JPH0217550B2

JPH0217550B2 -

Info

Publication number: JPH0217550B2
Application number: JP3288081A
Authority: JP
Inventors: Shoichi Kakehi; Suketaka Ito
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-03-06
Filing date: 1981-03-06
Publication date: 1990-04-20
Also published as: JPS57146776A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なスピロインドリジン化合物に関
する。本発明のスピロインドリジン化合物は、下記一
般式（）で表わされる。（式中R¹は水素原子、低級アルキル基、フエ
ニル基またはハロゲン原子で置換されたフエニル
基を、R²は低級アルキル基を意味する）上記一般式（）中R¹およびR²で定義される
低級アルキル基の例として、炭素数１〜６のアル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ヘキシル基等を、又R¹で定義されるハロゲ
ン原子で置換されたフエニル基の置換基としては
塩素、臭素、沃素、弗素のハロゲン原子をそれぞ
れ例示できる。また本発明のスピロインドリジン化合物には、
上記一般式（）で示される通り不斉炭素に基づ
く立体異性体が存在しており、本発明は之等をも
当然に包含する。本発明の上記一般式（）で表わされるスピロ
インドリジン化合物は文献未記載の新規化合物で
あり、抗アレルギー作用、血小板凝集抑制作用等
を有し、医薬分野において抗アレルギー剤、抗血
栓剤等として有用である。本発明の一般式（）で示されるスピロインド
リジン化合物は、例えば下記反応行程式に示すよ
うに一般式（）で表わされるピリジニウム化合
物に塩基性化合物を作用させると共に一般式
（）で表わされるビニルケトン化合物を反応さ
せることにより製造される。＜反応行程式＞（各式中R¹およびR²は前記したと同じ意味で
あり、R³は低級アルキル基を、Ｘは塩素、臭素、
沃素等のハロゲン原子を意味する）即ち上記方法では、まずピリジニウム化合物
（）を溶媒中で塩基と反応させる。原料として
使用されるピリジニウム化合物（）は公知の化
合物であり、たとえばジヤーナル・オブ・オーガ
ニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）36，2451
（1971）に記載の方法またはこれに準ずる方法に
より容易に得られる。本反応に使用される塩基性
化合物としては、たとえば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化カ
ルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカ
リ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸カルシウム、炭
酸マグネシウム等の炭酸アルカリ土類金属、水素
化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
等の水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド
等の金属アルコキシド等の無機塩基性化合物及び
ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルピペリジン等の有機塩基性化合物が挙げられ
る。之等塩基性化合物の使用量は適宜選択できる
が、一般にピリジニウム化合物（）に対して１
〜２当量程度使用するのが有利である。溶媒とし
ては不活性溶媒であれば特に限定されないが、た
とえばメタノール、エタノール、プロパノール等
の低級アルコール類、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロ
ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は使
用するピリジニウム化合物（）および塩基の種
類により適宜選択して使用することができる。反
応温度は特に限定されないが、通常室温〜50℃付
近で行なうと有利である。上記の反応により一般式（）で表わされるジ
ヒドロインドリジン−２−オン（）が生成す
る。これは通常の方法により単離可能であるが、
本発明では特にこれを単離せずに引き続き反応系
内に一般式（）で表わされるビニルケトン化合
物（）を導入して反応させることができる。こ
の際、ビニルケトン化合物（）の使用量は一般
にピリジウム化合物（）に対して２〜５モル程
度使用するのが有利である。反応温度は特に限定
されないが、一般に室温〜100℃付近で行なうの
が有利である。本反応で生成するスピロインドリ
ジン化合物（）は通常の方法例えば再結晶法、
カラムクロマトグラフイー等により容易に単離可
能である。また上記においてはジヒドロインドリジン−２
−オン（）を単離し、これを別個に適当な溶媒
中で上記と同様にしてビニルケトン化合物（）
と反応させることもできる。更に本発明のスピロ
インドリジン化合物（）は、適当な容器内にピ
リジニウム化合物（）、塩基性化合物、ビニル
ケトン化合物（）及び適当な溶媒を同時に仕込
み、上記と略々同様の条件下に反応させることに
よつても製造することができる。以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げ
る。実施例１１−（エトキシカルボニルメチル）−２−エチル
ピリジニウムブロミド1.37ｇ（５ミリモル）のエ
タノール溶液（70ml）にナトリウムエトキシド−
エタノール溶液（ナトリウムエトキシド５ミリモ
ルを含むエタノール５ml溶液）を加え、室温で10
分攬拌した後、メチルビニルケトン1.05ｇ（15ミ
リモル）を加え、さらに１時間攬拌する。この反
応液を希塩酸を用いて中和した後、不溶物を過
して除く、液を濃縮し、残渣をアルミナカラム
を用いて分離して融点182〜184℃（化合物1a）
および219〜221℃（化合物1b）の3′−アセチル−
4′−ヒドロキシ−１，4′−ジメチルスピロ〔２，
３−ジヒドロインドリジン−２−オン−３，1′−
シクロヘキサン〕（一般式（）中R¹＝−CH₃、
R²＝−CH₃）を得る。＜化合物 1a＞融点 182−184℃ 収率 52％ IR分析結果（KBr錠） 1688，1594cm^-1（Ｃ＝Ｏ）元素分析値（C₁₇H₂₁NO₃として）計算値（％） C71.05，H7.37，N4.87 実測値（％） C70.87，H7.46，N4.84 ＜化合物 1b＞融点 219−221℃ 収率 18％ IR分析結果（KBr錠） 1690，1592cm^-1（Ｃ＝Ｏ）元素分析値（C₁₇H₂₁NO₃として）計算値（％） C71.05，H7.37，N4.87 実測値（％） C71.24，H7.36，N4.68 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして
下記各化合物を得る。 Γ 3′−アセチル−4′−ヒドロキシ−4′−メチル
−１−フエニルスピロ〔２，３−ジヒドロイン
ドリジン−２−オン−３，1′−シクロヘキサ
ン〕（一般式（）中

【式】R²＝− CH₃、化合物２）融点 212−214℃ 収率 92％ IR分析結果（KBr錠） 1690，1592cm^-1（Ｃ＝Ｏ）元素分析値（C₂₂H₂₃NO₃として）計算値（％） C75.62，H6.63，N4.01 実測値（％） C75.59，H6.66，N4.00 Γ 3′−アセチル−１−ｐ−クロルフエニル−
4′−ヒドロキシ−4′−メチルスピロ〔２，３−
ジヒドドロインドリジン−２−オン−３，1′−
シクロヘキサン〕（一般式（）中

【式】R²＝ CH₃、化合物3a及び化合物3b）＜化合物 3a＞融点 218−219℃ 収率 58％ IR分析結果（KBr錠） 1687，1590cm^-1（Ｃ＝Ｏ）元素分析値（C₂₂H₂₂NO₃Clとして）計算値（％） C68.86，H5.78，N3.65 実測値（％） C68.90，H5.79，N3.59 ＜化合物 3b＞融点 225−226℃ 収率 28％ IR分析結果（KBr錠） 1689，1595cm^-1（Ｃ＝Ｏ）元素分析値（C₂₂H₂₂NO₃Clとして）計算値（％） C68.86，H5.78，N3.65 実測値（％） C68.88，H5.74，N3.67 実施例２１−（エトキシカルボニルメチル）−２−ブロピ
ルビリジニウムブロミド0.86ｇ（３ミリモル）の
エタノール溶液（40ml）に炭酸カリウム10ｇを加
え、室温で２時間攬拌した後、メチルビニルケト
ン0.63ｇ（９ミリモル）を加え、さらに３時間攬
拌する。反応溶液を過して不溶物を除き、液
を濃縮する。残渣をアルミナカラムで分離して融
点164〜166℃の3′−アセチル−１−エチル−4′−
ヒドロキシ−4′−メチルスピロ〔２，３−ジヒド
ロインドリジン−２−オン−３，1′−シクロヘキ
サン〕（一般式（）中R¹＝−C₂H₅、R²＝CH₃、
化合物４）を得る。＜化合物４＞融点 164−166℃ 収率 48％ IR分析結果（KBr錠） 1687，1588cm^-1（Ｃ＝Ｏ）元素分析値（C₁₈H₂₃NO₃として）計算値（％） C71.73，H7.69，N4.65 実測値（％） C71.78，H7.83，N4.45

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹は水素原子、低級アルキル基、フエ
ニル基またはハロゲン原子で置換されたフエニル
基を、R²は低級アルキル基を意味する）で示されるスピロインドリジン化合物。