JP2000502083A

JP2000502083A - ｓＰＬＡ▲下２▼インヒビターとしてのナフチルグリオキサミド類

Info

Publication number: JP2000502083A
Application number: JP9522135A
Authority: JP
Inventors: グッドソン，セオドア・ジュニア; ヘロン，デイビッド・ケイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-12-13
Filing date: 1996-12-09
Publication date: 2000-02-22
Also published as: KR19990072111A; IL124871A0; AU1149797A; HUP9902120A3; WO1997021716A1; MX9804750A; ES2174034T3; IL124871A; EP0779273A1; HUP9902120A2; EP0779273B1

Abstract

(57)【要約】新規なナフチルグリオキサミド化合物ならびにその新規なナフチルグリオキサミド化合物の製造方法およびその化合物におけるｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸放出を阻害し敗血症ショックなどの状態を処置するための用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ｓＰＬＡ₂インヒビターとしてのナフチルクリオキサミド類本発明は敗血症ショックなどの状態に対するｓＰＬＡ₂媒介性の脂肪酸放出を阻害するために有用な新規なナフチルグリオキサミド類に関する。これらの化合物はナフチルオキシアラミド類またはナフチルオキサミド類としても知られる。ヒト非膵分泌型ホスホリパーゼＡ₂（以下、ｓＰＬＡ₂と称する）の構造および物理的性質は２つの論文、即ちSeilhamer，Jeffrey J．；Pruzanski，Waldemar ；Vadas Peter；Plant，Shelley；Miller，Judy A.；Kloss，Jean；およびJolms on，Lorin K.による「関節リウマチ患者滑液に存在するホスホリパーゼＡ₂のクローニングおよび組換え的発現(Cloning and RecombinantExpression of Phosph olipase A₂ Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid)」；The Journa l of Biological Chemistry，Vol．264，No．10，４月５日発行，pp.5335-5338 ，1989；および Kramer,Ruth M.；Hession,Catherine;Johansen,Berit；Hayes,G retchen；HcGray,Paula；Chow,E.Pingchang;Tizard,Richard；およびPepinsky,R .Blake による「ヒト非膵ホスホリパーゼＡ₂の構造および性質(Structure and P roperties of a Human Non-pancreaticPhospholipase A₂)」；The Journal of B iological Chemistry，Vol．264，No．10，４月５日発行，pp.5768-5775，1989 に詳細に記載されている（これらは引用によって本明細書に包含される）。ｓＰＬＡ₂は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードにおける律速酵素と考えられる。従って、ｓＰＬＡ₂媒介性の脂肪酸（即ちアラキドン酸）放出を阻害する化合物を開発するのは重要である。このような化合物はｓＰＬＡ₂ の過剰産生によって誘発および／または維持される症状、例えば敗血症ショック、成人呼吸不全症候群、膵炎、トラウマ、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチなどを全身処置するのに価値があるであろう。 Hayden G．Beatonらの編集者便り(Communication to the Editor)，Journal of Medicinal Chemistry，1994，vol.37，No．５には、非リン脂質ｓＰＬＡ₂インヒビターの種々の新規（ナフチルチオ）メチル同族体が記載されている。ｓＰＬＡ₂誘発性の疾患を処置するための新規な化合物の開発が望まれている。本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＸおよびＹは以下の定義と同意義である］。で示されるようなナフチルグリオキサミド化合物として知られる化合物の新規用途に関する。これらのナフチルグリオキサミド化合物はヒトｓＰＬＡ₂媒介性の脂肪酸放出を阻害するうえで有効である。本発明はまた、ヒトｓＰＬＡ₂のインヒビターとして強力かつ選択的な有効性を有する新規なクラスのナフチルグリオキサミド化合物に関する。本発明はさらに、新規なクラスのナフチルグリオキサミド化合物の製造方法に関する。本発明はまた、ナフチルグリオキサミド化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、治療学的有効量のナフチルグリオキサミドと接触させることによる、敗血症ショック、成人呼吸不全症候群、膵炎、トラウマ、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、および関連疾患を予防、処置する方法に関する。定義本発明のナフチルグリオキサミド化合物に関し、以下に示す定義の用語を用いる。「アルキル」なる用語は特に明記しない限り、それ自身または他の置換分の一部として直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルなどを意味するが、これらに限定されない。「アルケニル」なる用語は単独または他の用語と一緒になって、記載している数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素基を意味し、ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、および種々のブテニル異性体基などの基に代表される。「Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル」なる用語は三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２から６（２および６の数を含む）の基を意味する。このような基の例としてはアセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２ −ベンチン、３−メチル−１−ブチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３-ヘキシンなどのこのような基が挙げられる。「ハロゲン」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドを意味する。「非妨害性置換分」なる用語は、ナフタレン環に結合しているフェニル環上の置換基として適当な基を意味する。非妨害性置換分を例示すれば、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇− Ｃ₁₂アルカアリール、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₁ ₂ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアミノ、Ｃ₂−Ｃ₁₂ アルコキシアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルアミのＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキルチオカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁− Ｃ₆アルキル)、−Ｃ(ＣＨ₂)ｎ−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ）アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシ、エトキシカルボニル、−Ｃ(ＣＨ₂)ｎ− ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨウド、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ₁−Ｃ₆カルボニル（ここに、ｎは１から８である）が挙げられる。本発明の化合物本発明の化合物は以下の式Ｉで示される：［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または非妨害性置換分であるが、Ｒ¹またはＲ²の少なくとも一方は水素であり、Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり、Ｙは(ＣＨ₂)ｎＺであり、ここにｎは１−３の数字であり、Ｚは−ＣＯ₂Ｈ、− ＳＯ₃Ｈまたは−ＰＯ(ＯＨ)₂からなる群の中から選ばれる酸基である］。好ましい化合物式Ｉで示される化合物の好ましいサブクラスはＲ¹およびＲ²が水素またはフェニルである化合物である。式Ｉで示される化合物のうち別の好ましいサブクラスはＹが(ＣＨ₂)ｎＺ（ここにｎが１）である化合物である。さらに好ましい化合物は、Ｒ¹およびＲ²が水素またはフェニルであり、Ｘが酸素または−ＣＨ₂−であり、Ｙが−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈである化合物である。本発明化合物を例示する化合物のうち特に好ましい化合物およびその製薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体には、以下の化合物がある：上記ナフチルグリオキサミド化合物の塩は本発明のさらに別の態様である。本発明の化合物が酸性または塩基性官能基を有する場合には、その親化合物よりも水に溶けやすく、生理学的により適している種々の塩が形成される。代表的な製薬的に許容される塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリおよびアルカリ土類塩を含むが、これらに限定されない。このような塩は、酸溶液を塩基で処理するかまたは酸をイオン交換樹脂にさらすことによってその遊離酸から簡単に製造できる。比較的無毒の、本発明化合物の無機および有機塩基付加塩、例えばアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンは、医薬的に許容される塩の定義に含まれ、これらは本発明の化合物との塩を形成するために充分な塩基性をもつ窒素塩基から誘導される（例えばS．M．Berge，ら、「Pharmaceutical Salts,」J ．Phar．Sci.，66：1-9（1977）参照）。さらに、本発明化合物の塩基性基は適当な有機または無機酸と反応し、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシレート（camsylat e）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデテート（ede tate）、エジシレート（edisylato）、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フッ化物、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycolylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート（malseate）、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブ酢酸塩（suba cetate）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、および吉草酸塩のような塩を形成する。プロドラッグとは、加溶媒分解によってまたは生理学的条件下にてインビボにおいて医薬的に活性な本発明化合物となる、化学的または代謝的に分裂可能な基を有している本発明化合物の誘導体である。プロドラッグ誘導体は溶解性、組織適合性または哺乳動物における遅延放出上の利点を提供することが多い［Bundgard,H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam198 5を参照のこと］。プロドラッグには当業者には周知の酸誘導体が含まれ、例えば酸性化合物母体を適当なアルコールと反応させて製造されるエステル、または酸化合物母体を適当なアミンと反応させて製造されるアミドがある。本発明化合物に結合している酸性基から誘導される単純脂肪族エステルまたは芳香族エステル体は好ましいプロドラッグである。ある場合には、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル体などのダブルエステル型プロドラッグを製造するのが望ましい場合がある。合成方法Ｘが酸素である式Ｉで示される化合物は以下の反応式Ｉによって製造できる：反応式Ｉ上記の反応式では、１，５−ジヒドロキシナフタレン出発物質（１）を水中に分散し、次いで２当量の水酸化カリウムで処理する。得られた溶液を氷浴中で冷却し、１当量の強鉱酸、例えば塩酸を加え、カリウム塩（２）を製造する。次いで、メチル化剤、例えば硫酸ジメチルで処理し、ラジカル化合物（２）のアルキル化を行い、エーテル（３）を製造できる。炭酸カリウムおよび酸化第二銅を用いてウルマン型反応によりエーテル（３）を適当に置換されたフェノールと反応させ、化合物（４）を製造する。酢酸などのプロトン系極性溶媒中、還流下、化合物（４）を４０％ＨＢｒ／ＨＯＡＣ溶液で処理し、化合物（４）を脱メチル化し、化合物（５）を製造する。塩化メチレンなどのアルキルハライド溶媒中、化合物（５）を塩化オキサリルおよび４−デメチルアミノピリジンとともに還流し、オキサリルクロライド（６）を製造する。化合物（６）の分子内環化は、塩化アルミニウムまたは他の同様の金属ハライドを触媒として用いてフリーデル−クラフツ反応条件下に行うことができる。この反応は、アルキルハライド溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中にて簡便に行うことができる。環化化合物（７）のアルキル化および加水分解は、化合物（７）をアルカリアミド塩基、例えばナトリウムアミドと反応させ、次いでヨウ化カリウムを触媒として用い、アルキル化剤、例えばブロモ酢酸メチルで処理することで行うことができる。最後に、エステル体（８）をアルカリ塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いで鉱酸、例えば塩酸の希釈溶液で処理し、酸化合物（９）とする。次いで、酸化合物（９）を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。最終生成物（９）は塩化メチレン／ヘキサンなどの適当な有機溶媒中、標準的な再結晶法によって精製することができる。Ｘがメチレンである式Ｉの化合物は以下の反応式ＩＩによって製造できる：反応式ＩＩ適当に置換されたフェニルブロミドを使用し、グリニャール試薬を調製する。次いで、フェニルグリニャールを４−メトキシナフチルニトリルと反応させ、得られた化合物を塩酸などの希釈酸で加水分解し、ベンゾイルナフチレン化合物（１ａ）とする。化合物（１ａ）の化合物（２ａ）への還元は、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での処理によって行う。この反応は、トリフルオロ酢酸などの溶媒−触媒中にて行い、氷浴中にて反応を開始させ、反応が進行する際には室温にまで上昇させる。次いで、クロロメチル化工程から始める反応式Ｉの操作に従い、化合物（２ａ）から所望のナフチルグリオキサミドを製造できる。当業者であれば、反応式ＩおよびＩＩに示される置換ベンジルブロミド、置換フェノールおよび置換ナフチルニトリル化合物はいずれも市販されているか、または市販出発物質から既知の手法によって容易に製造できることは容易に理解されよう。本発明にて化合物の製造に使用している他のすべての反応剤は市販されている。本発明の方法本発明方法は、式Ｉ：［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ₂−である］で示される新規化合物を合成するための方法であって、式III：［式中、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示される化合物をアルカリアミド塩基と反応させ；アルキル化剤でアルキル化し、式ＩＩ：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは前記と同意義であり、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示される化合物を生成し；得られた式ＩＩの化合物を加水分解する、ことを特徴とする方法に関する。本発明の方法は反応式Ｉの工程Ａおよび工程Ｂにて示されている。本発明の方法では、α−ケトラクトン出発物質（化合物III）を非プロトン系溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解する。他の適当な非プロトン系溶媒にはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などがある。使用する溶媒の量は、所望の反応が終了するまですべての化合物を溶液状態とする量であれば充分であろう。この溶液は氷浴中で約−１０℃ から約−３０℃、好ましくは-２０℃にまで冷却する。出発物質が溶解した後、アルカリアミド塩基、例えばナトリウムアミドを反応混合物に加え、約３０分から１時間、好ましくは１時間攪拌下に反応を進行させる。好ましくは、出発物質(III)１モル当たりアミド１モルを使用する。出発物質１モル当たりアルキル化剤、例えばメチルブロモ酢酸１モルを少量の触媒、好ましくはヨウ化カリウムとともに反応混合物に加え、エステルＩＩを製造する。氷浴中、温度を−１０℃以下に保持しつつ、反応をさらに３０分から１時間、好ましくはさらに１時間進行させる。エステルIIIをアルカリ塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理し、次いで強無機酸、例えば塩酸で処理することで、酸化合物Ｉが製造される。この反応は低分子量アルコール、例えばメタノール中、温度約０℃から約４０℃、好ましくは２５℃で行うのが好ましい。以下に実施例を記載し、本発明化合物の製造および本方法に使用する化合物をさらに説明する。以下の実施例は単に本発明を説明するためだけのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図するものでない。実施例１８−カルボキシメトキシ−４−フェノキシナフタ−１−イルグリオキサミドの製造Ａ．ジヒドロキシナフタレンの一カリウム塩の製造メカニカルスターラーおよび温度計を備えた３頚フラスコに水１５０ｍｌを、次いで水酸化カリウム１４０ｇを加えた。アルゴン雰囲気下、このフラスコに１，５−ジヒドロキシナフタレン１２８ｇを加え、混合物を５分間攪拌した。混合物を氷浴中にて冷却し、濃塩酸（３７％）１０５ｍｌを１５分かけて加え、ジヒドロキシナフタレン出発物質の一カリウム塩を製造した。Ｂ．１−ヒドロキシ−５−メトキシナフタレンの製造上記にて製造したカリウム塩の溶液に硫酸ジメチル１２６ｇを温度３０℃を超えないように滴加し、処理した。得られた反応物を室温にてさらに４時間撹拌し、温度を２０分間７０℃に維持した。冷却した後、反応混合物を濾過し、沈殿物を水酸化カリウム水溶液で洗浄し、洗液と濾液をまとめた。まとめた濾液を濃塩酸で酸性にし、沈殿した１−ヒドロキシ−５−メトキシナフタレンを濾別し、水洗し、減圧下５０℃で乾燥し、生成物８２．２ｇを得た（５９％）。融点：１２７−８℃ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｏ₂として）理論値：Ｃ，７５．８４；Ｈ，５．７９；Ｏ，１８．３７実測値：Ｃ，７５．５８；Ｈ，５．７９；Ｏ，１８．３０Ｃ．１−メトキシ−５−フェノキシナフタレンの製造メカニカルスターラーを備えた３頚フラスコにて、上記にて調製した１−ヒドロキシ−５−メトキシナフタレン２６．１ｇをアルゴン雰囲気下、ピリジン３００ｍｌ中、還流温度にてブロモベンゼン１６ｍｌ、炭酸カリウム４１．４ｇおよび酸化銅（Ｉ）２４．ｇで処理した。１６時間後、ブロモベンゼン３．２ｍｌおよび酸化銅４．８ｇをさらに加え、反応を４時間行った。得られた反応物を冷却し、スーパーセルで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をまとめ、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、冷希塩酸とともに２回振盪させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて油状物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、溶液をろ過し、ヘキサンで希釈して混濁させた。冷凍機で冷却し、１−メトキシ−５−フェノキシナフタレンの結晶３．９８ｇ（１１％）を得た。融点：６５−６６℃ 元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｏ₂として）理論値：Ｃ，８１．５８；Ｈ，５．６４；Ｏ，１２．７８実測値：Ｃ，８０．０１；Ｈ，５．６６；Ｏ，１３．４７Ｄ．１−ヒドロキシ−５−フェノキシナフタレンの製造氷酢酸５０ｍｌ中に、上記にて調製した１−メトキシ−５−フェノキシナフタレン３．７ｇ、次いで４０％臭化水素水溶液２０ｍｌを加え、攪拌した。得られた混合物を９５−１００℃にて１６時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、塩水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−３０％酢酸エチルのグラジエント溶出液で溶出）にかけ、１ −ヒドロキシ−５−フェノキシナフタレン２．１０ｇ（５９％）を得た。融点：８２−８３℃ 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｏ₂として）理論値：Ｃ，８１．３４；Ｈ，５．１２；Ｏ，１３．５４実測値：Ｃ，８１．０４；Ｈ，５．２３；Ｏ，１３．６９Ｅ．５−フェノキシ−１−ナフチルオキサリルクロライドの製造クロロホルム１００ｍｌ中に、上記にて調製した１−ヒドロキシ−５−フェノキシナフタレン２．０ｇ、次いで４−ジメチルアミノピリジン（ＤＡＰ）３０ｍｇおよびオキサリルクロライド１．７８ｍｌを加え、溶解した。得られた混合物を１６時間還流し、溶媒を減圧下に留去し、所望のオキサリルクロライド中間体を得、それをＮＭＲによって特性化した。Ｆ．５−フェノキシ−８−ヒドロキシナフチルグリオキシル酸ラクトンの製造上記にて調製したオキサリルクロライドのすべてを塩化メチレン７５ｍｌに再溶解し、それを、氷浴中で冷却した塩化メチレン７５ｍｌ中、塩化アルミニウム３．３８ｇに１５分かけて滴加した。この反応混合物を氷浴中にて１時間攪拌し、次いで３０分、室温に暖めた。反応混合物を氷および濃塩酸の２：１混合物３００ｍｌ中に注加し、撹拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル０−１００％グラジエント、次いで酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出）にかけ、１−シュウ酸中間体１．４ｇ（５４％）を油状物として得た。この中間体をすべて塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、得られた溶液を氷浴中にて冷却しながら、過剰量のオキサリルクロライドおよび触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理した。３０分後、この反応物を室温にまで１時間温めた。溶媒を減圧下に除去し、固形物としてラクトン体を得、これを濃塩化メチレン溶液から結晶化し、結晶０．８８３ｇ（６７％）を得た。融点：１９５−６℃ 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₀Ｏ₄として）理論値：Ｃ，７４．４８；Ｈ，３．４７；Ｏ，２２．０５実測値：Ｃ，７４．４９；Ｈ，３．５６；Ｏ，２１．７６Ｇ．８−カルボメトキシ−４−フェノキシナフタ−イル−グリオキサミドの製造上記にて調製したラクトン体０．２９０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解した。アルゴン雰囲気下、溶液を−２０℃に冷却した後、ナトリウムアミド０．０４９ｇを一度で加え、攪拌を１５分間続行した。この反応混合物にブロモ酢酸メチル０．１１８ｍｌを加え、温度を−１０℃に１時間、次いで０℃に１時間維持した。得られた反応混合物を、若干の塩酸を含有する希釈冷却塩水中に注加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。塩酸を含有する冷却塩水で有機層を２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル０−８０％グラジエント溶出）にかけ、副標題化合物１８６ｍｇ（４９％）を結晶性固形物として得た。融点：１０３−５℃ 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＮＯ₆として）理論値：Ｃ，２２．４９；Ｈ，４．５２；Ｎ，３．６９実測値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，４．４５；Ｎ，３．６０Ｈ．８−カルボキシメトキシ−４−フェノキシナフタ−１−イルグリオキサミドの製造メタノール１０ｍｌ中、上記にて調製したメチルエステルアミド１８０ｍｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム０．９６ｍｌで１６時間室温にて処理した。減圧下に殆どのメタノールを除去し、反応混合物を冷水５０ｍｌで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた水層を希塩酸で酸性にし、乾燥した後、標題化合物１２０ｍｇ（６９％）を得た。融点：２０４−６℃ 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＮＯ₆として）理論値：Ｃ，６５．７５；Ｈ，４．１４；Ｎ，３．８３実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，４．０３；Ｎ，３．７６ナフチルグリオキサミド化合物の治療上の用途本明細書に記載のナフチルグリオキサミド化合物は、アラキドン酸、またはアラキドン酸カスケードにおけるアラキドン酸より下流の５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなどの他の活性物質に対するアンタゴニストとして働くのではなく、主にヒトｓＰＬＡ₂を直接阻害することによってその有益な治療上の作用を発揮していると考えられる。ｓＰＬＡ₂媒介性の脂肪酸放出を阻害する本発明の方法は、ｓＰＬＡ₂を治療学的有効量のナフチルグリオキサミド化合物、その塩またはそのプロドラッグ誘導体と接触させることを特徴とする。本発明の化合物は、敗血症ショック、成人性呼吸不全症候群、膵臓炎、トラウマ、気管支喘息、アレルギー性鼻炎および慢性関節リウマチの病的作用を緩和するために哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法に用いることができる：ここにこの方法は式（Ｉ）に代表されるナフチルグリオキサミド化合物の治療学的有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする。治療学的有効量とはｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸放出を阻害し、それによりアラキドン酸カスケードおよびその有毒産物を阻害あるいは予防するのに充分な量である。ｓＰＬＡ₂を阻害するのに必要な本発明化合物の治療量は、体液サンプルを採取し、それを常法によりｓＰＬＡ₂ 含有量についてアッセイすることによって容易に決定することができる。本発明にしたがって治療または予防効果を得るために投与される化合物の具体的投与量は当然ながら、例えば投与する化合物、投与の経路および処置される状態などの患者に関連する特有の状況に基づいて決定される。典型的な１日投与量は本発明活性化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの無毒服用レベルを含有する。本発明の医薬製剤前記のように、本発明の化合物はｓＰＬＡ₂媒介性の脂肪酸、例えばアラキドン酸の放出を阻害するのに有用である。「阻害」なる用語は本発明の化合物による、ｓＰＬＡ₂により開始される脂肪酸放出の予防または治療上の有意な減少を意味する。「製薬的に許容される」とは担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の構成成分と適合しなければならず、服用者に害を与えないことを意味する。好ましくは、医薬製剤は単位投与剤型である。単位投与剤型はカプセル剤または錠剤自体でありうるし、あるいはこれらの適当数でありうる。組成物の単位投与における活性成分量はその特定の関連処置にしたがって約０．１〜約１０００ミリグラムの間で変化、調整することができる。患者の年齢および状態に応じて投与量に定まったバリエーションを設けることが必要であることが認識されよう。投与量は投与の経路にも依存する。本化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉内および鼻腔内などのさまざまな経路によって投与できる。本発明の医薬製剤は本発明のナフチルグリオキサミド化合物の治療学的有効量を製薬的に許容されるその担体または希釈剤と一緒にする（例えば、混合する）ことによって調製する。本医薬製剤は周知であり容易に入手可能な成分を用いる既知の手法によって調製する。本発明組成物の製造の際は、活性成分を通常、担体と混合し、あるいは担体で希釈し、あるいはカプセル剤、サシエ剤、ペーパー剤または他のコンテナ剤型の担体中に封入することができる。担体が希釈剤として働く場合、ビヒクルとして働く固形、半固形または液状物質であり、例えば活性化合物を１０％重量まで含有する錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物として、または液状培質中）または軟膏剤の剤型とすることができる。本発明の化合物は好ましくは、投与前に製剤化する。医薬製剤には当分野において既知の適当ないくつかの担体を用いることができる。そのような製剤において、担体は固形物、液状物、あるいは固形物および液状物の混合物でありうる。固形剤形の製剤としては粉末剤、錠剤およびカプセル剤がある。固形の担体は香料、滑沢剤、溶液化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤および被包物質としても働くことができる１つまたはそれ以上の物質であってよい。経口投与用の錠剤は炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムのような適当な賦形剤をメーゼ（maize）、デンプンもしくはアルギン酸のような崩壊剤、ならびに／またはゼラチンもしくはアカシア、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクのような潤沢剤をいっしょに含有するものとすることができる。粉末剤中、担体は細く分割した固形物であり、これは細く分割した活性成分との混合物となる。錠剤中、活性成分を必要とされる適当な割合の結合特性を有する担体と混合し、これを所望の形および大きさにまとめる。粉末剤および錠剤は好ましくは本発明の新規化合物である活性成分を約１〜９９重量パーセントで含有する。適当な固形の担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融解ロウおよびココアバターである。無菌の液状剤形製剤は懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤などである。活性成分は製薬的に許容される担体、例えば無菌水、無菌有機溶媒または両者の混液中に溶解または懸濁することができる。多くは活性成分を適当な有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールに溶解できる。他の組成物は細分割した活性成分を水性デンプンもしくはカルボキシメチルセルロース・ナトリウム溶液中または適当な油状物中へ拡散させることによって得られる。以下に挙げた医薬製剤例１〜８は単に本発明を例示するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。「活性成分」とは式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを表す。製剤例１ゼラチン硬カプセル剤を以下の成分を使用して調製する：用量（ｍｇ／カプセル）活性成分２５０乾燥デンプン２００ステアリン酸マグネシウム１０総量４６０ｍｇ製剤例２錠剤を以下の成分を使用して調製する：用量（ｍｇ／錠）活性成分２５０微結晶セルロース４００フュームド二酸化ケイ素１０ステアリン酸５総量６６５ｍｇ上記成分を混合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤を圧縮成形する。製剤例３以下の成分を含有するエアロゾル溶液剤を調製する：重量活性成分０．２５エタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７４．００総量１００．００活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃にまで冷却し、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレススチール製容器に取り、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取り付ける。製剤例４活性成分６０ｍｇを含有する各錠剤を以下のようにして調製する：活性成分６０ｍｇデンプン４５ｍｇ微結晶セルロース３５ｍｇポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍｇカルボキシメチルデンプン・ナトリウム４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇタルク１ｍｇ総量１５０ｍｇ活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの水溶液を得られた粉末と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このようにして調製した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。次いでこの顆粒に、前もってＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプン・ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、錠剤成形装置にて圧縮し、各１５０ｍｇ重量の錠剤を作成する。製剤例５活性成分８０ｍｇを含有する各カプセル剤を以下のようにして調製する：活性成分８０ｍｇデンプン５９ｍｇ微結晶セルロース５９ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ総量２００ｍｇ活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、２００ｍｇ量のゼラチン硬カプセルに充填する。製剤例６活性成分２２５ｍｇを含有する各坐剤を以下のようにして調製する：活性成分２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド２，０００ｍｇ総量２，２２５ｍｇ活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、前もって必要最低限の加熱で融解させておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を名目２ｇ容量の坐剤の鋳型に注ぎ、冷却する。製剤例７用量５ｍｌにつき活性成分５０ｍｇを含有する各懸濁剤を以下のようにして調製する：活性成分５０ｍｇカルボキシメチルセルロース・ナトリウム５０ｍｇシロップ１．２５ｍｌ安息香酸溶液０．１０ｍｌ香料適量着色料適量純水を用いて総量５ｍｌとする活性成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストの剤型にする。安息香酸溶液、香料および着色料を一部の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで充分な水を加え、必要量を作成する。製剤例８静脈内製剤を以下のようにして調製する：活性成分１００ｍｇ等張塩類１，０００ｍｌ一般に、上記成分の溶液を１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈投与する。分析実験色素産生分析以下の色素産生分析手法により、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２の阻害物質を同定し評価した。本明細書に記載した分析法は９６穴マイクロタイタープレートを用いる高容量スクリーニング用に合わせたものである。この分析方法の一般的記述は文献「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of Spectr ophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」、LaureJ.Reyno lds、Lori L.Hughes および Edward A．Dennis、Analytical Biochemistry，204 ，pp．190-197，1992 （ここに開示の内容は引用によって本明細書中に包含される）に見られる：１００ｍｇ／ｍｌの濃度でクロロホルム中に加えたラセミジヘプタノイルチオＰＣの測定量を乾固させ、１０ｍＭトリトンＸ−Ｉ００^TM非イオン性界面活性剤水溶液に再溶解する。反応緩衝液、次いでＤＴＮＢをこの溶液に加え、反応混合物を得た。これにより得られた反応混合物は、ｐＨ７．５緩衝水溶液中、１ｍＭジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｍｍトリトンＸ−１００^TM界面活性剤および０．１２ｍｍＤＴＮＢを含有する。分析手法１．反応混合物０．２ｍｌをすべてのウェルに加える；２．試験化合物（または溶媒のみ）１０μｌを適当なウェルに加え、２０秒混合する；３．ｓＰＬＡ₂５０ナノグラム（１０μｌ）を適当なウェルに加える；４．プレートを４０℃で３０分間インキュベーションする；５．ウェルの４０５ナノメートルでの吸収を自動プレート読み取り機で読み取る。すべての化合物を３回試験した。典型的には、化合物は最終濃度５μｇ／ｍｌで試験した。化合物が４０５ナノメートルで測定して、阻害効果のないコントロール反応に比べ、４０％阻害またはそれ以上を示した場合に、この化合物は活性があると考えた。４０５ナノメートルで発色しないことは阻害の証拠である。最初に活性があると見いだされた化合物を再び分析し、活性があることを確認し、充分に活性がある場合には、そのＩＣ₅₀値を求めた。典型的には、そのＩＣ₅₀値は（以下の表Ｉ参照）この反応における最終濃度が４５μｇ／ｍｌ〜０．３５μ ｇ／ｍｌの範囲の値をとるように試験化合物を連続して２倍希釈することによって求めた。より強い阻害剤はより多くの希釈を必要とした。すべての場合において、阻害効果のないコントロール反応に対し、阻害物質を含む酵素反応によって生じる、４０５ナノメートルで測定の阻害パーセントを求めた。それぞれの標品は３回滴定し、得られた値を平均し、プロットおよびＩＣ₅₀値の計算に用いた。ＩＣ₅₀は濃度の対数を１０〜９０％阻害範囲の阻害値に対してプロットすることによって求めた。ヒト分泌型ホスホリパーゼＡ₂阻害試験結果ヒト分泌ＰＬＡ₂の阻害化合物の μＭＩＣ₅₀±標準偏差実施例番号（３〜４試験）１０．６９±０．０５１ある特別な態様によって上記のように本発明を例示してきたが、これらの態様は以下の請求の範囲に記載した発明の範囲を限定するためのものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/16 Ａ６１Ｋ 31/16 Ｃ０７Ｃ 309/11 Ｃ０７Ｃ 309/11 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｄ (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または非妨害性置換分であるが、Ｒ¹またはＲ²の少なくとも一方は水素であり、Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり、Ｙは(ＣＨ₂)ｎＺであり、ここにｎは１−３の数字であり、Ｚは−ＣＯ₂Ｈ、− ＳＯ₃Ｈまたは−ＰＯ(ＯＨ)₂からなる群の中から選ばれる酸の基である］で示されるナフチルグリオキサミド化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。２．Ｒ¹およびＲ²が水素またはフェニルであり、Ｙが(ＣＨ₂)ｎＺ（ここにｎは１）である式Ｉで示される化合物：３．請求項１から３までのいずれかに記載のナフチルグリオキサミド化合物および製薬的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬製剤。４．敗血症ショック、成人呼吸不全症候群、膵炎、トラウマ、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、および慢性関節リウマチの病的作用を軽減するために哺乳動物を処置する方法であって、ｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸放出を阻害することによりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害または予防するのに充分な量の請求項１から３までのいずれかに記載のナフチルグリオキサミド化合物を該動物に投与することを特徴とする方法。５．治療学的有効量の請求項１から３までのいずれかに記載のナフチルグリオキサミド化合物を投与することを特徴とする、ヒトにおけるｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸放出を阻害する方法。６．治療学的有効量の請求項１から３までのいずれかに記載のナフチルグリオキサミド化合物を投与することを特徴とする、ヒトにおけるｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸放出を選択的に阻害する方法。７．式Ｉ：［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または非妨害性置換分であるが、Ｒ¹またはＲ²の少なくとも一方は水素であり、Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり、Ｙは(ＣＨ₂)ｎＺであり、ここにｎは１−３の数字であり、Ｚは−ＣＯ₂Ｈ、− ＳＯ₃Ｈまたは−ＰＯ(ＯＨ)₂からなる群の中から選ばれる酸の基である］で示される化合物の製造方法であって、式III：［式中、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示される化合物をアルカリアミド塩基と反応させ；アルキル化剤でアルキル化し、式II：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは前記と同意義であり、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］で示される化合物を生成し；得られた式ＩＩの化合物を加水分解する、ことを特徴とする方法。８．請求項７記載の方法によって製造できる式Ｉで示される化合物。９．敗血症ショック、成人呼吸不全症候群、膵炎、トラウマ、気管支喘息、アレルギー性鼻炎および慢性関節リウマチの病的作用を軽減するために哺乳動物を処置する医薬を製造するための、請求項１から３までのいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の用途。１０．ヒトにおけるｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸放出を阻害する医薬を製造するための、請求項１から３までのいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の用途。１１．ヒトにおけるｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸放出を選択的に阻害する医薬を製造するための、請求項１から３までのいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の用途。