IT202100012062A1 - PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDO B-[(7α,17β)-17-IDROSSI-7-[9-[(4,4,5,5,5-PENTAFLUOROPENTIL)SULFINIL]NONIL]ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3-IL]-BORONICO E INTERMEDI DEL PROCESSO - Google Patents
PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDO B-[(7α,17β)-17-IDROSSI-7-[9-[(4,4,5,5,5-PENTAFLUOROPENTIL)SULFINIL]NONIL]ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3-IL]-BORONICO E INTERMEDI DEL PROCESSO Download PDFInfo
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Description
PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDO B-[(7 ,17 )-17-IDROSSI-7-[9-[(4,4,5,5,5-PENTAFLUOROPENTIL)SULFINIL]NONIL]ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3-IL]-BORONICO E INTERMEDI DEL PROCESSO
CAMPO DELL INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al settore dei processi per la sintesi di principi attivi per uso farmaceutico, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di acido B- -17-idrossi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-boronico, anche noto come acido Fulvestrant-3-boronico o ZB716. Il composto ? identificato con il numero di CAS 1853279-29-4.
inoltre un intermedio di detto processo.
STATO DELL ARTE ZB716 ? utile per il trattamento del cancro mammario metastatico. La struttura del composto ? riportata di seguito:
Il composto ? descritto e rivendicato nel brevetto EP 3473630 B1 (composto 29, rivendicazione 1) della Xavier University of Luisiana.
Fulvestrant-3 boronic acid (ZB716): an orally bioavailable selective estrogen receptor downregulator (SERD) J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140, riporta una descrizione sperimentale della preparazione del composto in oggetto (pag. 8135, Schema 1); questa sintesi parte dal composto KSM, avente la formula riportata sotto:
Il composto KSM ? a sua volta ottenibile seguendo quanto riportato Fulvestrant: from the laboratory to commercial-scale manufacture E. J. Brazier et al., Org. Process Res. Dev.2010, 14, 3, 544-552, in cui si descrive la sintesi di un altro principio attivo, il Fulvestrant, attualmente a sua volta impiegato per il trattamento del cancro mammario metastatico.
Come si pu? apprendere leggendo J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140 il composto ZB716 mostra evidenti vantaggi clinici rispetto al Fulvestrant con il quale condivide gran parte della struttura.
Nella figura seguente sono evidenziate le differenze strutturali tra Fulvestrant e ZB716:
La Richiedente da anni produce Fulvestrant ma con un processo differente da quello descritto in Organic Process Research & Development 2010, 14, 544-552.
Tale processo Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140, avente la seguente formula di struttura:
La Richiedente ha quindi sviluppato una nuova via di sintesi di ZB716 applicabile industrialmente che impiega come materiale di partenza il Fulvestrant.
Questo scopo viene raggiunto con la presente invenzione, che in un suo primo aspetto riguarda un processo per la sintesi di ZB716 e comprende i seguenti passaggi:
a) reazione del Fulvestrant, -7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diolo, intermedio N-4 del processo, con un agente triflante, termedio N-3, -7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-triene-17-olo 3-triflato:
b) N-3 -ottametil- -bi-1,3,2-diossaborolano N-2, -7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-estra-1,3,5(10)-trien-17-olo:
c) N-2 con KHF2 ad ottenere intermedio N-1, potassio -7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol-3-trifluoro borato:
d) t N-1 a dare il composto ZB716, acido B- -17-idrossi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]boronico:
i composti:
-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-triene-17-ol 3-triflato:
e
-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol-3-trifluoro borato di potassio:
un processo per la sintesi di ZB716 che comprende i passaggi descritti di seguito.
tra reagenti sono indicati come p/p, ovvero rapporti in peso, a meno che non sia diversamente specificato.
Il passaggio a) consiste nella reazione del Fulvestrant, -7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diolo, intermedio N-4 del processo, con un agente triflante, N-3, -7-[9-[(4,4,5,5,5pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol 3-triflato:
Il Fulvestrant, di qualit? della presente invenzione, ? ottenibile sia seguendo il processo descritto in EP 2183267, sia impiegando Fulvestrant disponibile commercialmente.
La triflazione avviene esclusivamente
idrile presente nella molecola impiegando come agente triflante una bis(trifluorometansolfonimmide) aromatica di formula generale Ar-N(Tf)2, in cui Ar indica il radicale aromatico o eteroaromatico e il gruppo N(Tf)2 ? il radicale:
il composto 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metansulfonammide (comunemente indicato anche come N,N-bis(trifluorometansulfonil)anilina) avente la formula sotto riportata:
tra 0,30 e 1,20 rispetto N-4, preferibilmente ? impiegato in un rapporto (p/p) compreso tra 0,6 e 0,9. La reazione viene condotta in diclorometano (DCM), operando ad una temperatura compresa tra -15 e 40 ?C, preferibilmente tra 0 e 30 ?C per un tempo compreso tra 4 e 12 ore, preferibilmente tra 6 ed 8 ore, in presenza di una base organica scelta tra trietilammina, diisopropiletilammina, piridina, 4-(dimetilammino)piridina, 2,6-lutidina. Preferibilmente si utilizza trietilammina.
Il passaggio b) consiste nella N-3 -ottametil- -bi-1,3,2- N-2, -7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-estra-1,3,5(10)-trien-17-olo,
Il -ottametil- -bi-1,3,2-diossaborolano ? di disponibilit? commerciale ed ? anche indicato con il nome comune bis(pinacolato)diboron.
Il bis(pinacolato)diboron ? impiegato in un rapporto (p/p) compreso tra 0,20 e 0,45, preferibilmente tra 0,25 e 0,40, N-3.
La reazione viene condotta in acetonitrile operando ad una temperatura compresa tra 70 e 90 ?C, preferibilmente tra 35 e 75 ?C, per un tempo compreso tra 1 e 6 ore, preferibilmente tra 2 e 5 ore, in presenza di un derivato organico di palladio (II) come palladio (II) acetato, di una fosfina come tricicloesilfosfina e di una base come potassio o sodio acetato.
Il passaggio c) consiste N-2 con KHF2 ad ottenere N-1, -7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol-3-trifluoro borato di potassio:
Il composto idrogeno difluoruro di potassio, KHF2, ? di disponibilit? commerciale ed ? anche indicato con il nome comune di bifluoruro di potassio.
Il suo impiego ? altres? noto in quanto riportato in Chem. Rev,.2008, 108, pagg 288-325 per la preparazione di potassio organofluoroborati.
Nello specifico, per la conversione da pinacolborato a trifluoroborato si veda Tetrahedron Letters 2005, vol 46, pagg 7899-7903, che esemplifica la reazione su un fenile opzionalmente sostituito, secondo il seguente schema generale (la reazione avviene a temperatura ambiente):
Il bifluoruro di potassio KHF2 ? impiegato in un rapporto (p/p) compreso tra 0,45 e 0,75,
N-2.
La reazione viene condotta in un alcool come etanolo, metanolo, isopropanolo, tertbutanolo oppure in acetone, in THF o in una miscela di acetonitrile ed acqua, operando ad una temperatura compresa tra 10 e 40 ?C, preferibilmente tra 15 e 35 ?C, per un tempo compreso tra 30 minuti e 4 ore, preferibilmente tra 45 minuti e 2 ore.
Infine, nel passaggio d) del processo, ermedio N-1 viene fatto reagire a dare il composto ZB716, acido B- -17-idrossi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-boronico:
Come reattivi si possono impiegare idrossidi di metalli alcalini, composti del silicio, carbonati (carbonato di litio, di sodio o di potassio), o bicarbonati (di sodio e potassio).
uso di idrossidi si possono impiegare idrossido di litio idrato, idrossido di potassio e idrossido di sodio.
Preferibilmente si impiega idrossido di litio monoidrato.
litio idrossido monoidrato, il reattivo ? impiegato in un rapporto (p/p) compreso tra 0,1 e 1,5, preferibilmente tra 0,15 e 1,0, N-1.
La reazione viene condotta impiegando come solvente una miscela di acqua con un solvente miscibile con acqua, come metanolo, tetraidrofurano (THF) acetonitrile o acetone.
Condizioni preferite di reazione acetonitrile acquoso, una temperatura compresa tra 10 e 45 ?C, preferibilmente tra 20 e 30 ?C, e un tempo di reazione compreso tra 8 ore e 36 ore, preferibilmente tra 16 e 30 ore.
, trietilsililcloruro, dimetiletilsililcloruro oppure tert-butildimetilsilicloruro. Preferibilmente si impiega trimetilsilicloruro.
il reattivo ? impiegato in un rapporto (p/p) compreso tra 0,3 e 0,7 preferibilmente tra 0,4 e 0,6 N-1.
La reazione viene condotta impiegando come solvente una miscela di acqua con un solvente miscibile con acqua, come metanolo, tetraidrofurano (THF) acetonitrile o acetone.
acquoso, una temperatura compresa tra 10 e 45 ?C, preferibilmente tra 20 e 30 ?C, e un tempo di reazione compreso tra 30 minuti e 3 ore, preferibilmente tra 45 minuti e 2 ore.
-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-triene-17-ol-3-triflato:
e
-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol-3-trifluoro borato di potassio:
L invenzione verr? ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
STRUMENTI, METODI E CONDIZIONI SPERIMENTALI
NMR:
Spettrometro NMR JEOL 400 YH (400 MHz); Software JEOL Delta v5.1.1;
Spettri registrati in solventi deuterati come: Cloroformio-d, D 99,8%, contenente 0,1% (v/v) tetrametilsilano (TMS) come standard interno; e Cloroformiocontenente 0,03% (v/v) TMS, e DMSO-d6.
MS 1:
Strumento: DSQ-trace Thermofisher
Introduzione campione direct exposure probe (dep)
Ionizzazione chimica (CI) metano
Pressione metano: 2.2 psi
Temperatura sorgente: 200 ?C
MS 2:
Strumento: Waters Acquity UPLC QDa Detector
Ionizzazione elettrospray (ESI) acido formico
Temperatura sorgente: 120 ?C
UPLC:
Sistema cromatografico: Waters Acquity UPLC; Detector: Acquity UPLC PDA e Detector
Condizioni cromatografiche:
- Colonna: Acquity UPLC BEH C181,7 ?m, 2,1 x 50 mm
- Flusso: 0.5 ml/min
- Rivelatore: UV 225 nm
- Volume iniezione:
- Temperatura: 35 ?C
- Fase mobile A: H2O 0,01% acido formico (FA)
- Fase mobile B: Acetonitrile 0,01% acido formico (FA)
TLC MERCK: TLC gel di silice 60 F254 Aluminium sheets 20 x 20 cm, cod.1.0554.0001.
Rivelatori TLC
Cerio fosfomolibdato: Si sciolgono 25 g di acido fosfomolibdico e 10 g cerio (IV) solfato in 600 mL di H2O. Si aggiungono 60 mL di H2SO498 % e si porta a 1 L con H2O. La lastrina viene impregnata di soluzione quindi scaldata fino a rilevazione dei prodotti.
NOTE
descrizioni sperimentali ? da intendersi acqua pura se non differentemente indicato.
I solventi organici impiegati nelle descrizioni sperimentali sono da intendersi di grado
I reattivi ed i catalizzatori impiegati nelle descrizioni sperimentali sono da intendersi di qualit? commerciale se non differentemente indicato.
ESEMPIO 1
In un pallone si caricano 46,8 g di Fulvestrant, 468 mL di diclorometano e 32 ml di trietilammina (TEA).
Si raffredda a 5 ?C e si gocciola una soluzione di N,N-bis(trifluorometansulfonil)anilina (41,3 g) sciolta in 164 mL di diclorometano in circa 15 minuti. Si porta a 25 ?C e si mantiene in agitazione per 8 ore.
A reazione terminata (controllo UPLC) si elimina il solvente distillando a pressione ridotta a 45 ?C fino ad ottenere 99 g di Fulvestrant triflato (olio) che viene fatto reagire tal quale nella reazione successiva.
Il Fulvestrant impiegato come reagente di partenza del metodo, sottoposto ad analisi <1>H-NMR e Ms, mostra i seguenti dati analitici:
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,99 (s, 1H); 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,49 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,41 (s, 1H); 4,50 (s, 1H); 3,54-3,52 (m, 1H); 2,76-0,71 (m, 38H); 0,66 (s, 3H).
I segnali <1>H-NMR a 8,99 ppm e a 4,50 ppm (attribuibili ai protoni mobili in posizione 3 e 17) scompaiono dopo deuterazione del campione con D2O.
Massa (ESI): m/z = 629 [M<+>+1+22]; 607 [M<+>+1]; 589 [M<+>+1-H2O].
Il Fulvestrant triflato ottenuto, sottoposto ad analisi <1>H-NMR e Ms, mostra i seguenti dati analitici:
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): scomparsa del segnale 8,99 (s, 1H) del Fulvestrant ma non del segnale a 4,50 (s, 1H) ppm (del Fulvestrant).
Massa (ESI<+>): m/z = 761 [M<+>+1+22]; 739 [M<+>+1]; 619 [M<+>+1 HCF2CF3].
ESEMPIO 2
per 10 minuti. Si aggiungono alla soluzione 29,3 g di bis(pinacolato)diboron, 20,7 g di acetato di potassio, 4,6 g di tricicloesilfosfina e 2,3 g di acetato di palladio. Si scalda a 50 ?C per 4 ore.
A reazione terminata (controllo UPLC) si elimina il solvente distillando a pressione ridotta a 45 ?C fino ad ottenere 99 g di Fulvestrant 3-pinacolborato grezzo.
Il prodotto viene purificato mediante colonna cromatografica di gel di silice eluendo con cloruro di metilene e successivamente con una miscela di cloruro di metilene/ acetonitrile 70:30. Si concentra il solvente a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 40 g di Fulvestrant 3-pinacolborato (olio).
Fulvestrant 3-pinacolborato viene analizzato tramite <1>H-NMR e massa. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,40 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,36 (s, 1H); 7,28 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 4,53 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 3,56-3,55 (m, 1H); 2,81-0,71 (m, 50H); 0,67 (s, 3H).
Il segnale <1>H-NMR a 4,4 ppm scompare dopo deuterazione del campione con D2O. Massa (CI): m/z = 745 [M<+>+1+28]; 717 [M<+>+1]; 699 [M<+>+1-H2O]; 591 [M<+>+1 B(OC(CH3)2)2]; 573 [M<+>+1 -B(OC(CH3)2)2 -H2O].
ESEMPIO 3
In un pallone si caricano Fulvestrant 3-pinacolborato (4 g) ottenuto secondo la procedura
Si aggiunge alla miscela una soluzione di potassio bifluoruro (2,5 g) sciolto in acqua (7 mL) e si mantiene in agitazione a 25 ?C per 1 ora (la reazione viene controllata tramite analisi UPLC).
A reazione terminata si concentra il solvente a pressione ridotta a 45 ?C e si riprende il residuo con 30 mL di acetone. Si filtrano i sali inorganici presenti e si concentra il liquido di filtrazione a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 4,5 g di Fulvestrant 3-trifluoroborato di potassio grezzo (solido giallo). Si riprende il solido con 90 mL di etere etilico e si mantiene la sospensione in agitazione a 25 ?C per 1 ora. Si filtra il solido lavando con 45 mL di etere etilico. Si risospende il solido con etere etilico (90 mL), si mantiene la sospensione in agitazione a 25 ?C per 1 ora e si filtra il solido lavando con 45 mL di etere etilico. Si secca il solido a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 3,5 g di solido bianco.
-trifluroborato di potassio viene analizzato tramite <1>H-NMR e massa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,03 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,98 (d, 1H, J = 9,1 Hz); 6,97 (s, 1H); 4,51 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 3,55-3,51 (m, 1H); 2,81-0,71 (m, 38H); 0,67 (s, 3H).
Il segnale <1>H-NMR a 4,51 ppm scompare dopo deuterazione del campione con D2O. <19>F-NMR (400 MHz, DMSO-d6): -84,5 (s, CF3); -117,1 (s, CF2); -138,52 (s, BF3).
Massa (ESI-): m/z = 657.
ESEMPIO 4
In un pallone si caricano 2,5 g di Fulvestrant 3-trifluoroborato di potassio e 0,53 g di idrossido di litio monoidrato. Si aggiungono 36 mL di acetonitrile e 18 mL di acqua.
Si mantiene in agitazione la sospensione a 25 ?C per 24 ore (la reazione viene controllata tramite analisi <1>H-NMR).
A reazione terminata si aggiunge una soluzione satura di ammonio cloruro (30 mL) e acido cloridrico 1 M (6 mL). Si aggiunge acetato di etile (30 mL), si separano le fasi e la fase acquosa viene riestratta con acetato di etile.
La fase organica viene lavata con soluzione acquosa satura di sodio cloruro e concentrata a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 2,2 g di ZB716 grezzo (solido giallo).
Il prodotto grezzo viene sciolto con la minima quantit? metanolo e cristallizzato con acetonitrile.
Si secca il solido a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 1,1 g del composto desiderato, ZB716, come solido bianco i cui dati analitici <1>H-NMR, <13>C-NMR e Ms coincidono con quelli riportati in letteratura.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,68 (s, 2H); 7,50 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,43 (s, 1H); 7,23 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 4,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 3,56-3,55 (m, 1H); 2,84-2,60 (m, 6H); 2,45-2,25 (m, 4H); 1,94-1,10 (m, 26H); 0,88 (m, 2H); 0,67 (s, 3H).
I segnali <1>H-NMR a 7,68 ppm e a 4,36 ppm scompaiono dopo deuterazione del campione con D2O.
<13>C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 141,8; 136,4; 134,2; 131,9; 125,3; 80,6; 51,7; 49,9; 46,7; 43,5; 42,1; 39,1; 37,4; 34,7; 33,3; 30,4; 29,8; 29,5; 29,3; 29,1; 29,0; 28,6; 28,0; 27,3; 25,6; 22,8; 22,5; 14,6; 11,8.
Massa (ESI<+>): m/z = 657 [M<+>+1+22]; 635 [M<+>+1]; 617 [M<+>+1-H2O].
ESEMPIO 5
In un pallone si caricano 0,5 g di Fulvestrant 3-trifluoroborato di potassio, 7,5 mL di acetonitrile e acqua (0,05 mL).
Si aggiunge trimetilclorosilano (0,3 mL) e si mantiene in agitazione a 25 ?C per 1 ora (la reazione viene controllata tramite analisi <1>H-NMR).
A reazione terminata si aggiunge una soluzione satura di sodio bicarbonato (1,1 mL) e si anidrifica la soluzione con sodio solfato. Si filtra e si concentra a pressione ridotta a 45 ?C ottenendo 0,4 g di ZB716 grezzo (solido verde) i cui dati analitici <1>H-NMR, <13>C-NMR e Ms coincidono con quelli
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la sintesi dell?acido 17-idrossi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfmil]nonil]estra-l,3,5(10)-trien-3-il]-boronico (ZB716), che comprende i seguenti passaggi: a) reazione del Fulvestrant, 7-[9-[(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfmil]nonil]-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diolo, intermedio N-4 del processo, con un agente trillante, ad ottenere l'intermedio N-3, (7?,17?)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfmil]nonil]-estra-1,3,5(10)-triene-17-ol 3-triflato:b) reazione dell? intermedio N-3 con 4,4,4?,4?,5,5,5?,5?-ottametil-2,2?-bi-1,3,2-diossaborolano ad ottenere l?intermedio N-2, (7?,17?)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diossaborolan-2-il)-Estra-1,3,5(10)-trien-17-olo:c) reazione dell? intermedio N-2 con KHF2 ad ottenere l?intermedio N-1, (7?,17?)-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-l,3,5(10)-trien-17-ol-3-trifluoro borato di potassio:d) trattamento dell? intermedio N-1 a dare il composto ZB716, acido 5-[(7?,17?)-17-idrossi-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3-il]-boronico:
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio a) si impiega come agente trillante una bis(trifluorometansolfonimmide) aromatica di formula generale Ar-N(Tf)2, in cui Ar indica il radicale aromatico o eteroaromatico e il gruppo N(Tf)2 ? il radicale:
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui detto agente trillante ? 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metansulfonammide.
- 4. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui per la trasformazione da intermedio N-1 a composto ZB716 nel passaggio d) si impiega un composto scelto tra un idrossido di un metallo alcalino, un composto di silicio, un carbonato di un metallo alcalino, bicarbonato di sodio e bicarbonato di potassio.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui detto idrossido di un metallo alcalino ? scelto tra idrossido di litio, idrossido di sodio e idrossido di potassio, detto composto di silicio ? scelto tra trimetilsilicloruro, trietilsililcloruro, dimetiletilsililcloruro, e tertbutildimetilsilicloruro, e detto carbonato di un metallo alcalino ? scelto tra carbonato di litio, carbonato di sodio e carbonato di potassio.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui si impiega idrossido di litio monoidrato.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui si impiega trimetilsililcloruro.
- 8. Composto 7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol 3-triflato:
- 9. Composto -7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol-3-trifluoro borato di potassio:
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