JP2620399B2 - ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 - Google Patents

３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体

Info

Publication number
JP2620399B2
JP2620399B2 JP2219519A JP21951990A JP2620399B2 JP 2620399 B2 JP2620399 B2 JP 2620399B2 JP 2219519 A JP2219519 A JP 2219519A JP 21951990 A JP21951990 A JP 21951990A JP 2620399 B2 JP2620399 B2 JP 2620399B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
alkyl
represented
group
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2219519A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04103589A (ja
Inventor
勝治 山下
毅彦 山根
照義 古賀
卓士 橋爪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
Priority to JP2219519A priority Critical patent/JP2620399B2/ja
Priority to KR1019910013459A priority patent/KR100203729B1/ko
Priority to TW080106306A priority patent/TW198725B/zh
Priority to CN91105825A priority patent/CN1037607C/zh
Publication of JPH04103589A publication Critical patent/JPH04103589A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2620399B2 publication Critical patent/JP2620399B2/ja
Priority to KR1019980051900A priority patent/KR100203615B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は抗菌剤として有用な３′−ヒドロキシ−５′
−置換アミノベンゾキサジノリファマイシン誘導体を合
成するために有用な中間体である、３′−アルキルまた
はアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン
およびその合成法に関する。さらに本発明は３′−アル
キルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファ
マイシンを中間体として用いる３′−ヒドロキシ−５′
−置換アミノベンゾキサジノリファマイシン誘導体の合
成法に関する。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ ３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノ
リファマイシン誘導体は特願平１−239676号および１−
239677号に開示されているように抗菌剤として有用なも
のであることが知られている。しかし、その合成中間体
である３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン
は特開昭63−183587号に開示されているように副原料の
２−アミノレゾルシノールを多量に用いたにもかかわら
ず、リファマイシンＳからの合成収率は10％に満たない
ものでありその合成収率の低さが問題であった。
［課題を解決するための手段］ 本発明は３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾ
キサジノリファマイシンを合成する際の中間体として、
３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシンのかわ
りに３′−アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾ
キサジノリファマイシンを用いる新しい合成法を開発す
ることにより前記課題を解決したものである。
本発明の３′−アルキルまたはアリールシリルオキシ
ベンゾキサジノリファマイシンは式（Ｉ）： （式中、R1、R2およびR3は同一または相異なる炭素数１
〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
す）で表わされる３−アルキルまたはアリールシリルオ
キシ−２−アミノフェノールとリファマイシンＳとを反
応させることにより合成される。
ここで、R1、R2およびR3で表わされる炭素数１〜６の
アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基、アミル基、イソアミル
基、tert−アミル基、ヘキシル基などをあげることがで
きる。また、アリール基の例としてはフェニル基、トル
イル基などをあげることができる。さらに、アラルキル
基の例としてはベンジル基、フェネチル基などをあげる
ことができる。
本発明の３′−アルキルまたはアリールシリルオキシ
ベンゾキサジノリファマイシンの合成に用いる前記式
（Ｉ）で表わされる３−アルキルまたはアリールシリル
オキシ−２−アミノフェノールは以下のようにして合成
することができる。
（１） ２−アミノレゾルシノールと式： （式中、R1、R2およびR3は前記と同じで、Ｘはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、OClO3で表わさ
れる基またはOSO2CF3で表わされる基を示す）で表わさ
れる化合物とを、塩基存在下あるいは非存在下に反応さ
せることにより合成することができる。
ここで用いることができる塩基の例としてはイミダゾ
ール、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン、
トリエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジ
ンなどの２級または３級の有機塩基をあげることができ
る。
同様に用いることができる無機塩基の例としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアル
カリ土類金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属またはアル
カリ土類金属水素化物、炭素水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などをあげ
ることができる。
さらに酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機酸ア
ルカリ金属塩も塩基として用いることが可能であるが、
好ましくはピペラジン、トリエチルアミンなどの有機塩
基で、このとき特に良い結果がえられる。
反応溶媒の例としては酢酸エチル、酢酸ブチルなどの
エステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチ
ルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,1,3,3
−テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシドなどの非プ
ロトン性極性溶媒、ジメトキシメタン、ジエトキシエタ
ンなどのエーテル類およびアセトニトリルを用いること
ができるが、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性極性溶
媒で、このとき特に良い結果がえられる。
反応温度は溶媒の凝固点から沸点までを選ぶことがで
きるが通常できるだけ低い温度、好ましくは−10℃以下
で、このとき特に良い結果がえられる。最適の反応時間
は用いる反応試剤、溶媒などによって左右されるので、
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー
などで反応を追跡して決定すべきである。
反応に用いる試剤の例としては前記式： （式中、R1、R2、R3およびＸは前記と同じ）で示される
化合物の他に式： H3CCONHSi R1R2R3、R1R2R3Si NHCOO Si R1R2R3、R1R2R3
Si N（C2H5）２、R1R2R3 R1R2R3Si NHSO3SiR1R2R3、（R1R2R3SiNH）2CO（式中、R
1、R2およびR3は前記と同じで、R1R2R3Siは で示す）で表わされる化合物などもあげることができ
る。
（２） ２−ニトロレゾルシノールと式： （R1、R2、R3およびＸは前記と同じ）で表わされる化合
物とを反応させ、３−アルキルまたはアリールシリルオ
キシ−２−ニトロフェノールを合成し、ついでパラジウ
ム炭素を用いる接触還元などにより、ニトロ基をアミノ
基へ還元して合成することができる。
２−ニトロレゾルシノールと式 （R1、R2、R3およびＸは前記と同じ）で表わされる化合
物との反応は前記（１）と同様の条件により行なうこと
ができる。また前記（１）で示した式： 以外の反応試剤も同様に用いることができる。
３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−ニト
ロベンゼンのニトロ基の還元には、芳香族ニトロ基をア
ミノ基に還元するために用いることができる各種の方法
を用いることができる。たとえばラネーニッケルによる
還元、金属亜鉛による還元などがあげられるが特に好ま
しいのはパラジウム炭素、酸化白金、炭酸ストロンチウ
ム−パラジウムなどを触媒とする接触還元法による還元
である。
前記式（Ｉ）で表わされる３−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシ−２−アミノフェノールの具体例として
は、 などをあげることができる。
前記式（Ｉ）で表わされる本発明の３−アルキルまた
はアリールシリルオキシ−２−アミノフェノールの反応
生成物からの分離精製は比較的容易で、反応生成物から
反応溶媒を減圧留去などで除去し、えられた粗生成物を
晶析、カラムクロマトグラフィーなどで精製することに
より目的化合物をえることができる。
前記式（Ｉ）で表わされる３−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシ−２−アミノフェノールとリファマイシ
ンＳとの反応により、式（II）： （式中、R1、R2およびR3は同一または相異なる炭素数１
〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
す）で表わされる３′−アルキルまたはアリールシリル
オキシベンゾキサジノリファマイシンを合成することが
できる。前記式（II）で表わされる本発明の３′−アル
キルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファ
マイシンはあとで述べるように抗菌剤として有用な３′
−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリファ
マイシンを合成するために有用な中間体である。
前記式（II）で表わされる３′−アルキルまたはアリ
ールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンの合成
は以下のようにして行なうことができる。
すなわち、リファマイシンＳと前記式（Ｉ）で表わさ
れる３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−ア
ミノフェノールとをベンゼン、トルエンなどの溶媒に溶
解し、室温から溶媒の沸点までの温度で攪拌下に反応さ
せることにより合成することができる。反応溶媒の例と
してはベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、酢酸
エチル、酢酸ブチルなどのエステル、酢酸、アセトニト
リルなどをあげることができるが、好ましくはベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素で、このとき特に良
い結果がえられる。
反応温度は通常室温から溶媒の沸点までの温度を選ぶ
ことができるが、反応速度と原料および生成物の熱安定
性を考慮すると60℃付近で実施するのが特に好ましい。
最適の反応時間は用いる反応試剤、溶媒などによって
左右されるので、高速液体クロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィーなどで反応を追跡して決定すべきであ
る。
前記式（II）で表わされる３′−アルキルまたはアリ
ールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンは前記
の条件で合成されるが、その際リファマイシンＳが還元
されたリファマイシンSVが副生する。このリファマイシ
ンSVは反応系に二酸化マンガンなどの酸化剤を添加し、
酸化によりリファマイシンＳとすることができる。この
リファマイシンＳを単離することなく、前記式（Ｉ）で
表わされる３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−
２−アミノフェノールを添加、反応させることにより、
より高く収率で目的とする３′−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンをえるこ
とができる。リファマイシンSVの酸化に用いる酸化剤の
例としては空気、酸素、過硫酸塩、フェリシアン化カリ
ウム、二酸化マンガン、二酸化鉛、酸化銀、酸化第二
銅、亜硝酸アルキル、過酸化水素などをあげることがで
きるが、好ましくは二酸化マンガン、二酸化鉛、酸化銀
などで、このとき良い結果がえられる。前記式（II）で
表わされる本発明の３′−アルキルまたはアリールシリ
ルオキシベンゾキサジノリファマイシンの反応生成物か
らの分離は比較的容易で、反応生成物から酸化剤などの
固形物を濾過により除去し、ついで反応溶媒を減圧留去
などで除去し、えられた粗生成物を晶析、カラムクロマ
トグラフィーなどで精製することにより目的化合物をえ
ることができる。
前記式（II）で表わされる３′−アルキルまたはアリ
ールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンはテト
ラブチルアンモニウムフロライドなどで処理することに
より、３′位のアルキルまたはアリールシリルオキシ基
が水酸基に変換した３′−ヒドロキシベンゾキサジノリ
ファマイシンに変換することができる。反応溶媒の例と
してはメタノール、エタノールなどのアルコール、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリルなどをあげることがで
きる。
シリルオキシ結合を開裂するための試剤の例としては
前記のテトラブチルアンモニウムフロライドの他、テト
ラブチルアンモニウムクロライドとフッ化カリウムとが
共存する系、酢酸、フッ化水素酸などがあげられ、シリ
ルオキシ結合を開裂させる各種の方法を用いることがで
きる。
えられた３′−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイ
シンが抗菌剤として有用な３′−ヒドロキシ−５′−置
換アミノベンゾキサジノリファマイシンを合成するため
の中間体として有用なことは公知の事実である。
前記式（II）で表わされる本発明の３′−アルキルま
たはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシ
ンと式:AH ［式中、 （ｎは３〜７の整数を示す）で表わされる基または式： （式中、R4およびR5は同一または相異なる水素原子また
は炭素数１〜３のアルキル基を示し、R6は炭素数１〜６
のアルキル基を示す）で表わされる基を示す］で表わさ
れるアミンとを反応させることにより式（III）： ［式中、Ａは （ｎは３〜７の整数を示す）で表わされる基または式： （式中、R4およびR5は同一または相異なる水素原子また
は炭素数１〜３のアルキル基を示し、R6は炭素数１〜６
のアルキル基を示す）で表わされる基を示す］で表わさ
れる３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジ
ノリファマイシンを合成することができる。すなわち、
前記式（II）で表わされる３′−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンは３′−
ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリファマ
イシンを合成するための有用な中間体である。
前記式（II）で表わされる３′−アルキルまたはアリ
ールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンと前記
式:AHで表わされるアミンとの反応は両者を溶媒に溶解
し、二酸化マンガンなどの酸化剤の共存あるいは非共存
下において行なうことができる。反応溶媒の例としては
ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素、メタノール、エタノールなどのアルコール、ピリジ
ン、ピコリンなどのピリジン類、ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、1,1,3,3−テトラメチル尿
素、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶
媒、アセトニトリルなどがあげられ、さらには反応試剤
として用いる式:AHで表わされるアミンそれ自体を用い
ることも可能である。これらの溶媒の中でも特に好まし
いのはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極
性溶媒で、このとき特に良い結果がえられる。
反応温度は溶媒の沸点から氷温下までを選ぶことがで
きるが、反応速度および生成した前記式（III）で表わ
される３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサ
ジノリファマイシンの安定性を考慮すると室温付近で実
施するのが好ましい。
式： （ｎは３〜７の整数を示す）で表わされる基の具体例と
しては などがあげられる。また式： （式中、R4、R5およびR6は前記と同じ）で表わされる基
の具体例としては などをあげることができる。
酸化剤共存下に行なう反応において用いることができ
る酸化剤の例としては空気、酸素、二酸化マンガン、二
酸化鉛、酸化銀、酸化第二銅、亜硝酸アルキルなどをあ
げることができるが、好ましくは二酸化マンガン、二酸
化鉛、酸化銀などで、このとき良い結果がえられる。
最も好ましい反応時間は反応に用いる、式:AHで表わ
されるアミンおよびその量、酸化剤の有無、溶媒の種
類、反応温度などによって左右されるので高速液体クロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどで反応を
追跡して決定すべきである。
以上のように本発明による前記式（II）で示される新
規３′−アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキ
サジノリファマイシンは３′−アルキルまたはアリール
シリルオキシ基の水酸基への変換と、５′位への置換ア
ミノ基の導入とを一段階で行なうことのできる、３′−
ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリファマ
イシンの有用な合成中間体である。
［実施例］ 以下に本発明の理解を一層明確なものとするために実
施例をあげて説明するが、これらは例示にすぎず、本発
明を限定するものではない。
実施例１ （２−アミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
フェノールの合成） ２−アミノレゾルシノール塩酸塩161.6gをN,N−ジメ
チルアセトアミド（以下、DMAという）１に溶解し、
反応槽内をアルゴンで置換した。ついで無水ピペラジン
94.8gを加え攪拌し、混合物を−15℃まで冷却した。よ
く攪拌しながらDMA 1に溶解したtert−ブチルジメチ
ルシリルクロライド180.9gを約１時間かけて滴下した。
さらに−15℃で3.5時間攪拌し、水3.6mlを加えて約１時
間攪拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー
〔カラム：ナカライテスク Cosmosil 5C18,4.6×250m
m、移動相：メタノール−水（95:5）、流速:1.5ml/分、
検出:254nm〕で分析した結果、目的化合物の生成が確認
された（反応収率:88％）。
反応混合物から生成した沈澱を濾別し濾液を減圧濃縮
した。濃縮物にトルエン0.7を加え、生じた沈澱を濾
別した。濾液をpH9.1の1N炭酸ナトリウム緩衝液0.5で
４回、ついで水１で２回洗浄した。トルエン層を減圧
下に濃縮乾固し、残渣にヘキサン0.5を加え60℃で加
温溶解した。溶液を冷却し、生じた針状結晶を濾別、真
空乾燥し、目的化合物134.1gをえた。濾液を濃縮乾固
し、再度トルエン0.13に溶解し、前記炭酸ナトリウム
緩衝液0.1で２回、ついで水0.5で２回洗浄した。ト
ルエン層を分離し、トルエンを減圧留去し、残渣にヘキ
サン0.12を加え、60℃で加温溶解した。冷却後生じた
針状結晶を濾別し、真空乾燥して目的化合物33.1gをえ
た。1 H−NMR ［CDCl3、δ（ppm）］ 0.23（Si−（CH3）2,6H,s、1.02 （Ｃ（CH3）3,9H,s）、4.34（NH2,2H,br,OH,1H,br）、
6.30〜6.62（芳香族プロトン3H,mul） 元素分析値（C12H21NO2Si） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 60.21 8.84 5.85 実測値 60.11 8.90 5.88 実施例２ （２−アミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
フェノールの合成） 実施例１で用いたピペラジンにかえてトリエチルアミ
ン0.35を用いたほかは、実施例１と同様の条件で反応
を行なった。高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果、目的化合物の生成が確認された（反応収率:90
％）。実施例１と同様に処理して計172.3gの目的化合物
をえた。
実施例３ （２−アミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
フェノールの合成） 実施例２で用いた反応溶媒DNAにかえてN,N−ジメチル
ホルムアミドを用いたほかは実施例２と同様の条件で反
応を行った。高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果、目的化合物の生成が確認された（反応収率:78
％）。実施例１と同様に処理して計138.8gの目的化合物
をえた。
実施例４ （２−アミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
フェノールの合成） 実施例１で用いたピペラジンにかえてイミダゾール16
3.4gを用いたほかは実施例１と同様の条件で反応を行な
った。高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、目
的化合物の生成が確認された（反応収率:75％）。実施
例１と同様に処理して計131.7gの目的化合物をえた。
実施例５ （３′−tert−ブチルジメチルシリルオキシベンゾキサ
ジノリファマイシンの合成） リファマイシンS 69.58gをトルエン508mlに溶解し、5
0℃に加温した。この溶液に２−アミノ−３−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシフェノール19.15gをトルエン
192mlに溶解したものを約30分間で加えた。滴下終了
後、50℃で６時間攪拌反応させた。減圧蒸留により約50
mlのトルエンを除き、ついで二酸化マンガン10.43gを加
え、40℃で40分間攪拌した。不溶物を濾別し、トルエン
で残渣を洗浄した。濾液と洗液とを合せ、ついで減圧濃
縮により約700mlとした。これを50℃に加熱し、２−ア
ミノ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェノー
ル7.18gをトルエン72mlに溶解したものを約10分間で加
えた。滴下終了後50℃で14時間攪拌反応させた。不溶物
を濾別し、残渣をトルエンで洗浄した。濾液と洗液とを
合せ高速液体クロマトグラフィー〔カラム：日本分光Fi
nepak SIL C18−10 4.6×250mm、移動相：アセトニトリ
ル−水（3:1）、流速:2.0ml/分、検出:265nm〕で分析し
た結果、目的化合物の生成が確認された（反応収率:90
％）。
この溶液を約300mlまで減圧濃縮し、ヘキサン300mlを
加えて室温で放置し、晶析した。生じた結晶を濾取し、
真空乾燥して目的化合物62.9gをえた。1 H−NMR［CDCl3、δ（ppm）］ 0.25（Si−（CH3）2,6H,s、1.03 （Ｃ（CH3）3,9H,s）、0.61,0.84,1.00（CHCH3,3H,
d）、1.78,2.03,2.11,2.30（CH3,3H,s）、3.05（OCH3,3
H,s）、6.85〜7.43（芳香族プロトン,3H,mul）、7.51
（NH,1H,br）、14.18（フェノール性プロトン,1H,br） 元素分析値（C49H62N2O13Si） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 64.31 6.83 3.06 実測値 64.13 6.81 3.06 実施例６ （３′−ヒドロキシ−５′−ピロリジノベンゾキサジノ
リファマイシンの合成） 100mlのナス型フラスコにDMA 4.5mlを入れ真空ポンプ
で脱気し、アルゴンに置換した。これに３′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシ
ン1.83gを加え溶解した。さらにピロリジン0.284gと二
酸化マンガン0.522gとを加え、室温で24時間攪拌反応さ
せた。濾過助剤を用い二酸化マンガンを濾別し、メタノ
ールで洗浄した。濾液と洗液とを合せ高速液体クロマト
グラフィー［カラム：ナカライテスク Cosmosil 5C8,
4.6×150mm、移動相：メタノール−水−トリフルオロ酢
酸（75:25:0.1）、流速:1.0ml/分、検出:290nm］で分析
した結果、目的化合物の生成が確認された（反応収率:9
0％）。
この溶液を濃縮乾固し、酢酸エチル30mlを加え溶解し
た。つぎに水で３回、ついで飽和食塩水で１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで１晩乾燥した。無水硫酸ナトリウ
ムを濾別後、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［担体：ワコーゲル C−200、
展開溶媒：クロロホルム−メタノール（99:1〜98:2）］
により精製した。目的化合物を含む画分を集め濃縮乾固
し、残渣にエタノール36mlを加えて55℃で溶解し、室温
に放置し晶析した。生じた結晶を濾取し、真空乾燥して
目的化合物1.11gをえた。えられた目的化合物の1H−核
磁気共鳴スペクトルは既知のものと一致し、その構造が
確認された。
実施例７〜25 （３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノ
リファマイシンの合成） 実施例６で用いたピロリジンにかえて、第１表に示す
アミンを３′−tert−ブチルジメチルシリルオキシベン
ゾキサジノリファマイシンに対して２当量用いたほかは
実施例６と同様の方法で反応、処理した。えられた結果
を第１表に示す。各化合物の1H−核磁気共鳴スペクトル
は既知のものと一致し、その構造が確認された。
実施例26 （３′−ヒドロキシ−５′−（2,4,5−トリメチルピペ
ラジニル）ベンゾキサジノリファマイシンの合成） 100mlのナス型フラスコにDMA 4.5mlを入れ真空ポンプ
で脱気し、アルゴンに置換した。これに３′−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシ
ン1.373gを溶解し、1,2,5−トリメチルピペラジン0.763
gと二酸化マンガン0.39gを加え、室温で96時間攪拌反応
させた。濾過助剤を用い二酸化マンガンを濾別し、メタ
ノールで洗浄して濾液と洗液とを合せ高速液体クロマト
グラフィー（分析条件は実施例６と同じ）で分析した結
果、目的化合物の生成が確認された（反応収率:90
％）。
以下実施例６と同様に後処理を行ない、精製した。目
的化合物を含む画分を集め濃縮乾固し、残渣に酢酸エチ
ル8mlを加えて55℃で溶解し、ヘキサン12mlを加え室温
に放置し晶析した。生じた結晶を濾取し、真空乾燥して
目的化合物0.73gをえた。えられた目的化合物の1H−核
磁気共鳴スペクトルは既知のものと一致し、その構造が
確認された。
実施例27〜29 （３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノ
リファマイシンの合成） 実施例26で用いた1,2,5−トリメチルピペラジンにか
えて、第２表に示すアミンを３′−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンに対して
４当量用いたほかは実施例26と同様の方法で反応し、処
理した。えられた結果を第２表に示す。各化合物の1H−
核磁気共鳴スペクトルは既知のものと一致し、その構造
が確認された。
［発明の効果］ 本発明により、抗菌剤として優れた治療効果を有する
にもかかわらず、これまで合成が困難であった３′−ヒ
ドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリファマイ
シンを高収率かつ効率的に合成することを可能とするた
め、その中間体として、３′−アルキルまたはアリール
シリルオキシベンゾキサジノリファマイシンが開発され
た。これを用いることにより３′−ヒドロキシ−５′−
置換アミノベンゾキサジノリファマイシンを容易に入手
することが可能となった。

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、R1、R2およびR3は同一または相異なる炭素数１
    〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
    す）で表わされる３−アルキルまたはアリールシリルオ
    キシ−２−アミノフェノール。
  2. 【請求項２】２−アミノ−３−tert−ブチルジメチルシ
    リルオキシフェノール。
  3. 【請求項３】２−アミノレゾルシノールと式： （式中、R1、R2およびR3は同一または相異なる炭素数１
    〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
    し、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
    子、OClO3で表わされる基またはOSO2CF3で表わされる基
    を示す）で表わされる化合物とを反応させることを特徴
    とする請求項１記載の３−アルキルまたはアリールシリ
    ルオキシ−２−アミノフェノールの製造法。
  4. 【請求項４】塩基存在下に反応させる請求項３記載の３
    −アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−アミノフ
    ェノールの製造法。
  5. 【請求項５】塩基がトリエチルアミン、イミダゾールお
    よびピペラジンからなる群より選ばれた請求項４記載の
    ３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−アミノ
    フェノールの製造法。
  6. 【請求項６】式（II）： （式中、R1、R2およびR3は同一または相異なる炭素数１
    〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
    す）で表わされる３′−アルキルまたはアリールシリル
    オキシベンゾキサジノリファマイシン。
  7. 【請求項７】式： で表わされる基がtert−ブチルジメチルシリルオキシ基
    である請求項６記載の３′−アルキルシリルオキシベン
    ゾキサジノリファマイシン。
  8. 【請求項８】リファマイシンＳと、請求項１記載の式
    （Ｉ）で表わされる３−アルキルまたはアリールシリル
    オキシ−２−アミノフェノールとを反応させることを特
    徴とする請求項６記載の３′−アルキルまたはアリール
    シリルオキシベンゾキサジノリファマイシンの製造法。
  9. 【請求項９】請求項６記載の式（II）で表わされる３′
    −アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノ
    リファマイシンに式:AH ［式中、Ａは （ｎは３〜７の整数を示す）で表わされる基または式： （式中、R4およびR5は同一または相異なる水素原子また
    は炭素数１〜３のアルキル基を示し、R6は炭素数１〜６
    のアルキル基を示す）で表わされる基を示す］で表わさ
    れるアミンを反応させることを特徴とする式（III）： ［式中、Ａは （ｎは３〜７の整数を示す）で表わされる基または式： （式中、R4およびR5は同一または相異なる水素原子また
    は炭素数１〜３のアルキル基を示し、R6は炭素数１〜６
    のアルキル基を示す）で表わされる基を示す］で表わさ
    れる３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジ
    ノリファマイシンの製造法。
  10. 【請求項１０】酸化剤存在下に、請求項６記載の式（I
    I）で表される３′−アルキルまたはアリールシリルオ
    キシベンゾキサジノリファマイシンに請求項９記載の
    式:AHで表わされるアミンを反応させる請求項９記載の
    ３′−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリ
    ファマイシンの製造法。
JP2219519A 1990-08-20 1990-08-20 ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 Expired - Lifetime JP2620399B2 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2219519A JP2620399B2 (ja) 1990-08-20 1990-08-20 ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体
KR1019910013459A KR100203729B1 (ko) 1990-08-20 1991-08-03 3'-알킬또는아릴실릴옥시벤즈옥사지노리파마이신유도체
TW080106306A TW198725B (ja) 1990-08-20 1991-08-09
CN91105825A CN1037607C (zh) 1990-08-20 1991-08-19 3′-烷基或芳基甲硅烷氧基苯并噁嗪并利福霉素衍生物的制备方法
KR1019980051900A KR100203615B1 (en) 1990-08-20 1998-11-30 3'-alkyl or aryl silicaneoxybenzoxazinorifamycin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2219519A JP2620399B2 (ja) 1990-08-20 1990-08-20 ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04103589A JPH04103589A (ja) 1992-04-06
JP2620399B2 true JP2620399B2 (ja) 1997-06-11

Family

ID=16736744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2219519A Expired - Lifetime JP2620399B2 (ja) 1990-08-20 1990-08-20 ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP2620399B2 (ja)
KR (2) KR100203729B1 (ja)
CN (1) CN1037607C (ja)
TW (1) TW198725B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4851724B2 (ja) * 2005-03-11 2012-01-11 日本曹達株式会社 シリル化合物の製造方法
JP5337852B2 (ja) * 2011-09-08 2013-11-06 日本曹達株式会社 シリル化合物の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63183587A (ja) * 1985-02-05 1988-07-28 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体
JPS6377884A (ja) * 1986-09-20 1988-04-08 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 芳香族アミンを導入したベンゾキサジノまたはベンゾチアジノリフアマイシン
JP2862912B2 (ja) * 1989-09-14 1999-03-03 鐘淵化学工業株式会社 ５’―（４―プロピルまたは４―イソプロピルピペラジニル）ベンゾキサジノリファマイシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR920004403A (ko) 1992-03-27
JPH04103589A (ja) 1992-04-06
KR100203615B1 (en) 1999-06-15
CN1037607C (zh) 1998-03-04
KR100203729B1 (ko) 1999-06-15
TW198725B (ja) 1993-01-21
CN1059145A (zh) 1992-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR940007746B1 (ko) 치환된 펜에틸아민 유도체의 제조방법
JP2620399B2 (ja) ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体
JPH0662591B2 (ja) 新規なチオプロリン誘導体
JP3193597B2 (ja) グリシン誘導体の製造方法
KR100241263B1 (ko) N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법
EP4006018B1 (en) Method for synthesizing 2-((6-(hydroxymethyl)chromene-5-yl)oxy)-1-phenylethanone derivative
US5041620A (en) Method for producing optically active 2-cyclopenten-4-one-1-ol esters, 2-cyclopenteno-4-one-1-ol ester and complexes thereof with optically active 1,6-diphenyl-2,4-hexadiyne-1,6-diol
JP2805114B2 (ja) α，β−不飽和ケトエステル誘導体
JP2591552B2 (ja) １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製法
JPH0558638B2 (ja)
JPH11255781A (ja) ２，３，６，７，１０，１１−ヘキサキスシリルオキシトリフェニレン化合物および高純度２，３，６，７，１０，１１−ヘキサヒドロキシトリフェニレンの製造方法
JP2743198B2 (ja) シクロペンタン類
JPH05294922A (ja) 新規なフェネチルアルコール及びその製法
JPH04368361A (ja) ６−〔１−（ｎ−アルコキシイミノ）エチル〕サリチル酸誘導体及びその製造法
WO2002044146A1 (fr) Procede de cyclisation pour la synthese de composes derives de pyrrolidine
JP2818890B2 (ja) アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法
JPH027583B2 (ja)
JP3249847B2 (ja) Ｚ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法
JP2850719B2 (ja) ジフェノール酸第三級ブチルエステルの製造方法
JP2000044571A (ja) ミルベマイシン類の１３―エステル誘導体の製造法
PL164173B1 (pl) Sposób wytwarzania optycznie czynnego Izomeru 2-/tetrahydroplran-2-yloksy/-1 -propanolu PL PL PL
FR2505332A1 (fr) Composes pour la synthese de prostaglandines et prostacyclines contenant de l'azote, et procede pour leur preparation
JPH066549B2 (ja) ２−ヒドロキシメチル−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオンの製造方法
WO2003045934A1 (en) Process for producing 5-substituted 2(5h)-furanone
JP2004536101A (ja) 分枝鎖非環状ヌクレオシドの改良合成法

Legal Events

Date Code Title Description
S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080311

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090311

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100311

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100311

Year of fee payment: 13

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110311

Year of fee payment: 14

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110311

Year of fee payment: 14