JP4636521B2 - sPLA2阻害作用を有する三環系化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、sPLA2媒介性脂肪酸遊離の阻害に有効な三環系化合物に関する。
背景技術
sPLA2(分泌型ホスホリパーゼA2)は膜のリン脂質を加水分解する酵素であり、その際生成されるアラキドン酸を出発物質とする、いわゆるアラキドン酸カスケードを支配する律速酵素であると考えられている。さらにリン脂質の加水分解の際、副生してくるリゾリン脂質は、循環器系疾患の重要なメディエーターとして知られている。従って、アラキドン酸カスケードやリゾリン脂質の過度の働きを平常化するには、sPLA2媒介性脂肪酸(例えば、アラキドン酸)遊離を阻害する化合物、即ちsPLA2の活性またはその産生を阻害する化合物の開発が重要となる。このような化合物は敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等のようなsPLA2の過剰生成によって誘発および/または持続する状態の一般的治療において有用である。sPLA2の病態への関与はきわめて多岐にわたると考られ、しかもその作用は強力である。
sPLA2阻害剤に関しては、EP−620214(特開平7−010838、US−5578634)、EP−620215(特開平7−025850、US−5684034)、EP−675110(特開平7−285933、US−5654326)、WO96/03120(特開平10−505336)、WO96/03376(特開平10−503208、US−5641800)、WO96/03383(特開平10−505584)、WO97/21664(EP−779271)、WO97/21716(EP−779273)、WO98/18464(EP839806)、WO98/24437(EP846687)、WO98/24756、WO98/24794、WO98/25609、WO99/51605、WO99/59999等に記載の化合物、パラブロモフェナシルブロマイド、メパクリン、マノアライド、チエロシンA1等が知られている。
発明の開示
本発明は、sPLA2阻害作用を有し、炎症性疾患の治療または予防剤として有用な三環系化合物を提供する。
本発明は、I)一般式(I):
[式中、R1は(a)C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、炭素環基、または複素環基、(b)1またはそれ以上、それぞれ独立して、非妨害性置換基から選択される基によって置換された(a)で示した基、または(c)−(L1)−R5(式中、L1は水素原子、窒素原子、炭素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜18原子の2価の連結基、R5は(a)または(b)から選択される基);
R2は式:
(式中、R18およびR19はそれぞれ独立して、水素原子、C1−C3アルキル、またはハロゲン;G1およびG2はそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子;G3は−NH2または−NHNH2)で表わされる基;
Q1は窒素原子またはC−R4;
R3およびR4の一方は、−(L2)−(酸性基)(式中、L2は酸性基との連結基を示し、酸性基との連結基の長さは1〜5である)、他方は水素原子;
ただし、Q1が窒素原子の時は、R3は−(L2)−(酸性基)(式中、L2および酸性基は前記と同意義;
R21およびR22はそれぞれ独立して水素原子、C1−C6アルキル、アリール、ハロゲン、またはアラルキル;
Xは−CR23R24−、O、またはS(式中、R23およびR24はそれぞれ独立して水素原子またはC1−C6アルキル);
Yは単結合または−CR25R26−(式中、R25およびR26はそれぞれ独立して水素原子またはC1−C6アルキル);
ZはCHRA、CRA、N、またはNRB(式中、RAは水素原子、アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシ;RBは水素原子またはアシル);
−−−−−は結合の存在または非存在を表わす]で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
さらに詳しくは、以下に示すII)〜XIV)に関する。
II)一般式(II):
[式中、R2、R21、R22、X、Y、Z、および−−−−−は前記と同意義;
R6は、−(CH2)m−R9(mは0〜6の整数、R9は(d)式:
(式中、a、c、e、n、q、tおよびvはそれぞれ独立して0〜2の整数;R10およびR11はそれぞれ独立してハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10アルキルオキシ、C1−C10アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、およびC1−C10ハロアルキルから独立に選択される基;αは酸素原子または硫黄原子;βは−CH2−または−(CH2)2−;γは酸素原子または硫黄原子;bは0〜3の整数;dは0〜5の整数;f、p、およびwはそれぞれ独立して0〜5の整数;rは0〜7の整数;uは0〜4の整数)で表わされる基、または(e)C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、フェニル、およびハロゲンからなる群から選択される1もしくは2以上の置換基で置換された(d)の構成要素)から選択される;
Q2は窒素原子またはC−R8;
R7およびR8の一方は、−(L3)−R12(式中、L3は式:
(式中、Mは−CH2−、−O−、−N(R15)−、または−S−;R13およびR14はそれぞれ独立して水素原子、C1−C10アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、またはハロゲン、R15はC1−C6アルキル);
R12は、式:
(式中、R16は水素原子、金属、またはC1−C10アルキル;R17はそれぞれ独立して水素原子またはC1−C10アルキル;R35はC1−C5アルキルまたはフェニル;hは1〜8の整数))、他方は水素原子;
ただし、Q2が窒素原子の時は、R7は−(L3)−R12(式中、L3およびR12は前記と同意義]で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
b、d、f、p、r、u、および/またはwが2以上の場合、複数個のR10および複数個のR11はそれぞれ異なっていてもよい。R10がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
βにおける−CH2−および−(CH2)2−は、R10で置換されていてもよい。
III)R1およびR6が式:
(式中、R10、R11、b、d、f、p、r、u、w、α、β、およびγは前記と同意義)で示されるI)またはII)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
b、d、f、p、r、u、および/またはwが2以上の場合、複数個のR10および複数個のR11はそれぞれ異なっていてもよい。R10がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。
βにおける−CH2−および−(CH2)2−は、R10で置換されていてもよい。
IV)R1およびR6が式:
(式中、R10、R11、p、u、およびwは前記と同意義)で示されるI)〜III)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
p、u、および/またはwが2以上の場合、複数個のR10および複数個のR11はそれぞれ異なっていてもよい。
V)R3およびR7が−O−(CH2)g−COOH(gは1〜6の整数)であるI)〜IV)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
VI)R2が−COCONH2であるI)〜V)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
VII)R21およびR22がともに水素原子であるI)〜VI)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
VIII)一般式(III):
(式中、R10、X、Y、Z、g、および−−−−−は前記と同意義、Q3は窒素原子またはCH)で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
IX)(X,Y,Z)が(CH2,CH2,CH)、(CH2,CH2,CH2)、(CH2,CH2,NRB)、(S,単結合,CRA)または(S,単結合,CH)(式中、RAおよびRBは前記と同意義)であるI)〜VIII)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
X)I)〜IX)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
XI)sPLA2阻害剤であるX)記載の医薬組成物。
XII)炎症性疾患の治療または予防剤であるX)記載の医薬組成物。
XIII)炎症性疾患を治療するための医薬を製造するためのI)〜IX)のいずれかに記載の化合物の使用。
XIV)I)〜IX)のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノナニル、n−デカニル、n−ウンデカニル、n−ドデカニル、n−トリデカニル、n−テトラデカニル、n−ペンタデカニル、n−ヘキサデカニル、n−ヘプタデカニル、n−オクタデカニル、n−ノナデカニル、n−イコサニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」なる用語は、指定した数の範囲の炭素原子数および1個もしくは2個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を意味する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および1個もしくは2個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を意味する。二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、6−ヘプチニル、7−オクチニル、8−ノニル等が挙げられる。
本明細書中、「炭素環基」とは、飽和または不飽和であって、置換されたまたは置換されていない、環を形成している原子が水素原子以外は炭素原子のみである5〜14員環、好ましくは、5〜10員環、さらに好ましくは5〜7員環の有機骨格から誘導される基を意味する。上記の炭素環が2〜3個連続しているものも包含する。代表的な炭素環基としては、(f)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル)、シクロアルケニル(シクロブチレニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオプテニル)、フェニル、ナフチル、ノルボルニル、ビシクロヘプタジエニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチル、アントリル、ビフェニリル、ビベンジリル、および式(IV):
(式中、xは1〜8の整数)で表わされるフェニルアルキルフェニル誘導体が挙げられる。
本明細書中、「複素環基」とは、単環式または多環式であって、飽和または不飽和であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択される1〜3のヘテロ原子を含む5〜14の環原子を有する、置換されたまたは置換されていない複素環骨格から誘導される基を意味する。例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、1,2−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、プリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル等が挙げられる。
R1における炭素環基および複素環としては、(g)式:
(式中、vは0〜2の整数、R10およびR11はそれぞれ独立してハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10アルキルオキシ、C1−C10アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、およびC1−C10ハロアルキルから独立に選択される基、αは酸素原子または硫黄原子、βは−CH2−または−(CH2)2−、γは酸素原子または硫黄原子、bは0〜3の整数、dは0〜4の整数、f、pおよびwは0〜5の整数、rは0〜7の整数、uは0〜4の整数)が好ましい。b、d、f、p、r、u、および/またはwが2以上の場合、複数個のR10および複数個のR11はそれぞれ異なっていてもよい。R10がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。βにおける−CH2−および−(CH2)2−は、R10で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、(h)式:
(式中、R10、R11、α、β、およびγは前記と同意義、yは0または1)が挙げられる。R10がナフチル基の置換基である場合は、当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。βにおける−CH2−および−(CH2)2−は、R10で置換されていてもよい。
本明細書中、「非妨害性置換基」とは、式(I)で示される3環系化合物の、R1における(a)で挙げられた基(例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「炭素環基」および「複素環基」)の置換に適当な基を意味する。例えば、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C7−C12アラルキル(例えば、ベンジルおよびフェネチル)、C7−C12アルカリル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニリル、C1−C10アルキルオキシ、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキル(例えば、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、およびエチルオキシエチル)、C1−C6アルキルオキシC1−C6アルキルオキシ(例えば、メチルオキシメチルオキシ、およびメチルオキシエチルオキシ)、C1−C6アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル)、C1−C6アルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノおよびエチルカルボニルアミノ)、C1−C6アルキルオキシアミノ(例えば、メチルオキシアミノおよびエチルオキシアミノ)、C1−C6アルキルオキシアミノカルボニル(例えば、メチルオキシアミノカルボニルおよびエチルオキシアミノカルボニル)、モノまたはジC1−C6アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびエチルメチルアミノ)、C1−C10アルキルチオ、C1−C6アルキルチオカルボニル(例えば、メチルチオカルボニルおよびエチルチオカルボニル)、C1−C6アルキルスルフィニル(例えば、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル)、C1−C6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル)、C2−C6ハロアルキルオキシ(例えば、2−クロロエチルオキシおよび2−ブロモエチルオキシ)、C1−C6ハロアルキルスルホニル(例えば、クロロメチルスルホニルおよびブロモメチルスルホニル)、C1−C10ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、C1−C6アルキルオキシカルボニル(例えば、メチルオキシカルボニルおよびエチルオキシカルボニル)、−(CH2)z−O−(C1−C6アルキル)、ベンジルオキシ、アリールオキシ(例えば、フェニルオキシ)、アリールチオ(例えば、フェニルチオ)、−CONHSO2R20、ホルミル、アミノ、アミジノ、ハロゲン、カルバミル、カルボキシル、カルバルキルオキシ、−(CH2)z−COOH(例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピル)、シアノ、シアノグアニジノ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−SO3H、チオアセタール、チオカルボニル、炭素環基、複素環基等が挙げられる(zは1〜8の整数、R20はC1−C6アルキルまたはアリール)。
ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6ハロアルキルが好ましい。さらに好ましくは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルキルオキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ハロアルキルが挙げられる。
これらは、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C2−C6ハロアルキルオキシ、C1−C6ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される1もしくは2以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数を有する、環状の1価の炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、指定した数の範囲の炭素原子数および1個もしくは2個以上の二重結合を有する、環状の1価の炭化水素基を意味する。例えば、1−シクロプロペニル、2−シクロプロペニル、1−シクロブテニル、2−シクロブテニル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「酸性基」とは、適当な連結原子(後に「酸性基との連結基」として定義する)を介して3環式の骨格に結合している時、水素結合を可能にするプロトン供与体として働く有機基を意味する。例えば、(k)式:
(式中、R16は水素原子、金属、またはC1−C10アルキル;R17はそれぞれ独立して水素原子またはC1−C10アルキル;R35はC1−C5アルキルまたはフェニル;hは1〜8の整数)で表わされる基が挙げられる。好ましくは、(l)−COOH、−SO3H、またはP(O)(OH)2が挙げられる。さらに好ましくは、(m)−COOHが挙げられる。またこれらのエステルおよびプロドラッグも好ましい。
本明細書中、「酸性基との連結基」とは、−(L2)−なる記号で表わされる2価連結基を意味し、通常の関係では3環式の骨格と「酸性基」を連結する役目をする。例えば、(n)式:
(式中、Mは−CH2−、−O−、−N(R15)−、または−S−、R13およびR14はそれぞれ独立して水素原子、C1−C10アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、またはハロゲン(式中、R15はC1−C6アルキル、Phはフェニル))で表わされる基が挙げられる。好ましくは、(o)−O−CH2−、−S−CH2−、−N(R15)−CH2−、−CH2−CH2−、−O−CH(CH3)−、または−O−CH((CH2)2Ph)−(式中、R15はC1−C6アルキル、Phはフェニル)が挙げられる。さらに好ましくは、(p)−O−CH2−または−S−CH2−が挙げられる。
本明細書中、「酸性基との連結基の長さ」なる用語は、3環式の骨格と「酸性基」をつなぐ連結基−(L2)−の最短の鎖の原子の数(水素原子を除く)を意味する。−(L2)−に炭素環がある場合、算出した炭素環の直径とほぼ等しい数の原子として計数する。従って、酸性基との連結基におけるベンゼン環およびシクロヘキサン環は、−(L2)−の長さを2原子として計数する。好ましい長さは、2〜3である。
本明細書中、「ハロアルキル」とは、任意の位置で前記「ハロゲン」により置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、クロロメチル、トリフルオロメチル、2−クロロメチル、2−ブロモメチル等が挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシアルキル」とは、任意の位置でヒドロキシにより置換された前記「アルキル」を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。ヒドロキシメチルが好ましい。
本明細書中、「ハロアルキルオキシ」の「ハロアルキル」は前記と同義である。例えば、2−クロロエチルオキシ、2−トリフルオロエチルオキシ、2−クロロエチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリル等が挙げられる。特に、フェニル、1−ナフチルが好ましい。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリール」が置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル(例えば、3−フェニルプロピル)、ナフチルメチル(例えば、1−ナフチルメチル)等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」とは、C1−C6アルキルオキシカルボニルを包含する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n−プロプルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「アシル」なる用語は、ハロゲン等で置換されていてもよいC1−C6アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物のR1〜R4およびX〜Zおいて、好ましい置換基の群を(A)〜(W)で示す。R21およびR22はともに水素原子が好ましい。(f)〜(p)は前記の置換基の群と同意義である。
R1においては、(A):−(L1)−R9、(B):−(CH2)1−2−(f)、(C):−(CH2)1−2−(g)、(D):−(CH2)1−2−(h)が好ましい。
R2においては、(E):−COCONH2、−CH2CONH2、または−CH2CONHNH2、(F):−COCONH2が好ましい。
R3においては、(G):−(n)−(k)、(H):−(n)−(l)、(I):−(n)−(m)、(J):−(o)−(k)、(K):−(o)−(l)、(L):−(o)−(m)、(M):−(p)−(k)、(N):−(p)−(l)、(O):−(p)−(m)が好ましい。
R4においては、(P):水素原子が好ましい。
(X,Y,Z)においては、(Q):(CH2,CH2,CH)、(CH2,CH2,CH2)、(CH2,CH2,NRB)、(S,単結合,CRA)、または(S,単結合,CH)(式中、RAおよびRBは前記と同意義)が好ましい。
一般式(I)で示される化合物の好ましい一群を以下に示す。すなわち、下記の一般式(I−A):
において(R1,R2,R3,R4,(X,Y,Z))=(A,E,G,P,Q),(A,E,H,P,Q),(A,E,I,P,Q),(A,E,J,P,Q),(A,E,K,P,Q),(A,E,L,P,Q),(A,E,M,P,Q),(A,E,N,P,Q),(A,E,O,P,Q),(A,F,G,P,Q),(A,F,H,P,Q),(A,F,I,P,Q)、(A,F,J,P,Q),(A,F,K,P,Q),(A,F,L,P,Q),(A,F,M,P,Q),(A,F,N,P,Q),(A,F,O,P,Q),(B,E,G,P,Q),(B,E,H,P,Q),(B,E,I,P,Q),(B,E,J,P,Q),(B,E,K,P,Q),(B,E,L,P,Q),(B,E,M,P,Q),(B,E,N,P,Q),(B,E,O,P,Q),(B,F,G,P,Q),(B,F,H,P,Q),(B,F,I,P,Q),(B,F,J,P,Q),(B,F,K,P,Q),(B,F,L,P,Q),(B,F,M,P,Q),(B,F,N,P,Q),(B,F,O,P,Q),(C,E,G,P,Q),(C,E,H,P,Q),(C,E,I,P,Q),(C,E,J,P,Q),(C,E,K,P,Q),(C,E,L,P,Q),(C,E,M,P,Q),(C,E,N,P,Q),(C,E,O,P,Q),(C,F,G,P,Q),(C,F,H,P,Q),(C,F,I,P,Q),(C,F,J,P,Q),(C,F,K,P,Q),(C,F,L,P,Q),(C,F,M,P,Q),(C,F,N,P,Q),(C,F,O,P,Q),(D,E,G,P,Q),(D,E,H,P,Q),(D,E,I,P,Q),(D,E,J,P,Q),(D,E,K,P,Q),(D,E,L,P,Q),(D,E,M,P,Q),(D,E,N,P,Q),(D,E,O,P,Q),(D,F,G,P,Q),(D,F,H,P,Q),(D,F,I,P,Q),(D,F,J,P,Q),(D,F,K,P,Q),(D,F,L,P,Q),(D,F,M,P,Q),(D,F,N,P,Q),(D,F,O,P,Q)である化合物、および下記一般式(I−B):
において、(R1,R2,R3,(X,Y,Z))=(A,E,G,Q),(A,E,H,Q),(A,E,I,Q),(A,E,J,Q),(A,E,K,Q),(A,E,L,Q),(A,E,M,Q),(A,E,N,Q),(A,E,O,Q),(A,F,G,Q),(A,F,H,Q),(A,F,I,Q),(A,F,J,Q),(A,F,K,Q),(A,F,L,Q),(A,F,M,Q),(A,F,N,Q),(A,F,O,Q),(B,E,G,Q),(B,E,H,Q),(B,E,I,Q),(B,E,J,Q),(B,E,K,Q),(B,E,L,Q),(B,E,M,Q),(B,E,N,Q),(B,E,O,Q),(B,F,G,Q),(B,F,H,Q),(B,F,I,Q),(B,F,J,Q),(B,F,K,Q),(B,F,L,Q),(B,F,M,Q),(B,F,N,Q),(B,F,O,Q),(C,E,G,Q),(C,E,H,Q),(C,E,I,Q),(C,E,J,Q),(C,E,K,Q),(C,E,L,Q),(C,E,M,Q),(C,E,N,Q),(C,E,O,Q),(C,F,G,Q),(C,F,H,Q),(C,F,I,Q),(C,F,J,Q),(C,F,K,Q),(C,F,L,Q),(C,F,M,Q),(C,F,N,Q),(C,F,O,Q),(D,E,G,Q),(D,E,H,Q),(D,E,I,Q),(D,E,J,Q),(D,E,K,Q),(D,E,L,Q),(D,E,M,Q),(D,E,N,Q),(D,E,O,Q),(D,F,G,Q),(D,F,H,Q),(D,F,I,Q),(D,F,J,Q),(D,F,K,Q),(D,F,L,Q),(D,F,M,Q),(D,F,N,Q),(D,F,O,Q)である化合物が挙げられる。
本明細書中、「炎症性疾患」とは炎症性腸疾患、敗血症、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵臓炎、トラウマにより引き起こされるショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全(cardiac failure)、心筋梗塞症、乾癬、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊髄炎(spondylarthropathris)、強直性脊椎炎、ロイター症候群(Reiter’s syndrome)、乾癬関節症、脊椎炎(enterapathric spondylitis)、年少者関節症(Juvenile arthropathy)または年少者強直性脊椎炎(juvenile ankylosing spondylitis)、反応性関節症(Reactive arthropathy)、感染性関節炎または感染後の関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節症、ウイルス性関節炎、菌による関節炎(fungal arthritis)、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」により引き起こされる関節炎、結節性多発動脈炎、過敏症脈管炎(hypersensitivity vasculitis)、Luegenec肉芽腫症(Luegenec’s granulomatosis)、多発性筋痛リウマチ(polymyalgin rheumatica)、関節細胞リウマチ(joint cell arteritis)、カルシウム結晶沈殿関節症(calcium crystal deposition arthropathris)、偽通風、非関節性リウマチ(non−articular rheumatism)、滑液嚢炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、上顆炎(テニス肘)、手根管症候群、繰り返し使用による障害(タイピング)(repetitive use injury(typing))、関節炎の混合形態(miscellaneous forms of arthritis)、神経障害性関節症疾患(neuropathic joint disease(charco and joint))、出血性関節症、血管性紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、特定の疾患により引き起こされる関節炎(arthritis associated with certain diseases)、surcoilosis、血色素沈着症、鎌状赤血球病および他のヘモグロビン異常症、高リポ蛋白血症、低γ−グロブリン血症、上皮小体機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Behat病(Behat’s Disease)、全身性自己免疫疾患紅はん性(systemiclupus erythrematosis)、もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患または脂肪酸の遊離を仲介するsPLA2を阻害するのにまたはそれによってアラキドン酸カスケードおよびその有害な生成物を阻害もしくは予防するのに十分な量の一般式(I)で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
発明を実施するための最良の形態
一般式(I)で表わされる本発明化合物は、化学文献に記載されている公知の方法により合成することができる。一般式(I)で表わされる本発明化合物は、以下に示す方法A〜方法Eにより合成することができる。
(方法A)
(式中、R1、R3、R4、R21、R22、R23、R24、R25、R26、RA、G1、およびG2は前記と同意義;R27はR1の前駆体;HalおよびHal2はハロゲン)
(第1工程)
化合物(V)と化合物(VI)の混合物を40℃〜90℃、好ましくは、50〜70℃にて3〜36時間、好ましくは、12〜24時間攪拌し、四級塩を得る。得られた四級塩を1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、トリエチルアミン等の塩基を加え、40℃〜90℃、好ましくは、50〜70℃にて3〜36時間、好ましくは、12〜24時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(VII)を得ることができる。
化合物(V)は市販品として入手するかまたはJ.Med.Chem.,39.3636−58(1996)に記載の方法に従って合成することができる。化合物(VI)は市販品として入手可能である。
(第2工程)
本工程は、フリーデル−クラフト反応を用いることにより行うことができる。化合物(VII)を1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、−78℃〜10℃、好ましくは−20℃〜氷冷下で、R27COHalおよびルイス酸(例えば、AlCl3、SbF5、BF3等)をゆっくり加え、−10℃〜10℃、好ましくは0℃〜10℃で5〜30分、好ましくは10〜20分間攪拌する。また、この反応は、溶媒を用いずに、化合物(VII)をR27COHalに溶解した後、上記と同様に行うことができる。通常の後処理を行うことにより、化合物(VIII)を得ることができる(J.Med.Chem.,39.3636−58(1996)参照。)。
(第3工程)
本工程は、化合物(VIII)をホスホニウム塩(IX)に変換する工程である。化合物(VIII)およびトリフェニルホスフィンをアセトニトリル、トルエン等の溶媒中、80〜150℃、好ましくは100〜120℃で5〜72時間、好ましくは10〜24時間反応させることにより化合物(IX)を得ることができる。
(第4工程)
本工程は、wittig反応を用いることにより環を形成させる工程である。化合物(IX)をアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、t−ブトキシカリウム等の塩基を加え、20〜120℃、好ましくは80〜100℃で3〜24時間、好ましくは5〜10時間反応させることにより化合物(X)を得ることができる。
(第5工程)
化合物(X)を1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、Hal−C(=G1)−C(=G2)−Hal(例えば、塩化オキサリル)およびN−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基を加え、30〜70℃、好ましくは、40〜60℃で1〜10時間、好ましくは、3〜6時間攪拌する。反応液を冷アンモニア水にそそぎ、5〜30分、好ましくは、10〜20分攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(XI)を得ることができる。
(第6工程)
本工程は水素添加反応により二重結合の還元を行う工程である。化合物(XI)をテトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒を加えた後、水素雰囲気下、室温で1〜5時間、好ましくは1〜2時間反応させることにより化合物(XII)を得ることができる。
(方法B)
(式中、R1、R3、R4、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、RB、G1、G2、およびHalは前記と同意義;R28はベンジルオキシカルボニル、またはp−メトキシベンジルオキシカルボニル等の保護基)(第1工程)
方法A−第1工程と同様の方法で行うことができる。
(第2工程)
方法A−第2工程と同様の方法で行うことができる。
(第3工程)
本工程は、還元的アミノ化法によりピペリジン環を形成する工程である。化合物(XVII)をテトラヒドロフラン、メタノール等の溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒の存在下、水素雰囲気下、室温で1〜10時間、好ましくは2〜5時間反応させることにより化合物(XVIII)を得ることができる。
(第4工程)
本工程は、N−アルキル化またはN−アシル化を行う工程である。化合物(XVIII)をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、RB−Halおよびトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、20〜100℃、好ましくは50〜80℃で1〜24時間、好ましくは2〜5時間反応させることにより化合物(XIX)を得ることができる。
(第5工程)
方法A−第5工程と同様の方法で行うことができる。
(方法C)
(式中、R1、R3、R4、R21、R22、G1、G2、およびHalは前記と同意義;R29およびRA’はアルキル)
(第1工程)
本工程はチオフェン環を構築する工程である。化合物(XXI)をエタノール等の溶媒中、DBU等の塩基の存在下、20〜120℃、好ましくは50〜80℃で1〜5時間、好ましくは1〜2時間反応させることにより化合物(XXII)を得ることができる。
化合物(XXI)はBull.Chem.Soc.Jpn.,62,119(1989)に記載の方法に従って合成することができる。
(第2工程)
本工程は、エステルの加水分解反応を行いカルボン酸誘導体へと導いた後、脱炭酸反応を行う工程である。
加水分解反応は、化合物(XXII)をテトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、20〜150℃、好ましくは50〜150℃で1〜5時間、好ましくは1〜2時間反応させることにより行うことができる。
脱炭酸反応は、上記で得られたカルボン酸誘導体をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、50〜200℃、好ましくは100〜150℃で1〜5時間、好ましくは1〜2時間反応させることにより行うことができる。(第3工程)
本工程は、化合物(XXIII)のカルボキシル基をエステル化する工程である。通常行われるエステル化により行うことができる(参照:Protective groups in organic synthesis(second edition)p227−270)。
(第4工程)
方法A−第5工程と同様の方法で行うことができる。
(方法D)
(式中、R1、R3、R4、R21、R22、G1、G2、およびHal前記と同意義)
(第1工程)
本工程は化合物(XXIII)のカルボキシル基を脱炭酸する工程である。化合物(XXIII)をキノリン等の溶媒中、銅触媒の存在下、100〜200℃、好ましくは120〜160℃で15分〜2時間、好ましくは30分〜1時間反応させることにより化合物(XXVI)を得ることができる。
(第2工程)
方法A−第5工程と同様の方法により行うことができる。
(方法E)
(式中、R1、R21、R22、およびHalは前記と同意義;R30はC1−C3アルキル;R31はC1−C3アルキル;R32はC1−C3アルキルまたは置換基されていてもよいアリール(例えばトリル);R33はC1−C3アルキル;R34は水素原子またはC1−C3アルキル;nは1〜3の整数;Msはメシル)
(第1工程)
本工程は、ピロロ[1,2−a]ピラジン環を構築する工程である。化合物(XXVIII)とHal−CH2−C(=O)−CH2−(CH2)n−CO2R31の混合物を40℃〜90℃、好ましくは50℃〜70℃にて3〜36時間、好ましくは、12〜24時間攪拌し、四級塩を得る。得られた四級塩を1、2−ジクロロエタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、1、8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、トリエチルアミン等の塩基を加え40℃〜90℃、好ましくは60℃〜80℃にて1〜10時間、好ましくは1〜5時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(XXIX)を得ることができる。
(第2工程)
本工程は、エステルをアルコールに還元する工程である。化合物(XXIX)をエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と0℃〜80℃、好ましくは、10℃〜40℃で30分〜10時間、好ましくは1時間〜5時間反応させることにより、化合物(XXX)を得ることができる。
(第3工程)
本工程は、水酸基を−OSO2Meに変換する工程である。化合物(XXX)を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、メタンスルホニルクロリドと−50℃〜50℃、好ましくは−40℃〜30℃にて、10分〜5時間、好ましくは30分〜2時間反応させることにより、化合物(XXXI)を得ることができる。
(第4工程)
本工程は、−OSO2Meをハロゲンに変換する工程である。化合物(XXXI)をアセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、リチウムブロミド、リチウムクロリド等の試薬と0℃〜100℃、好ましくは30℃〜60℃で1〜10時間、好ましくは1〜5時間反応させることにより化合物(XXXII)を得ることができる。
(第5工程)
本工程は、ピロロ[1,2−a]ピラジンの6位に置換基を導入する工程であり、フリーデル−クラフト反応を用いて行うことができる。化合物(XXXII)を塩化メチレン、クロロベンゼン等の溶媒に溶解し、−78℃〜10℃、好ましくは−20℃〜0℃でR1COHalおよびルイス酸(例えば、AlCl3、SbF5、BF3等)をゆっくり加え、−10℃〜10℃、好ましくは、0℃〜10℃で30分〜5時間、好ましくは1時間〜3時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(XXXIII)を得ることができる。
(第6工程)
本工程はホスホニウム塩を調製する工程である。化合物(XXXIII)およびトリフェニルホスフィン等をアセトニトリル、トルエン等の溶媒中、60℃〜150℃、好ましくは、80℃〜120℃で5〜100時間、好ましくは10〜70時間反応させることにより化合物(XXXIV)を得ることができる。
(第7工程)
本工程は、Wittig反応を用いることにより環を形成させる工程である。化合物(XXXIV)を塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、1、8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、t−ブトキシカリウム等の塩基を加え、20℃〜120℃、好ましくは30℃〜100℃で1〜24時間、好ましくは3〜10時間反応させることにより化合物(XXXV)を得ることができる。
(第8工程)
本工程は1位のアルキルオキシ基をケトンに変換する工程である。化合物(XXXV)に濃塩酸等の酸を加え、80℃〜150℃、好ましくは100℃〜120℃にて1〜5時間、好ましくは1〜3時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(XXXVI)を得ることができる。
(第9工程)
本工程は1位のケトンをハロゲンに変換する工程である。化合物(XXXVI)にオキシ塩化リン、フェニルホスホニック ジクロリド等のハロゲン化剤を加え、60℃〜150℃、好ましくは80℃〜110℃で10分〜3時間、好ましくは30分〜1時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化合物(XXXVII)を得ることができる。
(第10工程)
本工程は、1位のハロゲンをスルホニル基に変換する工程である。化合物(XXXVII)をエタノールに溶解し、R32SO2Naを加え、10〜50時間、好ましくは24〜36時間加熱還流することにより、化合物(XXXVIII)を得ることができる。
(第11工程)
本工程は、1位のスルホニル基をアルキルオキシ基に変換する工程である。テトラヒドロフラン等の溶媒中、HOCH(R33)CO2R34と水素化ナトリウム、t−ブトキシカリウム等の試薬を懸濁し、−20℃〜50℃、好ましくは0℃〜30℃で15分〜2時間、好ましくは30分〜1時間攪拌する。この溶液に化合物(XXXVIII)を加え、−20℃〜50℃、好ましくは、0℃〜30℃で更に15分〜5時間、好ましくは、30分〜2時間反応させることにより化合物(XXXIX)を得ることができる。
(第12工程)
本工程は、5位に置換基を導入する工程である。化合物(XXXIX)を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、Hal−C(=O)−C(=O)−Hal(Halはハロゲン)(例えば、塩化オキサリル)およびN−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基を加え、−30℃〜70℃、好ましくは、−20℃〜40℃で10分〜10時間、好ましくは、10分〜2時間攪拌する。反応液をアンモニア水に注ぎ、通常の後処理を行うことにより、化合物(IL)を得ることができる。
(第13工程)
本工程は加水分解を行う工程である。化合物(IL)をメタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム等の塩基を加え、0℃〜40℃、好ましくは10℃〜30℃で0.5〜6時間、好ましくは0.5〜2時間反応させることにより化合物(ILI)を得ることができる。
本発明化合物が、酸性または塩基性の官能基を有する化合物である場合は、そのもとの化合物よりも水溶性が高く、かつ生理的に適切な様々な塩を形成することができる。代表的な製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中の酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便に製造される。本発明化合物の比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、例えば、本発明化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導されるアミンカチオン、アンモニウム、第四級アンモニウムは製薬上許容される塩の定義に包含される(例えば、S.M.Bergeら,“Pharmaceutical Salts,”J.Phar.Sci.,66,1−19(1977))。さらに本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタータレート、ボレート、ブロミド、カムシレート、カーボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フルオライド、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエート、イオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マルセエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パントセネート、ホスフェート、ポリガラクトウロネート、サリシレート、ステアレート、スバセテート、スシネート、タネート、タルトレート、トシレート、トチフルオロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、バレレート等の塩を形成する。
本発明のある化合物が1またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、光学活性体として存在し得る。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む場合は、シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。R−およびS−異性体、シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含むR−およびS−異性体の混合物は、本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子はアルキル基のような、置換基にも存在し得る。このような異性体はすべて、それらの混合物と同様に本発明に包含される。特定の立体異性体が所望である場合は、あらかじめ分割した不斉中心を有する出発物質を、立体特異的反応に付する当業者には公知の方法により製造するか、または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分割する方法により製造する。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。本発明化合物の誘導体は、酸誘導体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物における溶解性、組織結合性、放出制御において有利である(Bungard,H.,Design of Prodrugs,pp.7−9,21−24,Elsevier,Amsterdam 1985)。例えばもとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミドのような酸性誘導体を含むプロドラッグは当業者にはよく知られている。本発明化合物が有している酸性基から誘導される単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましいプロドラッグである。さらに好ましくは、カルボキシル基のC1−C6アルキルエステル(例えば、メチルエステル、エチルエステル)である。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造することもできる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物によって、sPLA2で開始される脂肪酸の遊離が予防または治療上有意に減少することを意味する。「製薬上許容される」なる用語は、製剤中の他の成分と適合し、受容者にとって有害ではない担体、希釈剤または添加剤を意味する。
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、sPLA2阻害作用を有する。従って、一般式(I)、(II)、および(III)で示される化合物、そのプロドラッグ誘導体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の治療有功量を哺乳類(ヒトを含む)に投与することにより、敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、動脈硬化、脳卒中、脳梗塞、炎症性大腸炎、乾癬、心不全、心筋梗塞等の疾患の治療剤として使用することができる。
本発明化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内を含む様々な経路によって投与できる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる(例えば混合する)ことによって製造される。本発明の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明の組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(液体媒質中の固体)、軟膏の型にすることができ、例えば、10%までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を2mg/mlの濃度になるよう、4%デキストロース/0.5%クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ1またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および/またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約1〜約99重量%の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
無菌液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.01〜50mg/kg/日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Me:メチル
Et:エチル
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン
実施例
実施例1
(第1工程)
化合物(1)10.9gをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム5.20gを少しずつ加えた。氷冷下でブロモ酢酸メチル11.4mlを加え、室温で3.5時間攪拌した。メタノールで過剰の水素化ナトリウムを分解した後、減圧下テトラヒドロフランを除去、水を加えトルエンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残さをシリカゲル120gのカラムクロマトに付し20%酢酸エチル−トルエン溶液で溶出した。13.46gの粗生成物を減圧蒸留し、沸点109−110℃(1.5mmHg)の化合物(2)12.43gを無色油状物として得た(収率68.6%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.54(3H,s),3.81(3H,s),4.66(2H,s),6.97(1H,d of d),7.07(1H,d of d),8.14(1H,d of d).
(第2工程)
化合物(2)3.85gと1,5−ジブロモ−2−ペンタノン5.18gの塩化メチレン5ml溶液を65℃の油浴上塩化メチレンを留去しながら2.5時間加熱した。生成物にジクロロエタン100mlと2,6−ルチジン2.47mlを加え油浴上45.5時間加熱還流した。水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル80gのカラムクロマト(クロロホルムで溶出)に付し、化合物(3)1.68gを無色油状物として得た(収率24.4%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.12(2H,m),2.83(2H,t),3.57(2H,t),3.82(3H,s),4.73(2H,s),5.85(1H,d),6.30(1H,t),6.48(1H,brs),7.14(1H,brs),7.54(1H,d).
(第3工程)
化合物(3)1.68g、N、N−ジイソプロピルエチルアミン1.35ml、ベンゾイルクロライド0.90mlのトルエン50ml溶液を油浴上2時間加熱還流した。反応混合物に水と2N塩酸2mlを加えトルエンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル40gのカラムクロマト(20%酢酸エチル−トルエンで溶出)に付し、化合物(4)2.04gを黄緑色油状物として得た(収率91.8%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 1.88(2H,m),2.43(2H,t),3.26(2H,t),3.84(3H,s),4.79(2H,s),6.33(1H,d),6.64(1H,s),6.70(1H,d),7.19−7.66(5H,m),9.19(1H,d).
(第4工程)
化合物(4)1.98g、トリフェニルホスフィン1.46g、ヨウ化カリウム0.767gのアセトニトリル40ml溶液を油浴上72時間加熱還流した。減圧下アセトニトリルを除去した後、残さをシリカゲル51gのカラムクロマト(5%メタノール−クロロホルムで溶出)に付し、化合物(5)3.41gを黄色粉末として得た(収率100%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 1.65(2H,m),2.81(2H,t),3.39(2H,m),3.83(3H,s),4.79(2H,s),6.32(1H,d),6.66(1H,d),6.72(1H,s),7.32−7.80(20H,m),9.03(1H,d).
(第5工程)
化合物(5)2.93g、DBU1.21gのアセトニトリル50ml溶液を油浴上24時間加熱還流した。減圧下アセトニトリルを除去した後、残さに水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル40gのカラムクロマト(クロロホルムで溶出)に付し、化合物(6)0.613gを黄緑色油状物として得た(収率46.4%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.44(2H,m),2.87(2H,t),3.81(3H,s),4.73(2H,s),5.79(1H,t),5.81(1H,d),6.06(1H,t),6.64(1H,s),6.78(1H,d),7.26−7.39(5H,m).
(第6工程)
化合物(6)603mgの塩化メチレン20ml溶液に−35℃でオキサリルクロリド0.80mlを加え、この混合物を65℃の油浴上40分加熱還流した。反応混合物を氷冷した濃アンモニア水15mlに加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル30gのカラムクロマト(10%アセトニトリル−クロロホルムで溶出)に付した。得られた結晶202mgをメタノール−イソプロパノールより再結晶し、融点225−227℃(分解点)の化合物(I−1)176mgを黄色結晶として得た(収率23.8%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.47(2H,m),3.04(2H,t),3.78(3H,s),4.72(2H,s),5.49(1H,brs),5.93(1H,t),6.21(1H,d),6.32(1H,t),6.64(1H,brs),6.92(1H,d),7.25−7.34(5H,m).
実施例2
(第1工程)
化合物(I−1)50mgをメタノール10mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム0.25mlを加え室温下1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮して得られる残さに2N塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルとテトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる粗結晶58mgをテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点228−230℃(分解点)の化合物(I−2)44mgを黄色結晶として得た(収率91.7%)。
1H−NMR(d6−DMSO)δ 2.42(2H,m),2.92(2H,t),4.73(2H,s),5.95(1H,t),6.42(1H,d),6.54(1H,t),6.83(1H,d),7.26−7.29(2H,m),7.39−7.45(4H,m),7.72(1H,brs),13.05(1H,brs).
実施例3
(第1工程)
化合物(I−1)116mgと10%Pd−C30mgのテトラヒドロフラン15ml−メタノール15mlの懸濁液を水素ガス中室温下1.5時間攪拌した。Pd−Cを濾別した後、濾液を減圧下濃縮して得られる粗結晶129mgをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点198−199℃の化合物(I−3)95mgを黄緑色結晶として得た(収率81.2%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 1.66−1.82(2H,m),1.95−2.02(1H,m),2.27(1H,m),2.81−3.14(2H,m),3.79(3H,s),4.18(1H,t),4.74(2H,s),5.58(1H,brs),6.28(1H,d),6.43(1H,t),6.58(1H,brs),7.04−7.09(3H,m),7.26(3H,m).
実施例4
(第1工程)
化合物(I−3)を出発原料にして実施例2と同様の反応を行うことにより、化合物(I−4)を収率85.1%で合成した、融点232−235℃。
1H−NMR(d6−DMSO)δ 1.68(2H,m),1.90(1H,m),2.23(1H,m),2.73−2.83(1H,m),2.94−3.00(1H,m),4.42(1H,m),4.73(2H,s),6.46(1H,d),6.62(1H,t),7.01(1H,d),7.18−7.32(6H,m),7.65(1H,brs),13.00(1H,brs).
実施例5
(第1工程)
化合物(2)2.50gと1−ブロモ−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ブタノン4.14gの塩化メチレン5ml溶液を65℃の油浴上塩化メチレンを留去しながら2.5時間加熱した。生成物に1、2−ジクロロエタン50mlとDBU2.52gを加え、油浴上1.5時間加熱還流した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル30gのカラムクロマト(5%アセトニトリル−クロロホルムで溶出)に付した。得られた粗結晶5.74gをエーテル−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点48−50℃の化合物(7)4.65gを白色結晶として得た(収率88.2%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.86(2H,t),3.50(2H,q),3.81(3H,s),4.73(2H,s),4.83(1H,brs),5.09(2H,s),5.86(1H,d),6.31(1H,t),6.49(1H,brs),7.11(1H,brs),7.34(5H,s),7.53(1H,d).
(第2工程)
化合物(7)2.00g、4−メチルモルホリン1.15ml、ベンゾイルクロリド0.91mlの1,2−ジクロロエタン30ml溶液を油浴上1時間加熱還流した。反応混合物に氷とアンモニア水0.6mlを加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル20gのカラムクロマト(5%アセトニトリル−クロロホルムで溶出)に付した。得られた粗結晶2.86gをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点103.5−104℃の化合物(8)2.15gを黄色結晶として得た(収率84.5%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.51(2H,t),3.29(2H,m),3.83(3H,s),4.62(1H,brs),4.79(2H,s),5.04(2H,s),6.33(1H,d),6.66(1H,brs),6.67(1H,t),7.32(5H,s),7.29−7.62(5H,m),9.10(1H,d).
(第3工程)
化合物(8)2.14gと10%Pd−C0.43gのテトラヒドロフラン22ml−メタノール22ml懸濁液を水素ガス中室温下4時間攪拌した。Pd−Cを濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残さをクロロホルムに溶解し、シリカゲル22gのカラムクロマト(5%メタノール−クロロホルムで溶出)に付した。得られた粗結晶1.63gをテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点125−127℃の化合物(9)1.26gを淡黄色結晶として得た(収率84.6%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.89(2H,t),2.96−3.22(2H,m),3.01(3H,s),4.74(2H,s),5.23(1H,s),5.84(1H,d),6.13(1H,t),6.60(1H,s),6.79(1H,d),7.13−7.32(5H,m).
(第4工程)
化合物(9)300mgとトリエチルアミン0.15mlのクロロホルム5ml溶液に氷水下、アセチルクロリド77mgを加え15分間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル5gのカラムクロマト(10%アセトニトリル−クロロホルムで溶出)に付した。得られた粗結晶405mgをテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点146−147℃の化合物(10)302mgを結晶として得た(収率89.6%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.20(3H,s),2.82−3.11(2H,m),3.32−3.86(2H,m),3.82(3H,s),4.76(2H,s),5.89(1H,d),6.24(1H,t),6.60(1H,brs),6.96(1H,d),7.10(1H,s),7.16−7.30(5H,m).
(第5工程)
オキサリルクロリド0.33mlの塩化メチレン5ml溶液に−15℃で化合物(10)284mgと4−メチルモルホリン0.165mlの塩化メチレン5ml溶液を加え、30分間攪拌した。反応混合物を濃アンモニア水3mlとクロロホルム5mlの混合溶液に氷冷下加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル5gのカラムクロマト(5%メタノール−クロロホルムで溶出)に付した。得られた粗結晶398mgをアセトン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点171−172℃の化合物(I−5)329mgを黄色結晶として得た(収率91.6%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.17(3H,s),2.20(3H,s),3.11−3.15(1H,m),3.80(3H,s),4.76(2H,s),5.83(1H,brs),6.36(1H,d),6.50(1H,t),5.59(1H,brs),7.09(1H,s),7.28−7.34(5H,m),6.58(1H,brs).
実施例6
(第1工程)
化合物(I−5)を出発原料にして実施例2と同様の反応を行うことにより、化合物(I−6)を収率84.1%で合成した。黄色結晶。融点236−238℃。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.15(3H,s),3.01−3.96(4H,m),4.76(2H,s),6.54(1H,d),6.70(1H,t),7.04(1H,s),7.11−7.36(5H,m),7.36(1H,d),7.71(1H,s).
実施例7
(第1工程)
化合物(9)500mgと4−メチルモルホリン0.4mlのクロロホルム10ml溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物0.25mlを加え15分間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルム抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残さをシリカゲル18gのカラムクロマト(クロロホルムで溶出)に付した。得られた粗結晶659mgをテトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルより再結晶し、融点129−130℃の化合物(11)545mgを白色結晶として得た(収率84.8%)。
1H−NMR(CDCl3)δ 2.92−3.17(2H,m),3.43−3.51(1H,m),3.83(3H,s),4.00−4.06(1H,m),4.76(2H,s),5.92(1H,d),6.27(1H,t),6.61(1H,brs),6.94(1H,d),6.97(1H,s),7.17−7.34(5H,m).
(第2工程)
化合物(11)を出発原料にして実施例5−第5工程と同様の反応を行うことにより、化合物(I−7)を収率95.7%で合成した。黄色結晶。融点124−127℃。
1H−NMR(CDCl3)δ 1.13 and 1.21(3H,d),3.18−3.21(2H,m),3.42−3.52 and 4.05−4.10(2H,m),3.65(1H,m),3.80(3H,s),4.77(2H,s),5.56(1H,brs),6.38(1H,d),6.58(1H,brs),6.59(1H,t),6.94(1H,s),7.11(1H,d),7.26−7.37(5H,m).
実施例8
(第1工程)
化合物(I−7)を出発原料にして実施例2と同様の反応を行うことにより、化合物(I−8)を収率38.0%で合成した、淡黄色結晶。分解点215−216℃。
1H−NMR(d6−DMSO)δ 2.90−3.58(3H,m),3.98−4.05(1H,m),4.78(2H,s),6.58(1H,d),6.73(1H,t),7.06(1H,s),7.17−7.42(5H,m),7.46(1H,s),7.74(1H,s).
実施例9
(第1工程)
化合物(12)は3−ベンジルオキシピリジンを出発原料として、筧らの報告[Bul.Chem.Soc.Jpn.,62.119(1989)]に従い合成した。
(12):1H−NMR(CDCl3)δ 1.08(3H,t,J=7.2 Hz),1.14(3H,t,J=7.2 Hz),3.37(2H,s),3.99(2H,q,J=7.2 Hz),4.06(2H,q,J=7.2 Hz),5.18(2H,s),6.54(1H,d,J=7.5 Hz),6.75(1H,t,J=7.5 Hz),7.36−7.75(10H),8.84(1H,d,J=7.5 Hz).
化合物(12)5.3g(10.2mmol)のエタノール溶液50mlにDBU1.9ml(12.7mmol)を加え15分間加熱還流した。結晶をろ取し、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄した。乾燥後、化合物(13)(3.22g,収率61%)を黄色の粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 1.16(3H,t,J=7.2 Hz),1.39(3H,t,J=7.2 Hz),4.18(2H,q,J=7.2 Hz),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),5.31(2H,s),6.37(1H,t,J=7.5 Hz),6.50(1H,d,J=7.5 Hz),7.25−7.56(11H).
(第2工程)
化合物(13)3.22g(6.2mmol)のジメチルホルムアミド溶液10mlに50%水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、100℃にて1.5時間攪拌した。反応液に2N−塩酸水溶液を加え酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥した。これを再びジメチルホルムアミド25mlに溶解し、135℃で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(14)(2.13g,収率85%)を黄緑色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 5.29(2H,s),6.39(1H,t,J=7.5 Hz),6.49(1H,d,J=7.5 Hz),6.89(1H,s),7.00(1H,d,J=7.5 Hz),7.35−7.54(10H).
(第3工程)
化合物(14)500mg(1.25mmol)をジクロロメタン30mlとエタノール20mlの混合溶媒に溶解し、0℃にてジアゾメタンを通じた。反応終了後、溶媒を留去して化合物(15)(494mg,収率95%)を緑色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 3.62(3H,s),5.29(2H,s),6.43(1H,t,J=7.2 Hz),6.52(1H,d,J=7.2 Hz),6.91(1H,s),7.05(1H,d,J=7.2 Hz),7.35−7.56(10H).
(第4工程)
オキサリルクロリド238mg(1.88mmol)のテトラヒドロフラン溶液10mlに0℃にて、化合物(15)494mg(1.19mmol)のテトラヒドロフラン溶液10mlを滴下した。0℃で3時間攪拌した後、28%アンモニア水溶液2mlを滴下し、さらに5分攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(16)(570mg,収率100%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.74(3H,s),4.87(1H,brs),5.22(2H,s),6.20(1H,brs),6.52(1H,t,J=6.9 Hz),6.67(1H,d,J=6.9 Hz),7.31(1H,d,J=6.9 Hz),7.38−7.55(10H).
(第5工程)
化合物(16)252mg(0.52mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解し、10%パラジウム炭素50mgを加えた。水素ガスを通じ1時間攪拌した。反応終了後、触媒をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を留去し、残さをジエチルエーテルで希釈した。生じた結晶をろ取して、化合物(17)(186mg、収率90%)を橙色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 3.66(3H,s),7.00(1H,t,J=6.2 Hz),7.09(1H,d,J=6.2 Hz),7.21(1H,d,J=6.2 Hz),7.45−7.59(5H),8.08(1H,brs),8.39(1H,brs).
(第6工程)
化合物(17)170mg(0.43mmol)のジメチルホルムアミド溶液4mlに炭酸カリウム179mg(1.3mmol)、ブロモ酢酸エチル79mg(0.47mmol)、ヨウ化カリウム15mg(0.09mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、1N塩酸水溶液で酸性とした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物(I−9)(189mg、収率91%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 1.21(3H,t,J=7.2 Hz),3.66(3H,s),4.17(2H,q,J=7.2 Hz),4.95(2H,s),6.86(1H,t,J=7.5 Hz),6.94(1H,d,J=7.5 Hz),7.29(1H,d,J=7.5 Hz),7.47(1H,brs),7.50−7.59(5H),7.90(1H,brs).
実施例10
(第1工程)
化合物(I−9)140mg(0.29mmol)をメタノール5mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液0.44mlを加え室温にて1.5時間攪拌した。反応液に2N塩酸水溶液を加え酸性とし、生じた結晶をろ取した。水、ジエチルエーテルの順に洗浄後、乾燥して、化合物(I−10)(115mg,収率86%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 3.66(3H,s),4.86(2H,s),6.85(1H,t,J=6.6 Hz),6.90(1H,d,J=6.6 Hz),7.28(1H,d,J=6.6 Hz),7.49−7.59(6H),7.90(1H,brs).
実施例11
(第1工程)
化合物(14)800mg(2.0mmol)をキノリン4mlに溶解し、銅粉80mgを加え165℃にて45分間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、2N塩酸水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(18)(543mg,収率77%)を黄緑色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 5.22(2H,s),6.11(1H,d,J=7.2 Hz),6.22(1H,t,J=7.2 Hz),6.94(2H,s),7.34−7.58(10H),7.64(1H,d,J=7.2 Hz).
(第2工程)
化合物(18)530mg(1.49mmol)のテトラヒドロフラン溶液10mlを0℃にてオキサリルクロリド284mg(2.24mmol)のテトラヒドロフラン溶液10mlにゆっくりと滴下した。0℃で30分間攪拌した後、28%アンモニア水溶液1mlを加えさらに5分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(19)(616mg,収率97%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 5.40(2H,s),6.70(1H,d,J=6.6 Hz),6.77(1H,t,J=6.6 Hz),7.28−7.60(10H),7.42(1H,brs),7.44(1H,s),7.73(1H,d,J=6.6 Hz),7.96(1H,brs).
(第3工程)
化合物(19)300mg(0.70mmol)のジクロロメタン溶液20mlに氷冷下、1M三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液3.5mlを滴下した。室温にて1時間攪拌した後、反応液を水に注ぎクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を留去した。得られた赤色粉末の残さ(160mg)をジメチルホルムアミド4mlに溶解し、ここに炭酸カリウム197mg(1.43mmol)、ブロモ酢酸メチル81mg(0.53mmol)、ヨウ化カリウム16mg(0.10mmol)を加えた。室温にて4時間攪拌した後、反応液を2N塩酸水溶液中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物(I−11)(176mg,収率61%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 3.72(3H,s),4.96(2H,s),6.85(2H,m),7.39(1H,brs),7.46(1H,s),7.51−7.63(5H),7.82(3H,m).
実施例12
(第1工程)
化合物(I−11)140mg(0.34mmol)をメタノール6mlとテトラヒドロフラン2mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液0.51mlを加え室温にて40分間攪拌した。反応液に2N塩酸水溶液を加え酸性とし、生じた結晶をろ取した。水、ジエチルエーテルの順に洗浄し乾燥し、化合物(I−12)(115mg,収率85%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 4.85(2H,s),6.79(1H,d,J=7.2 Hz),6.87(1H,t,J=7.2 Hz),7.43(1H,brs),7.46(1H,s),7.51−7.62(5H),7.81(1H,d,J=7.2 Hz),7.83(1H,brs).
実施例13
(第1工程)
WO99/51605に記載の方法と同様の方法で化合物(21)を合成した。
1H−NMR(CDCl3);1.25(3H,t,J=7.2 Hz),2.65(2,t,J=7.5 Hz),2.99(2H,t,J=7.5 Hz),4.04(3H,s),4.14(2H,q,J=7.2 Hz),6.61(1H,s),7.03(1H,d,J=4.8 Hz),7.17(1H,m),7.40(1H,dd,J=0.9,4.8 Hz)
(第2工程)
化合物(21)(5.22g,21.0mmol)のエーテル溶液(100ml)に、水素化リチウムアルミニウム(1.0g,26.3mmol)のエーテル懸濁液(20ml)を徐々に加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、氷水を加え室温にて1時間攪拌した。析出した無機物をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を留去した。残さを酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。化合物(22)(4.05g,93.4%)を淡黄色の油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3);1.41(1H,br.s),1.87−1.98(2H,m),2.76(2H,t,J=7.5 Hz),3.70(2H,t,J=6.3 Hz),4.04(3H,s),6.62(1H,s),7.03(1H,d,J=4.8 Hz),7.17(1H,m),7.41(1H,dd,J=0.6,4.8 Hz).
(第3工程)
化合物(22)(4.36g,21.1mmol)を塩化メチレン(80ml)に溶解し、−35℃にてトリエチルアミン(3.12ml,22.4mmol)、メタンスルホニルクロリド(1.74ml,22.4mmol)を加え、同条件下、30分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、1N塩酸24mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。化合物(23)(6.01g,100%)を黄色油状物質として得た。精製することなく次の反応に用いた。
(第4工程)
化合物(23)(6.01g,21.1mmol)のジメチルホルムアミド溶液(80ml)に、リチウムブロミド(3.54g,40.8mmol)を加え、50℃にて3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、化合物(24)(4.96g,87.2%)を淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3);2.18(2H,m),2.83(2H,t,J=7.5 Hz),3.42(2H,t,J=6.6 Hz),4.04(3H,s),6.61(1H,s),7.04(1H,d,J=4.5 Hz),7.18(1H,m),7.41(1H,dd,J=0.9,4.5 Hz).
(第5工程)
四塩化チタン(7.25ml,66.1mmol)のニトロメタン溶液(50ml)に、−20℃にてベンゾイルクロリド(7.68ml,66.2mmol)を加え、0℃にて15分間攪拌した。再び−20℃に冷却し、化合物(24)(5.93g,22.0mmol)のニトロメタン溶液(20ml)を加え、0℃にて1時間、更に室温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をアンモニア水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、化合物(25)(2.55g,31.0%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3);1.98(2H,m),2.52(2H,t,J=7.5 Hz),3.15(2H,t,J=6.6 Hz),4.10(3H,s),6.31(1H,d,J=5.1 Hz),6.70(1H,s),7.45−7.53(2H,m),7.59(1H,m),7.76−7.71(2H,m),8.58(1H,dd,J=0.9,5.1 Hz).
(第6工程)
化合物(25)(2.53g,6.78mmol)のアセトニトリル溶液(50ml)にトリフェニルホスフィン(2.66g,10.1mmol)を加え、17時間加熱還流した。溶媒を留去し、残さに酢酸エチルとエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、ホスホニウム塩(26)(4.68g)を黄色粉末として得た。精製することなく次の反応に用いた。
(第7工程)
第6工程で得られたホスホニウム塩(26)(4.68g)をアセトニトリル(94ml)に溶解し、DBU(2.92ml,19.5mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応終了後、氷水に注ぎ、1N塩酸で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=19:1)で精製し、化合物(27)(1.50g,80.1%)を淡褐色の粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3);2.41−2.51(2H,m),2.87(2H,t,J=7.8 Hz),4.03(3H,s),5.92(1H,t,J=4.8 Hz),6.60(1H,dd,J=0.9,4.8 Hz),6.72(1H,d,J=0.9 Hz),6.78(1H,d,J=4.8 Hz),7.27−7.32(2H,m),7.36−7.45(3H,m).
(第8、9工程)
WO99/51605に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物(29)を得ることができる。
1H−NMR(CDCl3);2.45−2.55(2H,m),2.93(2H,t,J=8.1 Hz),6.02(1H,t,J=4.8 Hz),6.81(1H,dd,J=0.9,4.8 Hz),6.86(1H,d,J=0.9 Hz),7.00(1H,d,J=4.8 Hz),7.24−7.33(2H,m),7.37−7.47(3H,m).
(第10工程)
WO99/51605に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物(30)を得ることができる。
1H−NMR(CDCl3);2.41(3H,s),2.47−2.56(2H,m),3.00(2H,t,J=7.8 Hz),6.08(1H,t,J=4.8 Hz),6.89(1H,dd,J=0.9,4.8 Hz),7.18−7.29(3H,m),7.32(2H,d,J=7.8 Hz),7.37−7.44(3H,m),7.54(1H,s),8.00(2H,d,J=7.8 Hz).
(第11工程)
WO99/51605に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物(31)を得ることができる。
1H−NMR(CDCl3);2.47−2.51(2H,m),2.88(2H,t,J=7.8 Hz),3.77(3H,s),4.99(2H,s),5.93(1H,t,J=4.8 Hz),6.61(1H,d,J=0.9,5.1 Hz),6.72(1H,d,J=5.1 Hz),6.81(1H,d,J=0.9 Hz),7.25−7.32(2H,m),7.38−7.45(3H,m).
(第12工程)
WO99/51605に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物(I−13)を得ることができる。
1H−NMR(CDCl3);2.45−2.55(2H,m),2.98−3.07(2H,m),3.75(3H,s),4.97(2H,s),5.62(1H,br.s),6.03(1H,t,J=4.8 Hz),6.68(1H,br.s),6.73(1H,d,J=4.8 Hz),6.94(1H,d,J=4.8 Hz),7.25−7.32(2H,m),7.38−7.45(3H,m).
(第13工程)
WO99/51605に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物(I−14)を得ることができる。
1H−NMR(d6−DMSO);2.41−2.53(2H,m),2.88−2.97(2H,m),4.82(2H,s),6.10(1H,t,J=4.8 Hz),6.69(1H,d,J=4.8 Hz),7.10(1H,d,J=4.8 Hz),7.28−7.36(2H,m),7.42−7.52(3H,m),7.59(1H,br.s),7.98(1H,br.s),12.94(1H,br.s).
試験例 ヒト分泌ホスホリパーゼA2阻害試験
分析実験
組み換えヒト分泌ホスホリパーセA2のインヒビターを同定及び評価するために、以下のクロモジェニックアッセイを用いる。ここに配慮したアッセイは96ウェルマイクロタイタープレートを用いる高容量スクリーニングに適用されている。このアッセイの一般的な説明は、Laure.J.Reynolds.Lori L.Hughes及びEdward A Dennisによる記事「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine−Mixed Micelles:Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」(Analytical Biochemistry,204,pp 190−197,1992)に記載されている。
試薬
(反応バッファー)
CaCl2,6H2O (2.19g/L)
KCl (7.455g/L)
ウシ血清アルブミン(脂肪酸不含) (1g/L)
(Sigma A−7030)
Tris−HCl (3.94g/L)
pH7.5(NaOHで調整)
(酵素バッファー)
0.05M−AcONa
0.2M−NaCl
pH4.5(酢酸で調整)
(DTNB)
5,5’−ジチオビス−2−安息香酸(和光純薬製)198mgをH2O 100mlに溶解
pH7.5(NaOHで調整)
(Substrate(基質)溶液)
ラセミ1,2−ビス(ヘプタノイルチオ)−1,2−ジデオキシ−sn−グリセロ−3−ホスホリルコリン100mgを1mlのクロロホルムに溶解する。
(Triton−X 100)
Triton−X 100 624.9mgを100mlの反応バッファーで溶解する。
(酵素溶液)
I型酵素:sPLA2溶液(330ng/μl)(A.Kanda等,Biochimica et Biophysica Acta,1171(1992)1−10に記載)をアッセイの際には希釈して(酵素溶液27μlに反応バッファー1973μlを加えて希釈)用いる。
II型酵素:酵素1mgを酵素バッファー1mlに溶解する。以後4℃にて保存する。アッセイの際には、この溶液5μlに反応バッファーを1995μl加えて希釈し用いる。
V型およびX型酵素:ヒトV型、X型sPLA2をコードするcDNA配列(Chen等,J.Biol.Chem,1994,269,2365−2368ならびにCupillard等,J.Biol.Chem,1997,272,15745−15752)を動物細胞用発現ベクターであるpSVL SV40 Late Promoter Expression Vector(Amersham Pharmacia Biotec社)のプロモーター下流域に順方向に挿入した。得られた発現ベクターをLipofectAMINE試薬(Gibco BRL社)を用いて宿主細胞CHOに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、ヒトV型、X型sPLA2をそれぞれ安定に発現するCHO細胞を得た。各発現細胞を、10%ウシ胎児血清含有α−MEM倍地にて3日間培養し、その培養上清を各酵素活性の測定に使用した。
酵素反応:マイクロタイタープレート1枚分
1)Substrate(基質)溶液0.106mlを遠心管に取り、窒素ガスを吹き付け溶媒を留去する。これに、Triton−X 100 0.54mlを加え攪拌後、Bath type sonication中で、sonifyし溶解する。これに、反応バッファー17.8ml及びDTNB 0.46mlを加えて、96ウェルマイクロタイタープレートに、0.18mlずつ分注する。
2)被検化合物(又は溶媒ブランク)10μlを、あらかじめ設定したプレートの配列に従って加える。
3)40℃で、15分間インキュベートする。
4)ヒトI型酵素の場合は90ng/ウェル、ヒトII型酵素の場合は50ng/ウェル、ヒトV型酵素の場合は40μl/ウェル、ヒトX型酵素の場合は15μl/ウェルを反応させた。
5)ヒトI型、II型、X型酵素は30分間、ヒトV型酵素は45分間の吸光度変化をプレートリーダーで測定し、阻害活性を算出した(OD:405nm)。
6)IC50は、log濃度を10%〜90%阻害の範囲の阻害値に対して、プロットすることにより求めた。
II型sPLA2阻害活性を表1に示した。
化合物(14)のIC50値は、I型に対しては0.097μM、V型に対しては0.015μM、X型に対しては0.022μMであった。
製剤例
以下に示す製剤例1〜9は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する:
製剤例2
錠剤は下記の成分を用いて製造する:
用量
成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤にする。
製剤例3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する:
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例4
活性成分60mgを含む錠剤は次のように製造する:
活性成分、デンプン、およびセルロースはNo.45メッシュU.S.のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を50℃で乾燥してNo.18メッシュU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュU.S.ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量150mgの錠剤を得る。
製剤例5
活性成分80mgを含むカプセル剤は次のように製造する:
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに200mgずつ充填する。
製剤例6
活性成分225mgを含む坐剤は次のように製造する:
活性成分をNo.60メッシュU.S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ2gの型に入れて冷却する。
製剤例7
活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造する:
活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例8
静脈用製剤は次のように製造する:
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例9
凍結乾燥製剤(1バイアル)は次のように製造する:
上記成分を活性成分の濃度が10mg/gである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを−40℃で3時間、熱処理ステップを−10℃で10時間、再凍結ステップを−40℃で3時間行う。その後、初回の乾燥ステップを0℃、10Paで60時間、2回目の乾燥ステップを60℃、4Paで5時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、sPLA2阻害作用を有する。従って本発明化合物は、sPLA2媒介性脂肪酸(例えば、アラキドン酸)遊離を阻害し、敗血症ショック等の治療に有効である。
Claims (6)
- 一般式(I):
[式中、R1は
(式中、R 10 およびR 11 はそれぞれ独立してハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10アルキルオキシ、C1−C10アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、およびC1−C10ハロアルキルから独立に選択される基;pおよびwはそれぞれ独立して0〜5の整数;uは0〜4の整数)で表わされる基;
R2は−COCONH 2 ;
Q1は窒素原子またはC−R4;
R3 は−O−(CH 2 )g−COOH(gは1〜6の整数);
R 4 は水素原子;
R21およびR22 は水素原子;
Xは−CR23R24−、O、またはS(式中、R23およびR24はそれぞれ独立して水素原子またはC1−C6アルキル);
Yは単結合または−CR25R26−(式中、R25およびR26はそれぞれ独立して水素原子またはC1−C6アルキル);
ZはCHRA、CRA、N、またはNRB(式中、RAは水素原子、アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシ;RBは水素原子またはアシル);
−−−−−は結合の存在または非存在を表わす]で示される化合物、そのプロドラッグ(但し、該プロドラッグとは、R 3 においてカルボキシ基が、C1−C6アルキルエステルである化合物である)、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - 一般式(III):
(式中、
R10 はハロゲン、C1−C10アルキル、C1−C10アルキルオキシ、C1−C10アルキルチオ、置換されていてもよいフェニル、およびC1−C10ハロアルキルから選択される基;
Xは−CR 23 R 24 −、O、またはS(式中、R 23 およびR 24 はそれぞれ独立して水素原子またはC1−C6アルキル);
Yは単結合または−CR 25 R 26 −(式中、R 25 およびR 26 はそれぞれ独立して水素原子またはC1−C6アルキル);
ZはCHR A 、CR A 、N、またはNR B (式中、R A は水素原子、アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシ;R B は水素原子またはアシル);
gは1〜6の整数;
−−−−−は結合の存在または非存在を表わす;
Q3は窒素原子またはCH)で示される化合物、そのプロドラッグ(但し、該プロドラッグとは、式:−O−(CH 2 )g−COOHで示される基においてカルボキシ基が、C1−C6アルキルエステルである化合物である)、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - (X,Y,Z)が(CH2,CH2,CH)、(CH2,CH2,CH2)、(CH2,CH2,NRB)、(S,単結合,CRA)、または(S,単結合,CH)(式中、RAおよびRBは前記と同意義)である請求項1または2に記載の化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- sPLA2阻害剤である請求項4記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患の治療または予防剤である請求項4記載の医薬組成物。
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