JPS6228149B2

JPS6228149B2 -

Info

Publication number: JPS6228149B2
Application number: JP10762879A
Authority: JP
Inventors: Shoichi Kakehi; Suketaka Ito
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-08-22
Filing date: 1979-08-22
Publication date: 1987-06-18
Also published as: JPS5630979A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はピラノインドリジン誘導体およびその
製造方法に関する。本発明に係るピラノインドリジン誘導体は一般
式（式中R¹は水素原子、低級アルキル基または
フエニル基を、R²は低級アルキル基を、R³はシ
アノ基、低級アルコキシカルボニル基、アセチル
基、ベンゾイル基またはフエニル基を意味する）で示される化合物である。本発明の上記化合物は文献未載の新規化合物で
あつて、降圧作用、抗アレルギー作用、抗潰瘍作
用を有し医薬品として有用である。従来、一般式(1)で示されるピラノインドリジン
誘導体については勿論のこと、ピラノインドリジ
ン骨格についても全く報告はなされておらず本発
明者はこの種のピラノインドリジン誘導体につい
て鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至
つた。即ち本発明のピラノインドリジン誘導体１は一
般式（式中R¹およびR²は前記と同じ）で示される化合物と一般式 R³CH₂COOR⁴ (3) （式中R³は前記と同じ、R⁴は低級アルキル基
を意味する）で示される化合物とを反応させることにより製造
することができる。一般式(2)で示される化合物と一般式(3)で示され
る化合物との反応は一般に不活性溶媒中、塩基の
存在下で行なわれる。不活性溶媒としては例えば
クロロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等の低級アルコー
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。
塩基としては例えばピリジン、トリアルキルアミ
ン、金属アルコキシド等が用いられる。反応温度
は原料の種類、溶媒の種類、その他の条件により
必ずしも一定しないが通常は室温〜150℃の間を
選択するのが好ましい。上記反応により本発明のピラノインドリジン誘
導体１が生成し、これは通常の分離手段により単
離可能である。一般式(1)で示される代表的化合物を表１に示
す。

【表】

【表】尚本発明において出発原料として用いられる一
般式(2)で示される化合物は文献未載の新規化合物
であり、例えば次のような反応経路によつて製造
することができる。 R¹が水素原子または低級アルキル基である
とき（式中R¹，R²およびR⁴は前記に同じ、Ｘは
ハロゲン原子を意味する）一般式(2)で示される化合物は一般式(4)で示さ
れる化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下で閉
環縮合させることにより得られる。不活性溶媒
としては一般にクロロホルム、ジクロルメタ
ン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。塩
基としてはピリジン、トリアルキルアミン、炭
酸アルカリ等が用いられる。反応温度は適宜選
択すればよいが一般に室温〜150℃において行
なうと反応は有利に進行する。上記反応において原料として用いられる一般
式(4)で示される化合物は通常公知の化合物であ
るか、あるいは公知の方法〔薬学雑誌、97，
927（1977）〕によつて容易に得られる。 R¹がフエニル基であるとき（式中R¹，R²，R⁴およびＸは前記と同じ）一般式(5)で示される化合物を不活性溶媒中に
溶解あるいは懸濁させて、二硫化炭素を加えた
のちアルカリ水溶液を加える。次いで一般式(6)
で示されるジアルキル硫酸を反応させることに
より一般式(7)で示される化合物が得られる。不
活性溶媒としては一般にメタノール、エタノー
ル等の低級アルコール類が、またアルカリ水溶
液としては一般に水酸化ナトリウム水溶液、水
酸化カリウム水溶液等が好適に用いられる。次いで一般式(7)で示される化合物に不活性溶
媒中、塩基の存在下で一般式(8)で示されるハロ
ゲン化アルキルを反応させることにより一般式
(2)で示される化合物が得られる。不活性溶媒と
しては例えばクロロホルム、ジクロルメタン、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類等が用いられる。塩基
としては例えばピリジン、トリアルキルアミ
ン、炭酸アルカリ等が用いられる。原料として
用いられる一般式(5)で示される化合物は通常公
知の化合物であるか、あるいは公知の方法〔J.
Org.Chem.，36，2451（1971）〕によつて容易
に得られる。一般式(2)で示される代表的化合物を表２に示
す。

【表】表２中ａ）の符号部分についてはKBr法にかえ
て液膜法によつて測定を行なつた。またｂ）〜
ｅ）の符号部分については元素分析にかえて核磁
気共鳴による下記測定結果を得た。ｂ δ：2.39（3H，ｓ，SCH₃）， 2.64（3H，ｓ，SCH₃）， 5.21（1H，ｓ，１位Ｈ）， 6.13（1H，br，ｔ，６位Ｈ） 6.6−7.0（2H，ｍ，７位Ｈ，８位Ｈ）， 8.55（1H，ｄ，５位Ｈ）ｃ δ：1.24（3H，ｔ，SCH₂CH₃）， 1.27（3H，ｔ，SCH₂CH₃）， 2.90（2H，ｑ，SCH₂CH₃）， 3.20（2H，ｑ，SCH₂CH₃）， 5.17（1H，ｓ，１位Ｈ）， 6.08（1H，br，ｔ，６位Ｈ）， 6.6−7.1（2H，ｍ，７位Ｈ，８位Ｈ）， 8.73（1H，ｄ，５位Ｈ）ｄ δ：1.19（3H，ｔ，SCH₂CH₃）， 1.24（3H，ｔ，SCH₂CH₃）， 1.73（3H，ｓ，１位CH₃）， 2.82（2H，ｑ，SCH₂CH₃）， 3.11（2H，ｑ，SCH₂CH₃）， 5.93（1H，dt，６位Ｈ）， 6.53（1H，br，ｄ，８位Ｈ）， 6.76（1H，br，ｔ，７位Ｈ）， 8.59（1H，ｄ，５位Ｈ）ｅ δ：1.24（3H，ｔ，SCH₂CH₃）， 1.28（3H，ｔ，SCH₂CH₃）， 2.91（2H，ｑ，SCH₂CH₃）， 3.23（2H，ｑ，SCH₂CH₃）， 6.10（1H，dt，６位Ｈ） 6.7−7.8（7H，ｍ，１位C₆H₅，７位
Ｈ，８位Ｈ） 8.76（1H，ｄ，５位Ｈ）次に本発明の参考例および実施例を挙げて更に
具体的に説明する。参考例１１−（２，２−ジメチルチオ−１−エトキシカ
ルボニルビニル）−２−メチルピリジニウムヨ
ーダイド1.64ｇを50mlのクロロホルム中、10ｇの
無水炭酸カリウムと室温で１日撹拌した後、不溶
性の無機物を去し、液を濃縮すると３−（ジ
メチルチオメチレン）−２，３−ジヒドロインド
リジン−２−オン（表２中の化合物Ａ）が得られ
る。参考例２参考例１と同様の方法により表２中の化合物Ｂ
が得られる。参考例３１−（２，２−ジメチルチオ−１−エトキシカ
ルボニルビニル）−２−エチルピリジニウムヨ
ーダイド1.7ｇを50mlのクロロホルム中、10ｇの
無水炭酸カリウムと室温で１日撹拌した後、不溶
性の無機物を去し、液を濃縮する。得られた
残渣をアルミナカラムを用いて分離後、クロロホ
ルム−ヘキサンから再結晶すると３−（ジメチル
チオメチレン）１−メチル−２，３−ジヒドロイ
ンドリジン−２−オン（表２中の化合物Ｃ）が得
られる。参考例４参考例３と同様の方法により表２中の化合物Ｄ
が得られる。参考例５２−ベンジル−１−（エトキシカルボニルメチ
ル）ピリジニウムブロミド11.2ｇを150mlのエ
タノール中に懸濁させ、これに二硫化炭素４ｇを
加えた後、50％水酸化ナトリウム水溶液６ｇを少
量ずつ滴下する。滴下後更に２時間室温で撹拌し
てから、これに氷水200ml、ジメチル硫酸５ｇを
加える。析出する結晶を取しクロロホルムから
再結晶するとオレンジ色針状結晶の３−（１−メ
ルカプト−１−メチルチオメチレン）−１−フエ
ニル−２，３−ジヒドロインドリジン−２−オン
8.75ｇが得られる（収率88％）。融点120〜122℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） ν_C=O1572cm^-1，ν_SH2550cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：2.84（3H，ｓ，SCH₃）， 6.82（1H，dt，６位Ｈ）， 7.0−7.9（7H，ｍ，１位C₆H₅，７位Ｈ，
８位Ｈ） 9.40（1H，ｄ，５位Ｈ）， 12.92（1H，ｓ，SH）元素分析値（C₁₆H₁₃NOS₂）計算値（％）Ｃ，64.18；Ｈ，4.38；Ｎ，4.68 実測値（％）Ｃ，64.00；Ｈ，4.41；Ｎ，4.63 参考例６参考例５と同様の方法により３−（１−メルカ
プト−１−エチルチオメチレン）−１−フエニル
−２，３−ジヒドロインドリジン−２−オンが得
られる（収率79％）。融点119〜121℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） ν_C=O1570cm^-1，ν_SH2510cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.44（3H，ｔ，SCH₂CH₃）， 3.51（2H，ｑ，SCH₂CH₃）， 6.79（1H，dt，６位Ｈ）， 7.0−7.9（7H，ｍ，１位C₆H₅，７位Ｈ，
８位Ｈ）， 9.42（1H，ｄ，５位Ｈ）， 12.93（1H，ｓ，SH）元素分析値（C₁₇H₁₅NOS₂）計算値（％）Ｃ，65.14；Ｈ，4.82；Ｎ，4.47 実測値（％）Ｃ，65.02；Ｈ，4.83；Ｎ，4.46 参考例７参考例５で得た３−（１−メルカプト−１−メ
チルチオメチレン）１−フエニル−２，３−ジヒ
ドロインドリジン−２−オン1.20ｇ、ヨウ化メチ
ル２ｇ、無水炭酸カリウム10ｇを50mlのクロロホ
ルム中、室温で１日撹拌した後、不溶性の無機物
を去し、液を濃縮する。この残渣をアルミナ
カラムを用いて分離後、クロロホルム−エーテル
から再結晶すると黒青色プリズム状結晶の３−
（ジメチルチオメチレン）−１−フエニル−２，３
−ジヒドロインドリジン−２−オン（表２中の化
合物Ｅ）が得られる。参考例８参考例６で得た３−（１−メルカプト−１−エ
チルチオメチレン）−１−フエニル−２，３−ジ
ヒドロインドリジン−２−オンから参考例７と同
様の方法により表２中の化合物Ｆが得られる。実施例１１−（２，２−ジメチルチオ−１−エトキシカ
ルボニルビニル）−２−メチルピリジニウムヨ
ーダイド411mgの30mlのクロロホルム中での３ｇ
の炭酸カリウムとの処理によつて得られた未精製
の３−（ジメチルチオメチレン）−２，３−ジヒド
ロインドリジン−２−オンをベンゾイル酢酸エチ
ル400mg、ｔ−ブトキシカリウム220mgと30mlのベ
ンゼン中で２時間その沸騰温度で反応させる。こ
の反応溶液を５mmのアルミナ層を通して過し、
その液を濃縮する。この残渣をアルミナカラム
を用いて分離した後、クロロホルム−エーテルか
ら再結晶するとオレンジ色針状結晶の３−ベンゾ
イル−４−メチルチオ−２−オキソ−2H−ピラ
ノ〔２，３−ｂ〕インドリジン（表１中の化合物
２）が得られる。実施例２〜８実施例１と同様の方法により表１中の化合物
１、化合物３−４、化合物６−９が得られる。実施例９３−（ジメチルチオメチレン）−１−メチル−
２，３−ジヒドロインドリジン−２−オン251
mg、ベンゾイル酢酸エチル400mg、ｔ−ブトキシ
カリウム220mgを50mlベンゼン中で２時間その沸
騰温度で反応させる。この反応溶液を５mmのアル
ミナ層を通して過し、その液を濃縮する。こ
の残渣をアルミナカラムを用いて分離した後クロ
ロホルム−エーテルから再結晶するとオレンジ色
針状結晶の３−ベンゾイル−10−メチル−４−メ
チルチオ−２−オキソ−2H−ピラノ〔２，３−
ｂ〕インドリジン（表１中の化合物11）が得られ
る。実施例 10〜24 実施例９と同様の方法により表１中の化合物
10、化合物12−13、化合物15−18、化合物20−
23、化合物25−28が得られる。実施例 25 ３−（ジエチルチオメチレン）−１−メチル−
２，３−ジヒドロインドリジン−２−オン279
mg、シアン酢酸エチル230mg、トリエチルアミン
200mgを50mlのベンゼン中で５時間その沸騰温度
で反応させる。ベンゼン溶液を留去した後、アル
ミナカラムを用いて分離する。その粗生成物をク
ロロホルム−エーテルから再結晶するとオレンジ
色針状結晶の３−シアノ−４−エチルチオ−10−
メチル−２−オキソ−2H−ピラノ〔２，３−
ｂ〕インドリジン（表１中の化合物14）が得られ
る。実施例 26〜28 実施例25と同様の方法により化合物５、化合物
19、化合物24が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹は水素原子、低級アルキル基または
フエニル基を、R²は低級アルキル基を、R³はシ
アノ基、低級アルコキシカルボニル基、アセチル
基、ベンゾイル基またはフエニル基を意味する）で示されるピラノインドリジン誘導体。２一般式（式中R¹は水素原子、低級アルキル基または
フエニル基を、R²は低級アルキル基を意味す
る）で示される化合物と一般式 R³CH₂COOR⁴ （式中R³はシアノ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アセチル基、ベンゾイル基またはフエニ
ル基を、R⁴は低級アルキル基を意味する）で示される化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式（式中R¹，R²およびR³は前記と同じ）で示されるピラノインドリジン誘導体の製造方
法。