JPS626717B2

JPS626717B2 -

Info

Publication number: JPS626717B2
Application number: JP7471780A
Authority: JP
Inventors: Mikio Hori; Shoei Eda; Sanji Yasumoto; Yukio Tada
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-06-02
Filing date: 1980-06-02
Publication date: 1987-02-13
Also published as: JPS56169689A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な５―フルオロウラシル誘導体に
関する。

本発明の５―フルオロウラシル誘導体は一般式（式中ｎはＯ又は１〜２の整数を示す）で表わ
される新規な５―フルオロウラシル誘導体であ
り、抗ビールス剤及び抗腫瘍剤として有用であ
る。

５―フルオロウラシルは、ハイデルベルガーら
により抗腫瘍作用を有することが明らかにされて
以来（キヤンサーリサーチ18巻305頁1958年）、抗
腫瘍剤として、臨床上、広く使用されている。本
発明者らは、さらに優れた抗腫瘍作用を有する５
―フルオロウラシル誘導体を開発せんと鋭意研究
を重ねた結果、一般式（）で表わされる新規な
３―置換―５―フルオロウラシル誘導体が抗腫瘍
作用を有することを見い出し本発明を完成するに
至つた。本発明の化合物は文献未記載の新規化合
物であり一般式（式中ｎは前記と同一の意味を有する）で表わ
され、具体的には以下の化合物を挙げることがで
きる。

３―（テトラハイドロ―２―チエニル）―５―
フルオロウラシル３―（テトラハイドロ―２―チオフエン―１―
オキサイド）―５―フルオロウラシル３―（テトラハイドロ―２―チオフエン―１，
１―ジオキサイド）―５―フルオロウラシル本発明において例えば一般式（式中R₁はアルキル基を示す）で表わされる
化合物とシリル化剤とを反応させた後、さらに一
般式（式中R₂はハロゲン、アルコキシ基、アシロ
キシ基を示す）で表わされる２―置換テトラハイ
ドロチオフエンと反応させることにより、一般式（式中R₁は前記と同一の意味を有する）で表
わされる化合物を得、ついで脱アルキルスルホニ
ル化し、さらに必要に応じ酸化剤と反応させるこ
とにより、一般式（式中ｎは前記と同一の意味を有する）で表わ
される本発明化合物が製造される。

上記の反応は以下のごとく示すことができる。

本発明の出発原料である一般式（）及び
（）の化合物は公知化合物であり容易に入手し
うる。一般式（）で表わされる化合物における
アルキル基としては炭素数１〜６の低級アルキル
基、また一般式（）で表わされる化合物におい
て、ハロゲンとしては塩素原子、臭素原子等が、
アルコキシ基としては、炭素数１〜６の低級アル
コキシ基が、アシロキシ基としては炭素数２〜６
の低級アシロキシ基、ベンゾイロキシ基等を挙げ
ることができる。一般式（）で表わされる化合
物をシリル化するシリル化剤としては公知のもの
を広く使用でき、例えばＮ，Ｏ―ビス（トリメチ
ルシリル）―アセタミド、Ｎ，Ｏ―ビス（トリメ
チルシリル）―トリフルオロアセタミド、ヘキサ
メチルジシラザン、トリメチルクロルシラン等を
挙げることができる。シリル化剤の使用割合は適
宜選択すれば良く、例えば一般式（）の化合物
に対し約１〜２倍モル比を使用するのが好まし
い。本反応においては溶媒を用いるのが好まし
く、使用される溶媒としては例えばジクロルメタ
ン、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、
ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセ
トニトリル、ニトロメタン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド等の非プロトン性極
性溶媒類を挙げることができる。反応温度は広い
範囲に亘ることができるが通常約０〜100℃、反
応時間は通常約0.5〜５時間が好ましい。このよ
うにして得られた５―フルオロウラシル誘導体の
シリル化体は単離あるいは単離することなしに次
の反応に使用することがでる。

一般式（）で示される化合物のシリル化物と
一般式（）の化合物の反応は通常、上記と同じ
有機溶媒中で行なわれる。一般式（）の化合物
の使用割合は特に限定されず、広い範囲内で適宜
選択されるが、一般式（）の化合物に対し、約
１〜３倍モル比使用するのが好ましい。本反応は
無触媒でも進行するが、触媒としてルイス酸或い
はアルカリ金属ハライドを使用すると反応条件を
緩和にし、反応時間を短縮し、収率を向上させる
ことができる。ルイス酸としては塩化第二スズ、
四塩化チタン、五塩化アンチモン、三弗化ホウ素
等が、アルカリ金属ハライドとしてはヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム、臭化
ナトリウム、フツ化カリウム等を挙げることがで
きる。触媒の使用割合は一般式（）の化合物に
対し、約0.02〜２倍モル比使用するのが好まし
い。反応温度は通常約−20〜100℃の範囲が好ま
しい。斯くして一般式（）で表わされる化合物
が合成される。次に一般式（）で表わされる化
合物の脱アルキルスルホニル化反応及び酸化反応
について述べる。即ち一般式（）で表わされる
化合物を好ましくは溶媒中、塩基性物質と反応さ
せることにより式で表わされる３―（テトラハイドロ―２―チエニ
ル）―５―フルオロウラシルが得られる。塩基性
物質としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属、アルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸バリウム等の炭酸化物、炭酸水素ナ
トリウム等の炭酸水素化物、ナトリウムエトキサ
イド、カリウムメトキサイド等のアルコラート、
トリエチルアミン、１，８―ジアザビシクロ
（５，４，０）―７―ウンデセン等を挙げること
ができる。上記式（−１）で表わされる化合物
は好ましくは溶媒中、酸化剤と反応させることに
より、一般式（式中ｍは１〜２の整数を示す）で表わされる
化合物を得ることができる。脱アルキルスルホニ
ル化反応で使用する塩基の使用量としては化合物
（）に対して当モル以上であれば良く、約１〜
３倍モル比が好ましい。反応温度は通常約−20〜
100℃の範囲が好ましい。溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール
類、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ニトロメ
タン、アセトニトリル、水等が使用される。

酸化反応に使用される酸化剤としては、過酸化
水素、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレ
ン、過マンガン酸カリウム、クロム酸カリウム、
オゾン、硝酸、過酢酸、過安息香酸、ｍ―クロル
過安息香酸、モノ過フタル酸等が使用される。酸
化剤の使用割合は、使用溶媒、反応温度及び反応
時間により一概に規定されず、広い範囲に亘るこ
とができるが、一般には式（−１）で表わされ
る化合物に対し、約１〜２倍モル比使用すること
により、３―（テトラハイドロ―２―チオフエン
―１―オキサイド）―５―フルオロウラシルが、
約２倍モル比以上使用することにより、３―（テ
トラハイドロ―２―チオフエン―１，１―ジオキ
サイド）―５―フルオロウラシルが生成される。
反応溶媒としてはジクロルメタン、クロロホル
ム、アセトン、酢酸、ｔ―ブチルアルコール、メ
タノール、ピリジン、水等が使用される。反応温
度は通常約０〜100℃の範囲が好ましい。これら
反応のコントロールは薄層クロマトグラフイー等
の手段で原料及び生成物を確認することにより行
うことができる。

以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。

参考例１１―メタンスルホニル―５―フルオロウラシル
20.8ｇをジクロルメタン280mlに溶解し、Ｎ，Ｏ
―ビス（トリメチルシリル）アセタミド21ｇを加
え、室温で3.5時間撹拌後、塩化第二スズ5.77ml
を加え、次に２―アセトキシテトラハイドロチオ
フエン14.6ｇを加えて、氷冷下５時間撹拌する。
10℃以下でトリエチルアミン22mlを加えて濃縮す
る。残渣に氷水を加えて、撹拌し、沈澱物を取
する。この取物をジメチルホルムアミドに溶解
し、過後、液を30℃以下で濃縮後、エタノー
ルを加え放置する。析出結晶を取、エタノール
から再結晶し、１―メタンスルホニル―３―（テ
トラハイドロ―２―チエニル）―５―フルオロウ
ラシル25.1ｇを得る。収率85.1％ｍ・p.136〜137
℃ 元素分析値（C₉H₁₁FN₂O₄S₂として）ＣＨＮ計算値（％） 36.73 3.77 9.52 実測値（％） 36.79 3.85 9.45 参考例２１―メタンスルホニル―５―フルオロウラシル
20.8ｇをジクロルメタン280mlに溶解し、Ｎ，Ｏ
―ビス（トリメチルシリル）アセタミド21ｇを加
え、室温で3.5時間撹拌後、２―クロルテトラハ
イドロチオフエン12.3ｇのベンゼン溶液120mlを
加え室温で８時間撹拌する。10℃以下でトリエチ
ルアミン22mlを加えて濃縮する。残渣に氷水を加
えて撹拌し、沈澱物を取する。取物をジメチ
ルホルムアミドに溶解し、過、液を30℃以下
で濃縮後、エタノールを加えて放置する。析出結
晶を取し、エタノールから再結晶し、１―メタ
ンスルホニル―３―（テトラハイドロ―２―チエ
ニル）―５―フルオロウラシル23.7ｇを得る（収
率80.2％）。

参考例３１―メタンスルホニル―５―フルオロウラシル
20.8ｇをアセトニトリル280mlに溶解し、Ｎ，Ｏ
―ビス（トリメチルシリル）アセタミド21ｇを加
え、室温で3.5時間撹拌後、ヨウ化ナトリウム
15.0ｇと２―メトキシテトラハイドロチオフエン
23.6ｇを加えて室温で６時間撹拌する。次に10℃
以下でトリエチルアミン22mlを加えて濃縮する。
残渣に氷水を加えて撹拌し、沈澱物を取する。
この取物をジメチルホルムアミドに溶解し、
過する。液を30℃以下で濃縮後、エタノールを
加え放置する。析出結晶を取、エタノールから
再結晶し、１―メタンスルホニル―３―（テトラ
ハイドロ―２―チエニル）―５―フルオロウラシ
ル21.6ｇを得る（収率73.1％）。

参考例４１―メタンスルホニル―５―フルオロウラシル
20.8ｇをジクロルメタン280mlに溶解し、Ｎ，Ｏ
―ビス（トリメチルシリル）アセタミド21ｇを加
え、室温で3.5時間撹拌後、三フツ化ホウ素エチ
ルエーテル0.14ｇと２―アセトキシテトラハイド
ロチオフエン21.9ｇを加えて、室温で８時間撹拌
する。次に10℃以下でトリエチルアミン22mlを加
えて濃縮する。残渣に氷水を加えて撹拌し、沈澱
物を取する。この取物をジメチルホルムアミ
ドに溶解し過する。液を30℃以下で濃縮後、
エタノールを加えて放置する。析出結晶を取、
エタノールから再結晶し、１―メタンスルホニル
―３―（テトラハイドロ―２―チエニル）―５―
フルオロウラシル24.5ｇを得る（収率83.0％）。

実施例１１―メタンスルホニル―３―（テトラハイドロ
―２―チエニル）―５―フルオロウラシル14.7ｇ
を０℃のアンモニア飽和メタノール500mlに５℃
以下の温度に保ちながら溶解し、かつ５℃以下で
これを40分間撹拌する。20℃以下で濃縮し、残渣
をクロロホルムに溶解し、過後、液を濃縮す
る。残渣を室温でエタノールに溶解後、結晶が析
出するまで濃縮し、３―（テトラハイドロ―２―
チエニル）―５―フルオロウラシル10.3ｇを得る
（収率95.4％）。m.p.151〜152℃ 元素分析（C₈H₉FN₂O₂Sとして）ＣＨＮ計算値（％） 44.44 4.20 12.95 実測値（％） 44.46 4.18 12.78 実施例２１―メタンスルホニル―３―（テトラハイドロ
―２―チエニル）―５―フルオロウラシル14.7ｇ
を０℃で金属ナトリウム1.72ｇを加えたエタノー
ル500mlに溶解し、５℃以下で１時間撹拌する。
20℃以下で濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解
し、過後、液を濃縮する。残渣を室温でエタ
ノールに溶解後、結晶が析出するまで濃縮し、３
―（テトラハイドロ―２―チエニル）―５―フル
オロウラシル9.6ｇを得る（収率88.9％）。

実施例３３―（テトラハイドロ―２―チエニル）―５―
フルオロウラシル5.4ｇをジクロルメタン30mlに
溶解し、ｍ―クロル過安息香酸5.1ｇのジクロル
メタン溶液15mlを氷冷下加え、室温にて５時間撹
拌する。30℃以下で濃縮し、残渣をエーテルで洗
つた後、室温でエタノールに溶解し、20℃以下で
結晶が析出するまで濃縮し、３―（テトラハイド
ロ―２―チオフエン―１―オキサイド）―５―フ
ルオロウラシル5.0ｇを得る（収率86.2％）。m.
p.262〜263℃ 元素分析（C₈H₉FN₂O₃Sとして）ＣＨＮ計算値（％） 41.38 3.91 12.06 実測値（％） 41.35 3.87 12.01 実施例４３―（テトラハイドロ―２―チエニル）―５―
フルオロウラシル5.4ｇをアセトン30mlに溶解
し、30％過酸化水素水2.8ｇを20℃以下で加え、
室温で３時間撹拌する。これに飽和亜硫酸ナトリ
ウム水溶液を20ml加えた後、30℃以下で濃縮し、
残渣にジクロルメタン100mlを加えて抽出し、30
℃以下で濃縮し、残渣を室温でエタノールに溶解
し、20℃以下で結晶が析出するまで濃縮し、３―
（テトラハイドロ―２―チオフエン―１―オキサ
イド）―５―フルオロウラシル4.5ｇを得る（収
率77.6％）。

実施例５３―（テトラハイドロ―２―チエニル）―５―
フルオロウラシル5.4ｇをエタノール50mlに溶解
し、ｍ―クロル過安息香酸12.9ｇのエタノール溶
液30mlを加え室温で一夜撹拌する。次に30℃以下
で濃縮後、残渣をエーテルでよく洗つた後、室温
でエタノールに溶解し、20℃以下で結晶が析出す
るまで濃縮し、３―（テトラハイドロ―２―チオ
フエン―１，１―ジオキサイド）―５―フルオロ
ウラシル5.2ｇを得る（収率87.4％）。m.p.273〜
274℃ 元素分析（C₈H₉FN₂O₄Sとして）ＣＨＮ計算値（％） 38.71 3.65 11.28 実測値（％） 38.68 3.61 11.20 実施例６３―（テトラハイドロ―２―チエニル）―５―
フルオロウラシル5.4ｇを酢酸50mlに溶解し、30
℃以下で30％過酸化水素水14.2ｇを加え、室温で
一夜撹拌する。以下実施例３と同様の操作によ
り、３―（テトラハイドロ―２―チオフエン―
１，１―ジオキサイド）―５―フルオロウラシル
5.1ｇを得る（収率85.7％）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中ｎはＯ又は１〜２の整数を示す）で表わ
される３―置換―５―フルオロウラシル誘導体。