WO2001005789A1 - Composes tricycliques a action inhibitrice a l'encontre de spla¿2? - Google Patents

Description

明細書 s P L A 2阻害作用を有する三環系化合物 技術分野

本発明は、 s P L A₂媒介性脂肪酸遊離の阻害に有効な三環系化合物に関する。 背景技術

s P L A₂ (分泌型ホスホリパーゼ A₂) は膜のリン脂質を加水分解する酵素で あり、 その際生成されるァラキ ドン酸を出発物質とする、 いわゆるァラキドン酸 カスケ一ドを支配する律速酵素であると考えられている。 さらにリン脂質の加水 分解の際、 副生してく るリゾリン脂質は、 循環器系疾患の重要なメディエーター と して知られている。 従って、 ァラキ ドン酸カスケードゃリゾリン脂質の過度の 働きを平常化するには、 s P L A₂媒介性脂肪酸 （例えば、 ァラキドン酸） 遊離 を阻害する化合物、 即ち s P L A₂の活性またはその産生を阻害する化合物の開 発が重要となる。 このよ うな化合物は敗血症性ショ ック、 成人の呼吸困難症候群、 膝臓炎、 外傷、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 慢性関節リ ウマチ、 動脈硬化、 脳卒中、 脳梗塞、 炎症性大腸炎、 乾癬、 心不全、 心筋梗塞等のような s P L A₂ の過剰生成によって誘発および Zまたは持続する状態の一般的治療において有用 である。 s P L A₂の病態への関与はきわめて多岐にわたると考られ、 しかもそ の作用は強力である。 s P L A₂阻害剤に関しては、 E P— 6 2 0 2 1 4 (特開平 7— 0 1 0 8 3 8、 U S— 5 5 7 8 6 3 4 ) 、 E P— 6 2 0 2 1 5 (特開平 7— 0 2 5 8 5 0、 U S - 5 6 8 4 0 3 4 ) 、 E P— 6 7 5 1 1 0 (特開平 7— 2 8 5 9 3 3、 U S— 5 6 5 4 3 2 6 ) 、 W 09 6 / 0 3 1 2 0 (特開平 1 0— 5 0 5 3 3 6 ) 、 WO 9 6 / 0 3 3 7 6 (特開平 1 0— 5 0 3 2 0 8、 U S— 5 6 4 1 8 0 0 ) 、 WO 9

6 / 0 3 3 8 3 (特開平 1 0— 5 0 5 5 8 4) 、 WO 9 7 Z 2 1 6 6 4 ( E P -

7 7 9 2 7 1 ) , W09 7 / 2 1 7 1 6 (E P - 7 7 9 2 7 3 ) 、 W〇 9 8 / l

8 4 6 4 ( E P 8 3 9 8 0 6 ) 、 W09 8 / 2 4 4 3 7 ( E P 8 4 6 6 8 7 ) 、 W 09 8 / 2 4 7 5 6、 W 0 9 8 / 2 4 7 9 4、 WO 9 8 / 2 5 6 0 9 , WO 9

9 / 5 1 6 0 5 , W0 9 9 / 5 9 9 9 9等に記載の化合物、 パラブロモフヱナシ ルブロマイ ド、 メパク リン、 マノアライ ド、 チェロシン A 等が知られている。 発明の開示

本発明は、 s P L A ₂阻害作用を有し、 炎症性疾患の治療または予防剤と して 有用な三環系化合物を提供する。 本発明は、 〗 ） 一般式 U ) ：

[式中、 R ¹は （ a ) C 'l — C 2 0アルキル、 C 2 — C 2 0アルケニル、 C 2— C 2 0アルキニル、 炭素環基、 または複素環基、 （ b ) 1 またはそれ以上、 それ ぞれ独立して、 非妨害性置換基から選択される基によって置換された （ a ) で示 した基、 または （ c ) ( L ¹ ) — R ⁵ (式中、 し ¹は水素原子、 窒素原子、 炭素 原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される 1〜 1 8原子の 2価の連結基、 R ⁵は （ a ) または （ b ) から選択される基） ：

(式中、 R ^{1 8}および R ^{1 9}はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1 一 C 3アルキル、 またはハロデン G ¹および G ²はそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子； G ³は一 NH ₂または一 NH N H ₂) で表わされる基 ：

Q ¹は窒素原子または C一 R ⁴ ；

R ³および R ⁴の一方は、 一 （L ²) — （酸性基） （式中、 L ²は酸性基との連結 基を示し、 酸性基との連結基の長さは 1 〜 5である） 、 他方は水素原子 ： ただし、 Q ¹が窒素原子の時は、 R ³は— （ L ²) — （酸性基） （式中、 L ²およ び酸性基は前記と同意義 ；

R ^{2 1}および R ^{2 2}はそれぞれ独立して水素原子、 C 1 — C 6アルキル、 ァリーノレ、 ノヽロゲン、 またはァラルキル ；

Xは— C R ^{2 3} R ^{2 4}—、 0、 または S (式中、 R ^{2 3}および R ^{2 4}はそれぞれ独立し て水素原子または C 1 一 C 6アルキル） ；

Yは単結合または一 C R ^{2 5} R ^{2 6} — （式中、 R ^{2 5}および R ^{2 6}はそれぞれ独立して 水素原子または C 1 — C 6アルキル） ；

Zは C H R^A、 C R^A、 N、 または N R ^B (式中、 R^Aは水素原子、 アルキルォキ シカルボニルまたはカルボキシ ； R ^Bは水素原子またはァシル） ：

-- ---は結合の存在または非存在を表わす] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物、 に関する。 さらに詳しくは、 以下に示す I I ) 〜X I V) に関する。

I I ) 一般式 （ I I ) ：

[式中、 R ²、 R ² R ^{2 2}、 X、 Y、 Z、 および --—は前記と同意義

R ⁶は、 一 （C H ₂) m- R ⁹ ( 111は 0〜 6の整数、 R ⁹は （ d ) 式 ：

" 一

— (CH₂)_; a ii Sr-(R¹⁰)b — (CH₂)_C ( ¹°)d

または

(式中、 a、 c、 e、 n、 q、 tおよび vはそれぞれ独立して 0〜 2の整数： R ^{1 0}およぴ R ^{1 1}はそれぞれ独立してハロゲン、 C I — C 1 0アルキル、 C 1 一 C 1 0アルキルォキシ、 C 1 一 C 1 0アルキルチオ、 置換されていてもよいフエ二 ル、 および C 1 一 C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基 ； αは酸素原子ま たは硫黄原子 ； は一 C Η ₂—または一 （C H ₂) ₂— ； γは酸素原子または硫黄 原子 ； bは 0〜 3の整数 ： dは 0〜 5の整数 f 、 p、 および wはそれぞれ独立 して 0〜 5の整数 ： rは 0〜 7の整数 ； uは 0〜 4の整数） で表わされる基、 ま たは （ e ) C I — C 6アルキル、 C 1 一 C 6アルキルォキシ、 C I — C 6ノヽロア ルキノレオキシ、 C I — C 6ハロアルキル、 フエニル、 およびハロゲンからなる群 から選択される 1 もしくは 2以上の置換基で置換された （ d ) の構成要素） から 選択される基 ： Q ²は窒素原子または C一 R ⁸ ；

R ⁷および R ⁸の一方は、 一 （ L ³) - R ^{1 2} (式中、 L ³は式

(式中、 Mは— C H ₂—、 — O—、 一 N ( R ^{1 5} ) 一、 または— S— ; R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立して水素原子、 C 1 一 C 1 0アルキル、 ァリール、 ァラルキ ル、 カルボキシ、 またはハロゲン、 R ^{1 5}は C 1 一 C 6アルキル） ；

R ^{1 2}は、 式：

17

0 R O R 17

-P— (CH₂)h— N-R¹⁷ ― O-P— (CH2)h― N-R¹⁷

I I _ J ·

OR 16 R 17 OR R 17 -OH — -〜C—l NHSO,— R 35

(式中、 R ^{1 6}は水素原子、 金属、 または C 1 一 C 1 0アルキル ； R ^{1 7}はそれぞ れ独立して水素原子または C 1 一 C 1 0アルキル； R ^{3 5}は C 1 一 C 5アルキルま たはフユニル ： hは 1 〜 8の整数） ) 、 他方は水素原子 ；

ただし、 Q ²が窒素原子の時は、 R ⁷は— （ L ³) - R ^{1 2} (式中、 L ³および R ^{1 2}は前記と同意義] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製 薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

b、 d、 i 、 p、 r、 u、 および Zまたは wが 2以上の場合、 複数個の R ^{1 0} および複数個の R ^{1 1}はそれぞれ異なっていてもよい。 R ¹。がナフチル基の置換 基である場合は、 当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。

における一 C H ₂—および一 （C H。） 一は、 R ¹。で置換されていてもよい。 I I I ) R ¹および R ⁶が式

" " -(R¹⁰)_b (R¹⁰)d

a V , または

(式中、 R ^{1 0}、 R ^{1 1} b、 d、 f 、 p 、 r 、 u、 w、 a , β , および γは前記 と同意義） で示される I ) または I I ) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

b 、 d 、 f 、 p 、 r 、 u、 および Zまたは wが 2以上の場合、 複数個の R ^{1 0} および複数個の R ^{1 1}はそれぞれ異なっていてもよい。 R ¹。がナフチル基の置換 基である場合は、 当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。

における一 C Hり 一および一 （C H。） 。一は、 R ¹ °で置換されていてもよい。

I V) R ¹および R ⁶が式

(式中、 R ^{1 C)}、 R ^{1 1} , p 、 u、 および wは前記と同意義） で示される I ) 〜 I I I ) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

p、 u、 および Zまたは wが 2以上の場合、 複数個の R ¹ °および複数個の R ^{1 1}はそれぞれ異なつていてもよい。

V) 1¾ ³ぉょび1¾ ⁷が— 0— （C H ₂) g— C O OH ( gは 1 〜 6の整数） である I ) 〜 I V) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの 製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

V I ) R ²がー C O C ONH ₂である I ) 〜V) のいずれかに記載の化合物、 その プロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

V I I ) R ^{2 1}および R ^{2 2}がともに水素原子である I ) 〜V I ) のいずれかに記 載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 または それらの溶媒和物。

V I I I ) 一般式 （ I I I ) ：

HOOC— (CH₂)g—〇

(m) (式中、 R ^{1 Q}、 X、 Y、 τ、 g、 および --—は前記と同意義、 Q ³は窒素原子ま たは C H) で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容 される塩、 またはそれらの溶媒和物。 I X) ( X , Υ , Z ) 力 S ( C H ₂ , C H ₂ , C H) 、 ( C H ₂ , C H ₂， C H ₂ ) 、 ( C H ₂， C H ₂， R ^B ) 、 （ S , 単結合， C R ^A) 、 または （S， 単結合， C H) (式中、 R ^Aおよび R ^Bは前記と同意義） である I ) 〜V I I I ) のいずれか に記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物。

X) I ) 〜 I X) のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する医薬組成 物。

X I ) s P L A₂阻害剤である X ) 記載の医薬組成物。

X I I ) 炎症性疾患の治療または予防剤である X) 記載の医薬組成物。

X I I I ) 炎症性疾患を治療するための医薬を製造するための I ) 〜 I X) のい ずれかに記載の化合物の使用。

X I V) ) 〜 I X ) のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含 む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「アルキル」 なる用語は、 指定した数の範囲の炭素原子数を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価 の炭化水素基を意味する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ノレ、 n —ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチノレ、 t e r t —ブチノレ、 n —ペンチ zレ、 n —へキシノレ、 n — 、プチノレ、 n —ォクチノレ、 n —ノナニノレ、 n—デカニノレ、 n —ゥンデ力ニル、 n — ドデカニル、 n — ト リデカニル、 n —テ トラデカニル、 n —ペンタデカニル、 n —へキサデ力ニル、 n—ヘプタデカニル、 n —ォクタデ 力ニル、 n —ノナデ力ニル、 n—ィコサニル等が挙げられる。 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァルケニル」 なる用語は、 指定した数の範囲の炭素原子数および 1個もしくは 2個以上の二重 結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を意味する。 例えば、 ビニ ノレ、 ァリノレ、 プロぺニル、 クロ トニル、 イ ソペンテ二ノレ、 種々のブテニル異'注体 等が挙げられる。 本明細書中、 「アルキニル」 とは、 指定した数の範囲の炭素原子数および 1個 もしくは 2個以上の三重結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を 意味する。 二重結合を有していてもよい。 例えば、 ェチニル、 プロピニル、 6— へプチニル、 ァ—ォクチ二ル、 8—ノニル等が挙げられる。 本明細書中、 「炭素環基」 とは、 飽和または不飽和であって、 置換されたまた は置換されていない、 環を形成している原子が水素原子以外は炭素原子のみであ る 5〜 1 4員環、 好ましくは、 5〜 1 0員環、 さらに好ましくは 5〜 7員環の有 機骨格から誘導される基を意味する。 上記の炭素環が 2〜 3個連続しているもの も包含する。 代表的な炭素環基と しては、 （ f ) シクロアルキル （例えば、 シク 口プロ ピノレ、 シクロブチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシゾレ、 シク口'、プチノレ、 およぴシクロォクチル） 、 シクロアルケニル （シクロブチレニル、 シクロペンテ ニル、 シク ロへキセニル、 シクロヘプテュル、 およびシクロォプテ二''レ） 、 フエ ニル、 ナフチル、 ノルボノレニル、 ビシク ロヘプタジェ二ノレ、 インデュル、 スチル ヾニル、 テルフエニリノレ、 フエニルシクロへキセニノレ、 ァセナフチノレ、 アン ト リ ル、 ビフエ二リル、 ビベンジリル、 およぴ式 （ I V ) ：

(式中、 Xは 1 〜 8の整数） で表わされるフヱニルアルキルフエニル誘導体が挙 げられる。 本明細書中、 「複素環基」 とは、 単環式または多環式であって、 飽和または不 飽和であり、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子からなる群から選択される 1 〜 3の ヘテロ原子を含む 5 〜 1 4の環原子を有する、 置換されたまたは置換されていな い複素環骨格から誘導される基を意味する。 例えば、 ピリジル、 ピロリル、 フラ 二ノレ、 ベンゾフラニル、 チェ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ピラゾリノレ、 イ ミダゾリノレ、 フユ二ルイ ミダゾリ ル、 ト リァゾリ ル、 イ ソォキサゾリ ル、 ォキサゾリ ル、 チア ゾリノレ、 チアジアゾリル、 イン ドリノレ、 カルバゾリル、 ノルハルマニル、 ァザィ ン ドリル、 ベンゾフラニル、 ジベンゾフラニル、 ジベンゾチォフエニル、 インダ ゾリ ル、 イ ミダゾ [ 1 ， 2 — a ] ピリ ジニル、 ベンゾ ト リアゾリ ル、 アン トラニ リル、 1 ， 2 —べンズイ ソォキサゾリ ル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリ ノレ、 プリニル、 プリジニル、 ジピリ ジニル、 フ： 二ノレピリジニル、 ベンジルピリ ジニル、 ピリ ミ ジニル、 フエニルピリ ミ ジニル、 ピラジュル、 1 ， 3 , 5 — ト リ アジニル、 キノ リ ル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリ ニル等が挙げら れる。

R ¹における炭素環基および複素環と しては、 （ g ) 式 ：

(式中、 νは 0〜 2の整数、 R ¹ °および R ^{1 1}はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1 一 C 1 0アルキル、 C 1 一 C 1 0アルキノレオキシ、 C 1 — C 1 0アルキルチォ、 置換されていてもよいフエニル、 および C 1 — C 1 0ハロアルキルから独立に選 択される基、 aは酸素原子または硫黄原子、 j3は一 CH₂ —または一 （C H ₂) ₂ 一 、 γは酸素原子または硫黄原子、 bは 0〜 3の整数、 dは 0〜 4の整数、 f 、 pおよび wは 0〜 5の整数、 rは 0〜 7の整数、 uは 0〜 4の整数） が好ま しい。 b、 d、 f 、 p、 r、 u、 および/または wが 2以上の場合、 複数個の R ¹。およ び複数個の R ^{1 1}はそれぞれ異なっていてもよい。 R ¹ °がナフチル基の置換基で ある場合は、 当該ナフチル基上の任意の位置で置換し得る。 βにおける一 C H ₂ —および— （C H。） 。一は、 R ¹ °で置換されていてもよい。 さ らに好ま しく は、 （ h ) 式 ：

,

(式中、 R ^{1 C)}、 R ^{1 1} , a、 β、 および γは前記と同意義、 yは 0または 1 ) が 挙げられる。 R ¹ °がナフチル基の置換基である場合は、 当該ナフチル基上の任意 の位置で置換し得る。 における一 CH₂ —およぴー （C H ₂) ₂ —は、 R ^{1 0}で置 換されていてもよい。 本明細書中、 「非妨害性置換基」 とは、 式 （ I ) で示される 3環系化合物の、 R ¹における （ a ) で挙げられた基 （例えば、 「アルキル」 、 「ァルケニル」 、 「炭素環基」 および 「複素環基」 ） の置換に適当な基を意味する。 例えば、 C 1 — C 1 0アルキノレ、 C 2 — C 6ァノレケニル、 C 2— C 6アルキニル、 C 7 — C 1 2ァラルキル （例えば、 ベンジルおよびフエネチル） 、 C 7— C 1 2アルカリル、 C 3— C 8シクロアルキル、 C 3— C 8シクロアルケニル、 フエニル、 ト リル、 キシリル、 ビフエ二リル、 C 1 一 C 1 0アルキルォキシ、 C 1 一 C 6アルキルォ キシ C 1 一 C 6アルキル （例えば、 メチルォキシメチル、 ェチルォキシメチル、 メチルォキシェチル、 およぴェチルォキシェチル） 、 C 1 一 C 6アルキルォキシ C I — C 6アルキルォキシ （例えば、 メチルォキシメチルォキシ、 およびメチル ォキシェチルォキシ） 、 C 1 一 C 6アルキルカルボニル （例えば、 メチルカルボ ニルおよびェチルカルボニル） 、 C 1 — C 6アルキルカルボニルァミ ノ （例えば、 メチルカルボニルァミ ノおよびェチルカルボニルァミ ノ） 、 C 1 — C 6アルキル ォキシァミ ノ （例えば、 メチルォキシァミ ノおよびェチルォキシァミ ノ） 、 C 1 一 C 6アルキルォキシァミ ノカルボニル （例えば、 メチルォキシァミ ノカルボ二 ルおよぴェチルォキシァミ ノ カルボニル） 、 モノまたはジ C 1 一 C 6 アルキルァ ミ ノ （例えば、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 およひ'ェチルメ チルァミ ノ） 、 C 1 一 C 1 0アルキルチオ、 C 1 一 C 6 ァノレキルチオカルボ二ノレ (例えば、 メチルチオカルボニルおよびェチルチオカルボニル） 、 C l — C 67 ノレキルスノレフ ィ ニル （例えば、 メチルスルフ ィ エルおよびェチルスノレフィ ニル） 、 C 1 一 C 6アルキルスノレホニル （例えば、 メチルス /レホニルおよびェチルスルホ ニル） 、 C 2 — C 6ノヽロアルキルォキシ （例えば、 2—クロ口ェチルォキシおよ び 2—ブロモェチルォキシ） 、 C 1 _ C 6ノヽロアルキルスルホニル （例えば、 ク 口 ロ メ チノレス /レホニルおよぴブロモメチルスノレホニノレ） 、 C 1 — C 1 0ノヽロアノレ キル、 C 1 一 C 6 ヒ ドロキシアルキル （例えば、 ヒ ドロキシメチルおよびヒ ドロ キシェチル） 、 C 1 一 C 6アルキルォキシカルボニル （例えば、 メチルォキシ力 ルボニルおよびェチノレオキシカルボニル） 、 一 （C H ₂) z — O— ( C 1 - C 6 アルキル） 、 ベンジルォキシ、 ァリールォキシ （例えば、 フエニルォキシ） 、 ァ リ一ルチオ （例えば、 フエ二ルチオ） 、 _ C O NH S 0₂ R ² °、 ホルミル、 アミ ノ、 ア ミ ジノ、 ノヽ 口 .ゲン、 力ノレノ ミ ノレ、 力/レポキシノレ、 カノレノくノレキルォキシ、 一 ( C H ₂ ) z — C O〇H (例えば、 カルボキシメチル、 カルボキシェチル、 およ びカルボキシプロピル） 、 シァノ、 シァノ グァニジノ、 グァニジノ、 ヒ ドラジ ド、 ヒ ドラジノ、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシァミ ノ、 ニ トロ、 ホスホノ、 一 S 0₃ H、 チオアセタール、 チォカルボニル、 炭素環基、 複素環基等が挙げられる （ zは 1 〜 8の整数、 R ²。は C 1 — C 6アルキルまたはァリール） 。

ハロゲン、 C 1 一 C 6ァノレキル、 C I — C 6アルキルォキシ、 C I — C 6アル キルチオ、 C 1 一 C 6ノヽロアルキルが好ま しレ、。 さ らに好ま しく は、 ハロゲン、 C 1 一 C 3アルキノレ、 C I — C 3アルキルォキシ、 C 1 一 C 3アルキルチオ、 C 1 一 C 3ハロアルキルが挙げられる。 これらは、 C I — C 6 アルキル、 C I — C 6 アルキルォキシ、 C 2— C 6ノヽロ アルキルォキシ、 C 1 — C 6ノヽロアルキル、 およびハロゲンからなる群から選択 される 1 も しく は 2以上の置換基で置換されていてもよい。 本明細書中、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。 本明細書中、 「シクロアルキル」 とは、 指定した数の範囲の炭素原子数を有す る、 環状の 1価の炭化水素基を意味する。 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ノレ、 シクロ ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチノレ等が挙 げられる。 本明細書中、 「シクロアルケニル」 とは、 指定した数の範囲の炭素原子数およ ぴ 1個もしく は 2個以上の二重結合を有する、 環状の 1価の炭化水素基を意味す る。 例えば、 1 ーシクロプロぺニル、 2—シクロプロぺニル、 1 —シクロブテニ ル、 2—シクロブテニル等が挙げられる。 本明細書中、 「アルキルォキシ」 と しては、 例えば、 メチルォキシ、 ェチルォ キシ、 n —プロピルォキシ、 イ ソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、 n—ペン チルォキシ、 n —へキシルォキシ等が挙げられる。 本明細書中、 「アルキルチオ」 と しては、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n —プロピルチオ、 イ ソプロピルチオ、 n —プチルチオ、 n —ペンチルチオ、 n 一へキシルチオ等が挙（ 本明細書中、 「酸性基」 とは、 適当な連結原子 （後に 「酸性基との連結基」 と して定義する） を介して 3環式の骨格に結合している時、 水素結合を可能にする プロ トン供与体と して働く有機基を意味する。 例えば、 （k ) 式

O N— O O

II \、 4

-S— OH - 'N -P-OH -0— P-OH

II N 16 16

O OR OR

(式中、 R ^{1 6}は水素原子、 金属、 または C 1 C 1 0アルキル ； R ^{1 7}はそれぞ れ独立して水素原子または C 1 — C 1 0アルキル： R ^{3 5}は C 1 — C 5アルキルま たはフユニル ； hは 1〜 8の整数） で表わされる基が挙げられる。 好ましくは、

( 1 ) — C OOH、 一 S〇₃ H、 または P (O) (OH) ₂が挙げられる。 さらに 好ましくは、 （m) — C OOHが挙げられる。 またこれらのエステルおよびプロ ドラッグも好ましい： 本明細書中、 「酸性基との連結基」 とは、 一 （L ²) —なる記号で表わされる 2価連結基を意味し、 通常の関係では 3環式の骨格と 「酸性基」 を連結する役目 をする。 例えば、 （ n ) 式 ：

(式中、 Mは一 C H ₂—、 — O—、 — N ( R ^{1 5} ) 一、 または S—、 R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立して水素原子、 C 1 C 1 0ァルキル、 ァリール、 Ύラルキ ル、 カルボキシ、 またはハロゲン （式中、 R ^{1 5}は C 1 一 C 6アルキル、 P hはフ ェニル） ） で表わされる基が挙げられる。 好ま しく は、 （ o ) — O— C H ₂ —、 一 S - C H ₂ — 、 一 N ( R ^{1 5} ) 一 C H ₂ -、 — C H ₂— C H ₂ —、 一 O— C H ( C H 3 ) 一、 または— O— C H ( ( C H ₂ ) ₂ P h ) ― (式中、 R ^{1 5}は C I — C 6ァ ノレキル、 P hはフエニル） が挙げられる。 さ らに好ま しく は、 （ p ) — O— CH 2—または— S— C H ₂ —が挙げられる。 本明細書中、 「酸性基との連結基の長さ」 なる用語は、 3環式の骨格と 「酸性 基」 をつなぐ連結基一 （ L ²) —の最短の鎖の原子の数 （水素原子を除く） を意 味する。 一 （ L ²) —に炭素環がある場合、 算出した炭素環の直径とほぼ等しい 数の原子と して計数する。 従って、 酸性基との連結基におけるベンゼン環おょぴ シクロへキサン環は、 一 （ L ²) —の長さを 2原子と して計数する。 好ま しい長 さは、 2〜 3である。 本明細書中、 「ハロアルキル」 とは、 任意の位置で前記 「ハロゲン」 により置 換された前記 「アルキル」 を意味する。 例えば、 クロロメチル、 ト リ フルォロメ チル、 2 —クロロメチル、 2—プロモメチル等が挙げられる。 本明細書中、 「ヒ ドロキシアルキル」 とは、 任意の位置でヒ ドロキシによ り置 換された前記 「アルキル」 を意味する。 例えば、 ヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロ キシェチル、 3—ヒ ドロキシプロピル等が挙げられる。 ヒ ドロキシメチルが好ま しい。 本明細書中、 「ハロアルキルォキシ」 の 「ハロアルキル」 は前記と同義である。 例えば、 2—クロロェチルォキシ、 2— ト リ フルォロェチノレオキシ、 2—クロ口 ェチルォキシ等が挙げられる。 本明細書中、 「ァリール」 とは、 単環状も しく は縮合環状芳香族炭化水素を意 味する。 例えば、 フエニル、 1 一ナフチル、 2 —ナフチル、 アン ト リル等が挙げ られる。 特に、 フエニル、 1 一ナフチルが好ま しレ、。 本明細書中、 「ァラルキル」 とは、 前記 「アルキル」 に前記 「ァリ ール」 が置 換したもので、 これらは可能な全ての位置で置換しう る。 例えば、 ベンジル、 フ エネチル、 フエニルプロピル （例えば、 3—フエニルプロピル） 、 ナフチルメチ ル （例えば、 1 一ナフチルメチル） 等が挙げられる。 本明細書中、 「アルキルォキシカルボニル」 とは、 C 1 一 C 6アルキルォキシ カルボニルを包含する。 例えば、 メチルォキシカルボニル、 ェチルォキシカルボ ニル、 n—プロプルォキシカルボニル等が挙げられる。 本明細書中、 「ァシル」 なる用語は、 ハロゲン等で置換されていてもよい C 1 一 C 6アルキルカルボニルまたはァリールカルボニルを包含する。 例えば、 ァセ チル、 ト リ フルォロアセチル. プロピオニル、 ベンゾィル等が挙げられる。 一般式 （ I ) で示される化合物の R ¹〜尺 ⁴ぉょび乂〜∑ぉぃて、 好ま しい置換 基の群を （A) 〜 （W) で示す。 R ^{2 1}および R ^{2 2}はと もに水素原子が好ましい。 ( f ) 〜 （ p ) は前記の置換基の群と同意義である。

R ¹においては、 （A) ： — ( L ¹ ) 一 R ⁹、 ( B ) ： - (C H ₂) ₁ _ ₂ - ( f ) 、 (C) ： - (C H ₂) ！ _ ₂ - ( g ) 、 (D) ： — (CH ₂) J _ ₂ - ( h ) が好ま し い。 R ²においては、 （E ) ： — C O C ON H ₂、 - C H ₂ C O N H a , または一 C H ₂ C ONH N H。、 ( F ) ： ー C O C ON H ₂が好ましい。

R ³においては、 （G) ： - ( n ) 一 （ k ) 、 (H) ( n ) - （ 1 ) 、 ( I )

( n ) — （m) 、 ( J ) ( o ) （ k ) 、 （K) ( o ) - （ 1 ) 、 ( L)

( o ) - （m) 、 (M) ：ー （ p ) - （ k ) 、 （N) ( P ) — （ 1 ) 、 (O) ( p ) - (m) が好ましい。

R ⁴においては、 （P) ： 水素原子が好ましい。

(X, Υ, Z ) においては、 （Q) ： ( C H ₂ , C H ₂ , C H) 、 ( C H ₂ , C H ₂ , C H ₂) 、 （CH ₂， C H 2 , N R^B) 、 （S , 単結合， C R^A) 、 または （S , 単結合， CH) (式中、 R^Aおよび R^Bは前記と同意義） が好ましい。 一般式 （ I ) で示される化合物の好ましい一群を以下に示す。 すなわち、 下記 の一般式 （ I A) ：

こおいて (R ¹ ， R ²， R R ⁴ , ( X， Υ , Z ) ) = ( A, E， G , P , Q ) ,

( A, E， H, P , Q) , ( A , E， I ， P , Q ) (A, E， J , P , Q)

(A, E , K, P , Q) ， ( A， E， L， P， Q) (A, E， , P， Q )

(A, E， , P， Q) ， ( A , E， O， P , Q) (A, F， G , P , Q)

(A, F , H, P， Q) , ( A , F， I ， P， Q) (A, F , J， P , Q)

( A, F , K, P， Q) , ( A， F , L， P， Q ) (A, F , , P , Q ) (A F , P， Q) ， ( A, F， O， P , Q) , (B, E， G， P， Q) ( B E H . P , Q) ， ( B , E， I ， P , Q) ， ( B , E， J， P， Q) ( B E K , P， Q ) ， ( B， E , し， P , Q) , ( B , E， M, P， Q) ( B E ， P , Q ) , ( B , E， P , Q) , (B, F， G， P , Q) (B F H , p， Q ) ， ( B , F , I , P , Q) ， (B , F， J， P , Q) ( B F ， P， Q ) ， ( B , F , し， P , Q) ， （B， F , M, P， Q) (B F p， Q) ， ( B , F， o， P , Q) ， （c, E , G , P , Q) (C E H , p， Q ) , ( C , E , I ， P , Q) ， (c, E , J， P , Q) (C E p， Q ) , ( C , E , L , P , Q ) , (c, E， M， P， Q) (C E ¹、， p， Q ) , ( C， E , o， P， Q) , (c, F , G， P , Q) (C F p , Q ) , ( C， F， I ， P , Q) , (c， F , J， P , Q) ( C F p， Q) , ( C， F , L , P， Q) , (c, F , M， P , Q) (C F p， Q ) ， ( C , F , o， P , Q) ， (D, E , G， P , Q) (D E H 丄 J Q ) , ( D , E , I ， P , Q) ， (D, E， J， P， Q)

T

(D E K, P， Q ) ， ( u , h. , し , r , y ) , (D， E , M, P , Q) (D E N, P , Q) , ( D， E , o , P， Q) ， （D， F , G， P , Q) (D F H, P , Q) , ( D， F , I ， P， Q) , (D， F , J， P， Q) (D F K, P， Q) ， ( D , F , L , P , Q) , (D， F , , P， Q) (D F N, P , Q) , ( D , F , o , P， Q) である化合物 、 および下記 般式 ( I 一 B)

において、 （R ¹, R ² , R ³ (X， Y, Z) ) = (A， E , G， Q) ， （A, E, H, Q) , ( A， E， I Q ) ， (A, E, J , Q) , (A, E, K, Q) (A, E , L , Q) , ( A , E , M , Q ) ， (A, E, N, Q) , (A, E, O Q) , (A, F， G, Q) , (A, F， H, Q) ， （A, F， I , Q) ， （A, F , J， Q) , (A, F， K, Q) , (A, F , L , Q) ， (A, F , M, Q) ,

(A， F , N， Q) ， （A， F， 〇， Q) , ( B , E , G , Q) , (B， E , H, Q) , ( B , E , I , Q) , ( B， E , J , Q) , (B , E, K, Q) , (B , E , L , Q) , (B , E， M, Q ) , (B， E , N， Q) ， （B， E， O , Q) '

( B， F， G, Q) ， （B， F , H, Q) , (B , F , I ， Q) , (B， F , J , Q) , (B， F， K， Q) , ( B , F , L , Q) , ( B , F , , Q ) , (B , F， N, Q) , ( B , F , O, Q) , (C， E， G， Q) ， （C， E， H， Q) , (C, E， I， Q) ， （C, E , J， Q) ， （C， E， K， Q) ， （C， E, L， Q) ， ( C , E , M , Q ) , ( C， E， N, Q) , (C， E， 0， Q) ， （C, F , G， Q) , (C， F , H， Q) , (C, F， I， Q) , (C, F， J , Q) ,

( C , F， K， Q) , (C， F， L， Q) ， （C， F , M, Q) , (C， F , N, Q) , (C, F , O, Q) ， （D， E， G , Q) ， (D, E， H， Q) ， （D， E , I , Q) , (D, E， J ， Q) , (D, E， K， Q) , (D , E , L , Q) ,

(D, E， M, Q) ， （D， E， N， Q) , (D， E， O , Q) ， （D， F , G , Q) ， （D, F , H， Q) , (D， F , I , Q) ， （D, F， J， Q) , (D， F， K， Q) , (D, F , L, Q) , (D, F , M, Q) , (D, F , N, Q) , (D， F , O, Q) である化合物が挙げられる。 本明細書中、 「炎症性疾患」 とは炎症性腸疾患、 敗血症、 敗血症ショ ック、 成 人呼吸窮迫症候群、 膝臓炎、 トラウマにより引き起こされるショ ック、 気管支喘 息、 アレルギー性鼻炎、 関節リ ウマチ、 慢性関節リ ウマチ、 動脈硬化症、 脳内出 血、 脳梗塞、 心不全 （cardiac failure) 、 心筋梗塞症、 乾癬、 嚢胞性繊維症、 脳卒 中、 急性気管支炎、 慢性気管支炎、 急性細気管支炎、 慢性細気管支炎、 変形性関 節症、 痛風、 脊髄炎 （spondylarthropathris) 、 強直性脊椎炎、 ロイター症候群 (Reiter' s syndrome) 、 乾癬関節症、 脊椎炎 （enterapathric spondylitis) 、 年少 者関節症（Juvenile arthropathy) または年少者強直性脊椎炎 （juvenile ankylosing spondylitis) 、 反応性関節症 （Reactive arthropathy) 、 感染性関節炎または感染 後の関節炎、 淋菌性関節炎、 結核性関節症、 ウィルス性関節炎、 菌による関節炎 ( fungal arthritis) 、 梅毒性関節炎、 ライム病、 「脈管炎症候群」 により引き起 こされる関節炎、 結節性多発動脈炎、 過敏症脈管炎 （hypersensitivity vasculitis) 、 Luegenec 肉芽月重症 ( Luegenec' s granulomatosis ) 、 多発'性肋痛 リ ウマチ ( polymyalgin rheumatica) 、 関節細胞リ ゥマチ （joint cell arteritis) 、 カルシ ゥム結晶沈殿関節症 （calcium crystal deposition arthropathris) 、 偽通風、 非関 節性リ ゥマチ（non-articular rheumatism) 、 滑液嚢炎、腱滑膜炎（tenosynomitis) 、 上顆炎 （テニス肘） 、 手根管症候群、 繰り返し使用による障害 （タイピング）

( repetitive use injury (typing)) 、 関節炎の混合开態 ( miscellaneous forms of arthritis) 、神経障害 関節症疾患（neuropathic joint disease (charco and joint)) 、 出血性関節症、 血管性紫斑病、 肥厚性骨関節症、 多中心性網組織球症、 特定の疾 患により引き起こされる関節炎 ( arthritis associated with certain diseases) 、 surcoilosis, 血色素沈着症、 鎌状赤血球病および他のヘモグロ ビン異常症、 高リ ポ蛋白血症、 低 γ -グロブリン血症、 上皮小体機能亢進症、 末端肥大症、 家族性地 中海熱、 Behat病 (Behat' s Disease) 、 全身性自己免疫疾患紅はん性 （systemic lupus erythrematosis) 、 もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患または脂肪酸 の遊離を仲介する s P L A ₂を阻害するのにまたはそれによつてァラキ ドン酸力 スケードおよびその有害な生成物を阻害もしくは予防するのに十分な量の一般式 ( I ) で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要と される関連疾患をいう。 本明細書中、 「溶媒和物」 とは、 例えば有機溶媒との溶媒和物、 水和物等を包 含する。 水和物を形成する時は、 任意の数の水分子と配位していてもよい。 発明を実施するための最良の形態

一般式 （ I ) で表わされる本発明化合物は、 化学文献に記載されている公知の 方法により合成することができる。 一般式 （ I ) で表わされる本発明化合物は、 以下に示す方法 A〜方法 Eにより合成することができる。

(方法 A)

(式中、 R ¹、 R ³ R R R 、 R ^{2 3}、 R R R 、 R^A、 G ¹、 および G ²は前記と同意義 ： R ^{2 7}は R ¹の前駆体 ： H a 1および H a 1 ²は- 口ゲン）

(第 1工程）

化合物 （V) と化合物 （V I ) の混合物を 4 0 °C〜 9 0 ° (：、 好ましくは、 5 0 〜 7 0 ¾：にて 3〜 3 6時間、 好ましくは、 1 2〜 2 4時間攪拌し、 四級塩を得る _t 得られた四級塩を 1 ， 2—ジクロロェタン、 ァセ トニ ト リル等の溶媒に溶解し、 1 , 8 ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7 ゥンデセン （D B U) 、 ト リェチ ルァ ミ ン等の塩基を加え、 4 0 °C〜9 0 °C、 好ましくは、 5 0〜 7 0 °0にて 3〜 3 6時間、 好ましくは、 1 2〜 2 4時間攪拌する。 通常の後処理を行う ことによ り、 化合物 （V I I ) を得ることができる。

化合物 （V) は市販品と して入手するかまたは J. Med. Chem.. 39. 3636- 58(1996)に記載の方法に従って合成することができる。 化合物 （V I ) は市販品 と して入手可能である。

(第 2工程）

本工程は、 フリ一デル クラフ ト反応を用いることにより行う ことができる。 化合物 （V I I ) を 1， 2—ジクロロェタン、 塩化メチレン等の溶媒に溶解し、 - 7 8 °C〜 1 0。C、 好ましくは一 2 0 °C〜氷冷下で、 R ^{2 7} C〇 H a 1およびルイ ス酸 （例えば、 A 1 C 1 ₃、 S b F ₅、 B F ₃等） をゆっく りカ卩え、 1 0 ° (：〜 1 0 °C、 好ましくは 0 °C〜 1 0 で 5〜 3 0分、 好ましくは 1 0〜 2 0分間攪拌す る。 また、 この反応は、 溶媒を用いずに、 化合物 （V I I ) を R ^{2 7} C OH a 1 に 溶解した後、 上記と同様に行う ことができる。 通常の後処理を行う ことにより、 化合物（V I I I )を得ることができる（J. Med. Chem..39.3636-58(1996)参照。）。

(第 3工程）

本工程は、 化合物 （V I I I ) をホスホニゥム塩 （ I X) に変換する工程であ る。 ィ匕合物 （V I I I ) および ト リ フエニルホスフィ ンをァセ トニ ト リ ル、 トル ェン等の溶媒中、 8 0〜 1 5 0 ° (：、 好ましくは 1 0 0〜 1 2 0でで 5〜 7 2時間、 好ましくは 1 0〜 2 4時間反応させることにより化合物 （ I X) を得ることがで さる。

(第 4工程） 本工程は、 W i t t g反応を用いることによ り環を形成させる工程である。 化合物 （ I X) をァセ トニ ト リル、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中、 1 ， 8—ジ ァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7—ゥンデセン （D B U) 、 t —ブトキシカ リ ウ ム等の塩基を加え、 2 0〜 1 2 0 、 好ま しく は 8 0〜 1 0 0 Cで 3〜 2 4時間、 好ましく は 5〜 1 0時間反応させることによ り化合物 （X) を得ることができる。

(第 5工程）

化合物 （X) を 1 ， 2—ジクロロェタン、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒に溶解 し、 H a 1 — C (= G — C (= G ²) — H a 1 (例えば、 塩化ォキサリル） お ょぴ N—メチルモルホリ ン、 ト リェチルァ ミ ン等の塩基を加え、 3 0〜 7 0 °C、 好ま しく は、 4 0〜 6 0 °Cで 1〜 1 0時間、 好ま しく は、 3〜 6時間攪拌する。 反応液を冷アンモニア水にそそぎ、 5〜 3 0分、 好ま しく は、 1 0〜 2 0分攪拌 する。 通常の後処理を行う ことによ り、 化合物 （X I ) を得ることができる。

(第 6工程）

本工程は水素添加反応によ り二重結合の還元を行う工程である。 化合物 （X I ) をテ トラヒ ドロフラン、 メタノール、 酢酸ェチル等の溶媒中、 パラジウム力一ボ ン等の触媒を加えた後、 水素雰囲気下、 室温で 1 〜 5時間、 好ま しく は 1〜 2時 間反応させることにより化合物 （X I I ) を得ることができる。

(方法 B) (

R^B、 G ¹ , G ²、 および H a 1 は前記と同意義 ； R ^{2 8}はべンジルォキシカルボ. ル、 または p —メ トキシベンジルォキシカルボニル等の保護基）

(第 1工程）

方法 A—第 1 工程と同様の方法で行う ことができる。 (第 2工程）

方法 A—第 2工程と同様の方法で行う ことができる。

(第 3工程）

本工程は、 還元的ァミ ノ化法によ り ピぺリ ジン環を形成する工程である。 化合 物 （X V I I ) をテ トラヒ ドロフラン、 メタノ一ル等の溶媒中、 パラジウムカー ボン等の触媒の存在下、 水素雰囲気下、 室温で 1 〜 1 0時間、 好ま しく は 2〜 5 時間反応させることによ り化合物 （X V I I I ) を得ることができるつ (第 4工程）

本工程は、 N—アルキル化または N—ァシル化を行う工程である。 化合物 （X V I I I ) をテ トラ ヒ ドロフラン、 ジク ロ口メタン等の溶媒中、 R ^B— H a l お ょぴト リエチルァミ ン、 ピリ ジン等の塩基の存在下、 2 0〜 1 0 0°C、 好ま しく は 5 0〜 8 0 で 1 〜 2 4時間、 好ま しく は 2〜 5時間反応させることによりィ匕 合物 （X I X) を得ることができる。

(第 5工程）

方法 A—第 5工程と同様の方法で行う ことができる。

(方法 C)

(XXI) (XXII)

(XXV)

(式中、 R R ³、 R ⁴、 R ^{2 1}、 R ^{2 2}、 G ¹ G ²、 および H a 1 は前記と同意 義 ； R ^{2 9}および R ^A， はアルキル） (第 1 工程）

本工程はチオフユ ン環を構築する工程である。 化合物 （X X I ) をエタノール 等の溶媒中、 D B U等の塩基の存在下、 2 0〜 1 2 0 C、好ま しく は 5 0〜 8 0 °C で 1 〜 5時間、 好ま しく は 1 〜 2時間反応させることによ り化合物 （X X I I ) を得ることができる。

化合物 （X X I ) は Bull. Chem. Soc. Jpn., 62. 119 (1989)に記載の方法に従つ て合成することができる。

(第 2工程）

本工程は、 エステルの加水分解反応を行いカルボン酸誘導体へと導いた後、 脱 炭酸反応を行う工程である。

加水分解反応は、 化合物 （X X I I ) をテ トラヒ ドロフラン、 エタノール、 ジ メチルホルムアミ ド等の溶媒中、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等の塩基の 存在下、 2 0〜 1 5 0 °C、 好ま しく は 5 0〜： L 5 0 °Cで 1 〜 5時間、 好ま しく は 1〜 2時間反応させることによ り行う ことができる。

脱炭酸反応は、 上記で得られたカルボン酸誘導体をジメチルスルホキシ ド、 ジ メチルホルムアミ ド等の溶媒中、 5 0〜 2 0 0 ° ( 、 好ま しく は 1 0 0〜 1 5 0 °C で 1〜 5時間、 好ま しく は 1 〜 2時間反応させることにより行う ことができる。

(第 3工程）

本工程は、 化合物 （X X I I 〗 ） のカルボキシル基をエステル化する工程であ る。 通常行われるエステル化によ り行う ことができる （参照 ： Protective groups in organic synthesis (second edition) p227-270) 。

(第 4工程） 方法 A—第 5工程と同様の方法で行うことができる

(方法 D)

(式中、 Rュ、 R ³、 R ⁴、 R ^{2 1}、 R G G ²、 および H a 1 前記と同意義）

(第 1工程）

本工程は化合物 （X X I I I ) のカルボキシル基を脱炭酸する工程である。 化 合物 （X X I I I ) をキノ リン等の溶媒中、 銅触媒の存在下、 1 0 0〜 2 0 o°c、 好ましくは 1 2 0〜 1 6 0 で 1 5分〜 2時間、 好ましくは 3 0分〜 1時間反応 させることにより化合物 （X X V I ) を得ることができる。

(第 2工程）

方法 A—第 5工程と同様の方法により行うことができる

(方法 E)

(式中、 R ¹ R ² R ^{2 2}、 および H a l は前記と同意義 ； R ³ °は C 1 一 C 3 アルキル ； R ^{3 1}は C 1 — C 3アルキル ： R ^{3 2}は C 1 — C 3アルキルまたは置換 基されていてもよいァリール （例えばト リル） ； R ^{3 3}は C 1 — C 3アルキル ： R ³⁴は水素原子または C 1 一 C 3アルキル ： nは 1 〜 3の整数 ： M sはメ

(第 1工程） 本工程は、 ピロ口 [ 1 , 2— a ] ピラジン環を構築する工程である。 化合物 （X X V I I I ) と H a 1 - C H ₂ - C ( = O) 一 C H ₂— ( C H ₂ ) _n - C O ₂ R ^{3 1} の混合物を 4 0 °C〜 9 0 °C、 好ましくは 5 0 C〜 7 0 Cにて 3〜 3 6時間、 好ま し くは、 1 2〜 2 4時間攪拌し、 四級塩を得る。 得られた四級塩を 1 、 2—ジク ロ ロエタン、 ァセ トニ 卜 リ ル等の溶媒に溶解し、 1 、 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7 ゥンデセン （D B U) 、 ト リェチルァミン等の塩基を加え 4 0 °C 〜 9 0 °C、 好ましくは 6 0 °C〜 8 0 °Cにて 1〜 ： L 0時間、 好ましくは 1〜 5時間 攪拌する。 通常の後処理を行う ことにより、 化合物 （X X I X) を得ることがで さる

(第 2工程）

本工程は、 エステルをアルコールに還元する工程である。 化合物 （X X I X) をエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中、 水素化リチウムアルミニウム、 水 素化ホゥ素リチゥム等の還元剤と 0 °C〜 8 0 °C、 好ましくは、 1 0 °C〜 4 0 °Cで 3 0分〜 1 0時間、好ましくは 1時間〜 5時間反応させることにより、化合物（X X X) を得ることができる。

(第 3工程）

本工程は、 水酸基を O S O ₂ M eに変換する工程である。 ィヒ合物 （X X X) を塩化メチレン、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒に溶解し、 トリェチルァミ ン、 ピ リジン等の塩基存在下、 メタンスルホニルクロ リ ドと一 5 0 °C〜 5 0 °C、 好まし くは一 4 0 〜 3 0 °Cにて、 1 0分〜 5時間、 好ましくは 3 0分〜 2時間反応さ せることにより、 化合物 （X X X I ) を得ることができる。 (第 4工程）

本工程は、 一 O S 0 λΙ e をハロ ンに変換する工程である。 化合物 （X X X I ) をァセ トニ ト リ ル、 ァセ ト ン、 ジメチルホルムァ ミ ド等の溶媒に溶解し、 リ チウムブロミ ド、リチウムクロ リ ド等の試薬と 0 ：〜 1 0 0 ^CC、好ましくは 3 0 °C 〜 6 0 °Cで 1 〜 1 0時間、好ま しくは 1 〜 5時間反応させることにより化合物（X X X I I ) を得ることができる。

(第 5工程）

本工程は、 ピロ口 [ 1 ， 2 — a ] ピラジンの 6位に置換基を導入する工程であ り、 フリ一デル一クラフ ト反応を用いて行うことができる。 化合物 （X X X I I ) を塩化メチレン、 クロ口ベンゼン等の溶媒に溶解し、 — 7 8 °C〜 1 0 °C、 好まし くは— 2 0 °C〜 0 °Cで R ¹ C O H a 1およびルイス酸 （例えば、 A 1 C 1 ₃、 S b F ₅、 B F ₃等） をゆっく り力 Qえ、 一 1 0 °C〜 1 0 °C、 好ましくは、 0 °C〜 1 0。C で 3 0分〜 5時間、 好ましくは 1時間〜 3時間攪拌する。 通常の後処理を行う こ とにより、 化合物 （X X X I I I ) を得ることができる。 (第 6工程）

本工程はホスホニゥム塩を調製する工程である。 化合物 （X X X I I I ) およ び ト リ フエニルホスフィ ン等をァセ トニ ト リ ル、 トルエン等の溶媒中、 6 0 ° (：〜 1 5 0 °C、 好ましくは、 8 0 °C〜 1 2 0 °Cで 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1 0〜 7 0時間反応させることにより化合物 （X X X I V) を得ることができる。

(第 7工程）

本工程は、 W i t t i g反応を用いることにより環を形成させる工程である。 化合物 （X X X I V) を塩化メ チレン、 ァセ 卜二 ト リ ル、 テ トラヒ ドロ フラン等 の溶媒中、 1、 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7—ゥンデセン （D B U) 、 t 一ブトキシカリ ウム等の塩基を加え、 2 0 C〜 1 2 0で、 好ましくは 3 0 ：〜 1 0 0。じで 1〜 2 4時間、 好ましくは 3〜 1 ◦時間反応させることにより化合物 (X X X V) を得ることができる。 (第 8工程）

本工程は 1位のアルキルォキシ基をケ トンに変換する工程である。 化合物 （X X X V) に濃塩酸等の酸を加え、 8 0 °C〜 1 5 0 ° (：、 好ま しく は 1 0 0。 ( 〜 1 2 0 にて 1〜 5時間、 好ま しく は 1〜 3時間攪拌する。 通常の後処理を行う こと によ り、 化合物 （X X X V I ) を得ることができる。

(第 9工程）

本工程は 1位のケ トンをハロゲンに変換する工程である。 化合物 （X X X V I ) にォキシ塩化リ ン、 フエ二/レホスホニック ジクロ リ ド等のハロゲン化剤を加え、

6 0 °C〜 1 5 0 ° (：、 好ま しく は 8 0 °C〜 1 1 0 °Cで 1 0分〜 3時間、 好ましくは 3 0分〜 1時間攪拌する。 通常の後処理を行う ことによ り、 化合物 （X X X V I I ) を得ることができる。

(第 1 0工程）

本工程は、 1位のハロゲンをスルホニル基に変換する工程である。 化合物 （X X X V I I ) をエタノ一ルに溶解し、 R ^{3 2} S 0₂ N a を力 0え、 1 0〜 5 0時間、 好ましく は 2 4〜 3 6時間加熱還流することにより、 ィ匕合物 （X X X V I I I ) を得ることができる。

(第 1 1 工程）

本工程は、 1位のスルホ二ル基をアルキルォキシ基に変換する工程である。 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中、 HO C H ( R ^{3 3} ) C〇 ₂ R ^{3 4}と水素化ナ ト リ ウム、 t ブトキシカ リ ウム等の試薬を懸濁し、 2 0 °C〜 5 0 °C、 好ま しく は 0 ° (：〜 3 0 °Cで 1 5分〜 2時間、 好ま しく は 3 0分〜 1 時間攪拌する。 この溶液に化合 物 （X X X V I I I ) を加え、 2 0 ° (：〜 5 0 ΐ、 好ましくは、 0 °C〜 3 0 °Cで 更に 1 5分〜 5時間、 好ましくは、 3 0分〜 2時間反応させることにより化合物 (X X X I X) を得ることができる.: (第 1 2工程）

本工程は、 5位に置換基を導入する工程である。 化合物 （X X X I X) を塩化 メチレン、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒に溶解し、 H a 1 — C ( =〇） — C (= O) — H a 1 (H a 1 はハロゲン） （例えば、 塩化ォキサリル） および N メチ ルモルホリン、 ト リェチルァミン等の塩基を加え、 3 0 ° (：〜 7 0 °C、 好ましく は、 2 0 ° (：〜 4 0 °Cで 1 0分〜 1 0時間、 好ましくは、 1 0分〜 2時間攪拌す る。 反応液をアンモニア水に注ぎ、 通常の後処理を行うことにより、 化合物 （ I L) を得ることができる。

(第 1 3工程）

本工程は加水分解を行う工程である。 化合物 （ I L) をメタノール、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒に溶解し、 水酸化ナ卜リ ゥム等の塩基を加え、 0 °C〜 4 0 °C、 好ましくは 1 0 °C〜 3 0 ^QCで 0. 5〜 6時間、 好ましくは 0. 5〜 2時間反応さ せることにより化合物 （ I L I ) を得ることができる。 本発明化合物が、 酸性または塩基性の官能基を有する化合物である場合は、 そ のもとの化合物より も水溶性が高く、 かつ生理的に適切な様々な塩を形成するこ とができる。 代表的な製薬上許容される塩には、 リチウム、 ナト リ ウム、 力リ ウ ム、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミ ニウム等のアルカ リ金属およびアルカ リ 土類金属の塩が含まれるがそれらに限定されない。 塩は溶液中の酸を塩基で処理 するカ または酸をイオン交換樹脂に接触させることによって遊離の酸から簡便 に製造される。 本発明化合物の比較的無毒の無機塩基及び有機塩基の付加塩、 例 えば、 本発明化合物と塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素塩基から誘導さ れるアミ ンカチオン、 アンモニゥム、 第四級アンモニゥムは製薬上許容される塩 の定義に包含される （例えば、 S . . B e r g e ら， " P h a r m a c e u t l c a 1 S a l t s , " J . P h a r . S c i . , 6 6 , 1 — 1 9 ( 1 9 7 7 ) ) 。 さ らに本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機の酸と反応させてァセテ 一卜、 ベンゼンスルホネー ト、 ベンゾエー ト、 ビカルボネー ト、 ビスルフエ一 ト、 ビタータ レー ト、 ボレ一 ト、 ブロミ ド、 力ムシレー ト、 カーボネー ト、 ク ロライ ド、 クラブラネー ト、 シ ト レー ト、 ェデテー ト、 ェジシレー ト、 エス ト レー ト、 ェシレー ト、 フノレオライ ド、 フマ レ一 ト、 グノレセプテー ト、 グルコネー ト、 グノレ タ メー ト、 グ リ コ リ アルサニ レ一 ト、 へキシノレレゾルシネー ト、 ヒ ドロキシナフ トエー 卜、 ィォダイ ド、 ィ ソチォネー 卜、 ラクテー ト、 ラク ト ビオネ一卜、 ラウ レ— ト、 マ レー ト、 マノレセエー ト、 マンデレー ト、 メ シレ— ト、 メ チノレフ、、口 ミ ド、 メ チノレニ ト レー ト、 メチルスノレフエ一 ト、 ムケー ト、 ナプシレー ト、 ニ ト レー ト、 ォレエー ト、 ォキサレー ト、 パルミ テー ト、 パン トセネー ト、 ホスフェー ト、 ポ リ ガラク ト ウ口ネー ト、 サ リ シレー ト、 ステア レー ト、 スバセテー ト、 スシネー ト、 タネー ト、 タル ト レ— 卜、 ト シレ— 卜、 トチフノレオ口アセテー ト、 ト リ フノレ ォロメタンスルホネー ト、 バレレー ト等の塩を形成する。 本発明のある化合物が 1 またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、 光学活 性体と して存在し得る。 同様に、 化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む 場合は、 シスおよびト ランス異性体の可能性が存在する。 R—および S—異性体、 シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含む R—および S—異性体 の混合物は、 本発明の範囲に包含される。 不斉炭素原子はアルキル基のような、 置換基にも存在し得る。 このよ う な異性体はすべて、 それらの混合物と同様に本 発明に包含される。 特定の立体異性体が所望である場合は、 あらかじめ分割した 不斉中心を有する出発物質を、 立体特異的反応に付する当業者には公知の方法に より製造するか、 または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分 割する方法により製造する。 プロ ドラッグは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の 誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビボにおいて薬学 的に活性な本発明化合物となる化合物である。 本発明化合物の誘導体は、 酸誘導 体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、 酸誘導体が哺乳類生物にお ける溶解性、 組織結合性、 放出制御において有利である （B u n g a r d , H. , D e s i g n o f P r o d r u g s , p p . 7 - 9 , 2 1 — 2 4， E l s e v i e r , Am s t e r d a m 1 9 8 5 ) 。 例えばもとになる酸性化合物と適 当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、 またはもとにな る酸性化合物と適当なァミンを反応させることによって製造されるアミ ドのよう な酸性誘導体を含むプロ ドラッグは当業者にはよく知られている。 本発明化合物 が有している酸性基から誘導される単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好 ましいプロ ドラッグである。 さらに好ましくは、 カルボキシル基の C 1 一 C 6ァ ルキルエステル （例えば、 メ チルエステル、 ェチルエステル） である。 場合によ つては、 （ァシルォキシ） アルキルエステルまたは （ （アルコキシカルボニル） ォキシ） アルキルエステルのような二重エステル型プロ ドラッグを製造すること もできる。

「阻害」 なる用語は、 本発明化合物によって、 s P L A₂で開始される脂肪酸 の遊離が予防または治療上有意に減少することを意味する。 「製薬上許容される」 なる用語は、 製剤中の他の成分と適合し、 受容者にとって有害ではない担体、 希 釈剤または添加剤を意味する。 本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、 s P L A₂阻害作用を有する。 従って、 一般式 （ I ) 、 （ 1 1 ) 、 および （ I I I ) で示される化合物、 そのプ ロ ドラッグ誘導体、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物の治療有功量を哺乳類 （ヒ トを含む） に投与することにより、 敗血症性ショ ック、 成人の呼吸困難症候群、 膝臓炎、 外傷、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 慢性関節リ ウマチ、 動脈硬化、 脳卒中、 脳梗塞、 炎症性大腸炎、 乾癬、 心不全、 心筋梗塞等の疾患の治療剤と して使用することができる。 本発明化合物は経口、 エアロゾル、 直腸、 経皮、 皮下、 静脈内、 筋肉内、 鼻腔 内を含む様々な経路によって投与できる。 本発明の製剤は、 治療有効量の本発明 化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる （例えば混合 する） ことによって製造される。 本発明の製剤は、 周知の、 容易に入手できる成 分を用いて既知の方法により製造される。 本発明の組成物を製造する際、 活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希 釈される力 、 カプセル、 サッシェ一、 紙、 あるいは他の容器の形態をしている担 体中に入れられる。 担体が希釈剤と して働く時、 担体は媒体と して働く固体、 半 固体、 または液体の材料であり、 それは錠剤、 丸剤、 粉末剤、 口中剤、 エリキシ ル剤、 懸濁剤、 ェマルジヨン剤、 溶液剤、 シロップ剤、 エアロゾル剤 （液体媒質 中の固体） 、 軟膏の型にすることができ、 例えば、 1 0 %までの活性化合物を含 む。 本発明化合物は投与に先立ち、 製剤化するのが好ましい。 当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。 このよ うな製剤では担体は、 固体、 液体、 または固体と液体の混合物である。 例えば、 静脈注射のために本発明化合物を 2 m g / m 1 の濃度になるよう、 4 %デキス 卜 ロース/ ^ 0 . 5。/₀クェン酸ナ ト リ ウム水溶液中に溶解する。 固形の製剤は粉末、 錠剤およびカプセルを包含する。 固形担体は、 香料、 滑沢剤、 溶解剤、 懸濁剤、 結合剤、 錠剤崩壊剤、 カプセル剤にする材料と しても役立つ 1 またはそれ以上の 物質である。 経口投与のための錠剤は、 トウモロコシデンプン、 アルギン酸など の崩壊剤、 および/またはゼラチン、 アカシアなどの結合剤、 およびステアリ ン 酸マグネシウム、 ステアリ ン酸、 滑石などの滑沢剤と と もに炭酸カルシウム、 炭 酸ナ ト リ ウム、 ラク トース、 リ ン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。 粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、 細かく粉砕された 固体である。 錠剤では活性成分は、 適当な比率で、 必要な結合性を持った担体と 混合されており、 所望の形と大きさに固められている。 粉末剤おょぴ錠剤は約 1 〜約 9 9重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。 適当な固形 担体は、 炭酸マグネシウム、 ステアリ ン酸マグネシウム、 滑石、 砂糖、 ラク トー ス、 ぺクチン、 デキス ト リ ン、 デンプン、 ゼラチン、 トラガカン ト ゴム、 メ チル セルロース、 ナ ト リ ウムカルボキシメチルセルロース、 低融点ワックス、 ココア バターである。 無菌液体製剤は懸濁剤、 ェマルジヨ ン剤、 シロ ップ剤、 およびエリキシル剤を 含む。 活性成分は、 滅菌水、 滅菌有機溶媒、 または両者の混合物などの製薬上許 容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。 活性成分はしばしば適切な 有機溶媒、 例えばプロ ピレングリ コール水溶液中に溶解することができる。 水性 デンプン、 ナ ト リ ウムカルボキシメチルセルロース溶液、 または適切な油中に細 かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造すること もで さる。 投与量は疾患の状態、 投与ルー ト、 患者の年齢、 または体重によっても異なる 力 成人に経口で投与する場合、 通常 0 . 0 1 〜 5 0 mgZkgZ日である :， 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明 はこれらにより限定されるものではない。 実施例中、 以下の略号を使用する

M e ： メチル

E ΐ ： ェチル

P h ： フエニル

B n ： ベンジル

D B U ： 1 , 8 —ジァザビシクロ [ . 4 . 0 ] 一 7 —ゥンデセン 実施例

実施例 1

(第 1工程）

化合物（1) 10.9 gをテ トラヒ ドロフラン 200 mlに溶解し、 氷冷下 60%水素化ナ ト リ ウム 5.20 gを少しずつ加えた。 氷冷下でブロモ酢酸メチル 11.4 mlを加え、 室温で 3.5 時間攪拌した。 メタノ ールで過剰の水素化ナ ト リ ゥムを分解した後、 減圧下テ 卜ラヒ ドロフランを除去、 水を加え トルエンで抽出、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 得られた残さをシリカ デル 120 gのカラムク ロマ 卜に付し 2 0 %酢 酸ェチ /レー トルエン溶液で溶出 した。 13.46 g の粗生成物を減圧蒸留し、 沸点 109-110°C ( 1 . 5 mmH g ) の化合物（2)12.43 gを無色油状物と して得た （収率 68.6%) 。

iH-NMR(CDCl3) δ 2.54 (3Η, s), 3.81 (3H, s), 4.66 (2H. s)， 6.97 (1H, d of d), 7.07 (1H. d of d), 8.14 (1H. d of d).

(第 2工程）

化合物（2)3.85 g と 1， 5—ジブロモ一 2—ペンタノン 5.18 gの塩化メ チレン 5 ml溶液を 65°Cの油浴上塩化メチレンを留去しながら 2.5 時間加熱した。 生成物 にジクロロエタン 100 ml と 2， 6ールチジン 2.47 mlを加え油浴上 45.5時間加 熱還流した。 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮して得られる残さをシリカゲル 80 gのカラムク ロマ ト （ク ロ口ホル ムで溶出） に付し、 化合物（3)1.68 gを無色油状物と して得た （収率 24.4 %) 。 iH-NMR(CDCl3) δ 2.12 (2Η. m), 2.83 (2H, t), 3.57 (2H. t), 3.82 (3H, s).4.73 (2H， s), 5.85 (1H. d), 6.30 (1H, t), 6.48 (IH, brs). 7.14 (1H. brs). 7.54 (1H, d).

(第 3工程）

化合物（3)1.68 g、 N、 N—ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 1.35 mi、 ベンゾィル クロライ ド 0.90 mlの トルエン 50 ml溶液を油浴上 2時間加熱還流した。 反応混 合物に水と 2 N塩酸 2 mlを加え トルェンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥム で乾燥後、 濃縮して得られる残さをシリカゲル 40 gのカラムク ロマ ト （20 %酢 酸ェチル— トルエンで溶出） に付し、 化合物（4)2.04gを黄緑色油状物と して得た (収率 91.8 % ) 。

!H-NMR(CDCl3) δ 1.88 (2H, m), 2.43 (2H. t) , 3.26 (2H. t), 3.84 (3H. s) . 4.79 (2H, s), 6.33 (1H, d), 6.64 (1H. s)， 6.70 (1H. d) , 7. 19-7.66 (5H. m)， 9. 19 ( 1H, d) . (第 4工程）

化合物（4) 1.98 g、 ト リ フエニルホスフィン 1.46 g、 ヨウ化カ リ ウム 0.767 gの ァセ トニ ト リル 40 ml溶液を油浴上 72時間加熱還流した。 減圧下ァセ トニ ト リ ルを除去した後、 残さをシリカゲル 51 gのカラムクロマ ト （5 %メタノール一ク ロロホルムで溶出） に付し、 化合物（5)3.41 gを黄色粉末と して得た （収率 100 %)。 iH-NMR(CDCl3) δ 1.65 (2Η, m)， 2.81 (2H， t), 3.39 (2H. m), 3.83 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.32 (1H, d), 6.66 (1H， d), 6.72 (1H, s), 7.32-7.80 (20H， m), 9.03 (1H, d) .

(第 5工程）

化合物（5)2.93 g、 DBU 1.21 gのァセ トニ ト リノレ 50 ml溶液を油浴上 24時間加 熱還流した。 減圧下ァセ トニ ト リルを除去した後、 残さに水を加えクロ口ホルム で抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られる残さをシリ 力ゲル 40 gのカラムク ロマ ト （クロ口ホルムで溶出） に付し、 化合物（6)0.613 g を黄緑色油状物と して得た （収率 46.4 %) 。

!H-NMRCCDCls) δ 2.44 (2Η, m) , 2.87 (2H, t), 3.81 (3H, s), 4.73 (2H, s), 5.79 (1H, t)， 5.81 (1H, d), 6.06 (1H. t), 6.64 (1H, s), 6.78 (1H, d), 7.26-7.39 (5H， m) .

(第 6工程）

化合物（6)603 mgの塩化メチレン 20 ml溶液に- 35°Cでォキサリノレクロ リ ド 0.80 mlを加え、 この混合物を 65°Cの油浴上 40分加熱還流した。 反応混合物を氷冷し た濃アンモニア水 15 mlに加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮して得られる残さをシリカゲル 30 g のカラムクロマ ト ( 10 %ァセ トニ ト リ ルークロ ロホルムで溶出） に付した。 得られた結晶 202 mg をメタノール一イソプロパノールよ り再結晶し、 融点 225-227°C (分解点） の化 合物 （1- 1) 176 mgを黄色結晶と して得た （収率 23.8 %) 。

iH-NMR(CDCl3) δ 2.47 (2Η. m), 3.04 (2H, t), 3.78 (3H. s), 4.72 (2H. s), 5.49 (IH, brs), 5.93 (1H， t), 6.21 (IH, d), 6.32 (IH. t)， 6.64 (IH, brs), 6.92 (IH. d). 7.25- 7.34 (5H, m). 実施例 2

(第 1 工程）

化合物（1- 1) 50 mgをメタノール 10 mlに溶解し、 IN水酸化ナ ト リ ウム 0.25 ml を加え室温下 1.5 時間攪拌した。 溶媒を減圧下濃縮して得られる残さに 2N塩酸 を加え酸性にした後、 酢酸ェチルとテ トラヒ ドロフラン混合液で抽出した。 抽出 液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られる粗結晶 58 mgをテ トラヒ ドロ フラン一イソプロ ピルェ一テルよ り再結晶し、 融点 228-230°C (分解点） の化合 物 （1-2) 44 mgを黄色結晶と して得た （収率 91.7 %) 。

iH-NMR(de-DMSO) δ 2.42 (2Η. m), 2.92 (2H, t), 4.73 (2H, s), 5.95 (IH, t). 6.42 (IH. d), 6.54 (IH. t) ,6.83 (IH, d). 7.26-7.29 (2H. m). 7.39-7.45 (4H. m). 7.72 (IH, brs). 13.05 (IH, brs) . 実施例 3

(第 1工程）

化合物 （1- 1) 116 mg と 10 %Pd-C 30 mgのテ 卜ラヒ ドロフラン 15 ml-メタノ ール 15 mlの懸濁液を水素ガス中室温下 1.5時間攪拌した。 Pd-Cを濾別した後、 濾液を減圧下濃縮して得られる粗結晶 129 mgをアセ トン—イソプロピルエーテ ルより再結晶し、 融点 198- 199°Cの化合物 （1-3) 95 mgを黄緑色結晶と して得た (収率 81.2 %) 。

iH-NMR(CDCl3) δ 1.66- 1.82 (2Η. m). 1.95-2.02 (IH, m), 2.27 (IH, m)， 2.81-3.14 (2H, m), 3.79 (3H， s), 4.18 (IH, t), 4.74 (2H, s), 5.58 (IH, brs), 6.28 (IH, d)， 6.43 (IH, t), 6.58 (IH, brs), 7.04-7.09 (3H, m), 7.26 (3H， m). 実施例 4

(第 1工程）

化合物 （1-3) を出発原料にして実施例 2 と同様の反応を行う ことにより、 化合 物 （1-4) を収率 85.1 %で合成した。 融点 232-235°C。

iH-NMR(de-DMSO) δ 1.68 (2Η. m). 1.90 (IH. m). 2.23 (IH. m). 2.73-2.83 (IH. m), 2.94-3.00 (IH. m), 4.42 (IH. m), 4.73 (2H, s), 6.46 (IH. d). 6.62( IH. t). 7.01 (IH, d). 7.18-7.32 (6H. m). 7.65 (IH. brs), 13.00 (IH. brs). 実施例 5

(第 1 工程）

化合物（2)2,50 g と 1 ブロモー 4 ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノー 2— ブタノ ン 4.14 gの塩化メチレン 5 ml溶液を 65°Cの油浴上塩化メチレンを留去し ながら 2.5時間加熱した。 生成物に 1 、 2 ジクロロェタン 50ml と DBU 2.52 g を加え、 油浴上 1.5時間加熱還流した。 反応混合物に水を加えクロ口ホルムで抽 出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られる残さをシリカゲ ノレ 30 gのカラムクロマ ト （5 %ァセ トニ ト リノレ一クロ口ホルムで溶出） に付した。 得られた粗結晶 5.74 g をエーテル—イソプロ ピルエーテルよ り再結晶し、 融点 48-50 の化合物（7)4.65 ^を白色結晶と して得た （収率 88.2 %) 。

iH-NMR(CDCl3) δ 2.86 (2Η. t). 3.50 (2H， q), 3.81 (3H. s).4.73 (2H. s).4.83 (IH. brs), 5.09 (2H. s). 5.86 (IH. d). 6.31 (IH. t), 6.49 (IH. brs). 7.11 (IH. brs). 7.34 (5H, s), 7.53 (IH, d). (第 2工程）

化合物（7)2.00g、 4—メチルモルホリ ン 1.15 ml、 ベンゾイルクロ リ ド 0.91 ml の 1.2-ジクロロェタン ： 30 ml溶液を油浴上 1時間加熱還流した。 反応混合物に氷 とアンモニア水 0.6mlを加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮して得られる残さをシリ力ゲル 20 gのカラムクロマ ト （5 % ァセ トニ ト リルークロロホルムで溶出） に付した。 得られた粗結晶 2.86 gをァセ トン—イ ソプロピルエーテルよ り再結晶し、 融点 103.5-104°Cの化合物（8)2.15 g を黄色結晶と して得た （収率 84.5 %) 。

iH-NMR(CDCl3) δ 2.51 (2Η. t). 3.29 (2H. m). 3.83 (3Η' s), 4.62 (IH, brs), 4.79 (2H, s), 5.04 (2H, s). 6.33 (IH. d). 6.66 (IH. brs), 6.67 (IH, t), 7.32 (5H, s), 7.29-7.62 (5H， m), 9.10 (IH, d).

(第 3工程）

化合物（8)2.14 g と 10 % Pd-C 0.43 gのテ トラヒ ドロフラン 22 mレメタノール 22 ml懸濁液を水素ガス中室温下 4時間攪拌した。 Pd-Cを濾別し、 濾液を減圧下 濃縮した。 残さをク ロ口ホルムに溶解し、 シリカゲル 22gのカラムクロマ ト （5% メタノール-クロ口ホルムで溶出） に付した。 得られた粗結晶 1.63 g をテ トラヒ ドロフラン-ィソプロピルエーテルよ り再結晶し、融点 125-127°匸の化合物（9)1.26 gを淡黄色結晶と して得た （収率 84.6 %) 。

iH-NMR(CDCl3) δ 2.89 (2Η. t), 2.96-3.22 (2H, m), 3.01 (3H. s)， 4.74 (2H, s)， 5.23 (IH. s). 5.84 (IH. d), 6.13 (IH, t). 6.60 (IH. s). 6.79 (IH. d), 7.13-7.32 (5H. m).

(第 4工程）

化合物（9)300 mg と ト リェチルァミ ン 0.15 mlのクロ口ホルム 5 ml溶液に氷水 下、 ァセチルクロ リ ド 77 mgを加え 15分間攪拌した。 反応混合物に水を加えク ロロホルムで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られる 残さをシリカゲル 5 gのカラムクロマ ト （10 %ァセ トニ ト リルークロロホルムで 溶出） に付した。 得られた粗結晶 405 mgをテ トラヒ ドロフラン一イ ソプロピル エーテルより再結晶し、融点 146-147°Cの化合物（10)302 mgを結晶と して得た（収 率 89.6 %) 。

iH-NMR(CDCl3) δ 2.20 (3H， s). 2.82-3.11 (2H, m), 3.32-3.86 (2H. m), 3.82 (3H, s), 4.76 (2H， s)， 5.89 (IH. d)， 6.24 (IH, t)， 6.60 (IH, brs), 6.96 (IH, d). 7.10 (IH, s), 7.16-7.30 (5H, m). (第 5工程）

ォキサリルクロ リ ド 0.33 mlの塩化メチレン 5ml溶液に- 15°Cで化合物（10)284 mgと 4一メチルモルホリ ン 0.165 mlの塩化メチレン 5 ml溶液を加え、 30分間 攪拌した。 反応混合物を濃アンモニア水 3 ml とクロ口ホルム 5 mlの混合溶液に 氷冷下加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮して得られる残さをシリカゲル 5gのカラムクロマ ト （5 %メタノール一クロ口 ホルムで溶出） に付した。 得られた粗結晶 398 mgをアセ トン一イソプロピルェ —テルよ り再結晶し、 融点 171-172Cの化合物 （1-5) 329 mg を黄色結晶と して 得た （収率 91.6 %) 。

!H-NMRCCDCla) δ 2.17 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 3.11-3.15 (IH, m), 3.80 (3H. s).4.76 (2H， s), 5.83 (1H， brs), 6.36 (IH, d). 6.50 (IH, t). 5.59 (IH, brs), 7.09 (IH, s)， 7.28-7.34 (5H, m)， 6.58 (1H， brs). 実施例 6 o

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(第 1工程）

化合物（12)は 3 —べンジルォキシピリ ジンを出発原料と して、 筧らの報告 [Bui. Chem. Soc. Jpn., 62. 119 (1989)〗 ίこ従レヽ合成した。

( 12) ： iH-NMR (CDCls) δ 1.08(3H， t, J=7.2 Hz), 1.14(3H, t, J=7.2 Hz), 3.37(2H, s), 3.99(2H. q, J=7.2 Hz), 4.06(2H. q， J=7.2 Hz), 5.18(2H. s). 6.54(1H, d. J=7.5 Hz). 6.75(1H. t, J=7.5 Hz). 7.36-7.75(10H), 8.84(1H， d, J=7.5 Hz).

化合物（12)5.3 g (10.2 mmol)のエタノール溶液 50 ml に DBU 1.9 ml ( 12.7 mmol) を加え 15分間加熱還流した。 結晶をろ取し、 エタノール、 ジェチルエー テルの順に洗浄した。 乾燥'後、 化合物（13) ( 3.22 g, 収率 61 %) を黄色の粉末と して得た。

iH-NMR (CDCls) δ 1.16(3H. t. J=7.2 Hz). 1.39(3H, t. J=7.2 Hz). 4.18(2H. q, J=7.2 Hz), 4.38(2H, q. J=7.2 Hz), 5.31(2H. s). 6.37(1H, t. J=7.5 Hz). 6.50(1H. d， 1<ι t

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グラフィ一で精製し、 化合物（16)(570 mg，収率 100 %)を黄色粉末と して得た。 iH-NMR(CDCl₃) δ 3.74(3H. s), 4.87(1H. brs). 5.22(2H, s), 6.20(1H, brs), 6.52(1H, t. J=6.9 Hz), 6.67(1H, d. J=6.9 Hz), 7.31(1H, d. J=6.9 Hz), 7.38-7.55(10H). (第 5工程）

化合物（16)252 mg(0.52 mmol)をテ トラヒ ドロフラン 15 mlに溶解し、 10 %パ ラジウム炭素 50 mgを加えた。 水素ガスを通じ 1時間攪拌した。 反応終了後、 触 媒をろ過し、 テ トラヒ ドロフランで洗浄した。 溶媒を留去し、 残さをジェチルェ 一テルで希釈した。 生じた結晶をろ取して、 化合物（17)(186 mg、 収率 90 %) を 橙色粉末と して得た。

iH-NMR(DMSO-de) δ 3.66(3H, s)， 7.00(1H， t, J=6.2 Hz), 7.09(1H. d. J=6.2 Hz), 7.21(1H. d. J=6.2 Hz), 7.45-7.59(5H), 8.08(1H, brs), 8.39(1H, brs).

(第 6工程）

化合物（17) 170 mg(0.43 mmol)のジメチルホルムアミ ド溶液 4 mlに炭酸力 リ ウ ム 179 mg(1.3 mmol)、 ブロモ酢酸ェチル 79 mg(0.47 mmol)、 ヨ ウ化カ リ ウム 15 mg(0.09 mmol)を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水中に注ぎ、 1N塩酸 水溶液で酸性と した。 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後に溶媒 を留去した。 シリカゲルクロマ トグラフィーで精製して、 化合物 （1-9) (189 mg, 収率 91 %)を黄色粉末と して得た。

iH-NMR (DMSO-de) δ 1.21 (3H. t, J=7.2 Hz), 3.66(3H, s)， 4.17(2H, q. J=7.2 Hz), 4.95(2H. s). 6.86(1H. t. J=7.5 Hz). 6.94(1H. d. J=7.5 Hz), 7.29(1H, d. J=7.5 Hz). 7.47(1H. brs). 7.50-7.59(5H). 7.90(1H. brs). 実施例 1 0

1-9

(第 1 工程）

化合物 （1-9) 140 mg(0.29 mmol)をメタノール 5 mlに溶解し、 IN水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 0.44 mlを加え室温にて 1.5時間攪拌した。反応液に 2N塩酸水溶液 を加え酸性と し、 生じた結晶をろ取した。 水、 ジェチルエーテルの順に洗浄後、 乾燥して、 化合物 （1- 10) (115 mg, 収率 86 %)を黄色粉末と して得た。

!H-NMR (DMSO-de) δ 3.66(3H, s), 4.86(2Η, s), 6.85(1Η. t, J=6.6 Hz), 6.90(1H. d, J=6.6 Hz), 7.28(1H, d, J=6.6 Hz), 7.49-7.59(6H), 7.90(1H, brs). 実施例 1 1

M 1

(第 1 工程） 化合物（14)800 mg(2.0 mmol)をキノ リ ン 4 mlに溶解し、 銅粉 80 m を加え 165°Cにて 45分間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 2N塩酸水溶液で 洗浄した。 硫酸ナト リ ウムで乾燥した後に溶媒を留去した。 シリカゲルクロマ 卜 グラフィ一で精製し、 化合物（18) (543 mg， 収率 77 %)を黄緑色粉末と して得た。 iH-NMR (CDCls) δ 5.22(2H. s)， 6. 11(1H. d, J=7.2 Hz) , 6.22(1H, t, J=7.2 Hz), 6.94(2H, s), 7.34-7.58(10H) , 7.64( 1H, d. J=7.2 Hz) .

(第 2工程）

化合物（18) 530 mg(1.49 mmol)のテ トラヒ ドロフラン溶液 10 mlを 0°Cにてォ キサリルクロ リ ド 284 mg(2.24 mmol)のテ トラヒ ドロフラン溶液 10 mlにゆつく り と滴下した。 0°Cで 30分間攪拌した後、 28 %アンモニア水溶液 1 mlを加えさ らに 5分間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リ ウムで乾燥した後に溶媒を留去した。 シリカゲル クロマ トグラフィーで精製し、 化合物（19) (616 mg, 収率 97 %)を黄色粉末と し て得た。

iH-NMR (DMSO-de) δ 5.40(2H， s), 6.70(1H, d. J=6.6 Hz), 6.77(1H， t, J=6.6 Hz), 7.28-7.60(10H), 7.42(1H, brs), 7.44(1H, s)_; 7.73(1H, d. J=6.6 Hz) . 7.96(1H, brs) .

(第 3工程）

化合物（19)300 mg(0.70 mmol)のジクロロメタン溶液 20 mlに氷冷下、 1M三臭 化ホウ素ージクロロメタン溶液 3.5 mlを滴下した。 室温にて 1時間攪拌した後、 反応液を水に注ぎク口口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後に、 溶媒を留去した。 得られた赤色粉末の残さ （160 mg) をジメチルホルムアミ ド 4 mlに溶解し、 ここに炭酸カリ ウム 197 mg(1.43mmol)、 ブロモ酢酸メチル 81 mg(0.53 mmol)、 ヨウ化カリ ウム 16 mg(0. 10 mmol)を加え た。 室温にて 4時間攪拌した後、 反応液を 2N塩酸水溶液中に注ぎ酢酸ェチルで 抽出した。 水洗し硫酸ナトリ ウムで乾燥した後に、 溶媒を留去した。 シリカゲル クロマ トグラフィーで精製し、 化合物 （1- 11) (176 mg, 収率 61 %)を白色粉末と して得た。

'H-NMR (DMSO-de) δ 3.72(3H. s). 4.96(2Η. s), 6.85(2Η, m), 7.39(1Η. brs), 7.46(1Η, s). 7.51-7.63(5Η), 7.82(3Η. m). 実施例 1 2

(第 1工程）

化合物（1-11) 140 mg(0.34 mmol)をメタノ一ル 6 ml とテ トラヒ ドロフラン 2 ml の混合溶媒に溶解し、 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液 0.51 mlを加え室温にて 40分 間攪拌した。 反応液に 2N塩酸水溶液を加え酸性と し、 生じた結晶をろ取した。 水、 ジェチルエーテルの順に洗浄し乾燥し、 化合物 （1- 12) (115 mg, 収率 85 %) を黄色粉末と して得た。

!H-NMR (DMSO-de) δ 4.85(2H, s). 6.79(1Η, d, J=7.2 Hz), 6.87(1H, t. J=7.2 Hz), 7.43(1H. brs), 7.46(1H, s), 7.51-7.62(5H), 7.81(1H， d, J=7.2 Hz), 7.83(1H. brs). 実施例 1 3

1-14

(第 1工程）

WO99/51605に記載の方法と同様の方法で化合物（21)を合成した。

iH-NMR (CDCls); 1.25 (3H. t. J=7.2 Hz).2.65 (2, t. J=7.5 Hz), 2.99 (2H. t. J=7.5 Hz), 4.04 (3H. s), 4.14 (2H. q. J=7.2 Hz). 6.61 (IH. s), 7.03 (IH, d, J=4.8 Hz), 7.17 (IH. m), 7.40 (IH. dd. J=0.9. 4.8 Hz)

(第 2工程） 化合物（21) (5.22g, 21. O mmol)のエーテル溶液（100 ml)に、 水素化リチウムアル ミニゥム（l .Og. 26.3 mmol)のエーテル懸濁液（20 ml)を徐々に加え、 室温にて 2時 間攪拌した。 反応終了後、 氷冷下、 氷水を加え室温にて 1時間攪拌した。 析出し た無機物をろ過し、 テ トラヒ ドロフランで洗浄し、 溶媒を留去した。 残さを酢酸 ェチルに溶解し、硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を留去した。化合物（22) (4.05g, 93.4%)を淡黄色の油状物質と して得た。

!H-NMR (CDCls); 1.41 (IH. br.s), 1.87 - 1.98 (2H. m). 2.76 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.70 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.04 (3H. s), 6.62 (IH. s), 7.03 (IH. d. J=4.8 Hz), 7.17 (IH. m), 7.41 (IH. dd. J=0.6. 4.8 Hz).

(第 3工程）

化合物（22) (4.36g, 21.1 mmol)を塩化メチレン（80 ml)に溶解し、 -35°Cにて ト リ ェチルァミ ン（3.12 ml, 22.4 mmol) , メ タンスルホニルク 口 リ ド（1.74 ml. 22.4 mmol)を加え、 同条件下、 30分間攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 1N塩酸 24 mlを加え塩化メチレンで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 の順に洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 化合物（23) (6.01g， 100%)を黄色油状物質と して得た。 精製することなく次の反応に用いた。

(第 4工程）

化合物（23) (6. Olg. 21.1 mmol)のジメチルホルムアミ ド溶液（80 ml)に、 リチウ ムブロミ ド（3.54g, 40.8 mmol)を加え、 50°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を氷水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル =5: 1)で精製し、 化合物（24) (4.96g. 87.2%)を淡黄色油状物質と し て得た。

!H-NMR (CDCls): 2.18 (2H. m). 2.83 (2H, t. J=7.5 Hz). 3.42 (2H. t. J=6.6 Hz). 4.04 (3H. s). 6.61 (IH. s). 7.04 (IH, L J=4.5 Hz), 7.18 (IH. m). 7.41 (IH. dd， J=0.9. 4.5 Hz).

(第 5工程）

四塩化チタン（7.25 ml. 66.1 mmol)のニ トロメタン溶液（50 ml)に、 -20°Cにてベ ンゾイルクロ リ ド（7.68 ml. 66.2 mmol)を加え、 0°Cにて 15分間攪拌した。 再び- 20°Cに冷却し、 化合物（24) (5.93g, 22.0 mmol)の二 トロメタン溶液（20 ml)を加え、 0°Cにて 1時間、 更に室温にて 1時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層をアンモニア水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残さをシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィー（へキ サン：酢酸ェチル =9: 1)で精製し、 化合物（25) (2.55g, 31.0%)を白色粉末と して得た。 iH-NMR (CDCls); 1.98 (2H, m), 2.52 (2H, t' J=7.5 Hz), 3.15 (2H, t. J=6.6 Hz), 4.10 (3H， s), 6.31(1H, d, J=5.1 Hz), 6.70 (1H， s), 7.45-7.53 (2H, m), 7.59 (1H， m)， 7.76-7.71 (2H， m)， 8.58 (IH, dd, J=0.9, 5.1 Hz).

(第 6工程）

化合物（25) (2.53g, 6.78 mmol)のァセ トニ ト リル溶液（50 ml)に ト リ フェニルホ スフイ ン（2.66g， 10.1 mmol)を加え、 17時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残さ に酢酸ェチルとエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 ホスホニゥム塩（26) (4.68g)を黄色粉末と して得た。 精製することなく次の反応に用いた。

(第 7工程）

第 6工程で得られたホスホニゥム塩（26) (4.68g)をァセ トニ ト リル（94 ml)に溶 解し、 DBU(2.92 ml. 19.5 mmol)を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。 反応終了後、 氷水に注ぎ、 1N 塩酸で酸性と した後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残さをシリカゲル カラムク ロマ ト グラフィー（トルェン：酢酸ェチル = 19:1)で精製し、 化合物（27) (1.50g, 80.1%)を淡褐色の粉末と して得た。

iH-NMR (CDCls); 2.41-2.51 (2H. m). 2.87 (2H. t. J=7.8 Hz), 4.03 (3H, s). 5.92 (IH. t, J=4.8 Hz), 6.60 (IH. dd. J=0.9. 4.8 Hz). 6.72 (IH. d, J=0.9 Hz). 6.78 (IH, d. J=4.8 Hz), 7.27-7.32 (2H, m). 7.36-7.45 (3H, m).

(第 8、 9工程）

WO99/51605 に記載の方法と同様の方法を用いることによ り化合物（29)を得る ことができる。

iH-NMR (CDCla); 2.45-2.55 (2H, m), 2.93 (2H, t. J=8.1 Hz), 6.02 (IH. L J=4.8 Hz), 6.81 (1H， dd, J=0.9, 4.8 Hz). 6.86 (1H， d, J=0.9 Hz), 7.00 (IH, d. J=4.8 Hz), 7.24-7.33 (2H. m)， 7.37-7.47 (3H, m).

(第 1 0工程）

WO99/51605 に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物（30)を得る ことができる。

iH-NMR (CDCls); 2.41 (3H. s). 2.47-2.56 (2H, m), 3.00 (2H. t, J=7.8 Hz), 6.08 (IH, t, J=4.8 Hz), 6.89 (IH. dd. J=0.9. 4.8 Hz), 7.18-7.29 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.44 (3H, m), 7.54(1H. s). 8.00 (2H， d. J=7.8 Hz).

(第 1 1工程）

WO99/51605 に記載の方法と同様の方法を用いることにより化合物（31)を得る ことができる。

iH-NMR (CDCls); 2.47-2.51 (2H, m). 2.88 (2H, t. J=7.8 Hz), 3.77 (3H. s). 4.99 (2H. s). 5.93 (IH, t. J=4.8 Hz), 6.61 (IH. d. J=0.9, 5.1 Hz).6.72 (IH. d. J=5.1 Hz), 6.81 (IH, d， J=0.9 Hz). 7.25-7.32 (2H. m). 7.38-7.45 (3H. m). (第 1 2工程）

WO99/51605 に記載の方法と同様の方法を用いるこ とによ り化合物（1-13)を得 ることができる。

!H-NMR (CDCls); 2.45-2.55 (2H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.97 (2H， s)， 5.62 (IH, br.s), 6.03 (1H, t. J=4.8 Hz), 6.68 (1H. br.s), 6.73 (1H, d. J=4.8 Hz), 6.94 (IH. d. J=4.8 Hz), 7.25-7.32 (2H. m). 7.38-7.45 (3H， m).

(第 1 3工程）

WO99/51605 に記載の方法と同様の方法を用いることによ り化合物（1-14)を得 ることができる。

!H-NMR (de-DMSO); 2.41-2.53 (2H. m), 2.88-2.97 (2H, m).4.82 (2H， s)， 6.10 (1H， t, J=4.8 Hz), 6.69 (1H， d, J=4.8 Hz), 7.10 (1H， d, J=4.8 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.42-7.52 (3H. m), 7.59 (IH, br.s), 7.98 (1H， br.s), 12.94 (IH. br.s). 試験例 ヒ ト分泌ホスホ リパーゼ A₂阻害試験

分析実験

組み換えヒ ト分泌ホスホリパーセ A₂のインヒ ビタ一を同定及ぴ評価するため に、 以下のク ロモジエニックアツセィを用いる。 ここに配慮したアツセィは 9 6 ゥエルマイク ロタイタープレー トを用いる高容量スク リ一エングに適用されてい る。 このアツセィの一般的な説明は、 Laure. J. Reynolds. Lori L. Hughes 及ぴ Edward A Dennis に よ る 言己 事 「 Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase Aa on Short Chain Phosphatidylcholine -Mixed Micelles: Development of a Spec tropho tome trie Assay Suitable for a Microtiterplate Readerj (Analytical Biochenustry. 204, pp 190-197.1992)に記載されている。 試薬 (反応バッファー）

KC1 (7.455g/L)

ゥシ血清アルブミ ン （脂肪酸不含） （lg/L)

(Sigma A-7030)

Tris-HCl (3.94g/L)

pH 7.5(NaOHで調整）

(酵素バッファ一）

0.05M-AcONa

0.2M-NaCl

PH 4.5(酢酸で調整）

(DTNB)

5，5'-ジチォビス- 2-安息香酸 （和光純薬製） 198mgを H₂0 100mlに溶解 pH 7.5(NaOHで調整）

(Substrate (基質） 溶液）

ラセミ 1,2-ビス （ヘプタノィルチオ） -1,2-ジデォキシ -sn-グリセ口- 3-ホスホリル コ リ ン lOOmgを 1mlのクロ口ホノレムに溶解する。

(Triton-X 100)

Triton-X 100 624.9m を 100mlの反応バッファ一で溶解する。

(酵素溶液）

I型酵素： s P L A ₂溶液（330ng//z 1) (A.Kanda 等， Biochimica et Biophys^ca Acta. 1171(1992)1-10に記載）をアツセィの際には希釈して （酵素溶液 27 1 に 反応バッファー 1973 μ 1 を加えて希釈） 用いる。

I I型酵素 ：酵素 1 mgを酵素バッファー 1 mlに溶解する。 以後 4°Cにて保存す る。 アツセィの際には、 この溶液 5 μ 1に反応バッファーを 1995 μ 1加えて希釈 し用いる。 V型および X型酵素： ヒ ト V型、 X型 sPLA2をコー ドする cDNA配列（Chen等， J. Biol . Chem. 1994. 269. 2365-2368ならびに Cupillard等. J. Biol. Chem. 1997, 272. 15745- 15752)を動物細胞用発現べクターである pSVL SV40 Late Promoter Expression Vec tor (Amer sham Pharmacia Biotecネェ)の 7口モーター下 »tt域に順 方向に揷入した。 得られた発現ベクターを LipofectAMINE試薬（Gibco BRL社） を用いて宿主細胞 CHO に使用説明書にしたがって トランスフエクシヨンし、 ヒ ト V型、 X型 sPLA₂をそれぞれ安定に発現する CHO細胞を得た。 各発現細胞を、 10%ゥシ胎児血清含有 _α -MEM倍地にて 3 日間培養し、 その培養上清を各酵素活 性の測定に使用した。 酵素反応 ： マイクロタイタ一プレー ト 1枚分

1 ) Substrate (基質）溶液 0.106mlを遠心管に取り、 窒素ガスを吹き付け溶媒を留 去する。 これに、 Triton-X 100 0.54mlを加え攪拌後、 Bath type sonication中 で、 sonify し溶解する。 これに、 反応バッファ一 17.8ml及び DTNB 0.46mlを 加えて、 96ウェルマイクロタイタ一プレートに、 0.18mlずつ分注する。

2 ) 被検化合物 （又は溶媒ブランク） 10 / lを、 あらかじめ設定したプレートの 配列に従って加える。

3 ) 40°Cで、 15分間インキュベー トする。

4 ) ヒ ト I型酵素の場合は 90ng/ゥヱル、 ヒ ト I I型酵素の場合は 50ng/ゥエル、 ヒ ト V型酵素の場合は 40 μ 1/ゥヱル、 ヒ ト X型酵素の場合は 15 μ 1/ゥヱルを反 応させた。

5 ) ヒ ト I型、 I I型、 X型酵素は 3 0分間、 ヒ ト V型酵素は 4 5分間の吸光度 変化をプレートリーダーで測定し、 阻害活性を算出した（OD :405nm)。

6 ) I C₅₀は、 log濃度を 10%〜90% 阻害の範囲の阻害値に対して、 プロ ッ トする ことにより求めた。 I I型 s P L A。阻害活性を表 1に示した：

表 1

化合物（14)の I C₅o値は、 I型に対しては 0.097 μΜ、 V型に対しては 0.015 μΜ、 X型に対しては 0.022 μΜであった。 製剤例

以下に示す製剤例 1〜 9は例示にすぎないものであり、 発明の範囲を何ら限定 することを意図するものではない。 「活性成分」 なる用語は、 式 （ 〖） の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物を意味する。 製剤例 1

硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する

( m Zカプセル）

活性成分 2 5 0

デンプン （乾燥） 2 0 0

ステアリ ン酸マグネシゥム 1 0

3+

σ ρ I 4 6 0 m g 製剤例 2

錠剤は下記の成分を用いて製造する 用量

( m g Z錠剤）

活性成分 2 5 0

セルロース （微結晶） 4 0 0

二酸化ケイ素 （ヒ ューム） 1 0

ステアリ ン酸 5

□ pi 6 6 5 m g

成分を混合し、 圧縮して各重量 6 6 5 g の錠剤にする。 製剤例 3

以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する ： 活性成分 0 . 2 5 エタノール 2 5 . 7 5 プロペラン ト 2 2 (クロ口ジフノレオロメタン） 7 4 . 0 0 合計 1 0 0 . 0 0 活性成分とエタノールを混合し、 この混合物をプロペラン ト 2 2 の一部に加え. 一 3 0 °Cに冷却し、 充填装置に移す。 ついで必要量をステンレススチール容器へ 供給し、 残り のプロペラン トで希釈する。 バブルユニッ トを容器に取り付ける。 製剤例 4

活性成分 6 0 m gを含む錠剤は次のよ う に製造する

活性成分 D 0 m g デンプン 4 5 m g 微結晶性セルロース 3 D m g ポリ ビニルピロ リ ドン （水中 1 0 %溶液） 4 m g ナ ト リ ウムカルボキシメチルデンプン 4. 5 m g ステアリ ン酸マグネシウム 0. 5 m g 滑石 1 m g 合計 1 5 0 m g 活性成分、 デンプン、 およびセルロースは N o . 4 5メ ッシュ U. S . のふる いにかけて、 十分に混合する。 ポリ ビニルピロ リ ドンを含む水溶液を得られた粉 末と混合し、 ついで混合物を N o . 1 4メ ッシュし S . ふるいに通す。 このよ うにして得た顆粒を 5 0 °Cで乾燥して N o . 1 8 メ ッシュ U. S . ふるいに通す。 あら力 じめ N o . 6 0 メ ッシュし⁷. S . ふるいに通したナ ト リ ウムカルボキシメ チルデンプン、 ステアリ ン酸マグネシウム、 および滑石をこの顆粒に加え、 混合 した後、 打錠機で圧縮して各重量 1 5 0 m gの錠剤を得る。 製剤例 5

活性成分 8 0 m gを含むカプセル剤は次のように製造する

活性成分 8 0 m g デンプン 5 9 m g 微結晶性セルロース 5 9 m g ステアリ ン酸マグネシウム 2 m g 合計 2 0 0 m g

活性成分、 デンプン、 セルロース、 およびステアリ ン酸マグネシウムを混合し、

N o . 4 5メ ッシュ U. S . のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 2 0 0 m ずつ充填する。 製剤例 6

活性成分 2 2 5 m gを含む坐剤は次のよ うに製造する

活性成分 2 2 5 m g 飽和脂肪酸グリセリ ド 2 0 0 0 m g 合計 2 2 2 5 m g 活性成分を N o . 6 0メ ッシュ U. S . のふるレ、に通し、 あらかじめ必要最小 限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリ ドに懸濁する。 ついでこの混合物を みかけ 2 gの型に入れて冷却する。 製剤例 7

活性成分 5 0 m gを含む懸濁剤は次のように製造する ：

活性成分 5 0 m g ナトリ ウムカルボキシメチルセルロース 5 0 m g シロ ップ 1. 2 5 m l 安息香酸溶液 0. 1 0 m】 香料 q . v .

色素 q · V .

精製水を加え合計 5 m 1 活性成分を N o . 4 5メッシュ U. S . のふるいにかけ、 ナトリ ウムカルボキ シメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなぺ一ス トにする。 安息香 酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、 攪拌する。 ついで水を十分量加え て必要な体積にする。 製剤例 8

静脈用製剤は次のように製造する ：

活性成分 1 0 0 m g 飽和脂肪酸グリセリ ド 1 0 0 0 m l 上記成分の溶液は通常、 1分間に 1 m 1 の速度で患者に静脈内投与される。 製剤例 9

凍結乾燥製剤 （： アル） は次のように製造する ：

活性成分 2 7 m g クェン酸ナ ト リ ウム 2水和物 3 6 m g マンニ ト一ノレ 8 0 m g 上記成分を活性成分の濃度が 1 O m g Z gである注射液となるように水に溶 解する。 最初の凍結ステップを一 4 0 °Cで 3時間、 熱処理ステップを一 1 0°Cで 1 0時間、 再凍結ステップを一 4 0°Cで 3時間行う。 その後、 初回の乾燥ステツ プを 0 °C、 l O P aで 6 0時間、 2回目の乾燥ステップを 6 0 °C、 4 P aで 5時 間行う。 このよ うにして凍結乾燥製剤を得ることができる。 産業上の利用可能性

本発明化合物は、 s P L A₂阻害作用を有する。 従って本発明化合物は、 s P L A₂媒介性脂肪酸 （例えば、 ァラキドン酸） 遊離を阻害し、 敗血症ショ ック等 の治療に有効である。

Claims

請求の範囲

1 - 一般式 （ I ) ：

[式中、 R ¹は （ a ) C 1 — C 2 0アルキノレ、 C 2— C 2 0ァノレケニル、 C 2— C 2 0アルキニル、 炭素環基、 または複素環基、 （ b ) 1 またはそれ以上、 それ ぞれ独立して、 非妨害性置換基から選択される基によって置換された （ a ) で示 した基、 または （ c ) 一 （L ¹) - R ⁵ (式中、 L ¹は水素原子、 窒素原子、 炭素 原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される 1〜 1 8原子の 2価の連結基、 R ⁵は （ a ) または （ b ) から選択される基） ；

R ²は式：

または

(式中、 R ^{1 8}および R ^{1 9}はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1 一 C 3アルキル、 またはハロゲン； G ¹および G ²はそれぞれ独立して酸素原子または硫黄原子； G ³は一 NH ₂または— NH NH ₂) で表わされる基 ；

Q ¹は窒素原子または C一 R ⁴ ；

R ³および R ⁴の一方は、 一 （L ²) — （酸性基） （式中、 L ²は酸性基との連結 基を示し、 酸性基との連結基の長さは 1 〜 5である） 、 他方は水素原子 ； R ^{2 1}および R ^{2 2}はそれぞれ独立して水素原子、 C 1 — C 6アルキル、 ァリール、 ハロゲン、 またはァラルキル ；

Xは一 C R ^{2 3} R ^{2 4}— ◦、 または S (式中、 R ^{2 3}および R ^{2 4}はそれぞれ独立し て水素原子または C 1 一 C 6アルキル） ；

Yは単結合または一 C R ^{2 5} R ^{2 6}— （式中、 R ^{2 5}および R ^{2 6}はそれぞれ独立して 水素原子または C 1 一 C 6 アルキル） ：

Zは C H R^A、 C R^A、 N、 または N R ^B (式中、 R^Aは水素原子、 アルキルォキ シカルボニルまたはカルボキシ ： R^Bは水素原子またはァシル） ；

-- ---は結合の存在または非存在を表わす] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

2. 一般式 （ I I ) ：

[式中、 R ²、 R ^{2 1}、 R ^{2 2}、 X、 Υ、 Ζ、 および --—は前記と同意義

R ⁶は、 ― （CH ₂) m- R ⁹ (mは 0〜 6の整数、 R ⁹は （ d ) 式 ：

-(CHz), ii-(R ⁰)b — (CH₂)_t ( ¹⁰)_d

a 一

, または

(式中、 a、 c 、 e、 n、 q、 tおよび vはそれぞれ独立して 0〜 2の整数 ： R ^{1 0}および R ^{1 1}はそれぞれ独立してハロゲン、 C 1 一 C 1 0アルキル、 C 1 一 C 1 0アルキルォキシ、 C 1 - C 1 0アルキルチオ、 置換されていてもよいフエ二 ル、 および C 1 一 C 1 0ハロアルキルから独立に選択される基 ； αは酸素原子ま たは硫黄原子 ； /3は— C H ₂—または一 （C H ₂) ₂ γは酸素原子または硫黄 原子 ； bは 0〜 3の整数 ： dは 0〜 5の整数 ： f 、 p、 および wはそれぞれ独立 して 0〜 5の整数 ： rは 0〜 7の整数 uは 0〜 4の整数） で表わされる基、 ま たは （ e ) C I — C 6アルキル、 C 1 — C 6アルキルォキシ、 C 1 — C 6 ロア ルキノレオキシ、 C 1 一 C 6 アルキル、 フエニル、 およびハロゲンからなる群 から選択される 1 もしくは 2以上の置換基で置換された （ d ) の構成要素） から 選択される基 ：

Q ²は窒素原子または C一 R ⁸ ：

R ⁷および R ⁸の一方は、 一 （ L ³) - R ^{1 2} (式中、 L ³は式 ：

(式中、 Mは— C H ₂—、 — O—、 一 N (R ^{1 5}) 一、 または— S— ; R ^{1 3}および R ^{1 4}はそれぞれ独立して水素原子、 C 1 一 C 1 0アルキル、 ァリール、 ァラルキ ル、 カルボキシ、 またはハロゲン、 R ^{1 5}は C 1 — C 6アルキル） ；

R ^{1 2}は、 式 ：

(式中、 R ^{1 e}は水素原子、 金属、 または C 1 一 C 1 0アルキル ； R ^{1 7}はそれぞ れ独立して水素原子または C 1 一 C 1 0アルキル； R ^{3 5}は C 1 一 C 5アルキルま たはフユニル ； hは 1〜 8の整数） ） 、 他方は水素原子] で示される化合物、 そ のプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物。

3 . R ¹および R ⁶が式 ：

(式中、 R ¹ °、 R ¹ b、 d、 f 、 p、 r、 u、 w、 a , /3、 および γは前記 と同意義） で示される請求項 1 または 2のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

4. R ¹および R ⁶が式 ：

(式中、 R ^{1 C)}、 R ^{1 1} , p、 u、 および wは前記と同意義） で示される請求項 1 〜 3のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

5. R³および R⁷が— O— (CH₂) g— COOH (gは 1〜 6の整数） である 請求項 1〜 4のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの 製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

6. R ²がー C O C O N H ₂である請求項 1〜 5のいずれかに記載の化合物、 その プロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。

7. R ^{2 1}および R ^{2 2}がともに水素原子である請求項 1〜 6のいずれかに記載の 化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物。

8. —般式 （ I I I )

(式中、 R ^{1 ()}、 X、 Y、 τ、 g、 および --—は前記と同意義、 Q ³は窒素原子ま たは CH) で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容 される塩、 またはそれらの溶媒和物。

9. (X， Y， z;^ ( C H ₂， C H ₂， CH) 、 （CH ₂, CH ₂， C H ₂) 、 ( C H₂， CH ₂， N R ^B) 、 ( S , 単結合， C R^A) 、 または （S , 単結合， C H)

(式中、 R^Aおよび R^Bは前記と同意義） である請求項 1〜 8のいずれかに記載の 化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物。

1 0. 請求項 1〜 9のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する医薬組 成物。

1 1 . s P L A₂阻害剤である請求項 1 0記載の医薬組成物。

1 2. 炎症性疾患の治療または予防剤である請求項 1 0記載の医薬組成物。

1 3. 炎症性疾患を治療するための医薬を製造するための請求項 1〜 9のいずれ かに記載の化合物の使用。

1 4. 請求項 1 ~ 9のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む 哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法。