FI109295B

FI109295B - Asymmetrinen menetelmä florfenikolin, tiamfenikolin, kloramfenikolin ja oksatsoliinivälituotteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI109295B
Application number: FI952872A
Authority: FI
Inventors: Wanda I Tormos; Guang-Zhong Wu
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1995-06-12
Publication date: 2002-06-28
Also published as: FI952872A; ES2120605T3; JP3428016B2; JPH08504819A; NO303575B1; HU225110B1; PL177891B1; CZ159895A3; FI952872A0; RU2126383C1; AU676003B2; HU9501776D0; UA43331C2; CA2152089A1; CA2152089C; KR100284216B1; ATE170835T1; CZ287461B6; DE69320986D1; EP0674618B1

Description

109295

Asymmetrinen menetelmä florfenikolin, tiamfenikolin, kloramfenikolin ja oksatsoliinivälituotteiden valmistamiseksi - Asymmetriskt förfarande för framställning av florfenikol, tiamfenikol, kloramfenikol och oxazolinderivat 5 Keksintö koskee stereospesifistä menetelmää florfenikolin, tiamfenikolin ja kloramfenikolin valmistamiseksi, joilla on oikea suhteellinen ja absoluuttinen stereokemia, ei-kiraalisista lähtöaineista. Tämä keksintö koskee myös menetelmää florfenikolin S,S-enantiomeerin isomeroimiseksi florenikoliksi, jolla on oikea R,S-stereokemia. Lisäksi keksintö koskee stereospesifistä menetelmää 10 oksatsoliinivälituotteiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia florfenikolin, tiamfenikolin, kloramfenikolin ja sen sukuisten antibioottien valmistuksessa.

Kaavan I mukainen florfenikoli on laajakirjoinen antibiootti, jolla on aktiivi-15 suutta Gram-positiivisia, Gram-negatiivisia ja tiamfenikoliresistenttejä bakteereita kohtaan, kuten kuvataan US-patenttijulkaisussa 4,235,892.

OH

» rvV'- .

O

; ‘ Tiamfenikoli IX ja kloramfenikoli X ovat tekniikan alalla tunnettuja, rakenteel- . 25 lisesti sukua olevia antibiootteja.

' / OH

rrV- k 30 CHaSC1^·^

: O

35 1 > 2 109295

OH

5 ^Ι^γ^ΟΗ χ ο 10 Florfenikolin syntetisoimiseksi on kuvattu useita lähestymistapoja, esimerkiksi Tyson, Chem Ind., (1988) s. 118-122; ja US-patenttijulkaisu 4,743,700.

Nämä menetelmät kärsivät kuitenkin alhaisesta kokonaissaannosta ja vaativat joko erotusvaihetta tai kalliita kiraalisia lähtöaineita.

15 Julkaisussa Schumacher et ai., J. Ora. Chem.. 55, 18 (1990) s. 5291-5294, kuvataan florfenikolin synteesi lähtien kaupallisesti saatavasta kiraalisesta lähtöaineesta, esimerkiksi yhdisteestä 1. Yhdiste 1 muutetaan oksatsoliiniksi 2, sekundaarisen hydroksyyliryhmän suojaamiseksi, ja 2 muutetaan fluori-diksi 3. Oksatsoliinisuojaryhmä poistetaan käsittelemällä hapolla, ja tulokseksi 20 saatu aminialkoholi 4 muutetaan kaavan I mukaiseksi florfenikoliksi.

Schumacher et ai.-menetelmä vaatii kuitenkin jälleen kalliiden kiraalisten lähtöaineiden käyttöä.

25 ^OH

f. XXjC

bentsonitriili | n

El -►· 0—/

• ’ i * OH etyleeniglykoli V

’ O) K2C03 (2) » ♦ 35 3 109295 CH3S(0)2 s>?s. f 5 CF3CH(F)CF2N(C2H5)2 (2) -► Γ \ ch2ci2 °'/ ioo°c )__ 689 kPa (100 psi) /1 10 HC1 <~γΝ j* ,3, --

OH

15 (4) ci2chco2ch?S<0,2Y^1 Γ5'0!·*01'

(4) . , ,. ... v\A/F

trietyyliamiini z.

20 MeOH OH

‘ Julkaisussa Clark et al., Synthesis. (1991) s. 891-894, kuvataan menetelmä 25 florfenikolin syntetisoimiseksi etyyli-D,L-treo-3-(4-metyylitiofenyyli)-serinaat-tihydrokloridin 5 stereoselektiivisen hydrolyysin kautta entsyymejä käyttä-•: mällä, jolloin saadaan (2S,3R)-3-(4-metyyli-tiofenyyli)seriiniä 7 ja reagoima- .: : tonta esterietyyli-(2R,3S)-3-(4-metyyli-tiofenyyli)serinaattihydrokloridia 6.

, ·: ·’ Happo 7 ja esteri 6 muutetaan sitten vaihtoehtoisten monivaiheisten jaksojen 30 kautta R,R-oksatsoliiniksi 2. Sitten yhdiste 2 muutetaan florfenikoliksi edellä :' ·. · kuvatulla Schumacher et ai.-menetelmällä.

35 5 4 109295 ΝΗ2·Ηα

Il 1 (5)

OH

' r 10 CH3S. yi. CH3S.

NHa-Ha Ί iffe

15 OH ÖH

Λ r / m

20 0^N

" : '·· 25 CH3-SO/

Vaikka Clark et ai. -menetelmällä vältetään kalliiden kiraalisten lähtöaineiden : : käyttö, menetelmä on kemiallisesti tehoton tuottaen kiraalisen esterin 6 ja : hapon 7 seoksen, joka on erikseen muutettava 2:ksi. Siten tekniikan tasolla 30 ei opeteta kemiallisesti tehokasta stereoselektiivistä menetelmää florfenikolin ·,: valmistamiseksi, jolla vältetään kalliiden kiraalisten prekursorien käyttö.

Keksintö koskee florfenikolin, tiamfenikolin ja kloramfenikolin asymmetristä ;;; synteesimenetelmää, joka käsittää vaiheet, joissa: 35 • (c) avataan regioselektiivisesti kiraalinen epoksidi, jolla on kaava 5 109295

JS

JX

jossa R on nitro tai metaanisulfonyyli, käsittelemällä peräkkäin vahvalla emäksellä, Lewis-hapolla ja diklooriasetonitriilillä, jolloin muodostuu oksatsoliini, jolla on kaava 10

OH

15 cHa2 jossa R on edellä määritelty; (d) invertoidaan/isomerisoidaan vaiheen (c) oksatsoliini stereoselektiivisesti 20 käsittelemällä peräkkäin: (i) alempialkyylisulfonyylikloridilla ja tertiaarisella amiiniemäksellä; (ii) vesipohjaisella hapolla; ja (iii) alkalimetallihydroksidilla; jolloin muodostuu oksatsoliini, jolla on kaava CHCl2 25 cAn 30 ·, - jossa R on edellä määritelty; ja (e) joko: 35 (i) kun R on metaanisulfonyyli, käsitellään vaiheen (d) oksatsoliini fluoraus- : : reagenssilla, sitten oksatsoliini hydrolysoidaan hapolla, jolloin saadaan : "·. florfenikolia; tai (ii) hydrolysoidaan vaiheen (d) oksatsoliinihapolla, jolloin: 109295 ! 6 ! (a) kun R on metaanisulfonyyli, saadaan tiamfenikoli; tai (b) kun R on nitro, saadaan kloramfenikoli.

Vaiheen (c) kiraalinen epoksidi valmistetaan edullisesti trans-kanelihappo-5 johdannaisesta, jolla on kaava jossa R on nitro tai metaanisulfonyyli: (a) muuttamalla happo happokloridiksi kloorausreagenssia käyttämällä, ja 15 pelkistämällä happokloridi pelkistysreagenssilla trans-allyylialkoholiksi; (b) epoksoimalla vaiheen (a) allyylialkoholi asymmetrisesti, saattamalla reagoimaan t-butyylihydroperoksidin kanssa kiraalisen epoksointikatalysaattorin läsnä ollessa, joka on valmistettu titaani(IV)isopropoksidista ja L-di-isopro- 20 pyyIiviinihaposta, jolloin muodostuu kiraalinen epoksidi, jolla on kaava : : jossa R on edellä määritelty.

30 Edullinen on edellä kuvattu menetelmä, jossa vaiheen (a) kloorausreagenssi •,: on tionyylikloridi, vaiheen (a) pelkistysreagenssi on NaBH4, vaiheen (d) “; alempialkyylisulfonyylikloridi on MsCI, vaiheen (d) tertiaarinen amiiniemäs on trietyyliamiini, vaiheen (d) vesipohjainen happo on rikkihappo, vaiheen (d) ;;; alkalimetallihydroksidi on NaOH, vaiheen (e) fluorausreagenssi on 35 CF3CH(F)CF2N(C2H5)2, ja vaiheen (e) happo on AcOH.

' » 7 109295

Edullisempi on edellä kuvattu menetelmä, jossa vaiheen (c) vahva emäs on alkalimetallihydridi, edullisesti natriumhydridi, ja vaiheen (c) Lewishappo on sinkkikloridi.

5 Eräässä vaihtoehtoisessa suoritusmuodossa keksinnön mukainen menetelmä käsittää florfenikolin S,S-isomeerin isomeroinnin R,S-isomeeriksi I käsittelemällä peräkkäin: (i) alempialkyylisulfonyylikloridilla ja tertiaarisella amiini-emäksellä; (ii) alkalimetallihydroksidilla; (iii) vesipohjaisella hapolla.

10 Eräässä kolmannessa suoritusmuodossa keksinnön mukainen menetelmä käsittää menetelmän avaamaan regioselektiivisesti epoksidin, jolla on kaava .o tai jossa R1 on metaanisulfonyyli, nitro tai vety, käsittelemällä peräkkäin vahvalla 20 emäksellä, Lewishapolla ja diklooriasetonitriilillä treo-oksatsoliinin muodostamiseksi, jolla on kaava QH oh ·. : CHCI2 CHCI2 . ’: tai ,·' : vastaavasti, jossa R1 on edellä määritelty. Epoksidinavausmenetelmä voidaan 30 suorittaa kiraalisilla (näytetyillä) tai raseemisilla lähtöaineilla. Kiraalisia lähtö-*,i aineita käytettäessä reaktio on sekä regio- että stereoselektiivinen, tuottaen ' ‘; kiraalisia oksatsoliineja.

; Edullinen on edellä kuvattu menetelmä oksatsoliinin valmistamiseksi, jossa 35 vahva emäs on alkalimetallihydridi, edullisesti natriumhydridi, ja Lewishappo on sinkkikloridi.

8 109295

Keksinnön mukaisella menetelmällä ei ole tekniikan tason menetelmien puutteita. Se on kemiallisesti tehokas, etenee korkealla saannolla, ja sillä vältetään kalliiden kiraalisten lähtöaineiden ongelmat käyttämällä uudelleenkäytettävää kiraalista apuainetta optisen aktiivisuuden lisäämiseksi.

5 Tässä käytettäessä: "fluorausreagenssi" on reagenssi tai reagenssien yhdistelmä, joka pystyy muuttamaan primäärisen alkoholin analogiseksi fluoridiksi. Edullisia fluoraus-10 reagensseja ovat mm. α,α-difluorialkyyliamiinifluorausreagenssit, jotka kuvataan US-patenttijulkaisussa 4,876,352, kuten N-(l,l,2,3,3,3-heksafluo-ripropyyli)dietyyliamiini; HF; fosfori(III)fluoridit; 2-kloori-1,1,2-trifluoritri-etyyliamiini; ja epäorgaaninen fluoridi, kuten LiF, polyoliliuottimessa. Edullisin on N-(l,l,2,3,3,3-heksafluoripropyyli)dietyyliamiini.

15 "alempi alkyyli" tarkoittaa tyydyttynyttä hiilivetyketjua, jossa on 1 - 6 hiili-atomia, ketjun ollessa suora tai haaroittunut; "a I ka I i meta 11 i hyd roksid i" tarkoittaa natrium-, litium- tai kaliumhydroksidia, 20 edullisesti NaOH:ta; "vahva emäs" tarkoittaa vahvaa ei-vesipohjaista emästä, joka on alkali-*. : metallihydridiä, alkalimetallialkoksidia tai alempialkyylilitiumia; 25 "alkalimetallihydridi" tarkoittaa natrium-, litium- tai kaliumhydridiä, edullisesti natriumhydridiä; : : "alkalimetallialkoksidi" tarkoittaa alempialkyylialkoholin alkalimetallisuolaa.

·’ Edullisia alkalimetallialkoksideja ovat alkalimetallimetoksidit, -etoksidit, -iso- 30 propoksidit ja -tert-butoksidit. Edullisimpia ovat kalium-t-butoksidi, kalium- ,! metoksidi, natriummetoksidi ja natriumetoksidi.

> · < "alempi alkyylilitium" on alkyylilitium, joka on b-nutyylilitium, sec-butyylilitium ·· I · ;;; tai tert-butyyIiIitium; 35 "vesipohjainen happo" tarkoittaa liuosta proottisesta haposta, joka on epä-, orgaanisia happoja, kuten H2SO4 tai HCI, tai orgaanisia happoja, kuten AcOH, vedessä; 9 109295 "Lewishappo" tarkoittaa epäorgaanista suolaa, joka on sinkkikloridia, magne-siumkloridia tai mangaanikloridia; "kloorausreagenssi" on reagenssia, joka pystyy muuttamaan karboksyyli-5 hapon vastaavaksi happokloridiksi, kuten SOCI2, tai oksalyylikloridi, ja on edullisesti SOC^ita; ja "pelkistysreagenssi" on reagenssia, joka pystyy muuttamaan konjugoidun happokloridin allyylialkoholiksi, kuten NaBH4 tai natriumsyaaniborohydridi, ja 10 on edullisesti NaBH4:ää.

Tässä käytettäessä seuraavat reagenssit ilmaistaan osoitetuilla lyhenteillä: dimetyylisulfidi (DMS); di-isopropyyli-L-viinihappo (L-DIPT); tetrahydrofuraani (THF); etyyliasetaatti (EtOAc); metyyli-isobutyyliketoni (MIBK); metaanisulfo-15 nyylikloridi (MsCI); etanoli (EtOH); etikkahappo (AcOH).

Yhdessä näkökannassa, jota merkitään Menetelmäksi A, keksinnön mukaiseen menetelmään liittyy para-R-substituoidun E-kanelihappojohdannaisen konversio, jossa johdannaisessa substituentti R on nitro tai metaanisulfonyyli, 20 florfenikoliksi, tiamfenikoliksi tai kloramfenikoliksi reaktiokaavion A mukaisesti. Menetelmä on stereospesifinen, tuottaen florfenikolia, tiamfenikolia tai kloramfenikolia, jolla on vaadittu absoluuttinen stereokemia, esimerkiksi ·. : R,S florfenikolilla, ja R,R tiamfenikolilla ja kloramfenikolilla.

25 Reaktiokaavio A

Vaihe AI

;*! 0 30 pelkistys

" AJ

> II III

35

Vaihe A2 10 109295 asymm. epofcsointi

m----► jTj 0H

IV

Vaihe A3 10

OH

epoksidin avaus r

,v -'XTQ

chq2

15 V

Vaihe A4 _ , chcj2 20 inversio/ | isomerointi

V -pr o N

:;· 25 VI

: -*: Vaihe A5(i) • 1) fluoraus ^ i 30 RIU- ? 1 0 35 < » 109295

Vaihe A5(iia)

OH

VI hydrolyysi 5 R = CH3SO2* ϋγΟΗ°2

O

IX

Vaihe A5(iib)

10 OH

hydrolyysi A/V—OH

VI ** JL n.___cna2 R = OfeN- HVJ^ o 15 x

Menetelmässä A, vaihe AI, kaavan II mukainen E-kanelihappojohdannainen saatetaan reagoimaan kloorausreagenssin kuten SOCI2:n kanssa sopivan liuottimen, esimerkiksi CH2CI2:n läsnä ollessa, refluksointilämpötilassa 20 30 - 90 min ajan, edullisesti noin 1 tunnin, jolloin muodostuu analoginen happokloridi. Happokloridi käsitellään pelkistysreagenssilla, kuten NaBH4, alkoholiliuottimessa, esimerkiksi EtOHrssa, -10 - +25°C:ssa, edullisesti • t ; -5 - +10°C:ssa, ajan 30 - 90 min, edullisesti noin 1 tunnin, minkä jälkeen ; ' sammutetaan jää/veden ja sopivan hapon, kuten HCI:n seoksessa, ja ', ” 25 eristetään tuote E-allyylialkoholi III uuttamalla CH2CI2:lla.

* r I

: Vaiheessa A2, vaiheen AI E-allyylialkoholi III epoksoidaan käyttämällä nk.

» * ,,: ; "Sharpless"-epoksointia, joka kuvataan julkaisussa Sharpless, et ai., J. Amer.

• Chem. Soc., 102, (1980) 5974. Sharpless-katalysaattori valmistetaan yhdis-30 tämällä ekvimolaariset määrät L-DIPT:tä ja titaani(IV)isopropoksidia 4 Ä , · molekyyliseulojen läsnä ollessa, ja sekoitetaan noin -20 °C:ssa noin 1/2 tunnin ajan. Vaiheen AI allyylialkoholi, liuoksena CH2CI2:ssa ja 3 M t-butyyli-vetyperoksidiliuos 2,2,4-trimetyylipentaanissa lisätään hitaasti, edullisesti ; tipoittain, katalysaattoriseokseen noin -20°C:ssa, ja saatetaan reagoimaan : 35 2 - 6 tunnin, edullisesti noin 4 tunnin ajan. Seos sammutetaan lisäämällä DMS:ää, minkä jälkeen suodatetaan, käsitellään suodosta kylläisellä NaF-. liuoksella vedessä huoneenlämpötilassa noin 16 tunnin ajan, suodatetaan toisen kerran käyttämällä suodatusapuainetta, kuten Celite®, ja uutetaan 12 109295 suodos CH2CI2:lla epoksidituotteen R,R-isomeerin IV eristämiseksi, jolla on hyvä optinen puhtaus.

Vaihtoehtoisesti kaavan IV mukainen kiraalinen epoksidi voidaan valmistaa 5 ammattimiesten hyvin tuntemilla menetelmillä.

Vaiheessa A3, vaiheen A2 kaavan IV mukainen epoksidi, liuoksena sopivassa liuottimessa, kuten THF:ssä, lisätään hitaasti, edullisesti tipoittain, suspensioon, jossa on NaH:ta THF:ssä -10 - 20°C:ssa, edullisesti 0 - 10°C:ssa, ja 10 edullisimmin noin 5°C:ssa, ja annetaan reagoida noin 1/2 tunnin ajan. Täten saatuun kylmään seokseen lisätään liuosta, jossa on vedetöntä ZnCI2:ta THF:ssä. Noin 1/2 tunnin kuluttua -10 - 20°C:ssa, edullisesti 0 - 10°C:ssa ja edullisimmin noin 5°C:ssa, lisätään liuos, jossa on duklooriasetonitriiliä THF:ssä, yhdessä 4 Ä molekyyliseulojen kanssa, ja seosta sekoitetaan noin 15 15 min ajan, kuumennetaan sitten noin 16 tunnin ajan 30 - 80°C:een, edulli sesti 50 - 60°C:een, ja edullisimmin noin 55°C:een. Tulokseksi saatu seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, sammutetaan lisäämällä NaHCChm vesi-liuosta, ja uutetaan sopivalla liuottimena, kuten EtOAc:llä, jolloin saadaan raakatuote, joka suspendoidaan isopropanoliin, minkä jälkeen suodatetaan ja 20 kuivataan kiraalisen oksatsoliinin V eristämiseksi.

Vaiheessa A4, vaiheen A3 kaavan V mukainen oksatsoliini yhdistetään tri- . ( . alkyyliamiinin, edullisesti trietyyliamiinin, ja pyridiinin kanssa huoneenlämpö- ; * tilassa. Seos jäähdytetään -20 - 20°C:een, edullisesti 0 - 10°C:een, ja edulli- " 25 simmin noin 5°C:een, ja seokseen lisätään hitaasti (edullisesti tipoittain) » ·’ alkyylisulfonyylikloridia, edullisesti MsCIiää, jota seosta sekoitetaan noin 2 tunnin ajan. Seoksen pH säädetään happamaan pH-arvoon 1,9 - 4,0, M · edullisesti noin 2,0, lisäämällä vesipohjaista happoa, edullisesti H2S04:ää, ja i’: edullisimmin noin 3,ON H2S04:ää. Lisätään THF:ää homogeenisen seoksen 30 luomiseksi. Kun on lämmitetty huoneenlämpötilaan 10 min ajan, seos käsitel-, · lään alkalimetallihydroksidilla, edullisesti NaOH:lla, ja lisätään edullisimmin . 50-%:isena NaOH:na (vesipohjaisena) pH:n säätämiseksi emäksiseen pH- arvoon >9,5, edullisesti noin pH 12,5. Seos konsentropitiin, uutettiin sopivalla ·: liuottimena, kuten EtOAc:llä, jolloin saatiin kaavan VI mukainen isomeroitu ...: 35 oksatsoliinituote.

t » ·. Vaiheessa A5(i), florfenikolin valmistamiseksi, vaiheen A4 kaavan VI mukai nen isomeroitu oksatsoliini, jossa R on metaanisulfonyyli, fluorataan mene- 13 109295 telmällä, joka kuvataan US-patenttijulkaisussa 4,876,352, sitten hydolysoi-daan käsittelemällä hapolla. Fluoraus suoritetaan edullisesti käsittelemällä kaavan VI mukaisen oksatsoliinin N-(l,l,2,3,3,3-heksafluoripropyyli)dietyyli-amiinilla sopivassa liuottimessa, esimerkiksi ChhChissa pommissa lämpö-5 tilassa noin 110°C. Tulokseksi saadun fluorioksatsoliinivälituotteen hydrolyysi suoritetaan edullisesti lisäämällä 1 N FhSO^n vesiliuosta pH:n säätämiseksi happamaan pH-arvoon 6,5 - 6,0, sitten lisäämällä AcOH:ta seoksen happa-moittamiseksi edelleen pH-arvoon noin 5,5 - 5,0.

10 Vaiheissa A5(iia) ja A5(iib) tiamfenikolin tai kloramfenikolin valmistamiseksi, vastaavasti, vaiheen A4 kaavan VI mukainen isomeroitu oksatsoliini hydrolysoidaan käsittelemällä hapolla, jolloin muodostuu: (a) kun R on metaani-sulfonyyli, tiamfenikolia; tai (b) kun R on nitro, kloramfenikolia. Oksatsoliinin hydrolyysi suoritetaan edullisesti lisäämällä 1 N H2S04:n vesiliuosta pH:n 15 säätämiseksi happamaan pH-arvoon 6,5 - 6,0, lisäämällä sitten AcOH:_ta seoksen happamoittamiseksi edelleen pH-arvoon noin 5,5 - 5,0.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa ammattimiesten hyvin tuntemilla menetelmillä, esimerkiksi Valmistuksen 1 menettelytavalla 20 (kuvataan alla).

Eräässä toisessa vaihtoehtoisessa näkökannassa, Menetelmässä B, keksintö . on menetelmä, kuten Reaktiokaaviossa B esitetään pääpiirteittäin, tapa / : muuttaa kaavan VII mukainen florfenikolin S,S-isomeeri [joka on helposti • “ 25 valmistettavissa tunnetuilla menetelmillä välituotteista, jotka kuvataan ’ ·*’ julkaisussa Clark et ai., Synthesis. (1991) s. 891-894] kaavan I mukaiseksi > : oikeaksi R,S-isomeeriksi. Isomerointi on stereospesifinen ja etenee kaavan : VIII mukaisen oksatsoliinivälituotteen kautta, jota ei eristetä vaan muutetaan :': suoraan kaavan I mukaiseksi florfenikoliksi.

30 • i ί i m 109295

Reaktiokaavio B: chci2 OH ^

vn .. VIII

10 \ L J

\

isomerolnti I

\

15 X OH

rVr-- Λ J Ν' CHaSOfe*^^ Ηγ o 20

Menetelmän B isomerointi suoritetaan käyttämällä samanlaista menettely-, . tapaa kuin kuvattiin Menetelmän A vaiheessa A4. Florfenikolin S,S-isomeeri !; yhdistetään trialkyyliamiinin, edullisesti trietyyliamiinin ja pyridiinin kanssa : " 25 huoneenlämpötilassa. Seos jäähdytetään-20 - 20°C:een, edullisesti ' 0 - 10°C:een, ja edullisimmin noin 5 °C:een, ja seokseen lisätään hitaasti : ’ ·: (edullisesti tipoittain) alkyylisulfonyylikloridia, edullisesti MsCI :ää, sekoittaen i · ; seosta noin 2 tunnin ajan. Seos käsitellään alkalimetallihydroksidilla, edulli- sesti NaOH:lla, ja lisätään edullisimmin 50-%:isena NaOH:na (vesipohjainen), 30 pH:n säätämiseksi emäksiseen pH-arvoon noin 12,5 kaavan VIII mukaisen j oksatsoliinivälituotteen muodostamiseksi. Kaavan VIII mukainen oksatsoliini % käsitellään hapon, kuten HOAc:n vesiliuoksella, huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukainen florfenikolin oikea R,S-isomeeri.

! « I

35 Eräässä kolmannessa näkökannassa, Menetelmässä C, keksintö on tapa, kuten Reaktiokaaviossa C esitetään pääpiirteittäin, avata regioselektiivisesti kaavan XI mukainen epoksidi, jossa R1 on edellä määritelty, jolloin muodostuu kaavan XII mukainen oksatsoliini, jossa R1 on edellä määritelty. Mene- 15 109295 telmä on regiospesifinen, tuottaen oksatsoliinituotteita. Vastakohtana, tekniikan taso opettaa kaavan XI mukaisten epoksidien avautumisen tapahtuvan hyökkäyksen kautta bentsyylihiiliatomissa.

5 Reaktiokaavio C:

OH

xi xii CHC'2

281 OH

Xla Xlla 010,2 tai

OH

10 r/o

Xlb XHb 0,02 » » ; 25 v.: (Kaavassa XII ilmaistu stereokemia on tarkoitettu heijastamaan vain . ’ ·! suhteellista stereokemiaa. Kiraalista epoksidia, esimerkiksi XIa:ta tai XIb:tä, •': käytettäessä, oksatsoliinistereokemia edustaa sekä suhteellista että : ί ‘: absoluuttista stereokemiaa, kuten näytetään yhdisteissä Xlla ja XHb.) 30 : Menetelmän C epoksidin avaus suoritetaan menettelytavalla, joka kuvataan . Menetelmässä A, vaihe A3.

: ’ Seuraavat valmistukset ja esimerkit havainnollistavat esillä olevan keksinnön 35 menetelmää:

> I

16 109295

Valmistus 1 o

malonihappo JL

5 jf J ^ CH^'-'V^ Δ ΟΗ,ΒΟ,'^^

Yhdistetään 312 g (2,99 mol) malonihappoa, 596 ml pyridiiniä, 30 ml piperi-10 diiniä ja 300 g (1,49 mol) p-metyylisulfonyylibentsaldehydiä ja seos kuumennetaan 95-100°C:een neljän tunnin ajan. Seos jäähdytetään huoneenlämpö-tilaan ja kaadetaan hitaasti 3 haan seosta, jossa on HCI:a, vettä ja jäätä.

Saatu saostuma otetaan talteen suodattamalla, ja kiinteä aine kuivataan, jolloin saadaan 340 g (83 %:n saanto) E-kanelihappojohdannaista, 15 sp.: 294-296°C.

*Η NMR (DMSO-de, ppm): 7,96 (s, 4H); 7,78 (d, J=16Hz, 1H); 6,71 (d, J=16Hz, 1H); 3,5 (lev. s, 1H); 3,25 (s, 3H)

Esimerkki 1 20

Vaihe A: 0

1 OH

25 JjY^" ° CY^ 2) NaBH, I t t * S · » : Yhdistetään 96 ml (1,35 mol) SOC^ia ja 50 g (0,225 mol) valmistuksen 1 30 tuotetta ja seosta kuumennetaan refluksoiden tunnin ajan. Ylimäärä SOCbia ; erotetaan tislaamalla, sitten lisätään 100 ml ChhC^a. Saatu liuos lisätään % (tipottain) esijäähdytettyyn (-5°C) seokseen, jossa on 42 g (1,1 mol),

NaBH4:a ja 500 ml EtOH:a. Seosta sekoitetaan tunnin ajan 10°C:ssa, sitten .: * sammutetaan kaatamalla seokseen, jossa on HCI:a, vettä ja jäätä. Uutetaan 35 CH2Cl2:lla (3x300 ml), uutteet yhdistetään, väkevöidään ja suodatetaan, ,·. jolloin saadaan 28 g (74 %:n saanto) allyylialkoholia tuotteena, ·*! sp.: 126-127°C.

17 109295 XH NMR (CDCI3/ ppm): 7,85 (d, J=9Hz, 2H); 6,52 (t:n d, J=16Hz, 5Hz, 1H); 4,38 (d:n d, J=5Hz, 1Hz, 2H); 3,05 (s, 3H); 1,93 (lev. s, 1H)

Vaihe B: 5

OH

J OH

epoksointi

CHfeS Jt J

10 CHaSC^^^

Yhdistetään 8 g 4Ä molekyyliseuloja, 1,74 9 (7,4 mmol) L-DIPT:a ja 2,16 g (7,4 mmol) titanium(IV)isopropoksidia -20°C:ssa vedettömissä olosuhteissa ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. Lisätään (tipoittain) liuos, jossa on 8,1 g 15 (37 mmol) vaiheen A allyylialkoholia 500 ml:ssa CH2CI2:a, ja 13,4 ml 3,OM

liuosta, jossa on t-butyylihydroperoksidia 2,2,4-trimetyylipentaanissa. Seosta sekoitetaan -20°C:ssa 4 tuntia, sitten sammutetaan lisäämällä 6 ml DMS:a.

Seos suodatetaan, sitten suodokseen lisätään 250 ml kyllästettyä NaF:a (vesipitoinen) ja sekoitetaan 16 tuntia 25°C:ssa. Suodatetaan Celite®:n läpi, 20 ja suodos uutetaan CH2CI2:lla (3x100 ml). Uutteet yhdistetään ja pestään vedellä (2x100 ml), sitten uutteet väkevöidään ja suodatetaan, jolloin saadaan 7,15 g (82 %:n saanto) S,S-epoksidia, jonka optinen puhtaus on . 97 % e.e. ja sp.: 104-106°C.

5 *H NMR (CDCI3): 7,92 (d, J=8Hz, 2H); 7,49 (d, J=8Hz, 2H); 4,10 (d:n d, ';· 25 J=17Hz, 3Hz, 1H); 4,04 (s, 1H); 3,85 (d:n d, J=17Hz, 3Hz, 1H); 3,20-3,17 1 v (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 1,88 (lev. s, 1H). Epoksidin optinen puhtaus on , ‘ · j määritelty kiraalisella HPLC:lla (Chiracel® OJ 25 cm x 4,6 mm id pylväs, 25°C, : *: 1:1 heksaani/isopropanoli, joka sisältää 1 % asetonitriiliä) - ) 30 Vaihe C: : OH oh χγ4^-— CHCIz I * ► > » : 4 » 18 109295

Yhdistetään 6,1 g (153 mmol) NaH:ä (60 % dispersio öljyssä) ja 90 ml THF:a, ja saatu suspensio jäähdytetään 5°C:een. Lisätään (tipottain) liuos, jossa on 30 g (128 mmol) vaiheen B epoksidia 300 ml:ssa THF:a, sitten seosta sekoitetaan 5°C:ssa 30 minuuttia. Lisätään tipottain 17,8 g 5 (128 mmol) vedetöntä ZnC^ia liuoksena 250 ml:ssa THF:a, ja sekoitetaan 5°C:ssa 30 minuutin ajan. Lisätään (tipoittain) 17,0 g (153 mmol) CHCbCNra liuoksena 10 mkssa THF:a, sitten lisätään 1 g 4Ä molekyyliseuloja, ja sekoitusta jatketaan 5°C:ssa 15 minuuttia. Seos kuumennetaan 55°C:een, sekoitetaan 16 tuntia, sitten jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja sammutetaan 10 NaHCOsilla (vesipitoinen). Uutetaan EtOAcilla (4x400 ml), uutteet yhdistetään ja väkevöidään jäännökseksi. Jäännös lietetään isopropanolissa, suodatetaan, ja kiinteä aine kuivataan, jolloin saadaan 16,0 g oksatsoliinia. Oksatsoliini uudelleenkiteytetään MIBK:sta, jolloin saadaan puhdistettua oksatsoliinia (97 %:n puhtaus), 15 sp.: 156,5-157,5°C.

*H NMR (CDCb): 7,93 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,60 (d, J=8,4Hz, 2H); 6,26 (s, 1H); 5,14 (d, J=4Hz, 1H); 4,57 (d:n d:n d, J=8,7Hz, 7,9Hz, 4,0Hz, 1H); 4,46 (d:n d, J=9,7Hz, 7,9Hz, 1H); 4,28 (d:n d, J=9,7Hz, 8,7Hz, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,60 (lev. s, 1H) 20

Vaihe D: OH CHCJ2

: z inversio/ I

yV isomerointi :ΐ 25 Y " cHa2 oh CH3SO2 ^ 30 Yhdistetään 3,5 g (10 mmol) vaiheen C oksatsoliinia, 5 ml pyridiiniä ja 2,8 ml , . trietyyliamiinia 25°C:ssa, seos jäähdytetään 5°C:een ja 0,95 ml (12 mmol) :..; MsCIia lisätään (tipoittain). Seosta sekoitetaan 5°C:ssa 2 tunnin ajan, sitten ;·’ lisätään 3,ON H2S04:a (vesipitoista) pH:n säätämiseksi arvoon 2. Lisätään ,,;;' 5 ml THF:a, seos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan 10 minuu- 35 tin ajan. Lisätään 50 % NaOH:a (vesipitoista) pH:n säätämiseksi arvoon 12,5.

’·, Seos väkevöidään ja uutetaan EtOAcilla (3x40 ml). Uutteet yhdistetään ja *:’ väkevöidään, jolloin saadaan tuotetta, jonka optinen puhtaus on >99,9 %.

19 109295

Tuote kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta, sp.: 144-145°C.

ΧΗ NMR (DMSO-de): 8,00 (d, J=8,3Hz, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,60 (d, J=8,3Hz, 2H); 5,75 (d, J=6,4Hz, 1H); 5,18 (t, J=5,6Hz, 1H); 4,10-4,05 5 (m, 1H); 3,75-3,65 (m, 1H); 3,60-3,55 (m, 1H); 3,23 (s, 3H). Oksatsoliinin optinen puhtaus on määritelty kiraalisella HPLC:lla (Chiracel® OJ 25 cm x 4,6 mm id pylväs, 25°C, 69:30:1 heksaani/isopropanoii/asetonitriili)

Vaihe E: 10 CHd2 ° = f o

Vaiheen D oksatsoliini Huorataan US-patentissa no. 4,876,352 kuvatun menetelmän mukaisesti. Sitten saatu fluorioksatsoliini hydrolysoidaan 20 käsittelemällä IN hfeSO^IIa, sitten HOAc:lla käyttäen esimerkin 2 menetelmää.

Esimerkki 2 : ·: OH OMs i ” XxXu —jQX-·

O O

30 chcj2

I I OH

_ ryV- f i 1 JL n. ,cHa2

35 1 J F »Y

20 109295

Yhdistetään 3,0 g (8,4 mmol) florfenikolin S,S-isomeeria, 3 ml THF:a, 3 ml pyridiiniä ja 2,3 ml trietyyliamiinia, sitten sekoitetaan samalla kun jäähdytetään 10-15°C:een. Sekoitettuun seokseen lisätään hitaasti (tipoittain) liuos, jossa on 1,9 g (16,8 mmol) MsCI:a 2 ml:ssa THF:a pitäen lämpötila 5 10-15°C:ssa. Saatua seosta sekoitetaan 10°C:ssa 30 minuuttia, sitten lämmi tetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan tunnin ajan, jolloin mesylaattiväli-tuotteen muodostus on päättynyt. Seokseen lisätään 10 ml vettä, jäähdytetään 10°C:een, sitten lisätään hitaasti (tipoittain) 5 ml:aan vettä laimennettua liuosta, jossa on 2,7 g 50 % NaOH:a (vesipitoista). Sekoitetaan 10 10°C:ssa 10 minuuttia, sitten lisätään vielä 0,5 g 50 % NaOH:a ja sekoitusta jatketaan vielä 10 minuuttia oksatsoliinivälituotteen muodostumisen saattamiseksi loppuun. Seokseen lisätään 1,0N FhSC^ia (vesipitoista) pH:n säätämiseksi arvoon 6,5-6,0, sitten edelleen tehdään happameksi lisäämällä HOAc:a kunnes pH saavuttaa arvon 5,5-5,0, jolloin muodostuu saostuma.

15 Lisätään asetonia saostuman liuottamiseksi, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos väkevöidään tyhjössä THF:n, pyridiinin ja asetonin poistamiseksi, sitten saatua seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan tuotteena 2,5 g florfenikolia, jolla on oikea relatiivinen ja absoluuttinen 20 stereokemia.

• · » · * »

Claims

21 109295

1. Florfenikolin, tiamfenikolin tai kloramfenikolin asymmetrinen synteesi-menetelmä, tunnettu siitä, että 5 c) avataan regioselektiivisesti kiraalinen epoksidi, jolla on kaava A 10 jossa R on nitro tai metaanisulfonyyli, käsittelemällä peräkkäin vahvalla emäksellä, Lewis-hapolla ja diklooriasetonitriilillä, jolloin muodostuu oksatso-liini, jolla on kaava 15 OH N-/ ^CHClj • j ·.: 20 jossa R on edellä määritelty; '.:: d) invertoidaan/isomerisoidaan vaiheen (c) oksatsoliini stereoselektiivisesti käsittelemällä peräkkäin: (i) alempialkyylisulfonyylikloridilla ja tertiäärisella ;,: amiiniemäksellä; (ii) vesipohjaisella hapolla; ja (iii) alkalimetallihydroksidilla; 25 jolloin muodostuu oksatsoliini, jolla on kaava ·.: chci, > A ON ,rV ^ ’· 30 0H 22 109295 jossa R on edellä määritelty; ja e)joko: 5 (i) kun R on metaanisulfonyyli, käsitellään vaiheen (d) oksatsoliini fluoraus- reagenssilla, sitten oksatsoliini hydrolysoidaan hapolla, jolloin saadaan flor-fenikoli; tai (ii) hydrolysoidaan vaiheen (d) oksatsoliini hapolla, jolloin: (a) kun R on metaanisulfonyyli, saadaan tiamfenikoli; tai 10 (b) kun R on nitro, saadaan kloramfenikoli.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (c) kiraalinen epoksidi valmistetaan trans-kanelihappojohdannaisesta, jolla on kaava 15 o 20 jossa R on nitro tai metaanisulfonyyli: (a) muuttamalla happo happokloridiksi kloorausreagenssia käyttämällä, ja • " pelkistämällä happokloridi pelkistysreagenssilla trans-allyylialkoholiksi; 25 (b) epoksoimalla vaiheen (a) allyylialkoholi asymmetrisesti, jolloin muodos tuu kiraalinen epoksidi, jolla on kaava j Λ ;; 30 R ;. ’ jossa R on edellä määritelty. » 109295

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa b) allyylialkoholi epoksoidaan saattamalla reagoimaan t-butyylihydro-peroksidin kanssa kiraalisen epoksointikatalysaattorin läsnä ollessa, joka on valmistettu titaani(IV)isopropoksidista ja L-di-isopropyyliviinihaposta, jolloin 5 muodostuu kiraalinen epoksidi.

4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen a) kloorausreagenssi on tionyylikloridi; ja vaiheen a) pelkistys-reagenssi on NaBH4. 10

5. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen d) alempialkyylisulfonyylikloridi on MsCI, vaiheen d) tertiäärinen amiiniemäs on trietyyliamiini, vaiheen d) vesipohjainen happo on rikkihappo, vaiheen d) alkalimetallihydroksidi on NaOH, vaiheen e) fluorausreagenssi on

15 CF3CH(F)CF2N(C2H5)2, ja vaiheen e) happo on AcOH.

6. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa d) käytetään riittävästi vesipohjaista happoa pH:n säätämiseksi arvoon 1,9 - 4,0, ja käytetään riittävästi alkalimetallihydroksidia pH:n sää- 20 tämiseksi arvoon > 9,5. , v

7. Menetelmä epoksidin avaamiseksi regioselektiivisesti, jolla on kaava o

25 I jossa R1 on metaanisulfonyyli, nitro tai vety, käsittelemällä peräkkäin vahvalla :: emäksellä, Lewis-hapolla ja diklooriasetonitriilillä, jolloin muodostuu oksatso- 30 liini, jolla on kaava 24 109295 OH RiA^J nJ vCHC12 5 jolla on treo-relatiivinen stereokemia, jossa R1 on edellä määritelty.

8. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahva emäs on alkalimetallihydridi ja Lewis-happo on sinkkikloridi. 10

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että akalime-tallihydridi on NaH.

10. Menetelmä valmistaa florfenikolia, tunnettu siitä, että isomeroidaan flor-15 fenikolin S,S-isomeeri R,S-isomeeriksi (I) käsittelemällä peräkkäin: (i) alempi- alkyylisulfonyylikloridilla ja tertiäärisellä amiiniemäksellä; (ii) alkalimetalli-hydroksidilla; (iii) vesipohjaisella hapolla. 1 · I t 25 109295