JPS60139669A - インドールの製造方法及び化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔鉱業上の利用分野〕 本発明はインドールの製造方法そしてさらに特に英国公
開特許出願第２１２４２１０Ａ号に記載されたインドー
ルの製造方法に関する。

〔従来の技術〕

英国公開特許出願第２１２４２１０Ａ号に記載されたイ
ンドールは選択的血管収縮活性１示しそして片頭桶の治
療に用いられることが示されている。

それらの種々の製造方法は又英国公開特許出願第２１２
４２１０Ａ号に記載されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明はこれらインドール？製造する他の方法に関□す
る□。

〔問題点を解決するた゛めの手段〕

従って本発明は一般式（１１ （式中比、は水素原子又は０１〜６アルキル又は０３〜
６アルケニルｔを表わし； Ｒ２ハ水素原子又はＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６アルケ
ニル。

アリール、アル（Ｃ１，、−４）アルキル又は０５〜７
シクロアルキル基を表わし； ■３ニ水素原子又は０１〜３アルキル基金表わし；ｌも
、及び１４．は同一でも又は異っても工くそれぞれ水素
原子又はＣ１〜３アルキル又はプロペニル基を表わすか
又はＲ４及びＲ５は一緒になってアルアルキリデン基全
形成し；そして Ａｌｋは未置換でも又は２個以下のＣ□〜３アルキル基
によりｆｔ模されていてもよい２〜３個の炭素原子を含
むアルキレン鎖會表わす） のインドール及びその生理学上許容しつる塩及び溶鍼和
物（例えば水和物）を製造する方法において一般式（■
） （式中Ｘは脱離基を表わしそして’３　＋　ｆｔ４　＋
　’５　及ヒＡｌｋは一般式（Ｉ）について規定した通
りである）のインドール又はその保饅された誘導体と一
般式（ （式中几□及びＲ２は一般式（Ｉ）について規定した通
りである） の化合物とを反応させることエリなる方法全提供する。

一般式（Ｉｔ）の化合物中の脱離基Ｘの例ハノ・ロゲン
原子（例えば弗素、塩素又は臭素原子）又は基ＯＲ，（
式中Ｒ６はヒドロカルピル基例えばアリール基例えばフ
ェニルを表わす）を含む０アリ一ル部分に未置換でも又
は１個以上の直換基例えば・・ロゲン原子；又はニトロ
；シアノ；アミノ；アルキル例えばメチル；アルコキシ
例えばメトキシ；アシル例えばアセチル及びアルコキシ
カルボニル例えばエトキシカルボニル基により置換され
ていてもよい。好ましくはＸは基０几、最も好ましくに
アリールオキシ基特にフェノキシを表わす。

反応は好都合には溶媒の存在下で行われそして水性又は
非水性の反応媒体中で行われよう。

反応媒体は従って１種以上の有機溶媒例えばエーテル例
えば環状エーテル例えばジオキサン又はテトラヒドロフ
ラン、そして非環状エーテル例えばジエチルエーテル；
アミド例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メ
チルピロリドン；アルコール例えばメタノール又はエタ
ノール；エステル例えば酢酸エチル；ニトリル例えばア
セトニトリル；ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタ
ン；そして三級アミン例えばトリエチルアミン又ハビリ
ジン（任意に水の存在下〕エリなる。成る場合Ｋｎ式（
ｌｌｌｌのアミンはそれ自体溶媒として働くだろう。

もし所望ならばアミン分解は塩基例えばアルカリ金属炭
酸塩又は重炭酸塩（例えばナトリウム又はカリウムの炭
酸塩又Ｖ１□重炭竺塩）；三級アミン（例えばトリエチ
ルアミン又はピリジン）；アルコキシド（例えばナトリ
ウム　ｔ−ブトキシド）又はヒドリド（例えば水素化ナ
トリウム）の存在下で行われ工う。

反応は好都合には一２０°〜＋１５０Ｃの温度で行われ
よう。

任意の適切な順序で下記の反応にもし必要及び／又は所
望ならば上述の反応の次に行われよう。

（１）一般式の１種の化合物又はその塩又は保饅された
誘導体の一般式（１１の他の化合物への転換；叩　任意
の保護基の除去；そして 呻　一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のその生理学上許
容しうる塩又は溶媒和物（例えば水和物）への転換。

従って一般式＋１１の化合□物は通常の方法を用いて一
般式（１１の他の化合物へ転換されよう〇例えば一般式
（Ｉ）（式中几０．）Ｒ２，ｌ（４及びＲ５の１個以上
がアルキ−基奄ある）の化合物は適当なアルキル化剤例
えば式煽Ｙ（式中梅は所望のｌ（＋１゜Ｒ２，几、及び
Ｒ，基を表わしそしてＹは脱離基例えば・・ロゲン原子
又はｉシレート基？表わす）の化合物又はサルフェー）
　（Ｒｘ）２８０４　との反応により一般式（Ｉｌ　’
Ｃ表中ｋＬ１．几２．Ｒ４及び几、の１個以上が水素原
子を表わす）の対応する化合物から製造され工す。従っ
てアルキル化剤は例えばハロゲン化アルキル（例えば沃
化メチル又はエチル）、アルキルトシレート（例えばメ
チルトシレート）又はジアルキルサルフェート（例えば
ジメチルサルフェート）であろう。アルキル化反応は好
都合には不活性有機耐媒例えばアミド（例えばジメチル
ホルムアミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン
ツ又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）中で好ましく
は塩基の存在下行われよう。適当な塩基は例えばアルカ
リ金属水素化物例えば水素化ナトリウム；アルカリ金属
アミド例えばナトリウムアミド；アルカリ金属炭・酸塩
例えば炭酸ナトリウム；そしてアルカリ金属アルコキシ
ド例えばナトリウム又はカリウムメトキシド、エトキシ
ド又はｔ−ブトキシドを含む。

式（Ｉ）（式中ｋＬ１１１アルケニル基を表わしＲ２は
アルケニル、アルアルキル又はシクロアルキル基を表わ
し及び／又は几、及び几、の１個又は両方がプロペニル
基を表わす）の化合物は弐ＲｘＹ又は（Ｒｘ）２Ｓ０４
の適切な化合物を用いて同様に製造されよう。

一般式（Ｉｌｌ　Ｃ式中Ｘは基ＯＲ，ｙ２表わす）の原
料は例えば一般式Ｇ） （式中Ｘ及び几、ヰ前記同様でありＷは還元されて必要
なＡｌ）ｃＮＲ４１４，基を生ずるが又はＡｌＩｌｌ４
’６　の保護された誘導基を生じさせうる基である）の
化合物又はその塩又は保護された誘導体の還元にエフ製
造されよう。

基Ｗの例は基ＴＮＯ□（式中ＴはＡｌｋ又は基Ａｌｋに
相当するプルケ二ル基である）； （０皿、）８Ｃ■８ＯＮ　；　ＡｌｋＮ）１．、ＣＯ比
を及び−ＣＯＣＯＮ）ｔ、４Ｒ５〔式中Ｒ７及びＲ８ハ
同一でも又は異っていてもよくそれぞれ水素原子又ハ０
８〜３アルキル基を表わし、王は０又にｌでありそして
Ｒ：は基ｌｔ５の一部又は基０Ｒ６（式中Ｒｃｄアルア
ルキルアルアルキル基である］である〕を含む。

適当な還元剤は金属触媒（例えばアルミナ上のロジウム
又は木炭上のパラジウム）の存在下の水素；アルカリ金
属又はアルカリ土類金属ボロヒドリド又はシアノボロヒ
ドリド（例えばナトリウム又バカルシウムボロヒドリド
）；そして金属水素化物例えばリチウムアルミニニムヒ
ドリドヲ含む。

基Ｗの例及びその還元力法はさらに詳しく英国公開特許
出願第２１２４２１０Ａ号に記載されている０ 式ｆｕｌｌＣ式中Ｘはハロゲン原子を表わす）の化合物
は例えば相当するスルホン酸誘導体又はその塩とハロゲ
ン化剤例えばハロゲン化燐又にオキシハロゲン化燐（不
活性有機溶媒中）例えばジクロロメタン中の五塩化燐と
を反応させることに、Ｃり製造され工う。

式（１１のスルホン酸に例えば式（ｎｌのエステル即ち
Ｘが基０ｋＬ６２表わす化合物の酸又は塩基触媒による
加水分解にエフ製造されよう。

Ｘが好ましくはハロゲン原子を表わさない一般式（ＩＩ
Ｉの化合物は又一般式（Ｖｌ 〔式中Ｑに基Ｎａ３凡、又はその保護された誘導賦又は
脱離基例えばハロゲン原子（例えば塩素又は臭素）又は
アシルオキシ基（例えばアセトキシ、ジクロロアセトキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニ
ルオキシ基）である〕の化合物の速比により製造されよ
う。

反応は水性有機反応媒体例えば水性アルコール又は水性
エーテル中で行われよう。Ｑが基Ｎ）ｔ、Ｒ５（又はそ
の保護されたｉ導基）であるとき反応は望ましくは酸触
媒の存在下行われる。この一般的な方法に英国公開特許
出願第２１２４２１ｏＡ号に詳しく記載さλているニ 一般式σ）及び（Ｖ）の化合物は英国公開特許出願第２
１２４２１０Ａ号と同じく英国公開特許出願第２０３５
３１０号及びＷ、　Ｊ、　Ｈａｍ　ｉ　ｌ　ｔｏｎ　＆
Ｉ″Ａ　Ｃｈｅｍ　ｉ　−５ｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　−Ｉｎｄｏｌｅ
ｓ　ｉ’ａｒｔ　１７　’Ｃｈａｐｔｅｒ　ＶＩ　Ｌ　
ｌ　９７２　）　Ｗｉ　ｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎ
ｃｅ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋに記載されたのと同様な方
法によＶ製造されよう。

前述の一般式（１）　、　ＧＶ）及び（Ｖｌ）の化−合
物そして又式ｆｌｌｌ　Ｃ式中Ｘが水素原子である）の
ヌルホン酸は及びその塩は新規な化合物であり本発明の
他の感様イｒ什四ＩＶ、する。

一般式叩の化合物に英国公開特許出願第ｚｘｚ４２ｔｏ
Ａ号の化合物について記載された工うに有効且選択的な
血管収縮活性を示す。従って一般式（Ｉｌｌの化合物は
麻酔された犬の頭蓋血管床を選択的に収縮させるが殆ん
ど血圧Ｋｉ影響しない。

化合物（Ｉｌｌの選択的血管収縮作用は生体外で示され
た０ 上述の変化の若干において問題の化合物の分子中の任意
の反応し易い基を保護して望ましくない副反応を避（す
ることが必要又は望まれＬう０例えば上述の反応岨序の
任意の段階において５．応の最後において容易に除去し
うる基にニジ又はプロトン化に、Ｃり基Ｎｔも、比、（
式中１も、及び／又にＩも、は水素を表わす）を保護す
る必要があるだろう。これらの基は例えばアルアルキル
基例えばベンジル。

ジフェニルメチル又はトリフェニルメチル又はアシル基
例えばＮ−ベンジルオキシカルボニルＸ［ｔ−ブトキシ
カルボニル又はフタロイルを含むだろう。

成る場合には又例えばアルアルキル基例えばベンジルに
ニジインドール窒素を保護するのが望ましいだろう。

保護基の次の開裂は通常の方法にエリ達成されよう。従
ってアルアルキル基例えばベンジルは触媒（例えば木炭
上のパラジウム）又はナトリウム及び液体アンモニアの
存在下の水素化分解に工り開裂され；アシル基例えばＮ
−ベンジルオキシカルボニルは例えば酢酸中の臭化水素
による加水分解により又は例えば接触的水素化による還
元ＶｃＬ９ｖ＃、去されよう。フタロイル基はヒドラジ
ン分解（例えばヒドラジン水和物による処理にエリ）に
エリ又は−級アミン（例えはメチルアミンンによる処理
にＬり除去されよう。

生理学上許容しうる塩例えば酸付加塩として式（ｒ）の
化合物を単離するのが望まれるときにはこれは一般式（
，１１の遊離塩基全適当な溶媒（例えば水性エタノール
フ中で好゛ましくは等量で適切な酸（例えばこは°く峻
又に塩酸）にエリ処理することにより達成されよう。

一般式＋１１に関して一般式（１１のアルキル基に１〜
３個の炭素原子（又はＲ１の場竺１〜６個好ましくに１
〜３個の炭素原子）を含む医鎖又に枝分れ鎖のアルキル
基であろう。アルキル基の例はメチル。

エチル、プロピル及びイングロビル基を含む。アルケニ
ル基は好ましくは３〜４個の炭素原子を含みその例にグ
ロペニル及びブテニル基金含む０シクロアルキル基は好
ましくは５〜６個の炭素原子を含みそしてその例はシク
ロペンチル及びシクロヘキシル基を含む。それ自体又は
アルアルキルの用語中で用いられる用語アリールは好ま
しくは７エ＝ル？ｆｆｉ味ｆる。アルアルキル基のアル
キル部分は好ましくＩｒ１１〜２個の炭素原子を含む。

アルアルキル基の例はベンジル及びフェネチル基を含む
。アルアルキリゾ／基は好ましくはアリールメチリデン
基例えばベンジリデンである。

一般式（１１のインドールの適当な生理学上許容しうる
塩は有機又は無機の酸に、ｃ！ｌｌ形成される酸付加塩
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマール酸頃、
りんご酸塩及びこはく酸塩を含む。他の塩は一般式＋１
１の化合物例えばクレアチニン硫酸塩付加物の製造に有
用であろう。

一般式（１１に、Ｃり示される化合物の好ましい群は几
、が水素原子又はＣ１−６アルキル基金表わｌ〜そして
ｋＬ２が水素原子又ハ０４〜３アルキル又はアル（Ｃ１
〜４）アルキル基金表わすものである。

一般式（１）により表わされる化合物の他の好ましい群
はＲ３が水素原子管表わすものである。

化合物の他の好ましい群は一般式（１）において比。

及びＲ５が同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原子
又はＣ□〜３アルキル基例えばメチル基を表わすもので
ある。

一般式（１１の範囲内に入る化合物の好ましい群は比、
が水素原子又ｒｚ　Ｃ１−３アルキル基例えばメチル基
全表わし；几２が水素原子又はＣ１〜３アルキル基例え
ばメチル、エチル又はイングロビル基又はアル（０１〜
２）アルキル基例えばベンジル基？表わし；鳥が水素原
子を表わし；そしてｌ１ｔ４及び几、が同一でも又は異
ってもよくそれぞれ水素原子又はＣ０〜３アルキル基例
えばメチル基を表わすものそしてその生理学上許容しう
る塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。

本発明にさらに下記の実施例により説明され例中温度に
Ｃである。「ヒフ口（Ｈｙｆｌｏ月は１過助剤Ｔｉる。

反応バイアルｊｄ　Ｐｉｅｒｃｅ　ａｎｄ　Ｗａｒｒｉ
ｎｅｒＵＫ　Ｌ、ｔｄ、にエフ供給されるスクリューギ
ヤ９プ及びテフロン付円板を備えは４ｍｌ容の端壁のガ
ラス製バイアルである。クロマトグラフィは他に述べら
れていない限りシリカゲル（メルク、キーゼルゲに６　
ｔｌ　、　Ａｒｔ、　７７３４　）　？用いて通常の方
法にエフ行われ薄層クロマトグラフィ（ｔ、１、Ｃ，）
はシリカ（Ｍａｃｈｅｒｌｙ　−Ｎａｇｅｌ　、　Ｐｏ
ｌｙｇｒａｍ　）　ニツイテ行われた。下記の略号にク
ロマトグラフィ及びｔ　、１　、ｃ。

について用いられる溶離液を規定している〇ム）塩化メ
チレン・エタノール・０．８Ｂアンモニアｓｏ　：８　
：　１ （Ｂ）塩化メチレン・エタノール・０８８アンモニア２
０　：　８　：　１ （Ｃ）塩化メチレン・エタノール−０，８８アンモニア
１００：８：１ （Ｄ）Ｍ２エチル・イソプロパツール・本・０９８８ア
ンモニア２５：１５：８：１ 中間体に常に検索用の紫外線及び噴霧試薬例えハ過マン
ガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）　ｙ用いて１．１゜Ｃ０
に、Ｃりその純度をチェックした。さらにインドール性
中間体に硫酸セリウム（Ｃｅ■ｖ）水溶液全噴霧するこ
とに、Ｃりそしてトリプタミンはヨード白金酸（ＩＰＡ
）又は硫酸セリウムの溶液を噴霧することにエフ検索さ
れた。

プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ｎ、　ｍ、　ｒ、　）ス
ペクトＡ／　（４Ｖａｒｉａｎ　ＥＭ３９０　装置管用
いて９０　ＭＨｚ　テＢｒｕｋｅｒ　ＡＭ又１ｉ　ＷＭ
　２５０装置ｔ′ｆｒ用いて２５０ＭＨｚで得られた。

Ｓ＝ニシンブレットｍ−マルチブレット０ 〔実施例〕 実施例１ ３−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−ＩＨ−インド
ール−５−メタンスルホンアミド中フェニル４−アミノ
ベンゼンメタンスルホネート塩１１！塩 酢ｏエチル（２１１０ＩＩ＋／　）及び濃塩酸（１１１
１７）中のフェニル４−アミノベンゼンメタンスルホネ
ー）　（１，６’Ｐ　）の容液を大気圧及び室温でエタ
ノール（１０ｍ／）中の予め還元された木炭−Ｆの５チ
酸化パラジウム（５０％水性ペース）０．４５Ｌ）Ｉｃ
エリ水素化した。触媒を１去しそしてｆ液ヲ濃縮して固
体（１，５５ＳＦ−）として表題化合物を得た。少量の
サンダル（０，２デ）・を酢酸インプロパツール（１０
１ｎｌ）及び数滴のメタノールに、ｃｖ結晶化し０１フ
ェニル４−ヒドラジノベンゼンメタンスル水ネート塩酸
塩 水（ｌｏ＋Ｕ）及び濃塩酸（１０’ｍ＃）中の段階（ｉ
ｌの生成物（１，５ｆ　）の濃い懸濁液へ温度管−２°
以下に保ちつつ水（２１１１）中の亜硝酸ナトリウム（
０，３５ｆ　）の溶液管加えた。さらに水（５ｍｌ）を
得られた懸濁液へ加え濁った溶液を温度−２°以下に保
ちつつ製塩＃＜１０ｍり中の塩化錫（１二水和物の溶液
に加えた。得られた懸濁液を１時間室温で攪拌し次に沈
でん物音１去しエーテル（２０（１１１Ｌｅ）で洗い真
空乾燥（４５°；２４時間）して自負固体ＣＩＰ）ｔ−
得た。サンプル（０，Ｉ　Ｐ　）−ｆイソプロパツール
（１０ｍｌ　）　／　Ｊ　ｊ’　／　−ル（２ｍｌ　）
　Ｉｃエエリ晶化して粉末（３０Ｉｎ９）融点１４８〜
１４９゜として表題化合物を得た。

ｑｌｌ）フェニル４−（２−（３−シアノ−１−プロピ
リデン）ヒドラジノコベンゼンメタンヌルボネート（水
と結合）（４０：１） 水（ｚｏｍ／）中の段階（ｉｉｌｏ生成物（１！ｉ’　
）　及Ｕ３−シアノプロパナールジメチルアセｌ−ル（
０，５Ｐ）の溶液を希塩酸（２Ｎ；５滴）により処理し
そして室温で１６時間攪拌した。得られた固体をＰ去し
水（２０１１１ｊ）、エーテル（２０ｍｌ　）にエジ洗
いそして２時間２０°で真空乾燥して表題化合物（０，
９ＰＣＩＡ！Ｉｔ点９５〜９６°を得た。

ＱＶ）フェニル３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドー
ル−５−メタンスルホネート ポリホスフェートエステル（８１）及びクロロホルム（
１６ｍｅ）中の段階（ｉｉｉ＊の生成物（０，８７）の
懸濁液全５分間遠流下加熱し次に氷（５Ｏｆ）に注いだ
。得られた懸濁液ケ２０分間氷とともに攪拌し次にクロ
ロホルム（３Ｘ２０ｍ７）により抽出し、た０有機抽出
物を重炭酸ナトリウム（８チ；２×２０ｍｅ）、水（２
０ｍｌ）により洗いそして乾燥（ＭｇＳＯ４）シた。粗
生成物をエーテルにエフ溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィ（３ｃｒｎ；メルク９８３５）にエフ精製しそし
て固体として得られたニトリルをエーテル（１ｔｎｌ　
）中で砕き乾燥（２００゜真空）して表題化合物（０，
２７ｆ　）融点１３４〜１３５°全得た。

（ｖ）７ｓニル３−　（２−７ミノエチル）　−ｌＨ−
インドール−５−メタンスルホネート エタノール（Ｉｓｍ）及び製塩＠　（０，’１５１８１
　）中の段階ＱＶ）の生成物（１６３Ｉｎ９）の溶液を
１５時間アルミナ上の５チロジウムにより大気圧下で水
素化した。得られた混合物をｆｉ遇し水（ｘ５０ｍＪ）
により希釈し２Ｎ塩酸に工、すｐＨ１へ酸性にしジエチ
ルエーテルにより洗った。水性層を過剰の固体の炭酸カ
リウムにより塩基性にし酢酸エテルにエフ抽出した。酢
酸エチル抽出物を蒸発するとガムとして表題化合物（５
０ｍｔ；／　）を得た。

Ｎ、ｍ、ｒ、δ（ＣＤ３０Ｄ　）　：　７．５３　（Ｉ
　Ｈ、ｒｎ　、インドール−４）；７．３０−７．００
（８Ｈ，ｍ’、芳香族）　；４．６０　（２１−１，。

Ｓ　＋ＰｈＱ３８ＣＨ２）　；　２．７’８　（４Ｈ、
ｂｒｓ、、　ＣＨ２Ｏ−１２Ｎｌ−１２）　。

ｔ、　１．　Ｃ，：　ＬＡ）Ｒｆ　Ｏ，２４゜ヤＤ３−
（２−アミノエチルノーＮ−メチル−ＩＨ−インドール
−５−メタンスルホンアミド３３　％　ｗ／ｖエタノー
ル性メチルアミン中の段ｌｉｄ　（Ｖ）の生成物（３０
ｒｖＪの溶液を密封したコンテイナー中で２時間１１０
°で加熱した。得られた浴液を蒸発させてガム（３０η
〕として表題化合物を得たＯ ｔ、　１．　ｃ、　（１３Ｊ　Ｒｆ　Ｏ，２８は標準サ
ンプル（公開された英国特許出願第２１２４２１０Ａ号
実施例Ｉ　Ｃ’と同様に製造された）のそれと同一であ
りそれは下記のＩ’１．Ｉｎ、ｒ、スペクトル特性を示
した。

ａ　（（−Ｄａ８０ＣＤａ　）　２．’　５９　（３Ｈ
、ｓ　、、　ＣＨ３Ｎ１（８０２）　；　２．７５−２
、９５　（４Ｈ＋　ｒｎ　、　（−Ｈ２ＣＨ□ＮＨ２）
　；　４．３８　（２１（、ｓ　＋ＣＨ２８ｔＪ２）　
７．１−７．６．（４Ｈ、ｍ　、芳香族）。

実施例２ ３−（２−アミノエチルノーＮ、Ｎ−ジメチル−１Ｈ−
インドール−５−メタンヌルホンアミド（１）フェニル
３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−メ
タンスルホネート　オキザレート エタノール（５ｍ／）中の実施例１段階（Ｖｌの生成物
（０，１８５Ｌ）の加熱溶液’ｆＬ、ゆ’ＪｅｌＲ＜５
０ｍ９）により処理し塩？直ちに沈でんさせた。ざらに
エタノール（５ｍｌ）ｆ加え加熱溶液を１過しｆ液を冷
却すると固体（０，１６？）融点１６２〜１６３゜とし
て表題化合物を得た。

分析、実測値：　Ｃ，５４，１；Ｈ，７，９；Ｎ、６．
５ｉ。

Ｃ，７ｈ１□８Ｎ２０３Ｅｌ　、Ｃ２Ｈ２０４，０，２
Ｈ２Ｏト”Ｌ　テＣ，５３，８；Ｈ，７，８５；Ｎ、６
．５％。

ｔ、　１．　ｃ、（Ｃ）　Ｒｆ　Ｏ，ｔ　５　（Ｃｅ１
ｖＩＰＡ　）。

（ｌｉ１３−　（２−アミノエチルＪ−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドピリ
ジン（２ｍｌＶ）及びジメチルアミン（２ｍｌ）中の遊
離塩基としての段階＋Ｕの生成物（０１８ｆＩ−）の溶
液ｔ１晩反応バイアル中でｌ　ＯＯ’で加熱【７た。

すべての溶媒を蒸発さ、せそし、て残渣をカラムクロマ
トグラフィ（５）に、Ｊ：！Ｊ精製して油（５５ｍ９）
として表題化合物を得、それはｔ、　１．ｃ、　（Ｂ、
　）ｉｆ　０．３５　）に工９標準サンプル（公開され
た英ｌ：ｉｌ！Ｉ特許出願第２１２４２１０Ａ号実施例
１′２ｃにおけるように製造されたりと同一であること
が示された。

Ｎ、ｍ、ｒ、δ（ＣＤ３ＳＯＣＩ）３）、、２．７．０
　（’６　Ｈ，、ｓ　、Ｍｅ、、Ｎ５Ｕ２）　；ａ、ｏ
　４　（４Ｈ’、　ｂｒｓ、ＣＨ２Ｃ）ｉ２付１□）　
；４．４３　（２Ｈ、Ｓ　。

ｓｏ、、ｃＨ２）　；　ｒ、ｌ−７，６’５　（４Ｈ、
ｍ　、芳香族）０実施例３ ３−（２−アミノエチル）　−Ｎ　−１フエニルメチル
）、−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド ピリジン（２１）及びベンジルアミン（２ｍ）中の実施
例１段階付）の生成物（０，２７Ｆ　）の溶液を１晩「
反応バイアル」中で１００’で加熱した。

多くのピリジンを減圧下除去し残渣をエーテルで洗い次
にクロマトグラフィ因により精製して油（９１〜）とし
て表題化合物を得、それはｔ、　Ｉ、　ｃ。

（Ｄ、几ｆｏ、４）に↓り標準サンプル（公開された英
国特許比ａｍ第２１２４２１０Ａ号実施例９ｄにおける
工うにして製造された）と同一であることが示された。

Ｎ、ｍ、ｒ、δ（ｃｏ３ｓｏｃｏ３）　２．８−３．０
　（４Ｈ、ｍ　。

Ｃｌ−１２ＣＨ２ＮＨ２）　；４．１０　（２Ｈ、８、
Ｃｌ−１，ＮＨ３０２）　；４．３８　（２Ｈ。

ｓ、ＮＨ３０２ＣＨ，Ｊ　；　７．１−７．６　（ｌ　
ｏＨ、ｍ　、芳香族子Ｎ１（８０，）。

実施例４ ３−（２−アミノエチルＪ−Ｎ−（２−プロベニルフー
ｌＨ−インドール−５−メタンスルホンアミド ピリジン（２ｍｌ）及びアリルアミン（２ｍ）中の実施
例１段階（Ｖｌの生成物（０，２？）の溶液を１晩１反
応バイアル」中で１００°に加熱した。すべての溶媒を
蒸発させそして残渣をカラムクロマトグラフィｔｅ＋に
より精製して油（０，ｌ　？）として表題化合物を得、
それはｔ、１．ｃ、　（Ｂ　、Ｒｆ　Ｏ，３）にエフ標
準サンプル（公開された英国特許出願第２１２４２１０
Ａ号実施例ｔ＋ｄにおける工うに製造され７ｔ）と同一
であることが示された。

Ｎ、ｍ、ｒ、δ（ＣＤ３ＳＯＣυ３）　２．８−３．０
　（４）１　、ｍ　。

ｓ　、　Ｎ　Ｈ８０２ＣＨ２）　；　５．０５　５．３
　（２Ｈ、ｍ　＋　０Ｈ２＝Ｃｉ−１ｃＨ２）　：５．
７−５．９（ＩＨ，ｍ、Ｃ）（ＣＨ２）ニア、１−７．
６（４１−１，ｍ、芳香族）０ 実施例５ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）　−ｌＨ−イン
ドール−５−メタンスルホンアミド（ｉｌフェニル３−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−ＩＨ−４ンドール
ー５−メタンスルホネート水性２Ｎ＠酸（１’！、１Ｒ
１）ｆ含む水（２（１１１１１１ｅ　）中の実施例１段
階（＋＋＋の生成物（１０７）及び４．４−シメトキシ
ーＮ、Ｎ−ジメチルブタンアミン（５，６４７）を１．
５時間２６°で攪拌した。クロロホルム（１００１１，
ｉ）を加えそしてｐｉ−１をｌＯに水性炭酸ナトリウム
（２Ｎ）にＬｖ調節した。分離後水性層をさらにクロロ
ホルム（ＩＸ５０ｍＺ、ＩＸ３１１　ｍｌ、　）により
抽出した。合せたクロロホルム抽出物？乾燥（ＮａｔＳ
０４　）　しクロロホルム（３０ｒｕ　）中のポリホス
７エートエステル（５，（ｌ　ｆ　）に添加した。混合
物全０．５時間２６°で攪拌し次に１時間ゆるやかに還
流した。水性炭酸ナトリウム（８チ。

１００ｍ？）を加え層を分離１−そして有機層を蒸発乾
１ｉ！１ｌｌ（減圧下）して油（１７，８Ｆｆ）を得た
。油をカラムクロマトグラフィ（ＱＩＣＩＣエフして固
体（２，６ｆう融点１２４〜１２６°として表題化合物
を得た。

ｔ、凰、ｃ、　（Ｃ）　）Ｌｆ　０．５　（ＩＰＡ）＋
＋＋ｉ３−〔ｚ−（ジメチルアミノ）エチル）−１旦−
４７）’−ルー５−メタンスルホンアミドピリジン（４
１）中のアンモニアの溶液（冷却しつつピリジン（１５
ｍ（）へ液体アンモニア（３ｒｄ）ｆ加えることに１り
［造）中の段階（１）の生成物Ｌ　Ｏ，Ｉ　Ｐ　）の溶
液を１６時間「反応バイアル」中で１００°に加熱した
。溶媒を蒸発させ残渣全カラムクロマトグラフィ（５）
にエフ精製して油（５７ＮＭｉ）として表題化合物金得
、それはｔ、１．ｃ、（口。

Ｒｆｏ、ａｓ）に、ｃ！ｌＩ標準サンプル（公開された
英国特許出願第２１２４２１０Ａ号実施例２１における
工うにして製造されたンに一致することが示されたＯ Ｎ、ｍ、　ｒ、ａ　（ＣＤＣＩ３７　ＣＤ３０Ｄ）　２
．３　（６１−１、ｓ　、ＮＭｅ２）　；２．４−３．
０（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｃｌ１２Ｎ）：４．３５（２Ｈ，
Ｓ　。

８０２ＣＨ２）　６．９５−７．５５（４Ｈ，ｍ、芳香
族）。

代理人音理士秋天政うし イ１）−１名 （金　円）　昭和１ｏ年７　月７　日 特許庁　長官　殿 １、事件の表示 特　願昭タ！−第λ５？９７０号 ２、隆すＨの名称 イー／ｌ−”−ｒしＩ）へ薗づＥ古ジム及べな゛４ヒ会
鞠３、補正をする者 事件との関係　出厘費人 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ビル特
開昭ＧＯ−１３９６Ｇ９（９）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１１一般式 （式中Ｒ１ハ水素原子又ハＣ１〜６アルキル又はＣ３−
   ６アルケニル基金表わし； １（２は水素原子又は００〜３アルキル、Ｃ３〜６アル
   ケニル。 アリール、アル（Ｃ１〜４）アルキル又はＣｓ〜７Ｓ／
   クロアルキル基を表わし； ａ、Ｈ水素原子又は０１〜３アルキル基を表わし：ｋＬ
   ４及び几、ハ同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原
   子又［Ｃ□〜３アルキル又はプロペニル基を表わすか又
   はｋＬ４及び九バー緒になってアルアルキリデン基を形
   成し；そして Ａｌｋは未置換であるか又は２個以下のＣ１〜３フルキ
   ル基により置換されていて、も工い２又は３個の炭素原
   子を含むアルキレン鎖會表わす〕 四一般式（１１） （式中Ｘは脱離基を表わしそしてＩＬ３及び）ｌ、４．
   Ｒ。 及びＡＩＫは二股式（１１について規定した通りである
   ］のインドールと一般式（鳳ン 几１ （式中Ｒ１及びＲ２は一般式（１１について規定した通
   りである） の化合物とを反応させそしてもし必要及び／又は所望な
   らば得られた化合物を （Ｂｌ（＋１　一般式（１）の化合物又はその塩又は保
   護された誘導体？−一般式Ｘ＋の他の化合物へ転換する
   ；Ｃ１１）任、意Ｏ’１個以上の保護基金除去する；そ
   してｌ１１ｉ＋　一般式中の化合物又はその塩をその生
   理学上許容しうる塩又は溶媒和物に転換することよりな
   る１種以上の他の反応に従わせることよりなるインドー
   ル又はその生理学上許容しうる塩７又は溶媒和物の製造
   方法。 （２）一般式（１１）においてＸがハロゲン原子又は基
   ＯＲ，，（式中１（６はヒドロカルビル基を表わす）１
   ＆：表わす特許請求の範囲第（１）項記載の方法。 （３）一般式叩においてＸが基０Ｒ６（式中Ｒ６は１個
   以上のハロゲン原子及びニトロ、シアノ、アミノ。 アルキル、アルコキシ及びアシル基にエフ置換されてい
   てもよく又は未置換でも工いアリール基を表わす）會表
   わす特許請求の範囲第（２）項記載の方法０ （４）　一般式（［１においてＸが７エノキシ基を表わ
   す特許請求の範囲第（３）項記載の方法。 （５）反応が溶媒中で行われる特許請求の範囲第（１１
   〜（４）項の何れか一つの項記載の方法。 （６）段階（５）の反応が塩基の存在下で行われる特許
   請求の範囲第（１１〜（５）項の何れが一つのＪｊＩ記
   載の方法。 、（７）　段階内の反応が一２０°〜＋１５ｏｃの温度
   で行われる特許請求の範囲第（１）〜、（６）項の何れ
   が一つの項記載の方法。 （８）　一般式（Ｉ）（式中Ｒ，、１４２，Ｒ４及び几
   、の１個以上がアルキル基である）の化合物？製造する
   ために段階（８１、（１，１が一般式（Ｉ）（式中Ｒい
   、托２．Ｒ４及び１４゜の１個以よが水素原子を表わす
   ）の化合物と式（Ｒｘ）２ＳＯ４又に１（ｘＹ−（式中
   塊が所望のＲ１’、　Ｒ２゜几、又はｌ４Ｊ５基を表わ
   しそしてＹが脱離基を表わす）のアルキル化剤とを反応
   させることエリなる特許請求の範囲第＋１１〜（７）項
   の何れか一つの項記載の方法。 （９）一般式（Ｉ）（’式中Ｒ１がアルケニル基全表わ
   し、がプロペニルを表わす）の化合物を製造するために
   段階（ＢＨｌｌが一般式中（式中比０．ｌ（＋２．Ｒ１
   ４及びＲ５の１個以上が水素原子を表わす］の化合物と
   式几ｘＹ又は（ＲｘＪ２８０．　（式皐几、及びＹは特
   許請求の範囲第（８）項において規定した通りである）
   のアルキル化剤とを反応させることよりなる特許請求の
   範囲第（１）〜（７）項の何れが一つの項記載の方法。 （１０）一般式ｔｉｌｌ （式中工ｔ３は水素原子又はＣ０〜３アルキル基を表わ
   し；凡４及び几５は同一でも又は異ってもよくそれぞれ
   水素原子又は０１〜３アルキル又はプロペニル基ヲ表わ
   すか又は几４及びＲ５は一緒になってアルアルキリデン
   基を表わし；そして Ｘは水素原子又は脱離基を表わす）