JPH04103589A - ３′―アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は抗菌剤と（７て有用な３゛−ヒドロキン−５゛
−置換アミノベンゾキサジノリファマイシン誘導体を合
成するために有用な中間体である、８°−アルキルまた
はアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン
およびその合成法に関する。さらに本発明は３°−アル
キルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファ
マイシンを中間体として用いる３゛−ヒドロキシ−５−
置換アミノベンゾキサジノリファマイシン誘導体および
その合成法に関する。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ ３゛−ヒドロキシ−５°−置換ベンゾキサジノリファマ
イシン誘導体は特願平１−２３９６７６号および１−２
３９６７７号に開示されているように抗菌剤として有用
なものであることが知られている。しかし、その合成中
間体である３°−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイ
シンは特開昭６３−１８３５８７号に開示されているよ
うに副原料の２−アミルゾルシノールを多量に用いたに
もかかわらず、リファマイシンＳからの合成収率は１０
％に満たないものでありその合成収率の低さが問題であ
った。

［課題を解決するための手段］ 本発明は８°−ヒドロキシ−５゛−置換アミノベンゾキ
サジノリファマイシンを合成する際の中間体として、８
−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシンのかわりに
３°−アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサ
ジノリファマイシンを用いる新しい合成法を開発するこ
とにより前記課題を解決したものである。

本発明の３°−アルキルまたはアリールシリルオキシベ
ンゾキサジノリファマイシンは式（Ｉ）：（式中、Ｒ’
　、Ｒ’およびＲ３は同一または相異なる炭素数１〜６
のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示す）
で表わされる３−アルキルまたはアリールシリルオキシ
−２−アミノフェノールとリファマイシンＳとを反応さ
せることにより合成される。

ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で表わされる炭素数１〜
６のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イ
ソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ヘキシル基などをあ
げることができる。

また、アリー°ル基の例としてはフェニル基、トルイル
基などをあげることができる。さらに、アラルキル基の
例としてはベンジル基、フェネチル基などをあげること
ができる。

本発明の３°−アルキルまたはアリールシリルオキシベ
ンゾキジノファマイシンの合成に用いる前記式（１１て
表わされる３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−
２−アミノフェノールは以下のようにして合成すること
ができる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じで、Ｘはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、０（Ｊ０
３で表わされる基および０８０２　ＣＦ３で表わされる
基を示す）で表わされる化合物とを、塩基存在下あるい
は非存在下に反応させることにより合成することができ
る。

ここで用いることができる塩基の例としてはイミダゾー
ル、ピリジン、ピコリン、ジメチルアニリン、トリエチ
ルアミン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンなどの
２級または３級の有機塩基をあげることができる。

同様に用いることができる無機塩基の例としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸
化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカ
リ土類金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属水素化物、炭素水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などをあげる
ことができる。

さらに酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの有機酸アル
カリ金属塩も塩基として用いる、ことが可能であるが、
好ましくはピペラジン、トリエチルアミンなどの有機塩
基で、このとき特に良い結果かえられる。

反応溶媒の例としては酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエ
ステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１，１．Ｌ３−テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシ
ドなどの非プロトン性極性溶媒、ジメトキシメタン、ジ
ェトキシエタンなどのエーテル類およびアセトニトリル
を用いることができるが、好ましくはＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非
プロトン性極性溶媒で、このとき特に良い結果かえられ
る。

反応温度は溶媒の凝固点から沸点までを選ぶことができ
るが、通常できるだけ低い温度、好ましくは一１０℃以
下で、このとき特に良い結果かえられる。最適の反応時
間は用いる反応試剤、溶媒などによって左右されるので
、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ーなどで反応を追跡して決定すべきである。

反応に用いる試剤の例としては前記式：記と同じ）で示
される化合物の他に式：化合物などもあげることができ
る。

（ＲＬ、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記と同じ）で表わされ
る化合物とを反応させ、３−アルキルまたはアリールシ
リルオキシ−２−ニトロベンゼンを合成し、ついてパラ
ジウム炭素を用いる接触還元などにより、二１・口基を
アミノ基へ還元して合成することができる。

ＲＩＲ２Ｒ’　Ｓｔ　　ＮＨ３Ｏ３５ｉＲＩＲ２Ｒ３、
（ＲＩＲ２Ｒ３ＳｉＮＩり２ＣＯ（式中、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３は前記と同じて、Ｉ Ｒ’　Ｒ２Ｒ３５ｉは　Ｒ２−５ｔ　　を示す）で表わ
される（ＲＬ、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記と同じ）で表
わされる化合物との反応は前記（１）と同様の条件によ
り行なうことができる。また前記（１）で示した式：Ｒ
２−３ｉＸ 以外の反応試剤も同様に用いることができる。

８−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−二トロ
ベンゼンのニトロ基の還元には、芳香族ニトロ基をアミ
ノ基に還元するために用いることができる各種の方法を
用いることができる。たとえばラネーニッケルによる還
元、金属亜鉛による還元などがあげられるが特に好まし
いのはパラジウム炭素、酸化白金、炭酸ストロンチウム
−パラジウムなどを触媒とする接触還元法による還元で
ある。

前記式（Ｉｌで表わされる８−アルキルまたはアリール
シリルオキシ−２−アミノフェノールの具体例としては
、 などをあげることができる。

前記式（１）で表わされる本発明の８−アルキルまたは
アリールシリルオキシ−２−アミノフェノールの反応生
成物からの分離精製は比較的容品で、反応生成物から反
応溶媒を減圧留去などで除去し、えられた粗生成物を晶
析、カラムクロマトグラフィーなどで精製することによ
り目的化合物をえることができる。

前記式（１）で表わされる８−アルキルまたはアリール
−２−アミノフェノールとりファマイシンＳとの反応に
より、式（Ｉ）： Ｒ３ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なる炭
素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアラルキル
基を示す）で表わされる８−アルキルまたはアリールシ
リルオキシベンゾキサジノリファマイシンを合成するこ
とができる。前記式帽）で表わされる本発明の８°−ア
ルキルまたはアリールベンゾキサジノリファマイシンは
あとで述べるように抗菌剤として有用な３°−ヒドロキ
シ−５°−置換アミノベンゾキサジノリファマイシンを
合成するために有用な中間体である。

前記式（１）で表わされる８°−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンの合成は
以下のようにして行なうことができる。

すなわち、リファマイシンＳと前記式＋１）で表わされ
る３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−アミ
ノフェノールとをベンゼン、トルエンなどの溶媒に溶解
し、室温から溶媒の沸点までの温度で撹拌下に反応させ
ることにより合成することができる。反応溶媒の例とし
てはベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、酢酸エ
チル、酢酸ブチルなどのエステル、酢酸、アセトニトリ
ルなどをあげることができるが、好ましくはベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素で、このとき特に良い結
果かえられる。

反応温度は通常室温から溶媒の沸点までの温度を選ぶこ
とができるが、反応速度と原料および生成物の熱安定性
を考慮すると６０℃付近で実施するのが特に好ましい。

最適の反応時間は用いる反応試剤、溶媒などによって左
右されるので、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーなどで反応を追跡して決定すべきである
。

前記式帽）で表わされる８′−アルキルまたはアリール
シリルオキシベンゾキサジノリファマイシンは前記の条
件で合成されるが、その際リファマイシンＳが還元され
たりファマイシンＳ■が副生する。このリファマイシン
Ｓｖは反応系に二酸化マンガンなどの酸化剤を添加し、
酸化によりリファマイシンＳとすることができる。この
リファマイシンＳを単離することなく、前記式（Ｉ）で
表わされる３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−
２−アミノフェノールを添加、反応させることにより、
より高い収率で目的とする８−アルキルまたはアリール
シリルオキシベンゾキサジノリファマイシンをえること
ができる。

リファマイシンＳ■の酸化に用いる酸化剤の例としては
空気、酸素、過硫酸塩、フェリシアン化カリウム、二酸
化マンガン、二酸化鉛、酸化銀、酸化第二銅、亜硝酸ア
ルキル、過酸化水素などをあげることができるが、好ま
しくは二酸化マンガン、二酸化鉛、酸化銀などで、この
とき良い結果かえられる。前記式（１）で表わされる本
発明の８゛−アルキルまたはアリールシリルオキシベン
ゾキサジノリファマイシンの反応生成物からの分離は比
較的容易で、反応生成物から酸化剤などの固形物を濾過
により除去し、ついで反応溶媒を減圧留去などで除去し
、えられた粗生成物を晶析、カラムクロマトグラフィー
などで精製することにより目的化合物をえることができ
る。

前記式（１）で表わされる８°−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンはテトラ
ブチルアンモニウム７０ライドなどで処理することによ
り、３°位のアルキルまたはアリールシリルオキシ基が
水酸基に変換した３°−ヒドロキシベンゾキサジノリフ
ァマイシンに変換することができる。反応溶媒の例とし
てはメタノール、エタノールなどのアルコール、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリルなどをあげることができ
る。

シリルオキシ結合を開裂するための試剤の例としては前
記のテトラブチルアンモニウムクロライドの他、テトラ
ブチルアンモニウムクロライドとフッ化カリウムとが共
存する系、酢酸、フッ化水素酸などがあげられ、シリル
オキシ結合を開裂させる各種の方法を用いることができ
る。

えられた３−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン
が抗菌剤として有用な３°−ヒドロキシ−５′−置換ア
ミノベンゾキサジノリファマインン合成の中間体として
有用なことは公知の事実である。

前記式（ＩＦ）で表わされる本発明の３°−アルキルま
たはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシ
ンと式：Ａ１１ 原子または炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ６は炭
素数１〜６のアルキル基を示す）で表わされる基を示す
］で表わされるアミンとを反応させることにより式（Ｉ
［ｌ： ゛六′ （式中、Ｒ４およびＲ５は同一または相異なる水素（式
中、−およびＲ５は同一または相異なる水素原子または
炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ８は炭素数１〜６
のアルキル基を示す）で表わされる基を示す］で表わさ
れる８°−ヒドロキシ−５゛−置換アミノベンゾキサジ
ノリファマイシンを合成することができる。すなわち、
前記式（１）で表わされる３°−アルキルまたはアリー
ルシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンは３°−
ヒドロキシ−５゛−置換アミノベンゾキサジノリフアマ
°イシンを合成するための有用な中間体であ゛る。

前記式（１）で表わされる３−アルキルまたはアリール
シリルオキシベンゾキサジノリファマイシンと前記式：
Ａｌ１　　で表わされるアミンとの反応は両者を溶媒に
溶解し、二酸化マンガンなどの酸化剤の共存あるいは非
共存下において行なうことができる。反応溶媒の例とし
てはジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素、メタノール、エタノールなどのアルコール、ピ
リジン、ピコリンなどのピリジン類、アセトニトリル、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ
’−テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシドなどの非
プロトン性極性溶媒などがあげられ、さらには反応試剤
として用いる式：ＡＨで表わされるアミンそれ自体を用
いることも可能である。これらの溶媒の中でも好ましく
はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒で、この
とき特に良い結果かえられる。

反応温度は溶媒の沸点から氷温下までを選ぶことができ
るが、反応速度および生成した前記式ｌで表わされる３
−ヒドロキシ−５°−置換アミノベンゾキサジノリファ
マイシンの安定性を考慮すると室温付近で実施するのが
好ましい。

（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同じ）で表わさ
れる基の具体例としては などをあげることができる。

酸化剤共存下に行なう反応において用いることができる
酸化剤の例としては空気、酸素、酸化マンガン、二酸化
鉛、酸化銀、酸化第二銅、亜硝酸アルキルなどをあげる
ことができるが、好ましくは二酸化マンガン、二酸化鉛
、酸化銀などて、このとき良い結果かえられる。

最も好ましい反応時間は反応に用いる、式Ａｌｌ　　で
表わされるアミンおよびその量、酸化剤の有無、溶媒の
種類、反応、温度などによって左右されるので高速液体
クロマトグラフィー薄層クロマトクラフィーなどで反応
を追跡して決定するべきである。

以上のように本発明による前記式帽）で示される新規３
−アルキルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノ
リファマイシンは３−アルキルまたはアリールンリルオ
キシ基の水酸基への変換と、５°位への置換アミノ基の
導入とを一段階で行なうことのできる、有用な３°−ヒ
ドロキシ−５°−置換アミノベンゾキサジノリファマイ
シンの合成中間体である。

［実施例］ 以下に本発明の理解を一層明確なものとするために実施
例をあげて説明するが、これらは例示にすぎず、本発明
を限定するものではない。

実施例１ （２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシフェノールの合成） ２−アミルゾルシノール塩酸塩１６１．６ｇをジメチル
アセトアミド（以下、ＤＭＡという）１ｇに溶解し、反
応槽内をアルゴンで置換した。ついで無水ピペラジン９
４．８ｇを加え撹拌し、混合物を一１５℃まで冷却した
。よく撹拌しながらＤＨＡＩＩＩに溶解したｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルクロライド１８０．９ｇを約１時
間かけて流下した。さらに−１５℃で８．５時間撹拌し
、水３．６ｍｌを加えて約１時間撹拌した。反応混合物
を高速液体クロマトグラフィー〔カラム：ナカライテス
ク　Ｃｏｓｍｏｓｌｌ　５Ｃ１８，４，ＢＸ　　２５０
　ｍｓ＋、移動相：メタノール−水（９５：５）、流速
：　　１．５ｍｌ／分、検出：　２５４　ｎｍ）で分析
した結果、目的化合物の生成が確認された（反応収率：
８８％）。

反応混合物から生成した沈澱を濾別し濾液を減圧濃縮し
た。濃縮物にトルエン０．７１１を加え、生じた沈澱を
濾別した。濾液をｐＨ９，１のＩＮ炭酸ナトリウム緩衝
液０．５１で４回、ついで水ｌｉｔで２回洗浄した。ト
ルエン層を減圧下に濃縮乾固し、残渣にヘキサン０８５
ｇを加え６０℃で加温溶解した。溶液を冷却し、生じた
針状結晶を濾別、真空乾燥し、目的化合物１Ｂ４．１．
をえた。

濾液を濃縮乾固し、再度トルエン０．１３１１に溶解し
、前記炭酸ナトリウム緩衝液０．１ｇで２回、ついで水
０．５１で２回洗浄した。トルエン層を分離し、トルエ
ンを減圧留去し、残渣にヘキサン０．１２１）を加え、
６０℃で加温溶解した。冷却後生じた針状結晶を濾別し
、真空乾燥して目的化合物３Ｌ１ｇをえた。

’Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ　３、δ（ｐｐｍ）］０．２３
　（Ｓｔ−ＣＨｓ　、３１１．ｓ　）　、１．０２（Ｃ
（ＣＨ３）ｓ　、９Ｈ，ｓ）、４．８４（ＮＨ２，２Ｈ
，ｂｒ。

０）］、ＩＨ，ｂｒ）　、６．３０〜Ｂ、Ｅｉ２　（芳
香族プロ　ト　ン　、１■、寵ｕｌ　　） 元素分析値（Ｃ１□）１２、Ｎ０２Ｓｉ）Ｃ（％）　　
　　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）計算値　　６０．２
１　　８．８４　　５．８５実測値　　６０．１１　　
　Ｂ、９０　　５．８８実施例２ （２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシフェノールの合成） 実施例１で用いたベピラジンにかえてトリエチルアミン
０．８５１を用いたほかは、実施例】と同様の条件で反
応を行なった。高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、目的化合物の生成が確認された（反応収率：９０
％）。実施例１と同様に処理して計１７２．３　ｇの目
的化合物をえた。

実施例３ （２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシフェノールの合成） 実施例２で用いた反応溶媒ＤＭＡにかえてジメチルホル
ムアミドを用いたほかは実施例２と同様の条件で反応を
行った。高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、
目的化合物の生成が確認されたく反応収率ニア８％）。

実施例１と同様に処理して計１３８．８ｇの目的化合物
をえた。

実施例４ （２−アミノ−３−ｔｅｒｔ〜ブチルジメチルシリルオ
キシフェノールの合成） 実施例１で用いたピペラジンにかえてイミダゾール１６
３゜４ｇを用いたほかは実施例１と同様の条件で反応を
行なった。高速液体クロマトグラフィーで分析した結果
、目的化合物の生成か確認された（反応収率ニア５％）
。実施例１（！：同様に処理して計１３１．７ｇの目的
化合物をえた。

実施例５ （３°−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾ
キサジノリファマイシンの合成） リファマイシンＳ　　６９．５８　ｇをトルエン５０８
　ｍｌに溶解し、５０℃に加温した。この溶液に２−ア
ミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェ
ノール１９．１５ｇをトルエン１９２ｍ１に溶解したも
のを約３０分間で加えた。滴下終了後、５０℃で６時間
撹拌反応させた。減圧蒸留により約５０ｍ１のトルエン
を除き、ついで二酸化マンガンＩ０．４３ｇを加え、４
０℃で４０分間撹拌した。不溶物を濾別し、トルエンで
残渣を洗浄した。濾液と洗液とを合せ、ついで減圧濃縮
により約７００ｍ１とした。

これを５０℃に加熱し、２−アミツー：１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシフェノール７．１８ｇをト
ルエン７２ｍ１に溶解したものを約１０分間で加えた。

滴下終了後５０℃で１４時間撹拌反応させた。不溶物を
濾別し、残渣をトルエンで洗浄した。濾液と洗液とを合
せ高速液体クロマトグラフィー〔カラム二日本分光Ｆｉ
ｎｅｐａｋ　ＳＩＬ　Ｃ１８−１０４，６ｘ２５０ｍｍ
、移動相ニアセトニトリル−水（３：ｌ）流速：２．Ｏ
ｍｌ／分、検出：２６５ｎｍ）で分析した結果、目的化
合物の生成が確認された（反応収率：９０％）。

この溶液を約３００ｍ１まで減圧濃縮し、ヘキサン３０
０　ｍｌを加えて室温で放置し、晶析した。生じた結晶
を濾取し、真空乾燥して目的化合物［１２，９ｇをえた
。

ＩＨ−ＮＭＲ［ＣＤＣζ３、δ（ｐｐｓ）］０．２５　
（Ｓｉ−ＣＨｚ　、３Ｈ，ｓ　）　、１．０３（Ｃ（Ｃ
Ｈ３）ｓ　、９Ｈ，ｓ）、０．６１．０．８４．１．０
０（ＣＨＣＨｘ　、！ｌ）Ｉ、ｄ）、１．７Ｂ、　２．
０３．２．１１゜２．３０（ＣＨ３，８Ｈ，ｓ）、３．
０５（ＱＣ）１３　．３１１．ｓ）、６．８５〜７．４
３　（芳香族プロトン。

ｌｔｌ、ｍｕｌ）　　、７．５１　　　（ＮＨ，１，１
，ｂｒ）、１４．１８（フェノール性プロトン、ｌ）ｌ
、ｂｒ）元素分析値（Ｃ４□Ｈ６２Ｎ２０１３Ｓ１）Ｃ
（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値　　１３４
．！Ｉｌｌ　　　Ｂ、８３　　３．Ｈ実測値　　６４．
Ｐ３　　８．８１　　３．０６実施例６ （８°−ヒドロキシ−５゛−ピロリジノベンゾキサジノ
リファマイシンの合成） １００ｍｌのナス型フラスコにＤＭＡ　４．５ｍｌを入
れ真空ポンプで脱気し、アルゴンに置換した。これに’
Ｂ’−１ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾキ
サジノリファマイシン１．８３ｇを加え溶解した。さら
にピロリジン　０．２８４ｇと二酸化マンガン０．５２
２　ｇとを加え、室温で２４時間撹拌反応させた。濾過
助剤を用い二酸化マンガンを濾別し、メタノールで洗浄
した。濾液と洗液とを合せ高速液体クロマトグラフィー
［カラム：ナカライテスク　Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　５Ｃ８
，４，６Ｘ　　１５０ｍ、移動相メタノール−水−トリ
フルオロ酢酸（７５・２５：０．１）、流速＋　　１．
０ｍｌ／分、検出：　２９０ｎｍ　］で分析した結果、
目的化合物の生成が確認された（反応収率：９０％）。

この溶液を濃縮乾固し、酢酸エチル３０ｍ１を加え溶解
した。つぎに水で３回、ついて飽和食塩水で１回洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで１晩乾燥した。無水硫酸ナトリ
ウムを濾別後、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［担体：ワコーゲルＣ−２００
、展開溶媒：クロロホルム−メタノール（９９：１〜９
８：２）　］により精製した。目的化合物を含む両分を
集め濃縮乾固し、残渣にエタノール３６ｍ１を加えて５
５℃で溶解し、室温に放置し晶析した。生じた結晶を濾
取し、真空乾燥して目的化合物１．１１ｇをえた。えら
れた目的化合物のＩＨ−核磁気共鳴スペクトルは既知の
ものと一致し、その構造が確認された。

実施例７〜２５ （３−ヒドロキシ−５′−置換アミノベンゾキサジノリ
ファマイシンの合成） 実施例６て用いたピロリジンにかえて、第１表に示すア
ミンをリファマイシンＳに対して２当量用いたほかは実
施例６と同様の方法で反応、処理した。えられた結果を
第１表に示す。各化合物のＩＨ−核磁気共鳴スペクトル
は既知のものと一致し、その構造が確認された。

［以下余白］ 実施例２６ （３゛−ヒドロキシ−５’（−２，４，５−トリメチル
ピペラジニル）ペンゾキサジノリファマインンの合成） １００ｍｌのナス型フラスコにＤＭＡ　４．５ｍｌを入
れ真空ポンプで脱気し、アルゴンに置換した。これに３
−ｔｅｒＬ−ブチルジメチルシリルオキシヘンゾキサジ
ノリファマイシン　１．３７３ｇを溶解し、１．２．５
４リメチルビベラジン０．７６３ｇと二酸化マンガン０
．３９ｇを加え、室温で９６時間撹拌反応させた。濾過
助剤を用い二酸化マンガンを濾別し、メタノールで洗浄
して濾液と洗液とを合せ高速液体クロマトグラフィー（
分析条件は実施例６と同じ）で分析した結果、目的化合
物の生成か確認されたく反応収率：９０％）。

以下実施例６と同様に後処理を行ない、精製した。目的
化合物を含む両分を集め濃縮乾固し、残渣に酢酸エチル
８　ｍｌを加えて５５℃で溶解し、ヘキサン１２ｍ１を
加え室温に放置し晶■した。生した結晶を濾取し、真空
乾燥して目的化合物０７３ｇをえた。えられた目的化合
物のＩＨ−核磁気共鳴スベクトルは既知のものと一致し
、その構造か確認された。

実施例２７〜２９ （３−ヒドロキン−５−置換アミノヘンゾキサジノリフ
ァマインンの合成） 実施例２６で用いた１、２．５−トリメチルビペランン
にかえて、第２表に示すアミンをリファマイシンＳに対
して４当量用いたほがは実施例２６と同様の方法で反応
し、処理した。えられた結果を第２表に示す。各化合物
のＩＨ−核磁気共鳴スベクトルは既知のものと一致し、
その構造が確認された。

［以下余白］ ［発明の効果］ 本発明により、抗菌剤として優れた治療効果を有するに
もかかわらず、これまで合成が困難であった３゛−ヒド
ロキシ−５゛−置換アミノベンゾキサジノリファマイシ
ンを高収率かつ効率的に合成する中間体として、８−ア
ルキルまたはアノールシリルオキシベンゾキサジノリフ
ァマイシンが開発された。これを用いることにより３−
ヒドロキシ−５゛〜置換アミノベンゾキサジノリフアマ
イシンの容易な入手が可能となった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異
   なる炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアラ
   ルキル基を示す）で表わされる３−アルキルまたはアリ
   ールシリルオキシ−２−アミノフェノール。 ２　２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
   オキシフェノール。 ３　２−アミノレゾルシノールと式：▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３
   は同一または相異なる炭素数１〜６のアルキル基、アリ
   ール基またはアラルキル基を示し、Ｘはフッ素原子、塩
   素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＯＣｌＯ＿３で表わさ
   れる基、およびＯＳＯ＿２ＣＦ＿３で表わされる基を示
   す）で表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
   る請求項１記載の３−アルキルまたはアリールシリルオ
   キシ−２−アミノフェノールの製造法。 ４　塩基存在下に反応させることを特徴とする請求項３
   記載の３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−
   アミノフェノールの製造法。 ５　塩基がトリエチルアミン、イミダゾールおよびピペ
   ラジンからなる群より選ばれることを特徴とする請求項
   ４記載の３−アルキルまたはアリールシリルオキシ−２
   −アミノフェノールの製造法。 ６　式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または相異
   なる炭素数１〜６のアルキル基、アリール基またはアラ
   ルキル基を示す）で表わされる３−アルキルまたはアリ
   ールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシン。 ７　リファマイシンＳと前記式（ I ）で表わされる３
   −アルキルまたはアリールシリルオキシ−２−アミノフ
   ェノールとを反応させることを特徴とする請求項６記載
   の３’−アルキルまたアリールシリルオキシベンゾキサ
   ジノリファマイシンの製造法。 ８　前記式（II）で表わされる３−アルキルまたはアリ
   ールシリルオキシベンゾキサジノリファマイシンに式：
   ＡＨ ［式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは
   ３〜７の整数を示す）で表わされる基および式：▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または相異なる水素
   原子または炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ＾６は
   炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表わされる基を示
   す］で表わされるアミンを反応させることを特徴とする
   式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは
   ３〜７の整数を示す）で表わされる基および式：▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または相異なる水素
   原子または炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ＾６は
   炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表わされる基を示
   す］で表わされる３−ヒドロキシ−５’−置換アミノベ
   ンゾキサジノリファマイシンの製造法。 ９　酸化剤存在下に前記式（II）で表される３−アルキ
   ルまたはアリールシリルオキシベンゾキサジノリファマ
   イシンに前記式：ＡＨで表わされるアミンを反応させる
   ことを特徴とする請求項８記載の３−ヒドロキシ−５−
   置換アミノベンゾキサジノリファマイシンの製造法。