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Classifications
-
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Description
19872ο Λ6 Β6 五、發明説明（） 本發明偽有關於一種可用於合成可作為抗菌劑之-羥基-5<-置換胺基苯並哼畊基利福徽素衍生物的中間體 3一 -烷基或芳基矽烷基氧苯並B?阱基利福徽素及其合成法 。進而，本發明並俗有關於一種以3<-烷基或芳基矽烷基 氧苯並腭拼基利福徽素為中間體之3 /羥基·_ 5 置換胺 基苯並DI拼基利福徽素衍生物及其合成法。 如待願平1-2396^^-^«及1-239677號之所掲示，已知 ξ| ί 3 ζ -羥基-5 '-置換並卩|畊基利福徽素衍生物可作 為抗菌劑使用。但，問題是：其合成中間賭-羥基苯並 II?P并基利福徽素..如特開昭63-183587號所示，僅管大量 使用了副原料2-胺基苯二酚，由利福徽素S之合成收率卻 仍不到10% ,合成收率甚低。 本發明開發了 一棰新合成法，在合成3 羥基-5 一-置換胺基苯並枵哄基利福徽素時，中間體不使用3/-羥基 苯並時拼基利福徽素而使用3 --烷基或芳基矽烷基氧苯並 P署阱基利福徽素，藉此解決了前述課題。 本發明之-烷基或芳基矽烷基氣苯並B?畊基利福徽 素僳以式（I ): (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局β工消費合作社印製
(式中，R1、以及!?》表同一或相異之磺數為1〜6之烷基、 芳基或烷芳基） 所示3'-烷基或芳基矽烷基氣-2-胺基酚與利福微素S反 本紙張尺度进用中國國家«毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) 3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 19872ο Λ6 ___Β6___ 五、發明説明（） 應而合成。 此處，以R1、以及!?3所表之硪數1〜6之烷基可舉例如 下，即：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第三戊基、己基等。 芳基可舉例如下：苯基、甲苯基等。進而，烷芳基之例可 為：苄基、苯乙基等。 用於合成3'-烷基或芳基矽烷基氣苯並哼畊基利福級 素之前述式（I)所示3>-烷基或芳基矽烷基氣-2-胺基酚 可藉下列方式合成。 ⑴在齡之存在下或不存在下令2-胺基苯二酚與式： R*
I
Ra - SIX
I R3 (式中，R1、R*、R3同前，X為氟原子、氣原子、溴原子 、磺原子、0C103所示之基及0S0aCF3所示之基）所示化 合物反應而合成之。 可用於此之驗可舉例如下，即：咪唑、吡啶、甲吡啶 、二甲基苯胺、三乙胺、峤嗪（六氫吡畊）、嗎啉、eft咯 啶等2级或3级之有機齡。 相同的，可用之無機IS有：氫氧化筘、氫氧化押等_ 金屬之氫氧化物；氫氣化鈣、氫氣化賴等齡土類金屬之氫 氣化物；氫化納、氫化鉀、氫化鈣等齡金羼或鹸土類金屬 之氫化物；硪酸氩銷、碩酸氬鉀等齩金屬硪酸氫鹽；磺酸 納、硪酸鉀等齡金JK硪酸鹽....等。 進而，醋酸銷、醋酸鉀等有機酸驗金屬邇亦可作為此 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線_ 皋紙張尺度逍用中a B家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) 4 Λ 6 Β6 198725 五、發明説明（） 處之鹼使用。其中尤以瞅嗪、三乙胺等有機鹺在此時可得 待別好之結果。 反應溶劑之例有：醋酸乙酯、醏酸丙酯等酯類；Ν,Ν， 二甲基甲醛胺、Ν,Ν-二乙基甲醛胺、Ν,Ν-二甲基乙醛胺、 1,1,3, 3-四甲基尿素、二甲基亞礙等非質子性極性溶劑. 二甲氧基甲烷、二乙氣基甲烷等醚類；及，乙腈。其中尤 以Ν,Ν-二甲基甲醛胺、Ν,Ν-二甲基乙醛胺等非質子性極性 溶劑在此時可得特別好之結果。 反應溫度可在溶劑之凝固點與沸點間遘擇，通常溫度 愈低愈佳，尤以-10¾以下，在此時可得特別好之結果。 最適反應時間受所用之反應試劑及溶劑等左右，因之可铥 高速液體層析法、薄層層析法等追踪反應之情形而決定之 Ο 反應所用之試劑例除前述式： R1
I
Ra - SIX (式中，R1、Ra、R3及 X同前）
I R3 所示化合物外，尚可舉： OS1R1R2R3 H3 C--^NSiRi R2 . HaCCONHSi R1 R2 R3 .
Rl R2 R3 Si NHC00 Si R1 R2 R3 . R1 R2 R3 Si N ( C2 Hs ) 2 ^ R1 R2 R3 Si- N>N . WPSi NHS03SiRiR2R3、 （RiR2R3SiNH)2C〇 各紙張尺度逍用中Η國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公婕) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局员工消费合作社印製
1J2. β, 年 月 ilrlW ^ --- 6¾ ΛΠ
五、發明説明（） (式中，R1、Ra及以同前，R1R2R3Si表示β2
1 *i R I s I
所示化合物。
R I ⑵令2-硝基苯二酚與式Ra - Six ( R1、Ra、R3及X同前) 所示化合物反應，合成3 烷基或芳基矽烷基氧-2-硝 基苯，接著使用鈀碩行接觸還原反應等，將硝基蓮原成 胺基，而合成之。 (請先閲1ft背而之注意事項*项窍本頁) 經濟部屮央楳率扃货工消#合作社印15i R1
I 2-硝基苯二酚與式Ra - SiX ( R、R*、R3及X同前） 所示化合物之反應可依同於前述⑴之條件行之。又，前述 R1
I ⑴所示式!^ - SiX Μ外之反應試劑亦相同地可使用之。 3一-烷基或芳基矽烷基氧-2-硝基苯之硝基的還原可 使用各種將芳香族硝基還原成胺基之方法。例如利用雷氏 錄埋原、利用金屬鋅還原等，尤其以利用耙碩、氧化鉑、 碳酸I思-鈀等觸媒所行之接觸還原為佳。 前述式（I〉所示3~_烷基或芳基矽烷基氧-2-胺基紛 之具體例可舉如下，即： 本紙ft尺度遑用中BH家楳準(CNS)T4規格(210X297公*) - 6 - 81. 4. 10,000¾ 〇|) 五、發明説明（
0H
NH2 (C2 Hs )3SiOs^s^〇H
(CH3 )2CHSiO CH,
(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) ch3 nh2
(CH3)3CSiOv^. I CH3 ch3 nh2 CH3
nh2
經濟部中央標準局员工消費合作社印製 等。 前逑式（I)所示本發明3'-烷基或芳基矽烷基氧-2-胺基酚從反應生成物之分離精裂較為容易，由反應生成物 減壓皤去或以其他方式除去反應溶劑.將所得粗生物晶析 ，再以層析法等精製，即可得到目的化合物。 藉前逑式（I)所示3'-烷基或芳基矽烷基氣-2-胺基 酚與利福徽素S之反應可合成式（I): 冬紙張尺度返用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) L98725 五、發明説明（ Μ
Η CH, (Η) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) (式中，R1、Ra及R3為同一或相異之硪數1〜6的烷基、芳 基或烷芳基） 所示3<-烷基或芳基矽烷基氣苯並卩？讲基利福徽素。前逑 -烷基或芳基矽烷基氣苯並B?讲基利福徽素如後所述可 作為一種中間體以合成可作抗S!劑用之3 羥基-5 置 換肢基苯並卩？拼基利福黴索。 前述式（I)所示3 / -烷基或芳基矽烷基氣苯並卩|畊基 利福徽素之合成可藉如下方式合成。 即，可將利福徽素S與前述式（I)所示3-烷基或芳基 矽烷基氣-2-胺基酚溶解於苯、甲苯等溶剤中，在室溫迄 溶劑沸點間之溫度下攪拌，令其反應，而合成之。反應溶 劑之例有：苯、甲苯等芳香族硝化氫、醚酸乙酯、醋酸丁 酯等酯、醋酸、乙腈等。最佳者為苯、甲苯等之芳香族磺 化氫，在此時可獲特別良好之結果。 反醮溫度可在通常室溫迄溶劑沸點為止之溫度中選擇 本纸張尺度逍用中a國家搮準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 裝. 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
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經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 五、ϋ説明（） 之，若考慮反應速度與原料及生成物之熱安定性，以在60 c附近實施為佳。 最適反應時間受所用反應試劑、溶劑等左右，因此且 Μ高速液體層析、薄層層析等迫踪反應而決定之。 前述式（I〉所示3<-烷基或芳基矽烷基氧苯並瞜畊基 利福徽素可依前述條件合成，此時會副生由利福徽索S還 原生成之利福徽素SV。此利福徽素SV可藉於反應糸統中加 入二氧化錳等氧化劑，氧化變成利福徽素S。此利福徽素 S不用單離，可添加前述式（I )所示3-烷基或芳基矽垸基 氧-2-胺基酚，令其反應，以高收率製.取目的所在之3'-烷基或芳基矽烷基氧苯並皞拼基利福徽素。利福徽素SV之 氧化所用之氧化劑可舉例如下，卽：空氣、氧、過硫酸馥 、氰鐵酸化鉀、二氧化錳、二氧化鉛、氧化銀、氧化第二 銅、亞硝酸烷基鹽、過氧化氫等，尤Κ二氧化錳、二氧化 鉛、氧化銀等，在此時可獲得頗佳之結果。前述（I )所示 本發明-烷基或芳基矽烷基氧苯並垮n并基利福徽素從反 應生成物之分離較為容易，藉過濾由反應生成物除去氧化 劑等固形物，接著Μ減壓蒸皤等之方式除去反應溶劑，将 所得粗生成物晶析，再Μ層析法等精製，如此可獲得目的 化合物。 前述式（I)所示-烷基或芳基矽烷基氧苯並垮畊基 利福徽素可用四丁基氰化銨等處理，使3-位之烷基或芳 基矽烷基氧基變換成氫氧基而形成-羥基苯並晬阱基利 福徽素。反應溶劑之例有：甲醇、乙醇等醇類、四氫呋喃 、乙睛等。 (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁) 裝_ 本紙ft尺度逍用中a Β家搮準(CNS)甲4規格(210X297公«) 9 81. 4. 10,000¾ (||) 198725 Λ 6 Β6 五、發明説明（ 用以開裂矽烷基氧基結合之試劑除前述四丁基氟化较 以外尚可舉例如下，即：四丁基氯化銨與氣化鉀共存之糸 統、醋酸、氟化氫酸等，可使用各種開裂矽烷基氧基結合 之方法。 所得之3 --羥基苯並阼併基利福徽素可作為合成抗® 劑3 z -羥基-5 置換胺基苯並D?畊基利福徽素之中間體. ，此為公知之事實。 令前述式（I)所示本發明-烷基或芳基矽烷基氣苯 並Bl B井基利福徽素與式AH 〔式中，A為Ν、^ρΗ2 )n ( η表示3〜7之整數）所示之基 R4rh 或式： N NR6 (式中，以及》^為同一或相異之氫棹V7 R5 子或磺數1〜3之烷基，R«為磺數1〜6之烷基）所示之 基〕 所示之胺反應，可合成式（I): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(I) 木紙張尺度遇用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) A 6 B6 ^98725 五、發明説明（） 〆--、 〔式中.A為N (CH2)n (n表示3〜7之整數）所示之基 、^/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R4 rj' 或式 N NR6 (式中，R*及R»為同一或相異之氳原子 \ / / / R5 ,或磺數1〜3之烷基；R«=為磺數1〜^之烷基）所示之 基〕 所示3羥基-5'-置換胺基苯並ΒξΒ幷基利福徽素。即. 前述式（I)所示3"-烷基或芳基矽烷基氣苯並D?B井基利福 徽素為合成3<_羥基-5 置換胺基苯並昨畊基利福徽素 時有用之中間體。 經濟部中央標準局ΚΧ工消費合作社印製 前述（Π )所示3 ~ -烷基或芳基矽烷基氣苯並Di畊基利 福徽素與前述式AH所示胺之反應偽將兩者溶解於溶劑中， 而在二氣化錳等氣化劑之共存或共存下進行。反應溶劑之 例可舉如下：二氛甲烷、氣仿等鹵化磺化氫；甲酵、乙酵 等醇類；吡啶、甲吡啶等吡啶類；乙腈、苯、甲苯等芳番 族磺化氫；二甲基甲醛胺、二乙基甲醛胺、Ν,Ν,ΐΤ,ίΤ-四甲基尿素、二甲基亞®等非質子性棰性溶劑；進而，亦 可使用作為反應試劑之式ΑΗ所示胺本身。在此等溶劑中， 尤以使用二甲基甲酵胺、二甲基乙醛胺、二甲基亞《等非 質子性極性溶劑.在此時可得優良之結果。 反應溫度可於溶劑沸點迄冰溫下為止之範圍選擇之， 若慮及反應速度及生成之前述式（Β)所示3 羥基-5'- 置換胺基苯並卩1畊基利福徽素的安定性，宜於室溫附近施 行之。 衣紙張尺度通用中a國家標毕（CNS)甲4規格(210X297公«) 11 198725 A 6 B6 五、發明説明（ 式 N (CH2 )n U表示3〜7之整數）所示之基可舉 ____^ t <=>, 為例。又，式：N NR6 (式中，R% Re及Rs同前述）
所示之基可舉 N NCH3 N NC2H5 NCH,CH, CHi NCH: CH3 'CH,、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /~λ r~\ /CH3 /\ /CH3
N NCH2 CH2 CH2CH3 N NCH,CHC n nch C U 2 3 、V_y 2 \CH 、\CzHs、
CH
NC2H5 N—CHj
CH
NCH2CH2CH3 CH, CH3Λ N NCH3 M CH, c2h5 /—( N NCH3 c2h5Λ N NCH3 c2hs 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 等為例。 在氧化劑之共存下進行之反應中所可使用之氣化劑可 舉例如下：空氣、氣、二氧化錳、二氣化鉛、氣化銀、氣 化第二銅、亞硝酸烷基鹽等，尤以二氧化錳、二氧化鉛、 氣化銀等，在此時可得優良之結果。 最佳反應時間為反應中所用式AH所示胺及其量、氣化 劑之有無、溶劑之種類、反應、溫度等所左右，因此宜以 本紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 12 198725 Λ6 B6_ 五、發明説明（） 高速液體層析、薄層層析等追踪反應而決定之。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上所逑，本發明前逑式（I)所示新潁之3'-烷基或 芳基矽烷基氧苯並哼拼基利福徽素是一種有用物質-羥 基-5 置換胺基苯並昨畊基利福·*素之合成中間體，可 在一傾階段中將3/-烷基或芳基矽烷基氧基變換成氫氣基 ，及在5 /之位置導入胺基。 為使本發明得更進一層為人所理解，玆舉實施例説明 如下；唯，當知此等實施例應不能對本發明嫌成限制。 實施例1 (2-胺基-3-第三Γ基二甲基矽烷基氧基酚之 合成） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 將2-肢基苯二酚鹽酸發4 1.6g溶於1公升之二甲基乙 醛胺（以下稱DMA )中，以氬氣將反應槽内換氣。接著加 入無水呢嗪94.8g並攪拌之，將混合物冷卻至-151。一邊 充分祺拌、一邊將溶有第三丁基二甲基矽烷基氛18G.9g之 1公升DMA以大約1小時之時間滴入。進而，在-15C下攪 拌3 . 5小時.再加入水3 . 6b1 ,攪拌約1小時。以高速液體 層析儀〔管柱：H a c a 1 a i T e s q u e C 〇 s b 〇 s i 1 5 C18，4 · 6 X 25 0bmb ;移動相：甲醇-水（95 : 5);流速：1.5ml/分； 檢出：254γιβ〕分析，結果確認生成目的化合物（反應收 率：88%) 〇 過濾由反應混合物生成之沈澱，將濾液減®濃縮。在 濃縮物中加入甲苯0.7公升，過濂生成之沈澱。濾液以pH 9.1之IN碩酸納緩衝液0.5公升洗滌4回，接著以水1公升 洗滌2回。在減壓下將甲苯層濃縮乾固，在殘渣中加入己 本紙張尺度逍用中國8家楳毕(CNS)肀4規格(210父297公龙> -13 -
五、發明説明（） 烷0.5公升，在60Ό下加溫溶解。將溶液冷卻，過濾生成 之針狀結果，施K真空乾燥，得目的化合物134. lg。將逋 液濃縮乾固，再度溶於0. 13公升之甲苯中，以前述硪酸鈉 緩衝液0.1公升洗滌2回，再Μ水0.5公升洗滌2回。將甲 苯層分離，減壓皤去甲苯，在殘渣中加入己烷0.12公升， 於60t：下加溫溶解。冷卻後，過濾生成之針狀結晶，施Μ 真空乾燥，即得目的化合物33. lg。 ^ -NMR C CDCi 3 . <5 (ppm)] - (j · 23 Si(CH3)2,6H , s ) 、 i . 〇2 (C (CHs )a . 9H , s) . 4. 34(NH2 . 2H.br, OH，1H，br〉、6·30 〜6.62 (芳香族質子， 3 Η > mu 1) 元索分析値· (Cu H2i N〇2 Si) (請先閲讀背而之注意事項#蜞窍本頁) 裝< 訂- • 0(¾) Η⑴ Ν(%) 計算値 60.21 8.84 5.85 實测値 60.11 8.90 5.88 線_ 經濟部中央梂準局只工消伢合作社印製 實施例2 (2-胺基-3-第三丁基二甲基矽烷基氧基酚之 合成） 除實施例1中所用之哌P秦改為三乙胺〇 .公升外，Μ 同於實施例1之條件進行反應。以高速液體層析分析，结 果確認生成目的化合物（反應收率90%) 。Μ同於實施例 1之方式處理，得目的化合物計172.3g。 實施例3 (2-胺基-3-第三丁基二甲基矽烷基氧基酚之 合成） 本紙张尺度边用中aa家標毕（CNS)'fM規格（210X297公*) 81. 4. 1(),ϋυ〇張（II) Λ 6 Β6 198725 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除實施例2中所用之反應溶劑DMA改為二甲基甲酵胺 外，以同於實施例2之條件進行反應。以高速液體層析分 析，结果確認生成目的化合物（反應收率78%) β以同於 實施例1之方式處理，得目的化合物計138.8g。 實施例4 ( 2-胺基-3-第三丁基二甲基矽烷基氣基酚之 合成） 除實施例1中所用之哌嗪改為咪唑163.4g外，以同於 實施例1之條件進行反應。以高速液體層析分析，結果確 認生成目的化合物（反應收率75涔）。以同於資施例1之 方式處理，得目的化合物計131.7g。 實施例5 (3~-第三丁基二甲基矽烷基氣苯並晬拼基利 福徽素之合成） 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 將利福徽素S 69.58g溶解於甲苯50 8b 1,加溫至501： 。以大約30分鐘之時間在此溶液中加人將2-胺基-3-第三 丁基甲基矽烷基氧基酚19.15$溶於甲苯1921»1所形成之溶 液。滴完後，在5〇Ί〇下S拌6小時反應之。藉減壓蒸皤除 去約50nl之甲苯，接著加入二氣化錳10.43g,在40=下攪 拌40分鐘。過濾不溶物，以甲苯洗淨殘渣。合併濾液與洗 液，接著減壓禳缩成大約700ml。將之加熱至5010 ,以 大約10分鐘加入將2-胺基-3-第三丁基甲基矽烷基氧基酚 7.18g溶於甲苯72b1所形成之溶液。滴完後，在50它下樓 拌14小時反應之。過濾不溶物，以甲苯洗淨殘渣。合併逋 液與洗液，以高速液體層析〔管柱：日本分光Finepak SIL C18- 10 4.6 X 250··;移動相：乙睛一水（3: 1); 各紙張尺度逍用中國S家樣準(CNS)甲4規格(210X297公《) 15 19^725 經濟部屮央橾準局员工消费合作杜印製
Λ 6 ΙΪ 6 五、發明説明（） 流速：2.0 ml/分；檢出：265nm〕分析之，結果確認生 成目的化合物（反應收率90% )。 將此溶液減壓濃缩至大約300ml，加入己烷300ml ,在 室溫下放置晶析之。濾取生成之結晶，真空乾燥，得目的 化合物62.9g。 ^-NMR [CDCfi 3 、 δ (PPm)] 〇 . 25 Si(CH3)2v· 6H · s )、1 · 03 (C (CH3 )3 · :9H「s)、0 . 6 J_ , 0 . 84，1 . 00 (CHCH3 ’ 3H . d)、1 . 7 8 , 2 · 03 . 2 . 11， 2 · 30 (CH3 . 311 . s)、3 . 05 (OC1U , 3H., s)、 6 . 85〜7 . 43 (芳香族質子.， 3H . mu 1 ) v 7.51 (NH.iH.br〉、 14. 18 ('酚性質子，lH，br ) 元素分析値（C49 H6 2 N2 0 i3Si) 0(¾) H(X) NU) 計算値 64.31 6.83 3.06 實測碴 64.13 6.81 3.06 實施例6 (3'-羥-5>-吡咯錠基苯並晬畊基利福徽素 之合成） 在100ml之茄形燒瓶中裝入DMA 4.5ml，Μ真空幫浦脫 氣，並以氬氣換氣。加入3* -第三丁基二甲基矽烷基氧苯 並哮哄基利福徽素1.83g溶解之。進而加入吡咯烷〇.284g 及二氧化錳〇.522g，在室溫下攪拌24小時反應之。使用過 h紙ft尺度逍用中a B家樣準(〇阳）肀4規格(2.10X297公:it) T& 81. 4.丨ο,ουο張（η) (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本頁) 198725 經濟部屮央標準局貝工消件合作社印製 81.12. ί 2# 异月 ^ Λ 6 Π 6 五、發明説明（) 濾助劑將二氧化錳過濾，再與甲烷洗淨之。合併濾液與洗 液，藉高速液體層析〔管柱：Nacalai Tesciue cosnosil 5C8，4.6 x 150mm ;移動相：甲醇一水-三氟醋酸（75: 25: 0.1 );流速：分；檢出：290nm〕分析，结 果確認生成目的化合物（反應收率；90%)。 將此溶液濃縮乾固，加入醋酸乙酯30ml溶解之。其次 Μ水洗淨三回，接著Μ飽和食翹水洗淨1回。藉無水硫酸 納乾燥一晚。將無水硫酸鈉過濾後，將濾液濃縮乾固，殘 渣Μ矽膠層析法〔擔體：和光凝膠C-200;展開溶劑：氯 仿-甲醇（99: 1〜98: 2)〕精製之。收集含有目的化合 物之區隔，濃縮乾固之，在殘渣中加入乙醇36ml，在551 下溶解之，於室溫下放置、晶析。濾取生成之结晶，Μ·真 空乾燥得目的化合物1.1 lg。所得目的化合物之1Η-核磁共 振譜與已知者一致，乃得Μ確認其構造。 實施例7〜25 ( 3 > -羥基-5 '-置換胺基苯並哼Β并基利 福徽素之合成） 除相對於利福徽素S使用第1表所示之胺2當量Μ取 代實施例6所用之吡咯烷外，以同於實施例6之方法進行 反應及處理。反應收率及單離收率如第1表所示。所得各 化合物之分析結果如第3表所示，抗菌活性數據如第4表 所示。 (請先閲請背而之注意事項再碼寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度逍用中a Η家楳毕（CNS) Τ4規格（210x297公*) 17 81. 4. 10,000張（11) 198725 五、發明説明（） 第1表 實施例 胺 *反應收率（炻） 單離收率（％) 7 揪箱 90 60 8 H-甲基瞅嗪 91 57 9 N-乙基眯嗪 90 63 10 H-丙基娵嗪 91 65 11 N-異丙基哌嗪 93 62 12 N-丁基峨嗪 92 64 13 異丁基哌嗪 93 58 14 N-第二丁基瞅嗪 90 63 15 N-第三丁基哌嗪 91 65 16 N-琛丙基哌嗪 92 62 17 N-琛丁基哌嗪 90 58 18 N-琛丙基甲基啲嗪 90 61 19 N-環戊基昵嗦 91 63 20 1,2-二甲基哌嗪 92 62 21 1-乙基-2-甲基陬嗪 90 64 22 1-異丙基-2-甲基哌嗪 93 60 23 1,2,6-三甲基瞰嗪 92 61 24 2,6-二甲基-1-乙基哌嗪 90 59 25 2,6-二甲基-1-丙基哌嗪 91 60 注為高速液體層析所得之分析值（分析條件同於實施例6)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 實施例26 〔3'-羥基-5:(-2,4,5-三甲基啪嗪基）苯 並哼拼基利福微素之合成〕 在lOOBl之茄型燒瓶中置入DMA 4.5·1,以真空第浦脱 氣並以氬氣換氣。溶入3/-第三丁基-甲基矽烷基氣苯並 昨畊基利福徽素1.37 32,加入1,2,5-三甲基哌嗪0.7 632及 二氣化錳0.39g,在室溫下播拌96小時反應之。使用過灌 助劑過濾二氧化錳，以甲醇洗淨，合併液液與洗液，藉高 本紙張尺度逍用中Η國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 18 19B725 五、發明説明（） 速液體層析（分析條件同於賁施例6)分析，結果確認生 成目的化合物（反應收率90%) ° Μ下Μ同於實施例6之方式進行後處理並精製之。收 集含有目的化合物之區隔並將之濃縮乾固，在殘渣中加入 醋酸乙酯8ml，在551下溶解，加入己烷12ml ，在室溫下 放置晶析之。濾取生成之结晶，真空乾燥，得目的化合物 〇.73g 。所得各化合物之分析結果如第3表所示，抗菌活 性數據如第4表所示。 賁施例27〜29 ( 3 '-羥基-5 '-置換胺基笨並哼哄基利 福徽素之合成） 除相對於利福徽素S使用第2表所示之胺4當量Μ取 代實施例26所用之1,2,5-三甲基哌嗪外，以同於實施例26 之方法進行反應及處理。反應收率及單離收率如第2表所 示。所得各化合物之分析結果如第3表所示，抗菌活性數 據如第4表所示。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 本紙张尺度遑用中ΒΒ家標準(CNS)«P4規格（210X297公*) 19 81. ( 10,000張（H) 19872ο 五、發明説明（
第 2 表 實施例 胺 *反暱收率（炻） — 單離收率（％) 27 2,5-二甲基-1-乙基哌嗪 90 60 28 2,5-二甲基-1-丙基呢B秦 89 55 29 2,5-二甲基-1-異丙基嵴嗉 η 53 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 註：*同第1表。 裝· .可. 綜上所述，在過去3 羥基-5'-置換胺基苯並|I|B并 基利福微素作為抗菌劑雖具有優異之治療效果，但昔來~ 直是難以合成，本發明刖開發了一種中間體3 院基或芳 基矽烷基氧苯並P?B并基利福徽素，可高收率且有效地合成 上述抗菌劑；藉使用此中間體可使3 羥基-5 --置換胺 基苯並卩I哄基利福微素之取得變得非常容易。 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 I紙張尺度通用中《^^家標準丨⑶幻甲^規格丨210〆2·*"々^^ 20 V-·- 198725 3匕羥基-5。童換胺基苯並Pf卩井基利_黴素C利福黴素（HI ) ⑴物理化學數據 第 衷 實施任 1結晶形 色_分析 紅线線杈收 光譜 , CC = 0) (cm-1) 來自所導入胺之核磁共振光譜的化學位 佘（δ , ppm) *2 Rfffi 溶劑*1 6 绘片茯 0_28 ：：(1) ：ι 1610 3^0 (CH2NCH2,4H,br) 7 tr 0,43 (1) 1608 1·10 (CH2CH2CfJ2,e_br)、3-50 (ΟΗ2ί^Η2，<1Κ^Γ〉 8 /r OJ26 ⑵ 1610 3.63 (CH2NCH2.4H,br) 9 ft 0^0 ⑹ 1612 2.60 CCH2NCH2,4H,br)x 3.70 (CH2NCH2»4H-br> 10 tf 0^4 (4) 1608 3.68 (CH2NCH2.4H,b|) 11 s扰 0,4S ⑵ 1620 1.05 (CH (C^y 2,6H,d) 12 〃. CX34 (3) 1613 3,70 (CH2NCH2,4H,br) 13 柱状 0^5 ⑷ 1615 3-SO (CH2NCH2,4H；—) 14 薛 0£3 ⑸ 1618 ^63 (CH2NCH2,4H,br) 15 结片扶 0.16 (5) 1605 1‘06 (CHg^BU) 1$ // 0_28 ⑹ 1612 2.78 (CH2NCH2,4H,br). 3.64 (CH2NCH2.4H.br) 17 // 0.15 '⑸ 1618 3.67 (CH2NCH2.4H,b[rt 18 疰定彭 0.58 (2) 1610 0.13' 0-50 (CH〈漂卜4E.b:) 19 CEiX 0.35 乂 4) 1G15 1.63 C CHCfC-2''?f2 ,SH,br) ^ck2-ci2 20 溢片犾 α6〇 (2) \ 1612 3*93 (CH2NCH2,4H，fc|r) 21 ft 0.62 ⑵ 1612 3.87 CCH2NCH2,4Hrt£r) 22 // 0,65 ⑵ 1614 3.86 (CE^NCH^H^jr) 23 ft .022 ⑹ 1612 1.15 (CE ((¾) 2T6^br)、3,83 CCH2NCH2,4H，tc) 24 // 0.32 ⑹ 1610 1.14 (CH ((¾) 2,6H,br). 3-83 (CH2NCH2,4H,br) 25 rf .0<23 ：(5) 1618 ^80 (CH2NCH2,4HTljr) 26 ft 0.30 ⑹ 1610 2.33 (NCH3,3H^). 3j-57 (NCH2,2K,br) 27 ft 0_40 (6) 1612 0£T (C%CH3,3Hjii1 3-59 (NCH2,2H,br) 28 柱抆 0.42 ⑷ 1618 c^cn3 3.64 ( \ NCR 9 CH〇 CH3 ^.br) C^3 i 29 结m形 0.45 (6) 1612 1.06 (CH (CH3) 3.57 (NCH2,2H.br) 寫 縮峯峯峯域 的單雙多寬 P. B: : Λ . · 丨Φ 注:*1⑴氯仿/丙_=8/2 (容量比） ⑵氯仿/甲醇=9 /1 (容量比） ⑶氯仿/甲醇=20/1 (容量比） ⑷氯仿/丙酮=7/8(容量比） :⑸乙酸乙酯 ⑹氣仿/甲醇=95 /5 (容量比）
fR?': * l^mMils6_0.04 V- *2 #ήΜΜ 率 6M10wo y<A 分枝桿菌 , -·， ) ATCC 607 克雷白氏菌 IPO 3512 大腸桿菌 IFO 12731 .- 葡萄球葡 .. .,V> IPO 12732 枯草桿菌 IFO 3134 細球氧 IFO 1270B /Fh Sv 涅 珠 41 ''- .-- 1.2G 0,31^' L25 1.25 5 2.5 1.25 1.2E Z.S 2.5 2,5 2,5 1.25 1.25 L25 1.E5 L 25 2.5 1 25 L25 1. ZB 1.25 ! ' vy C3 〇 •v/ 1 V* o .· \ i .--: V ^ o V >✓ ►—> V» ►— o vy vy 〇 o o V vx *v vn ►—* O v 〇 — 〇 V V t— •v v<* o "V »w* o Ξ V V ▽ »w^ V 三 V V ►—* N/· v 0.02δ 0.02¾ 0.0ZS; 0,02¾ 0.02S 0.02S 0,02δ 0.025 0.02¾ 0.02¾ 0.02^ 0.02¾ 0,02^ 0,02¾ 0.02S 0.02^ 0.025 0.0Ζ^ 0,02^ 0；02έ 0.02^ 0.02S ί · ' * 0,02S 0.02¾ 0.02¾ 0.02fe 0. OZg 0, 04 0,02^ 0.021 0, 04 0.04 0,02^ 0.04 0. 02δ 0.0Ϊ2 0.02δ 0.02S 0. 02¾ 0,0-ί 0,02¾ 0.DZS 0.02¾ 0.02S 户 S IV. ο s 3V , 户 s ρ. s c> k BV o S \N Ό s IV 〇 s .is/ f=v s IV 户 s Ϊ5 p s tJ P s w o s IV o h IV C9 b c/ o S IV •o g w p s u o Q IV i= g cv p o r? G ： 8 cv ca Ο 匕 ?〇 c〇 s: δΐ s Ξ 运 这 S3 N3 σί g 一。 i ςη 1=1芑 0, 02 ^ •C? S勢 *—* 0, 02^ 1矛醞乎 ⑽_)
Claims (1)
198725
六、申請專利範团 A7B7.q7iD7... - ! \ κ:·''''". 了\.....Τ” 種式< I〉：
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中，R、Ra及R3表同一或相異之破數為1〜6之烷 基） 所示3-烷基矽烷基氧-2-胺基酚。 2. —種2-胺基-3-特-丁基二甲基矽烷基氧基酚。 3. ~種如申請專利範圍第1項之3-.院基矽烷基氧_2一胺 基酚的製造方法，其持撳在於：K2-胺基苯二酚與 式 R1 I Ra - SiX I R3 (式中，R1、Ra、R3表同一或相異之磺數爲1〜6之烷 基*X表氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、0C103 所示之基及〇SOaCF3所示之基） 所示化合物反應。 4. 如申請專利範圍第3項之3-烷基矽烷基氧-2-胺基酚 的製造方法，其特獻在於：係在鹼之存在下反應。 5. 如申請專利範圍第4項之3-烷基矽烷基氧-2-胺基酚 的製造方法，其特擞在於：鹼係選自三乙胺、咪唑及 吡嗪所構成之群中。 6. —棰式（I ): (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) •装. 訂. •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 告本 A7 B7 C7 D7 申請專利範困
基） 所示3 --烷基矽垸基氧苯並枵畊基利福徽素。 一種如申請專利範醣第6項之3 --烷基矽烷基氧苯並 瞜畊基利福徽素的製造方法，其待擞在於：M利福徽 素S與如申請專利範圍第1項之式（I )所示3_院基砂 烷基氧-2 -胺基酚反應。 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁). •裝. 订. 線· 經濟部中央櫺準局貝工消費合作杜印3* 8.—種式U ):
(I) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —22^ 8Ϊ.9. !〇,〇〇〇
〔式中，A爲N (CH; )η (η表示3〜7之整數）所示Η~\ NR6 (式中，R4及Re為同一或相 之基或式 異之氫原子或碳數1〜3之烷基，Rs為碳數1〜6之烷 基）所示之基〕 所示之3，-羥基-5置換胺基苯並噚畊基利福徽素 的製造方法，其待欲在於：將如申請專利範圍第6項 之式（I)所示3’ -烷基矽烷基氧苯並皞哄基利福徽素 Μ式AH〔式中，A爲 iTTcH2 ) η (n表示3〜7之整數）所示之基或式： V·7 R5 (式中，以及!^為同一或相異之氫原子或 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -—装. 訂· -線- 經濟部中央櫺準扃®:工消費合作杜印製 碩數1〜3之烷基，RS為硪數1〜6之烷基）所示之基〕 所示之胺與之反應。 9_如申請專利範圍第8項之3'_羥基-5'-置換胺基苯 並噚阱基利福徽素的製造方法，其特微在於：在氧化 劑之存在下將如申謓專利範圍第6項之式（H)所示 -烷基矽烷基氧苯並噚畊基利福徽素以如申請專利 範圍第8項之式AH所示胺與之反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10,000
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|---|---|---|---|
| MK4A | Expiration of patent term of an invention patent |