JPH06298762A - デュオカルマイシン誘導体の製造法 - Google Patents
デュオカルマイシン誘導体の製造法Info
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- JPH06298762A JPH06298762A JP8594393A JP8594393A JPH06298762A JP H06298762 A JPH06298762 A JP H06298762A JP 8594393 A JP8594393 A JP 8594393A JP 8594393 A JP8594393 A JP 8594393A JP H06298762 A JPH06298762 A JP H06298762A
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- compound
- methyl
- pyrrolo
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ
−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘
導体またはその塩を中間体とする、抗腫瘍活性を有する
デュオカルマイシン誘導体の製造法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で表される１，２，７，８−テトラヒドロ−
３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン
酸誘導体またはその塩、および該化合物を酸処理するこ
とを特徴とする式（II）で表されるデュオカルマイシン
誘導体の製造法。
−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘
導体またはその塩を中間体とする、抗腫瘍活性を有する
デュオカルマイシン誘導体の製造法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で表される１，２，７，８−テトラヒドロ−
３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン
酸誘導体またはその塩、および該化合物を酸処理するこ
とを特徴とする式（II）で表されるデュオカルマイシン
誘導体の製造法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７
−カルボン酸誘導体またはその塩を中間体とする、抗腫
瘍活性を有するデュオカルマイシン誘導体の製造法に関
する。
ラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７
−カルボン酸誘導体またはその塩を中間体とする、抗腫
瘍活性を有するデュオカルマイシン誘導体の製造法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】後述する化合物（II）の製造法に関し
て、その遊離塩基体および塩酸塩体が特開平３−１２８
３７９号公報に開示されている。また、特開平３−７２
８７号公報にヒドロキシピロール環を有するデュオカル
マイシン誘導体が開示されている。
て、その遊離塩基体および塩酸塩体が特開平３−１２８
３７９号公報に開示されている。また、特開平３−７２
８７号公報にヒドロキシピロール環を有するデュオカル
マイシン誘導体が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，
２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体またはその
塩を中間体とする、抗腫瘍活性を有するデュオカルマイ
シン誘導体の簡便な製造法を提供することにある。
な１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，
２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体またはその
塩を中間体とする、抗腫瘍活性を有するデュオカルマイ
シン誘導体の簡便な製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
【０００６】［式中、Ｒ1 は低級アルキル、アリルまた
はベンジルを表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表
し、ＺはＣＨ2 、ＯまたはＮ−Ｒ2 （式中、Ｒ2 は水素
または低級アルキルを表す）を表し、ｎは１〜４の整数
を表す］で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−３
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸
誘導体またはその塩、および該化合物を酸処理すること
を特徴とする式（II）
はベンジルを表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表
し、ＺはＣＨ2 、ＯまたはＮ−Ｒ2 （式中、Ｒ2 は水素
または低級アルキルを表す）を表し、ｎは１〜４の整数
を表す］で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−３
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸
誘導体またはその塩、および該化合物を酸処理すること
を特徴とする式（II）
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｒ1 、Ｘ、Ｚおよびｎは前記と同
意義を表す）で表されるデュオカルマイシン誘導体の製
造法に関する。式（Ｉ）の定義において、低級アルキル
としては、直鎖または分枝上の炭素数１〜６の、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等があげられる。
意義を表す）で表されるデュオカルマイシン誘導体の製
造法に関する。式（Ｉ）の定義において、低級アルキル
としては、直鎖または分枝上の炭素数１〜６の、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等があげられる。
【０００９】化合物（Ｉ）の塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の無機酸付加塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩等があげられ
る。
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の無機酸付加塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩等があげられ
る。
【００１０】次に、本発明について詳細に説明する。化
合物（II）は、次の反応工程に従い製造することができ
る。
合物（II）は、次の反応工程に従い製造することができ
る。
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素のハロゲ
ン原子を表す） 原料化合物（III ）は、特開平１−１３９５９０号公報
および特開平２−１１９７８７号公報記載の公知化合物
であるか、あるいは、特開平３−１２８３７９号公報記
載の方法に準じて得ることができる。
ン原子を表す） 原料化合物（III ）は、特開平１−１３９５９０号公報
および特開平２−１１９７８７号公報記載の公知化合物
であるか、あるいは、特開平３−１２８３７９号公報記
載の方法に準じて得ることができる。
【００１３】（工程１）化合物（Ｖ）は、化合物（III
）と１〜５当量の化合物（IV）とを、有機塩基、例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、２，４−ジメチルアミ
ノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、キノリン等
の存在もしくは非存在下、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アリルア
ルコール、ベンジルアルコール等のアルコール、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素、ピリジン、トルエン、アセトニ
トリル、酢酸エチル等の溶媒中、−３０〜５０℃で、１
〜２４時間反応させることにより得ることができる。
）と１〜５当量の化合物（IV）とを、有機塩基、例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、２，４−ジメチルアミ
ノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、キノリン等
の存在もしくは非存在下、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アリルア
ルコール、ベンジルアルコール等のアルコール、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素、ピリジン、トルエン、アセトニ
トリル、酢酸エチル等の溶媒中、−３０〜５０℃で、１
〜２４時間反応させることにより得ることができる。
【００１４】（工程２）化合物（Ｖ）は、化合物（III
）と１〜５当量のｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
トとを、１〜５当量のトリエチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ピリジ
ン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、トルエン等の不活性溶媒あるいはこれらの
混合溶媒中、−１０〜５０℃で、３０分〜５時間反応さ
せて化合物（VI）を得、次いで、化合物（VI）と１〜５
当量の化合物（VII ）とを、ピリジン、ジクロロメタ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トル
エン等の不活性溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、−１
０〜５０℃で、３０分〜５時間反応させることにより得
ることもできる。
）と１〜５当量のｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
トとを、１〜５当量のトリエチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ピリジ
ン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、トルエン等の不活性溶媒あるいはこれらの
混合溶媒中、−１０〜５０℃で、３０分〜５時間反応さ
せて化合物（VI）を得、次いで、化合物（VI）と１〜５
当量の化合物（VII ）とを、ピリジン、ジクロロメタ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トル
エン等の不活性溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、−１
０〜５０℃で、３０分〜５時間反応させることにより得
ることもできる。
【００１５】（工程３）化合物（Ｉ）は、化合物（Ｖ）
を、不活性溶媒中、１〜３０当量のＮａＢＨ4、ＬｉＢ
Ｈ4 、ＮａＢＨ3 ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ3 ）3 、
ＮａＡｌ（ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 Ｈ2 、Ａｌ［Ｃ
Ｈ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ］2 Ｈ、ＬｉＡｌ［ＯＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ］3 Ｈ等を用いて還元することにより得ること
ができる。反応は、−５０〜８０℃で行われ、１〜２４
時間で終了する。不活性溶媒としては、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、tert−ブタノール、アリルアルコール、ベンジルア
ルコール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル、ジメチル
ホルムアミド、トルエン等が単独あるいは混合して用い
られるが、特にアルコールが好ましく、アルコールの中
でもアリルアルコールが最も好ましい。
を、不活性溶媒中、１〜３０当量のＮａＢＨ4、ＬｉＢ
Ｈ4 、ＮａＢＨ3 ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ3 ）3 、
ＮａＡｌ（ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 Ｈ2 、Ａｌ［Ｃ
Ｈ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ］2 Ｈ、ＬｉＡｌ［ＯＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ］3 Ｈ等を用いて還元することにより得ること
ができる。反応は、−５０〜８０℃で行われ、１〜２４
時間で終了する。不活性溶媒としては、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、tert−ブタノール、アリルアルコール、ベンジルア
ルコール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル、ジメチル
ホルムアミド、トルエン等が単独あるいは混合して用い
られるが、特にアルコールが好ましく、アルコールの中
でもアリルアルコールが最も好ましい。
【００１６】化合物（Ｉ）は、工程１または工程２で化
合物（Ｖ）を特に単離することなく工程３の操作を行う
ことにより得ることもできる。その場合、溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール、アリルアルコール、ベンジルア
ルコール等のアルコールを用いることができるが、アリ
ルアルコールが最も好ましい。各工程の反応条件に関し
ては、前述のとおりである。
合物（Ｖ）を特に単離することなく工程３の操作を行う
ことにより得ることもできる。その場合、溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール、アリルアルコール、ベンジルア
ルコール等のアルコールを用いることができるが、アリ
ルアルコールが最も好ましい。各工程の反応条件に関し
ては、前述のとおりである。
【００１７】化合物（Ｉ）の塩を取得したい時、化合物
（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させればよ
い。
（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させればよ
い。
【００１８】（工程４）化合物（II）は、化合物（Ｉ）
と触媒量から大過剰量の酸類、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の
スルホン酸もしくはスルホン酸残基を有する強酸性レジ
ン、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、三塩化スズ、塩化
アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸、硫酸等とを、塩
化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテル等のエーテル、ベンゼン、トルエン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン等の不活性溶媒あるいは
これらの混合溶媒中、−７０℃から用いる溶媒の沸点
で、１〜２４時間反応させることにより得ることができ
る。
と触媒量から大過剰量の酸類、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の
スルホン酸もしくはスルホン酸残基を有する強酸性レジ
ン、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、三塩化スズ、塩化
アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸、硫酸等とを、塩
化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテル等のエーテル、ベンゼン、トルエン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼン等の不活性溶媒あるいは
これらの混合溶媒中、−７０℃から用いる溶媒の沸点
で、１〜２４時間反応させることにより得ることができ
る。
【００１９】上記のように、新規化合物（Ｉ）を中間体
とすることにより、これまで化合物（III ）から５工程
を経て合成していた（特開平３−１２８３７９号公報）
化合物（II）を、３工程で合成することができる。
とすることにより、これまで化合物（III ）から５工程
を経て合成していた（特開平３−１２８３７９号公報）
化合物（II）を、３工程で合成することができる。
【００２０】上記製造法における中間体および目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、
濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィー等に付して単離精製することができる。化合
物（II）は、遊離塩基として単離精製してもよいが、塩
化水素、臭化水素の有機溶媒溶液もしくは塩酸、臭化水
素酸を有機溶媒中の（II）の溶液に等量添加することに
より、その塩酸塩もしくは臭化水素酸塩として得ること
もできる。本願発明方法で得られる化合物（II）は、抗
腫瘍剤として有用である（特開平３−１２８３７９号公
報）。以下に、本発明の実施例および参考例を示す。
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、
濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィー等に付して単離精製することができる。化合
物（II）は、遊離塩基として単離精製してもよいが、塩
化水素、臭化水素の有機溶媒溶液もしくは塩酸、臭化水
素酸を有機溶媒中の（II）の溶液に等量添加することに
より、その塩酸塩もしくは臭化水素酸塩として得ること
もできる。本願発明方法で得られる化合物（II）は、抗
腫瘍剤として有用である（特開平３−１２８３７９号公
報）。以下に、本発明の実施例および参考例を示す。
【００２１】各化合物の物理化学データは次の機器類に
よって測定した。 MS: 日立 M-80B (SIMS法によって測定)1 H-NMR: ブルーカー AM-400 IR: 日本分光 IR-810
よって測定した。 MS: 日立 M-80B (SIMS法によって測定)1 H-NMR: ブルーカー AM-400 IR: 日本分光 IR-810
【００２２】
実施例１： メチル （１Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−１−ブロモメチル−８
−ヒドロキシ−７−メチル−５−［（４−メチルピペラ
ジニル）カルボニルオキシ］−３−［（５，６，７−ト
リメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｉａ）
−ヒドロキシ−７−メチル−５−［（４−メチルピペラ
ジニル）カルボニルオキシ］−３−［（５，６，７−ト
リメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｉａ）
【００２３】メチル （１Ｓ，７Ｒ）−１−ブロモメチ
ル−７−メチル−５−［（４−メチルピペラジニル）カ
ルボニルオキシ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−
トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｖ
ａ）１００ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）にアリルアルコ
ール２．０ｍｌを加え、氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリ
ウム１５．９ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、２
時間攪拌した。反応液に０．０５Ｍリン酸緩衝液１０ｍ
ｌを添加した後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホル
ム＝５／９５）で精製した。得られたリッチカットを集
め溶媒を減圧濃縮することにより、化合物Ｉａを６３ｍ
ｇ（０．０８８ｍｍｏｌ、収率６３％）得た。
ル−７−メチル−５−［（４−メチルピペラジニル）カ
ルボニルオキシ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−
トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｖ
ａ）１００ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）にアリルアルコ
ール２．０ｍｌを加え、氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリ
ウム１５．９ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、２
時間攪拌した。反応液に０．０５Ｍリン酸緩衝液１０ｍ
ｌを添加した後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホル
ム＝５／９５）で精製した。得られたリッチカットを集
め溶媒を減圧濃縮することにより、化合物Ｉａを６３ｍ
ｇ（０．０８８ｍｍｏｌ、収率６３％）得た。
【００２４】MS(m/z): 718, 716(M+1)+ , 484, 482, 23
41 H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 11.28(1H,d,J=1.9H
z), 7.73(1H,brs), 6.96(1H,s), 6.94(1H,d,J=2.2Hz),
5.96(1H,d,J=7.7Hz), 5.89(1H,s), 5.24(1H,d,J=7.8H
z), 4.56(1H,dd,J=10.9,8.9Hz), 4.32(1H,dd,J=11.0,1.
9Hz), 4.12(1H,dd,J=9.7,3.2Hz), 3.92(3H,s), 3.91(1
H,m), 3.81(3H,s), 3.79(3H,s), 3.65(1H,dd,J=9.6,9.1
Hz), 3.64(3H,s), 3.60(2H,br), 3.44(2H,br), 2.39(4
H,br), 2.08(3H,s), 1.41(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1): 1709, 1623, 1522, 1482, 1428, 1
387, 1311, 1227, 1151,1114, 1050
41 H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 11.28(1H,d,J=1.9H
z), 7.73(1H,brs), 6.96(1H,s), 6.94(1H,d,J=2.2Hz),
5.96(1H,d,J=7.7Hz), 5.89(1H,s), 5.24(1H,d,J=7.8H
z), 4.56(1H,dd,J=10.9,8.9Hz), 4.32(1H,dd,J=11.0,1.
9Hz), 4.12(1H,dd,J=9.7,3.2Hz), 3.92(3H,s), 3.91(1
H,m), 3.81(3H,s), 3.79(3H,s), 3.65(1H,dd,J=9.6,9.1
Hz), 3.64(3H,s), 3.60(2H,br), 3.44(2H,br), 2.39(4
H,br), 2.08(3H,s), 1.41(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1): 1709, 1623, 1522, 1482, 1428, 1
387, 1311, 1227, 1151,1114, 1050
【００２５】実施例２−６：溶媒を代える以外は、実施
例１の方法に準じて、化合物Ｉａを得た。結果を第１表
に示す。
例１の方法に準じて、化合物Ｉａを得た。結果を第１表
に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】実施例７： メチル （１Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−１−ブロモメチル−８
−ヒドロキシ−７−メチル−５−［（４−メチルピペラ
ジニル）カルボニルオキシ］−３−［（５，６，７−ト
リメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｉａ）
−ヒドロキシ−７−メチル−５−［（４−メチルピペラ
ジニル）カルボニルオキシ］−３−［（５，６，７−ト
リメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｉａ）
【００２８】メチル （１Ｓ，７Ｒ）−１−ブロモメチ
ル−５−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキソ−３−
［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）
カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボキシレー
ト（化合物 IIIａ）３０．０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）を
アリルアルコール６００ｍｌおよびピリジン４１．２ｍ
ｌの混合溶媒に室温下溶解させた後、Ｎ−メチルピペラ
ジニルカルボニルクロライド塩酸塩（化合物IVａ・塩酸
塩）１９．３ｇ（９６．９ｍｍｏｌ）を加え、内温を３
０℃に保ちながら５時間攪拌した。反応液を冷却後、内
温を−１０〜０℃に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム
２５．０ｇ（６６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに−１０℃
〜０℃で１時間攪拌した。次いで、この溶液を酢酸エチ
ル３００ｍｌおよびｐＨ１．９の０．２Ｍクエン酸緩衝
液８００ｍｌの混合液中に滴下した。その間、０．２Ｍ
クエン酸緩衝液を適宜加え、ｐＨを６．９〜６．９５に
調整した。有機層と水層とに分液し、水層を酢酸エチル
３００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を先の有機層と合
わせ、飽和食塩水３００ｍｌで２度洗浄し、溶媒を３０
℃で減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール／クロロホルム＝４／９６〜１０／
９０）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒を
減圧留去することにより、化合物Ｉａを２７．０ｇ（３
７．７ｍｍｏｌ、収率７３．９％）得た。本実施例で得
た化合物は、実施例１で得た化合物とNMR 、IR、TLC が
一致した。
ル−５−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキソ−３−
［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）
カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボキシレー
ト（化合物 IIIａ）３０．０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）を
アリルアルコール６００ｍｌおよびピリジン４１．２ｍ
ｌの混合溶媒に室温下溶解させた後、Ｎ−メチルピペラ
ジニルカルボニルクロライド塩酸塩（化合物IVａ・塩酸
塩）１９．３ｇ（９６．９ｍｍｏｌ）を加え、内温を３
０℃に保ちながら５時間攪拌した。反応液を冷却後、内
温を−１０〜０℃に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム
２５．０ｇ（６６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに−１０℃
〜０℃で１時間攪拌した。次いで、この溶液を酢酸エチ
ル３００ｍｌおよびｐＨ１．９の０．２Ｍクエン酸緩衝
液８００ｍｌの混合液中に滴下した。その間、０．２Ｍ
クエン酸緩衝液を適宜加え、ｐＨを６．９〜６．９５に
調整した。有機層と水層とに分液し、水層を酢酸エチル
３００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を先の有機層と合
わせ、飽和食塩水３００ｍｌで２度洗浄し、溶媒を３０
℃で減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール／クロロホルム＝４／９６〜１０／
９０）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒を
減圧留去することにより、化合物Ｉａを２７．０ｇ（３
７．７ｍｍｏｌ、収率７３．９％）得た。本実施例で得
た化合物は、実施例１で得た化合物とNMR 、IR、TLC が
一致した。
【００２９】実施例８： メチル （１Ｓ）−１−ブロモメチル−７−メチル−５
−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキシ］−
３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イ
ル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−８−カルボキシレート（化
合物IIａ）
−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキシ］−
３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イ
ル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−８−カルボキシレート（化
合物IIａ）
【００３０】化合物Ｉａ，３０．０ｇ（４１．９ｍｍｏ
ｌ）にジクロロエタン１２００ｍｌを室温下加え溶解さ
せた後、メタンスルホン酸６．８０ｍｌ（１０５ｍｍｏ
ｌ）を加え、内温を４７〜５３℃に保ちながら５時間攪
拌した。反応液を３０℃以下に冷却後、飽和重曹水６０
０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を濾別し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５／
９５）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒を
減圧留去することにより、化合物IIａを２５．３ｇ（３
６．２ｍｍｏｌ、収率８６．３％）得た。
ｌ）にジクロロエタン１２００ｍｌを室温下加え溶解さ
せた後、メタンスルホン酸６．８０ｍｌ（１０５ｍｍｏ
ｌ）を加え、内温を４７〜５３℃に保ちながら５時間攪
拌した。反応液を３０℃以下に冷却後、飽和重曹水６０
０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を濾別し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５／
９５）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒を
減圧留去することにより、化合物IIａを２５．３ｇ（３
６．２ｍｍｏｌ、収率８６．３％）得た。
【００３１】 MS(m/z): 700, 698(M+1)+ , 466, 464, 339, 2341 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm): 9.34(1H,brs), 8.81
(1H,brs), 8.15(1H,s), 6.99(1H,d,J=2.3Hz), 6.90(1H,
s), 4.74(1H,dd,J=10.2,1.2Hz), 4.63(2H,m), 4.08(3H,
s), 3.97(3H,s), 3.95(3H,s), 3.92(3H,s), 3.82(1H,d
d,J=9.9,2.2Hz), 3.78(2H,br), 3.64(2H,br), 3.23(1H,
dd,J=10.0,10.0Hz), 2.70(3H,s), 2.50(4H,br), 2.37(3
H,s) IR(KBr) ν(cm -1): 2944, 1698, 1491, 1410, 1313, 1
217, 1110
(1H,brs), 8.15(1H,s), 6.99(1H,d,J=2.3Hz), 6.90(1H,
s), 4.74(1H,dd,J=10.2,1.2Hz), 4.63(2H,m), 4.08(3H,
s), 3.97(3H,s), 3.95(3H,s), 3.92(3H,s), 3.82(1H,d
d,J=9.9,2.2Hz), 3.78(2H,br), 3.64(2H,br), 3.23(1H,
dd,J=10.0,10.0Hz), 2.70(3H,s), 2.50(4H,br), 2.37(3
H,s) IR(KBr) ν(cm -1): 2944, 1698, 1491, 1410, 1313, 1
217, 1110
【００３２】実施例９： メチル （１Ｓ）−１−ブロモメチル−７−メチル−５
−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキシ］−
３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イ
ル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−８−カルボキシレート（化
合物IIａ）
−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキシ］−
３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イ
ル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−８−カルボキシレート（化
合物IIａ）
【００３３】化合物Ｉａ，１００ｍｇ（０．１４０ｍｍ
ｏｌ）にジクロロエタン４．０ｍｌを室温下加え溶解さ
せた後、カンファースルホン酸８１ｍｇ（０．３４９ｍ
ｍｏｌ）を加え、内温を４７℃〜５３℃に保ちながら
２．５時間攪拌した。反応液を３０℃以下に冷却後、飽
和重曹水１０ｍｌを加え、クロロホルム１０ｍｌで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／
クロロホルム＝５／９５）で精製した。得られたリッチ
カットを集め溶媒を減圧留去することにより、化合物II
ａを８１ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ、収率８３％）得
た。本実施例で得た化合物は、実施例８で得た化合物と
NMR 、IR、TLC が一致した。
ｏｌ）にジクロロエタン４．０ｍｌを室温下加え溶解さ
せた後、カンファースルホン酸８１ｍｇ（０．３４９ｍ
ｍｏｌ）を加え、内温を４７℃〜５３℃に保ちながら
２．５時間攪拌した。反応液を３０℃以下に冷却後、飽
和重曹水１０ｍｌを加え、クロロホルム１０ｍｌで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／
クロロホルム＝５／９５）で精製した。得られたリッチ
カットを集め溶媒を減圧留去することにより、化合物II
ａを８１ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ、収率８３％）得
た。本実施例で得た化合物は、実施例８で得た化合物と
NMR 、IR、TLC が一致した。
【００３４】実施例１０−１３：溶媒、酸を代える以外
は、実施例９の方法に準じて、化合物IIａを得た。結果
を第２表に示す。
は、実施例９の方法に準じて、化合物IIａを得た。結果
を第２表に示す。
【００３５】
【表２】
【００３６】参考例１： メチル （１Ｓ，７Ｒ）−１−ブロモメチル−７−メチ
ル−５−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキ
シ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−トリメトキシ
インドール−２−イル）カルボニル］−１，２，３，４
−テトラヒヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インド
ール−７−カルボキシレート（化合物Ｖａ）
ル−５−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキ
シ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−トリメトキシ
インドール−２−イル）カルボニル］−１，２，３，４
−テトラヒヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インド
ール−７−カルボキシレート（化合物Ｖａ）
【００３７】メチル （１Ｓ，７Ｒ）−１−ブロモメチ
ル−５−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキソ−３−
［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）
カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボキシレー
ト（化合物 IIIａ）１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン２．０ｍｌおよびピリジン１．３７ｍｌ
（１．７０ｍｍｏｌ）の混合溶媒に室温下溶解させた
後、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニルクロライド（化
合物IVａ）５５．３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、
室温下２．５時間攪拌した。反応液に水５ｍｌを添加し
た後、クロロホルム５ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩
水５ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾去し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５
／９５）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒
を減圧濃縮することにより、化合物Ｖａを１２０ｍｇ
（０．１６８ｍｍｏｌ、収率９９．０％）得た。
ル−５−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキソ−３−
［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）
カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボキシレー
ト（化合物 IIIａ）１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン２．０ｍｌおよびピリジン１．３７ｍｌ
（１．７０ｍｍｏｌ）の混合溶媒に室温下溶解させた
後、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニルクロライド（化
合物IVａ）５５．３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、
室温下２．５時間攪拌した。反応液に水５ｍｌを添加し
た後、クロロホルム５ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩
水５ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾去し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５
／９５）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒
を減圧濃縮することにより、化合物Ｖａを１２０ｍｇ
（０．１６８ｍｍｏｌ、収率９９．０％）得た。
【００３８】 MS(m/z): 716, 714(M+1)+ , 482, 480, 2341 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm): 9.32(1H,brs), 8.45
(1H,s), 6.94(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.48(1H,br
s), 4.63(1H,brd,J=9.3Hz), 4.59(1H,dd,J=10.8,4.5H
z), 4.25(1H,m), 4.08(3H,s), 4.04(1H,dd,J=10.1,3.3H
z), 3.94(3H,s), 3.92(3H,s), 3.78(3H,s), 3.76(2H,b
r), 3.64(2H,br), 3.61(1H,dd,J=10.0,8.9Hz),2.52(4H,
br), 2.37(3H,s), 1.69(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1): 2940, 1710, 1621, 1521, 1493, 1
430, 1385, 1289, 1231,1049, 1002
(1H,s), 6.94(1H,d,J=2.3Hz), 6.87(1H,s), 5.48(1H,br
s), 4.63(1H,brd,J=9.3Hz), 4.59(1H,dd,J=10.8,4.5H
z), 4.25(1H,m), 4.08(3H,s), 4.04(1H,dd,J=10.1,3.3H
z), 3.94(3H,s), 3.92(3H,s), 3.78(3H,s), 3.76(2H,b
r), 3.64(2H,br), 3.61(1H,dd,J=10.0,8.9Hz),2.52(4H,
br), 2.37(3H,s), 1.69(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1): 2940, 1710, 1621, 1521, 1493, 1
430, 1385, 1289, 1231,1049, 1002
【００３９】参考例２： メチル （１Ｓ，７Ｒ）−１−ブロモメチル−７−メチ
ル−５−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキ
シ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−トリメトキシ
インドール−２−イル）カルボニル］−１，２，３，４
−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドー
ル−７−カルボキシレート（化合物Ｖａ）
ル−５−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキ
シ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−トリメトキシ
インドール−２−イル）カルボニル］−１，２，３，４
−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドー
ル−７−カルボキシレート（化合物Ｖａ）
【００４０】化合物 IIIａ，１００ｍｇ（１．７０ｍｍ
ｏｌ）をアリルアルコール２．０ｍｌおよびピリジン
１．３７ｍｌ（１．７０ｍｍｏｌ）の混合溶媒に室温下
溶解させた後、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニルクロ
ライド 塩酸塩（化合物IVａ・塩酸塩）６７．７ｍｇ
（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温下２．５時間攪拌し
た。反応液に重曹水５ｍｌを添加した後、クロロホルム
５ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水５ｍｌで洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し溶媒を
減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール／クロロホルム＝５／９５）で精製し
た。得られたリッチカットを集め溶媒を減圧濃縮するこ
とにより、化合物Ｖａを１２０ｍｇ（０．１６８ｍｍｏ
ｌ、収率９９．０％）得た。本参考例で得た化合物は、
参考例１で得た化合物とNMR 、IR、TLCが一致した。
ｏｌ）をアリルアルコール２．０ｍｌおよびピリジン
１．３７ｍｌ（１．７０ｍｍｏｌ）の混合溶媒に室温下
溶解させた後、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニルクロ
ライド 塩酸塩（化合物IVａ・塩酸塩）６７．７ｍｇ
（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温下２．５時間攪拌し
た。反応液に重曹水５ｍｌを添加した後、クロロホルム
５ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水５ｍｌで洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し溶媒を
減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール／クロロホルム＝５／９５）で精製し
た。得られたリッチカットを集め溶媒を減圧濃縮するこ
とにより、化合物Ｖａを１２０ｍｇ（０．１６８ｍｍｏ
ｌ、収率９９．０％）得た。本参考例で得た化合物は、
参考例１で得た化合物とNMR 、IR、TLCが一致した。
【００４１】参考例３： メチル （１Ｓ）−１−ブロモメチル−７−メチル−５
−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキシ］−
３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イ
ル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−８−カルボキシレート 臭
化水素酸塩（化合物IIａ・臭化水素酸塩）
−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキシ］−
３−［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イ
ル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−８−カルボキシレート 臭
化水素酸塩（化合物IIａ・臭化水素酸塩）
【００４２】化合物IIａ，３０．０ｇ（４２．９ｍｍｏ
ｌ）をアセトン２７０ｍｌに室温下溶解させた後、メタ
ノール１２００ｍｌを加え、さらに、水冷下４８％臭化
水素酸７．３３ｍｌ（６４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。
１０分後、化合物IIａ・臭化水素酸塩を１０ｍｇ接種
し、室温下７時間攪拌した。さらに氷冷下５時間攪拌し
た後、析出物を濾取し、冷えたメタノール−エタノール
混合溶液（１：１）１４０ｍｌで洗浄し、６０℃で２４
時間恒温減圧乾燥することにより、化合物IIａ・臭化水
素酸塩を２７．４ｇ（３５．２ｍｍｏｌ、収率８２．０
％）得た。
ｌ）をアセトン２７０ｍｌに室温下溶解させた後、メタ
ノール１２００ｍｌを加え、さらに、水冷下４８％臭化
水素酸７．３３ｍｌ（６４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。
１０分後、化合物IIａ・臭化水素酸塩を１０ｍｇ接種
し、室温下７時間攪拌した。さらに氷冷下５時間攪拌し
た後、析出物を濾取し、冷えたメタノール−エタノール
混合溶液（１：１）１４０ｍｌで洗浄し、６０℃で２４
時間恒温減圧乾燥することにより、化合物IIａ・臭化水
素酸塩を２７．４ｇ（３５．２ｍｍｏｌ、収率８２．０
％）得た。
【００４３】1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 11.97
(1H,s), 11.30(1H,d,J=1.9Hz), 9.81(1H,br), 7.94(1H,
s), 7.00(1H,d,J=2.1Hz), 6.97(1H,s), 4.65(1H,dd,J=1
0.5,8.5Hz), 4.47(3H,m), 4.20(1H,br), 3.94(3H,s),
3.85(3H,s), 3.82(3H,s), 3.80(3H,s), 3.53(3H,br),
3.41(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 3.26(4H,br), 2.89(3H,br
s),2.69(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1): 1717, 1692, 1608, 1525, 1490, 1
409, 1310, 1218, 1167,1108
(1H,s), 11.30(1H,d,J=1.9Hz), 9.81(1H,br), 7.94(1H,
s), 7.00(1H,d,J=2.1Hz), 6.97(1H,s), 4.65(1H,dd,J=1
0.5,8.5Hz), 4.47(3H,m), 4.20(1H,br), 3.94(3H,s),
3.85(3H,s), 3.82(3H,s), 3.80(3H,s), 3.53(3H,br),
3.41(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 3.26(4H,br), 2.89(3H,br
s),2.69(3H,s) IR(KBr) ν(cm -1): 1717, 1692, 1608, 1525, 1490, 1
409, 1310, 1218, 1167,1108
【００４４】
【発明の効果】本発明により、抗腫瘍活性を有するデュ
オカルマイシン誘導体の簡便な製造法および有用な合成
中間体である新規な１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体を提
供することができる。
オカルマイシン誘導体の簡便な製造法および有用な合成
中間体である新規な１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体を提
供することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年５月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル、アリルまたはベンジルを
表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、ＺはＣ
Ｈ2 、ＯまたはＮ−Ｒ2 （式中、Ｒ2 は水素または低級
アルキルを表す）を表し、ｎは１〜４の整数を表す］で
表される１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体を酸
処理することを特徴とする式（II）
表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、ＺはＣ
Ｈ2 、ＯまたはＮ−Ｒ2 （式中、Ｒ2 は水素または低級
アルキルを表す）を表し、ｎは１〜４の整数を表す］で
表される１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体を酸
処理することを特徴とする式（II）
【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｘ、Ｚおよびｎは前記と同意義を表す）
で表されるデュオカルマイシン誘導体の製造法。
で表されるデュオカルマイシン誘導体の製造法。
【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｘ、Ｚおよびｎは前記と同意義を表す）
で表される１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体ま
たはその塩。
で表される１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体ま
たはその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１，２，７，８−テト
ラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７
−カルボン酸誘導体またはその塩を中間体とする、抗腫
瘍活性を有するデュオカルマイシン誘導体の製造法に関
する。
ラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７
−カルボン酸誘導体またはその塩を中間体とする、抗腫
瘍活性を有するデュオカルマイシン誘導体の製造法に関
する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，
２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体またはその
塩を中間体とする、抗腫瘍活性を有するデュオカルマイ
シン誘導体の簡便な製造法を提供することにある。
な１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，
２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体またはその
塩を中間体とする、抗腫瘍活性を有するデュオカルマイ
シン誘導体の簡便な製造法を提供することにある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】［式中、Ｒ1 は低級アルキル、アリルまた
はベンジルを表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表
し、ＺはＣＨ2 、ＯまたはＮ−Ｒ2 （式中、Ｒ2 は水素
または低級アルキルを表す）を表し、ｎは１〜４の整数
を表す］で表される１，２，７，８−テトラヒドロ−３
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸
誘導体またはその塩、および該化合物を酸処理すること
を特徴とする式（II）
はベンジルを表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表
し、ＺはＣＨ2 、ＯまたはＮ−Ｒ2 （式中、Ｒ2 は水素
または低級アルキルを表す）を表し、ｎは１〜４の整数
を表す］で表される１，２，７，８−テトラヒドロ−３
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸
誘導体またはその塩、および該化合物を酸処理すること
を特徴とする式（II）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２２】
【実施例】 実施例１： メチル （１Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−１−ブロモメチル−８
−ヒドロキシ−７−メチル−５−［（４−メチルピペラ
ジニル）カルボニルオキシ］−３−［（５，６，７−ト
リメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１，
２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｉａ）
−ヒドロキシ−７−メチル−５−［（４−メチルピペラ
ジニル）カルボニルオキシ］−３−［（５，６，７−ト
リメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１，
２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｉａ）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】メチル （１Ｓ，７Ｒ）−１−ブロモメチ
ル−７−メチル−５−［（４−メチルピペラジニル）カ
ルボニルオキシ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−
トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−
１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｖ
ａ）１００ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）にアリルアルコ
ール２．０ｍｌを加え、氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリ
ウム１５．９ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、２
時間攪拌した。反応液に０．０５Ｍリン酸緩衝液１０ｍ
ｌを添加した後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホル
ム＝５／９５）で精製した。得られたリッチカットを集
め溶媒を減圧濃縮することにより、化合物Ｉａを６３ｍ
ｇ（０．０８８ｍｍｏｌ、収率６３％）得た。
ル−７−メチル−５−［（４−メチルピペラジニル）カ
ルボニルオキシ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−
トリメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−
１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２
−ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｖ
ａ）１００ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）にアリルアルコ
ール２．０ｍｌを加え、氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリ
ウム１５．９ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、２
時間攪拌した。反応液に０．０５Ｍリン酸緩衝液１０ｍ
ｌを添加した後、酢酸エチル１０ｍｌで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾去し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホル
ム＝５／９５）で精製した。得られたリッチカットを集
め溶媒を減圧濃縮することにより、化合物Ｉａを６３ｍ
ｇ（０．０８８ｍｍｏｌ、収率６３％）得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】実施例７： メチル （１Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−１−ブロモメチル−８
−ヒドロキシ−７−メチル−５−［（４−メチルピペラ
ジニル）カルボニルオキシ］−３−［（５，６，７−ト
リメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１，
２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｉａ）
−ヒドロキシ−７−メチル−５−［（４−メチルピペラ
ジニル）カルボニルオキシ］−３−［（５，６，７−ト
リメトキシインドール−２−イル）カルボニル］−１，
２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−
ｅ］インドール−７−カルボキシレート（化合物Ｉａ）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】メチル （１Ｓ，７Ｒ）−１−ブロモメチ
ル−５−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキソ−３−
［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）
カルボニル］−１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボキシレー
ト（化合物 IIIａ）３０．０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）を
アリルアルコール６００ｍｌおよびピリジン４１．２ｍ
ｌの混合溶媒に室温下溶解させた後、Ｎ−メチルピペラ
ジニルカルボニルクロライド塩酸塩（化合物IVａ・塩酸
塩）１９．３ｇ（９６．９ｍｍｏｌ）を加え、内温を３
０℃に保ちながら５時間攪拌した。反応液を冷却後、内
温を−１０〜０℃に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム
２５．０ｇ（６６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに−１０℃
〜０℃で１時間攪拌した。次いで、この溶液を酢酸エチ
ル３００ｍｌおよびｐＨ１．９の０．２Ｍクエン酸緩衝
液８００ｍｌの混合液中に滴下した。その間、０．２Ｍ
クエン酸緩衝液を適宜加え、ｐＨを６．９〜６．９５に
調整した。有機層と水層とに分液し、水層を酢酸エチル
３００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を先の有機層と合
わせ、飽和食塩水３００ｍｌで２度洗浄し、溶媒を３０
℃で減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール／クロロホルム＝４／９６〜１０／
９０）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒を
減圧留去することにより、化合物Ｉａを２７．０ｇ（３
７．７ｍｍｏｌ、収率７３．９％）得た。本実施例で得
た化合物は、実施例１で得た化合物とNMR 、IR、TLC が
一致した。
ル−５−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキソ−３−
［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）
カルボニル］−１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボキシレー
ト（化合物 IIIａ）３０．０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）を
アリルアルコール６００ｍｌおよびピリジン４１．２ｍ
ｌの混合溶媒に室温下溶解させた後、Ｎ−メチルピペラ
ジニルカルボニルクロライド塩酸塩（化合物IVａ・塩酸
塩）１９．３ｇ（９６．９ｍｍｏｌ）を加え、内温を３
０℃に保ちながら５時間攪拌した。反応液を冷却後、内
温を−１０〜０℃に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム
２５．０ｇ（６６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに−１０℃
〜０℃で１時間攪拌した。次いで、この溶液を酢酸エチ
ル３００ｍｌおよびｐＨ１．９の０．２Ｍクエン酸緩衝
液８００ｍｌの混合液中に滴下した。その間、０．２Ｍ
クエン酸緩衝液を適宜加え、ｐＨを６．９〜６．９５に
調整した。有機層と水層とに分液し、水層を酢酸エチル
３００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を先の有機層と合
わせ、飽和食塩水３００ｍｌで２度洗浄し、溶媒を３０
℃で減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール／クロロホルム＝４／９６〜１０／
９０）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒を
減圧留去することにより、化合物Ｉａを２７．０ｇ（３
７．７ｍｍｏｌ、収率７３．９％）得た。本実施例で得
た化合物は、実施例１で得た化合物とNMR 、IR、TLC が
一致した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３６】参考例１： メチル （１Ｓ，７Ｒ）−１−ブロモメチル−７−メチ
ル−５−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキ
シ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−トリメトキシ
インドール−２−イル）カルボニル］−１，２，７，８
−テトラヒヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インド
ール−７−カルボキシレート（化合物Ｖａ）
ル−５−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキ
シ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−トリメトキシ
インドール−２−イル）カルボニル］−１，２，７，８
−テトラヒヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インド
ール−７−カルボキシレート（化合物Ｖａ）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３７】メチル （１Ｓ，７Ｒ）−１−ブロモメチ
ル−５−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキソ−３−
［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）
カルボニル］−１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボキシレー
ト（化合物 IIIａ）１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン２．０ｍｌおよびピリジン１．３７ｍｌ
（１．７０ｍｍｏｌ）の混合溶媒に室温下溶解させた
後、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニルクロライド（化
合物IVａ）５５．３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、
室温下２．５時間攪拌した。反応液に水５ｍｌを添加し
た後、クロロホルム５ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩
水５ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾去し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５
／９５）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒
を減圧濃縮することにより、化合物Ｖａを１２０ｍｇ
（０．１６８ｍｍｏｌ、収率９９．０％）得た。
ル−５−ヒドロキシ−７−メチル−８−オキソ−３−
［（５，６，７−トリメトキシインドール−２−イル）
カルボニル］−１，２，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボキシレー
ト（化合物 IIIａ）１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン２．０ｍｌおよびピリジン１．３７ｍｌ
（１．７０ｍｍｏｌ）の混合溶媒に室温下溶解させた
後、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニルクロライド（化
合物IVａ）５５．３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、
室温下２．５時間攪拌した。反応液に水５ｍｌを添加し
た後、クロロホルム５ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩
水５ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾去し溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５
／９５）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒
を減圧濃縮することにより、化合物Ｖａを１２０ｍｇ
（０．１６８ｍｍｏｌ、収率９９．０％）得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】参考例２： メチル （１Ｓ，７Ｒ）−１−ブロモメチル−７−メチ
ル−５−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキ
シ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−トリメトキシ
インドール−２−イル）カルボニル］−１，２，７，８
−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドー
ル−７−カルボキシレート（化合物Ｖａ）
ル−５−［（４−メチルピペラジニル）カルボニルオキ
シ］−８−オキソ−３−［（５，６，７−トリメトキシ
インドール−２−イル）カルボニル］−１，２，７，８
−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドー
ル−７−カルボキシレート（化合物Ｖａ）
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４４】
【発明の効果】本発明により、抗腫瘍活性を有するデュ
オカルマイシン誘導体の簡便な製造法および有用な合成
中間体である新規な１，２，７，８−テトラヒドロ−３
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸
誘導体を提供することができる。
オカルマイシン誘導体の簡便な製造法および有用な合成
中間体である新規な１，２，７，８−テトラヒドロ−３
Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸
誘導体を提供することができる。
フロントページの続き (72)発明者 富岡 新二 和歌山県橋本市隅田町下兵庫690−４
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は低級アルキル、アリルまたはベンジルを
表し、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、ＺはＣ
Ｈ2 、ＯまたはＮ−Ｒ2 （式中、Ｒ2 は水素または低級
アルキルを表す）を表し、ｎは１〜４の整数を表す］で
表される１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体を酸
処理することを特徴とする式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｘ、Ｚおよびｎは前記と同意義を表す）
で表されるデュオカルマイシン誘導体の製造法。 - 【請求項２】 式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｘ、Ｚおよびｎは前記と同意義を表す）
で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｅ］インドール−７−カルボン酸誘導体ま
たはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8594393A JPH06298762A (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | デュオカルマイシン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8594393A JPH06298762A (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | デュオカルマイシン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298762A true JPH06298762A (ja) | 1994-10-25 |
Family
ID=13872852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8594393A Pending JPH06298762A (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | デュオカルマイシン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06298762A (ja) |
-
1993
- 1993-04-13 JP JP8594393A patent/JPH06298762A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20011211 |