JPH035482A

JPH035482A - ジアザ二環式中間体の製法

Info

Publication number: JPH035482A
Application number: JP2122831A
Authority: JP
Inventors: Tamim F Braish; タミン・フェーム・ブライシュ; Darrell E Fox; ダーレル・ユージーン・フォックス
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1989-05-11
Filing date: 1990-05-11
Publication date: 1991-01-11
Also published as: AU5490890A; KR920003560B1; EP0397351A1; NO902072L; PT93986B; DK0397351T3; YU48131B; HU902994D0; CZ279947B6; US5036153A; FI96682C; FI902334A0; HU206718B; CA2016343C; FI96682B; IE64185B1; RU2024524C1; ATE108795T1; CN1047295A; EP0397351B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、米国特許第４，７７５．６６８号に記載のよ
うなキノロン抗生物質の製造に使用される、２．５−ジ
アザビシクロ［２，２，１コヘブタン中間体の製造に関
する。

２．５−ジアザビシクロ［２，２，１コヘブタンの合成
法については、ボートゲース（Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ）
等のＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、３１．１０５９（１９
６６）に記載されている。この方法によると、ヒドロキ
シ−■、−プロリンをトリトシルヒドロキシ−Ｌ−プロ
リノールに変え、これをまずベンジルアミンと反応させ
、次にヨウ化水素、リンおよび酢酸と反応させて２−ベ
ンジル−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］へブタ
ンニヨウ化水素酸塩を形成する。米国特許第３，９４７
．４４５号に記載の方法は同様な方法であり、このニョ
ウ化水素酸塩を３段階法により、２−メチル−２，５−
ジアザビシクロ［２，２，１コヘブタンに変えている。

本発明は、式：（式中、Ｙは水素またはＸＲ２であり、ＲＩは水素また
はＣＩＣａアルキルであり、モしてＸおよびＲ２は以下
に定義する通りである）の２．５−ジアザビシクロ［２
，，２，１］へブタン誘導体あるいはこれらの光学的対
掌体、ラセミ化合物または酸付加塩の製造法に関するも
のであり、この誘導体は、（ａ）式；［式中、ＸはＳ　Ｏ２またはＣＯ２であり、Ｒ２および
Ｒ３はそれぞれ個々にＣニーＣ，アルキル、トリフルオ
ロメチル、ベンジルまたは、任意に１つまたは２つのＣ
＋　　Ｃａアルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまた
はトリフルオロメチルで置換されたフェニルであり、そ
してＲ４はハロゲンまたはＯ８○２Ｒ３（Ｒ３は上記の
通りである）である］の化合物あるいはこれらの光学的対掌体またはラセミ化
合物を、Ｃｌ−Ｃ６アルキルアミンまたはアンモニアと
反応させて、ＹがＸＲ，であり、Ｘ、Ｒ，およびＲ２が
上記の通りである式ＴＡの化合物を形成し、そして必要
ならば、（ｂ）ＹがＸＲ，である式丁Ａの化合物を還元するかま
たは加水分解して、Ｙが水素である式ＴＡの化合物を形
成する、二とによるものである。

本発明の好ましい具体例では、前記Ｃ，−Ｃ。

アルキルアミンはメチルアミンであり、　ＸはＳ０２で
あり、そしてＲ２はｐ−トリルである。

本発明はまた、式■：Ｒ６の化合物あるいはこれらの光学的対掌体またはラセミ化
合物において、ＸがＳ　Ｏ２またはＣＯ２であり、Ｒ２
がＣ＋　　Ｃａアルキル、トリフルオロメチル、ベンジ
ル、または任意に１つまたは２つのＣ＋　　Ｃａアルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフルオロメ
チルで置換されたフェニルであり、モしてＲ１がＣ１−
〇６アルキルである化合物に関するものである。

好ましい化合物は、式■において、ＸがＳ　Ｏ２であり
、Ｒ２がｐ−トリルのものであり、さらに好ましい化合
物は、ＸがＳＯ２であり、Ｒ２がｐ−トリルであり、モ
してＲ３がメチルであるものである。式■の化合物は光
学的中心を持っており、従って２つの異なる立体異性体
構造、すなわち５１Ｓ−構造およびＲ，Ｒ−構造、を生
じる。

本発明は、式■の化合物の立体異性体、およびまたこれ
らのラセミ混合物を包含するものある０本明細書中の式
では、個々のＲおよびＳ構造をそれぞれｒＲ」および「
Ｓ」と表示している。　本発明はさらに、式：セミ化合物を、式：Ｒ３５０２Ｘｌ　　　　　　　　　ｖ［式中、Ｒ３はＣｔ　　Ｃａアルキル、トリフルオロメ
チル１、または任意に１つまたは２つのＣ３−Ｃ６アル
キル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフルオロ
メチルで置換されたフェニルであり、モしてＸＩはハロ
ゲンまたは０８０ｗ　Ｒｓ（Ｒ３は上記の通りである）
である］の化合物と反応させることによって、χがＳ０２または
ＣＯ２であり、Ｒ２が上記の通りのものである上記式■
の化合物を製造する方法に関する。

好ましい具体例では、弐■において、Ｒ２はｐ　−トリ
ルであり、ＸはＳ０２である。

本発明はまた、式：（式中、Ｘは８０２またはＣＯ２である）の化合物ある
いはこれらの光学的対掌体またはうＲ２（式中、Ｘ　ハＳ　Ｏ２＊　ｆ−Ｌｔ　ＣＯ２”あり、
Ｒ２はＣｒ　　Ｃａアルキル、トリフルオロメチル、ま
たは任意に１つまたは２つのＣ□−０６アルキル、ハロ
ゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置
換されたフェニルである）の化合物あるいはこれらの光学的対掌体またはラセミ化
合物を還元することによって、上記式■の化合物を製造
する方法に関する。好ましい具体例では、還元は、水素
化ホウ素ナトリウムを用いて＝弗化ホウ素エーテレート
の存在下で行なう。別の好ましい具体例では、　式■に
おいて、ＸはＳＯ□であり、Ｒ２はｐ−トリルである。

本発明はさらに、４−ヒドロキシ−■、−プロリンを式
：％式％［式中、Ｘ　ハＳ　ＯｚまたはＣｏ２”ｃ−あり、Ｒ２
はＣｒ　　Ｃｓアルキル、トリフルオロメチル、ベンジ
ル、または任意に１つまたは２つのＣ，−Ｃ。

アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフル
オロメチルで置換されたフェニルであり、ＸＩはハロゲ
ン、アジドまたは　ＯＳ　Ｏｚ　Ｒｚ　（Ｒ２は上記の
通りであるンであるＪの化合物と、アルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させる
ことによって式■の化合物を製造する方法に関するもの
である。

本発明はさらに、式ＴＡ：（式中、Ｒ，は水素またはＣ□−Ｃ６アルキルであり、
Ｙは水素またはｘＲ２であり、ＸはＳ０２またはＣＯｚ
であり、そしてＲ２はＣｒ　　Ｃａアルキル、トリフル
オロメチル、ベンジルまたは、任意に１つまたは２つの
Ｃ，−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまた
はトリフルオロメチルで置換されたフェニルである）のＲ，Ｒ−立体異性体またはこれらの＃付加塩の別の製
法に関するものであって、これは（ａ）　　式：本発明はまた、式：（式中、Ｙは上記の通りである）の化合物を、Ｃ，＝Ｃ，アルキルアミンまたはアンモニ
アと反応させて、ＹがＸＲ２であり、ｘｌＲｌおよびＲ
２が上記の通りである式ＴＡの化合物を形成し、そして
必要ならば、（ｂ）　　ＹがＸＲ，である式丁Ａの化合物を還元する
かまたは加水分解して、Ｙが水素である式ＴＡの化合物
を形成する、ことによるものである。好ましい具体例では、工程（ａ
）において、Ｃ４−Ｃ６アルキルアミンはメチルアミン
であり、Ｙはｐ−’ｒ−リルスルホニルである。

ＸＲ。

（式中、ＸはＳ　Ｏ２またはＣ０２であり、モしてＲ２
はＣｒ　　Ｃａアルキル、トリフルオロメチル、ベンジ
ルまたは、任意に１つまたは２つのＣｒ　　Ｃ６アルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフルオロメ
チルで置換されたフェニルである）の化合物に関するものである。好ましい具体例では、Ｘ
はＳＯ□であり、そしてＲ２はｐ−トリルである。

本発明はさらに、式：（式中、ＸはＳＯ２またはＣＯ２であり、そしてＲ２は
０１Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、ベンジルまた
は、任意に１つまたは２つのＣＩ　Ｃｓアルキル、ハロ
ゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置
換されたフェニルである）の化合物の製法であって、式：の化合物を、ピリジン中で塩化トシルと共に加熱するこ
とによる上記の製法に関するものである。

基Ｒ＋　　Ｒｚ　、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１の定義におけ
る「アルキルＪという語は、メチル、エチル、プロピル
、ｔ−ブチル、ヘキシル等のような飽和した１価の直鎖
または分岐鎖脂肪族炭化水素基を示す、「ハロゲン」は
フルオロ、グロロ、ブロモまたはヨードを示す。

以下に示す反応式Ａは、上記の本発明の処理工程を含む
、式Ｔの化合物のＳ、Ｓ−立体異性体をトランス−４−
ヒドロキシ−し−プロリンから製造する反応式である。

各式の光学的中心における「Ｒ」および「Ｓ」を表示す
ることにより、正確な立体異性体構造を各式に示した。

弐Ｔの化合物のＲ，Ｒ−立体異性体は、ベーカー等の、
Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、第４６巻、２９５５　（１９８１）に記載の
アロー４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンから出発して製造
しうる式ＴＶの化合物の光学的対常体から、同様に製造
することができる。

この反応式および本明細書に示す一般式は、立体異性体
表示規約に従うものである。すなわち、’　ｒｌｌｌｌ
目「１１」は紙面に突き入っている原子（α−配列）を
示し、「−−Ｊは紙面、それ故分子自身の面、から外に
突き出ている原子（β−配列）を示す。

１元しし一人工Ｉ工式ＴＴの化合物（ＹがＸＲ，である式ＴＡの化合物）の
還元または加水分解による弐Ｔの化合物（Ｙが水素であ
る式丁Ａの化合物）の上記製法は、化合物（Ｔ　Ｔ）と
、塩化水素、ヨウ化水素および臭化水素のような水性ま
たは無水ハロゲン化水素とを、酢酸または硫酸のような
酸性溶媒中で反応させることによって行なうのが都合が
よい。

シーラーズ等のＣｈｅｍ、　　Ｒｅｖｉｅｗ、　　１０
７７−１１０３　（１９５９）に記載のように、塩化水
素との反応は加水分解であり、臭化水素またはヨウ化水
素との反応は還元である。使用する酸性溶媒は、酢酸の
ような有機酸または硫酸のような無機酸である０反応は
、水性または無水の臭化水素を用いて酢酸中で行なうの
が好ましい１反応は一般に室温付近〜約１００℃、好ま
しくは室温、で行なう。

あるいはまた、水と有機溶媒との混合物中で有機電解質
を存在させて電気化学的還元開裂を行なうことにより、
化合物（Ｔ）を化合物（Ｔ　Ｉ）から形成することもで
きる。適した有機溶媒の例は、アセトニトリルおよび酢
酸である。適した有機電解質の例は、臭化テトラエチル
アンモニウムのようなハロゲン化テトラ（Ｃ，−Ｃ，）
アルキルアンモニウムである。反応温度は通常、室温〜
約５０℃である。

化合物（Ｔ　Ｔ　Ｔ）から化合物（Ｔ　Ｔ）を製造する
上記の方法は一般に、過剰のアルキルアミン、好ましく
は少なくとも約３モル当量のアルキルアミンを用いて行
なう。反応は通常、使用するアルキルアミンによって密
封容器内で行なう０例えば、メチルアミンおよびエチル
アミンは反応温度では気体であるので、密封容器内で反
応を行なう必要がある。一般に、反応はアルコール溶媒
または水、好ましくはメタノールまたは水の中で行なう
０反応温度は約５０〜約１３０’Ｃ１一般に約９０℃で
ある。

化合物（ＴＶ）から化合物（Ｔ　Ｔ　Ｔ）を製造する方
法は不活性溶媒中で行なうのが都合がよい。

適した溶媒は、トルエンおよびベンゼンのような非極性
溶媒である０反応は塩基の存在下で行なう、適した塩基
は、第３　（Ｃ，−Ｃ，）アルキルアミン、例えばトリ
エチルアミン、のような脂肪族有機塩基、あるいは２．
６−ルチジン、ピリジン、（ＣＩ　Ｃａ）アルキル置換
ピリジンまたはＮ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
のような芳香族有機塩基である１反応は、塩基としても
溶媒としても働くピリジン中で行なうのが好ましい、化
合物（Ｖ）は２モル当量過剰、好ましくは約３モル当量
、の量で存在させる１反応温度は約り℃〜約５０℃、通
常は約１５℃である。

化合物（ＩＶ）を形成するための化合物（Ｖｌ）の還元
は、周期律表第■族の金属の水素化物、例えば、水素化
アルミニウムリチウムまたはジボラン、を用いて行なう
、還元はエーテル溶媒の存在下で行なう、適した溶媒は
、ジ（ＣＩ　Ｃ６）アルキルエーテル、グリム、ジグリ
ム、そして好ましくはテトラヒドロフランである。ジボ
ランは、水素化ホウ素ナトリウムと王弗化ホウ素エーテ
レートとの反応からその場で生成させるのが好ましい。

還元は約０〜４５℃、通常は室温付近で行なう。

４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびＲ，ＸＸＩから化
合物（Ｖｌ）を形成する反応は、一般に水のような極性
溶媒中で行なう。反応はアルカリ金属炭酸塩、好ましく
は炭酸ナトリウム、の存在下で行なう。反応温度は約１
０〜約５０℃、通常は室温付近である。

式（ＴＴ）のＲ，Ｒ−立体異性体は、反応式Ｂに示すよ
うにアロー４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンから製造しつ
る５式（Ｔ）および（ｎ）の化合物が立体化学的に異な
る他は、反応式Ｂの最終工程は反応式Ａの最終工程と同
じである。

反」Σ式−−旦Ｘ反応式Ｂ中の式（Ｔ　Ｔ）の化合物は、式（ＴＸ）の化
合物とＣｌ−Ｃ１Ｉアルキルアミンまたはアンモニアと
の反応によって製造される。この工程は一般に、過剰の
アルキルアミン、好ましくは少なくとも約３モル当量の
アルキルアミンを用いて行なう、反応は通常、使用する
アルキルアミンにより密封容器内で行なう。例えば、メ
チルアミンおよびエチルアミンは反応温度において気体
であるので、密封容器内で反応を行なう必要がある。一
般に、反応はアルコール溶媒または水、好ましくはメタ
ノールまたは水の中で行なう。反応温度は約５０〜約１
３０℃、一般的には約９０℃である。

式（ＴＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と塩化トシル
とをピリジン中で反応させることによって製造する。こ
の反応は約７０〜１１５℃、一般には約９０℃で行なう
、これらの反応条件下で、式（Ｘ）のＲ，Ｒ−立体異性
体は式（ＴＸ）の化合物のＲ，Ｓ−立体異性体に変わる
。

式＜Ｘ＞のＲ，Ｒ−立体異性体は、反応式ＡにＩ！おける式（ｒｖ）の化合物のＲ，Ｓ−化合物と同様に、
上で述べたようにエーテル溶媒の存在下で式（ＸＴ）の
Ｒ，Ｒ−化合物を水素化物で還元することによって製造
される。

式（ｘＢのＲ，Ｒ−化合物は、反応式Ａにおける式（Ｖ
Ｔ）の化合物のＲ，Ｓ−化合物と同様に、アロー４−ヒ
ドロキシ−Ｄ−プロリンとＲ２ＸＸ１とを、水のような
極性溶媒中、アルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナト
リウムの存在下で、約１０〜約５０℃、通常は室温付近
、で反応させることによって製造される。

次の実施例で本発明を説明する。

実施例１Ｔｏｏｇ（７６３ミリモル）の４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリンを７５０ｍ１の水に加えた溶液に、１７４．５ｇ
　（９１６ミリモル）の塩化４−トルエンスルホニルと
共に、１６９．９ｇ　（１８０２ミリモル）の炭酸ナト
リウムを０℃にて加えた（１時間にわたって３回に分け
て加えた）。次に、このスラリーを室温に暖め、４８時
間攪拌した１反応混合物を濃塩酸溶液でｐＨ２の酸性に
し、生成物を濾過することによって単離した。濾過ケー
キをｐｌ−Ｔ２の緩衝液で洗浄し、真空オーブン中で６
０℃にて１６時間乾燥したところ、２１５．３ｇの生成
物を白色結晶質固体として９９％の収率で得た。融点＝
１４９〜１５１℃。

実施例２２リツターのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に、５７．
ｆ３ｇ　（１５２３ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウ
ムを加え、この混合物を１０℃に冷却し、その後、２５
０ｍ１（１９８０ミリモル）の三弗化ホウ素エーテレー
トを１時間にわたって滴加した。次に、２１５．３ｇ　
（７５５，４ミリモル）の１−（４−トルエンスルホニ
ル）−４−ヒドロキシ−■、−プロリンを注意深＜１０
０ｍ１のＴＨＦに加え、この混合物を１６時間攪拌した
。

反応混合物をメタノールで急冷し、１０％塩化水素水溶
液を加え、そして混合物を６０℃に１時間徐々に加熱し
た６反応混合物を濾過し、ｐＨを５０％水酸化ナトリウ
ム水溶液で中性に調整し、そして揮発物を減圧下蒸発さ
せた１次に、生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを
水で洗浄した。

真空下、６０℃にて１２時間乾燥したところ、１６４ｇ
の生成物が白色固体として８５％の収率で得られた。融
点＝１３２〜１３３℃。

実施例３ルホニルを、反応温度を１時間１５℃未満に保つために
、３回に分けて加え、次に、室温に暖めた。１２時間後
、さらに１２５ｇ（８５６ミリモル）の塩化ｐ−トルエ
ンスルホニルを加え、この混合物を室温でさらに１６時
間攪拌した。次に、この混合物を水浴で冷却し、３リツ
ターの１０％塩化水素水溶液を注意深く加えた。白色沈
殿物が形成した。これを濾過により単離し、１リツター
のエタノールに取り、そして３０分間、還流加熱した０
次に混合物を冷却し、固体を濾過し、減圧下乾燥したと
ころ、２１３ｇの生成物が８０％の収率で得られた。融
点＝１３４〜１３５℃。

実施例４１７０ｇ　（６２６，５ミリモル）の（２Ｒ１４Ｓ）−
２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ−１−（ｐ−ト
ルエンスルホニル）−ピロリジンを０．５リツターのピ
リジンに加えた水冷溶液に、２５０ｇ　（１，３２モル
）の塩化４−トルエンス１７０ｇ　（６２６，５ミリモ
ル）の（２Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−ヒ
ドロキシ＝１−（４−トルエンスルホニル）−ピロリジ
ンを０．５リツターのピリジンに加えた水冷溶液に、２
５０ｇ　（１，３２モル）の塩化ｐ−トルエンスルホニ
ルを１度に加え、反応混合物を５０℃に暖めた。６時間
後、混合物を水浴で冷却し、３す・ツタ−の１０％塩化
水素水溶液を注意深く加えた。

白色沈殿物が形成した。これを濾過により単離し、１リ
ツターのエタノールに取り、そして３０分間、加熱還流
した。次に混合物を冷却し、固体を濾過し、減圧下乾燥
したところ、１９５ｇの生成物が７０％の収率で得られ
た。融点＝１４５〜１４６℃。

実施例５ルアミンガスが溶解するまで、メチルアミンガスをメタ
ノール溶液を通して泡立てた。次に、ボトルを密封し、
９０℃に加熱した。１６時間加熱した後、反応混合物を
冷却し、溶媒を減圧上蒸発させた０次いで、残留固体を
５００ｍ１の塩化メチレンと４００ｍ１の１０％水酸化
ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、有機
層をさらに４００ｍ１の１０％水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下
で溶媒を蒸発させたところ、４７．５ｇの希望の生成物
が９０％の収率で得られた。融点＝８７〜８８℃。

実施例６バーボトルに１１５ｇ　（１９８，４ミリモル）の（２
３，４Ｒ）−１−（４−トルエンスルホニル）−２−（
ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−４−（４−ト
ルエンスルホニルオキシ）−ピロリジンおよび６９０ｍ
１のメタノールを入れ、ボトルの重量を計った。６２ｇ
　（２モル）のメチバーボトルに３．８ｇ　（８，５６
ミリモル）の（２８，４Ｒ）−１−（４−トルエンスル
ホニル）−２−（クロロメチル）−４−（４−トルエン
スルホニルオキシ）−ピロリジンおよび２５ｍ１のメタ
ノールを入れ、ボトルの重量を計った。

２．６５ｇ　（８５，６ミリモル）のメチルアミンガス
が溶解するまで、メチルアミンガスをメタノール溶液を
通して泡立てた。次に、ボトルを密封し、９０℃に加熱
した。１６時間加熱した後、反応混合物を冷却し、溶媒
を減圧上蒸発させた。次いで、残留固体を５０ｍ１の塩
化メチレンと４０ｍ１の１０％水酸化ナトリウム水溶液
との間で分配した。層を分離し、有機層をさらに３０ｍ
１の１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させた
ところ、１．７３ｇの目的生成物が７６％の収率で得ら
れた。融点＝８７〜８８℃。

実施例７ｍｌに懸濁させ、この混合物を室温で攪拌した。６時間
後に、アスピレータ−圧の下で酢酸を除去して初めの体
積の１／４にし、その後１８００ｍｌの酢酸エチルを加
えた。固体が沈殿した。これを不活性雰囲気下で濾過し
た。生成物を、還流下最少限の量のメタノールに溶解す
ることによって再結晶化させた。冷却した後、４００ｍ
１のイソプロプルアルコールを加えたところ、白色固体
が得られた。これを濾過し、減圧下乾燥した。生成物は
４８ｇであり、収率は８１％であった。Ｉｉ点＝２５８
〜２５９℃。（２３４℃で着色が生じる）［α］。＝＋
１３．２１°　（ｃ＝０．９４６、Ｃ）Ｔ、ＯＨ）実施例８６０ｇ（２２５ミリモル）の（Ｉ　Ｓ、４３）−２−（
４−トルエンスルホニル）−５−メチル−２，５−ジア
ザビシクロ−［２，２，１３へブタンを、３０％臭化水
素を酢酸に加えたちの９００８０ｇ　（０，６１モル）
の４−シス−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを５００ｍ１の
無水エタノールに懸濁させ、反応混合物が均一になるま
で、混合物を通して無水）ＴＣＩガスを泡立てた。次に
、反応混合物を５時間加熱還流し、溶媒の容積を半分に
減じた。１００ｍ１のジエチルエーテルを加え、混合物
を冷凍庫に一晩入れておいた。得られた沈殿物を濾過し
、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥したところ、
１１１ｇの生成物（収率９３％）が得られた。Ｕ点＝１
５２〜１５３℃。

実施例９１１０ｇ（５６２ミリモル）のアロー４−ヒドロキシ−
Ｄ−プロリンエチルエステル塩酸塩に、１リツターのピ
リジンおよび７９ｍ１のトリエチルアミンを０℃で加え
た。混合物を１０分間攪拌した後、２４２．１ｇ　（１
，２４モル）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを少量に分
けて加えて温度を０〜５℃の間に調整し、そして反応混
合物をＯ’Ｃで一晩攪拌した。次の日に、反応混合物を
７５０ｍ１の氷冷水に加え、このスラリーを室温で１時
間攪拌した。固体を濾過し、真空オーブン中で３゜℃に
て４８時間乾燥したところ、２４３．９ｇの生成物（収
率９２％）が得られた。融点＝１２２〜１２３℃。

実施例１０２１８１０２ｌ８ミリモル）のアロー１−（４−トルエ
ンスルホニル）−４−（４−トルエンスルホニルオキシ
）−Ｄ−プロリンエチルエステルを１５００ｍｌのトル
エンに加えたものに、８１ｇ（６０６ミリモル）の酢酸
テトラメチルアンモニウムを加え、混合物を２時間加熱
還流した。反応混合物を冷却し、５００ｍ１の水で２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ
、得られた固体を真空オーブン中で一晩３０’Ｃにて乾
燥したところ、１２０．６ｇの生成物（収率７２％）が
得られた。融点＝８２〜８３℃。

実施例１１１−４−　　エンスル　ニル　−４−ヒ１０シーＤ−口
１ン１２７．９ｇ　（３５９，９ミリモル）の４−（アセチ
ルオキシ”）−１−（４−トルエンスルホニル）−Ｄ−
プロリンエチルエステルを６４０ｍ１のＴＨＦに加えた
ものに、０℃の６４０ｍ１の水に溶解した１００ｇ（１
，８モル）のＫＯＨを加えた。混合物を室温に暖め、２
時間攪拌した。有機溶媒を真空中で除去し、得られた混
合物のｐＨを濃Ｔ（ＣＩで中性に調整した。沈殿物が形
成した。

これを濾過し、−晩真空オーブン中で２５℃にて乾燥し
たところ、８６．２ｇの生成物（収率８４％）が得られ
た。１点＝１４７〜１４９℃。

実施例１２ｇ　（２８７，４ミリモル）のＮ−（４−トルエンスル
ホニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを注意深く０
℃で３３０ｍ１のＴＨＦに加え、この混合物を室温に暖
め、１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メ
タノールで急冷した・次に、１０％）ＩＣＩ水溶液を加
え、混合物を８０’Ｃに１時間除々に加熱した１反応混
合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液で中性に調
整し、そして揮１発物を減圧下蒸発させた。生成物を濾
過により単離し、濾過ケーキを水で洗浄した。真空下、
６０℃で１２時間乾燥したところ、７８ｇの生成物が白
色固体として１００％の収率ぞ得られた。融点＝１３１
〜１３２℃。

実施例１３ｅｏｏｍｌのＴＴ（Ｆに２１．７５ｇ　　（５７４゜９
ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、この混合
物を１０℃に冷却し、その後、９７．９２ｍ１（７７６
，２ミリモル）の二弗化ホウ素エーテレートを１時間に
わたって温和した。次に、８２二の化合物は、実施例３
に記載の方法によって実施例１２の化合物から製造した
。融点＝１２５〜　１３０℃。

実施例１４〜２６２℃（着色は２４０℃で生じた）。［α］、＝−
１３，０°　（ｃ＝０．９７２、メタノール）実施例１７この化合物は、実施例４に記載の方法によって実施例１
３の化合物から製造した。融点＝１４１〜１４３℃。

実施例１５この化合物は、実施例５および６に記載の方法によって
実施例１４の化合物力１ら製造した。融点＝８２〜８７
℃。

実施例１６二の化合物は、実施例７に記載の方法によって実施例１
５の化合物から製造した。融点＝２６０７５ｍｌの水に
１０ｇ　（７６，３０ミリモル）の４−ヒドロキシ−Ｄ
−プロリンを加えたものに、１７．４５ｇ　（９１，６
ミリモル）の塩化４−トルエンスルホニルおよび１７ｇ
　（１６０，２ミリモル）の炭酸ナトリウムを加え、こ
の混合物を２４時間、室温で攪拌した。次に、１０％Ｍ
ＣＩ水溶液を注意深く添加することによって、反応混合
物をｐ）ＴＩの酸性にし、生成物を濾過により単離した
。高真空下で乾燥した後、１８．５ｇの生成物が単離さ
れた（収率８５％）。融点＝１４５〜１４６℃。

実施例１８２　４　−２−ヒ゛ロ　シメ　ルー４−ヒ０口　”−１
−４−ルエンスル　ニル　ピロ旦シＬ之４．１４ｇ　（１０９，５ミリモル）の水素化ホウ素ナ
トリウムを１５０ｍ１のＴＨＦに０℃にて懸濁し、１７
．６ｍ１（１４２，２ミリモル）の五弗化ホウ素エーテ
レートを１０分間にわたって温顔した。１５．６ｇ　（
５４，７ミリモル）の１−（４−トルエンスルホニル）
−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを分けて加え、この混
合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を０℃
に冷却し、メタノールで急冷した；次に、１０％）ＴＣ
Ｉ水溶液を加え、混合物を６０℃に１時間徐々に加熱し
た０反応混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液
で中性に調整し、揮発物を減圧下で蒸発させた１次いで
、生成物を濾過によって単離し、濾過ケーキを水で洗浄
した。真空下６０℃で１２時間乾燥したところ、１０．
２ｇの生成物が白色固体として６９％の収率で得られた
。融点＝１０３〜１０５℃。

実施例１９２Ｒ４−２−ロロメ　ルー４−　ロロー１−４−　ルエゝスル　ニル　−ピロ１ジンＩｇ（３
，８８ミリモル）の（２８，４Ｓ）２−ヒドロキシメチ
ル−４−ヒドロキシ−１−（４−トルエンスルホニル）
ピロリジンを６ｍｌのピリジンに加えたものに、１．７
６ｇ（９，２１ミリモル）の塩化ｐ−トルエンスルホニ
ルを加え、この混合物を室温で２時間攪拌し、次に９５
℃にさらに２時間加熱した１反応混合物を１０％）ＴＣ
Ｉ水溶液で急冷し、塩化メチレンで抽出した。得られた
油のシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５％酢酸
エチル−７５％ヘキサン）によって、０．７５ｇの生成
物（収率５３％）が得られた。融点＝１０３〜１０５℃
。

実施例２０パーボトルに０．５ｇ　（１，２９ミリモル）の（２Ｒ
，４３）−２−クロロメチル−４−クロロ−１−（４−
トルエンスルホニル）−ビロリジンおよび６ｍｌのメタ
ノールを入れ、ボトルの重量を計った。Ｑ、４ｇ　（１
２，９モル）のメチルアミンガスが溶解するまで、メタ
ノール溶液を通してメチルアミンガスを泡立てた６次に
、ボトルを密封し、１１０℃に加熱した。１６時間加熱
した後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ
た。残留固体を５０ｍ１の塩化メチレンと４０ｍ１の１
０％ＮａＯＨ水溶液との間で分配した０層を分離し、有
機層をさらに４０ｍ１の１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し
、その後Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥した。減圧下で
溶媒を蒸発させたところ、３０９■の希望の生成物が９
０％の収率で得られた。融点＝８２〜８７℃、［α］。

＝−１８，８°　（ｃ＝１．０３８、ＣＨ，ＯＨ）。

実施例２１トリウムを加え、この混合物を１０’Ｃに冷却し、その
後、３２．５ｇ　（１９０，５ミリモル）のクロル蟻酸
ベンジルを温和した。次に、冷却浴を取り除き、混合物
を２４時間、室温で攪拌した。反応混合物を濃ＨＣ１テ
ｐ　Ｈ１ニ調整し、１００ｍ１の塩化メチレンで３回抽
出した。有機層をＮａ２５Ｏ１上で乾燥し、真空中で蒸
発させたところ、３６．４ｇの生成物（収率９０％）が
油として得られた。　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　）　　ニ
ア、　　３０　（ｍ。

５Ｈ，芳香族）、５．１２　（ｍ、２Ｈ）、４．５０　
（ｍ、２Ｍ）　、４．３６　（ｍ、２Ｈ）　、３．６（
ｍ１２Ｈ）、’２．３８　（ｍ、２Ｈ）。

実施例２２３５ｍ１の水に２０ｇ　（１５２，５ミリモル）の４−
ヒドロキシ−■、−プロリンを加えたものに、３６．７
ｇ　（４３６，８ミリモル）の炭酸水素す２００ｍ１（
０，２モル）のボランＴＨＦ錯体に、２７．８ｇ（０，
１モル）の１−（カルボベンジルオキシ）−４−ヒドロ
キシ−■、−プロリンを５０ｍ１のＴＨＦに加えたもの
をＯ’Ｃにて加えた。室温で１６時間攪拌した後、１０
０ｍ１の水を、次いで１２ｍ１の１３Ｎ−）ＴＣＩ水溶
液を注意深く加え、そしてこの混合物を１００ｍ１の塩
化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇ
５Ｏ１上で乾燥し、蒸発させたところ、２２．６ｇの生
成物（油、収率９０％）が得られた。　ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ３）：　７．４０　（ｍ、５Ｈ）　、５゜１０　（ｍ
、２Ｈ）　、４．９０　（ｍ、１Ｍ）、４゜６５　（ｍ
ｌ　１Ｈ）、４．３５　（ｍ、ＩＨ）　、４゜１７（ｍ
、Ｔ）（）　、３．６０　（ｍ、３Ｈ）、２゜０５　（
ｍ、ＩＨ）　、１．７０　（ｍ、ＩＨ）。

実施例２３０．５リツターのピリジンに１５０ｇ（５９６，９ミリ
モル）の（２Ｒ１４８）’−２−ヒドロキシメチルー４
−ヒドロキシ−Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−ピロリ
ジンを加えた水冷溶液に、２５０ｇ　（１３２モル）の
塩化４−トルエンスルホニルを３回に分けて加えて、反
応混合物の温度を１５℃未満に１時間保ち、次に室温に
暖めた。１２時間後、さらに１２５ｇ（６５６ミリモル
）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを加え、この混合物を
室温でさらに１６時間攪拌した０次いで、混合物を水浴
で冷却し、３リツターの１０％ＭＣＩ水溶液を注意深く
加えた。混合物を２５０ｍ１の塩化メチレンで２回抽出
し、Ｍｇ５ｏ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させたところ
、２７４ｇの生成物が油として得られた（収率８２％）
、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）：　７．７０＆７．４０　（
ｍ、９Ｈ１芳香族）　　５．０　（ｍ、３Ｈ）、４．４
３（ｄｄ、ＩＨ）　、４．１２　（ｍ、　　ＩＨ）　、
４．０２　（ｍ、Ｈ）、３．７０　（ｍ、ＩＨ）、３．
８８（ｍｌ　１Ｈ）　、２．４２　（ｍ、６Ｈ）　、２
．１５（ｍ、２Ｈ）。

実施例２４Ｉ　　４　−２−　　　　べゝジル　　シース　　−２
−ジ　　ビぐ　口　２２＝Ｌ土二Σプ」ζ２バーボトルに２２ｇ　（４０，２ミリモル）の（２Ｓ、
４Ｒ）−１−（カルボベンジルオキシ）　−２−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシメチル）−４−（４−）−ル
エンスルホニルオキシ）−ピロリジンおよび１００ｍ１
のメタノールを入れ、次にボトルの重量を計った。１２
．４ｇ（４０２ミリモル）のメチルアミンガスが溶解す
るまで、メタノール溶液を通してメチルアミンガスを泡
立てた。次に、ボトルを密封し、８０℃に加熱した。１
６時間加熱した後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下
で蒸発させた。残留固体を２００ｍ１の塩化メチレンと
Ｌ５０ｍｌの１０％ＮａＯＨ水溶液との間で分配した０
層を分離し、有機層をさらに１００ｍ１の１０％ＮａＯ
Ｈ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下
で溶媒を蒸発させたところ、９．０ｇの希望の生成物（
油）が得られた。収率は９１％であった。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）ニア、３２　（芳香族、５Ｈ）　　５．１　（
ｄ、２Ｈ）　、４．４　（ｄ、ＩＨ）、３．５８　（ｄ
ｄ、ＩＨ）　　　３．４　　（ｄ、１）？）　　、３．
２２　　（ｍ、ＩＨ）　　　２．８８　　（ｍ、ＩＨ）
　　　２．７　　（ｄ、　　ＩＨ）　　、　２．　５２
　　（ｄ、　　１）Ｔ）　　、２．　４０（Ｓ、　３Ｈ
）　　　１．８６（ｄ、　ＩＨ）　　　１．７（ｍ、１
）Ｔ）。

実施例２５

Claims

【特許請求の範囲】１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ａ（式中、Ｙは水素またはＸＲ＿２であり、Ｒ＿１は水素
またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、そしてＸおよび
Ｒ＿２は以下に定義する通りである）の化合物あるいはこれらの光学的対掌体、ラセミ化合物
または酸付加塩の製法であつて、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、ＸはＳＯ＿２またはＣＯ＿２であり、Ｒ＿２お
よびＲ＿３はそれぞれ個々にＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、
トリフルオロメチル、ベンジルまたは、任意に１つまた
は２つのＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、ハロゲン、ニトロ、
メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニ
ルであり、そしてＲ＿４はハロゲンまたはＯＳＯ＿２Ｒ
＿３（Ｒ＿３は上記の通りである）である］の化合物あるいはこれらの光学的対掌体またはラセミ化
合物を、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルアミンまたはアンモニ
アと反応させて、ＹがＸＲ＿２であり、Ｘ、Ｒ＿１およ
びＲ＿２が上記の通りである式 I Ａの化合物を形成し
、そして必要ならば、（ｂ）ＹがＸＲ＿２である式 I Ａの化合物を還元する
かまたは加水分解して、Ｙが水素である式 I Ａの化合
物を形成する、ことを特徴とする、上記の製法。２、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルアミンがメチルアミンであ
り、ＸがＳＯ＿２であり、そしてＲ＿２がｐ−トリルで
あることを特徴とする、請求項第１に記載の方法。３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物あるいはこれらの光学的対掌体またはラセミ化
合物であつて、ＸがＳＯ＿２またはＣＯ＿２であり、Ｒ
＿２がＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、
ベンジル、または任意に１つまたは２つのＣ＿１−Ｃ＿
６アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフ
ルオロメチルで置換されたフェニルであり、そしてＲ＿
５がＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであることを特徴とする、
上記の化合物。４、ＸがＳＯ＿２であり、Ｒ＿２がｐ−トリルであり、
そしてＲ＿５がメチルであることを特徴とする、請求項
第３に記載の化合物。５、上記式IIIの化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、ＸはＳＯ＿２またはＣＯ＿２であり、Ｒ＿２は
Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、ベンジ
ルまたは、任意にＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、ハロゲン、
ニトロ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換され
たフェニルである）の化合物あるいはこれらの光学的対掌体またはラセミ化
合物と、式：Ｒ＿３ＳＯ＿２Ｘ＾１Ｖ［式中、Ｒ＿３はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、トリフルオ
ロメチル、または、任意にＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、ハ
ロゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフルオロメチルで
置換されたフェニルであり、Ｘ＾１はハロゲンまたはＯ
ＳＯ＿２Ｒ＿３（Ｒ＿３は上記の通りである）である］の化合物とを反応させることによつて製造することを特
徴とする、請求項第１に記載の方法。６、式IVの化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、ＸはＳＯ＿２またはＣＯ＿７であり、Ｒ＿２は
Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、ベンジ
ルまたは、任意に１つまたは２つのＣ＿１−Ｃ＿６アル
キル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフルオロ
メチルで置換されたフェニルである）の化合物あるいは
これらの光学的対掌体またはラセミ化合物を還元するこ
とによつて製造することを特徴とする、請求項第５に記
載の方法。７、還元を、水素化ホウ素ナトリウムを用いて三弗化ホ
ウ素エーテレートの存在下で行なうことを特徴とする、
請求項第６に記載の方法。８、式VIの化合物を、４−ヒドロキシ−Ｌ−ブロリンと
式：Ｒ＿２ＸＸ＾１VII ［式中、ＸはＳＯ＿２またはＣＯ＿２であり、Ｒ＿２は
Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、ベンジ
ルまたは、任意に１つまたは２つのＣ＿１−Ｃ＿６アル
キル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフルオロ
メチルで置換されたフェニルであり、Ｘ＾１はハロゲン
、アジドまたはＯＳＯ＿２Ｒ＿２（Ｒ＿２は上記の通り
である）である］の化合物とを、アルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させ
ることによって製造することを特徴とする、請求項第６
に記載の方法。９、ＸがＳＯ＿２であり、そしてＲ＿２がｐ−トリルで
あることを特徴とする、請求項第５〜８のいずれかに記
載の方法。１０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ａ（式中、Ｒ＿１は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルで
あり、Ｙは水素またはＸＲ＿２であり、ＸはＳＯ＿２ま
たはＣＯ＿２であり、そしてＲ＿２はＣ＿１−Ｃ＿６ア
ルキル、トリフルオロメチル、ベンジルまたは、任意に
１つまたは２つのＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、ハロゲン、
ニトロ、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換され
たフェニルである）の化合物またはこれらの酸付加塩の製法であって、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中、ＹはＸＲ＿２であり、ＸおよびＲ＿２は上記の
通りである）の化合物を、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルアミンまたはアン
モニアと反応させて、ＹがＸＲ＿２であり、Ｘ、Ｒ＿１
およびＲ＿２が上記の通りである式 I Ａの化合物を形
成し、必要ならば、（ｂ）ＹがＸＲ＿２である式 I Ａの化合物を還元する
かまたは加水分解して、Ｙが水素である式 I Ａの化合
物を形成する、ことを特徴とする上記の方法。１１、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルアミンがメチルアミンで
あり、Ｙがｐ−トリルスルホニルであることを特徴とす
る、請求項第１０に記載の方法。１２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、ＸはＳＯ＿２またはＣＯ＿２であり、そしてＲ
＿２はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、
ベンジルまたは、任意に１つまたは２つのＣ＿１−Ｃ＿
６アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフ
ルオロメチルで置換されたフェニルである）の化合物。１３、ＸがＳＯ＿２であり、そしてＲ＿２がｐ−トリル
であることを特徴とする、請求項第１２に記載の化合物
。１４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、ＸはＳＯ＿２またはＣＯ＿２であり、そしてＲ
＿２はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、
ベンジルまたは、任意に１つまたは２つのＣ＿１−Ｃ＿
６アルキル、ハロゲン、ニトロ、メトキシまたはトリフ
ルオロメチルで置換されたフェニルである）の化合物の
製法であつて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ（式中、ＸおよびＲ＿２は上記の通りである）の化合物
を、ピリジン中で塩化トシルと共に加熱することを特徴
とする上記の製法。１５、ＸがＳＯ＿２であり、そしてＲ＿２がｐ−トリル
であることを特徴とする、請求項第１４に記載の方法。