JPH10130233A - ２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents
２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製造法Info
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- JPH10130233A JPH10130233A JP9240527A JP24052797A JPH10130233A JP H10130233 A JPH10130233 A JP H10130233A JP 9240527 A JP9240527 A JP 9240527A JP 24052797 A JP24052797 A JP 24052797A JP H10130233 A JPH10130233 A JP H10130233A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗血液凝固作用を有する特開平５−２０
８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘導体の中間体
の工業的製造方法を提供すること。 【解決手段】 次の反応工程式で示される一般式（５）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。 【化１】 ［反応工程式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。
Ｒ２はメタンスルホニル基またはパラトルエンスルホニ
ル基を意味する。Ｒ３は水素原子、アラルキル基または
炭素数１〜６のアルキル基を意味する。Ｘは脱離基を意
味する。］
８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘導体の中間体
の工業的製造方法を提供すること。 【解決手段】 次の反応工程式で示される一般式（５）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。 【化１】 ［反応工程式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。
Ｒ２はメタンスルホニル基またはパラトルエンスルホニ
ル基を意味する。Ｒ３は水素原子、アラルキル基または
炭素数１〜６のアルキル基を意味する。Ｘは脱離基を意
味する。］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた活性化血液
凝固第Ｘ因子（以下、ＦＸａと略する。）阻害作用に基
づく抗血液凝固作用を有する特開平５−２０８９４６号
公報（以下、引例ということもある。）に記載の芳香族
アミジン誘導体の中間体および該中間体の製造方法に関
する。
凝固第Ｘ因子（以下、ＦＸａと略する。）阻害作用に基
づく抗血液凝固作用を有する特開平５−２０８９４６号
公報（以下、引例ということもある。）に記載の芳香族
アミジン誘導体の中間体および該中間体の製造方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】以下に示される一般式（Ｖ）
【０００３】
【化７９】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物およびその塩、ある
いは一般式（５）
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物およびその塩、ある
いは一般式（５）
【０００４】
【化８０】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物およびその塩は、特
開平５−２０８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘
導体の中間体として知られている。また、その製造方法
も同公報に記載の方法が知られている。この製造方法
は、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ酢酸
エチルエステルと（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンから光延反応
を用いて、２−［４−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジニル］
オキシ］フェニル］−２−オキソ酢酸エチルエステルを
合成し（第１工程）、続いて［（７−シアノ−２−ナフ
チル）メチル］トリフェニルホスホニウムブロミドとウ
ィッティッヒ反応を行い（第２工程）、さらに接触還元
反応を行い（第３工程）、一般式（５）で表わされる化
合物またはその塩を得るものである。
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物およびその塩は、特
開平５−２０８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘
導体の中間体として知られている。また、その製造方法
も同公報に記載の方法が知られている。この製造方法
は、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ酢酸
エチルエステルと（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンから光延反応
を用いて、２−［４−［［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジニル］
オキシ］フェニル］−２−オキソ酢酸エチルエステルを
合成し（第１工程）、続いて［（７−シアノ−２−ナフ
チル）メチル］トリフェニルホスホニウムブロミドとウ
ィッティッヒ反応を行い（第２工程）、さらに接触還元
反応を行い（第３工程）、一般式（５）で表わされる化
合物またはその塩を得るものである。
【０００５】しかしながら、この製造方法は以下のよう
な欠点を有する。 １）比較的高価な試薬、アゾジカルボン酸ジエチルエス
テルおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセンを使用すること。 ２）第１工程と第２工程は副生成物を生じ、これが第３
工程である接触還元反応の触媒毒となる。この副生成物
を除去するためにシリカゲルカラムクロマトフラフィー
による精製が必須であること。 ３）接触還元反応の触媒である酸化パラジウム・１水和
物・硫酸バリウムは用時調製が必要であること。
な欠点を有する。 １）比較的高価な試薬、アゾジカルボン酸ジエチルエス
テルおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセンを使用すること。 ２）第１工程と第２工程は副生成物を生じ、これが第３
工程である接触還元反応の触媒毒となる。この副生成物
を除去するためにシリカゲルカラムクロマトフラフィー
による精製が必須であること。 ３）接触還元反応の触媒である酸化パラジウム・１水和
物・硫酸バリウムは用時調製が必要であること。
【０００６】つまり、この方法は工業的製造方法として
満足できるものではなかった。
満足できるものではなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価
で入手容易な原料・副原料を用い、煩雑なシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによる精製工程なしに、工業的
に満足できる一般式（Ｖ）あるいは一般式（５）で表わ
される化合物またはその塩の製造方法、ひいては特開平
５−２０８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘導体
の工業的製造方法を提供することである。
で入手容易な原料・副原料を用い、煩雑なシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによる精製工程なしに、工業的
に満足できる一般式（Ｖ）あるいは一般式（５）で表わ
される化合物またはその塩の製造方法、ひいては特開平
５−２０８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘導体
の工業的製造方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決する手段】上記の実状に鑑み、本発明者ら
は鋭意研究した結果、一般式（Ｖ）あるいは一般式
（５）で表わされる化合物またはその塩の新たな製造方
法を見いだし、本発明を完成するに到った。
は鋭意研究した結果、一般式（Ｖ）あるいは一般式
（５）で表わされる化合物またはその塩の新たな製造方
法を見いだし、本発明を完成するに到った。
【０００９】
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は下記反応工程
式−Ｉまたは反応工程式−IIに示される、一般式（Ｖ）
あるいは一般式（５）で表わされる化合物またはその塩
の製造方法に関するものである。
式−Ｉまたは反応工程式−IIに示される、一般式（Ｖ）
あるいは一般式（５）で表わされる化合物またはその塩
の製造方法に関するものである。
【００１０】
【化８１】
【００１１】
【化８２】 ［反応工程式−Ｉおよび反応工程式−II中、Ｒ１は窒素
原子の保護基を意味する。Ｒ２はメタンスルホニル基ま
たはパラトルエンスルホニル基を意味する。Ｒ３は水素
原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基を
意味する。Ｘは脱離基を意味する。］
原子の保護基を意味する。Ｒ２はメタンスルホニル基ま
たはパラトルエンスルホニル基を意味する。Ｒ３は水素
原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基を
意味する。Ｘは脱離基を意味する。］
【００１２】以下に、本発明について詳細に説明する。
まず、本発明にかかる化合物の置換基について説明す
る。
まず、本発明にかかる化合物の置換基について説明す
る。
【００１３】Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。保護
基としては通常用いられるものでよく、具体的にはｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジ
ル基、ホルミル基、アセチル基、トリフェニルメチル基
などを挙げることができる。本発明においては、Ｒ１と
してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジル基
が好ましい。
基としては通常用いられるものでよく、具体的にはｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジ
ル基、ホルミル基、アセチル基、トリフェニルメチル基
などを挙げることができる。本発明においては、Ｒ１と
してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジル基
が好ましい。
【００１４】Ｒ２はメタンスルホニル基またはパラトル
エンスルホニル基を意味する。
エンスルホニル基を意味する。
【００１５】Ｒ３における炭素数１〜６のアルキル基と
は、直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基を意味
し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基な
どを挙げることができる。また、アラルキル基とは、炭
素数１〜６のアルキル基とアリール基とで構成される基
を意味し、具体的にはベンジル基、ナフチルメチル基等
を挙げることができる。本発明においては、Ｒ３として
炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、さらに好ましく
はメチル基またはエチル基である。
は、直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基を意味
し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基な
どを挙げることができる。また、アラルキル基とは、炭
素数１〜６のアルキル基とアリール基とで構成される基
を意味し、具体的にはベンジル基、ナフチルメチル基等
を挙げることができる。本発明においては、Ｒ３として
炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、さらに好ましく
はメチル基またはエチル基である。
【００１６】Ｘは脱離基を意味する。脱離基としては通
常用いられるものでよく、具体的にはハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキ
シ基などを挙げることができる。ハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子な
どを挙げることができる。脱離基の中でもハロゲン原子
が好ましく、ハロゲン原子の中でも臭素原子が特に好ま
しい。
常用いられるものでよく、具体的にはハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキ
シ基などを挙げることができる。ハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子な
どを挙げることができる。脱離基の中でもハロゲン原子
が好ましく、ハロゲン原子の中でも臭素原子が特に好ま
しい。
【００１７】本発明の製造法において、原料として使用
される一般式（Ｉ）あるいは一般式（１）で表わされる
化合物、一般式（II）あるいは一般式（２）で表わされ
る化合物および一般式（IV）あるいは一般式（４）で表
わされる化合物は、公知の化合物で容易に入手可能なも
のであるか、または、文献にしたがえば容易に製造可能
なものである。
される一般式（Ｉ）あるいは一般式（１）で表わされる
化合物、一般式（II）あるいは一般式（２）で表わされ
る化合物および一般式（IV）あるいは一般式（４）で表
わされる化合物は、公知の化合物で容易に入手可能なも
のであるか、または、文献にしたがえば容易に製造可能
なものである。
【００１８】一般式（Ｉ）で表わされる化合物は公知の
化合物である。一般式（１）で表わされる化合物のう
ち、光学活性（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（特
開平２−２８１８０号公報参照）、光学活性（３Ｒ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−パラトオ
ルエンスルホニルオキシピロリジン（ＷＯ９２００２９
５参照）、光学活性（３Ｒ）−１−ベンジル−３−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（ＷＯ８８０２６２７参
照）、光学活性（３Ｒ）−１−ベンジル−３−パラトオ
ルエンスルホニルオキシピロリジン（欧州特許出願公開
第２６６５７６号公報参照）は公知の化合物である。
化合物である。一般式（１）で表わされる化合物のう
ち、光学活性（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（特
開平２−２８１８０号公報参照）、光学活性（３Ｒ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−パラトオ
ルエンスルホニルオキシピロリジン（ＷＯ９２００２９
５参照）、光学活性（３Ｒ）−１−ベンジル−３−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（ＷＯ８８０２６２７参
照）、光学活性（３Ｒ）−１−ベンジル−３−パラトオ
ルエンスルホニルオキシピロリジン（欧州特許出願公開
第２６６５７６号公報参照）は公知の化合物である。
【００１９】一般式（II）あるいは一般式（２）で表わ
される化合物のうち、パラヒドロキシフェニル酢酸メチ
ルエステル、パラヒドロキシフェニル酢酸エチルエステ
ルはいずれも公知の化合物である。また、他のパラヒド
ロキシフェニル酢酸アルキルエステルは、対応するアル
コールと入手容易なパラヒドロキシフェニル酢酸より、
容易に製造可能なものである。
される化合物のうち、パラヒドロキシフェニル酢酸メチ
ルエステル、パラヒドロキシフェニル酢酸エチルエステ
ルはいずれも公知の化合物である。また、他のパラヒド
ロキシフェニル酢酸アルキルエステルは、対応するアル
コールと入手容易なパラヒドロキシフェニル酢酸より、
容易に製造可能なものである。
【００２０】一般式（IV）あるいは一般式（４）で表わ
される化合物、例えば、７−ハロゲン化メチル−２−ナ
フタレンカルボニトリルは公知の化合物である（特開平
７−１７９３７号公報参照）。
される化合物、例えば、７−ハロゲン化メチル−２−ナ
フタレンカルボニトリルは公知の化合物である（特開平
７−１７９３７号公報参照）。
【００２１】以下に、本発明の製造方法について詳細に
説明する。 ［工程Ａ］一般式（III）あるいは一般式（３）で表わ
される化合物またはその塩の製造方法 一般式（III）あるいは一般式（３）で表わされる化合
物またはその塩を得るには、一般式（Ｉ）あるいは一般
式（１）で表わされる化合物と一般式（II）あるいは一
般式（２）で表わされる化合物を適当な溶媒中、塩基存
在下で反応させればよい。場合によってはさらに添加剤
を加えても良い。
説明する。 ［工程Ａ］一般式（III）あるいは一般式（３）で表わ
される化合物またはその塩の製造方法 一般式（III）あるいは一般式（３）で表わされる化合
物またはその塩を得るには、一般式（Ｉ）あるいは一般
式（１）で表わされる化合物と一般式（II）あるいは一
般式（２）で表わされる化合物を適当な溶媒中、塩基存
在下で反応させればよい。場合によってはさらに添加剤
を加えても良い。
【００２２】この場合、溶媒としては本反応に悪影響を
与えないものであれば特に限定はなく、非プロトン性極
性溶媒、エーテル類、芳香族炭化水素類、アルコール類
などの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒の混合溶液あ
るいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などを挙げる
ことができる。
与えないものであれば特に限定はなく、非プロトン性極
性溶媒、エーテル類、芳香族炭化水素類、アルコール類
などの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒の混合溶液あ
るいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などを挙げる
ことができる。
【００２３】非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを挙げ
ることができる。エーテル類としては、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメ
チルエーテルなどを挙げることができる。芳香族炭化水
素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙
げることができる。アルコール類としては、メタノー
ル、エタノールなどを挙げることができる。使用される
溶媒としては、中でも非プロトン性極性溶媒、芳香族炭
化水素類が好ましく、さらに好ましいものは、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、トルエンである。
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを挙げ
ることができる。エーテル類としては、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメ
チルエーテルなどを挙げることができる。芳香族炭化水
素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙
げることができる。アルコール類としては、メタノー
ル、エタノールなどを挙げることができる。使用される
溶媒としては、中でも非プロトン性極性溶媒、芳香族炭
化水素類が好ましく、さらに好ましいものは、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、トルエンである。
【００２４】使用される塩基としては、反応に悪影響を
与えないものであれば、弱塩基であっても強塩基であっ
ても特に限定はなく、ナトリウムハイドライド、リチウ
ムハイドライドなどのアルカリ金属水素化物、カルシウ
ムハイドライドなどのアルカリ土類金属水素化物、ナト
リウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムターシャル
ブトキシド、カリウムターシャルブトキシドなどのアル
カリ金属アルコキシド類、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物等の強塩基、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を挙
げることができる。使用される塩基としては強塩基が好
ましい。中でもアルカリ金属水素化物が好ましく、さら
に好ましいものは、ナトリウムハイドライドである。
与えないものであれば、弱塩基であっても強塩基であっ
ても特に限定はなく、ナトリウムハイドライド、リチウ
ムハイドライドなどのアルカリ金属水素化物、カルシウ
ムハイドライドなどのアルカリ土類金属水素化物、ナト
リウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムターシャル
ブトキシド、カリウムターシャルブトキシドなどのアル
カリ金属アルコキシド類、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物等の強塩基、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を挙
げることができる。使用される塩基としては強塩基が好
ましい。中でもアルカリ金属水素化物が好ましく、さら
に好ましいものは、ナトリウムハイドライドである。
【００２５】使用される添加剤としては、相間移動触
媒、モレキュラーシブスなどを挙げることができる。相
間移動触媒としては、テトラノルマルブチルアンモニウ
ムブロミド、テトラノルマルブチルアンモニウムクロリ
ド、テトラエチルアンモニウムブロミド、硫化水素テト
ラノルマルブチルアンモニウム、トリエチルベンジルア
ンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウム
クロリドなどの親油性の第４級アンモニウム塩および１
８−クラウン−６,１５−クラウン−５などのクラウン
エーテルなどを挙げることができる。使用される添加剤
としては相間移動触媒が好ましく、中でも親油性の第４
級アンモニウム塩が好ましい。さらに好ましくは、テト
ラノルマルブチルアンモニウムブロミドである。添加剤
を加えることにより、一般式（III）あるいは一般式
（３）で表わされる化合物またはその塩の収率を上げる
ことが可能となる。
媒、モレキュラーシブスなどを挙げることができる。相
間移動触媒としては、テトラノルマルブチルアンモニウ
ムブロミド、テトラノルマルブチルアンモニウムクロリ
ド、テトラエチルアンモニウムブロミド、硫化水素テト
ラノルマルブチルアンモニウム、トリエチルベンジルア
ンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウム
クロリドなどの親油性の第４級アンモニウム塩および１
８−クラウン−６,１５−クラウン−５などのクラウン
エーテルなどを挙げることができる。使用される添加剤
としては相間移動触媒が好ましく、中でも親油性の第４
級アンモニウム塩が好ましい。さらに好ましくは、テト
ラノルマルブチルアンモニウムブロミドである。添加剤
を加えることにより、一般式（III）あるいは一般式
（３）で表わされる化合物またはその塩の収率を上げる
ことが可能となる。
【００２６】反応温度は使用する溶媒の沸点までで反応
を行えば特に限定はないが、通常は0℃から使用する溶
媒の沸点近辺、好ましくは60℃から110℃で反応を行
う。反応時間は反応温度によって左右されるが、通常15
分から1日間、好ましくは4時間以下で反応を行う。
を行えば特に限定はないが、通常は0℃から使用する溶
媒の沸点近辺、好ましくは60℃から110℃で反応を行
う。反応時間は反応温度によって左右されるが、通常15
分から1日間、好ましくは4時間以下で反応を行う。
【００２７】［工程Ｂ］一般式（Ｖ）あるいは一般式
（５）で表わされる化合物またはその塩の製造方法 一般式（Ｖ）あるいは一般式（５）で表わされる化合物
またはその塩を得るには、一般式（III）あるいは一般
式（３）で表わされる化合物またはその塩と一般式（I
V）あるいは一般式（４）で表わされる化合物を適当な
溶媒中、塩基存在下で反応させればよい。
（５）で表わされる化合物またはその塩の製造方法 一般式（Ｖ）あるいは一般式（５）で表わされる化合物
またはその塩を得るには、一般式（III）あるいは一般
式（３）で表わされる化合物またはその塩と一般式（I
V）あるいは一般式（４）で表わされる化合物を適当な
溶媒中、塩基存在下で反応させればよい。
【００２８】この場合、溶媒としては本反応に悪影響を
与えないものであれば特に限定はなく、非プロトン性極
性溶媒、エーテル類、芳香族炭化水素類、アルコール類
などの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒の混合溶液あ
るいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などを挙げる
ことができる。
与えないものであれば特に限定はなく、非プロトン性極
性溶媒、エーテル類、芳香族炭化水素類、アルコール類
などの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒の混合溶液あ
るいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒などを挙げる
ことができる。
【００２９】非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを挙げ
ることができる。エーテル類としては、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメ
チルエーテルなどを挙げることができる。芳香族炭化水
素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙
げることができる。アルコール類としては、メタノー
ル、エタノールなどを挙げることができる。使用される
溶媒としては、有機溶媒の混合溶媒が好ましい。中で
も、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素類との混合
溶媒が好ましく、さらに好ましいものは、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドとトルエンの混合溶媒である。
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを挙げ
ることができる。エーテル類としては、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメ
チルエーテルなどを挙げることができる。芳香族炭化水
素類としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙
げることができる。アルコール類としては、メタノー
ル、エタノールなどを挙げることができる。使用される
溶媒としては、有機溶媒の混合溶媒が好ましい。中で
も、非プロトン性極性溶媒と芳香族炭化水素類との混合
溶媒が好ましく、さらに好ましいものは、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドとトルエンの混合溶媒である。
【００３０】使用される塩基としては、反応に悪影響を
与えないものであれば、弱塩基であっても強塩基であっ
ても特に限定はなく、ナトリウムハイドライド、リチウ
ムハイドライドなどのアルカリ金属水素化物、カルシウ
ムハイドライドなどのアルカリ土類金属水素化物、ナト
リウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムターシャル
ブトキシド、ポタジウムターシャルブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシド類、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリ金属水酸化物等の強塩基、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を
挙げることができる。使用される塩基としては強塩基が
好ましい。中でもアルカリ金属水素化物が好ましく、さ
らに好ましいものは、ナトリウムハイドライドである。
与えないものであれば、弱塩基であっても強塩基であっ
ても特に限定はなく、ナトリウムハイドライド、リチウ
ムハイドライドなどのアルカリ金属水素化物、カルシウ
ムハイドライドなどのアルカリ土類金属水素化物、ナト
リウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムターシャル
ブトキシド、ポタジウムターシャルブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシド類、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリ金属水酸化物等の強塩基、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を
挙げることができる。使用される塩基としては強塩基が
好ましい。中でもアルカリ金属水素化物が好ましく、さ
らに好ましいものは、ナトリウムハイドライドである。
【００３１】反応温度は使用する溶媒の沸点まで特に限
定はないが、副反応を抑えるためには比較的低温で行う
のが望ましく、通常は−10℃から室温で反応を行う。反
応時間は反応温度によって左右されるが、通常1時間か
ら1日間、好ましくは3時間から12時間で反応を行う。
定はないが、副反応を抑えるためには比較的低温で行う
のが望ましく、通常は−10℃から室温で反応を行う。反
応時間は反応温度によって左右されるが、通常1時間か
ら1日間、好ましくは3時間から12時間で反応を行う。
【００３２】かくして得られる、一般式（Ｖ）あるいは
一般式（５）で表わされる化合物である２−フェニル−
３−ナフチルプロピオン酸誘導体は、引例に記載された
芳香族アミジン誘導体の重要な製造中間体である。
一般式（５）で表わされる化合物である２−フェニル−
３−ナフチルプロピオン酸誘導体は、引例に記載された
芳香族アミジン誘導体の重要な製造中間体である。
【００３３】工程Ａおよび工程Ｂは連続した工程として
行うことも可能である。すなわち、工程Ａで得られる一
般式（III）あるいは一般式（３）で表わされる化合物
またはその塩を単離することなく、ひきつづき次の工程
Ｂに適用することができる。
行うことも可能である。すなわち、工程Ａで得られる一
般式（III）あるいは一般式（３）で表わされる化合物
またはその塩を単離することなく、ひきつづき次の工程
Ｂに適用することができる。
【００３４】この連続した工程としては、例えば、まず
芳香族炭化水素類中、強塩基存在下で相間移動触媒を加
えて反応を行い、一般式（III）あるいは一般式（３）
で表わされる化合物またはその塩を得、これらを単離す
ることなく、ひきつづき芳香族炭化水素類に非プロトン
性極性溶媒を加えた混合溶媒中、強塩基存在下で反応を
行い、一般式（Ｖ）あるいは一般式（５）で表わされる
化合物またはその塩を得るものを挙げることができる。
芳香族炭化水素類中、強塩基存在下で相間移動触媒を加
えて反応を行い、一般式（III）あるいは一般式（３）
で表わされる化合物またはその塩を得、これらを単離す
ることなく、ひきつづき芳香族炭化水素類に非プロトン
性極性溶媒を加えた混合溶媒中、強塩基存在下で反応を
行い、一般式（Ｖ）あるいは一般式（５）で表わされる
化合物またはその塩を得るものを挙げることができる。
【００３５】工業的製造方法としては、単離等の操作を
要しない連続した工程で行うほうが好ましい。
要しない連続した工程で行うほうが好ましい。
【００３６】一般式（Ｖ）あるいは一般式（５）で表わ
される化合物またはその塩から芳香族アミジン誘導体を
製造するには、引例の記載にしたがって行えばよい。
される化合物またはその塩から芳香族アミジン誘導体を
製造するには、引例の記載にしたがって行えばよい。
【００３７】
【発明の効果】本発明によれば、優れたＦＸａ阻害作用
に基づく抗血液凝固作用を示す芳香族アミジン誘導体の
重要な製造中間体である２−フェニル−３−ナフチルプ
ロピオン酸誘導体を簡便に、かつ安価に製造することが
できる。
に基づく抗血液凝固作用を示す芳香族アミジン誘導体の
重要な製造中間体である２−フェニル−３−ナフチルプ
ロピオン酸誘導体を簡便に、かつ安価に製造することが
できる。
【００３８】また、本発明は工業化製造方法としては操
作面、経済面からも満足しうるものである。
作面、経済面からも満足しうるものである。
【００３９】
【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものでない。
るが、本発明はこれらに限定されるものでない。
【００４０】［実施例１］（３Ｒ）−１−ベンジル−３
−メタンスルホニルオキシピロリジンの製造方法 （３Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール10.0ｇ
（56ミリモル）、トリエチルアミン6.6ｇ（65ミリモ
ル）をトルエン100mlに溶解し、5℃まで冷却した。この
中に、メタンスルホニルクロリド7.1ｇ（62ミリモル）
を同温にて10分間を要して滴下した。30分間撹拌後トル
エン100mlを加え、室温まで昇温して1.5時間撹拌した。
反応液を飽和重曹水200ml、さらに水100mlで2回洗浄し
た。得られた有機層を減圧濃縮した後、残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して表記化合物9.8ｇ
（68％）を得た。
−メタンスルホニルオキシピロリジンの製造方法 （３Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール10.0ｇ
（56ミリモル）、トリエチルアミン6.6ｇ（65ミリモ
ル）をトルエン100mlに溶解し、5℃まで冷却した。この
中に、メタンスルホニルクロリド7.1ｇ（62ミリモル）
を同温にて10分間を要して滴下した。30分間撹拌後トル
エン100mlを加え、室温まで昇温して1.5時間撹拌した。
反応液を飽和重曹水200ml、さらに水100mlで2回洗浄し
た。得られた有機層を減圧濃縮した後、残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して表記化合物9.8ｇ
（68％）を得た。
【００４１】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：2.19
(1H, m), 2.30(1H, m), 2.49(1H, m),2.76-2.89(3H,
m), 2.99(3H, s), 3.64(2H, dd, J=12.9, 12.9Hz),5.20
(1H, m), 7.25-7.35(5H, m) 元素分析 C12H17NSO3: 計算値；C.56.45 ; H.6.71 ; N.5.49 実測値；C.55.70 ; H.6.33 ; N.5.48 FABMS （m/z)：256（M＋+1） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：3028, 2944, 28
04, 1496, 1454, 1356,1170, 1146, 966 旋光度［α］22 Ｄ＝＋14.0゜(c=1.0, MeOH)
(1H, m), 2.30(1H, m), 2.49(1H, m),2.76-2.89(3H,
m), 2.99(3H, s), 3.64(2H, dd, J=12.9, 12.9Hz),5.20
(1H, m), 7.25-7.35(5H, m) 元素分析 C12H17NSO3: 計算値；C.56.45 ; H.6.71 ; N.5.49 実測値；C.55.70 ; H.6.33 ; N.5.48 FABMS （m/z)：256（M＋+1） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：3028, 2944, 28
04, 1496, 1454, 1356,1170, 1146, 966 旋光度［α］22 Ｄ＝＋14.0゜(c=1.0, MeOH)
【００４２】［実施例２］２−［４−［（３Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6ｇ（0.
22モル）をジメチルホルムアミド500mlに溶解し、60％
水素化ナトリウム8.8ｇ（0.22モル）を室温にて加え
た。40分後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン53.1
ｇ（0.2モル）を加えて、内温が110℃にて15分間加熱し
た。室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧濃縮し、残渣に
酢酸エチルエステル500mlを加えて溶解した。10％水酸
化カリウム水溶液100mlにて4回洗浄し、有機層を減圧濃
縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して表記化合物39.8ｇ（57％）を得た。
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6ｇ（0.
22モル）をジメチルホルムアミド500mlに溶解し、60％
水素化ナトリウム8.8ｇ（0.22モル）を室温にて加え
た。40分後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン53.1
ｇ（0.2モル）を加えて、内温が110℃にて15分間加熱し
た。室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧濃縮し、残渣に
酢酸エチルエステル500mlを加えて溶解した。10％水酸
化カリウム水溶液100mlにて4回洗浄し、有機層を減圧濃
縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して表記化合物39.8ｇ（57％）を得た。
【００４３】融点 39〜40℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.25(3H, t, J=6.9
Hz), 1.47(9H, s),2.08-2.17(2H, m), 3.46-3.63(4H,
m), 3.54(2H, s), 4.14(2H, q, J=6.9Hz),4.86(1H, m),
6.83(2H, d, J=8.3Hz), 7.24(2H, d, J=8.3Hz) 元素分析 C19H26NO5: 計算値；Ｃ．６５．３１ ； Ｈ．７．７９ ； Ｎ．
４．０１ 実測値；Ｃ．６５．２０ ； Ｈ．７．５９ ； Ｎ．
３．７６ ＭＳ （m/z)：349（M＋） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：2984, 1736, 16
94, 1514, 1482, 1410,1370, 1168, 1116 旋光度［α］22 Ｄ＝＋22.2゜(c=1.0, CHCl3)
Hz), 1.47(9H, s),2.08-2.17(2H, m), 3.46-3.63(4H,
m), 3.54(2H, s), 4.14(2H, q, J=6.9Hz),4.86(1H, m),
6.83(2H, d, J=8.3Hz), 7.24(2H, d, J=8.3Hz) 元素分析 C19H26NO5: 計算値；Ｃ．６５．３１ ； Ｈ．７．７９ ； Ｎ．
４．０１ 実測値；Ｃ．６５．２０ ； Ｈ．７．５９ ； Ｎ．
３．７６ ＭＳ （m/z)：349（M＋） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：2984, 1736, 16
94, 1514, 1482, 1410,1370, 1168, 1116 旋光度［α］22 Ｄ＝＋22.2゜(c=1.0, CHCl3)
【００４４】［実施例３］２−［４−［（３Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6ｇ（0.
22モル）をジメチルホルムアミド500mlに溶解し、60％
水素化ナトリウム8.8ｇ（0.22ミリモル）を室温にて加
えた。40分後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン5
3.1ｇ（0.2モル）を加えて、内温110℃にて15分間加熱
した。室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた
残渣に酢酸エチルエステル500mlを加えて溶解し、10％
水酸化カリウム水溶液100mlにて4回洗浄した。この有機
層を実施例２の化合物を評品とした逆相系液体クロマト
グラフィーにて分析した結果、表記化合物を純度79％に
て43.7ｇ（62％）得た。
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6ｇ（0.
22モル）をジメチルホルムアミド500mlに溶解し、60％
水素化ナトリウム8.8ｇ（0.22ミリモル）を室温にて加
えた。40分後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン5
3.1ｇ（0.2モル）を加えて、内温110℃にて15分間加熱
した。室温まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた
残渣に酢酸エチルエステル500mlを加えて溶解し、10％
水酸化カリウム水溶液100mlにて4回洗浄した。この有機
層を実施例２の化合物を評品とした逆相系液体クロマト
グラフィーにて分析した結果、表記化合物を純度79％に
て43.7ｇ（62％）得た。
【００４５】［実施例４］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル1.8ｇ（10
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5
ｇ（10ミリモル）および60％水素化ナトリウム440mg（1
0ミリモル）を用いて、ジメチルスルホキシド25mlにて
実施例３と同様に実施し、実施例２の化合物を評品とし
た逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表
記化合物1.8ｇ（52％）を得た。
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル1.8ｇ（10
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5
ｇ（10ミリモル）および60％水素化ナトリウム440mg（1
0ミリモル）を用いて、ジメチルスルホキシド25mlにて
実施例３と同様に実施し、実施例２の化合物を評品とし
た逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表
記化合物1.8ｇ（52％）を得た。
【００４６】［実施例５］２−［４−［（３Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル1.8ｇ（10
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5
ｇ（10ミリモル）およびナトリウムエトキシド0.7ｇ（1
0ミリモル）を用いて、ジメチルホルムアミド25mlにて
実施例３と同様に実施し、実施例２の化合物を評品とし
た逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表
記化合物1.7ｇ（50％）を得た。
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル1.8ｇ（10
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5
ｇ（10ミリモル）およびナトリウムエトキシド0.7ｇ（1
0ミリモル）を用いて、ジメチルホルムアミド25mlにて
実施例３と同様に実施し、実施例２の化合物を評品とし
た逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表
記化合物1.7ｇ（50％）を得た。
【００４７】［実施例６］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル2.0ｇ（11
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5
ｇ（10ミリモル）およびポタジウムターシャルブトキシ
ド1.2ｇ（11ミリモル）を用いて、ジメチルホルムアミ
ド25mlにて実施例３と同様に実施し、実施例２の化合物
を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析し
た結果、表記化合物2.0ｇ（58％）を得た。
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル2.0ｇ（11
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5
ｇ（10ミリモル）およびポタジウムターシャルブトキシ
ド1.2ｇ（11ミリモル）を用いて、ジメチルホルムアミ
ド25mlにて実施例３と同様に実施し、実施例２の化合物
を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析し
た結果、表記化合物2.0ｇ（58％）を得た。
【００４８】［実施例７］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル4.0ｇ（22
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−パラトルエンスルホニルオキシピロリジ
ン6.8ｇ（20ミリモル）および60％水素化ナトリウム880
mg（22ミリモル）を用いて、ジメチルホルムアミド68ml
にて実施例３と同様に実施し、実施例２の化合物を評品
とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結
果、表記化合物4.4ｇ（64％）を得た。
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル4.0ｇ（22
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−パラトルエンスルホニルオキシピロリジ
ン6.8ｇ（20ミリモル）および60％水素化ナトリウム880
mg（22ミリモル）を用いて、ジメチルホルムアミド68ml
にて実施例３と同様に実施し、実施例２の化合物を評品
とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結
果、表記化合物4.4ｇ（64％）を得た。
【００４９】［実施例８］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル1.8ｇ（10
ミリモル）をエタノール25mlに溶解し、ナトリウムエト
キシド0.7ｇ（10ミリモル）を室温にて加えた。40分
後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5ｇ（10ミ
リモル）を加えて、3時間加熱還流した後、室温まで冷
却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル
エステル30mlを加えて溶解し、10％水酸化カリウム水溶
液20mlにて4回洗浄した。この有機層を実施例２の化合
物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析
した結果、表記化合物0.9ｇ（25％）を得た。
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル1.8ｇ（10
ミリモル）をエタノール25mlに溶解し、ナトリウムエト
キシド0.7ｇ（10ミリモル）を室温にて加えた。40分
後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5ｇ（10ミ
リモル）を加えて、3時間加熱還流した後、室温まで冷
却し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル
エステル30mlを加えて溶解し、10％水酸化カリウム水溶
液20mlにて4回洗浄した。この有機層を実施例２の化合
物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析
した結果、表記化合物0.9ｇ（25％）を得た。
【００５０】［実施例９］ ２−［４−［（３Ｓ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル2.0ｇ（11
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5
ｇ（10ミリモル）および60％水素化ナトリウム440mg（1
1ミリモル）を用いて、アセトニトリル26mlにて実施例
８と同様に実施し、実施例２の化合物を評品とした逆相
系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合
物2.2ｇ（64％）を得た。
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル2.0ｇ（11
ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン2.5
ｇ（10ミリモル）および60％水素化ナトリウム440mg（1
1ミリモル）を用いて、アセトニトリル26mlにて実施例
８と同様に実施し、実施例２の化合物を評品とした逆相
系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合
物2.2ｇ（64％）を得た。
【００５１】［実施例１０］ ２−［４−［（３Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6ｇ（0.
22モル）をトルエン530mlに溶解し、60％水素化ナトリ
ウム8.8ｇ（0.22モル）を室温にて加えた。内温が45℃
にて1時間加熱した後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロ
リジン53.1ｇ（0.2モル）、テトラノルマルブチルアン
モニウムブロミド19.3ｇ（60ミリモル）を加えた。内温
が80℃にて3時間加熱した後、室温まで冷却し、10％水
酸化カリウム水溶液106mlにて3回洗浄した。この有機層
を実施例２の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグ
ラフィーにて分析した結果、表記化合物を純度79％にて
49.0ｇ（70％）得た。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル39.6ｇ（0.
22モル）をトルエン530mlに溶解し、60％水素化ナトリ
ウム8.8ｇ（0.22モル）を室温にて加えた。内温が45℃
にて1時間加熱した後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロ
リジン53.1ｇ（0.2モル）、テトラノルマルブチルアン
モニウムブロミド19.3ｇ（60ミリモル）を加えた。内温
が80℃にて3時間加熱した後、室温まで冷却し、10％水
酸化カリウム水溶液106mlにて3回洗浄した。この有機層
を実施例２の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグ
ラフィーにて分析した結果、表記化合物を純度79％にて
49.0ｇ（70％）得た。
【００５２】［実施例１１］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル ］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２
−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 実施例２で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステル1.8ｇ（5ミリモル）と７−
ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6
ミリモル）をジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、0
℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ
（5.5ミリモル）を加えて同温にて2.5時間撹拌した。酢
酸エチルエステル30mlで希釈し、水10mlで3回洗浄し
た。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して表記化合物2.37ｇ
（89％）を得た。機器による測定データは特開平５−２
０８９４６号公報記載の参考例３５と一致した。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル ］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２
−ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 実施例２で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステル1.8ｇ（5ミリモル）と７−
ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6
ミリモル）をジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、0
℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ
（5.5ミリモル）を加えて同温にて2.5時間撹拌した。酢
酸エチルエステル30mlで希釈し、水10mlで3回洗浄し
た。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して表記化合物2.37ｇ
（89％）を得た。機器による測定データは特開平５−２
０８９４６号公報記載の参考例３５と一致した。
【００５３】［実施例１２］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 実施例３で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステル40.0ｇ（0.12モル；純度79
％）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリ
ル33.8ｇ（0.14モル）をジメチルホルムアミド340mlに
溶解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリ
ウム5.0ｇ（0.13モル）を加えて同温にて3時間撹拌し
た。酢酸エチルエステル680mlで希釈し、水170mlで3回
洗浄した。得られた有機層を実施例１１の化合物を評品
とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結
果、純度66％の表記化合物54.1ｇ（92％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 実施例３で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル酢酸エチルエステル40.0ｇ（0.12モル；純度79
％）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリ
ル33.8ｇ（0.14モル）をジメチルホルムアミド340mlに
溶解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリ
ウム5.0ｇ（0.13モル）を加えて同温にて3時間撹拌し
た。酢酸エチルエステル680mlで希釈し、水170mlで3回
洗浄した。得られた有機層を実施例１１の化合物を評品
とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結
果、純度66％の表記化合物54.1ｇ（92％）を得た。
【００５４】［実施例１３］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 実施例１０で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル酢酸エチルエステル40.0ｇ（0.12モル；純
度79％）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル33.8ｇ（0.14モル）をジメチルホルムアミド400m
lに溶解させ、0℃まで冷却した。次いで６０％水素化ナ
トリウム５．０ｇ（0.13モル）を加えて同温にて3時間
撹拌した。酢酸エチルエステル800mlで希釈し、水200ml
で3回洗浄した。得られた有機層を実施例１１の化合物
を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析し
た結果、純度67％の表記化合物53.5ｇ（91％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 実施例１０で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル酢酸エチルエステル40.0ｇ（0.12モル；純
度79％）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル33.8ｇ（0.14モル）をジメチルホルムアミド400m
lに溶解させ、0℃まで冷却した。次いで６０％水素化ナ
トリウム５．０ｇ（0.13モル）を加えて同温にて3時間
撹拌した。酢酸エチルエステル800mlで希釈し、水200ml
で3回洗浄した。得られた有機層を実施例１１の化合物
を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析し
た結果、純度67％の表記化合物53.5ｇ（91％）を得た。
【００５５】［実施例１４］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.0ｇ（2.8ミリモル）、７−ブロモメチル
−２−ナフタレンカルボニトリル0.7ｇ（2.8ミリモ
ル）、および60％水素化ナトリウム0.1ｇ（3.1ミリモ
ル）を用いて0.2％含水ジメチルホルムアミド10mlにて
実施例１２と同様に実施し、実施例１１の化合物を評品
とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結
果、表記化合物1.3ｇ（90％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.0ｇ（2.8ミリモル）、７−ブロモメチル
−２−ナフタレンカルボニトリル0.7ｇ（2.8ミリモ
ル）、および60％水素化ナトリウム0.1ｇ（3.1ミリモ
ル）を用いて0.2％含水ジメチルホルムアミド10mlにて
実施例１２と同様に実施し、実施例１１の化合物を評品
とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した結
果、表記化合物1.3ｇ（90％）を得た。
【００５６】［実施例１５］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.8ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）、お
よび60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリモル）を用い
て、ジメチルホルムアミド7.5ml−トルエン7.5ml混合液
にて実施例１２と同様に実施し、実施例１１の化合物を
評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した
結果、表記化合物2.7ｇ（92％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.8ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）、お
よび60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリモル）を用い
て、ジメチルホルムアミド7.5ml−トルエン7.5ml混合液
にて実施例１２と同様に実施し、実施例１１の化合物を
評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析した
結果、表記化合物2.7ｇ（92％）を得た。
【００５７】［実施例１６］２−［４−［［（３Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.8ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）、お
よび60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリモル）を用い
て、トリエチレングリコールジメチルエーテル9ml−ト
ルエン9ml混合液にて実施例１２と同様に実施し、実施
例１１の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフ
ィーにて分析した結果、表記化合物1.8ｇ（71％）を得
た。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.8ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）、お
よび60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリモル）を用い
て、トリエチレングリコールジメチルエーテル9ml−ト
ルエン9ml混合液にて実施例１２と同様に実施し、実施
例１１の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフ
ィーにて分析した結果、表記化合物1.8ｇ（71％）を得
た。
【００５８】［実施例１７］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル3.5ｇ（10ミリモル）、７−ブロモメチル
−２−ナフタレンカルボニトリル3.0ｇ（12ミリモ
ル）、および60％水素化ナトリウム0.4ｇ（11ミリモ
ル）を用いてトリエチレングリコールジメチルエーテル
46mlにて実施例１２と同様に実施し、実施例１１の化合
物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析
した結果、表記化合物4.4ｇ（86％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル3.5ｇ（10ミリモル）、７−ブロモメチル
−２−ナフタレンカルボニトリル3.0ｇ（12ミリモ
ル）、および60％水素化ナトリウム0.4ｇ（11ミリモ
ル）を用いてトリエチレングリコールジメチルエーテル
46mlにて実施例１２と同様に実施し、実施例１１の化合
物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析
した結果、表記化合物4.4ｇ（86％）を得た。
【００５９】［実施例１８］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.7ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）、お
よびナトリウムエトキシド0.4ｇ（5.5ミリモル）を用い
てジメチルホルムアミド15mlにて実施例１２と同様に実
施し、実施例１１の化合物を評品とした逆相系液体クロ
マトグラフィーにて分析した結果、表記化合物1.6ｇ（6
5％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.7ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）、お
よびナトリウムエトキシド0.4ｇ（5.5ミリモル）を用い
てジメチルホルムアミド15mlにて実施例１２と同様に実
施し、実施例１１の化合物を評品とした逆相系液体クロ
マトグラフィーにて分析した結果、表記化合物1.6ｇ（6
5％）を得た。
【００６０】［実施例１９］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.7ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）、お
よびポタジウムターシャルブトキシド0.6ｇ（5.5ミリモ
ル）を用いてジメチルホルムアミド15mlにて実施例１２
と同様に実施し、実施例１１の化合物を評品とした逆相
系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合
物1.0ｇ（38％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.7ｇ（5ミリモル）、７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）、お
よびポタジウムターシャルブトキシド0.6ｇ（5.5ミリモ
ル）を用いてジメチルホルムアミド15mlにて実施例１２
と同様に実施し、実施例１１の化合物を評品とした逆相
系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合
物1.0ｇ（38％）を得た。
【００６１】［実施例２０］２−［４−［［（３Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.0ｇ（2.8ミリモル）、公知の化合物であ
る７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボニトリル
(特開平７−１７９３７号公報参照)0.6ｇ（2.8ミリモ
ル）、および60％水素化ナトリウム0.1ｇ（3.1ミリモ
ル）を用いてジメチルホルムアミド10mlにて実施例１２
と同様に実施し、実施例１１の化合物を評品とした逆相
系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合
物0.9ｇ（61％）を得た。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.0ｇ（2.8ミリモル）、公知の化合物であ
る７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボニトリル
(特開平７−１７９３７号公報参照)0.6ｇ（2.8ミリモ
ル）、および60％水素化ナトリウム0.1ｇ（3.1ミリモ
ル）を用いてジメチルホルムアミド10mlにて実施例１２
と同様に実施し、実施例１１の化合物を評品とした逆相
系液体クロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合
物0.9ｇ（61％）を得た。
【００６２】［実施例２１］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.0ｇ（2.8ミリモル）、７−パラトルエン
スルホニルオキシメチル−２−ナフタレンカルボニトリ
ル0.9ｇ（2.8ミリモル）、および60％水素化ナトリウム
0.1ｇ（3.1ミリモル）を用いてジメチルホルムアミド10
mlにて実施例１２と同様に実施し、実施例１１の化合物
を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析し
た結果、表記化合物0.9ｇ（64％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エ
チルエステル1.0ｇ（2.8ミリモル）、７−パラトルエン
スルホニルオキシメチル−２−ナフタレンカルボニトリ
ル0.9ｇ（2.8ミリモル）、および60％水素化ナトリウム
0.1ｇ（3.1ミリモル）を用いてジメチルホルムアミド10
mlにて実施例１２と同様に実施し、実施例１１の化合物
を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析し
た結果、表記化合物0.9ｇ（64％）を得た。
【００６３】［実施例２２］２−［４−［［（３Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル1.4ｇ（7.9
ミリモル）をトルエン20mlに溶解し、60％水素化ナトリ
ウム310mg（7.9ミリモル）を室温にて加えた。内温が45
℃にて1時間加熱した後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピ
ロリジン1.9ｇ（7.1ミリモル）、テトラノルマルブチル
アンモニウムブロミド690mg（2.4ミリモル）を加えた。
内温が80℃にて3時間加熱した後、室温まで冷却し、10
％水酸化カリウム水溶液4mlにて3回洗浄した。この有機
層を実施例２の化合物を評品とした逆相系液体クロマト
グラフィーにて分析した結果、２−［４−［（３Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルを1.7ｇ（7
0％）得た。
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル1.4ｇ（7.9
ミリモル）をトルエン20mlに溶解し、60％水素化ナトリ
ウム310mg（7.9ミリモル）を室温にて加えた。内温が45
℃にて1時間加熱した後、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピ
ロリジン1.9ｇ（7.1ミリモル）、テトラノルマルブチル
アンモニウムブロミド690mg（2.4ミリモル）を加えた。
内温が80℃にて3時間加熱した後、室温まで冷却し、10
％水酸化カリウム水溶液4mlにて3回洗浄した。この有機
層を実施例２の化合物を評品とした逆相系液体クロマト
グラフィーにて分析した結果、２−［４−［（３Ｓ）−
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジ
ニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステルを1.7ｇ（7
0％）得た。
【００６４】この有機層を濃縮することなしに、７−ブ
ロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミ
リモル）、ジメチルホルムアミド20mlを加えて、0℃ま
で冷却した。次いで60％水素化ナトリウム220mg（5.5ミ
リモル）を加えて同温にて10時間撹拌した。反応液を水
20mlで3回洗浄し、得られた有機層を実施例１１の化合
物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析
した結果、表記化合物2.4ｇ（92％）を得た。二工程通
算収率は64％であった。
ロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミ
リモル）、ジメチルホルムアミド20mlを加えて、0℃ま
で冷却した。次いで60％水素化ナトリウム220mg（5.5ミ
リモル）を加えて同温にて10時間撹拌した。反応液を水
20mlで3回洗浄し、得られた有機層を実施例１１の化合
物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分析
した結果、表記化合物2.4ｇ（92％）を得た。二工程通
算収率は64％であった。
【００６５】［実施例２３］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル1.4ｇ（7.9
ミリモル）、トルエン20ml、60％水素化ナトリウム310m
g（7.9ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジ
ン1.9ｇ（7.1ミリモル）、およびテトラノルマルブチル
アンモニウムブロミド690mg（2.4ミリモル）を用いて、
実施例２２と同様に実施し、得られた有機層を実施例２
の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーに
て分析した結果、２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル酢酸エチルエステルを1.7ｇ（70％）得
た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル1.4ｇ（7.9
ミリモル）、トルエン20ml、60％水素化ナトリウム310m
g（7.9ミリモル）、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−３−メタンスルホニルオキシピロリジ
ン1.9ｇ（7.1ミリモル）、およびテトラノルマルブチル
アンモニウムブロミド690mg（2.4ミリモル）を用いて、
実施例２２と同様に実施し、得られた有機層を実施例２
の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーに
て分析した結果、２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル酢酸エチルエステルを1.7ｇ（70％）得
た。
【００６６】この有機層を濃縮することなしに、７−ブ
ロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミ
リモル）、ジメチルホルムアミド20ml、次いで60％水素
化ナトリウム220mg（5.5ミリモル）を加えて室温にて8
時間撹拌した。反応液を水20mlで3回洗浄し、得られた
有機層を実施例１１の化合物を評品とした逆相系液体ク
ロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合物2.3ｇ
（88％）を得た。二工程通算収率は61％であった。
ロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミ
リモル）、ジメチルホルムアミド20ml、次いで60％水素
化ナトリウム220mg（5.5ミリモル）を加えて室温にて8
時間撹拌した。反応液を水20mlで3回洗浄し、得られた
有機層を実施例１１の化合物を評品とした逆相系液体ク
ロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合物2.3ｇ
（88％）を得た。二工程通算収率は61％であった。
【００６７】［実施例２４］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸メ
チルエステル1.7ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル1.4ｇ（5.5ミリモル）を
ジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、0℃まで冷却し
た。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリモル）
を加えて同温にて3時間撹拌した。酢酸エチルエステル3
0mlで希釈し、水10mlで3回洗浄した。得られた有機層を
減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して表記化合物2.3ｇ（93％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸メ
チルエステル1.7ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメチル−
２−ナフタレンカルボニトリル1.4ｇ（5.5ミリモル）を
ジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、0℃まで冷却し
た。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリモル）
を加えて同温にて3時間撹拌した。酢酸エチルエステル3
0mlで希釈し、水10mlで3回洗浄した。得られた有機層を
減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して表記化合物2.3ｇ（93％）を得た。
【００６８】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.47
(9H, s), 2.14(2H, m),3.19(1H, dd, J=6.9,13.9Hz),
3.55(5H, m), 3.60(3H, s), 3.90(1H, br),4.86(1H,
m), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(2H, d, J=8.3Hz),7.4
1(1H, dd, J=1.5,8.3Hz), 7.56(1H, dd, J=1.5,8.3Hz),
7.61(1H, s),7.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.85(1H, d, J=
8.3Hz), 8.13(1H, s)
(9H, s), 2.14(2H, m),3.19(1H, dd, J=6.9,13.9Hz),
3.55(5H, m), 3.60(3H, s), 3.90(1H, br),4.86(1H,
m), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(2H, d, J=8.3Hz),7.4
1(1H, dd, J=1.5,8.3Hz), 7.56(1H, dd, J=1.5,8.3Hz),
7.61(1H, s),7.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.85(1H, d, J=
8.3Hz), 8.13(1H, s)
【００６９】［実施例２５］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸イソプロピルエステルの製造方
法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸イ
ソプロピルエステル1.8ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメ
チル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、0℃まで
冷却した。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリ
モル）を加えて同温にて5時間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル30mlで希釈し、水10mlで3回洗浄した。得られた
有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して表記化合物2.4ｇ（92％）を得
た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸イソプロピルエステルの製造方
法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸イ
ソプロピルエステル1.8ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメ
チル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、0℃まで
冷却した。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリ
モル）を加えて同温にて5時間撹拌した。酢酸エチルエ
ステル30mlで希釈し、水10mlで3回洗浄した。得られた
有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して表記化合物2.4ｇ（92％）を得
た。
【００７０】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.05
(3H, d, J=6.3Hz),1.08(3H, d, J=5.6Hz), 1.47(9H,
s), 2.14(2H, m),3.17(1H, dd, J=6.6,13.7Hz), 3.55(5
H, m), 3.85(1H, br), 4.86(1H, m),4.90(1H, m), 6.83
(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(2H, br),7.42(1H, d, J=8.3H
z), 7.55(1H, dd, J=1.6,8.6Hz), 7.62(1H, s),7.79(1
H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, s)
(3H, d, J=6.3Hz),1.08(3H, d, J=5.6Hz), 1.47(9H,
s), 2.14(2H, m),3.17(1H, dd, J=6.6,13.7Hz), 3.55(5
H, m), 3.85(1H, br), 4.86(1H, m),4.90(1H, m), 6.83
(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(2H, br),7.42(1H, d, J=8.3H
z), 7.55(1H, dd, J=1.6,8.6Hz), 7.62(1H, s),7.79(1
H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, s)
【００７１】［実施例２６］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製
造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル1.9ｇ（5ミリモル）と７−ブロ
モメチル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリ
モル）をジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、0℃ま
で冷却した。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミ
リモル）を加えて同温にて4時間、次いで室温にて4時間
撹拌した。酢酸エチルエステル30mlで希釈し、水10mlで
3回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して表記化
合物2.1ｇ（79％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製
造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル1.9ｇ（5ミリモル）と７−ブロ
モメチル−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリ
モル）をジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、0℃ま
で冷却した。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミ
リモル）を加えて同温にて4時間、次いで室温にて4時間
撹拌した。酢酸エチルエステル30mlで希釈し、水10mlで
3回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して表記化
合物2.1ｇ（79％）を得た。
【００７２】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.30
(9H, s), 1.47(9H, s), 2.13(2H, m),3.13(1H, dd, J=
6.6,13.9Hz), 3.52(5H, m), 3.79(1H, br), 4.87(1H,
m),6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.21(2H, d, J=8.3Hz), 7.4
3(1H, d, J=7.6Hz),7.55(1H, d, J=7.6Hz), 7.62(1H,
s), 7.77(1H, d, J=8.6Hz),7.86(1H, d, J=8.6Hz), 8.1
3(1H, s)
(9H, s), 1.47(9H, s), 2.13(2H, m),3.13(1H, dd, J=
6.6,13.9Hz), 3.52(5H, m), 3.79(1H, br), 4.87(1H,
m),6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.21(2H, d, J=8.3Hz), 7.4
3(1H, d, J=7.6Hz),7.55(1H, d, J=7.6Hz), 7.62(1H,
s), 7.77(1H, d, J=8.6Hz),7.86(1H, d, J=8.6Hz), 8.1
3(1H, s)
【００７３】［実施例２７］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸ベ
ンジルエステル2.1ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメチル
−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）を
ジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、0℃まで冷却し
た。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリモル）
を加えて同温にて3時間撹拌した。酢酸エチルエステル3
0mlで希釈し、水10mlで3回洗浄した。得られた有機層を
減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して表記化合物2.6ｇ（90％）を得た。
−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−
ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸ベ
ンジルエステル2.1ｇ（5ミリモル）と７−ブロモメチル
−２−ナフタレンカルボニトリル1.5ｇ（6ミリモル）を
ジメチルホルムアミド15mlに溶解させ、0℃まで冷却し
た。次いで60％水素化ナトリウム0.2ｇ（5.5ミリモル）
を加えて同温にて3時間撹拌した。酢酸エチルエステル3
0mlで希釈し、水10mlで3回洗浄した。得られた有機層を
減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して表記化合物2.6ｇ（90％）を得た。
【００７４】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.47
(9H, s), 2.11(2H, m), 3.17(1H, dd),3.51(5H, m), 3.
93(1H, br), 4.83(1H, m), 4.92(1H, d, J=13.2Hz),5.1
0(1H, d, J=9.9Hz), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.05-8.30
(7H, m),7.39(1H, d, J=8.2Hz), 7.52(1H, d, J=9.9H
z), 7.55(1H, s),7.72(1H, d, J=8.6Hz), 7.83(1H, d,
J=8.6Hz), 7.99(1H, s)
(9H, s), 2.11(2H, m), 3.17(1H, dd),3.51(5H, m), 3.
93(1H, br), 4.83(1H, m), 4.92(1H, d, J=13.2Hz),5.1
0(1H, d, J=9.9Hz), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.05-8.30
(7H, m),7.39(1H, d, J=8.2Hz), 7.52(1H, d, J=9.9H
z), 7.55(1H, s),7.72(1H, d, J=8.6Hz), 7.83(1H, d,
J=8.6Hz), 7.99(1H, s)
【００７５】［実施例２８］２−［４−［（３Ｓ）−１
−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸
エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル9.1ｇ（49.
5ミリモル）をジメチルホルムアミド120mlに溶解し、60
％水素化ナトリウム2.0ｇ（49.5ミリモル）を室温にて
加えた。40分後、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−メタン
スルホニルオキシピロリジン11.5ｇ（45ミリモル）を加
えて、直ちに135℃の油浴にて加熱した。内温が110℃に
て15分間加熱した後、室温まで冷却し、次いで溶媒を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルエステル120mlを加えて溶
解した。10％水酸化カリウム水溶液24mlにて3回洗浄
し、有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して表記化合物10.9ｇ（71％）
を得た。
−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸
エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル9.1ｇ（49.
5ミリモル）をジメチルホルムアミド120mlに溶解し、60
％水素化ナトリウム2.0ｇ（49.5ミリモル）を室温にて
加えた。40分後、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−メタン
スルホニルオキシピロリジン11.5ｇ（45ミリモル）を加
えて、直ちに135℃の油浴にて加熱した。内温が110℃に
て15分間加熱した後、室温まで冷却し、次いで溶媒を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルエステル120mlを加えて溶
解した。10％水酸化カリウム水溶液24mlにて3回洗浄
し、有機層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して表記化合物10.9ｇ（71％）
を得た。
【００７６】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.24
(3H, t, J=6.9Hz), 1.98(1H, m),2.29(1H, m), 2.60(1
H, m), 2.74(2H, m), 2.98(1H, dd, 6.3, 6.3Hz),3.52
(2H, s), 3.67(2H, dd, 12.9,12.9Hz), 4.13(2H, q, J=
6.9Hz),4.80(1H, m), 6.78(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(2H,
d, J=8.9Hz),7.24-7.35(5H, m) 元素分析 C21H25NO3: 計算値；C.74.31 ; H.7.42 ; N.4.13 実測値；C.73.82 ; H.7.36 ; N.4.01 FABMS（m/z)：340（M＋+1） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：2984, 2800, 17
32, 1614, 1512, 1296,1244, 1148, 1028 旋光度［α］24 Ｄ＝＋7.8゜(c=1.0, CHCl3)
(3H, t, J=6.9Hz), 1.98(1H, m),2.29(1H, m), 2.60(1
H, m), 2.74(2H, m), 2.98(1H, dd, 6.3, 6.3Hz),3.52
(2H, s), 3.67(2H, dd, 12.9,12.9Hz), 4.13(2H, q, J=
6.9Hz),4.80(1H, m), 6.78(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(2H,
d, J=8.9Hz),7.24-7.35(5H, m) 元素分析 C21H25NO3: 計算値；C.74.31 ; H.7.42 ; N.4.13 実測値；C.73.82 ; H.7.36 ; N.4.01 FABMS（m/z)：340（M＋+1） 赤外吸収スペクトル νmax(KBr)cm-1：2984, 2800, 17
32, 1614, 1512, 1296,1244, 1148, 1028 旋光度［α］24 Ｄ＝＋7.8゜(c=1.0, CHCl3)
【００７７】［実施例２９］ ２−［４−［（３Ｓ）−
１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢
酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル9.9ｇ（55
ミリモル）をジメチルホルムアミド120mlに溶解させ、6
0％水素化ナトリウム2.2ｇ（55ミリモル）を室温にて加
えた。40分後、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−メタンス
ルホニルオキシピロリジン12.8ｇ(50ミリモル）を加え
て、直ちに135℃の油浴にて加熱した。内温が110℃にて
15分間加熱した後、室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧
留去し、残渣に酢酸エチルエステル120mlを加えて溶解
した。10％水酸化カリウム水溶液24mlにて3回洗浄し
た。この有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を実施例２
８の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィー
にて分析した結果、表記化合物を純度82％にて12.2ｇ
（72％）得た。
１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢
酸エチルエステルの製造方法 ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル9.9ｇ（55
ミリモル）をジメチルホルムアミド120mlに溶解させ、6
0％水素化ナトリウム2.2ｇ（55ミリモル）を室温にて加
えた。40分後、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−メタンス
ルホニルオキシピロリジン12.8ｇ(50ミリモル）を加え
て、直ちに135℃の油浴にて加熱した。内温が110℃にて
15分間加熱した後、室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧
留去し、残渣に酢酸エチルエステル120mlを加えて溶解
した。10％水酸化カリウム水溶液24mlにて3回洗浄し
た。この有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を実施例２
８の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィー
にて分析した結果、表記化合物を純度82％にて12.2ｇ
（72％）得た。
【００７８】［実施例３０］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 実施例２８で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル
−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエス
テル1.0ｇ（3ミリモル）と７−ブロモメチル−２−ナフ
タレンカルボニトリル0.9ｇ（3.6ミリモル）をジメチル
ホルムアミド10mlに溶解させ、0℃まで冷却した。次い
で60％水素化ナトリウム0.1ｇ（3.3ミリモル）を加えて
同温にて1.5時間撹拌した。酢酸エチルエステル30mlで
希釈し、水10mlで3回洗浄した。得られた有機層を減圧
濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して表記化合物0.3ｇ（20％）を得た。
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 実施例２８で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル
−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエス
テル1.0ｇ（3ミリモル）と７−ブロモメチル−２−ナフ
タレンカルボニトリル0.9ｇ（3.6ミリモル）をジメチル
ホルムアミド10mlに溶解させ、0℃まで冷却した。次い
で60％水素化ナトリウム0.1ｇ（3.3ミリモル）を加えて
同温にて1.5時間撹拌した。酢酸エチルエステル30mlで
希釈し、水10mlで3回洗浄した。得られた有機層を減圧
濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して表記化合物0.3ｇ（20％）を得た。
【００７９】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ：1.10
(3H, t, J=6.9Hz), 1.97(1H, m),2.28(1H, m), 2.60(1
H, m), 2.74(2H, m), 2.97(1H, m),3.16(1H, dd, J=6.
9, 13.5Hz), 3.54(1H, dd, J=8.9, 13.5Hz),3.67(2H, d
d, J=12.9, 12.9Hz), 3.85(1H, dd, J=6.9, 8.6Hz),3.9
9-4.13(2H, m), 4.79(1H, m), 6.76(2H, d, J=8.6Hz),
7.20(2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.34(5H, m), 7.41(1H,
d, J=8.3Hz),7.54(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.60(1H,
s), 7.76(1H, d, J=8.6Hz),7.85(1H, d, J=8.6Hz), 8.1
1(1H,s) 旋光度［α］22 Ｄ＝＋3.9゜(c=1.0, CHCl3)
(3H, t, J=6.9Hz), 1.97(1H, m),2.28(1H, m), 2.60(1
H, m), 2.74(2H, m), 2.97(1H, m),3.16(1H, dd, J=6.
9, 13.5Hz), 3.54(1H, dd, J=8.9, 13.5Hz),3.67(2H, d
d, J=12.9, 12.9Hz), 3.85(1H, dd, J=6.9, 8.6Hz),3.9
9-4.13(2H, m), 4.79(1H, m), 6.76(2H, d, J=8.6Hz),
7.20(2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.34(5H, m), 7.41(1H,
d, J=8.3Hz),7.54(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.60(1H,
s), 7.76(1H, d, J=8.6Hz),7.85(1H, d, J=8.6Hz), 8.1
1(1H,s) 旋光度［α］22 Ｄ＝＋3.9゜(c=1.0, CHCl3)
【００８０】［実施例３１］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル500mg（1.5ミ
リモル）をジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、-10℃
まで冷却した。次いで60％水素化ナトリウム60mg（1.5
ミリモル）を加えて同温にて0.5時間撹拌した。この中
に７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル37
0mg（1.5ミリモル）を徐々に加えて同温にて4時間撹拌
した。酢酸エチルエステル15mlで希釈し、水5mlで3回洗
浄した。この有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を実施
例３０の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフ
ィーにて分析した結果、表記化合物480mg（64％）を得
た。
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル500mg（1.5ミ
リモル）をジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、-10℃
まで冷却した。次いで60％水素化ナトリウム60mg（1.5
ミリモル）を加えて同温にて0.5時間撹拌した。この中
に７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル37
0mg（1.5ミリモル）を徐々に加えて同温にて4時間撹拌
した。酢酸エチルエステル15mlで希釈し、水5mlで3回洗
浄した。この有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を実施
例３０の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフ
ィーにて分析した結果、表記化合物480mg（64％）を得
た。
【００８１】［実施例３２］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル0.5ｇ（1.5ミ
リモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル440mg（1.8ミリモル）をジメトキシエタン5mlに
溶解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリ
ウム66mg（1.65ミリモル）を加えて同温にて5時間撹拌
した。この後実施例３１と同様に実施し、実施例３０の
化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて
分析した結果、表記化合物158mg（21％）を得た。
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル0.5ｇ（1.5ミ
リモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル440mg（1.8ミリモル）をジメトキシエタン5mlに
溶解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリ
ウム66mg（1.65ミリモル）を加えて同温にて5時間撹拌
した。この後実施例３１と同様に実施し、実施例３０の
化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて
分析した結果、表記化合物158mg（21％）を得た。
【００８２】［実施例３３］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル0.5ｇ（1.5ミ
リモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル440mg（1.8ミリモル）をジエチレングリコールジ
メチルエーテル5mlに溶解させ、0℃まで冷却した。次い
で60％水素化ナトリウム66mg（1.65ミリモル）を加えて
同温にて5時間撹拌した。この後実施例３１と同様に実
施し、実施例３０の化合物を評品とした逆相系液体クロ
マトグラフィーにて分析した結果、表記化合物555mg（7
3％）を得た。
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル0.5ｇ（1.5ミ
リモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル440mg（1.8ミリモル）をジエチレングリコールジ
メチルエーテル5mlに溶解させ、0℃まで冷却した。次い
で60％水素化ナトリウム66mg（1.65ミリモル）を加えて
同温にて5時間撹拌した。この後実施例３１と同様に実
施し、実施例３０の化合物を評品とした逆相系液体クロ
マトグラフィーにて分析した結果、表記化合物555mg（7
3％）を得た。
【００８３】［実施例３４］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル0.5ｇ（1.5ミ
リモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル440mg（1.8ミリモル）をトリエチレングリコール
ジメチルエーテル5mlに溶解させ、0℃まで冷却した。次
いで60％水素化ナトリウム66mg（1.65ミリモル）を加え
て同温にて6時間撹拌した。この後実施例３１と同様に
実施し、実施例３０の化合物を評品とした逆相系液体ク
ロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合物647mg
（85％）を得た。
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル0.5ｇ（1.5ミ
リモル）と７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル440mg（1.8ミリモル）をトリエチレングリコール
ジメチルエーテル5mlに溶解させ、0℃まで冷却した。次
いで60％水素化ナトリウム66mg（1.65ミリモル）を加え
て同温にて6時間撹拌した。この後実施例３１と同様に
実施し、実施例３０の化合物を評品とした逆相系液体ク
ロマトグラフィーにて分析した結果、表記化合物647mg
（85％）を得た。
【００８４】［実施例３５］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル500mg（1.5ミ
リモル）をジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、-10℃
まで冷却した。次いでナトリウムエトキシド102mg（1.5
ミリモル）を加えて同温にて0.5時間撹拌した。この中
に７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル37
0mg（1.5ミリモル）を徐々に加えて同温にて3時間撹拌
した。この後実施例３１と同様に実施し、実施例３０の
化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて
分析した結果、表記化合物332mg（44％）を得た。
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル500mg（1.5ミ
リモル）をジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、-10℃
まで冷却した。次いでナトリウムエトキシド102mg（1.5
ミリモル）を加えて同温にて0.5時間撹拌した。この中
に７−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル37
0mg（1.5ミリモル）を徐々に加えて同温にて3時間撹拌
した。この後実施例３１と同様に実施し、実施例３０の
化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて
分析した結果、表記化合物332mg（44％）を得た。
【００８５】［実施例３６］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル500mg（1.5ミ
リモル）をジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、-10℃
まで冷却した。次いでナトリウムアミド60mg（1.5ミリ
モル）を加えて同温にて0.5時間撹拌した。この中に７
−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル370mg
（1.5ミリモル）を徐々に加えて同温にて2時間撹拌し
た。この後実施例３１と同様に実施し、実施例３０の化
合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分
析した結果、表記化合物158mg（21％）を得た。
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル500mg（1.5ミ
リモル）をジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、-10℃
まで冷却した。次いでナトリウムアミド60mg（1.5ミリ
モル）を加えて同温にて0.5時間撹拌した。この中に７
−ブロモメチル−２−ナフタレンカルボニトリル370mg
（1.5ミリモル）を徐々に加えて同温にて2時間撹拌し
た。この後実施例３１と同様に実施し、実施例３０の化
合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーにて分
析した結果、表記化合物158mg（21％）を得た。
【００８６】［実施例３７］２−［４−［［（３Ｓ）−
１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］
−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチ
ルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル500mg（1.5ミ
リモル）と７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル363mg（1.8ミリモル）をジメチルホルムアミド5m
lに溶解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナト
リウム66mg（1.65ミリモル）を加えて同温にて3時間撹
拌した。この後実施例３１と同様に実施し、実施例３０
の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーに
て分析した結果、表記化合物473mg（62％）を得た。
１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］
−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸エチ
ルエステルの製造方法 ２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル酢酸エチルエステル500mg（1.5ミ
リモル）と７−クロロメチル−２−ナフタレンカルボニ
トリル363mg（1.8ミリモル）をジメチルホルムアミド5m
lに溶解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナト
リウム66mg（1.65ミリモル）を加えて同温にて3時間撹
拌した。この後実施例３１と同様に実施し、実施例３０
の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィーに
て分析した結果、表記化合物473mg（62％）を得た。
【００８７】［実施例３８］ ２−［４−［［（３Ｓ）
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 実施例２９で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル
−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエス
テル5.4ｇ（16ミリモル；純度82％）と７−ブロモメチ
ル−２−ナフタレンカルボニトリル4.7ｇ（19.2ミリモ
ル）をトリエチレングリコールジメチルエーテル54mlに
溶解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリ
ウム704mg（17.6ミリモル）を加えて同温にて8時間撹拌
した。酢酸エチルエステル108mlで希釈し、水216mlで3
回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮した後、実施例
３０の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィ
ーにて分析した結果、表記化合物6.4ｇ（79％）を得
た。
−１−ベンジル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニ
ル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸
エチルエステルの製造方法 実施例２９で得た２−［４−［（３Ｓ）−１−ベンジル
−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル酢酸エチルエス
テル5.4ｇ（16ミリモル；純度82％）と７−ブロモメチ
ル−２−ナフタレンカルボニトリル4.7ｇ（19.2ミリモ
ル）をトリエチレングリコールジメチルエーテル54mlに
溶解させ、0℃まで冷却した。次いで60％水素化ナトリ
ウム704mg（17.6ミリモル）を加えて同温にて8時間撹拌
した。酢酸エチルエステル108mlで希釈し、水216mlで3
回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮した後、実施例
３０の化合物を評品とした逆相系液体クロマトグラフィ
ーにて分析した結果、表記化合物6.4ｇ（79％）を得
た。
Claims (48)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
塩基存在下で反応させることを特徴とする一般式（II
I） 【化３】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化４】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（II） 【化５】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
塩基存在下で添加剤を加えて反応させることを特徴とす
る一般式（III） 【化６】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項３】 塩基が強塩基である請求項１または請
求項２に記載の一般式（III）で表わされる化合物また
はその塩の製造法。 - 【請求項４】 塩基がアルカリ金属水素化物である請
求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（III）で表
わされる化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項５】 塩基がナトリウムハイドライドである
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（III）で
表わされる化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項６】 添加剤が相間移動触媒である請求項２
〜５のいずれか１項に記載の一般式（III）で表わされ
る化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項７】 添加剤が親油性の第４級アンモニウム
塩である請求項２〜６のいずれか１項に記載の一般式
（III）で表わされる化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項８】 添加剤がテトラノルマルブチルアンモ
ニウムブロミドである請求項２〜７のいずれか１項に記
載の一般式（III）で表わされる化合物またはその塩の
製造法。 - 【請求項９】 反応を芳香族炭化水素類中で行う請求
項１〜８のいずれか１項に記載の一般式（III）で表わ
される化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項１０】 反応をトルエン中で行う請求項１〜９
のいずれか１項に記載の一般式（III）で表わされる化
合物またはその塩の製造法。 - 【請求項１１】 一般式（１） 【化７】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（２） 【化８】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
塩基存在下で反応させることを特徴とする一般式（３） 【化９】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項１２】 一般式（１） 【化１０】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（２） 【化１１】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
塩基存在下で添加剤を加えて反応させることを特徴とす
る一般式（３） 【化１２】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項１３】 塩基が強塩基である請求項１１または
請求項１２に記載の一般式（３）で表わされる化合物ま
たはその塩の製造法。 - 【請求項１４】 塩基がアルカリ金属水素化物である請
求項１１〜１３のいずれか１項に記載の一般式（３）で
表わされる化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項１５】 塩基がナトリウムハイドライドである
請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（３）
で表わされる化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項１６】 添加剤が相間移動触媒である請求項１
２に記載の一般式（３）で表わされる化合物またはその
塩の製造法。 - 【請求項１７】 添加剤が親油性の第４級アンモニウム
塩である請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の一般
式（３）で表わされる化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項１８】 添加剤がテトラノルマルブチルアンモ
ニウムブロミドである請求項１２〜１７のいずれか１項
に記載の一般式（３）で表わされる化合物またはその塩
の製造法。 - 【請求項１９】 反応を芳香族炭化水素類中で行う請求
項１１〜１８のいずれか１項に記載の一般式（３）で表
わされる化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２０】 反応をトルエン中で行う請求項１１〜
１９のいずれか１項に記載の一般式（３）で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２１】 一般式（１） 【化１３】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（２） 【化１４】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
トルエン中でナトリウムハイドライド存在下テトラノル
マルブチルアンモニウムブロミドを加えて反応させるこ
とを特徴とする一般式（３） 【化１５】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２２】 一般式（III） 【化１６】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物またはその塩と一般
式（IV） 【化１７】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
を塩基存在下で反応させることにより一般式（Ｖ） 【化１８】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２３】 塩基が強塩基である請求項２２に記載
の一般式（Ｖ）で表わされる化合物またはその塩の製造
法。 - 【請求項２４】 塩基がアルカリ金属水素化物である請
求項２２または請求項２３に記載の一般式（Ｖ）で表わ
される化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２５】 塩基がナトリウムハイドライドである
請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の一般式（Ｖ）
で表わされる化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２６】 反応を非プロトン性極性溶媒と芳香族
炭化水素類との混合溶媒中で行う請求項２２〜２５のい
ずれか１項に記載の一般式（Ｖ）で表わされる化合物ま
たはその塩の製造法。 - 【請求項２７】 反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
とトルエンの混合溶媒中で行う請求項２２〜２６のいず
れか１項に記載の一般式（Ｖ）で表わされる化合物また
はその塩の製造法。 - 【請求項２８】 一般式（３） 【化１９】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物またはその塩と一般
式（４） 【化２０】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
を塩基存在下で反応させることにより一般式（５） 【化２１】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２９】 塩基が強塩基である請求項２８に記載
の一般式（５）で表わされる化合物またはその塩の製造
法。 - 【請求項３０】 塩基がアルカリ金属水素化物である請
求項２８または請求項２９に記載の一般式（５）で表わ
される化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項３１】 塩基がナトリウムハイドライドである
請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の一般式（５）
で表わされる化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項３２】 反応を非プロトン性極性溶媒と芳香族
炭化水素類との混合溶媒中で行う請求項２８〜３１のい
ずれか１項に記載の一般式（５）で表わされる化合物ま
たはその塩の製造法。 - 【請求項３３】 反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
とトルエンの混合溶媒中で行う請求項２８〜３２のいず
れか１項に記載の一般式（５）で表わされる化合物また
はその塩の製造法。 - 【請求項３４】 一般式（３） 【化２２】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物またはその塩と一般
式（４） 【化２３】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとトルエンの混合溶媒
中ナトリウムハイドライド存在下で反応させることによ
り一般式（５） 【化２４】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項３５】 一般式（Ｉ） 【化２５】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（II） 【化２６】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
塩基存在下で反応させ、一般式（III） 【化２７】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩を得、次いで一般式（IV） 【化２８】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
を塩基存在下で反応させることにより一般式（Ｖ） 【化２９】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項３６】 一般式（Ｉ） 【化３０】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（II） 【化３１】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
塩基存在下で添加剤を加えて反応させ、一般式（III） 【化３２】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩を得、次いで一般式（IV） 【化３３】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
を塩基存在下で反応させることにより一般式（Ｖ） 【化３４】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項３７】 一般式（Ｉ） 【化３５】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（II） 【化３６】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
芳香族炭化水素類中で強塩基存在下で相間移動触媒を加
えて反応させ、一般式（III） 【化３７】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩を得、次いで一般式（IV） 【化３８】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
を非プロトン性極性溶媒を加えた芳香族炭化水素類との
混合溶媒中強塩基存在下で反応させることにより一般式
（Ｖ） 【化３９】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項３８】 一般式（Ｉ） 【化４０】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（II） 【化４１】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
芳香族炭化水素類中でアルカリ金属水素化物存在下で親
油性の第４級アンモニウム塩を加えて反応させ、一般式
（III） 【化４２】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩を得、次いで一般式（IV） 【化４３】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
を非プロトン性極性溶媒を加えた芳香族炭化水素類との
混合溶媒中アルカリ金属水素化物存在下で反応させるこ
とにより一般式（Ｖ） 【化４４】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項３９】 一般式（Ｉ） 【化４５】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（II） 【化４６】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
トルエン中でナトリウムハイドライド存在下でテトラブ
チルアンモニウムブロミドを加えて反応させ、一般式
（III） 【化４７】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩を得、次いで一般式（IV） 【化４８】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えたトルエンとの
混合溶媒中ナトリウムハイドライド存在下で反応させる
ことにより一般式（Ｖ） 【化４９】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項４０】 一般式（１） 【化５０】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（２） 【化５１】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
塩基存在下で反応させ、一般式（３） 【化５２】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩を得、次いで一般式（４） 【化５３】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
を塩基存在下で反応させることにより一般式（５） 【化５４】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項４１】 一般式（１） 【化５５】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（２） 【化５６】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
塩基存在下で添加剤を加えて反応させ、一般式（３） 【化５７】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩を得、次いで一般式（４） 【化５８】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
を塩基存在下で反応させることにより一般式（５） 【化５９】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項４２】 一般式（１） 【化６０】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（２） 【化６１】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
芳香族炭化水素類中で強塩基存在下で相間移動触媒を加
えて反応させ、一般式（３） 【化６２】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩を得、次いで一般式（４） 【化６３】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
を非プロトン性極性溶媒を加えた芳香族炭化水素類との
混合溶媒中強塩基存在下で反応させることにより一般式
（５） 【化６４】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項４３】 一般式（１） 【化６５】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（２） 【化６６】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
芳香族炭化水素類中アルカリ金属水素化物存在下で親油
性の第４級アンモニウム塩を加えて反応させ、一般式
（３） 【化６７】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩を得、次いで一般式（４） 【化６８】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
を非プロトン性極性溶媒を加えた芳香族炭化水素類との
混合溶媒中アルカリ金属水素化物存在下で反応させるこ
とにより一般式（５） 【化６９】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項４４】 一般式（１） 【化７０】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ２はメ
タンスルホニル基またはパラトルエンスルホニル基を意
味する。］で表わされる化合物と一般式（２） 【化７１】 ［式中、Ｒ３は水素原子、アラルキル基または炭素数１
〜６のアルキル基を意味する。］で表わされる化合物を
トルエン中でナトリウムハイドライド存在下テトラブチ
ルアンモニウムブロミドを加えて反応させ、一般式
（３） 【化７２】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩を得、次いで一般式（４） 【化７３】 ［式中、Ｘは脱離基を意味する。］で表わされる化合物
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えたトルエンとの
混合溶媒中ナトリムハイドライド存在下で反応させるこ
とにより一般式（５） 【化７４】 ［式中、Ｒ１およびＲ３は前記に同じ。］で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項４５】 一般式（III） 【化７５】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物およびその塩。 - 【請求項４６】 一般式（３） 【化７６】 ［式中、Ｒ１は窒素原子の保護基を意味する。Ｒ３は水
素原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基
を意味する。］で表わされる化合物およびその塩。 - 【請求項４７】 一般式（５ｂ） 【化７７】 ［式中、Ｒ１ｂはターシャルブトキシカルボニル基を意
味する。Ｒ３ｂは水素原子、アラルキル基または炭素数
１〜６のアルキル基（ただし、エチル基はのぞく。）を
意味する。］で表わされる化合物およびその塩。 - 【請求項４８】 一般式（５ｃ） 【化７８】 ［式中、Ｒ１ｃはベンジル基を意味する。Ｒ３ｃは水素
原子、アラルキル基または炭素数１〜６のアルキル基を
意味する。］で表わされる化合物およびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9240527A JPH10130233A (ja) | 1996-09-06 | 1997-09-05 | ２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23701396 | 1996-09-06 | ||
| JP8-237013 | 1996-09-06 | ||
| JP9240527A JPH10130233A (ja) | 1996-09-06 | 1997-09-05 | ２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10130233A true JPH10130233A (ja) | 1998-05-19 |
Family
ID=26533000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9240527A Pending JPH10130233A (ja) | 1996-09-06 | 1997-09-05 | ２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10130233A (ja) |
-
1997
- 1997-09-05 JP JP9240527A patent/JPH10130233A/ja active Pending
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