, kuten natriumamidi; alkali-metallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti; ja alkalimetal-lialkoksidit, kuten natrium- tai kaliumetoksidi, -etoksidi tai t-butoksidi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on alkenyyliryhmä, R2 on fenyylialkyyliryhmä ja/tai toinen ryhmistä R4 ja R5 tai molemmat tarkoittavat propenyliä, voidaan valmistaa samalla tavoin käyttämällä sopivaa kaavan RXY tai (Rx)2^04 mukaista yhdistettä.

li 5 79699

Yleiskaavan (II) mukaiset lähtöaineet, joissa X on ryhmä ORg, voidaan valmistaa esimerkiksi pelkistämällä yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste

XS02CHR3 W

Xjt/

N

H

(jossa X ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on ryhmä, joka voidaan pelkistää halutuksi AlkNR4R5-ryhmäksi tai AlkNR4R5~ryhmän suojatuksi johdokseksi), tai sen suola tai suojattu johdos.

Ryhmästä W ovat esimerkkejä ryhmä TN02 (jossa T on Alk tai ryhmää Alk vastaava alkenyyliryhmä); (CHR7)xCHRgCN; AlkNR4COR'5 ja -COCONR4R5 (jossa R7 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vety-atomia tai C]__3 alkyyliryhmää, x on nolla tai 1, ja R'g on osa ryhmästä R5 tai 0RC, jossa Rc on alkyyli- tai aralkyyliryhmä).

Sopivia pelkistimiä ovat vety metallikatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi rodium/alumiinioksidi tai palladium/hiili); alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-boorihydridit tai -syanoboorihydridit (esimerkiksi natrium- tai kalsiumboori-hydridi); ja metallihydridit, kuten litiumalumiinihydridi.

Esimerkkejä ryhmästä W ja pelkistysmenetelmistä on kuvattu yksityiskohtaisemmin julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2 124 210A.

6 79699

Yleiskaavan (II) mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa syklisoimalla yleiskaavan V mukainen yhdiste XS02CHR3 (V)

NHN=CHCH2AlkQ

(jossa Q on ryhmä NR4R5 tai sen suojattu johdos tai poistuvat ryhmä, kuten halogeeniatomi (esimerkiksi kloori tai bromi) tai asyylioksiryhmä, kuten karboksyyli- tai sulfoni-happoasyylioksiryhmä (esimerkiksi asetoksi-, diklooriase-toksi-, p-tolueenisulfonyylioksi- tai metaanisulfonyyli-oksiryhmä)).

Reaktio voidaan suorittaa vesipitoisessa orgaanisessa reaktiomediumissa, kuten vesipitoisessa alkoholissa tai vesipitoisessa eetterissä. Kun Q on ryhmä NR4R5 (tai sen suojattu johdos) reaktio suoritetaan parhaiten happokata-lyytin läsnäollessa. Tämä yleismenetelmä on kuvattu yksityiskohtaisemmin julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2 124 210A.

Yleiskaavojen (IV) ja (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa samanlaisilla menetelmillä kuin mitä on kuvattu julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2 035 310 ja kirjassa "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II" Chapter VI, toim. W J Hamilton (1972) Wiley Interscience, New York, sekä julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2 124 210A.

Aikaisemmin määriteltyjen yleiskaavojen (II), (IV) ja (V) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat uusia yhdisteitä ja muodostavat osan esillä olevasta keksinnöstä.

li 7 79699

Huomionarvoista on, että eräissä edellä mainituissa transformaatioissa voi olla tarpeen tai toivottavaa suojata kyseessä olevan yhdisteen molekyylissä olevat mahdolliset arat ryhmät, jotta vältettäisiin ei-toivotut sivureaktiot. Esimerkiksi minkä tahansa edellä kuvattujen reaktiosarjojen aikana voi olla tarpeen suojata ryhmä NR4R5, jossa R4 ja/tai R5 on vety, protonoimalla tai ryhmällä, joka voidaan helposti poistaa reaktiosarjän lopussa. Tällaisia ryhmiä voivat olla esimerkiksi aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli-, difenyylimetyyli- tai trifenyylimetyyli- tai asyyliryhmät, kuten N-bentsyylioksikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli tai ftaloyyli.

Eräissä tapauksissa voi olla myös toivottavaa suojata indolityppi esimerkiksi aralkyyliryhmällä, kuten bent-syylillä.

Myöhempi suojaryhmän lohkaiseminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä. Siten aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli, voidaan lohkaista hydrogenolysoimalla katalyytin länsäollessa (esimerkiksi palladium/hiili) tai natriumilla ja nestemäisellä ammoniakilla; ja asyyliryhmä, kuten N-bentsyylioksikarbonyyli voidaan poistaa hydrolysoimalla esimerkiksi bromivedyllä etikkahapossa tai pelkistämällä esimerkiksi katalyyttisen hydrauksen kautta. Ftaloyyliryhmä voidaan poistaa hydratsinolysoimalla (esimerkiksi käsittelemällä hydratsiinihydraatilla) tai käsittelemällä primäärisellä amiinilla (esimerkiksi metyyliamiini).

Kun kaavan (I) mukainen yhdiste halutaan eristää fysiologisesti sopivana suolana, esimerkiksi happoadditiosuolana, tämä voidaan tehdä käsittelemällä yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs sopivalla hapolla (esimerkiksi meripihkahapolla 8 19699 tai suolahapolla), parhaiten käyttämällä ekvivalentti määrä sopivassa liuottimessa (esimerkiksi vesipitoinen etanoli).

Seuraavassa viitataan yleiskaavaan (I). Alkyyliryhmät yleiskaavassa (I) voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, tai ryhmän tapauksessa 1-6, parhaiten 1-3 hiiliatomia. Alkyyliryhmästä ovat esimerkkejä metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyyliryhmät. Alkenyyliryhmä sisältää parhaiten 3 tai 4 hiiliatomia. Esimerkkejä ovat prope-nyyli- ja butenyyliryhmät. Fenyylialkyyliryhmän, jonka alkyyliosat sisältävät parhaiten 1 tai 2 hiiliatomia, esimerkkejä ovat bentsyyli- ja fenetyyliryhmät.

Yleiskaavan (I) mukaisten indolien sopivia fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, jotka on muodostettu orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fumaraatit, maleaatit ja sukkinaatit. Muut suolat voivat olla hyödyllisiä yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisessa, esimerkiksi kreatiniinisulfaattiadduktit.

Eräs hyvänä pidetty yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden luokka on se, jossa R], on vetyatomi tai C^_g alkyyliryhmä ja R2 on vetyatomi tai C^_3 alkyyli tai fen(C^_4)alkyyli-ryhmä.

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyvänä pidetty luokka on myös luokka, jossa R3 on vetyatomi.

Hyvänä pidetty yhdisteluokka on edelleen luokka, jossa yleiskaavassa (I) R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia 9 79699 tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai Ci_3 alkyyliryhmää, esimerkiksi metyyliryhmää.

Eräs hyvänä pidetty yleiskaavan (I) piiriin kuuluva yhdis-teluokka on luokka, jossa R3 on vetyatomi tai ¢3.3 alkyyli-ryhmä, esimerkiksi metyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai Ci_3 alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyli-, etyyli- tai isopropyyliryhmä, tai fen(Ci_2)alkyyliryhmä, esimerkiksi bentsyyliryhmä; R3 on vetyatomi; ja R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai 03.3 alkyyliryhmää, esimerkiksi metyyli-ryhmää; ja näiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit).

Keksintöä on edelleen havainnollistetty seuraavissa esimerkeissä, joissa lämpötilat on annettu Celsius-asteina. "Hyflo" on suoritusapuaine. Reactivial-pullot ovat 4 ml paksuseinäisiä lasipulloja, joissa on kierrehattu ja teflon-pintainen levy, valmistaja Pierce and Warriner (UK Ltd.). Kromatografia suoritettiin joko tavalliseen tapaan käyttämällä silikageeliä (Merck, Kieselgel 60, ARt. 7734) ja ohutlevykromatografiaa (TLC) silikalla (Macherly-Nagel, Polygram) ellei toisin ole mainittu. Kromatografiässä ja TLC-kromatografiässä käytettiin seuraavilla lyhennyksillä määriteltyjä eluointiaineita.

(A) Metyleenikloridi-etanoli-0,88 ammoniakki 50:8:1 (B) Metyleenikloridi-etanoli-0,88 ammoniakki 20:8:1 (C) Metyleenikloridi-etanoli-0,88 ammoniakki 100:8:1 (D) Etyyliasetaatti-isopropanoli-vesi-O,88 ammoniakki 25:15:8:1 10 79699 Välituotteiden puhtaus tarkistettiin rutiinimaisesti TLC-kro-matografian avulla käyttämällä havaitsemisessa UV-valoa ja spray-reagensseja, kuten kaliumpermanganaattia (KMnO^), Lisäksi havaittiin indoli-välituotteet suihkuttamalla vesipitoista seriumsulfaattia (Ce^) ja tryptamiinit suihkuttamalla jodiplatinahapon (1PA) liuosta tai seriumsulfaattia.

Protoni (^H) ydinmagneettinen resonanssi (NMR)-spektrit saatiin joko Varian EM390 laitteella (90MHz) tai Bruker AM tai WM250 laitteella (250MHz). s = singletti, m = multi-pletti.

Esimerkki 1 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi (i) Fenyyli 4-aminobentseenimetaanisulfonaatti-hydrokloridi

Fenyyli 4-nitrobentseenimetaanisulfonaatin (1,6 g) liuos etyyliasetaatissa (200 ml) ja väkevässä suolahapossa (1 ml) hydrattiin ilmakehän paineessa ja lämpötilassa esipelkis-tetyllä 5% palladiumoksidi/hiilellä (50-prosenttinen vesi-tahna, 0,4 g) etanolissa (10 ml). Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin otsikko-yhdiste kiinteänä aineena (1,55 g). Pieni näyte (0,2 g) kiteytettiin käyttämällä isopropyyliasetaattia (10 ml) ja muutama tippa metanolia, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta ainetta kiinteänä aineena (70 mg), sp. 147-148°C.

(ii) Fenyyli 4-hydratsinobentseenimetaanisulfonaatti-hydrokloridi

Vaiheen (i) tuotteen (1,5 g) sakeaan suspensioon vedessä (10 ml) ja väkevässä suolahapossa (10 ml) lisättiin natrium- il 79699 nitriitin (0,35 g) liuos vedessä (2 ml) pitämällä lämpötila alle -2°. Saatuun suspensioon lisättiin lisää vettä (5 ml) ja samea liuos lisättiin tina (11)kloridi-dihydraatin (5,6 g) liuokseen väkevässä suolahapossa (10 ml) pitämällä lämpötila alle -2°. Saatua suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen sakka erotettiin suodattamalla, pestiin eetterillä (200 ml) ja kuivattiin tyhjiössä (45°; 24 tuntia), jolloin saatiin valkoista kiinteätä ainetta (1 g). Näyte (0,1 g) kiteytettiin isopropanoli (10 ml)/metanolista (2 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste jauheena (30 mg), sp. 148-149°.

(iii) Fenyyli 4-/2-(3-svano-l-propylideeni)hvdratsino/-bentseenimetaanisulfonaatti, yhdiste veden kanssa (4Q;l)

Vaiheen (ii) tuotteen (1 g) ja 3-syanopropanaali-dimetyyli-asetaalin (0,5 g) liuos vedessä (20 ml) käsiteltiin laimealla suolahapolla (2N; 5 tippaa) ja sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (20 ml), eetterillä (20 ml) ja kuivattiin tyhjiössä 2 tuntia 20°:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,9 g), sp. 95-96°.

(iv) Fenyyli-3-(syanometyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfonaatti

Vaiheen (iii) tuotteen (0,8 g) suspensiota polyfosfaatti-esterissä (8 g) ja kloroformissa (16 ml) kuumennettiin 5 minuuttia refluksoiden ja kaadettiin sen jälkeen jäiden päälle (50 q). Saatua suspensiota sekoitettiin jään kanssa 20 minuuttia, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla (3x20 ml). Orgaaniset uutteet pestiin natriumbikarbonaatilla (8 ?ί; 2x20 ml), vedellä (20 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografiällä (3 cm;

Merck 9835) eluoimalla eetterillä. Kiinteänä aineena saatu nitriili hierrettiin eetterin (1 ml) kanssa ja kuivattiin tyhjiössä 20°:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste i2 79699 (0,27 g), sp. 134-135°.

(v) Fenyyli 3-(2-aminoetyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfonaatti

Vaiheen (iv) tuotteen (163 mg) liuos etanolissa (15 ml) ja väkevässä suolahapossa (0,15 ml) hydrattiin ilmakehän paineessa 19 tunnin aikana 5 % rodium/alumiinioksidilla.

Saatu seos suodatettiin, laimennettiin vedellä (150 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 1 2N suolahapolla ja pestiin dietyy1ieetteri11ä. Vesikerros tentiin emäksiseksi kiinteän kaliumkarbonaatin ylimäärällä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Haihduttamalla etyyliasetaattiuutteet saatiin otsikko-yhdistettä (50 mg) kumimaisena aineena.

NHR j(CD 0D): 7,53(1H,m,indoli-4); 7,30-7,00(8H,m,aromaattiset); 4,60(2H,s,Pn03SCH2) ; 2,78(4H,brs,CH2CH2NH2).

TLC (A) Rf 0,24.

(vi) 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfon amidi

Vaiheen (v) tuotteen (30 mg) liuosta 33 % \v/v etanolipitoi-sessa metyyliamiinissa kuumennettiin 2 tuntia 110°:ssa suljetussa astiassa. Saatu liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kumimaisena aineena (30 mg).

TLC (B) Rf 0,28 identtinen autenttisen näytteen kanssa (valmistettu julkaistun UK-patenttihakemuksen 2124210A, esimerkki le) mukaisesti, jolla oli seuraavat NMR-spektri-ominaisuudet: 6(CD3S0CD3)2,59(3H,s,CH3NHS02); 2,75-2,95 (4H,m,CH2CH2NH2); 4,38(2H , s,CH2S02 ) 7,1-7,6 (4H,m,aromaattinen).

Esimerkki 2 3-(2-aminoetyyli)-N.N-dimetyyli-lH-indoli-5-metaanisulfon-amidi i3 79699 ( i ) Fenyy li 3-(2-aminoetyyli)-lH-indQli-5-metaanisulfonaatti. oksalaatti

Esimerkin 1 vaiheen (v) tuotteen (0,18 g) kuuma liuos etanolissa (5 ml) käsiteltiin oksaalihapolla (50 mg).

Suola saostui heti. Lisättiin lisää etanolia (50 ml), jolloin jäähdytettäessä saatiin suodoksesta otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena (0,16 g), sp. 162-163°.

Analyysi Saatu: C, 54,1; H, 7,9; N, 6,5. C17H18N203S.C2H20a.0.2H20 laskettu C, 53,8; H, 7,85; N, 6,5¾.

TLC (C) Rf 0,15 (CeIVIPA).

(i i ) 3-(2-aminoetyyli)-N,N-dimetyyli-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidi

Vaiheen (i) vapaana emäksenä olevan tuotteen (0,18 g) liuosta pyridiinissä (2 ml) ja dimetyyliaraiinissa (2 ml) kuumennettiin 10Q°:ssa yön yli reactivial-pullossa.

Kaikki liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (A), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (55 mg), joka TLC-kromatografian (B, Rf 0,35) perusteella oli identtinen autenttisen näytteen kanssa (valmistettu kuten julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2124210A, esimerkki 12c).

NMR 6(CD3S0CD3) 2,70(6H,s,Me2NS02) ; 3,04(4H,brs,CH2CH2NH2 ) ; 4,43(2H,s,S02CH2); 7,1-7,65(4H,m,aromaattinen).

Esimerkki 3 3-(2-aminoetyyli)-N-fenyylimetyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfon- amidi

Esimerkin 1 vaiheen (v) tuotteen (0,27 g) liuosta pyridiinissä (2 ml) ja bentsyyliamiinissa (2 ml) kuumennettiin ... 100°;ssa yön yli 1 reactivial1-pullossa. Suurin osa pyridii- U 79699 nistä poistettiin alipaineessa, jäännös pestiin eetterillä ja sen jälkeen puhdistettiin kromatograafisesti (A), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (91 mg). TLC-kromatografiän (D, Rf 0,4) perusteella tämä oli identtinen autenttisen näytteen kanssa (valmistettu kuten julkaistussa UK-patentti-hakemuksessa 2124210A, esimerkki 9d).

NMR 6(CD3S0CD3) 2,8-3,0(4H,m,CH2CH2NH2); 4,10(2H,s,CH2NHS02 ) ; 4,38(2H,s,NHS02CH2); 7,1-7,6(10H,aromaattinen +NHS02).

Esimerkki 4 3-(2-aminoetyyli)-N-(2-propenyyli)-lH-indoli-5-metaanisulfon-am i d i

Esimerkin 1 vaiheen (v) tuotteen (0,2 g) liuosta pyridiinissä (2 ml) ja allyyliamiinissa (2 ml) kuumennettiin 100°:ssa yön yli 'reactivial'-pullossa. Kaikki liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (B), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (0,1 g). TLC-kromato-grafian (B, Rf 0,3) perusteella tämä oli identtinen autenttisen näytteen kanssa (valmistettu kuten julkaistussa UK-patentti-hakemuksessa 2124210A, esimerkki 14d).

NMR 6(CD350CD3) 2,8-3,0(4H,m,CH2CH2NH2), 3,3(2H,m,CH2NHS02); 4,38(2H,s,NHS02CH2); 5,05-5,3(2H,m,CH2=CHCH2 ) ; 5,7-5,9(1H,m,CHCH2 ); 7,1-7,6(4H,m,aromaattinen ).

Esimerkki 5 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi (i) Fenyyli 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-lH-indoli-5-metaanisulfonaatti 4,4-dimetoksi-N,N-dimetyy1ibutaaniamiinia (5,64 g) ja esimerkin 1 vaiheen (ii) tuotetta (10 g) vedessä (200 ml), joka sisälsi vesipitoista 2N suolahappoa (17,1 ml), 15 7969 9 sekoitettiin 1,5 tuntia 26°:ssa. Lisättiin kloroformia (1DQ ml) ja pH säädettiin arvoon 10 vesipitoisella natrium-karbonaatilla (2N). Erottamisen jälkeen vesikerros uutettiin uudelleen kloroformilla (1x50 ml, 1x30 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (Na^SO^) ja lisättiin polyfos-faattiesteriin (50 a) kloroformissa (30 ml). Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia 26°:ssa ja sen jälkeen refluksoitiin lievästi 1 tunti. Lisättiin vesipitoista natriumkarbonaattia (8 %, 100 ml), kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljyä (17,8 g), öljy puhdistettiin py1väskromatograafisesti (C), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (2,6 g), sp.

124-126°.

TLC (C), Rf 0,5 (IPA) (ii) 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-lH-indoli-5-metaanisulfon-amidi

Vaiheen (i) tuotteen (0,1 g) liuosta liuoksessa, jossa on ammoniakkia pyridiinissä (4 ml) (valmistettu lisäämällä nestemäistä ammoniakkia) (3 ml) pyridiiniin (15 ml) samalla jäähdyttäen, kuumennettiin 16 tuntia 100°:ssa ' reactivial'-pullossa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyiväskromatograafisesti (A), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (57 mg). TLC:n perusteella (B, Rf 0,35) tämä oli identtinen autenttisen näytteen kanssa (valmistettu kuten julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2124210A, esimerkki 21).

NMR 6(CDC13/CD30D) 2,3(6H,s,NMe^ ) ; 2,4-3,0(4H,m,CH2CH2N); 4,35(2H,s,S02CH2) 6,95-7,55(4H,m,aromaattinen).

Claims (2)

1. Menetelmä valmistaa yleiskaavan (I) mukaista indolia RlR2NS02CHR3 AlkNR4R5 H jossa R^ on vetyatomi tai Ci_g alkyyli tai C3_g alkenyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai C^_3 alkyyli, fenyyli- tai fen(Ci_4)alkyyli-ryhmä; R3 on vetyatomi, R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C^_3 alkyyli- tai propenyyliryhmä tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä bentsylideeniryhmän; ja Alk on alkyleeniketju, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia, tunnettu siitä, että (A) yleiskaavan (II) mukainen indoli XS02CHR3 AlkNR4R5 w H jossa X on ryhmä ORgr jossa Rg on hydrokarbyyliryhmä ja R3, R4, R5 ja Alk tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I), saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa i7 79699 RK NH (III) >*2/ (jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I)); ja tarvittaessa ja/tai haluttaessa alistetaan saatu yhdiste yhteen tai useampaan seuraavaan reaktioon, joissa (B) (i) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola tai suojattu johdos muunnetaan toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; (ii) poistetaan mahdollinen suojaryhmä tai -ryhmät; ja (iii) muunnetaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti sopivaksi suolakseen tai solvaatikseen.

2. Yleiskaavan (II) mukainen yhdiste XS02CHR3 AlkNR4R5 \^\ / (II) jossa R3 on vetyatomi; R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai Ci_3 alkyyliryhmä; Alk on alkyleeniketju, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia; ja X on fenoksi, ja niiden suolat. ie 7969 9