JPH10130234A - 光学活性な２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性な２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製造法Info
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- JPH10130234A JPH10130234A JP9240528A JP24052897A JPH10130234A JP H10130234 A JPH10130234 A JP H10130234A JP 9240528 A JP9240528 A JP 9240528A JP 24052897 A JP24052897 A JP 24052897A JP H10130234 A JPH10130234 A JP H10130234A
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- phenyl
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- butoxycarbonyl
- pyrrolidinyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗血液凝固作用を有する特開平５−２０
８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘導体の中間体
の工業的製造方法を提供すること。 【解決手段】 次の反応工程式で示される一般式（２）
で表わされる化合物の製造法。 【化１】 ［反応工程式中、Ｒ１は水素原子、アラルキル基または
炭素数１〜６のアルキル基を意味する。Ｒ２は窒素原子
の保護基を意味する。］
８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘導体の中間体
の工業的製造方法を提供すること。 【解決手段】 次の反応工程式で示される一般式（２）
で表わされる化合物の製造法。 【化１】 ［反応工程式中、Ｒ１は水素原子、アラルキル基または
炭素数１〜６のアルキル基を意味する。Ｒ２は窒素原子
の保護基を意味する。］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた活性化血液
凝固第Ｘ因子（以下、ＦＸａと略する。）阻害作用に基
づく抗血液凝固作用を有する特開平５−２０８９４６号
公報に記載の芳香族アミジン誘導体の中間体の製造法に
関する。
凝固第Ｘ因子（以下、ＦＸａと略する。）阻害作用に基
づく抗血液凝固作用を有する特開平５−２０８９４６号
公報に記載の芳香族アミジン誘導体の中間体の製造法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、以下に示される一般式（２）
【０００３】
【化３】 で表わされる化合物は、特開平５−２０８９４６号公報
に記載の芳香族アミジン誘導体の中間体として知られて
いる。また、その製造法も同公報に記載のものが知られ
ている。この製造法は具体的には、２−［４−［（３
Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピ
ロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルをエ
タノール中加熱溶解させ、次いで水素化ナトリウムを少
量加えた後、室温で撹拌晶析することにより、一般式
（２）で表わされる化合物を得るものである。
に記載の芳香族アミジン誘導体の中間体として知られて
いる。また、その製造法も同公報に記載のものが知られ
ている。この製造法は具体的には、２−［４−［（３
Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピ
ロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルをエ
タノール中加熱溶解させ、次いで水素化ナトリウムを少
量加えた後、室温で撹拌晶析することにより、一般式
（２）で表わされる化合物を得るものである。
【０００４】しかしながら、この製造法は、収率が低い
こと、および安全性に問題がある水素化ナトリウムを使
用すること、という欠点があり、工業的製造法として満
足できるものではなかった。
こと、および安全性に問題がある水素化ナトリウムを使
用すること、という欠点があり、工業的製造法として満
足できるものではなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安全
で安価な試薬を用いて、高収率にて効率的に工業的に満
足できる一般式（２）で表わされる化合物の製造法を提
供することにある。
で安価な試薬を用いて、高収率にて効率的に工業的に満
足できる一般式（２）で表わされる化合物の製造法を提
供することにある。
【０００６】
【課題を解決する手段】上記の実状に鑑み、本発明者は
鋭意研究した結果、一般式（２）で表わされる化合物の
新たな製造法を見いだし、本発明を完成するに到った。
鋭意研究した結果、一般式（２）で表わされる化合物の
新たな製造法を見いだし、本発明を完成するに到った。
【０００７】
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は下記反応工程
式で示される、一般式（２）で表わされる化合物の製造
法に関する。
式で示される、一般式（２）で表わされる化合物の製造
法に関する。
【０００８】
【化４】 ［反応工程式中、Ｒ１は水素原子、アラルキル基または
炭素数１〜６のアルキル基を意味する。Ｒ２は窒素原子
の保護基を意味する。］なお、上記反応工程式中、一般
式（１）で表わされる化合物は、プロピオン酸の２位の
不斉炭素原子に起因するＲ体とＳ体のジアステレオマー
混合物を意味するものである。
炭素数１〜６のアルキル基を意味する。Ｒ２は窒素原子
の保護基を意味する。］なお、上記反応工程式中、一般
式（１）で表わされる化合物は、プロピオン酸の２位の
不斉炭素原子に起因するＲ体とＳ体のジアステレオマー
混合物を意味するものである。
【０００９】以下に本発明について詳細に説明する。一
般式（１）または（２）で表わされる化合物における置
換基を説明する。
般式（１）または（２）で表わされる化合物における置
換基を説明する。
【００１０】Ｒ１は水素原子、アラルキル基または炭素
数１〜６のアルキル基を意味する。アラルキル基とは、
炭素数１〜６のアルキル基とアリール基とで構成される
基を意味し、炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖状、
分枝鎖状または環状のアルキル基を意味し、具体的には
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基およびシクロヘキシル基などを挙げる
ことができる。アラルキル基としては、具体的にはベン
ジル基およびナフチルメチル基などを挙げることができ
る。本発明においては、Ｒ１として炭素数１〜６のアル
キル基が好ましく、さらに好ましくはメチル基またはエ
チル基である。
数１〜６のアルキル基を意味する。アラルキル基とは、
炭素数１〜６のアルキル基とアリール基とで構成される
基を意味し、炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖状、
分枝鎖状または環状のアルキル基を意味し、具体的には
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基およびシクロヘキシル基などを挙げる
ことができる。アラルキル基としては、具体的にはベン
ジル基およびナフチルメチル基などを挙げることができ
る。本発明においては、Ｒ１として炭素数１〜６のアル
キル基が好ましく、さらに好ましくはメチル基またはエ
チル基である。
【００１１】Ｒ２は窒素原子の保護基を意味する。保護
基としては通常用いられるものでよく、具体的にはｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジ
ル基、ホルミル基、アセチル基およびトリフェニルメチ
ル基などを挙げることができる。本発明においては、Ｒ
２としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
基としては通常用いられるものでよく、具体的にはｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジ
ル基、ホルミル基、アセチル基およびトリフェニルメチ
ル基などを挙げることができる。本発明においては、Ｒ
２としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
【００１２】一般式（１）で表わされる化合物から一般
式（２）で表わされる化合物を得るには、適当な溶媒
中、一般式（１）で表わされる化合物に塩基を反応させ
ればよい。
式（２）で表わされる化合物を得るには、適当な溶媒
中、一般式（１）で表わされる化合物に塩基を反応させ
ればよい。
【００１３】つまり、Ｒ体とＳ体のジアステレオマー混
合物である一般式（１）で表わされる化合物に塩基を反
応させて、Ｓ体である一般式（１）で表わされる化合物
を得るものである。
合物である一般式（１）で表わされる化合物に塩基を反
応させて、Ｓ体である一般式（１）で表わされる化合物
を得るものである。
【００１４】具体的には、Ｓ体が晶析するような適当な
溶媒中、溶媒中に溶解した状態で存在しているＲ体に塩
基を反応させることにより、Ｒ体をＳ体に変換し、Ｒ体
とＳ体の溶媒への溶解度の差を利用して、所望の化合物
であるＳ体を晶析させて得ればよい。
溶媒中、溶媒中に溶解した状態で存在しているＲ体に塩
基を反応させることにより、Ｒ体をＳ体に変換し、Ｒ体
とＳ体の溶媒への溶解度の差を利用して、所望の化合物
であるＳ体を晶析させて得ればよい。
【００１５】この場合、溶媒としては反応に悪影響を与
えないものであれば特に限定はなく、一般式（２）で表
わされる化合物が晶析するような溶媒を挙げることがで
きる。具体的には、プロトン性溶媒などを挙げることが
できる。プロトン性溶媒としては水およびアルコール類
などを挙げることができる。これらは単独で用いてもよ
いし、混合溶媒としてもよい。また、プロトン性溶媒に
さらに非プロトン性極性溶媒、エーテル類、炭化水素類
あるいはこれらの混合溶媒などを添加して溶媒としても
よい。
えないものであれば特に限定はなく、一般式（２）で表
わされる化合物が晶析するような溶媒を挙げることがで
きる。具体的には、プロトン性溶媒などを挙げることが
できる。プロトン性溶媒としては水およびアルコール類
などを挙げることができる。これらは単独で用いてもよ
いし、混合溶媒としてもよい。また、プロトン性溶媒に
さらに非プロトン性極性溶媒、エーテル類、炭化水素類
あるいはこれらの混合溶媒などを添加して溶媒としても
よい。
【００１６】アルコール類としては、メタノールおよび
エタノールなどを挙げることができる。非プロトン性極
性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドおよびアセトニトリルなどを挙げるこ
とができる。エーテル類としては、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびトリ
エチレングリコールジメチルエーテルなどを挙げること
ができる。炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ノルマルヘキサンおよびノルマルペンタンな
どを挙げることができる。
エタノールなどを挙げることができる。非プロトン性極
性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドおよびアセトニトリルなどを挙げるこ
とができる。エーテル類としては、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびトリ
エチレングリコールジメチルエーテルなどを挙げること
ができる。炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ノルマルヘキサンおよびノルマルペンタンな
どを挙げることができる。
【００１７】使用される塩基としては反応に悪影響を与
えないものであれば特に限定はなく、ナトリウムメトキ
シド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リ
チウムエトキシド、ナトリウムターシャルブトキシドお
よびカリウムターシャルブトキシドなどのアルカリ金属
アルコキシド類、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属
アミド類、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物等の強塩基、炭酸ナトリウムお
よび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩等を挙げる
ことができる。使用される塩基としては強塩基が好まし
い。強塩基の中でもアルカリ金属アルコキシド類が好ま
しく、さらに好ましいものはナトリウムエトキサイドで
ある。
えないものであれば特に限定はなく、ナトリウムメトキ
シド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リ
チウムエトキシド、ナトリウムターシャルブトキシドお
よびカリウムターシャルブトキシドなどのアルカリ金属
アルコキシド類、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属
アミド類、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物等の強塩基、炭酸ナトリウムお
よび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩等を挙げる
ことができる。使用される塩基としては強塩基が好まし
い。強塩基の中でもアルカリ金属アルコキシド類が好ま
しく、さらに好ましいものはナトリウムエトキサイドで
ある。
【００１８】使用される塩基の使用量は反応に悪影響を
与えない量であれば特に限定はないが、一般式（１）で
表わされる化合物に対して、10〜30％モル当量が好まし
い。
与えない量であれば特に限定はないが、一般式（１）で
表わされる化合物に対して、10〜30％モル当量が好まし
い。
【００１９】反応温度は使用するプロトン性溶媒の沸点
まで行うことができ、特に限定はないが、好ましくない
副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望まし
く、通常は−10℃から室温が好ましく、さらに好ましく
は10℃から室温で反応を行う。反応時間は、反応温度に
よって左右されるが、通常は30分から数日間、好ましく
は20時間以内で反応を行う。
まで行うことができ、特に限定はないが、好ましくない
副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望まし
く、通常は−10℃から室温が好ましく、さらに好ましく
は10℃から室温で反応を行う。反応時間は、反応温度に
よって左右されるが、通常は30分から数日間、好ましく
は20時間以内で反応を行う。
【００２０】かくして得られる、一般式（２）で表わさ
れる化合物である光学活性な２−フェニル−３−ナフタ
レンプロピオン酸誘導体は、引例に記載された芳香族ア
ミジン誘導体の重要な製造中間体である。
れる化合物である光学活性な２−フェニル−３−ナフタ
レンプロピオン酸誘導体は、引例に記載された芳香族ア
ミジン誘導体の重要な製造中間体である。
【００２１】なお、一般式（２）で表わされる化合物か
ら芳香族アミジン誘導体またはその塩を製造するには、
特開平５−２０８９４６号公報の記載にしたがって行え
ばよい。
ら芳香族アミジン誘導体またはその塩を製造するには、
特開平５−２０８９４６号公報の記載にしたがって行え
ばよい。
【００２２】
【発明の効果】本発明によれば、優れたＦＸａ阻害作用
に基づく抗血液凝固作用を示す芳香族アミジン誘導体の
重要な製造中間体である光学活性な２−フェニル−３−
ナフタレンプロピオン酸誘導体を簡便に、かつ安価に製
造できる。
に基づく抗血液凝固作用を示す芳香族アミジン誘導体の
重要な製造中間体である光学活性な２−フェニル−３−
ナフタレンプロピオン酸誘導体を簡便に、かつ安価に製
造できる。
【００２３】また、本発明は工業化製造法としては操作
面、経済面からも満足しうるものである。
面、経済面からも満足しうるものである。
【００２４】本発明を参考例、実施例により具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものでない。
【００２５】
［参考例１］ ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステルの製造法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6g（0.2
2モル）をジメチルホルムアミド500mlに溶解し、60％水
素化ナトリウム8.8g（0.22モル）を室温にて加えた。40
分後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン53.1g
（0.2モル）を加えて、直ちに135℃の油浴にて加熱し
た。内温が110℃にて15分間加熱した後、室温まで冷却
し、次いで溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルエステ
ル500mlを加えて溶解した。10％水酸化カリウム水溶液1
00mlにて4回洗浄し、有機層を減圧濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して表記化合
物39.8g（57％）を得た。
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステルの製造法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6g（0.2
2モル）をジメチルホルムアミド500mlに溶解し、60％水
素化ナトリウム8.8g（0.22モル）を室温にて加えた。40
分後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン53.1g
（0.2モル）を加えて、直ちに135℃の油浴にて加熱し
た。内温が110℃にて15分間加熱した後、室温まで冷却
し、次いで溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルエステ
ル500mlを加えて溶解した。10％水酸化カリウム水溶液1
00mlにて4回洗浄し、有機層を減圧濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して表記化合
物39.8g（57％）を得た。
【００２６】融点 39〜40℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.25(3H, t, J=6.9
Hz), 1.47(9H, s),2.08-2.17(2H, m), 3.46-3.63(4H,
m), 3.54(2H, s), 4.14(2H, q, J=6.9Hz),4.86(1H, m),
6.83(2H, d, J=8.3Hz), 7.24(2H, d, J=8.3Hz) 元素分析 C19H26NO5： 計算値；C.65.31 ；H.7.79 ；N.4.01 実測値；C.65.20 ；H.7.59 ；N.3.76 MS（m/z）：349（M＋） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：２９８４， １
７３６， １６９４， １５１４， １４８２， １４
１０，１３７０， １１６８， １１１６ 旋光度［α］２２ Ｄ＝＋22.2゜（c=1.0, CHCl3）
Hz), 1.47(9H, s),2.08-2.17(2H, m), 3.46-3.63(4H,
m), 3.54(2H, s), 4.14(2H, q, J=6.9Hz),4.86(1H, m),
6.83(2H, d, J=8.3Hz), 7.24(2H, d, J=8.3Hz) 元素分析 C19H26NO5： 計算値；C.65.31 ；H.7.79 ；N.4.01 実測値；C.65.20 ；H.7.59 ；N.3.76 MS（m/z）：349（M＋） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：２９８４， １
７３６， １６９４， １５１４， １４８２， １４
１０，１３７０， １１６８， １１１６ 旋光度［α］２２ Ｄ＝＋22.2゜（c=1.0, CHCl3）
【００２７】［参考例２］ ２−［４−［［（３Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造法 参考例１で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステル1.8g（5ミリモル）と公知
の化合物である（特開平５−２０８９４６参考例５）７
−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5g
（6ミリモル）をジメチルホルムアミド15mlに溶解さ
せ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリウム0.2
g（5.5ミリモル）を加えて同温にて2.5時間撹拌する。
酢酸エチルエステル30mlで希釈し、水10mlで3回洗浄し
た。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して表記化合物2.37g
（89％）を得た。機器による測定データは特開平５−２
０８９４６号公報記載の参考例３５と一致した。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造法 参考例１で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステル1.8g（5ミリモル）と公知
の化合物である（特開平５−２０８９４６参考例５）７
−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5g
（6ミリモル）をジメチルホルムアミド15mlに溶解さ
せ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリウム0.2
g（5.5ミリモル）を加えて同温にて2.5時間撹拌する。
酢酸エチルエステル30mlで希釈し、水10mlで3回洗浄し
た。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して表記化合物2.37g
（89％）を得た。機器による測定データは特開平５−２
０８９４６号公報記載の参考例３５と一致した。
【００２８】［参考例３］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6g（0.2
2モル）をジメチルホルムアミド500mlに溶解し、60％水
素化ナトリウム8.8g（0.22モル）を室温にて加えた。40
分後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン53.1g
（0.2モル）を加えて、直ちに135℃の油浴にて加熱し
た。内温が110℃にて15分間加熱した後、室温まで冷却
し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルエ
ステル500mlを加えて溶解し、10％水酸化カリウム水溶
液100mlにて4回洗浄した。この有機層を参考例１の化合
物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析
した結果、表記化合物を純度79％にて43.7g（62％）得
た。
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6g（0.2
2モル）をジメチルホルムアミド500mlに溶解し、60％水
素化ナトリウム8.8g（0.22モル）を室温にて加えた。40
分後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン53.1g
（0.2モル）を加えて、直ちに135℃の油浴にて加熱し
た。内温が110℃にて15分間加熱した後、室温まで冷却
し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルエ
ステル500mlを加えて溶解し、10％水酸化カリウム水溶
液100mlにて4回洗浄した。この有機層を参考例１の化合
物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析
した結果、表記化合物を純度79％にて43.7g（62％）得
た。
【００２９】［参考例４］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6g（0.2
2モル）をトルエン530mlに溶解し、60％水素化ナトリウ
ム8.8g（0.22モル）を室温にて加えた。40分後、45℃に
て１時間加熱した後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリ
ジン53.1g（0.2モル）、テトラノルマルブチルアンモニ
ウムブロミド19.3g（60ミリモル）を加えた。内温が80
℃にて3時間加熱した後、室温まで冷却し、10％水酸化
カリウム水溶液106mlにて3回洗浄した。この有機層を参
考例１の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフ
ィーにて分析した結果、表記化合物を純度79％にて43.7
g（57％）得た。
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6g（0.2
2モル）をトルエン530mlに溶解し、60％水素化ナトリウ
ム8.8g（0.22モル）を室温にて加えた。40分後、45℃に
て１時間加熱した後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリ
ジン53.1g（0.2モル）、テトラノルマルブチルアンモニ
ウムブロミド19.3g（60ミリモル）を加えた。内温が80
℃にて3時間加熱した後、室温まで冷却し、10％水酸化
カリウム水溶液106mlにて3回洗浄した。この有機層を参
考例１の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフ
ィーにて分析した結果、表記化合物を純度79％にて43.7
g（57％）得た。
【００３０】［参考例５］ ２−［４−［［（３Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造法 参考例３で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステル40.0g（0.12モル；純度79
％）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリ
ル33.8g（0.14モル）をジメチルホルムアミド340mlに溶
解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリウ
ム5.0g（0.13モル）を加えて同温にて3時間撹拌する。
酢酸エチルエステル680mlで希釈し、水170mlで3回洗浄
した。得られた有機層を参考例２の化合物を評品とした
逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、純度
66％の表記化合物54.1g（92％）を得た。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造法 参考例３で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステル40.0g（0.12モル；純度79
％）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリ
ル33.8g（0.14モル）をジメチルホルムアミド340mlに溶
解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリウ
ム5.0g（0.13モル）を加えて同温にて3時間撹拌する。
酢酸エチルエステル680mlで希釈し、水170mlで3回洗浄
した。得られた有機層を参考例２の化合物を評品とした
逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、純度
66％の表記化合物54.1g（92％）を得た。
【００３１】［参考例６］ ２−［４−［［（３Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 参考例４で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステル40.0ｇ（0.12モル；純度79
％）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリ
ル33.8ｇ（0.14モル）をジメチルホルムアミド400mlに
溶解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリ
ウム5.0ｇ（0.13モル）を加えて同温にて3時間撹拌す
る。酢酸エチルエステル800mlで希釈し、水200mlで3回
洗浄した。得られた有機層を参考例２の化合物を評品と
した逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、
純度67％の表記化合物53.5ｇ（91％）を得た。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 参考例４で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステル40.0ｇ（0.12モル；純度79
％）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリ
ル33.8ｇ（0.14モル）をジメチルホルムアミド400mlに
溶解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリ
ウム5.0ｇ（0.13モル）を加えて同温にて3時間撹拌す
る。酢酸エチルエステル800mlで希釈し、水200mlで3回
洗浄した。得られた有機層を参考例２の化合物を評品と
した逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、
純度67％の表記化合物53.5ｇ（91％）を得た。
【００３２】［参考例７］（３Ｒ）−１−ベンジル−３
−メタンスルホニルオキシピロリジンの製造法 （３Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール10.0g（5
6ミリモル）、トリエチルアミン6.6g（65ミリモル）を
トルエン100mlに溶解し、5℃まで冷却した。この中に、
メタンスルホニルクロリド7.1g（62ミリモル）を同温に
て10分間を要して滴下した。30分間撹拌後トルエン100m
lを加え、室温まで昇温して1.5時間撹拌した。反応液を
飽和重曹水200ml、さらに水１00mlで2回洗浄した。得ら
れた有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して表記化合物9.8g（68％）を
得た。
−メタンスルホニルオキシピロリジンの製造法 （３Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール10.0g（5
6ミリモル）、トリエチルアミン6.6g（65ミリモル）を
トルエン100mlに溶解し、5℃まで冷却した。この中に、
メタンスルホニルクロリド7.1g（62ミリモル）を同温に
て10分間を要して滴下した。30分間撹拌後トルエン100m
lを加え、室温まで昇温して1.5時間撹拌した。反応液を
飽和重曹水200ml、さらに水１00mlで2回洗浄した。得ら
れた有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して表記化合物9.8g（68％）を
得た。
【００３３】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：2.19
(1H, m), 2.30(1H, m), 2.49(1H, m),2.76-2.89(3H,
m), 2.99(3H, s), 3.64(2H, dd, J=12.9, 12.9Hz),5.20
(1H, m), 7.25-7.35(5H, m) 元素分析 C12H17NSO3： 計算値；C.56.45 ；H.6.71 ；N.5.49 実測値；C.55.70 ；H.6.33 ；N.5.48 FABMS（m/z）：256（M+＋1） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：3028, 2944, 28
04, 1496, 1454,1356, 1170, 1146, 966 旋光度［α］22 D＝＋14.0°（c=1.0, MeOH）
(1H, m), 2.30(1H, m), 2.49(1H, m),2.76-2.89(3H,
m), 2.99(3H, s), 3.64(2H, dd, J=12.9, 12.9Hz),5.20
(1H, m), 7.25-7.35(5H, m) 元素分析 C12H17NSO3： 計算値；C.56.45 ；H.6.71 ；N.5.49 実測値；C.55.70 ；H.6.33 ；N.5.48 FABMS（m/z）：256（M+＋1） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：3028, 2944, 28
04, 1496, 1454,1356, 1170, 1146, 966 旋光度［α］22 D＝＋14.0°（c=1.0, MeOH）
【００３４】［参考例８］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸
エチルエステルの製造法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル9.1g（49.5
ミリモル）をジメチルホルムアミド120mlに溶解し、60
％水素化ナトリウム2.0g（49.5ミリモル）を室温にて加
えた。40分後、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−メタンス
ルホニルオキシピロリジン11.5g（45ミリモル）を加え
て、直ちに135℃の油浴にて加熱した。内温が110℃にて
15分間加熱した後、室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧
濃縮し、残渣に酢酸エムチルエステル120mlを加えて溶
解した。10％水酸化カリウム水溶液24mlにて3回洗浄
し、有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して表記化合物10.9g（71％）
を得た。
−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸
エチルエステルの製造法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル9.1g（49.5
ミリモル）をジメチルホルムアミド120mlに溶解し、60
％水素化ナトリウム2.0g（49.5ミリモル）を室温にて加
えた。40分後、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−メタンス
ルホニルオキシピロリジン11.5g（45ミリモル）を加え
て、直ちに135℃の油浴にて加熱した。内温が110℃にて
15分間加熱した後、室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧
濃縮し、残渣に酢酸エムチルエステル120mlを加えて溶
解した。10％水酸化カリウム水溶液24mlにて3回洗浄
し、有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して表記化合物10.9g（71％）
を得た。
【００３５】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.24
(3H, t, J=6.9Hz), 1.98(1H, m),2.29(1H, m), 2.60(1
H, m), 2.74(2H, m), 2.98(1H, dd, 6.3, 6.3Hz),3.52
(2H, s), 3.67(2H, dd, 12.9, 12.9Hz), 4.13(2H, q, J
=6.9Hz),4.80(1H, m), 6.78(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(2
H, d, J=8.9Hz),7.24-7.35(5H, m) 元素分析 C21H25NO3： 計算値；C.74.31 ；H.7.42 ；N.4.13 実測値；C.73.82 ；H.7.36 ；N.4.01 FABMS（m/z）：340（M＋+1） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：2984, 2800,173
2, 1614, 1512, 1296,1244, 1148, 1028 旋光度［α］24 D＝＋7.8゜（c=1.0, CHCl3）
(3H, t, J=6.9Hz), 1.98(1H, m),2.29(1H, m), 2.60(1
H, m), 2.74(2H, m), 2.98(1H, dd, 6.3, 6.3Hz),3.52
(2H, s), 3.67(2H, dd, 12.9, 12.9Hz), 4.13(2H, q, J
=6.9Hz),4.80(1H, m), 6.78(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(2
H, d, J=8.9Hz),7.24-7.35(5H, m) 元素分析 C21H25NO3： 計算値；C.74.31 ；H.7.42 ；N.4.13 実測値；C.73.82 ；H.7.36 ；N.4.01 FABMS（m/z）：340（M＋+1） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：2984, 2800,173
2, 1614, 1512, 1296,1244, 1148, 1028 旋光度［α］24 D＝＋7.8゜（c=1.0, CHCl3）
【００３６】［参考例９］ ２−［４−［［（３Ｓ）−
１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］
−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチ
ルエステルの製造法 参考例５で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−
３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステ
ル1.0g（3ミリモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタ
レンカルボニトリル0.9g（3.6ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解させ、0℃まで冷却した。次いで6
0％水素化ナトリウム0.1g（3.3ミリモル）を加えて同温
にて1.5時間撹拌する。酢酸エチルエステル30mlで希釈
し、水10mlで3回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して表記化合物0.3g（20％）を得た。
１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］
−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチ
ルエステルの製造法 参考例５で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−
３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステ
ル1.0g（3ミリモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタ
レンカルボニトリル0.9g（3.6ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解させ、0℃まで冷却した。次いで6
0％水素化ナトリウム0.1g（3.3ミリモル）を加えて同温
にて1.5時間撹拌する。酢酸エチルエステル30mlで希釈
し、水10mlで3回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して表記化合物0.3g（20％）を得た。
【００３７】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.10
(3H, t, J=6.9Hz), 1.97(1H, m),2.28(1H, m), 2.60(1
H, m), 2.74(2H, m), 2.97(1H, m),3.16(1H, dd, J=6.
9, 13.5Hz), 3.54(1H, dd, J=8.9, 13.5Hz),3.67(2H, d
d, J=12.9, 12.9Hz), 3.85(1H, dd, J=6.9, 8.6Hz),3.9
9-4.13(2H, m), 4.79(1H, m), 6.76(2H, d, J=8.6Hz),
7.20(2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.34(5H, m), 7.41(1H,
d, J=8.3Hz),7.54(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.60(1H,
s), 7.76(1H, d, J=8.6Hz),7.85(1H, d, J=8.6Hz), 8.1
1(1H, s) 旋光度［α］22 D＝＋3.9゜（c=1.0, CHCl3）
(3H, t, J=6.9Hz), 1.97(1H, m),2.28(1H, m), 2.60(1
H, m), 2.74(2H, m), 2.97(1H, m),3.16(1H, dd, J=6.
9, 13.5Hz), 3.54(1H, dd, J=8.9, 13.5Hz),3.67(2H, d
d, J=12.9, 12.9Hz), 3.85(1H, dd, J=6.9, 8.6Hz),3.9
9-4.13(2H, m), 4.79(1H, m), 6.76(2H, d, J=8.6Hz),
7.20(2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.34(5H, m), 7.41(1H,
d, J=8.3Hz),7.54(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.60(1H,
s), 7.76(1H, d, J=8.6Hz),7.85(1H, d, J=8.6Hz), 8.1
1(1H, s) 旋光度［α］22 D＝＋3.9゜（c=1.0, CHCl3）
【００３８】
［実施例１］（２Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造法 参考例５で得た２−［４−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステル54.1g（0.11モル；純度66
％）をエタノール180mlに加熱溶解し、撹拌しながら室
温まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中にナト
リウムエトキシド1.1g（15.8ミリモル）を加えて同温に
て30分間撹拌し、さらにナトリウムエトキシド1.1g（1
5.8ミリモル）を加えて18時間撹拌した。結晶を濾取後
エタノール55mlにて洗浄した。得られた結晶は特開平５
−２０８９４６参考例４９記載のＨＰＬＣ分析条件によ
るジアステレオマー純度では94.7％であった。この結晶
を酢酸エチルエステル1228mlに溶解し、水250mlにて3回
洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノ
ール550mlにて再結晶し、表記化合物を47.6g（88％）得
た。機器による測定データは特開平５−２０８９４６号
公報記載の参考例４９と一致した。ジアステレオマー純
度は99.5％であった。
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エチルエステルの製造法 参考例５で得た２−［４−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステル54.1g（0.11モル；純度66
％）をエタノール180mlに加熱溶解し、撹拌しながら室
温まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中にナト
リウムエトキシド1.1g（15.8ミリモル）を加えて同温に
て30分間撹拌し、さらにナトリウムエトキシド1.1g（1
5.8ミリモル）を加えて18時間撹拌した。結晶を濾取後
エタノール55mlにて洗浄した。得られた結晶は特開平５
−２０８９４６参考例４９記載のＨＰＬＣ分析条件によ
るジアステレオマー純度では94.7％であった。この結晶
を酢酸エチルエステル1228mlに溶解し、水250mlにて3回
洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノ
ール550mlにて再結晶し、表記化合物を47.6g（88％）得
た。機器による測定データは特開平５−２０８９４６号
公報記載の参考例４９と一致した。ジアステレオマー純
度は99.5％であった。
【００３９】［実施例２］ （２Ｓ）−２−［４−
［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−
シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの
製造法 ２−［４−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−
３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチル
エステル1.90g（3.7ミリモル）をエタノール6mlに加熱
溶解し、撹拌しながら室温まで冷却し、結晶を析出させ
た。次いでこの中にナトリウムアミド22mg（0.6ミリモ
ル）を加えて同温にて30分間撹拌し、さらにナトリウム
アミド22mg（0.6ミリモル）を加えて18時間撹拌した。
結晶を濾取し、表記化合物を1.48g（78％）得た。ジア
ステレオマー純度は92.3％であった。
［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−
シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの
製造法 ２−［４−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−
３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチル
エステル1.90g（3.7ミリモル）をエタノール6mlに加熱
溶解し、撹拌しながら室温まで冷却し、結晶を析出させ
た。次いでこの中にナトリウムアミド22mg（0.6ミリモ
ル）を加えて同温にて30分間撹拌し、さらにナトリウム
アミド22mg（0.6ミリモル）を加えて18時間撹拌した。
結晶を濾取し、表記化合物を1.48g（78％）得た。ジア
ステレオマー純度は92.3％であった。
【００４０】［実施例３］（２Ｓ）−２−［４−
［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−
シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの
製造法 参考例６で得た２−［４−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステル50.0g（0.10モル；純度67
％）をエタノール165mlに加熱溶解し、撹拌しながら室
温まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中にナト
リウムエトキシド1.0g（14.6ミリモル）を加えて同温に
て30分間撹拌し、さらにナトリウムエトキシド1.0g（1
4.6ミリモル）を加えて18時間撹拌した。結晶を濾取後
エタノール50mlにて洗浄した。得られた結晶のジアステ
レオマー純度は93.5％であった。この結晶を酢酸エチル
エステル1900mlに溶解し、水240mlにて3回洗浄した。有
機層を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール500mlに
て再結晶し、表記化合物を43.8g（88％）得た。ジアス
テレオマー純度は99.6％であった。
［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−
シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの
製造法 参考例６で得た２−［４−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステル50.0g（0.10モル；純度67
％）をエタノール165mlに加熱溶解し、撹拌しながら室
温まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中にナト
リウムエトキシド1.0g（14.6ミリモル）を加えて同温に
て30分間撹拌し、さらにナトリウムエトキシド1.0g（1
4.6ミリモル）を加えて18時間撹拌した。結晶を濾取後
エタノール50mlにて洗浄した。得られた結晶のジアステ
レオマー純度は93.5％であった。この結晶を酢酸エチル
エステル1900mlに溶解し、水240mlにて3回洗浄した。有
機層を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール500mlに
て再結晶し、表記化合物を43.8g（88％）得た。ジアス
テレオマー純度は99.6％であった。
【００４１】［実施例４］ （２Ｓ）−２−［４−
［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステルの製造法 ２−［４−［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステル5ｇ（9.9ミリモ
ル）をエタノール25mlに加熱溶解し、撹拌しながら室温
まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中にナトリ
ウムエトキシド100mg（1.5ミリモル）を加えて同温にて
1時間撹拌し、さらにナトリウムエトキシド100mg（1.5
ミリモル）を加えて15時間撹拌した。濾取後得られた結
晶は3.3g（66％）であり、ＨＰＬＣによるジアステレオ
マー純度は82％であった。この結晶を酢酸エチルエステ
ル75mlに溶解し、水50mlにて3回洗浄した。有機層を減
圧濃縮し、得られた残渣をエタノール31ml、23mlにて2
回再結晶し、表記化合物を2.1g（43％）得た。ジアステ
レオマー純度は99.1％であった。
［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステルの製造法 ２−［４−［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステル5ｇ（9.9ミリモ
ル）をエタノール25mlに加熱溶解し、撹拌しながら室温
まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中にナトリ
ウムエトキシド100mg（1.5ミリモル）を加えて同温にて
1時間撹拌し、さらにナトリウムエトキシド100mg（1.5
ミリモル）を加えて15時間撹拌した。濾取後得られた結
晶は3.3g（66％）であり、ＨＰＬＣによるジアステレオ
マー純度は82％であった。この結晶を酢酸エチルエステ
ル75mlに溶解し、水50mlにて3回洗浄した。有機層を減
圧濃縮し、得られた残渣をエタノール31ml、23mlにて2
回再結晶し、表記化合物を2.1g（43％）得た。ジアステ
レオマー純度は99.1％であった。
【００４２】融点 95.0〜95.5℃核磁気共鳴スペクトル
（CDCl3）δ：1.10(3H, t, J=6.9Hz), 1.98(1H, m),2.2
8(1H, m), 2.60(1H, m), 2.74(2H, m), 2.98(1H, dd, J
=6.9, 8.6Hz),3.16(1H, dd, J=6.9, 13.5Hz), 3.54(1H,
dd, J=8.6, 13.5Hz),3.67(2H, dd, J=12.9, 12.9Hz),
3.85(1H, dd, J=6.9, 8.6Hz),3.96-4.12(2H, m), 4.79
(1H, m), 6.76(2H, d, J=8.6Hz),7.19(2H, d, J=8.9H
z), 7.24-7.35(5H, m), 7.41(1H, dd, J=8.3, 8.6Hz),
7.54(1H, dd, J=8.3, 8.6Hz), 7.60(1H, s), 7.71(1H,
d, J=8.6Hz),7.84(1H, d, J=8.6Hz), 8.11(1H, s) 元素分析 C33H32N2O4： 計算値；C.78.55 ；H.6.39 ；N.5.55 実測値；C.78.40 ；H.6.48 ；N.5.35 MS（m/z）：504（M＋） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：2800, 2232, 17
30, 1610, 1512,1254, 1156, 850 旋光度［α］22 D＝＋112.5゜（c=1.0, CHCl3）
（CDCl3）δ：1.10(3H, t, J=6.9Hz), 1.98(1H, m),2.2
8(1H, m), 2.60(1H, m), 2.74(2H, m), 2.98(1H, dd, J
=6.9, 8.6Hz),3.16(1H, dd, J=6.9, 13.5Hz), 3.54(1H,
dd, J=8.6, 13.5Hz),3.67(2H, dd, J=12.9, 12.9Hz),
3.85(1H, dd, J=6.9, 8.6Hz),3.96-4.12(2H, m), 4.79
(1H, m), 6.76(2H, d, J=8.6Hz),7.19(2H, d, J=8.9H
z), 7.24-7.35(5H, m), 7.41(1H, dd, J=8.3, 8.6Hz),
7.54(1H, dd, J=8.3, 8.6Hz), 7.60(1H, s), 7.71(1H,
d, J=8.6Hz),7.84(1H, d, J=8.6Hz), 8.11(1H, s) 元素分析 C33H32N2O4： 計算値；C.78.55 ；H.6.39 ；N.5.55 実測値；C.78.40 ；H.6.48 ；N.5.35 MS（m/z）：504（M＋） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：2800, 2232, 17
30, 1610, 1512,1254, 1156, 850 旋光度［α］22 D＝＋112.5゜（c=1.0, CHCl3）
【００４３】［実施例５］ （２Ｓ）−２−［４−
［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステルの製造法 ２−［４−［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステル5ｇ（9.9ミリモ
ル）をエタノール50mlに加熱溶解し、撹拌しながら室温
まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中にナトリ
ウムエトキシド100mg（1.5ミリモル）を加えて同温にて
1時間撹拌し、さらにナトリウムエトキシド100mg（1.5
ミリモル）を加えて15時間撹拌した。濾取後得られた結
晶は2.9g（58％）であり、ＨＰＬＣによるジアステレオ
マー純度は84％であった。この結晶を酢酸エチルエステ
ル66mlに溶解し、水50mlにて3回洗浄した。有機層を減
圧濃縮し、得られた残渣をエタノール14.5ml、12mlにて
2回再結晶し、表記化合物を2.0g（40％）得た。ジアス
テレオマー純度は93％であった。
［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステルの製造法 ２−［４−［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステル5ｇ（9.9ミリモ
ル）をエタノール50mlに加熱溶解し、撹拌しながら室温
まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中にナトリ
ウムエトキシド100mg（1.5ミリモル）を加えて同温にて
1時間撹拌し、さらにナトリウムエトキシド100mg（1.5
ミリモル）を加えて15時間撹拌した。濾取後得られた結
晶は2.9g（58％）であり、ＨＰＬＣによるジアステレオ
マー純度は84％であった。この結晶を酢酸エチルエステ
ル66mlに溶解し、水50mlにて3回洗浄した。有機層を減
圧濃縮し、得られた残渣をエタノール14.5ml、12mlにて
2回再結晶し、表記化合物を2.0g（40％）得た。ジアス
テレオマー純度は93％であった。
【００４４】［実施例６］ （２Ｓ）−２−［４−
［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステルの製造法 ２−［４−［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステル5ｇ（9.9ミリモ
ル）をエタノール15mlに加熱溶解し、撹拌しながら室温
まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中にナトリ
ウムエトキシド100mg（1.5ミリモル）を加えて同温にて
1時間撹拌し、さらにナトリウムエトキシド100mg（1.5
ミリモル）を加えて15時間撹拌した。濾取後得られた結
晶は3.9g（77％）であり、ＨＰＬＣによるジアステレオ
マー純度は47％であった。
［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステルの製造法 ２−［４−［［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステル5ｇ（9.9ミリモ
ル）をエタノール15mlに加熱溶解し、撹拌しながら室温
まで冷却し、結晶を析出させた。次いでこの中にナトリ
ウムエトキシド100mg（1.5ミリモル）を加えて同温にて
1時間撹拌し、さらにナトリウムエトキシド100mg（1.5
ミリモル）を加えて15時間撹拌した。濾取後得られた結
晶は3.9g（77％）であり、ＨＰＬＣによるジアステレオ
マー純度は47％であった。
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。Ｒ２は窒素原子の保護基
を意味する。］で表わされる化合物に塩基を反応させる
ことを特徴とする、一般式（２） 【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ。］で表わされる
化合物の製造法。 - 【請求項２】 塩基がアルカリ金属アルコキシドである
請求項１に記載の製造法。 - 【請求項３】 塩基がナトリウムエトキシドである請求
項１または請求項２に記載の製造法。 - 【請求項４】 反応をプロトン性溶媒中で行うものであ
る請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法。 - 【請求項５】 反応をアルコール類中で行うものである
請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。 - 【請求項６】 反応をエタノール中で行うものである請
求項１〜５のいずれか１項に記載の製造法。 - 【請求項７】 Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基である
請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造法。 - 【請求項８】 Ｒ１がエチル基である請求項１〜７のい
ずれか１項に記載の製造法。 - 【請求項９】 Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
である請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造法。 - 【請求項１０】 ２−［４−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステルに、ナトリムエトキシドをエ
タノール中で反応させることを特徴とする、（２Ｓ）−
２−［４−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−
３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチル
エステルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9240528A JPH10130234A (ja) | 1996-09-06 | 1997-09-05 | 光学活性な２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-237014 | 1996-09-06 | ||
| JP23701496 | 1996-09-06 | ||
| JP9240528A JPH10130234A (ja) | 1996-09-06 | 1997-09-05 | 光学活性な２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10130234A true JPH10130234A (ja) | 1998-05-19 |
Family
ID=26533001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9240528A Pending JPH10130234A (ja) | 1996-09-06 | 1997-09-05 | 光学活性な２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10130234A (ja) |
-
1997
- 1997-09-05 JP JP9240528A patent/JPH10130234A/ja active Pending
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040901 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080527 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081014 |