UA44218C2 - 1н-індол-3-ацетаміди та фармацевтична композиція - Google Patents

1н-індол-3-ацетаміди та фармацевтична композиція Download PDF

Info

Publication number
UA44218C2
UA44218C2 UA94005180A UA94005180A UA44218C2 UA 44218 C2 UA44218 C2 UA 44218C2 UA 94005180 A UA94005180 A UA 94005180A UA 94005180 A UA94005180 A UA 94005180A UA 44218 C2 UA44218 C2 UA 44218C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
indole
phenylmethyl
methoxy
alkyl
Prior art date
Application number
UA94005180A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ніколас Джеймс Бах
Николас Джеймс Бах
Роберт Ділейн Діллард
Роберт Дилейн Диллард
Сюзан Елізабет Драхейм
Сюзан Элизабет Драхейм
Роберт Белл Германн
Ричард Вальтер Шевіц
Ричард Вальтер Шевиц
Original Assignee
Елі Ліллі Енд Компані
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елі Ліллі Енд Компані, Эли Лилли Энд Компани filed Critical Елі Ліллі Енд Компані
Publication of UA44218C2 publication Critical patent/UA44218C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Пропонуються 1N-індол-3-ацетаміди, їх фармацевтично прийнятні солі, а також лікувальні засоби, придатні для того, щоб інгібувати вивільнення жирних кислот, що спричиняються ферментом sPLA2, в умовах, подібних до умов септичного шоку. Пропонується також фармацевтична композиція на основі 1N-індол-3-ацетамідів.

Description

Зто изобретение касается принципиально новьїх 1Н--индол-3--адетамидов, пригодньїх для ингибирования медиируемого 5РІ Аг вьісвобождения жирньх кислот в условиях подобньїх септическому шоку.
Информация предшествующего уровня
Структура и физические свойства фосфолипазьй А» человека непанкриотического происхождения (назьваемая здесь "5РІ Аг") описаньй в двух статьях, а именно "Сіопіпд апа Несотбріпапі Ехргезвіопо ої
Ріпозрпоїїразе Аг Ргезепі іп Анештаїйсідй Апййийс бЗупоуїа! Рішіа"; ЗеїНатег, Удейтеєу 9.; Ргигапвкі, УУаідетаг; Мадав
Реїег; Ріапі, ЗНейПеу; Міег, Уцау А.; Кіозв, Уеап; и доппзоп, ГІ оп К.; Те дошгпаї ої Віоіодіса! Спетівігу, Мої. 264, Мо 10, Іввце ої Аргпії 5, рр. 5335 - 5338, 1989; и "Біписіште апа Ргорепієз ої а Нитап Моп-рапсгеаїййс Рпозрпоїїравзе Аг";
Кгатег, Ацшй М.; Незвзіоп, СашШеїпе; допапзеп, Вегії; Наусв, Сгеїспеп; МеСтау, Рауїа; Спому, Е. Ріпдспапо; Тігага,
Віснага; Реріп5Ку А. ВіаКе; Тпе дошгпаї! ої Віоіодіса! Спетівігу, Мої. 264, Мо 10, Іввце ої Арпї 5, рр. 5768 - 5775, 1989; раскрьттие которьїх включается здесь ссьілками.
Полагают, что 5РІГА» является лимитирующим ферментом в каскаде арахидоновой кислоть!, которая гидролизует фосфолипидьй мембран. Таким образом, важно получить соединения, которье ингибируют медиируемое 5РІ Аг вниісвобождение жирньїх кислот (например арахидоновой кислотьї). Такие соединения бьли бьї ценньї при общем лечений для индуцирования и/или поддержания вьсокого уровня 5РіІ Аг таких случаев, как септический шок, синдрома расстройства дьхания у взросльх, панкреатит, травма, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматический артрити т.д.
Индолил-3 замещеннье соединения, содержащие глиоксиамидную группу описаньі в пат. США 2825734.
Зтот патент касаєтся способа получения глиоксиамидов 3-(2-амино-1-гидроксизтил)индолов.
Пат. США Ме 3271416 описьмшваєет индолин-алифатические кислоть! в качестве конечньїх агентов и промежуточньїх продуктов. Зти кислоть! могут бьіть -МНго замещенньіми (смотри определение М в пункте 1) и требуют замещения в 5- или 6б--положениях азот- или серосодержащими группами.
Пат. США Ме 2890223 и статья "ПТГпе бБупіНевів ої Туріатіпез Неїаіїед ю бегоїюпіп"; ЕПої Знам, у. Ат. Спет.
Бос., Мої. 77, 1955, (рр. 4319 - 4324) описьявают различнье производнье амидов 3-индолуксусной кислоть. Зти соединения применяются для получения 5-(низший алкокси)триптаминов и, как установлено, являются полезньїми в плане их влияния на функцию мозга, медиируемую серотонином. Кроме того, статья "НеспегоНез еп вегіс іпаоїїдие. МІ зиг Гуріатіпев5 5ир5ійшеев"; Магс Уиїа, деап Ідоїєп апа Наппе Ідоїеп; ВиїЇї. бос. Спіт. Егапсе, 1962, рр. 1060 - 1068 описьввает некоторне индол-3-ацетамидь и их превращение в производнье триптамина.
Отдельнье соединения типа индолиламидов описань! в литературе пригодньіми для лечения артрита. Так, пат. США Мо 3196162; 3242162; 3242163 и 3242193 (смотри кол. 3, строки 55 - 60, пример 56) описьявают индолил алифатические кислотьї, их соли, зфирь и амидь. Зти соединения тесно связаньй с соединениями типа индометацина, имеют замещенную бензильную группу в 1 положении и вероятно обладают их благотворньіїм действием ингибиторов циклооксигепазь!.
Статья "Боте АпаїЇодв ої 1-р-СПіогорепгу!І-5-теїнуїіпаоіе-3-асеїйс Асіа"; Е. У/аіюп, еї аї., У. Мед. Спет. Мо). 11, 1968, рр. 1252 - 1255 описьіваєт получение изомерного метилового зфира 3-(1-п-хлорбензил-5-метокси-3- метилиндол-2)-пропионовой кислоть!.
Статья "2-АгуІ-3-ІпаоІєасеїатідев (БОС М-1): А Мем Сіавзз ої Роїепі апа 5ресійс ІГідапаз юг Ше Міюспопагіаї!
ОВІ Кесеріог (МОК)"; Е. Котео, еї аІ. Тпе доигпаї ої Рпагтасоїоду апа Ехрегітепіа! Тпегарешісв Мої. 262, Мо 3, (рр. 971 - 978) описьввает 2-арил-3-индолацетамидь), имеющие исследовательское применение на центральной нервной системе млекопитающих.
Рассмотрено получение новьїх соединений и применение их для лечения болезней, индуцируемьїх 5РіІ А».
Зто изобретение является новьім использованием класса соединений известньїх как 1Н-индол-3- ацетамидь, для ингибирования медиируемого - 5РІ А» человека виісвобождения жирньх кислот.
Зто изобретение представляєт также новьій класс 1Н-индол-3-ацетамидов, обладающих сильньм и избирательньїм действием в качестве ингибиторов 5Рі Аг человека.
Зто изобретение даєт также фармацевтические составьі), содержащие 1Н--индол-3-ацетамидь изобретения.
Зто изобретение предлагаєт также метод предупреждения и лечения септического шока с использованием 1Н-индол-3-ацетамидов изобретения.
Определения: 1Н-индол-3-ацетамидьі изобретения употребляют некоторье определяющие понятия, например следующие:
Понятие "алкил" само по себе или как часть другого заместителя означаєт, если особо не указано, прямую или разветвленную цепочку моновалентного углеводородного радикала, например, метил, зтил, пропил, изопропил, н--бутил, третичньй бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил.
Понятие "алкенил", употребляемое одно или в комбинации с другими понятиями означаєт прямую цепочку или разветвленную моновалентную углеводородную группу, имеющую установленное количество атомов углерода, примерами являются такие группьі, как винил, пропенил, кротоноил, изопентенил и различнье изомерь! бутенила.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "гетероциклический радикал" относится к радикалам моноциклических или полициклических, насьіщенньїх или ненасьшщенньїх, замещенньїх или незамещенньїх гетероциклических колец, имеющих 5 - 14 атомов и содержащих от 1 до 3 гетероатомов, вьбранньх из азота, кислорода или серьі. Типичньми гетероциклическими радикалами являются пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, фенилимидазолил, триазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, карбазолил, норхарманил, азайндолил, бензофуранил, дибензофуранил, тианафтенеийл, дибензотиофенил, индазолил, имидазо(1.2-А)пиридинил, бензотриазолил, антранилил, 1,2-бенизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, пуринил, пиридинил, дипиридилил, фенилпиридинил, бензилпиридинил, пиримидинил, фенилпиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил.
Термин "карбоциклический радикал" относится к радикалам насьіщенньїх или ненасьшщенньх, замещенньмх или незамещенньїх 5 - 14 членньїх органических колец, которье состоят исключительно из атомов углерода.
Типичньїми карбоциклическими радикалами являются циклоалкил циклоалкенил, фенил, нафтил, норборнанил, бициклогептадиенил, толуил, ксиленил, бифенил, инденил, аценафтиленил и антраценил.
Понятие "немешающий заместитель" относится к заместителям, пригодньім для замещения по положениям 4, 5,6 и/или 7 индольного кольца (как представлено ниже в формуле 1) и к радикал(ам), пригодньім для замещения по гетероциклическому или карбоциклическому радикалам, которне показаньї вьіше. Примерами таких радикалов являются С1і-Сє алкил, Сі-Сє алкенил, Сі-Св алкинил, С7-Сігаралкил, С7-С12 алкарил, Сз-
Свциклоалкил, Сз-Свциклоалкенил, фенил, толуйл, ксиленил, бифенил, Сі-Свалкокси, Сі-Свалкенилокси, Сі-
Свалкинилокси, С2-Сігалкоксиалкил, Со-Сігалкоксиалкилокси, С2-Сігалкилокарбонил, бо-
Сігалкилкарбониламино, Со-Сігалкоксиамино, Со-Сігалюоксиаминокарбонил, С2о-Сігалкиламино, Сі-Свалкилтио,
Со-Сігалкилтиокарбонил, Сі-Свалкилсульфинил, Сі-Свалкилсульфонил, Сі-Свгалогеналкоксил, сСі-
Свгалогеналкилсульфонил, Сі-Сегидроксиалил, -С(0)0(С1-Свалкил), -(СНг)п-0-(С1-Свалкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, (--СОМН5О»НВ), -СНО, амино, амидино, бром, карбамил, карбоксил, -(СНг)-СО2Н, хлор, циано, цианогуанидинил, фтор, гуанидино, гидразид, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йод, нитро, фосфоно, -503Н, тиоацегаль, тиокарбонил, трифторметил и Сі-Секарбонил; где п - от 1 до 8.
Термин "амин" включает первичньюе, вторичнье и третичнье аминьі), Термин "гидрокарбил" означаєт органическую группу, содержащую только углерод и водород.
Понятие "кислотная группа" означает органическую группу, которая присоединяется к индольному кольцу через соединительньй атом, действуєт как донор протонов, способньй связьшвать водород. Примерами кислотньїх групп являются: -5-тетразолил, -БОЗН,
Й
- -Р--- 906 і -е-в-он
ОН ва
Ї
- 3-оН он і -0- 6 - ОН он 6)
І ї- протея он Нав (6)
І ї- пото тент
ОН Не
Й х ок - / - о - ОН т
М где п-1-8, Нво - металл или С1-Стіо-алкил и Коо - водород или Сі-Сіо-алкил.
Соединения изобретения, обладающие способностью ингибировать 5РІА» человека посредством вьісвобождения жирньх кислот, вьібираются из "1Н--индол-3-ацетамидов", имеющих общую формулу (А): д-я МН:
З ід) 12 я х где 7 - бивалентньй органический радикал, представляющий собой: о 5 вк ке м як
Ї я и незамещеннье положения индольного кольца могут включать независимо водород или немешающий заместитель. Индольньій атом азота формуль! (А) предпочтительно замещаєтся -(СНг):-в-(карбоциклический радикал)лом или -(СНг):-в-(гетероциклический радикал).
Предпочтительньмм классом соединений согласно зтому изобретению являются соединения, имеющие в качестве заместителя у индольного атома азота арил, алкил, галогеналкил, алкенил или алкинил группь и в положений 2 индольного кольца (примьикающем к индольному азоту) относительно короткую группу (вплоть до приблизительно 3 атомов углерода или аналогичную). Такие 1Н--индол-3-ацетамидь! виражаются формулой (І) и их фармацевтически приемлемье соли: х
Кк
В.
МН. во В
В: В (3)
М
153
В ві где:
Х - кислород или сера;
Ві виібираеєтся из групп (Її), (ії) и (ії), где ()- Се-Сго-алкил, Се-Сго-алкенил, Се-Сго-алкинил, Се-Сго-галогеналкил, С4-Сі12--диклоалкил; (ії) - вьібираєется из групп: фенил, нафтил, инденил, бифенил, каждая из групп является замещенной или незамещенной заместителями"галогеном, -СМ, -СНО, -ОН, нитро, -5Н, Сі-Сзоалкоксил, ,С1-Стіоалкил, карбоксил, амино или гидроксиамино; (її) --(СНег)п-(НАво), или -(МН)-(Аві), где п - 1 - 8 и Нгзо является группой, значения которой перечислень в (Її), и Вазї вьібираєтся из групп, перечисленньїх в (ї) или (Її);
Аг - водород, галоген, С1і-Сзалкил, зтенил, циклопропил, Сі-Сгалкилтио, Сі-Сгалкокси, -СНО, или -СМ; каждьй Аз независимо друг от друга является водородом, галогеном или метилом;
Ви, В5, Нв и А; каждьй независимо друг от друга является водородом, С1-Стіоалкилом, С1і-Стоалкенилом, С1-
Сісалкинилом, Сз-Свциклоалкилом, арилом, аралкилом или любье две смежнье гидрокарбильнье группь! в серии Ал, Н5, Нє и К; соединяются с атомами углеводорода кольца, к которьм они присоединень, с образованием 5 или 6б-членного и замещенного или незамещенного углеводородного кольца; или зто - Сі-
Сіогалогеналкил, Сі-Стоалкокси, С1-Счогалогеналкокси, С.4-Свциклоалкокси, фенокси, галоген, гидроксил, карбоксил, -Н, -ОН, Сі-Сіосалкилтио, арилтио, тиосацеталь, -С(0)0(С1-Стоалкил), гидразил, гидразино, гидразидо, -ЖНг2, МО», -МАв2Нвгз и -С(0)МАв2Наез, где Наег и Неаз - независимо друг от друга водород, Сі-Стіоалкил, С1-
Сіогидроксиалкил или Рег2 и Ваз вместе с атомом М образуют 5- или - 8-членное гетероциклическое кольцо; или зто - группа формуль!: (в) - Р-Н
ОР где:
Вва и Не» - каждьй независимо друг от друга вьиібираются из водорода, С1-Сіоалкила, гидроксила, или Нва и
Аг5 вместе являются группой : 0; р-1-5, 2 - связь, -0-, -М(С1-Сзоалкил)-, -МН-, или -5-; о --СОМ(АвгВзг3з), -5-тетразил, -503Н,
і ши ОКА
ОК її тут ска;
Обав
Ї" тут ши Кво
Ока Ко» ї Ї" пд рення дня С в Во
Са Ко
І! -й Й ту
Й ен нн ОК Но з- о во и где п - 1 - 8, Нає - независимо друг от друга виібираются из группь! водород, металл или С1і-Сіоалкил, Назв - водород или С1-Стіоалкил.
Другим предпочтительньмм классом индолов, соответствующих зтому изобретению, являются соединения, содержащие:алкил, арил или бензил группь! или их производнье в положений азота индольного кольца. Такие 1Н-индол-3-ацетамидь! вьіражаются формулой (Ії) и их фармацевтически приемлемнье соли: х
Вч 14
МН ків й «Віз і й - х п --Ві Фо ря З М
Біб із Ки где:
Х - кислород или сера;
Вії внібирают из групп (Її), (ії), (іїї) и (м), где: () - Се-Сгоалкил, Се-Сгоалкенил, Се-Сгоалкинил, Се-Сгогалогеналкил, С.--Сігциклоалкил или (ї) - арил, замещенньй арил заместителями: галоген, нитро, -СМ, -СНО, -ОН, -5Н, Сі-Сзоалкил, Сі-
Стіоалкилтио, С1-Сіоалкоксил, карбоксил, амино, гидроксиамино; или (її) --(СНг)н-(Аво), -(МН)-(Аві), где п - 1 - 8, Нво - группьі, перечисленннььве в (ї) или (ії); (м)-
Бе
Кк где На - водород, Сі-Стіоалкил и Нав вьібирают из групп: фенил, нафтил, инденил и бифенил, замещенньх или незамещенньх галогеном, -СМ, -СНО, -ОН, -5Н, С1і-Сзоалкилтио, Сі-Стіоалюоксилом, фенилом, нитро, Сі-
Стіоалкилом, С1-Сіогалогеналкилом, карбоксилом, амино, гидроксиамино; или замещенньїйй или незамещенньй 5 - 8-членньй гетероциклический остаток;
Ві2 - галоген, Сі-Сгалкилтио, Сі--Сгалкокси; каждьй из Віз независимо друг от друга водород, галоген, метил;
Ва, Ві», Вів, и Ні - каждьй независимо друг от друга водород, С1-Сіоалкил, Сі-Сіосалкенил, Сі-Сіоалкинил,
Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил или любье две смежнье гидрокарбильнье группь! в серии Ва, Нв, Вів, и Ві?7, соединяются с атомами углеводорода кольца, к которьім они присоединеньї, с образованием 5 или 6б-членного замещенного или незамещенного карбоциклического кольца; или Сі1-Стіогалогеналкил, Сі-Счтоалкокси, Сі-
Стіогалогеналкокси, С4-Свциклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -5Н, -СМ, Сі-Счоалкилтио, арилти, тиосацеталь, -С(0)0(С1-Стоалкил), гидразид, гидразино, гидразидо, -МН»е, -МО», -МАв2Взаз, где Ввг и "Ввз - независимо друг от друга водород, С1-Сіоалкил, Сі-Сіогидроксиалкил, или вместе с атомом М Негг2 и Каз образуют - 8-членное гетероциклическое кольцо; или группа, имеющая формулу: їв -7 7 (в)
Нв Р где:
Вва и Вв5 - каждьй независимо друг от друга вьібирают из водорода, С1-Сзоалкил, гидроксил; Ква и Кез вместе являются - - 0; р-1-5, 7 - связь, -0-, -М(С1-Сіоалкил)-, -МН-, -5-; о --СОМ(Ав2Нвз), -5-тетразолил, -5ОзН, 6); протя
ОН п і і . тен іуних Ї ях СУ де
ОВ ї Ї" пр»
ОБ; Ково з птутт по Ва
Ока Бо
І! -й й о
Ї нин ва З 5 во- и у где п - от 1 до 8, РНвє - независимо друг от друга виібирают из водорода, металла или С1і-Сіоалкила, Нео вьібирают из водорода или С1-Сзоалкила.
Другой предпочтительной группой индолов являются соединения, содержащиєе два ключевьїх заместителя, а именно, (І) кислотную группу в одном или двух положениях 4 или 5 (то есть Н2« и В25, перечисленнье в формуле
ПП), и (2) бензильную или замещенную бензильную группу по атому азота индольного кольца. Такие 1Н--индол-3- ацетамида виражаются формулой (Ії) и их фармацевтически приемлемнье соли:
Кк
Вії вда
МН.
КЕ І і Вії
У оо ШИ
М т в Егі
КІ; где
Х - кислород или сера;
Вгі - -(СНг)п-(Аво) или -(МН)-(ВАво), где п - 1 - 8, Вво - арил, замещенньй С1-Стіоалкилом, Сі-Стіоалкенилом,
Сі-стоалкинилом, С1-Сіогалогеналкилом, С--С1іг2циклоалкилом, С1-Стогидроксиалкилом, карбоксилом, галогеном, -С0М, -СНО, -ОН, -5НЯ, Сі-Сіоалкилтио, С1і-Сіоалкоксилом, карбоксилом, амино или гидроксиамино; или замещенньй или незамещенньй 5 - 8-членньй гетероциклический остаток;
Аго - водород, галоген, С1і-Сзалкил, зтенил, циклопропил, Сі-Сгалкилтио, Сі-Сгалкокси, -СНО, -СМ; каждьй Кгз независимо друг от друга - водород, галоген, метил
Вга и Аг виібираєтся каждьй независмо друг от друга из (а) и (Б), где: (а) - водород, галоген, алкил, алкокси и (р) - группа формуль!: їв -їй 7 (е)
Нв Р при условии, что по крайней мере один из Н2а и Ко5 может бьїть вьібран из (Б) и где:
Аза и Аг5 каждьй независимо вьібираєтся из водорода, Сі-Сіоалкила, гидрокси, или Навє. и Нае5 образуют вместе :0; р-1-5, 7 - связь, -0-, -М(С1-Стіоалкил)-, -МН-, или -5-; и о --СОМ(АвгВвг3з), -5-тетразолил, -503Н, ) протя
ОН;
НІ пенетеетф ую Вн-- Око»
ОБ:
І г рт тут Ево
Ов ве Кг» яння фулнтть 7 ен с Снав т Ва
Обоє Жотз
І
- Й
І.
Ну
Й ин о во и где п - 1 - 8, Вв6 независимо друг от друга вьібираются из водорода, металла или Сі-Сіоалкила и Нео вьібирается из водорода или С1-Сіоалкила;
Нв и Аг27 каждьй независимо друг от.друга являєтся Сі-Стіоалкил, С1і-Стоалкенил, Сі-Сзіоалкинил, Сз3-
Сациклоалкил, арил, аралкил; или смежнье гидрокарбильньсе группь в группах: Вгв и В27 соединяются с атомами углерода кольца, к которьм они присоединень), с образованием 5 или б-членного замещенного или незамещенного карбоциклического кольца; или С1-Сіогалогеналкил, С1і-Стоалкокси, Сі-Сіогалогеналкокси, С4-
Свциклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -5Н, -СМ, С1і-Стіоалкилтио, арилтио, тиоацеталь, -
С(0)9(С1-Сіоалкил) гидразид, гидразино, гидразидо, -МНг, -МО», -МАв2Наз, -С(0)МАв2Нвз, где Наг и Наз являются независимо друг от друга водородом, Сі-Сіоалкилом, Сі-Сіогидроксиалкилом, или Нагг2 и Наз вместе с атомом азота образуют 5 - 8-членное гетероциклическое кольцо; или группа, имеющая формулу: їв -ї 7 (в)
Ньв Р где
Вва и Вег5 каждьйй независимо друг от друга вьібирается из водорода, С1-Стоалкила, гидрокси, или Нава и Нае5 образуют вместе - 0; р-1-5, 2 - связь, -0-, -Н(Сі-Стоалкил)-, -МН-, или -5-; 0 --СОМ(Ав2Авз, 5-тетразолил, -503Н, 6); пров
ОН;
ЕВ: пен уко День Од
ОК ев ми ши (сна) З Кза
Ока. Ко г. жа
Ї Ї" нт бунт Дн рн о р Кр ох
ОКає Коз х о
Ї тн ОК
- ви где п - 1 - 8, Ввб6 независимо друг ог друга виібираются из водорода, металла или С1і-Стіоалкила и На вьібирается из водорода или С1-Сіоалкила.
Другой предпочтительной группой индолов, соответствующих изобретению, являются соединения, имеющие два ключевьїх заместителя, а именно, (І) кислотная группа в одном или двух положениях:4 или 5 (то есть Нз4 и
Аз5, перечисленньїх в формуле (ІУ) и (2) небольшой заместитель, содержащий галоген, серу или кислород, во 2 положений индольного кольца (Нзг формуль! ІУ). Такие ІН-индол-3-ацетамидн вьиражаются формулой (У) и их фармацевтически приемлемніе соли:
Ї
Е вза І
МН
Баку. рі Б33. що дит ря «му
Здат
Ме Ї
К37 Кз где:
Х - кислород или сера;
Азі внібирают из групп (1), (ії), (іїї), где ()- Се-Сгоалкил, Се-Сгоалкенил, Се-Сгоалкинил, Све-Сгогалогеналкил, С--Сі2циклоалкил; или (ї) - арил или замещенньй арил галогеном, -СМ, -СНО, -ОН, -5М, Сі-Сгоалкилтио, Сі-Стіоалкоксил, карбоксил, амино или гидроксиамино; (її) -
І" тут
Кора где Нва - водород, С1і-Счіоалкил, На? вьиібирают из групп: фенил, нафтил инденил и бифенил, которье могут бьїть замещенньми и незамещенньми галогеном, -СМ, -СНО, -ОН, -5Н, Сі-Сзоалкилтио, Сі-Сіоалкокси, карбоксил, амино, гидроксиамино; или из замещенньїх или незамещенньх 5 - 8-членньїх гетероциклических остатков;
Вз2 - галоген, Сі-Сгалкилтио, Сі--Сгалкокси; каждьй Взз независимо друг от друга водород, галоген или метил;
Аза и Азо каждьй независимо друг от друга вьібираєтся из (а) и (Б), где: (а) - водород, галоген, алкил или алкокси и (р) - группа формуль!: те -ї 7 (Ф)
Нв Р при условии, что по крайней мере один из Нза и Нз5 может бьїть вьібран из (Б) и где:
Вва и Нео каждьйй независимо друг от друга представляєт собой водород, С1-Сіосалкил, гидрокси или Нва и Нве5 вместе, образуют - 0; р-1-5, 7 - связь, -0-, -М(С1-Сіоалкил)-, -МН-, -5-; о --СОМ(Ав2Нвз), -5-тетразолил, -5О3Н, ) пров
ОН
Ока ї г проте
Ока Коо о нн нн вні ши і т
ОК Коз і -- й в.
ЦІ ян ОК - во и где - от 1 до 8, Навє независимо друг от друга виібирают из водорода, металла или Сі-Сіоалкила и Кзо представляет собой водород'или С1іо-Стоалкил;
Нв и В27 независимо друг от друга представляют собой водород, Сі-Стіоалкил, Сі-Стіоалкенил, Сі-
Сіоалкинил, Сз-Свциклоалкил, арил, аралкил; или смежнье гидрокарбильньюе группь! в группах Нов и А27 соединяются с атомами углерода кольца, к которьім они присоединеньі, с образованием 5 или 6б-членного замещенного или незамещенного карбоциклического кольца; или Сі-Стіогалогеналкил, Сі-Стіоалкокси, Сі-
Сіогалогеналкокси, С4-Свциклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси карбоксил, -5Н, -СМ, Сі-Сіоалкилтио, арилтио, тиоацеталь, -С(0)0-(С1-Сіоалкил), гидразид, гвдразино, гидразидо, -МНг, -МО», -МАв2Авз и -
С(О)ОМАв2Нвз, где гг и Нвгз независимо друг от друга представляют собой водород, Сі-Стоалкил, Сі-
Сіогидроксиалкил; или Кзвг2 и Наз вместе с атомом азота образуют 5 - 8-членное гетероциклическое кольцо; или группа формульі: їв -ї 7 (в)
Нв Р
Ава и Ке5 каждьй независимо друг от друга вьібирается из водорода, С1і-Сіоалкила, гидрокси или Нва и Нае5 образуют вместе - 0; р-1-5, 7 - связь, -0-, -М(СіСтоалкил)-, -МН-, или -5-; и о --СОМ(Авг2Нвз), -5-тетразолил, -5О3Н, 6); -Р- ОВ
ОН; а
Ов
Й Г претлетров
Ока Ко»
З і Коз ! г мен дення ренту ПС ди я вх
С Бо,
Х
-- Й г п
А ис Оу; -х но ра где п - от 1 до 8, Нає независимо друг от друга представляют собой водород, металл или С1-Стіоалкил, Нео вьібирают из водорода или С1-Сзоалкила.
Найиболее предпочтительньїм классом индолов, соответствующих зтому изобретению, являются соединения, где Х является кислородом в формуле У, азот индольного кольца является замещенньім бензил или бифенил метил группой, и вположенм 2 индольного кольца (то есть Нег2 в формуле У) находится заместитель, галоген, метилтио или Сі-Сзалкил. Такие 1Н-индол-3-ацетамидьі вьіражаются формулой (У) и их фармацевтически приемлемніе соли: х
КЕ
Ка
МН
Бак К5і
У Кві У
К5б | Ї
Без В где:
Х - кислород;
В: -
І" тв каз
Рі где:
Ава - водород или Сі-Счоалкил и Нв? - -(СНг)т-(фенил) или -(СНг)пт-(бифенил), где т - 0 -.2 и фенил или бифенил радикаль! являются незамещенньіми или замещенньми галогеном, -СМ, -СНО, -ОН, нитро, фенилом, -5Н, С1-Стіоалкилтио, С1і-Сзіоалкилом, С1і-Сіоалкоксилом, карбоксилом, амино, гидроксиамино, или замещенньім или незамещенньм 5 - 8-членньїм гетероциклическим кольцом;
Аг - галоген, метилтио, циклопропил или С1і-Сзалкил; каждьй из Е5з - водород или галоген;
Ва и А5о каждьй независимо друг от друга вниібирают из (а) и (Б), где: (а) - водороди (р) - группа формуль!: їв -їй 7 (в)
Ньв Р при условии, что по крайней мере один из Нба и Н55 могут бьть вьібрань из (Б), и где:
Вва и Нео каждьйй независимо друг от друга представляєт собой водород, С1-Сіосалкил, гидрокси или Нва и Нве5 вместе образуют - 0; р-1-5, 7 - связь, -0-, -М(С1-Сіоалкил)-, -МН-, -5-; и о --5-тетразолил, -503ЗН,
о -Р- ОВ
ОН о ' ни Скев вве ; їй прот»
Ока Ко; : первин СПЕ М В» ! і
Ок: и
І! с
Не ї сени ОВ не где п - от 1 до 8, Нає независимо друг от друга являются водородом, металлом или С1і-Стоалкилом.
А5в и А57 каждьйй является независимо друг от друга Сі-Стіосалкил, арил, аралкил, Сі-Сіогалогеналкил, Сі-
Сіоалкокси, Сі-Сіогалогеналкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил или группа формуль!:
Те: -ї 7 (г.
Ньв Р где:
Вва и Нео независимо друг от друга представляют собой водород, С1і-Сіоалкил, гидрокси или Кзва и Нез вместе являются :- 0; р-1-5, 7 - связь, -0-, -М(С1-Стоалкил)-, -МН-, или -5-; и о --5-тетразолил, -503Н, о - РА «ОВ,
ОН о і птетри»
Ов ' ї" птротеюютр
Ок ве Коо ї " т-т -- 0-1 і Бої
Ов Ко» і -- В
А где п - от 1 до 8, Наеє независимо друг от друга являются водородом, металлом или Сі-Стіоалкилом и Нео является водородом или С1і-Счіоалкилом.
Иллюстративньми примерами новьїх соединений данного изобретения являются следующие: 4-ІЇЇ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|-окси|бутановая кислота, соединение, вираженное формулой: га,
МН вот Ти ня Ге; (А М а ! сна 2-ІІ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил|окси|уксусная кислота, соединение, вьираженное формулой:
Ї вою б
МИ поету і; І хА-сР ай
Сл
ІЗ-ІЇЇЗ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|пропил|фосфоновая кислота, соединение формульі: о
З р Ма т - що і ни ан пен ет -й дж
З
4-ІЇЇ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н--индол-5-илі|окси|бутановая кислота, соединение формуль!:
(в)
Мн
Ба ай ноОоє о й
У ВЕ
; ем і 4-ІЇЇ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н--индол-5-илі|окси|бутановая кислота, соединение формульі: тя! щН, роде ран по о 2 - С ! у. --сН3
Ц а ї
СЯ
5-(4-Амино-4-оксобутокси)-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид, соединение формуль!: а) ро А МНа
КЕ Й і У бою
Я сп»
Б
І4-3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н--индол-5-илі|окси|бутановая кислота, соединение формуль!: о
Кз цит
Не
СаНв р Ї сно 2-Зтил-5-(4-гидразино-4-оксобутокси)-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид, соединение формуль!:
нан р Мн; й є 4 Зх
СНІ
Б
ІЗ-І(З3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновая кислота, соединение формульі: я) 7 5 я ра ра Мо т но ов С х - Сзнь що сна
ІЗ-ІЇЇЗ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н--индол-5-ил|окси|пропил|Іфосфоновая кислота, метиловьй зфир, соединение формуль!: о
У ри : ь й є ис» но . 4
Осн г | 7 ва сно
ІЗ-ІЇЇЗ3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-І(З-хлорфенил)метил|-2-зтил-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновая кислота, соединение формульі: /
Гей Б ре че не г Ми:
НУ йи бо днк, й ши чи
Є тн
Що с А ((3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-І|(3-хлорфенил)метил|-2-метил-1 Н-индол-4-ил|окси|метил|уксусная кислота, натриевая соль, соединение формульі:
о варт ТМ,
Ї МН
У СН
Ї
СНІ тс
ІЇЗ3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-(11,1-бифенил|-2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил|окси|уксусная кислота, натриевая соль, соединение формульі: р Р о ра
МН я У "СНУ и ре сю; -7О ((3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил|оксиЇуксусная кислота, соединениеє формуль!: р б о ІН.
С , Що
Ї
ОН
2-ІІ3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-І(3-хлорфенил)метил|-2-зтил-1Н-индол-4-илі|окси|)уксусная кислота, соединение формульі:
. ї у
Й ГУ о З х сан сно
Фі й сі 2-Циклопропил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид, соединение формуль!:
Не ко.
Во
СН
Ф й р
ІЗ-ІЇЇЗ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновая кислота, соединение формульі: о
У ред оМн;
Р ; т а но он (Я х 4
Ї
СНІ
ІЗ-ІЇЗ-(2-Амино-2-оксозтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновая кислота, соединение формульі:
о
Гж і ра о. но й У
Що
СЕ: 4-ІЇЇ3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н--индол-5-илі|окси|бутановая кислота, соединение формуль!:
С
' ТНе вот се (Я Ї
СН до 3-І4-4(3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропанісульфоновая кислота, соединение формульі: г ока
Во: ве ан п іл сх М слини Е ох
Т В: «сзНе
Спа
Х
І и
З3-І1(3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновая кислота, метиловьй зфир, соединение формуль!: о о "в. ве аа ; з
Вч о й но ї і
ОС У ще ій 1 сна 2-Бром-6-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н--индол-3--ацетамид, соединение формульі!:
Ге що Що МО» во
Тед
КЕ: й ще сі т Ї сн
І
Хе І 2-Бром-6-хлор-5-гидрокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-ацетамид, соєдинение формульі!: о но :
З ВЕ сг 7 Ї
СН» й 4-ІЇЇ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-бром-6-хлор-1-(фенилметил)-ІН-индол-5-илі|окси|бутановая кислота, соединение формульі: о
М вс овен
У в гі" Ї сип»
З-І4-4(3-(2-Амино-2-оксозтил)-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|пропилІфосфоновая кислота, соединение формульі:
а о й мно ах т о ще в; ий ї ен 4-Аллил-2-зтил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-ацетамид, соединение формульі: о тзсЕНСІНУ ут
НаСенС- НУ ні;
Но. . Й ? т
З Сен ї Ї сна 2-Ї(3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|метил|бензойная кислота, соединение формульі: б
Ї о сШ-о6 і | МН 2-39
М: х сні / сна и фармацевтически приемлемьсе соли каждого из виіше названного соединения.
Соли приведенньїх вьіше 1Н-индол-3-ацетамидов формул А, Ії, ІІ, ПП, У, У, УЇ и вьше названнье специфические соединения являются дополнительньїм аспектом изобретения. В тех случаях, когда соединения изобретения обладают кислотньми или основньми функциональньми группами могут образовьваться различнье соли, которне являются более водорастворимьми и физиологически более приемлемьми, чем исходнье соединения. Представленнье фармацевтически приемлемье соли включают, но не ограничиваются зтим, соли щелочньїх и щелочноземельньїх металлов, такие, как соли лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия и другие подобньюе. Соли обьчно готовят из свободньїх кислот обработкой кислот в растворе основаниями или пропусканием кислоть! на ионообменной смоле.
В определение.фармацевтически приемлемой соли включают относительно нетоксичнье, неорганическиє и органические соли оснований соединений изобретения, например с аммониевьм, четвертичньмм аммониевьм и аминньім катионом, производньім азотного основания (то есть производнье глюкозамина, морфолина, холина или дизтиламина) достаточной основности до образования солей с соединениями зтого изобретения (смотри, например, 5.М. Вегоде, єї аі!., "Рпаптасеціїса! Заїї8", У. Рпагт. Зсі., 66: 1 - 19 (1977)). Кроме того основнье группь! соединения изобретения могут реагировать с подходящими органическими или неорганическими кислотами до образования солей, таких как ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, хлорид, здетат, здизилат, зстолат, ззилат, фторид, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, глюколиларсанилат, гексилрезорцинат, бромид, хлорид,
гидроксинафтоат, йодид, изоцианат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малсеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, палмитат, пантотенат, фосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацегат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат, трифторметансульфонат и валерат.
Некоторье соединения изобретения могут обладать одним или более хиральньми центрами и могут, позтому, существовать в виде оптически активньїх форм. Так же, когда соединения содержат алкенил или алкенилен группу, существует возможность цис- и трансо- изомерньїх форм соединений. К- и 5- изомерь и их смеси, включая рацемические смеси, также как и смеси цис- и транс- изомеров, рассматриваются зтим изобретением. Дополнительньйй асимметрический атом углерода может присутствовать в заместителе, таком как алкил группа. Все такие изомерьі, также как и их смеси включают в изобретение. Если требуется отдельньй стереоизомер, то он может бьіть получен методом, известньім ранее, при использованиий стереоспецифических реакций из исходного материала, которьій содержит асимметрические центрь и уже разделеннье, или альтернативно методом, которьй оприводит к смеси стереоизомеров и последующим ее разделением известньіми методами.
Пропрепаратьь являются производньми соединений изобретения, которьне имеют химически или метаболически отщепляемье группьі и становятся при сольволизе или при других физиологических условиях соединениями изобретения, которье фармацевтически активнь! іп мімо. Производнье соединений зтого изобретения имеют активность в виде обоих форм, и в виде кислотньїх, и в виде основньїх производньмх, но кислотнье производньюе часто представляют преимущества в растворимости, совместимости тканей или замедлений вьісвобождения: в организме млекопитающих (смотри Випадага Н., Оеєвідп ої Ргодгидв, рр. 7 - 9, 21- 24, ЕІземівсї, Атзіегдат 1985). Пропрепаратьї включают кислотнье производньюе, известнье по предьідущим работам в зтой области, такие как, например, зфирьї, полученнье реакцией исходньїх кислотньїх соединений с подходящими спиртами, или аминьї, полученнье реакцией исходньїх кислотньїх соединений с подходящими аминами. Простье алифатические или ароматические зфирьї являются производньіми от кислотньїх групп в соединениях изобретения представляют собой пропрепарать. В некоторьх случаях требуется получить пропрепаратьї типа двойньхх зфиров, такие как (ацилокси)далкил зфирь или ((алкоксикарбонил) окси)алкил зфирь!.
Методь синтеза
Синтез структурь! 1ІН-индол-3--ацетамидов может вьіполняться известньіми методами. Методики, пригоднье для синтеза соединений зтого изобретения описьвваются следующими схемами реакций:
По первой схеме зфирнь ІН-индол-3-уксусной кислоть! ІЇ могут
Схема 1 т: о
Ви і ОК пай їх тат | пі
М р й
Н 1ї щей а . т З с по Г Ка :
Ов | М й - У -дд КК Мне и тес р ти т- ТЕ
ІТ а шен с
І тес о ко з Ка ів; ре он Ми я : --- т шо Ше
КЕ тесд е й КЕ
Е
КЕ
4 КЕ легко алкилироваться галогеналкилами или галогенарилалкилами в растворителе, таком как ІІ- диметилформамид (ДМФА), в присутствии основания (метод а) с образованием промежуточного продукта, зфира 1-алкил-1Н--индол--3--уксусной кислоть! Ії. Пригоднь в качестве основания трет--бутилат калия и гидрид натрия.
Целесообразно проводить реакцию индола Ії с основанием для первонального образования соли ІІ и затем прибавлять алкилирующий агент. При обработке зфиров 1-алкил-1Н-индол-3-уксусной кислоть ІЇ гидразином или гидразин гидратом в зтаноле (метод Б) получают требуемье гидразидь! 1-алкил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! У. Такая конденсация с образованием ІУ может вьіполняться при температуре кипения растворителя в течение 1-24 часов. Гидразидьй уксусной кислотьі 1У гидрируют с получением ацетамидов | с помощью нагревания с никелем Ренея в зтаноле (метод с). Промежуточнье зфирь уксусной кислоть! ПІ могут бьть сначала гидролизаваньй до производньїх уксусной окислотьі! У (метод 4), которье после обработки алкилхлорформиатом и последующей обработкой безводньім аммиаком образуют также амидь І ( метод е).
Промужеточнье зфирь 1Н-индол-3-уксусной кислоть ІЇ могут бить полученьі различньми синтетическими путями, как показано на схеме 2.
Схема є а
І4 о яжесв Є ої о , синий Й ке а
Він й І ні ! ; МНЩЧМН.У НС месп 9 І дея х Се кан щ шенні с дрь ат | ху.
С ог З
З; і і
КК; | її
ФтЕІЕ р ра Кк ге. 1нН-Индол-3-уксусньюе кислоть! ІУ легко зтерифицируются в спирте, например в метаноле, в присутствий сильной кислоть, такой как серная кислота (метод Її) до образования ІІ. Замещеннье фенилгидразинь! УЇ! могут реагировать с производнььми левулиновой кислоть! УЇЇЇ по известному синтезу индолов по Фишеру (метод 4) прямо с образованием индолов ІІ. (смотри ссьілку В. Саїпіп и Е.Е. Різпег, У. Ат. Спет. 5ос., 1948, 70, 3421). В большинстве случаєв используются зтанол в качестве растворителя, температура кипения растворителя и хлористьій водород в качестве кислотного катализатора. Индольі, незамещеннье в З положений ІХ, могут алкилироваться с помощью первоначального получения цинковой соли ІХ, а затем обработки зтой соли алкил 2- бромалканоатом (смотри ссьілку Іозпінпіко о, Ніаєакі За, Мазаніго Мигакаті, 9. Огд. Спет., 1991, 56, 4864 - 4867) по (методу ) до получения Ії. Цинковую соль ЇХ могут получать реакцией индолов ЇХ вначале с н- бутиллитием в тетрагидрофуране в качестве растворителя и затем с хлоридом цинка в зфире. Растворитель для зтой реакции обьічно изменяют после образования цинковой соли на толуол с помощью удаления зфира и растворителя ТГФ при уменьшенном давлений и добавлением толуола.
Для дополнительньїх замещенньїх производньх ІХ используют реакции по схеме З (смотри ссьілку Нобіп 0.
СіІатк, Чозерп М. МиспомугкКі, І амтепсе Е. Різпег, І єе А. Ріїрріп, Юамій В. НВерке, Міспе! боисНеї, Зупіпезуз, 1991, 871-878)
Схема 5 що в | ї с в рн песні1 ! ий ! пек
МН: МНнСаз--ви ря ХІІ ті «Кт» тк Дю он . з Я І я й поля
МНСОз- се Ви ший н
ХІ1х Іх. в
Орто-метиланилинь Х обрабатьвают ди-трет-бутилдикарбонатом в ТГФ при температуре кипения (метод і) с образованием М-трет-бутоксикарбониланилинов ХІ. Дианион ХІ образуєтся в ТГФ при обработке двумя зквивалентами втор-бутиллития и реагируєт с одним зквивалентом амида М-метокси-М-метилалкановой кислоть! с получением по (методу |) арил кетона ХІІ. При обработке зтих кетонов трифтор-уксусной кислотой (метод к) идет циклизация и снятие защитной группь! на атоме азота с образованием индолов ІХ. Индоль типа
ЇХ, замещеннье нитро-группой в 5 положении, получают при добавлений нитрата натрия к соответствующему индолу, предварительно растворенному в серной кислоте (метод І) (смотри ссьілку У/ауїапа Е. Моїапа, І омеї! В. зт, Бопаїа С. доппзоп, у. Огд. Спет., 1963, 28, 2262 - 2266).
Схема 4 ом
СО- сну пес 1 СО- СН
М у
Н н
Для того, чтобьї получить производньюе І, в которьїх заместитель Ні представляєт собой гидрокси или алкокси, кроме метокси, используют методьі, описаннье на схеме 5. 5-Метокси-индол-3-уксуснье кислоть бьістро деметилируются (метод т) обработкой с ВВіз (смотри ссьілку Тгипа-їЇїпд Зпеп апа Спагпез А., М/іпіег, Ади.
Огпа Вев., 1977, 12, 176) с образованием 5-гидрокси-индола У, которьий превращают с помощью методов, описанньх вьіше, в І, в котором Ні - гидрокси.
Схема 5 ши ко В
ОЙ цен кто н сво Тих во ТИ - | ка | вк І ва 1 її; ве У ві щшебп Є
І и Око ї пох ; : й те | і; Ка сх ч і їі В пев б ; о нях 8 Кз ж ї Я
МАМИ, но і нн . і . ЕЧгіжч гі ча й
Во | іх -- вес т І КІ л- й - 0 сх М
Й 1:
Е їх В: І 4 швеБ і тес в, - й ся й м МИЗ сн І . св Ї Ь ща -е ЕН
І ї КЕ ту 0 Ка со.
Ї Я . нОоСсОо СН» ЕХ ; а: НИ ОД хх М Що ла ї Б
Е Кк 1 ХІХ ?
КАТ ту п БЕОСО(СНеїх - сСеКесН, 1Н-индол-3-ацетамидь, в которьїх Ві является 4-, или 5-, или б-метокси, могут также прямо метилироваться до І (Ві - гидрокси) методом т. Зти соединения могут затем алкилироваться с получением соединений структурь! Хі. При использований алкилакрилатов получают производнье ХіїЇ, в которьїх х равняется 2. Бромацетать! и 4-бромбутиратьї дают зфирь! структурь! ХІІ, в которьх х - 1 и 3, соответственно.
Все соединения, в которьїх А7 содержат зфирную группу, могут превращаться в их соответствующие карбоновье кислоть ХУЇ. 2-Хлор-1Н-индол-3-ацетамидьі лучше всего получают реакциями, представленньми на схеме б. Для прямого введения лития во второе положение с помощью втор-бутиллития используют 1-диметиламино- замещенньюе производнье ХУ. Литиевое производное обрабатьшвают бензол-сульфонилхлоридом и получают
ХУЇ, которьій после обработки водньім НСІ теряет диметиламинную группу и образует 2-хлор-5-метокси-1Н-- индол. Реакции зтого индола с использованием методик, описанньїх ранее, дают 2-хлор зфирь Ії. Зти зфирь могут превращаться в 2-хлор амидьй і! с использованием реагента (СНз)2АІМНг (метод а). Полученнье соединения могут 0-деметилироваться и образующийся промежуточньй фенольньм продукт повторно алкилироваться, как описано в схеме 5, с получением соединения структурь ХІЇЇ, в которой Вз - хлор.
Схема в
СІ; діт в СснаАО;
Тр ! "лес р те ек о Ї і во ; Кк шити ' не | . н ХУ у; (сні)»М сно
Мо шесн о.
ХМІ у. п
ДенУ о. сно | | ит КОНЯ
Кк 21 пет; н Сто я жекв а - . - ен сіння. пні пеня фс
М : й --- н і
ШОН н
СО сН --СОМН;
СН и сна г я ' , ше " он текист
ТІ ВБусеосі тв» а-
К-СОоМНа ЯА-соМмн;
НО ли ВБОСО(СНІ ТО й
ФІ усі пев п і сі
М що : М : ,
Промежуточньюе зфирь! 1Н-индол-3-уксусной кислоть! І, где Аз - бром, получают реакцией зфира, в котором Кз - водород, с М-бромсукцинимидом (метод 5). Подобньм образом реакцией с метансульфенилхлоридом получают 3-метилтиоиндол І, где Аз - СН».
Ба й З т в.
ПИ ОКе зайві сит вет І" ВЕ ан Кн -ї ва : її
Ка
ЇЇ Ба - Вт тел ж во ов са як з ш-- сві хх у
ІІ НЯ - сце вк з кі
Соединения структурь! І, где Ві - фенил, получают с помощью введения фенильной группьї! в промежуточньй продукт, где Ні - Вг (метод Ї) (смотри ссьілку ІІ. Міуацга, Т. Матад, А. Бигик: Зпуї. Соттип, 1981, ІІ, р. 513 - 519). Такое введение фенильной группь! может вьіпол--
Схема "У на Ез г.
І Ся ,
М кутя Є! ке диня | ді. ес Е й й те ше ь ши Одне Ше шй: шу, ре . ж ла Во
ЕЕ б ! а МНМН- . п і ; -х - шаввт. є жд | МА
Ки сонет Дю ся Б . КІ
Ка. ' ! Ки
ІІТ КІ ж сСенНе няться на любьїх соответствующе замещенньїх бромом промежуточньїх продуктах. 1Н--Индол-3-ацетамид І, в котором Ні является аминокарбонилом могут бьїть полученьі через соответствующие дизфирь ХУЇ, которье превращаются по описанньїм ранеєе методам в конечньсе диамидь!
о
Ез 0 Ко що МНЕ:
ОД. ях 7 ой щас ; І ши пк тат. и ПУ в почни || В3 стр
ЕБСОСО ще й меня нини що ї ж Я шим хе З чн, , Я па й а мой -х і Мне
Бас, | З Ко ху х т В
Амидь! І, в которьхх заместители Ві содержат азот, так же как и соединения, где заместители по амино группе включают остатки зфира или карболовой кислотьї, такие как ХХІ и ХХІЇ, могут бьіть полученьї с помощью методик, представленньх на схеме 8. 2-Метил-5-нитро-1Н-индол вначале бензилируют и получают М-- замещенное производное ХУПІ. При обработке зтого индола оксалилхлоридом (метод и) с последующим добавлением газообразного аммиака получают оксамид ХІХ, проводят ступенчатое восстановление зтого соединения. Амид гликолевой кислоть! ХХ получают реакцией ХУ с Мавнае (методу м). Восстановление зтого промежуточного продукта с тризтилсиланом (метод му) в трифторуксусной кислоте приводит к образованию ацетамида І! (Кі - О2М). Нитро группа может бьіть восстановлена каталитически (метод х) до получения 5-амино амида (І, Кі - МНг). При обработке зтого амино производного метилакрилатом получают зфироамид' ХХІ (по зтой реакции также получают некоторье М,М-дизамещеннье производнье). Зтот зфир может бьіть гидролизован гидроокисью натрия с получением амида карболовой кислоть! ХХІІ. Тот же промежуточньїй зфир ХХІ реагирует с гидразином с образованием гидразинокарбонильного производного ХХІ. 6-Метокси-2-метил-1Н-индол превращают в б-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамидьй с помощью последовательности реакций, представленьх на первьїх 4 ступенях схемьі 8.
Схома й, як . -
М, де : тов, Фу
СК днем 100 -е Мун Й че ! ц 2 а, че КЕ х й з ку
В ; хни А веїв в і х й ий В я зи
ЖК чи Х ан метсноя і ха " в й шо а, "є ом лк як Ка» ук Є ще х їчі» дв
Ше: Н док Її хулнх В. В Ж щи ши чую ля як Х й Ж ді що М о
Ж я се І | чех еНУХ ОСНО, дея й х | Ж: у Кк що фе с- їй тя
ХВ; в ВВ КЖХ ч я и пе і-й і ше,
Хе В» а жи ОД о НН І НН се с з Щь ІЙ МН Тов ї Її за Кк Кия те
Ниже описань! примерь! настоящего изобретения, которне предлагаются только для иллюстративньїх целей.
Они не ограничивают область настоящего изобретения, во всяком случає как многочисленнье воплощения внутри области пунктов будут очевидньї.
Примерь!
Пример 1
Получение 2,6-Диметил-1-(фенилметил)-1Н-3-ацетамида
А. М-трет-Бутоксикарбонил-2,5-диметиланилин. Раствор 2,5-диметиланилина (2402г, 02моля) и 50,0г (0,299молей) ди-трет-бутилдикарбоната в 200мл тетрагидрофурана медленно нагревают до кипения и непрерьввно кипятят 2 часа, охпаждают, реакционную смесь упаривают при уменьшенном давленийи, остаток растворяют в ЕІОАс. Раствор в зтилацетате промьівают ІМ лимонной кислотой, сушат над Ма»5О»м, упаривают при уменьшенном давлениий. Остаток перекристаллизовьївают из гексана и получают 24,0г (5490 вьіход) М-трет- бутоксикарбонил-2,5-диметиланилина с т.пл. 103 - 104260.
Анализ для СізНізМО»2
Вьмчислено: С 70,56 нНеб5 Мб6,32
Найдено: С70о028 нНеВ5Б1 М6,60
В. 2,6--Диметил-1Н--индол. К 11,05г (0,05молям) М-трет-бутоксикарбонил-4-зтоки-2-метиланилина в 150мл
ТГФ при температуре ниже -407С, сохраняемой с помощью бани сухой лед-зтанол, медленно прибавляют раствор 1,3М втор-бутиллития/циклогексан (81,0мл, 0,105молей), через 0,25 часа вносят по каплям 7,21г (0,07молей) М-метокси-М-метилацетамида в равном обьеме ТГФ, реакционную смесь перемешивают 1 час, охлаждающую баню удаляют, дополнительно перемешивают 1 час и вьіливают в смесь 500мл зфира и 500мл ІМ
НС. Органический слой отделяют, промьівают водой, сушат над Маг5О», упаривают растворитель и получают 12,5г сьрого 1-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилфенил)-2-пропанона, к которому добавляют 15г трифторуксусной кислотьії в 250мл СНоСі», перемешивают при комнатной температуре 16 часов. Смесь промьшвают дваждь водой, насьщенньм Ма»жбОз раствором, сушат над Ма»5О.х, упаривают растворитель.
Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий толуолом и получают 3,2г (44905 вьїход) 2,6- диметил-1Н-индола с т.пл. 74 - 76760.
Злементньй анализ для СіоНи М:
Вьмчисленої С82,72 Н764 М9,65
Найдено: б8247 нН7З34 Мм9,92
С. 2,6--Диметил-1Н-индол-3-уксусная кислота, метиловьй зфир. К охлажденному раствору 2,9г (0,02молей) 2,6-диметил-1Н-индола в 40мл ТГФ прибавляют при температуре ниже 10"С при охлаждений на бане сухой лед-зтанол 12,5мл (0,02молей) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, через 0,25 часа добавляют 20,0мл (0,0277молей) 1М раствора 7пСі2г в зфире, охлаждающую баню удаляют, смесь перемешивают 2 часа, упаривают при уменьшенном давлений до воско-образного остатка, которьій растворяют в 40мл толуола. К зтому раствору прибавляют 1,89мл (0,02молей) метил 2-бромацетата, перемешивают 24 часа и вьіливают в 100мл ІМ НС и Тб0О0мл ЕЮАс. Органический слой промьівают двадць водой, сушат над Ма5Ох и упаривают при уменьшенном давленийи. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий 1095 ЕТОАс/гтолуолом до получения 3,17г (73905) метилового зфира 2,6-диметил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для СізНіз МО»:
Вьмчисленої С71,87 нНб6бОУб Мб6,45
Найдено: Ст7161 нНб6беУ5 М6,30
Д. Метиловьй зфир 2,6-диметил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть. К 1,89г (0,0087молей) метилового зфира 2,6-диметил-1Н-индол-3-уксусной кислотьї в 25мл ДМФА прибавляют трет-бутилат калия (0,975г, 0,0087молей), перемешивают 0,25 часа, вносят 1,0мл бензилхлорида, перемешивают 72 часа, разбавляют водой и зкстрагируют ЕОАс. Зтилацетатньйй раствор промьтвают четьтре раза водой, сушат над
Маг5О4, растворитель упаривают при уменьшенном давленийи, остаток хроматографируют на силикагеле при злюировании толуолом и получают 1,7бг (6695 вьїход) метилового зфира 2,6-диметил-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ дал СгоНгі МО»:
Вьчислено: С 78.15 Нб.в89 М 4.56
Найдено: С7818 н7лОо М453
Е. 2,6-Диметил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусная кислота. Раствор 1.7г (0.0055 молей) метилового зфира 2,6-диметил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть! и 2мл 5 М Маон в 50мл Меон нагревают при температуре кипения З часа, разбавляют водой, подкисляют 5 М НС раствором и зкстрагируют ЕТОАсС зтилацетатньйй раствор сушат над Ма»5О»х, упаривают при уменьшенном давлений, остаток кристаллизуют из толуола и получают 0.85г (вьіїход 5895) 2,6-диметил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 179 - 18026.
Злементньй анализ для Сі9НіоМО»:
Вьічислено: С 77.79 Нб.53 М4.77
Найдено: С78.01 нНб.б6бО М4.80
ЕР. 2,6-Диметил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид. К раствору 0.48г (1.64ммолей) 2,6-диметил-1- (фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в 25мг тетрагидрофурана (ТГФ) при охлаждений баней лед-вода прибавляют 0.45мл тризтиламина, затем 0.1Змл (1.7ммолей) метилхлорформиата, через 0.5 часа в реакционную смесь в течение 0.5 часа пропускают газообразньй МНз, охлаждающую баню удаляют, перемешивают дополнительно 2 часа, вьиіливают в воду и зкстрагируют ЕАс. Зтилацетатньй раствор промьвают раствором
Маг2бОз, сушат (Маг25О4), упаривают при уменьшенном давлении. Остаток кристаллизуют из МеОН/вода и получают 0.19г (вьіход 3995) 2,6-диметил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 160 - 16370.
Злементньй анализ для Сті9НгоїМ2гО:
Вьчислено: С 78.05 нНб.в9 М9.58
Найдено: С78.31 нНб.У М 9.31
Пример2
Получение 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1ІН--индол-3-ацетамида
А. Метиловьій зфир 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьі. Раствор 12.2г (0.0557молей) 5- метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьї в 150мл МеОН и їмл серной кислоть! кипятят 15 часов, охлаждают, разбавляют раствором бикарбоната натрия, зкстрагируют ЕАс. Зтилацетатньй слой промьівают насьіщенньм раствором Касі, сушат над МагО», растворитель упаривают при уменьшенном давлений и получают 13г сьтрого метилового зфира 5-метокси-2-метил-1 Н-индол-уксусной кислоть.
В. 5-Метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусная кислота. Сьтррой метиловьй зфир 5-метокси- 2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть из А (5бммолей растворяют в 250мл ДМФА и приблизительно 1Омл ТГФ, вносят 2.5г (б2ммолей) 6095 МаН/минеральноеє масло, вьідерживают 0.5 часа, добавляют мл (б7ммолей)
бензилбромида, перемешивают 0.75 часа, разбавляют водой и зкстрагируют ЕТОАс. Продукт хроматографируют на силикагеле (2095 зфир/гексан -25095 зфир/гексан) и получают 10.1г смеси метилового и зтилового зфиров 5- метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислотьі. Зту смесь растворяют в 200мл ЕЮН и 20мл
М Маон, кипятят 20.75 часа, охлаждают, подкисляют 5 М НОСІ и зкстрагируют ЕЮАс. Зтил-ацетатньй слой промьівают Масі, сушат над Ма50»., упаривают при уменьшенном давлений и получают 7.9г (вьіход 4695) сьтрой 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
С. Метиловьй зфир 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть. К 3.1г (ІОммолей) 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной о кислоть в 250мл СНоСі» прибавляют 3 мл (ЗОммолей) ВВіз, перемешивают 17 часов, обрабатьшают 1 М НСЇ, добавляют некоторое количество ЕН.
Органический слой отделяют, промьувают насьщенньім раствором масі, сушат, упаривают при уменьшенном давлениий и получают 2,95г (вьіїход 10095) сьірой 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть, 1.7г которой растворяют в метаноле, раствор обрабатьвают серной кислотой, как описано в части А и получают после хроматографирования на силикагеле (3095 зфир/гексан -» 6095 зфир/гексан) 1,5г метилового зфира 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
Д. 5-Гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид. Раствор 750мг (2.4ммолей) метилового зфира 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислотьї и 2мл гидразина в 75мл зтанола кипятят 72 часа, охлаждают вносят 2г никеля Ренея осторожно, кипятят 4 часа, охлаждают, растворитель декантируют и твердое вещество промьшают ЕОАс с помощью декантирования. Растворители обьединяют, фильтруют через целит, упаривают при уменьшенном давлений. Остаток кристаллизуют из ЕН и получают 57Омг (вьіїход 8095) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 185 - 18720.
Злементньй анализ для СівНівМ2гО»:
Вьчислено: С 73.45 Нб.16 М9.52
Найдено: С73.23 нНб.З32 М9.69
Пример. З
Получение 5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида
А. Зтиловьій зфир 5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть». Как описано в примере 1 части С, 29.44г (0.02молей) 25-метокси-1Н-индола обрабатьшвшают 125мл (0.2молей) 1.6М н-бутиллития в гексане, 200мл (0.2молей) 1М 2пСіІ2 в зфире и 22.2мл (0.2молей) зтил 2-бромацетата, хроматографируют на силикагеле при злюированиий 595 Е(ОАс/толуолом и получают 20г (вьїход 4395) зтилового зфира 5-метокси-1Н-индол-3- уксусной кислоть! в виде масла.
В. Зтиловьй зфир 5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть!. С использованием методики, описанной в части Д примера 1, 3.15г (0.0135молей) зтилового зфира 5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть! реагирует с 1.51г (0.0135молей) трет-бутилата калия и 1.55мл (0.0135молей) бензилхлорида, и после хроматографирования на силикагеле (при злюирований толуолом -» 595 ЕІОАс/толуолом) получают зтиловьй зфир 5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть в виде масла, 3.6бг (8395).
Злементньй анализ для СгоНгі МОЗ:
Вьчислено: С 74.28 Нб.55 М4.33
Найдено: С75.53 Нбб6б7 М4.08
С. Гидразид 5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть. Раствор 1.4г (4.3Змолей) зтилового зфира 5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислотьі и 10мл гидразина в 7бмл ЕН кипятят 16 часов, охлаждают, образовавшийся осадок фильтруют и получают 1.33г (вход 9395) гидразида 5-метокси-1- (фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 143 - 14476.
Злементньй анализ для СівНіоМзО»:
Вьчислено: С69.88 Нб.19 М 13.58
Найдено: С69.91 Нб.19 М 13.37
Д. 5-Метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид. К 790мг (2.4ммолей) гидразида 5-метокси-1- (фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислотьі в 120мл ЕТОН прибавляют 1г никеля Ренея, кипятят 2 часа, катализатор отфильтровьшают, фильтрат упаривают при уменьшенном давлении, остаток обрабатьвают зфиром и получают 675мг (вьїход 8995) 5--метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 156 - 15870.
Злементньй анализ для СівНівМ2О»:
Вьчислено: С 73.45 Нб.16 М9.52
Найдено: Стол18 н5еб М8.93
Пример 4
Получение 1-циклогексилметил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида
А. Зтиловьй зфир 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть Сухой хлористьій водород пропускают в течение 0,5 часа при охлаждении на бане лед-вода через раствор 27.95г (0.16бмолей ) гидрохлорида 4-метокси-фенилгидразина и 19.72г (0.17молей) левулиновой кислотьї в 500мл зтанола, затем баню удаляют, реакционную смесь медленно нагревают до кипения, кипятят 20 часов, охлаждают, виіливают в воду и зкстрагируют ЕАбс. Зтилацетатньій зкстракт промьшвают раствором бикарбоната натрия, сушат над
Маг5О4, упаривают растворитель при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий 595 ЕТОАс/толуолом и получают 14.2г (3695 вьїход) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1Н- индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 38 - 4076.
Злементньй анализ для С14Н1і7МОз:
Вьчислено: С 67.99 Нб.93 М 5.66
Найдено: С68.24 нНбВ8 М5.75
В. Зтиловьй зфир 1-циклогексилметил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьі. По методике, описанной в части Д примера 1, 4.7г (0.19молей) зтилового зфира 5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть! взаймодействуют с 2.13г (0.019молей) трет-бутилата калия и 2.65мл (0.019молей) циклогексилметилбромида и после хроматографирования на силкагеле (градиент, толуол -» 595 ЕЮАс/голуол) и получают 3.16г (вніход 4895) зтилового зфира 1-циклогексилметил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для СгіНгоМОз:
Вьчислено: С 73.44 нН8В.51 М4.08
Найдено: С73.68 нНеб64 Ма4.14 б. 1-Циклогексилметил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусная кислота. По методике, описанной в части
Е примера 1, 3.1г (9.Оммолей) зтилового зфира 1-циклогексилметил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! и 5мл Маон реагируют в 5О0мл ЕН с образованием 2.1г (вьіход 7495) 1-циклогексил-5--метокси-1 Н-- индол-3-уксусной кислоть! с т.пл. 173 - 17572 после кристаллизации из толуола.
Злементньй анализ для С1і9Н25МОз:
Вьічислено: С 72.35 Н7.99 2 М 4.44
Найдено: С7264 него М452
Д. 0 1-Циклогексиметил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид. Раствор 0.63г (2.О0ммолей) 1- циклогексилметил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть и 0.5бмл (4ммолей) тризтиламина в 25мМл тетрагидрофурана (ТГФ) реагирует с 0.162мл (2.1молей) метилхлорформиата, затем обрабатьвают газообразньм МНз, как описано в части Г примера 1, и получают 0.3Зг (вьіход 4895) 1-циклогексилметил-5-- метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 125 - 12676.
Злементньй анализ для Ст19НовМ2гО»:
Вьчислено: С 72.58 НВ8.33 М8.91
Найдено: С72.57 нНеВг.35 М 8.81
Пример 5
Получение 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид
А. Зтиловьій зфир 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть». По методике, описанной в части Д примера 1, 4,07г (0.0165молей) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! (часть А примера 4) реагируют с 1.85г (0.0165молей) трет-бутилата калия и 1.96мл (0.0165молей) бензилхлорида и образуют 3.78г (вьіход 6895) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-
З-уксусной кислотьі, которьій очищают хроматографически на силикагеле при злюированиий толуол -» 1095
ЕОАс/голуол, т.пл. 63 - 6476.
Злементньй анализ для С2гіНгзМОз:
Вьічислено: С 74.75 Нб.87 М4.15
Найдено: С74.76 нНб.8О М4.28
В. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть». 1.0г (2.96ммолей)
Зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть! и 5мл гидразина в 50мл
Меон взаиймодействуют по методике, описанной в части С примера 3, и получают при затиранийи в зфире 920мг (9695 вьїход) гидразида 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-уксусной кислоть,, т.пл. 161 - 16276.
Злементньй анализ для С1і9Нг1МзО»:
Вьічислено: С 70.53 Нб6б.54 М 12.99
Найдено: С70.41 нНб.5В М 12.93
С. 5-Метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид. По методике, описанной в части Д примера
З, 945мг (2.9ммолей) гидразида 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть! гидрируют в 5бмл ЕЮН в присутствий 1.5г никеля Ренея. После окончания реакции вьіделяют сьірой продукт, которьй фильтруют через двуокись кремния с использованием ЕТОАс и перекристаллизовьяшвают из СНоСіг/Меон, и получают 225мг (вьіход 2595) 5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 128 - 13070.
Злементньй анализ для С1і9НгоМ2гО»:
Вьчислено: С 74.00 нНб.54 М9.08
Найдено: С7400 нНб.51ї М9.05
Пример. 6
Получение 1-(2,6-дихлорфенилметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида
А. Зтиловьй зфир /1-(2,6-дихлорфенилметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной //кислоть.
Суспензию 8О0мг (2ммолей) 6095, МаН/минеральное масло промьвают гексаном, добавляют Змл ДМФА, охлаждают на бане со льдом, добавляют 494мг (2ммоля) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-- уксусной кислоть, затем вносят 391мг (2ммоля) альфа,2,6-трихлортолуола, перемешивают 1.5 часа, разбавляют водой, зкстрагируют ЕТОАс. Зтилацетатньй зкстракт промьввают водой/Масі, сушат над Мо5О4, упаривают растворитель при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на двуокиси кремния злюируют с 2595
ЕОАс/гексаном и получают 556бмг (вьїход 6895) зтилового зфира 1-(2,6-дихлорфенилметил)-5-метокси-2- метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть, которьйй кристаллизуется при стоянии, т.пл. 131 - 13370.
Злементньй анализ для СгіНаіСіаМО з:
Вьчислено: С62.08 Н521 М 3.45
Найдено: С61.79 Н523 М 3.51
В. Гидразид 1-(2,6-дихлорфенилметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть. КК 533мМг (1.Зммолей) зтилового зфира 1-(2,6-дихлорфенилметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в 1ТО0мл ЕЮН прибавляют гидразин (1.Змл), кипятят 6 часов, охлаждают смесь разбавленной водой, зкстрагируют
ЕАс. Зтилацетатньй зкстракт промьувают раствором хлористого натрия, сушат над Мд5О», растворитель упаривают при уменьшенном давлениий, остаток кристаллизуют из МеОН и получают 250мг (вьїход 6195) гидразида 1-(2,6-дихлорфенилметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 194 - 19670.
Злементньй анализ для С19Н1і9Сі2МзО»:
Вьчислено: С 58.17 На4.88 М10.71
Найдено: С58.65 нНя4.98 М 10.68 б. 1-(2,6-Дихлорфенилметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид. К 168мг (0.43ммолей) гидразида 1-(2,6-дихлорфенилметил)-5-метокси-2-метил-1Н--идол-3-уксусной кислоть! в мл ЕН прибавляют никель
Ренея, кипятят 3,5 часа, охлаждают, растворитель декантируют от твердого вещества, твердьй осадок промьівают несколько раз Е(ОАс, растворители обьединяют и упаривают при уменьшенном давленийи. Остаток фильтруют через двуокись кремния с Е(ОАс и затем кристаллизуют из Меон, и получают 24мг (вьіход 1595) 1- (2,6-дихлорфенилметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида, т. пл. 203 - 205260.
Злементньй анализ для С19НІ18СІ2М2О»:
Вьчислено: С60.49 На4.81 М7.42
Найдено: С60.75 на89 М 7.65
Пример 7
Получение 1-І(4-бензилоксифенил)метил|-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид
А. 0 1-ІМ(4-Бензилоксифенилметил-5-метокси|-2-метил-1Н-индол-3-уксусная кислота. По методике, описанной в примере 6, часть А, 2.0г (8.12ммолей) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьІ, 0.325г (8.12ммолей) 6095 МаН/минеральюе масло и 1.88г (8.12ммолей) 4-бензилокси-1- хпорметилбензола реагируют с образованием 800 мг сьірого зтилового зфира 1-4(4-бензилоксифенил)метил)|-5-- метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьі. Сьірой зфир в 5О0мл МеонН и 15мл 1 М Маон кипятят 3 часа, вьідерживают 16 часов, разбавляют водой, смесь подкисляют 1 М НСЇ и зкстрагируют ЕАСс. Зтилацетатньй зкстракт сушат над Ма»5О»м, упаривают, остаток кристаллизуют из МеонН и получают 280мг (вьіход 3295) 1-4(4- бензилоксифенил)метилі|-5-метокси-2-метил-1Н--индол-3-уксусной кислоть, т. пл. 175 - 17926.
Злементньй анализ для СобНг5МОх:
Вьічислено: С 75.16 Нб.О0б М 3.37
Найдено: С75.05 Нб.О0О7 М 3.47
В. 1-(4-Безилоксифенил)метил)|-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид. По методике, описанной в части Г примера 1, 170мг (0.41ммолей) 1-41І(4-бензилоксифенил)метил|-5-метокси-2-метил-ї1Н-индол-3- уксусной кислоть!, 0.1мл зтилхлорформиата и избьток МНз реагируют с образованием боОмг (вьіход 3595) 1-4(4- бенизилоксифенил)метил|-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида, которьйй красталлизуют из Меон, т.пл. 155-157"6.
Злементньй анализ для СобНовіМ2Оз:
Вьчислено: С 75.34 Нб.32 М6.76
Найдено: С75.09 Нб.35 М 6.64
Пример 8
Получение 5-метокси-2-метил-1-І|(2-пиридил)метилІ|-1Н-индол-3-ацетамид
А. Зтиловьій зфир 5-метокси-2-метил-1-|(2-пиридил)метил|-1Н-индол-3-уксусной кислотьі. По методике, описанной в части А примера 6, 494мг (2ммоля) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьі реагируют с 160мг (4ммолей) 6095 МаН/минерального масла и 328мг (2ммоля) гидрохлорида 2- пиколилхлорида и после хроматографии на двуокиси кремния (при злюированиий с 5095 ЕОАс/гексаном) получают 510мг (вьіход 7595) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1-|((2-пиридил)метил|-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для СгоНг2гМ2гОз:
Вьчислено: С 70.99 нНб6б.55 М8.28
Найдено: С7128 нНб.84 М 8.44
В. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-|(2-пиридил)метил|-1Н-индол-3-уксусной кислоть. По методике, описанной в части В примера 6, 480мг (1.4ммолей) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1-І((2-пиридил)метилі|- 1Н-индол-3-уксусной кислоть! реагируют с 1.4мл гидразина и вьіделяют после кристаллизации из МЕОН З304мг (вніход 6795) гидразида 5-метокси-2-метил-1-|(2-пиридил)метил|-1Н-индол-3-уксусной кислоть!, т.пл. 147 - 14876.
Злементньй анализ для СівНгоМаО»:
Вьчислено: С66.65 Нб.22 М17.27
Найдено: С6640 Нб.21 М 17.34
С. 5-Метокси-2-метил-1-І|((2-пиридил)метил|-1 Н-индол-3-ацетамид По методике, описанной в части С примера б, 200мг (0,62ммолей) гидразида 5-метокси-2-метил-1-|((2-пиридил)метил|-1Н-индол-3-уксусной кислотьї и приблизительно 1г никеля Ренея в 10мл ЕН реагируют и после хроматографии на двуокиси кремния при злюирований ЕШ)Ас -» 595 МеоОнН/БОАс вьделяют 54мг (вьход 2895) 5-метокси-2-метил-1-|(2- пиридил)метил)|-1Н-индол-3-ацетамида в виде полукристаллического продукта.
Злементньй анализ для СівіН19МзОо2:
Вьчислено: С69.88 Нб.19 М 13.58
Найдено: С70.04 нНб.32 М 13.85
Пример 9
Получение 2-зтил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-ацетамида
А. М-трет-Бутоксикарбонил-4--метокси-2-метиланилин. По методике, описанной в части А примера 1, 13.7г (0.1молей) 4-метокси-2-метиланалина реагируют с 25мг (0.1145 молей) ди-трет-бутилдикарбоната и после кристаллизации из гексана получают 17.25г (вніход 7395) М-трет-бутоксикарбонил-4--метокси-2-метиланилина, т.пл. 80 - 8276.
Злементньй анализ для СізНіоМОз:
Вьчислено: С65.80 нНВ8В.07 М 5.90
Найдено: С6586 НеВ.15 М 5.61
В. 0/01-4І2-«трет-Бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил|-2-бутанон. К 11.85 (0.05молей) М-трет- бутоксикарбонил--4-метокси----метиланилина в ЗОмл ТГФ при температуре ниже -40"С при охлаждений на бане сухой лед-зтанол прибавляют раствор 1.3М втор-бутиллития/циклогексана (81мл, 0.105молей), баню удаляют, температура смеси поднимаєтся до -20"С, затем баню заменяют. Реакционную массу охлаждают до -607С, вносят по каплям 6.1г (0.052молей) М-метокси-М-метилпропанамида в равном обьеме ТГФ, перемешивают 1 час, охлаждающую баню удаляют, дополнительно перемешивают 1 час, вьіливают в смесь 200мл зфира и 200мл 1 М НОЇ. Органический слой отделяют, промьшвают водой, сушат над Маг5О4, упаривают при уменьшенном давлений и получают 10.9г (вьіїход 74905) 1-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил)-2--бутанона, т.пл. 80 -817С после хроматографиийи на двуокиси кремния при злюирований 595 ЕІАс/гтолуолом.
Злементньй анализ для СієНгзМОх:
Вьчислено: С65.51 Н7.90 2 М4.77
Найдено: С65.69 Н789 М4.90 б. 2-Зтил-5-метокси-1Н-индол. Смесь 1-4І2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил|-2-бутанона (7.33г, 0.025молей) в 120мл СНесСі» и 20мл трифторуксусной кислоть! перемешивают 20 часов, промьівают водой, раствором МасСоОз, хроматографируют на двуокиси кремния (при злюирований 95 ЕЮАс/гексаном) и получают 2,54г (вход 5895) 2-з7Тил-5--метокси-1 Н-индола, в виде белого твердрго вещества, т.пл. 49 - 5070.
Злементньй анализ для С НзМО:
Вьчислено: С 75.40 нН 7.48 М7.99
Найдено: С75.64 Н761 М8.04
Д. Метиловьй зфир 2-зтил-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть. По методике, описанном в части С примера 1, 3.5г (0.02молей) 5-метокси-2-зтил-1Н-индола обрабатьівают 12.5мл (0.02молей) 1.6М раствором н- бутиллития в гексане, 20мл (0.02молей) 1М раствора 7псСі» в зфире и 1.89мл (0.02молей) метилового зфира 2- бромуксусной кислотьї, хроматографируют на двуокиси кремния (толуол -» 10956 Е ОАс/толуол) и получают метиловьій зфир 2-зтил-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для Счі4Ні7МОз:
Вьчислено: С 67.99 Нб.93 М 5.66
Найдено: С67.73 нНнб.Я4 М 5.39
Е. Метиловьй зфир 2-зтил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть». Раствор 2.47г (0.01молей) метилового зфира 2-зтил-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислотьії в 25мл ДМФА обрабатьввают 1.12г (0.01молей) трет-бутилата калия, перемешивают 0.5 часа, добавляют 1.15мл (0.01молей) бензилхлорида, вьідерживают 72 часа, разбавляют водой и зкстрагируют ЕЮАс. Зтилацетатньйй зкстракт промьівают четьре раза водой, сушат над Маг250О4, упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюирований с градиентом толуол -» 1095 ЕОАс/голуолом и получают 1.5г (вьіїход 4495) метилового зфира 2-зтил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть в виде масла.
Злементньй анализ для С2іНг2зМОз:
Вьічислено: С 74.75 Нб.87 М4.15
Найдено: С75.00 нНб6б99 М4.28
Р. Гидразид 2-зтил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислотьі. По методике, описанной в части С примера 3, 748мг (2.2ммолей) метилового зфира 2-зтил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- уксусной кислоть! реагируют с 2.2мл гидразина с образованием 552мг (вьіход 7295) гидразида 2-зтил-5-метокси- 1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть!, которьій кристаллизуют при охлаждениий реакционной смеси, т.пл. 138 - 14076.
Злементньй анализ для СгоНгзіМзО»:
Вьічислено: С 71.19 Нб.87 М 12.45
Найдено: С71.13 нб.86 М 12.33 б. 2-Зтил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид. Раствор 225мг (0.67ммолей) гидразида 2- зтил-5--метокси-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-уксусной кислоть! в зтаноле обрабатьвают приблизительно 1.5г никеля Ренея, как описано в части С примера 6, образовавшийся сьірой продукт хроматографируют на двуокиси кремния при злюированиий 5095 БЕАс/гексаком, ЕТОАс и затем 595 Меон/ЕЮОАс и получают после кристаллизации из МеонН 4бмг (вьїход 2195) 2-зтил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 161 - 16670.
Злементньй анализ для СгоНг2М2гО»:
Вьчислено: С 74.51 нНб.в8 М 8.69
Найдено: С74.77 нНб.94 М 8.81
Пример 10
Получение 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-1Н-индол-3-ацетамида
А. 1-(2--трет-Бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил|-2-пентанон. По методике, описанной в части В примера 9, 15.17г (0.064молей) М-трет-бутоксикарбонил--4-метокси-2-метиланилина (пример 9, часть А) обрабатьшвают 1.3М втор-бутиллитием/цеклогексаном (100мл, 0.1З3молей) и 8.4г (0.0б4молей) М-метокси-М- метилбутанамида и после хроматографирования на двуокиси кремния при злюирований с 595 Е(Ас/голуолом получают 14.31г (вьіход 7395) 1-(«трет-бутоксикарбониламино-5-метоксифенил)-2-пентанона, т.пл. 77 - 7876.
Злементньй анализ для С17Н25МОх:
Вьчислено: С66.43 НВ8.20 М4.56
Найдено: С6642 НВ.09 М 4.71
В. 5-Метокси-2-пропил-ї Н-индол. 1-(2--трет-Бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил|-2-пентанон (14.27г, 0.0465молей) обрабатьвают 20мл трифторуксусной кислотьї, как описано в части С примера 9, образующийся продукт кристаллизуют из гексана и получают 5.5г (вьіїход 5895) 5-метокси-2-пропил-1Н-индола в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 49 - 5076.
Злементньй анализ для Сі2Ні5МО:
Вьічислено: С 76.16 Н7.99 2 М 7.40
Найдено: С76.36 нео М 7.52
С. Метиловьй зфир 5-метокси-2-пропил-1Н-индол-3-уксусной кислоть. По методике, описанной в
Примере 1, часть С, 5.125г (0.0271молей) 5-метокси-2-пропил-1Н--индола обрабатьвают 16.9мл (0.0271молей) 1.6М раствора н-бутиллития в гексане, 27.1мл (0.0271молей) 1М раствора 7псСі» в зфире и 2.7мл (0.0271молей) метилового зфира 2-бромуксусной кислотьї, хроматографируют на двуокси кремния (2095 ЕТОАс/гексаном) и получают 4.65г (6695) метилового зфира 5-метокси-2-пропил-1 Н-индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для Сі5Н19МОз:
Вьчислено: С 68.94 Н7.33 М 5.36
Найдено: сС68.69 Н7.36 М5.63
Д. Метиловьй зфир 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-1Н-индол-3-уксусной кислоть. По методике, описанной в части Д примера 1, 522мг (2ммоля) метилового зфира 5-метокси-2-пропил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! реагируют с вОмг (2ммоля) 6095 Ман в минеральном масле и 0.24мл (2ммоля) бензилбромида и после хроматографирования на двуокиси кремния (2595 Е(Ас/гексаном) получают 501мг (7195) метилового зфира 5- метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Е. Гидразид 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-1Н-индол-3-уксусной кислоть!. По методике, описанной в части С примера 3, 480мг (1.3/ммолей) метилового зфира 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-1Н-индол-
З-уксусной кислоть! регируют с 1.4мл гидразина и после кристаллизации из МеоОнН получают 56бмг (вьіход 7490) гидразида 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-1Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 140 - 14176.
Злементньй анализ для С2гіН25МзО»:
Вьічислено: С 71.77. Н 7.17 М 11.96
Найдено: С71.98 НН 712 М 11.98
РЕ. 5-Метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-1Н-индол-3--ацетамид. Раствор в спирте 1бОмг (0.4бммолей) гидразида 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-ї1 Н-индол-3-уксусной кислоть! обрабатьввают приблизительно 1.Ог никеля Ренея, как описано в части С примера 6, и после кристаллизации из МеоН получают 55мг (вьіХхОД
Збов) 5-метокси-1-(фенилметил)-2-пропил-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 154 - 15670.
Злементньй анализ для СгіНгаМ2О»:
Вьчислено: С 74.97 Н7.19 2 М8.33
Найдено: С75.05 Н7721 М8.29
Пример 11
Получение 2-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида
А. 1-Диметиламинометил-5-метокси-1Н-индол. К 10г (0.0б8молелей) 5-метокси-1Н-индола и 17мл (0.176молей) 4095-ого водного диметиламина в 100мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям 3795-ньй водньй раствор формальдегида (11г, 0.17бмолей), кипятят З часа, охлаждают водой и зкстрагируют ЕЮАСс.
Зкстракт зтилацетата промьшвают дваждь водой, сушат (Маг25О4), упаривают при уменьшенном давлении, остаток хроматографируют на двуокиси кремния с градиентом СНоСі» -» 29560МеоОнН/СНоСі» и получают 6.26г (вніход 4595) 1-диметиламинометил-5-метокси-1Н-индола в виде масла.
Злементньй анализ для Сі2НівЇМ2О:
Вьічислено: С 70.56 Н 70.56 М 13.71
Найдено: С70.79 Н7.92 М 13.64
В. Метиловьй зфир 2-хлор-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть. Ко 5.1г (0.025молей) 1- диметиламинометил-5-метокси-1Н-индола в 100мл ТГФ при температуре ниже -507С при охлаждений на бане сухой лед-зтанол прибавляют 20мл (0.02бмолей) 1.3М втор-бутиллития в циклогексане, удаляют охлаждающую баню, температура при зтом поднимается до 0"С, затем баню возвращают и при температуре -607С прибавляют 3.32мл (0.026молей) бензолсульфонилхлорида в 1Омл ТГФ, перемешивают 0.3 часа, баню удаляют, вьідерживают 1 час, температура при зтом поднимаєтся до 20"С. К зтой смеси добавляют 100мл 1 М НСІ и 5Омл
ЕОАс, перемешивают 20 часов, подщелачивают 5 М Маон. Зтилацетатньй слой отделяют, сушат (Ма»5Од), упаривают при уменьшенном давленийи, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюирований толуолом и получают 1.37г (вход 2995) сьтрого 2-хлор-5-метокси-1Н-индола. К зтому продукту (7.55ммолей) в
ЗОмл ТГФ прибавляют при температуре ниже 10"С при охлаждений на бане зтанол-лед 4.7мл (7.55ммолей) 1.6М раствора н-бутиллития в гексане, вьиідерживают 0.25 часа, вносят 7.55мл (7.55ммолей) 1М 7пСіІ» в зфире, перемешивают 2 часа, упаривают при уменьшенном давлениий, вносят 40мл толуола, затем 0.72мл (7.55ммолей) метилового зфира 2-бромуксусной кислотьі, перемешивают 16 часов, нагревают 4 часа при 76"С, обрабатьввают 5Омл 1 М НСІ и 40мл ЕТОАс. Через 0.5 часа органический слой отделяют, сушат над Маг5О4, упаривают при уменьшенном давлениий, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюированиий с градиентом растворителей (толуол -» 2095 Е ОАс/толуол) и получают 0.79г (вьіїход 4195) метилового зфира 2-хлор-5- метокси-1Н--индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для Сі2Ні2СІМОз:
Вьчислено: С56.82 Н4.77 М5.52
Найдено: Сб56.47 нН519 М4.99 б. 2-Хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид. Метод, приведенньій в части В примера 2, используєтся для реакции ббомг (2.бммолей) метилового зфира 2-хлор-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть!ї, 140мг (3. 5ммолей) 6095 Ман в минеральном масле и 0.5мл бромистого бензила и получают после хроматографирования на двуокиси кремния (при злюирований 590 зфир/гексан -» 1595 зфир/гексан) сьтрой промежуточньйй продукт, метиловьій зфир 2-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть (710мг, вьіїход 7995). Один ммоль зтого продукта (344мг) растворяют в 20мл бензола, добавляют 5мл 0.67М (СНз)гАІМН» в бензоле, кипятят 2 часа, вносят дополнительное количество алюминиевого реагента, нагревают непрерьвно 1.5 часа, охлаждают на бане со льдом, смесь обрабатьвают 1 М НОСІ, зкстрагируют ЕІОАс. Зкстракт зтилацетата промьівают насьіщенньім масі, сушат над Маг2502, упаривают при уменьшенном давлении, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (при злюирований с СНоСі» -» 295 Меон/СНесСіг) и получают 50мг исходного материала (зфира) и 165мг (вніход 5095) 2-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 166 - 168760.
Злементньй анализ для СівНі7СІМ2О»:
Вьчислено: С 66.07 Н5.38 С110.76 М 8.48
Найдено: Сб65.75 Н 5.21 С110.78 М 8.52
Пример 12
Получение 5-метокси-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида
К раствору 1.0мл диметилдисульфида в 25мл метиленхлорида при охлаждении на бане со льдом прибавляют сульфурилхлорид (0.8мл, 10ммолей), охлаждающую баню удаляют, смесь постепенно нагревают до комнатной температурь и Змл зтого раствора (содержащего метансульфенилхлорид) прибавляют к 320мг (1.1ммолей) 5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида (пример 3) в 100мл метиленхлорида, перемешивают 0.33 часа, добавляют насьщенньй раствор МансСоОз, встряхивают сосуд, раствор метиленхлорида отделяют, промьявают насьщенньм раствором МасСі, сушат над Ма»5О»., упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при озлюийирований с 4095
ЕОАс/гексаном -» 10095 ЕАс и получают 115мг (вьїход 3195) 5-метокси-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-- индол-3-ацетамида, т.пл. 195 - 19776.
Злементньй анализ для СтзНгоМ2О»29:
Вьчислено: С67.03 Н592 М8.22 59.42
Найдено: С66.57 Н593 М7.93 59.88
Пример 13
Получение 5-бензилокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида 5-Гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамид (400Омг, 1.4ммолей) растворяют в З0мл ДМСО, добавляют 40мг (1.0ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, перемешивают приблизительно 0.5 часа, прибавляют 0.2мл бромистого бензила, перемешивают 2.5 часа, смесь разбавляют водой, зкстрагируют ЕТОАс.
Зкстракт ЕЮОАс промьвают водой, насьшщенньм раствором МасСіІ, сушат над Ма»5О:, упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (при злюирований с градиентом,
СНеосСі» -» 295 Меон/СНегсіг), кристаллизуют из СНоСіІг/МеонН и получают 440мг (вьіход 8295) 5-бензилокси-2- метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 118 - 12070.
Злементньй анализ для Сг5НгаМ2Оо:
Вьчислено: С 78.10 Нб.29 М 7.29
Найдено: С77.56 Нб.ЗЗ М 7.16
Пример 14
Получение 1-Децил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида
А. Зтиловьй зфир 1-децил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьі. По методике, приведенной в части Д примера 1, 2.47г (10.0ммолей) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть реагируют с 1.12г (10.0ммолей) трет-бутилата калия и 2.07мл (10.0ммолей) бромистого децила и после хроматографии на двуокиси кремния (при злюирований с 590 Е(ОАс/толуолом) получают 2.16г (вьіход 5690) зтилового зфира 1-децил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
Злементньй анализ для С24Нз7МОз:
Вьічислено: С 74.38 НО.62 М 3.61
Найдено: С74.53 неЗ8 М 3.57
В. Гидразид 1-децил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьі. Раствор 2.1г (5.4ммолей) зтилового зфира 1-децил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьї и 5мл гидразина в 40мл ЕЮН кипятят 5 часов, вьідерживают 16 часов, вьиіпавший осадок отфильтровьвают, кристаллизовьівают из Меон и получают 0.65г (вьіїход 3295) гидразида 1-децил-5-метокси-2-метил-1 Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 129 - 131276.
Злементньй анализ для Сг22Нз5МзОо2:
Вьічислено: С 70.74 НОУ.44 М 11.25
Найдено: С70.79 НеОб60 М 11.13
С. 1-Децил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид. К 1.5г (4.0ммолей) гидразида 1-децил-5-метокси- 2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в 250мл ЕН прибавляют приблизительно 1.5г никеля Ренея, кипятят З часа, охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают при уменьшенном давленийи, остаток кристаллизуют из
ЕЮАс/гексана и получают 0.987г (вьіход 6995) 1-децил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 110 - 111276.
Злементньй анализ для Сг2НзаМ2О»:
Вьічислено: С 73.70 нНЯ.56 М 7.81
Найдено: С7бвво незЗб мМ 7.95
Пример 15
Получение 5-аминокарбонил-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида
А. Зтиловьій зфир 5-зтоксикарбонил--2--метил-1Н--индол-3-уксусной кислотьі. Сухой хлористьйй водород пропускают через раствор 25г (0.1643молей) 4-гидразинобензойной кислоть, и 20.5мл (0.2молей) левулиновой кислоть! в течение 0.5 часов, кипятят 20 часов, охлаждают, упаривают при уменьшенном давлении, добавляют воду, зкстрагируют Е(Ас/зфиром, зкстракт сушат (Ма5О»), раствор упаривают, остаток хроматографируют на двуокиси кремния с градиентом растворителей (толуол -» 2095 ЕТОАс/голуол) и в последней фракции собирают 12г смеси зтилового зфира 5-зтоксикарбонил-2-метил-1ІН-индол-3--ксусной кислотьі и промежуточньй гидразон. Зту смесь обрабатьшвают сухим НСІ в 250мл ЕЮН, кипятят 16 часов, охлаждают, смесь вьіливают в воду и зкстрагируют ЕЮАс. Зкстракт ЕТОАс промьівают раствором МагСОз, сушат (Ма»5О4), хроматографируют на двуокиси кремния (толуол -» 2095 ЕОАс/толуол) и получают 3.бг (вьїход 7.695) зтилового зфира 5- зтоксикарбонил-2-метил-ІН-индол--3-уксусной кислоть, т.пл. 74 - 7676.
Злементньй анализ для СієНіоМОл:
Вьчислено: С66.42 Нб.62 М 4.84
Найдено: С66.54 Н5.00 М 10.39
В. Зтиловьій зфир 5-зтоксикарбонил-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть. По методике, описанной в примере 2, часть В, 2.18г (7.5ммолей) зтилового зфира 5-зтоксикарбонил-2--метил-1Н-- индол-3-уксусной кислоть! реагируют с 320мг (дммолей) 6095 Ман в минеральном масле и 1.Омл (8.4ммолей) бромистого бензила и после хроматографии на двуокиси кремния (2595 зфир/гексан -» 5095 зфир/гексан)
получают 1.бг (5695) зтилового зфира 5-зтоксикарбонил-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной
КИСЛлОтТьЬ!.
С. Зтиловьйй зфир 5-карбокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-уксусной кислоть!.
Раствор 1.6г (4.2ммолей) зтилового зфира 5-зтоксикарбонил-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- уксусной кислотьії и 4.2мл 1 М МаонН в 75мл ЕЮН перемешивают 2.25 часов, добавляют 1їОмл 1 М Ммаон, перемешивают дополнительно 18.5 часов, подкисляют 1 М НОСІ, зкстрагируют ЕІЮАс. Зкстракт ЕІОАс промьівают насьщенньм раствором Масі, сушат (Ма»50»24), упаривают при уменьшенном давлениий, остаток в 1І5бмл ЕЮН нагревают 4.5 часа, виідерживают 96 часов при комнатной температуре, упаривают при уменьшенном давлении, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (2595 зфир/гексан -» 5095 зфир/гексан) и получают 110мг (7.590 вьіход) зтилового зфира 5-карбокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-уксусной кислоть!.
Д. Гидразид 5-гидразинокарбонил-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
По методике, описанной в части С примера З 110мг (0.3!ммолей) зтилового зфира 5-карбокси-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть! реагирует с Змл гидразина (общеє время кипячения 78 часов), затем при охлаждениий реакционной смеси вьіделяют 40мг (вьіїход 3890) гидразида 5-гидразинокарбонил-2-- метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 25570.
Злементньй анализ для С19Нгї1М5О2:
Вьчислено: С64.94 Нб.02 М 19.93
Найдено: С65.15 Нб.14 М 19.82
Е. 5--Аминокарбонил-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид
По методике, описанной в примере 3, часть Д, 40мг (0,11ммолей) гидразида 5-гидразинокарбонил-2-метил- 1-(фенилметил)-1Н--индол-3-уксусной кислоть! гидрогенолизуют при использований приблизительно 1г никеля
Ренея в 5бмл ЕТОН и после хроматографии на двуокиси кремния (градиент, СНоСі» -» 895 Меон/СнНесіг) получают 17мг (вніход 5095) 5--аминокарбонил-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида.
Злементньй анализ для С19НіоМзО»:
Вьчислено: С71,02. НН 596 М13,07
Найдено: С67,21 Н5,76 М 12,66
Пример 16
Получение 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида
А. 2-Метил-5-нитро-1Н-индол.
К 26,9г (0,205молей) 2-метил-1Н-индола в 150мл серной кислоть! при температуре от 2 - 107 до 0"С при охлаждениий на бане зтанол-вода прибавляют по каплям 17,0г (0,2молей) нитрата натрия в 150мл серной кислотьі, через 0,25 часа смесь вьиливают на лед, зкстрагируют ЕОАс. Зкстракт ЕТОАс промьівают водой, раствором МагСОз, сушат (Маг50О4), упаривают при уменьшенном давлений, остаток кристаллизуют из ЕЮН и получают 20,86г (вьіход 5995) 2-метил-5-нитро--1ІН--индола, т.пл. 163 - 16570.
Злементньй анализ для СеоНаМгО»:
Вьмчислено: С61,36 Н-і58 М 15,90
Найдено: Сб1,6 НЯ4б1 М16,17
В. 2-Метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н--индол. 80мг (2,0ммоля) 6095 Ман в минеральном масле промьівают гексаном, добавляют бмл ДМФА, затем 352мг (2,0ммолей) 2-метил-5-нитро-1Н-индола, через 0,33 часа вносят 0,24мл (2,0ммолей) бромистого бензила, перемешивают 0,5 часов, разбавляют водой, зкстрагируют ЕОАс. Зкстракт ЕАс промьвают насьшщенньм раствором Масі, сушат (Мо50»4), упаривают при уменьшенном давлений. Образующиеся кристалль! промьівают
Меон и получают 40Омг (вьіход 7595) 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н--индола, т.пл. 150 - 152760.
Злементньй анализ для СтібНі4М2Оо2:
Вьчислено: С72,17 нН5З0 М 10,54
Найдено: С72,37 нН524 М 10,53
С. Амид 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-глиоксалевой кислоть.
К раствору ЗвОмг (1,4ммолей) 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н-индола в 1О0мл хлористого метила прибавляют 0,12мл оксалилхлорида, охлаждающую баню удаляют, реакционную смесь перемешивают 3 часа, упаривают при уменьшенном давлениий до твердого осадка, которьій растворяют в 1О0мл метиленхлорида и приблизительно в течение 5 минут пропускают безводньйй аммиак, упаривают при уменьшенном давлений, остаток обрабатьшвшают ЕОАс, промьвают водой, раствором Масі, сушат (М95024), упаривают, остаток кристаллизуют из МеОН и получают З315мг (вьіїход 6795) амида 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- глиоксалевой кислотьї, т.пл. 204 - 206760.
Злементньй анализ для СівНі5МзОм4:
Вьмчисленої С64,09 НнН448 М 12,46
Найдено: С64,32 НЯ4З8 М 12,44
Д. Амид 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-гликолевой кислоть.
К смеси 1,04г (3, їммолей) амида 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-глиоксалевой кислоть! в
ЗОмл ЕН прибавляют 148мг (3, 9ммолей) МавВНа, смесь перемешивают 1 час, упаривают при уменьшенном давлениий. Остаток обрабатьвают водой и ЕОАс, нерастворившийся осадок отфильтровьшвают и получают 1,05мг (вьіїход 10095) амида 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-гликолевой кислоть!, т.пл. 120 - 12426.
Злементньй анализ для СівНі7МзОл:
Вьмчислено С63,71 нН5О05 М 12,38
Найдено: С64,88 Н5ЗВ М 12,17
Е. 2-Метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
Раствор 0,927г (2,/7/ммолей) амида 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-гликолевой кислоть! в 15мл трифторуксусной кислоть! обрабатьввают 1,0мл (6б,0ммолей) тризтилсилана, смесь перемешивают 1 час, упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (при злюирований
ЕЮАс), кристаллизуют из МеОН/СНесі» и получают 455мг (5295 вьіход) 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1нН-- индол-3-ацетамида, т.пл. 189 - 19276.
Злементньй анализ для СівНі7МзОз:
Вьмчислено: С6686 Н5вО М 12,99
Найдено: С6699 Н526 М 12,95
Пример 17
Получение 5-амино-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида
Раствор 205мг (0,634ммолей) 2-метил-5-нитро-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида в ЗОмл ТГФ/ЕЮН (2:11) гидрируют при 60 фунт/дюйм2 (4218 г/смг) водородом в течениє 4 часов при использований в качестве катализатора 0,1г Ра/С. Катализатор отфильтровьшают, фильтрат упаривают при уменьшенном давлении, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюирований ЕгОАс и затем 595 МеОнН/ЕЮАс и получают 52мг (вьіїход 2895) 5-амино-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, 175 - 17870.
Злементньй анализ для СівНіоМзО:
Вьчислено: С 73,9 Нб,53 М 14,32
Найдено: С73,0 Нб,57 М 14,25
Пример 18
Получение зтилового зфира 2-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|)уксусной кислоть!.
А. 5-(Карботоксиметокси)-2-метил-1-(фенилметил)--1Н--индол-уксусная кислота.
Раствор 590мг (2,0ммоля) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксуной кислоть! (пример 2, часть С) в ЗОмл ТГФ и 10мл ДМСО обрабатьввают 180мг (4,5ммолей) 6095 Ман в минеральном масле и через 10 минут вносят 0,25мл (2,25ммолей) зтилового зфира 2-бромуксусной кислотьї, перемешивают 0,5 часа, подкисляют 1 М НОСІЇ, зкстрагируют ЕОАс. Зкстракт ЕІЮАс промьвают водой, насьщенньм раствором Масі, сушат (Маг25О:х), упаривают при уменьшенном давлении, хроматографируют на двуокиси кремния (при злюирований с градиентом СНеСів -» 395 МеОН/СНегсіг) и получают 590мг (вьіход 77905) 5-(«карбзтоксиметокси)-2- метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
В. Зтиловьй зфир 2І((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|уксусной
КИСЛлОтТьЬ!.
К 630мг (1,6ммолей) 5-(карбзтоксиметокси)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть! и
О,Змл (2,2ммолей) тризтиламина в ЗОмл СНоСіг прибавляют при охлаждений при -572 0.1бмл (2.1ммолей) метилхлорформиата, перемешивают 10 минут, в реакционную массу в течение 0.5 часов пропускают безводньй аммиак, смесь промьівают водой, насьщенньім раствором Масі, сушат (Ма»50О4), упаривают при уменьшенном давленийи, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюированиий с градиентом (СН2Сі» -у 395
Меон/снегсіг), кристаллизуют из зфира и получают 270г (вьїход 4495) зтилового зфира 2-4(Ї3-(2-амино-2- оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|)уксусной кислоть, т.пл. 160 - 16170.
Злементньй анализ для Сг2НгаМгОл:
Вьмчислено С6946 НбЗб М 7,36
Найдено: С6969 НбЗВ М 718
Пример 19
Получение 2-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|)уксусной кислоть.
Раствор 190мг (0,5ммолей) зтилового зфира 2-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-5-ил|окси|Їуксусной кислотьії и 2мл 5 М МаонН в ЗОмл ЕЮН и їО0мл ТГФ перемешивают 15 часов, подкисляют 5 М НС и зкстрагируют ЕІАс. Зкстракт ЕІА промьівают насьшщенньім раствором Масі, сушат над
Маг5О4, упаривают при уменьшенном давлений, остаток промьтвают зфиром и получают 155мг (вьіїход 9095) 2- ((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-5-илі|окси|уксусной кислоть, т.пл. 196 - 19870.
Злементньй анализ для СгоНгоМ2гОм:
Вьмчисленої С68,17 Н572 М 7,95
Найдено: С68,35 Н5,З М7,73
Пример 20
Получение метилового зфира 3-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|- пропановой кислоть.
Смесь 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида (550мг, 1,8ммолей), 550мг (4ммолей)
К»абОз и 0,2мл метилакрилата в 40мл ацетона кипятят 100 часов (в течение зтого времени добавляют дополнительное количество метилакрилата), охлаждают, разбавляют водой и зкстрагируют ЕАс. Зкстракт
ЕТАс промьівают насьщенньім Масі раствором, сушат над Ма»5О»м, упаривают, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (при злюирований с СНеоСі» -» 195 МЕеЕОН/СНегсСіг), кристаллизуют из СНоСіг/зфира и получают
З75мг (вьіход 55950) метилового зфира 3-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліокси|пропановой кислоть, т.пл, 113 - 11570.
Злементньй анализ для Сг2НгаМгОл:
Вьмчислено С6946 НбЗб М 7,36
Найдено: С69,52 НбЗВ М 7,33
Пимер 21
З-ІІ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|пропановая кислота
А. Бензиловьй зфир 3-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-5- ил|окси|пропановой кислоть!.
По методике, приведенной в примере 20, 270мг (0,92ммолей) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1нН- индол-3-ацетамида, 0,5г карбоната калия и ї1мл бензилакрилата в ЗОмл метилотилкетона реагируют с образованием 130мг бензилового зфира 3-1І3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|пропановой кислоть! (хроматографируют на двуокиси кремния при злюийрований с СНеоСі» -з 795
Ммеон/снесіг).
В. 3-І(З3--2-Амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропановая кислота.
Смесь 130мг (0,29ммолей) бензилового зфира 3-1|Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-- индол-5-илі|окси|пропановой кислоть! и 0,2г 1095 Ра/С гидрируют при 40 фунт/дюйм? (2812 г/см") водорода в течение 4,5 часов, смесь фильтруют, упаривают до кристаллического остатка, промьивают зфиром и получают
ЗОмг о (вьвіход о 7595) 3-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|пропановой кислоть, т.пл. 201 - 20376.
Злементньй анализ для СгіНг2Мг2гОм:
Вьмчислено С68,84 НбО5 М 7,65
Найдено: Св6б588 НбЗ2 М6,68
Пример 22 4-ІЇЇ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|бутановая кислота
Раствор 43Омг (1,5ммолей) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида (пример 2, часть
Д) в Зомл ДМСО обрабатьвают бомг (1,5ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, затем 0,26мл (1,8ммолей) бромистого бензила, перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре, 1,5 часа при 85"С, 16 часов при комнатной температуре, разбавляют водой и зкстрагируют ЕАс, зкстракт ЕОАс промьвают водой, насьшщенньм раствором МасСі, сушат над Маг250О05, упаривают при уменьшенном давлении, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (СНеоСіг -» 395 Меон/СНесСіг) и получают 315мг (вьіход 5195) зтилового зфира А-1Ї(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|бутановой кислоть!І. Зтот продукт перемешивают 20 часов с їмл 5 М Маон в 15мл ЕН, подкисляют 5 М НОСІ, зкстрагируют Е(ОАсС, зкстракт
ЕОАс промьвают насьищенньм раствором МасСі сушат над Ма»5О4, упаривают, собирают образовавшийся твердьй осадок и получают 245мг (вьїход 3895) 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-5-илі|окси|бутановой кислоть, т.пл. 218 - 22176.
Злементньй анализ для Сг2НгаМг2гОм:
Вьмчислено С6946 НбЗб М 7,36
Найдено: С6835 НбЗб М 7,00
Пример 23
Получение 5-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пентановой
КИСЛлОтТьЬ!.
Как описано в примере 22, 125мг (0,4Зммолей) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- ацетамида (пример 2), ЗОмг 6095 Ман в минеральном масле и 0,їмл метилового зфира 5-бромпентановой кислоть! в їІ5мл ДМСО реагируют с образованием 8Омг метилового зфира 5-4|3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил- 1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|пентановой кислотьі после хроматографии на двуокиси кремния (при злюирований с СНеоСі» -» 296 МеОН/СНегсіг). Зтот продукт в 5мл ТГФ и 15мл ЕЮН обрабатьвают 2мл 2 М маон, перемешивают 18 часов, подкисляют 5 М НОЇ, зкстрагируют ЕАс. Зкстракт ЕІОАс промьївают насьіщенньм раствором масі, сушат над Маг504, упаривают при уменьшенном давлений, остаток растворяют в МеОнН/СНесі», упаривают, разбавляют зфиром и получают 8Омг (вьїход 10095) 5-1Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|пентановой кислотьї, т.пл. 168 - 16970.
Злементньй анализ для СгіНаіСІМ2гОл:
Вьмчисленої С62,92 нНн528 М6,99
Найдено: С5894 НЯ497 М 6,41
Пример 25
Получение метилового зфира 3-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліамино|пропановой кислоть.
Раствор 147мг (0,5ммолей) 5-амино-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3--ацетамида (пример 18) и 2мл метилакрилата в б5мл МеоОоН перемешиват 65 часов, упаривают при уменьшенном давлении, остаток хроматографируют на двуокиси кремния, злюируют с градиентом (ЕТОАс -» 595 МеонН/ЕАс) и получают в последней фракции основной и побочньй продукть. Основньм продуктом является 105мг (вьіїход 5595) метиловьй зфир /3-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|іамино|пропановой
КИСЛлОтТьЬ!.
Злементньй анализ для Сг2Наг5МзОз:
Вьмчислено С69,64 Нбб4 М11,07
Найдено: С6987 НбЗ39 М11,10
Пример 26
Получение диметилового зфира 3,3-4Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліимино|бисІпропановой кислотьї)|.
При хроматографии продуктов реакции, полученньїх в примере 25, из последней фракции вьіделяют неосновной продукт, 52мг диметилового зфира 3,3-ї(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-5-ил|имино|бисІпропановой кислотьиьї)|.
Пример 27
Получение 3-І1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|Іамино|пропановой
КИСЛлОтТьЬ!.
К раствору 110мг (0,Зммолей) метилового зфира 3-141І3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)- 1Н-индол-5-ил|амино|пропановой кислоть! (пример 26) в Змл МеОН прибавляют їмл 1 М Маон, перемешивают 1 час, вносят їмл 1 М Маон, перемешивают 0,5 часа, обрабатьвают водой, затем 2мл 1 М НСІ и зкстрагируют
ЕОАб. Зкстракт сушат над Мод5Ох, упаривают при уменьшенном давлений и получают 21мг (вьіход 2095) 3-їЇ(3- (2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|амино|пропановой кислоть!.
Пример 28
Получение гидразида 3-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метип-1-(фенилметил)-1Н--индол-5- иліамино|пропановой кислоть.
К 151мг (О0,4ммолей) метилового зфира 3-41І3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол- 5-ил|іамино|пропановой кислоть! в хмл МеОН прибавляют гидразин, кипятят 1 час, перемешивают при комнатно й температуре 16 часов, разбавляют водой, зкстрагируют ЕОАс. Зкстракт ЕОАс промьвают насьщенньм раствором Масі, сушат над Мд5О»4, упаривают при уменьшенном давлении.
Пример 29
Получение 6-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
А. 1-(2-трет-Бутоксикарбониламино)-4-метоксифенил|-2-пропанон
По методу, приведенному в части А примера 1, 12г (87ммолей) 5-метокси-2-метиланилина обрабатьвают 19г (д7"ммолей) ди-третбутилдикарбоната, упаривают и получают реакционную смесь, содержащую 16 4г (вьіхОД 8095) М-трет-бутоксикарбонил-5-метокси-2-метиланалина. Зтот продукт (б9уммолей) реагирует со 106мл 1,3М втор-бутиллития в циклогексане, затем с 7,1г (б9уммолей) М-метокси-М-метилацетамида (как описано в части В примера 9) и получают после хроматографирования на двуокиси кремния при злюированиий с 33905
ЕОАс/гексаном, 13,8г (вьіход 72905) 1-42--трет-бутоксикарбониламино)-4-метоксифенил|-2-пропанона.
Злементньй анализ для Сі5Н2і1МгОл:
Вьмчислено: С64,50 Н7,58 2 М5,01
Найдено: С6380 нН7З2 М548
В. Амид 6б-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-тглиоксалевой кислоть.
По методике, описанной в части С примера 9, 13,7г (49 ммолей) 1-42-(трет-бутоксикарбониламино)-4- метоксифенил|-2-пропанона реагируют с 20мл трифторуксусной кислотьї, продукт хроматографируют на двуокиси кремния при злюирований с 2095 Е(Ас/гексаном и получают 4,8г (вьіход 6195) сьірого б-метокси-2- метил-1Н-индола. С помощью метода, приведенного в части А примера б, зтот продукт (ЗОммолей) обрабатьюшвают 1,2г (ЗОммолей) 6095 Ман в минеральном масле и 3, млбромистого бензила в ДМФА, хроматографируют на двуокиси кремния (при злюирований с 2595 Е(ОАс/гексаном) и получают 4,7 7г (вьіход 6395) б-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индола. С помощью метода, приведенного в части С примера 16, 1,97г (вдммолей) 6-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индола реагируют с 0,7Змл (84ммолей) оксалилхлорида, пропускают аммиак и получают 0,875г (вьіход 3495) амида 6б-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- глиоксалевой кислоть! из ЕІОАС, т.пл. 230 - 23426.
Злементньй анализ для Ст19НівМ2гОз:
Вьмчислено: С 70,79 НнН5бЗ М8,69
Найдено: Ст7о11 нН571 М8,70
С. Амид 6-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-гликолевой кислоть.
По методике, приведенной в части А примера 17, при использований в качестве растворителя Е(ОН 4,15г (12,9ммолей) амида б-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-глиоксалевой кислотьі (пример 16) реагируют с 0,605г (1бммолей) Мавная, сьтрой продукт промьівают ЕОАс и водой и получают 2,6134г (6395) амида б-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-гликолевой кислоть, т.пл. 196 - 198270.
Злементньй анализ для Ст19НгоМ2гО»:
Вьмчисленої С70,35 Нб22 М 8,64
Найдено: Ст70о49 нНб2г3 М8,85
Дд. 6-Метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
По методике, приведенной в части В примера 17, реагируют 720мг (2,2ммолей) амида 6-метокси-2-метил- 1-(фенилметил)-1Н-индол-3-гликолевой кислотьі, 04мл (2,5ммолей) тризтилсилана, їОмл трифторуксусной кислотьі и продукт хроматографируют на двуокиси кремния (при злюировании с 3395 ЕгОАс/гексана), кристаллизуют из метиленхлорида/Меон и получают 164мг (вьіход 2495) 6-метокси-2-метил-1-(фенилметил)- 1нН-индол-3-ацетамида, т.пл. 136 - 13970.
Злементньй анализ для С1і9НгоМ2гОз:
Вьмчислено: С74,00 іНб,54 М9,08
Найдено: С73,72 Нб5 М9,00
Пример 30
Получение 6б-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1ІН--индол-3-ацетамида.
К раствору 1,53г (Хммолей) 6-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3--ацетамида прибавляют 20мл (20ммолей) 1 М ВВіз в метиленхлориде, смесь перемешивают З часа, добавляют воду, зкстрагируют ЕЮАсС, зкстракт ЕТОАс промьвают раствором Масі, сушат (Ма5Ох) упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюирований с 5906 МеОН/метиленхлорид и получают 658мг (вьхХОД 4596) б-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида, т.пл. 174 - 179276.
Злементньй анализ для СівНівМ2О»:
Вьмчисленої С73,45 Нб 16 М9,52
Найдено: С7243 нНбвбОовВ М9,92
Пример 31
Получение зтилового зфира 4-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-6-иліокси масляной кислоть!.
Раствор 294мг (Іммоль) 6-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида обрабатьввают 40мг (Іммоль) 6095 Ман в минеральном масле, вьиідерживают 1 час, вносят 0,15мл (Іммоль) зтилового зфира 4- броммасляной кислотьї, перемешивают 2 часа, разбавляют водой и зкстрагируют ЕТОАс. Зкстракт ЕЮАсС промьівают раствором Масі, сушат (Мо50»4), упаривают при уменьшенном давленийи, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюирований с ЕЇОАс, кристаллизуют из СН».СІг/МеОнН/гексана и получают 228мг (вьіхОД 7695) зтилового зфира 4-1Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-6-илі|окси|їмасляной кислоть, т.пл. 126 - 13376.
Злементньй анализ для Сг4НгвМ2гОм:
Вьчислено: С70,57 НбУ1 М 6,86
Найдено: Ст7о47 нНбеУ7 М6,80
Пример 32
Получение 4-1Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-6-иліокси| масляной кислоть!
Раствор 100мг (0,245ммолей) зтилового зфира 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-6-иліокси| масляной кислоть! и 2мл 1 М Маон в 5мл ЕН перемешивают 1,5 часа, разбавляют водой и зкстрагируют ЕТОАс. Водньйй слой подкисляют до рН б с 1 М НОСІ и зкстрагируют ЕІЮАс. Зкстракт ЕІОАс сушат (М95054), упаривают при уменьшенном давлений, остаток кристаллизуют из МеОнН/СНе2Сі» и получают 44мг (вніход 4795) 4-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-6-ил|оксиїмасляной кислоть, т.пл. 180 - 18476.
Злементньй анализ для Сг2НгаМг2гОм:
Вьмчислено С6946 НбЗб М 7,36
Найдено: Св6968 НбЗВ М 6,37
Пример 33
Получение зтилового зфира 5-4І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-6- ил|окси|пентановой кислоть!
По методике, приведенной в примере 31, 147мг (0,5ммолей) 6б-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-ацетамида реагируют с 20мг (0,5ммолей) 6095 Ман в минеральном масле и 0,0д8мл (0,05ммолей) зтилового зфира 5-бромвалериановой кислотьі. Продукт хроматографируют на двуокиси кремния (при злюирований сначала Е(ОАс/гексаном, затем ЕІЮАс), кристаллизуют из МеОНнН/СНесСі и получают 150мг (вход 7195) зтилового зфира:5-41І3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-6-илі|окси|пентановой кислоть, т.пл. 123 - 13576.
Злементньй анализ для Сг25НзоМ2гОм:
Вьмчислено: С71,07. НН 16 М6,63
Найдено: С7120 НІ1Т115 М6,73
Пример 34.
Получение 5-(2-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-6-илі|окси|пентановой
КИСЛлОтТьЬ!.
По методике, приведенной в примере 32, 100мг (0,24ммолей) зтилового зфира 5-41І3-(2-амино-2-оксозтил)- 2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-6-ил|окси|пентановой кислотьі гидролизуют 2мл 1 М Маон, продукт кристаллизуют из Меон/СнНоСі» и получают 5Змг (вьїход 5695) 5-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-6-илі|окси|пентановой кислотьї, т.пл. 103 - 10770.
Злементньй анализ для СгзНовМ2гОм:
Вьмчислено С70,03 ІНбб4 М7,10
Найдено: С69,78 НбВІ М 7,34
Пример 35
Получение 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
А. М-трет-Бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилин.
По методике, приведенной в части А примера 1, 25,8г (138ммолей) 3-метокси-2-метилан илина обрабатьізвают 41г (18вммолей) ди-трет-бутилдикарбоната и с помощью хроматографии на двуокиси кремния (при злюирований с 2595 ЕІОАс/гексаном) вьіделяют 16,4г (вьіход 8095) М-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-- метиланилина.
Злементньй анализ для СізНіоМОз:
Вьмчислено С6580 НеВо7 М 5,90
Найдено: Сб64,31 Нв М6,58
В. 4-Метокси-2-метил-1Н-индол.
М-трет-Бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилин (43г, 0,18молей) реагируют с 280мл (0,3бмолей) 1,3М втор-бутиллития в циклогексане, затем вносят 18,5г (0,18молей) М-метокси-Мметилацетамида как описано в части В примера 9, и получают смесь 1-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил-2-пропанона и исходного анилида. Зту смесь растворяют в 100мл метиленхлорида и 40мл трифторуксусной кислоть, перемешивают 26 часов, промьувают водой, сушат (Муд5О»), упаривают при уменьшенном давленийи, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при озлюированиий 2095 ЕОАс/гексаном и ополучают после кристаллизации из СНеоСіг/гексана 13,9г 4-метокси-2-метил-1Н--индола, т.пл. 80 - 8670.
Злементньй анализ для СіоНчї МО:
Вьчислено: С 74,51 Нбев М 8,69
Найдено: С7441 нов М8,47
С. Зтиловьй зфир 4-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
По методике, описанной в части С примера 1, 13,9г (8бммолей) 4-метокси-2-метил-1Н-индола, 54мл (в8бммолей) 1,6М н-бутиллития в гексане и 8бмл (8бммолей) 1 М 2пСіІ» в зфире реагируют, продукт віделяют хроматографией на двуокиси кремния (при злюирований с 2095 Е(ОАс/гексаном) и получают 11,2г (вьіїход 5390) зтилового зфира 4-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 117 - 12176.
Злементньй анализ для С14Ні7МОз:
Вьмчислено С68,00 Нб93 М 5,66
Найдено: С6б829 НбеВ М5,73
Д. Зтиловьйй зфир 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
По методике, приведенной в части В примера 16, 7,4г (ЗОммолей) зтилового зфира 4-метокси-2-метил-1Н- индол-3-уксусной кислоть!, 1,2г (ЗОммолей) 6095 Ман в минеральном масле и 3,бмл (ЗОммолей) бромистого бензила реагируют, продукт вьіделяют после хроматографии на двуокиси кремния и кристаллизации из
Меон/гексана, получают 6,16г (6195 вьїход) зтилового зфира 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- уксусной кислоть, т.пл. 75 - 8020.
Злементньй анализ для СгіНо2зМОз:
Вьічислено: С 74,75 НбвВ7/ М4,15
Найдено: С7493 Нбб6бб М4,02
Е. Гидразид 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
Раствор 2,8г (8,3ммолей) зтилового зфира 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть! и 1О0мл гидразина в 40мл ЕН кипятят 16 часов, разбавляют водой, зкстрагируют ЕЮАб. Зкстракт
ЕМОАс опромьвают раствором Масі, сушат (Мо9505), упаривают при уменьшенном давлении, остаток кристаллизуют из МеОН и получают 2,0г (вьіход 7595) гидразида 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1нН- индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 145 - 14776.
Злементньй анализ для Сті9Нгі1МзОо:
Вьчислено: С 70,56 Нб,55 М12,99
Найдено: Ст70о82 Нбб7У М 13,16
Г. 4-Метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
Смесь 2,0г (б, 2ммолей) гидразида 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть и приблизительно 1г никеля Ренея кипятят 1 час, охлаждают, добавляют метиленхлорид, фильтруют. Фильтрат упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюировании с 5925
Меон/ЕюАс и получают 1,5г (вьїход 7995) 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 145- 14676.
Злементньй анализ для С1і9НгоМ2гО»:
Вьчислено: С 74,08 нНб,54 М9,08
Найдено: С7509 Нба8В М9,20
Пример 36
Получение 4-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1ІН--индол-3-ацетамида.
Раствор 1,5г (4,7ммолей) 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида и 141мл (14ммолей) 1 М ВВіз в метиленхлориде реагирует как описано в методике части С примера 2, продукт хроматографируют на двуокиси кремния (при злюирований с Е(ОАс/гексаном) и получают 908мг (вьіїход 6695) 4- гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 200 - 20870.
Злементньй анализ для СівНівМ2гО»:
Вьмчисленої С73,45 Нб 16 М9,52
Найдено: С73,70 нНб42 М9,52
Пример 37
Получение зтилового зфира А-4ІІЇ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4- ил|окси|масляной кислоть!.
Раствор 294мг (Іммолей) 4-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида обрабатьвают 40мг (Іммоль) 6095 Ман в минеральном масле, вьідерживают 1 час, прибавляют 0,15мл (1ммоль) зтилового зфира 4-броммасляной кислотьї, перемешивают 2 часа, разбавляют водой и зкстрагируют ЕЇОАс. Зкстракт
ЕЮАс опромьвают раствором Масі, сушат (Мо9505), упаривают при уменьшенном давлении, остаток кристаллизуют из МеОН/гексана и получают 235мг (вьіход 5895) зтилового зфира 4-4ІЇ3-(2-амино-2-оксозтил)-2- метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-илі|окси|масляной кислоть, т.пл. 115 - 11670.
Злементньй анализ для Сг4НгвМ2гОмл:
Вьчислено: С70,57 НбУ1 М 6,86
Найдено: Сов Нв М 7,02
Пример 38
Получение 4-1Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-илі|окси|масляной кислоть.
Раствор 100мг (0,245ммолей) зтилового зфира 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-4-ил|окси|масляной кислоть! и 2мл 1 М Маон в 5мл ЕН перемешивают З часа, разбавляют водой и зкстрагируют ЕТАс. Водньій слой подкисляют до рН 6 1 М НСІ и зкстрагируют ЕТОАс. Зкстракт ЕЮАс сушат (М9505), упаривают при уменьшенном давлений, образующийся осадок отделяют, промьівают МеОнН и получают 40мг (вьвіход 4295) А-1ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-илі|оксиЇмасляной кислоть, т.пл. 192 - 19376.
Злементньй анализ для Сг2НгаМг2гОм:
Вьмчислено С6946 НбЗб М 7,36
Найдено: Сб6б817 НбО5 М6,99
Пример 39
Получение метилового зфира /2-4ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4- ил|окси|)уксусной кислоть!.
По методике, приведенной в примере 37, при взаймодействиий 294мг (Іммоль) 4-гидрокси-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида с 40мг (тІммоль) 6095 МанН в минеральном масле и 0,1Омл (Іммоль) метилового зфира 2-бромуксусной кислоть! после хроматографирования на двуокиси кремния (при злюирований с 5095 ЕІОАс/гексаном, затем ЕІЮАСс, затем 295, МЕОН/ЕЮАсС) получают 278мг (вьіїход 7695) метилового зфира 2- ((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-илі|окси|)уксуной кислоть, т.пл. 206 - 10820.
Злементньй анализ для СгаНг2МгОл:
Вьмчислено С68,84 НбО5 М 6,65
Найдено: С6906 нН5В М 7,40
Пример 40
Получение 2-4Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-илі|окси|)уксусной кислоть.
Раствор 100мг (0,245ммолей) метилового зфира 2-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-4-ил|окси|Їуксусной кислотьії и 2мл 1 М Маон в 5мл ЕН перемешивают 2 часа, разбавляют водой и зкстрагируют ЕОАс. Водньій слой подкисляют до рН б 1 М НС и зкстрагируют ЕЮАс, зкстракт ЕЮАс сушат (М9504) упаривают при уменьшенном давлений, остаток кристаллизуют из МеонН и получают 54мг (вьіход 57905)
2-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил|окси|уксусной ксилоть, отопл. 225 -
Злементньй анализ для СгоНгоМ2гОм:
Вьмчисленої С68,17 Н572 М 7,95
Найдено: С68,35 Н579 М 7,94
Пример 41
Получение ІЗ-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
А. Диметиловьй зфир ІЗ-ІІЗ-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
По методике, приведенной в примере 39, 147мг (0,5ммолей) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-ацетамида реагируют с 20мг (0,5ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, обрабатьшвают 80мг (0,5ммолей) диметилового зфира 3-бромпропилфосфоновой кислотьї и конечньй продукт получают после кристаллизации из МеОН/гексана 126бмг (вьїход 5790) диметилового зфира 1І3-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2- метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропилІфосфоновой кислоть, т.пл. 136 - 13870.
Злементньй анатаз для СгзНгоМ2Ов5Р:
Вьмчисленої С62,и15 нНб,58 М 6,30
Найдено: Сб61,09 Нб,1 М5,94
В. ІЗ-ІІЗ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой
КИСЛлОтТьЬ!.
Раствор 100мг (0,2З3ммолей) диметилового зфира І3-141(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)- 1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фросфоновой кислотьі и 0,24мл (1,8ммолей) бромтриметилсилана в 2мл метиленхлорида перемешивают 18 часов, упаривают при уменьшенном давлениий, вносят 5мл меон, перемешивают 0,5 часа, упаривают. Остаток кристаллизуют из ЕЮАХс/МесСм/НоАс/Нго и получают 40мг (вьіход 4296) ІЗ-ІЇЗ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропилІ|фосфоновой кислоть, т.пл. 201 - 20376.
Злементньй анализ для СгіН25М2ОвР:
Вьмчислено С60,57 Нб6бО5 М6,73
Найдено: С60,53 нНбвбов М 6,74
Пример 42
Получение 2-бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида.
А. Бензиловий зфир 2-бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
П-Бромсукцинимид (450мг, 2,5ммолей) прибавляют к 910мг (2,5ммолей) бензилового зфира 5-метокси-1- (фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислотьі в 75мл четьіреххлористого углерода, перемешивают 0,5 часа, промьввают раствором Маг52Оз3, водой и насьшщенньм раствором Масі, сушат (Ма»5О»4), упаривают ССі« при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (при злюирований метиленхлоридом), кристаллизуют из зфира/гексана и получают 76б5мг (вьїход 67905) бензилового зфира 2-бром-5-метокси-1- (фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 89 - 9020.
Злементньй анализ для Сг5Нг2ВІМОз:
Вьмчислено С64,66 Н-і,78 М 3,02
Найдено: С6б443 НнНа75 М2,96
В. 2-Бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
Раствор 120мг (0,26бммолей) бензилового зфира 2-бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислотьї и 2 мл 0,67М (СНз)2АІМНо/бензол в 20мл бензола нагревают 23,5 часа, добавляя периодически дополнительное количество алюминиевого реагента. Смесь вьіливают на лед, разлагают 1 М НОСІ и зкстрагируют
ЕТОАс. Зкстракт промьшвают насьшщенньм раствором Масі, сушат (Маг25О4), упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюийированиий с градиентом СНоСі» -» 295
Меон/сносСі» и получают 100мг (вьїход 10095) 2-бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 172 - 1746.
Злементньй анализ ддя СівНі7ВІ/М2О»:
Вьмчисленої С57,92 Н459 М7,50 Ві21,А41
Найдено: б57,71 НаЯА56 М7,42 Ві21,67
Пример 43
Получение 4-4|3-(2-амно-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислоть!
Раствор б0Омг (1,6ммолей) 2-бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида (партия загрязнена 2,4-дибром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамидом) и 17Омл 1М ВВіз/СН2Сі» в 100мл СНесСі» перемешивают 2,5 часа , вносят 100мл 1 М НСЇІ, перемешивают, отделяют слой СНесСіг, промьівают, сушат (Маг25044), растворитель упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюирований с градиентом (1956 МЕеЕОН/СНеосСі» 495 МеОН/СНегсіг) и получают в ранних фракциях 2,4-дибром-- 5-тидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид (115мг) и в поздних фракциях 2-бром-5-гидрокси-1- (фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид (115мг), продукт с последних фракций (100мг, 0,28ммолей) растворяют в 20мл ДМСО, прибавляют 20мг 6095 МаН/минеральном масле, вьідерживают 10 минут, добавляют 0,1 мл зтилового зфира 4-броммасляной кислоть, нагревают 1,25 часов при 85"С, смесь разбавляют водой, зкстрагируют ЕОАс. Зкстракт ЕТОАс промьмвают водой, насьщенньм раствором Насі, сушат (Ма»5Од), упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (при злюировании с 190
Меон/СнасСі» -» 395 Меон/сСнНесіг) и получают 80мг зтилового зфира 4-4|Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1- (фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислоть! в виде масла. Зтот продукт растворяют в 20мл ЕН, Тмл 2 М Маон, смесь перемешивают 19 часов, подкисляют 1 М НС, зкстрагируют ЕЮАс. Зкстракт ЕЮАс промьівают насьіщенньм раствором Масі, сушат (Маг250»4), упаривают при уменьшенном давлений, остаток кристаллизуют из
ЕЮН/зфира и получают 80мг А-І(3--2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|масляной кислоть!.
Злементньй анализ для СгіНаіВІМгОл:
Вьмчисленої С 56,4 Н4і,75 М6,29
Найдено: С42,71 нНЗ 76 М4,50
Пример 44
Получение 5-гидрокси-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
По методике части С примера 2 боОмг (1,6ммолей) 5-метокси-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- ацетамида (пример 12) реагируют с 10мл 1М ВВіз/СНоСі» и получают сьтрой продукт 440мг (вьїход 6495) 5- гидрокси-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
Злементньй анализ для СівНівМ2О»:
Вьмчислено С6623 нН55б М8,58 9,82
Найдено: С6645 Н555 М8,29 9,72
Пример 45
Получение зтилового зфира 4-1І3-(2-амино-2-оксозтил)-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|оксиЇмасляной кислоть!
Смесь 465мг (1,4ммолей) 5-гидрокси-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида (пример 44), бомг (1,5ммолей) 60956 Ман в минеральном масле и 0,25мл (1,7ммолей) зтилового зфира 4-броммасляной кислоть! реагируют по методике примера 43, промьівают сьірой продукт ЕЮН/зфиром и получают 510мг (вход 8395) зтилового зфира А-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|масляной кислотьї, т.пл. 109 - 11170.
Злементньй анализ для СгаНг8вМ2О45:
Вьчислено С6543 Нб41 М6,36 57,28
Найдено: С65,24 нНб44 М612 57,30
Пример 46
Получение 4-4ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|масляной
КИСЛлОтТьЬ!.
Как описано в примере 43, 245мг (0,5бммолей) зтилового зфира 4-41ІЇ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-(метилтио)- 1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|масляной кислоть! (пример 45) гидролизуют їмл 5 М Маон в 5мл ТГФи 15мл ЕЮН. Сьрой продукт промьшвают ЕТН/зфиром и получают 195мг (вьіїход 8595) 4-1Ї3-(2-амино-2- оксозтил)-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н--индол-5-илі|окси|масляной кислоть, т.пл. 187 - 18870.
Злементньй анализ для Сг2НгаМгОм:
Вьмчислено С64,05 нН5еб М6,79 7,77
Найдено: С6381 н58ВО М6б80 7,66
Пример 47
Получение 5-(4-амино-4-оксобутокси)-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
К 200мг (0,45ммолей) зтилового зфира 4-3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метилтио-1-(фенилметил)-1Н-индол- 5-ил окси масляной кислоть (пример 45) в 25мл бензола прибавляют 10мл 0,6М (СНз)гАІМНо/бензола, нагревают при 50"С в течение 1,75 часа, охлаждают, разлагают льдом, вносят 1 М НСІ и зкстрагируют ЕЮАбс. Зкстракт промьвают насьшщенньм раствором Масі, сушат (Маг2504), упаривают при уменьшенном давлении. Остаток кристаллизуют из ЕЮН/СНоСі» и получают 155мг (вьїход 8495) 5-(4-амино-4-оксобутокси)-2-(метилтио)-1- (фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 18570.
Злементньй анализ для Сг2На25МзОз9:
Вьчислено С6421 Нб12 Мм10,21 57,79
Найдено: С6442 нНбБ5а М8,97 57,11
Пример 48
Получение 5-метокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-ацетамида.
А. Зтиловьй зфир 5-метокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
По методике части А примера 6 из 2,0г (8,12ммолей) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3- уксусной кислоть, 0,325г 6095 Ман в минеральном масле и 1,84г (8,1Іммолей) бромистого тетрадецила получают после хроматографирования на двуокиси кремния (при злюирований с 1595 Е(Н/гексаном) 1,66г (вьїход 4690) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
Злементньй анализ для СобНа5МОз:
Вьчисленої С75,80 Н1022 М 3,16
Найдено: С75,93 Н10,32 М 3,28
В. 5--Метокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-уксусная кислота.
Смесь 1,60г (Збммолей) озтилового зфира 5-метокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-уксусной кислоть!, 10мл 1 М Маон в 25мл МеонН перемешивают 16 часов, подкисляют 1 М НСІ, осадок отфильтровьівают и получают 1,36бг (вьїход 9095) 5-метокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-уксусной кислоть!, т.пл. 105 - 10726.
Злементньй анализ для СгвНаї МОз:
Вьмчисленої С7540 НОЗ94 М 3,37
Найдено: С76,95 Н10,37 М 3,57
С. 5-Метокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-ацетамид.
КО 1,36г (З2ммолей) 5-метокси-2-мегил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-уксусной кислотьі в ' 50мл метиленхлорида и 1 капли ДМФА прибавляют 1імл оксалилхлорида, перемешивают 1 час, упаривают при уменьшенном давлении. Остаток растворяют в 50мл ТГФ, пропускают через раствор в течение 0,5 часа безводньй аммиак, разбавляют. ЕОАс, смесь промьвают водой, сушат (Маг250О4), упаривают. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюирований с 296 МеоОН/метиленхлоридом получают 0,42г (вьіХхОД 3290) 5--метокси-2-метил-1-тетрадецил-1 Н--индол-3-ацетамида, т.пл. 117 - 11876.
Злементньй анализ для СобНагМ2гОз:
Вьчислено: С 75,32 Н1021 М6,76
Найдено: Ст7441 нНеб7 М7,67
Пример 49
Получение 4-І(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-5-илі|окси|Їмасляной кислоть!.
А. 5-Гидрокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-ацетамид.
Раствор З00Омл (0,75ммолей) 5-метокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-ацетамида (пример 14, часть
С) в ЗОмл метиленхлорида обрабатьвают 2мл 1 М ВВіз/СНегсСі», смесь перемешивают 3 часа, виіливают в воду и 100мл ЕФАс. Органический слой отделяют,промьвают раствором Ма?СбОз, сушат (Маг25О4), упаривают при уменьшенном давлениий и получают приблизительно З0Омг сьрого 5-гидрокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-- индол-3-ацетамида.
Злементньй анализ для С25НаоМгО»:
Вьічислено: С 74,96 НІ10,06 М6,99
Найдено: С7451 Не55 М 8,31
В. Зтиловьй зфир /4-ІЇ(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-5-ил|окси|Їмасляной
КИСЛлОтТьЬ!.
К раствору Збомг (0,75ммолей) 5-гидрокси-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-3-ацетамида в ї0мл ДМФА прибавляют 40мг (1,0 ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, перемешивают 0,5 часа, после чего добавляют 0,143мл (1,0ммолей) зтилового зфира 4-броммасляной кислотьї, смесь перемешивают 20 часов, разбавляют водой и зкстрагируют ЕОАс. Зкстракт ЕТОАс промьшвают 4 раза водой, сушат над Ма»5О»4, упаривают при уменьшенном давлении. Остаток кристаллизуют из ЕІЮН/водь и получают 0,12мг (вніход 3195) зтилового зфира 4-І(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-тетрадецил-1Н-индол-5-ил|окси|Їмасляной кислоть, т.пл. 77 - 7070.
Злементньй анализ для СзіНь5оМ2гОм:
Вьмчислено: С 72,34 НО, 79 М 5,44
Найдено: С7213 нНебЗ М517 б. 4-І(2-Амино-2-оксозтил)-2-метил-1-тетрадецил-1 Н-индол-5-илі|окси|масляная кислота.
Раствор 120мг (0,23Зммолей) зтилового зфира 4-Ї(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-тетрадецил-1Н- индол-5-иліокси|масляной кислоть и 1 мл 5 М Маон в 20мл Меон кипятят 1 час, охлаждают, виіливают в 100мл водь, подкисляют 5 М НСІ и озкстрагируют ЕТОАс. Зкстракт ЕОАс сушат над Ма»5О4, упаривают при уменьшенном давлениий. Остаток кристаллизуют из МеОН и получают 50мг (вьїход 4495) 4-|(2-амино-2- оксозтил)-2-метил-1-тетрадецил-ТІН-индол-5-илі|окси|маслянной кислоть, т.пл. 159 - 16170.
Злементньй анализ для СгоНавМгОм:
Вьмчислено: С71,57 НО53 М 5,76
Найдено: С7144 нНеЗ9 М5,70
Пример 50
Получение 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-1-гексил-2-метил-1Н-индол-5-иліокси|масляная кислота.
А. Зтиловьй зфир 1-гексил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
К зтиловому зфиру 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьї в 25мл ДМФА прибавляют 0,Зг (7,,ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, вьідерживают 0,25 часа, вносят 1,1мл (7,5ммолей) гексилиодида, перемешивают 16 часов, разбавляют водой, зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт промьівают водой, сушат (Маг2504), упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на силикагеле (при злюирований с 595 ЕОАс/голуолом) и получают 1,01г (вьіход 6195) зтилового зфира 1-гексил-5--метокси-2-метил-1Н-индол-3- уксусной кислоть!.
Злементньй анализ для СгоНгоМОз:
Вьічислено: С 74,75 Н59б6 2 М4,36
Найдено: С7031 нев М3,93
В. 1-Гексил-5--метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид.
К 1,61г (0,03молей) хлористого аммония при температуре 5 - 7"С при охлаздении на бане лед-вода прибавляют 2М раствор АІ(СНз)з/толуоле (15мл, 0,0Змолей), баню удаляют, смесь перемешивают 0,5 часов, вносят 1,01г (3,05ммолей) зтилового зфира 1-гексил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть, перемешивают 16 часов, осторожно добавляют 1Омл водь, вьіливают смесь в 1 М НСІ и большой обьем зтилацетата. Органический слой отделяют, промьівают водой, раствором бикарбоната натрия, сушат над
Маг250О4, упаривают растворитель при уменьшенном давлениий, остаток кристаллизуют из МеОН/водь и получают 0,37г (вьіїход 40905) 1-гексил-5--метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 120 - 12176.
Злементньй анализ для СівНовМ2О»:
Вьмчисленої С7149 НеВб7 М9,26
Найдено: С7164 нНеВ54 М9,21
С. 1-Гексил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетмид.
Смесь їмл 1 М ВВіз/в метиленхлориде, 0,24г (0,79ммолей) 1-гексил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3- ацетамида в 20мл метиленхлорида перемешивают 16 часов, разбавляют зтилацетатом, дваждьі! промьівают водой, сушат (Маг50О4), растворитель упаривают при уменьшенном давлений и получают 0,23, сьірого 1-гексил- 5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида. д. 4--І3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-гексил-2-метил-1Н-индол-5-ил|окси|масляной кислоть! зтиловьй зфир.
К 230мг (0,вммолей) 1-гексил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида в 10мл ДМФА прибавляют 26мг (О0,дммолей) 6095 Ман в минеральном масле, смесь перемешивают 1 час, добавляют 0,115мл (0,8ммолей) зтилового зфира 4-броммасляной кислотьї, перемешивают непрерьвно 96 часов, разбавляют водой, зкстрагируют зтилацетатом. Зтилацетатньй зкстракт промьшвают водой, сушат (Ма»5О4), упаривают при уменьшенном давлениий, остаток хроматографируют на силикагеле (при злюирований с МеОН/метиленхлоридом)
и получают 17Омг (вьіїход 5395) зтилового зфира 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-1-гексил-2-метил-1Н-индол-5- ил|окси|масляной кислотьї, т.пл. 69 - 7170.
Злементньй анализ для С2зНзаМгОл:
Вьмчислено С68,63 НеВ51 М 6,96
Найдено: Св6890 нео М6,80
БЕ. А-ЇЇ3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-гексил-2-метил-1 Н-индол-5-иліокси|масляная кислота
Смесь 170мг (0,42ммолей) зтилового зфира 4-41ІЇ3-(2-амино-2-оксозтил)-1-гексил-2-метил-1Н-индол-5- ил|окси|масляной кислоть! и їмл 5 М Маон в 20мл Меон кипятят 2,5 часов, охлаждают, вьіливают в воду сильно подкисляют 5 М НОСІЇ и зкстрагируют зтилацетатом, сушат (Маг25О4), упаривают при уменьшенном давлений, остаток кристаллизуют из МеонН и получают З37мг (вніход 2495) 4-ІІ3--2-амино-2-оксозтил)-1-гексил-2-метил- 1нН-индол-5-иліокси|масляной кислоть, т.пл. 169 - 17020.
Злементньй анализ для С21НзоМгОл:
Вьмчислено С67,35 НВО М 7,48
Найдено: С67,59 НеВОоб М 7,42
Пример 51
А. Зтиловьй зфир 5-метокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
По методике, приведенной в части А примера 50, 2,47г (0,01молей) зтилового зфира 5-метокси-2-метил- 1Н-индол-3-уксусной кислоть! реагируют с 0,48г (0,012молей) 6095 Ман в минеральном масле и затем с 2,17мл (0,012молей) иодоктана. Продукт хроматографируют на силикагеле при злюирований с 595 ЕЮАс/гтолуолом и получают 1,85г (вход 5195) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для Сг2НззМОз:
Вьмчислено: С 73,50 НО25 М 3,90
Найдено: С7347 НнеЗЗ М 383
В. Гидразид 5-метокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
Смесь 1,8г (Зммолей) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! и Змл гидразина в 125мл зтанола кипятят 16 часов, смесь вьіливают в воду, зкстрагируют зтилацетатом, промьівают водой, сушат (Маг25О4), упаривают растворитель при уменьшенном давлений, остаток кристаллизуют из
ЕЮН/вВодьі и получают 1,29г (7595 вьїход) гидразида 5-метокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 135 - 136760.
Злементньй анализ для СгоНзіМзОо2:
Вьмчисленої С69,53 ІНО04 М 12,16
Найдено: С6969 НО, М 11,89
С. 5-Метокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-3-ацетамид.
Смесь 1,27г (3,68ммолей) гидразида 5-метокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-3-уксусной кислоть! и 1г никеля Ренея в бОмл зтанола кипятят З часа, охлаждают, растворитель сливают от осевшего катализатора, фильтруют. Фильтрат упаривают и получают 1,03г (вьїход 8595) 5-метокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-3- ацетамида, т.пл. 96 - 9826.
Злементньй анализ для СгоНзоМ2гОо2:
Вьмчислено С7269 НО15 М 8,48
Найдено: Ст7248 нег26 М8,33
Пример 52
Получение 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-октил-1Н-индол-5-ил|оксиїмасляной кислоть.
А. 5-Гидроки-2-метил-1-октил-1Н-индол--3-ацетамид.
Раствор 1,03г (З Мммолей) 5-метокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-3-ацетамида и бБмл ВВіз в метиленхлориде в 50мл метиленхлорида перемешивают 24 часа, вьіиливают в воду и 150мл зтилацетата.
Органический слой отделяют, промьівают МансСоОз раствором, сушат (Ма»5О4) и упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с 5956 МеоОН/метиленхлоридом и получают
З16бмг (вьіїход 3295) 5-гидрокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-3-ацетамида.
В. Зтиловьй зфир 4-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-октил-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислоть!.
По методике, приведенной в части Д примера 50, 316бмг (1,0ммоль) 5-гидрокси-2-метил-1-октил-1Н-индол-
З-ацетамида реагируют с 240мг (1,0ммоль) 6095 Ман в минеральном масле и затем с 0,14З3мл (Іммоль) зтилового зфира 4-броммасляной кислотьі. Продукт хроматографируют на силикагеле (при злюированиий с 395
МеонН/метиленхлоридом) и получают 23О0мг (вьіход 5395) зтилового зфира 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2- метил-1-октил-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислотьї, т.пл. 80 - 8570.
Злементньй анализ для С25НзавМгОл:
Вьмчислено: С69,74 НеВ9еО М 6,51
Найдено: С67,56 Неї М5,95
С. А-ЇЇЗ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-метил-1-октил-1 Н-индол-5-иліокси|масляная кислота.
По методике, описанной в части Е примера 1, 230мг (0,53ммолей) зтилового зфира 4-1Ї3-(2-амино-2- оксозтил)-2-метил-1-октил-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислоть! гидролизуют с 2мл 5 М Маон и получают после кристаллизации из Месон, 897мг (вьїход 45905) А-4І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-октил-1Н-индол- 5-иліокси|масляной кислоть, т.пл. 164 - 16570.
Злементньй анализ для С2зНзаМгОл:
Вьмчислено С68,63 НеВ51 М 6,96
Найдено: С6б640 неЗзо М682
Пример 53
Получение 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-1-децил-2-метил-1-индол-5-ил|окси|масляной кислоть!.
А. 1-Децил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид.
По методике, приведенной в части С пример 50, смесь 5мл 1 М ВВіз в метиленхлориде и 98г (2,73ммолей) 1- децил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида в 40мл метиленхлорида реагируют и получают 0,81г (вьіхОД 6090) сьтрого 1-децил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида.
В. Зтиловьй зфир 4-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-децил-2-метил-1Н-индол-5-ил|окси|Їмасляной кислоть.
По методике, приведенной в части Д примера 50, 810мг (3,35ммолей) 1-децил-5-гидрокси-2-метил-1Н- индол-3-ацетамида реагируют с 9бмг (2,4ммолей) 6095 Ман в минеральном масле и затем с 0,32мл (2,4ммолей) зтилового зфира 4-броммасляной кислоть! и получают продукт, которьій хроматографируют на силикагеле при злюирований с 395 МеОН/метиленхлоридом, 590мг (вьіїход 5595) зтилового зфира 4-1ІЇ3-(2-амино-2-оксозтил)- 1-децил-2-метил-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислоть, т.пл. 93 - 9576.
Злементньй анализ для С27На2МгОл:
Вьмчисленої С70,71 НОеОг23 М6,11
Найдено: С70,57 нНеОоЗ М617
С. 4-І(3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-децил-2-метил-1Н-индол-5-илі|окси|масляная кислота
Смесь 590мг (1,3ммолей) зтилового зфира 4-4(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-децил-2-метил-1Н-индол-5- ил|окси|масляной кислотьі и 1,5мл 5 М Маон в 20мл Меон кипятят 2,5 часов, охлаждают, вьіливают в воду, сильно подкисляют 5 М НСЇ. Осадок отфильтровьввают и перекристаллизовьявают из МеОН и получают 430мг (вніход 7795) 4-4І(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-децил-2-метил-1Н-индол-5-иліокси|масляной кислоть, т.пл. 163 - 16576.
Злементньй анализ для Сг5НзвіМгО4:
Вьмчислено: С69,74 НеВ9еО М 6,51
Найдено: Сстобз3 нев М6,98
Пример 54
Получение 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-1-циклогексил-2-метил-1 Н-индол-5-илі|окси|масляной кислоть!.
А. 1-Циклогексил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид.
По методике, приведенной в части С примера 50, смесь 2мл 1 М ВВіз в метиленхлориде реагируют с З330мг (1,05ммолей) 1-циклогексил-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида в 25мл метиленхлорида и получают
ЗбОмг сьтрого 1-циклогексил-5--метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида.
Злементньй анализ для СівіНгаМ2Оо:
Вьмчислено С71,р97 НеВо5 М9,33
Найдено: С6914 нН7бОо М8,69
В. Зтиловьй зфир 4А-1І3-(2-амино-2-оксозтил)-1-циклогексил-2-метил-1Н-индол-5-илі|оксиЇмасляной
КИСЛлОтТьЬ!.
По методике, приведенной в части Д примера 50, ЗбОмл (1,0ммоль) 1-циклогексил-5-гидрокси-2-метил-1Н- индол-3-ацетамида реагируют с 40мл 6095 Ман в минеральном масле и затем с 0,14Змл (1,0ммоль) зтилового зфира 4-броммасляной кислотьї и получают после хроматографии на силикагеле (при злюирований с 295
МеонНн/метиленхлоридом) 190мг (вьїход 4695) зтилового зфира 4-4І3-(2-амино-2-оксозтил)-1-циклогексил-2- метил-1ТН-индол-5-илі|окси|масляной кислотьї, т.пл. 92 - 94276.
Злементньй анализ для СгаНзаМгОл:
Вьмчислено С6954 НеВг2?7 Мб6,76
Найдено: С69,72 НнНеВЗЗ3 М6,70
С. 4-ІІ3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-циклогексил-2-метил-1ІН--индол-5-иліокси|масляная кислота.
Смесь 190мг (0,4бммолей) зтилового зфира 4-14Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-1-циклогексил-2-метил-1 Н- индол-5-илі|оксиЇмаслянной кислоть! и 2мл 5 М Маон в 20мл Меон кипятят 2,5 часов, охлаждают, вьіливают в воду, сильно подкисляют 5 М НСІ. Осадок отфильтровьввают, перекристаллизовьввают из МеонН и получают 50мг (вніход 28905) А-ІІ(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-циклогексил-2-метил-ЇН-индол-5-ил|окси|Їмасляной кислоть, т.пл. 212-21476.
Злементньй анализ для Сг2НзоМгОл:
Вьмчислено С68,37 Н7в2 М7,25
Найдено: С6819 НнН7Б54 М7,02
Пример 55
Получение ІЗ-ІЇ3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(1,1-бифенил-2-ил-метил)-2-метил-1Н-индол-5-- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
А. Зтиловьй зфир 1-(1,1--бифенил-2-илметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
К 160мг (4ммолей) Ман в минеральном масле (предварительно промьїтого гексаном) прибавляют 988мг (4ммолей) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьії, смесь перемешивают 0,5 часа, вносят 0,74мл (4ммолей) 2-(бромметил)бифенила, вьідерживают 2 часа, обрабатьшвают водой и зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт промьівают рассолом, сушат (М950О54), упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий с 2095 ЕОАс/гексаном и получают 1,18г (вьїход 7290) зтиловьй зфир 1-- (1,1-бифенил-2-илметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть в виде масла.
В. 1-(1,1-Бифенил-2-илметил)-5-метокси-2-метил-1 Н-индол-3-ацетамид.
Смесь 1,18г (2,86ммолей) зтилового зфира 1-(1,1-бифенил-2-илметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3- уксусной кислоть и Змл гидразина в 20мл зтанола кипятят 16 часов, охлаждают, добавляют воду и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьшают рассолом, сушат (Ма95О:), упаривают и получают 1,02г гидразида 1-(1,1-бифенил-2-илметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьі. Смесь 576бмг (1,44ммолей) зтого продукта и З0Омг никеля Ренея в 20мл зтанола кипятят З часа, охлаждают, растворитель декантируют, никель Ренея промьшвают дваждьі метиленхлоридом. Органические растворители обьединяют, упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с зтилацетатом и получают 369мг (вьіход 6795) 1-(1,1-бифенил-2-илметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3- ацетамида. б. 1-(1,1-Бифенил-2-илметил)-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид.
Раствор Збомг (0,96ммолей) 1-(1,1-бифенил-2-илметил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида и 4мл 1 М ВВіз в метиленхлориде в 20мл метиленхлорида перемешивают 6 часов, упаривают при уменьшенном давлений, остаток растворяют в зтилацетате, промьшвают водой, рассолом, сушат (Моа5О»4), упаривают при уменьшенном давленийи. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий ЕАс и получают 295мг (вьіход 8595) 1-(1,1-бифенил-2-илметил)-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида.
Д. Диметиловьй зфир (|З-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(1,1-бифенил-2-илметил)-2-метил-1Н-индол-5-- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
К З2мг (0,8ммолей) Ман в минеральном масле в ї0мл ДМФА прибавляют 295мг (0,8ммолей) 1-(1,1- бифенил-2-илметил)-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида, перемешивают 1 час, добавляют 121мг (0,8ммолей) диметилового зфира (3-бромпропил)фосфоновой кислотьі, перемешивают 5,5 часов, разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом. Зтилацетатньйй раствор промьівают рассолом, сушат (Ма5О»), упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований градиентом ЕЮАс -» 1095 МеОнН/ЕЮАс и получают 140мг (вьіїход 3495) диметилового зфира (3-1І3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(1,1-бифенил-2-илметил)-2-метил- 1Н-индол-5-ил|окси|пропилІфосфоновой кислоть.
Е. ІЗ-ІІЗ-(2-амино-2-оксозтил)-1-(1,1-бифенил-2-илметил)-2-метил-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновая кислота.
Смесь 130мг (0,25ммолей) диметилового зфира 1І3-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(1,1--бифенил-2-илметил)- 2-метил-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|росфоновой кислотьі и 0,Змл (Зммолей) триметилсилилбромида в 2мл метиленхлорида перемешивают 16 часов, добавляют 5мл МеоН, перемешивают 0,75 часа, упаривают при уменьшенном давлении. Остаток:"кристаллизуют из ЕТОАс/МеоОН/НОАс/вода и получают 41мг (вьіїход 33905) І3-4ІЇ3- (2-амино-2-оксозтил)-1-(1,1-бифенил-2-илметил-2-метил-1Н-индол-5-ил|окси|пропилІ|росфоновой кислоть, т.пл. 200 - 20276.
Злементньй анализ для С27НгоМ2ОвР:
Вьмчислено С65,84 Н594 М 5,69
Найдено: Сб65,56 Н585 М5,74
Пример 56
Получение 2-зтил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
По методике, приведенной в части С примера 56, 5,05г (15,/7ммолей) 2-зтил-5-метокси-1-(фенилметил)- 1нН-индол-3-ацетамида реагируют с 47мл 1 М ВВіз в 100мл метиленхлорида, продукт хроматографируют на силикагеле при злюирований ЕОАс и получают 3,64г (вьіїход 7595) 2-зтил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-ацетамида в виде желтого пенообразного вещества.
Злементньй анализ для С1і9НгоМ2гО»:
Вьмчислено: С74,00 іНб,54 М9,08
Найдено: С73,55 Нб4О0 М8,73
Пример 57
Получение зтилового зфира А-ІІ(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|масляной кислоть!.
По методике, описанной в части Д примера 50, З08вмг (Іммоль) 2-зтил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-ацетамида реагируют с 40мг (Іммоль) 6095 Ман в минеральном масле и затем с 0,15мл (Іммоль) зтилового зфира 4-броммасляной кислотьі, продукт хроматографируют на силикагеле при злюирований 5095
ЕОАс/гексаном и получают 231мг (вход 5595) зтилового зфира 4-1Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1- (фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислоть.
Злементньй анализ для С25НзоМгОл:
Вьмчислено: С71,07. НН 16 М6,63
Найдено: С7121 нНн724 М6,53
Пример 58
Получение 4-4Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|Їмасляной кислоть!.
Смесь 200мг (0,5ммолей) зтилового зфира 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол- 5-ил|окси|масляной кислотьї и 4мл 1 М МаонН в 1їб0мл ЕЮН перемешивают 1,5 часов, разбавляют водой и зкстрагируют ЕТОАс. Водньій слой подкисляют до рН 5 1 М НОСІ и зкстрагируют Е(ОАс. Зтилацетатньй раствор промьшвают рассолом, сушат (М950О:х), упаривают при уменьшенном давлениий, остаток перемешивают с зфиром/Меон, отфильтровьввают нерастворившийся продукт и получают 120мг (вьіход 6195) 4-4ІІЇ3-(2-амино-2- оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислотьї, т.пл. 196 - 199760.
Злементньй анализ для СгзНовМ2гОм:
Вьмчислено С70,03 ІНбб4 М7,10
Найдено: С6996 нНб, В М6,85
Пример 59
Получение 2-зтил-5-(4-гидразино-4-оксобутокси)-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида.
Смесь 211мг (0,05ммолей) зтилового зфира 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1нН- индол-5-илІоксиїмасляной кислотьї и 1мл гидразина в б5мл зтанола кипятят 5 часов, разбавляют водой, зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт промьшвают рассолом, сушат (Мод5О4), упаривают при уменьшенном давлении. Остаток перемешивают с Меон, нерастворившийся продукт отфильтровьшвают и получают 177мг (вьіход 8795) 2-зтил-5-(4-гидразино-4-оксобутокси)-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 176 - 17926.
Злементньй анализ для СгзНгвМаОз:
Вьмчислено Сб67,63 НбУї М13,72
Найдено: С67,58 НО М 13,95
Пример 60
Получение 5-(4-амино-4-оксобутокси)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
Смесь 150мг (0,37ммолей) 2-зтил-5-(4-гидразино-4-оксобутокси)-1-(фенилметил)-1Н-индол--3-- ацетамида и 200мг никеля Ренея в 15мл зтанола кипятят 2 часа, охлаждают, сливают зтанол, никель Ренея дваждь! промьівают метиленхлоридом. Смьівьї обьединяют, фильтруют, упаривают при уменьшенном давлении, остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюированиий с ЕОАс, затем 1095 МЕОН/Е(ОАс и получают бомг (вьїход 4795) 5-(4-амино-4-оксобутокси)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 176 - 17926.
Злементньй анализ для СгзН27МзОз:
Вьмчисленої С7020 нНбЯе2 М 10,68
Найдено: С69,92 Н7 13 М 10,64
Пример 61
Получение диметилового зфира (З3-41(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|пропилІфосфоновой кислоть!
К 40мг (1,0ммоль) Ман в минеральном масле (промьїттьй гексаном) в 4мл ДМФА прибавляют З08мг (1ммоль) 5Б-тидрокси-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н--индол--ацетамида перемешивают 0,5 часа, добавляют 196мг (0,85ммолей) диметилового зфира (3-бромпропил) фосфорной кислотьії, перемешивают 6,5 часов, разбавляют водой, зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьіявают рассолом, сушат (Мо5О4) и упаривают.
Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с Е(ОАс, 5906 МеОН/ЕОАс и получают 269мг (вьіход 5990) диметилового зфира ІЗ-І(З3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н--индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
Злементньй анализ для Сг4НзіМ2ОвР:
Вьмчислено С62,89 НбвВ2 М6,11
Найдено: С62,72 НбОУ7 М6,29
Пример 62
Получение І3-41І3--2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой
КИСЛлОтТьЬ!.
Смесь 150мг (0,3Зммолей) диметилового зфира ІЗ-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-- индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой кислотьі и 0,З5мл (2,6бммолей) триметилсилилбромида в 2гмл метиленхлорида перемешивают 16 часов, вносят 5 мл МеоОН, перемешивают 1 час и упаривают при уменьшенном давлениий. Остаток кристаллизуют из ЕЮАс/МесСмМ/НоАс/водь и получают 138мг (вьїход 9795) ІЗ- ((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|пропилІфосфоновой кислоть, т.пл. 194 -19675
Злементньй анализ для Сг2Нг27М2ОвР:
Вьмчисленої С61,ж9 ІНбЗ32 М 6,51
Найдено: С61,ж5 НбЗВ М6,35
Пример 63
Получение монометилового зфира І(З-41(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
Смесь 162мг (0,35ммолей) диметилового зфира ІЗ-4ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н- индол-5-ил|окси|пропил||фосфоновой кислоть и 5 мл 1 М Маон в 10мл Мен кипятят 5 часов, разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом. Водньй слой подкисляют до рН 2 - 3 1 М НСЇ и зкстрагируют зтилацетатом.
Раствор зтилацетата промьвают рассолом, сушат (Мад5О5), упаривают при уменьшенном давлений и получают 120мг (вьіїход 7790) монометилового зфира (3-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
Злементньй анализ для СгзНгоМ2ОвР:
Вьмчисленої С62,и15 нНб,58 М 6,30
Найдено: Сб6315 Нб4і5 МА4,81
Пример 64
Получение ІЗ-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
А. Зтиловьй зфир 1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
К 296мг (7,4ммолей) Ман в минеральном масле (предварительно промьтом гексаном) прибавляют 1,82г (74ммолей) зтилового зфира 2-зтил-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть, перемешивают 0,5 часа, добавляют 0,9З3мл (7,4ммолей) 3-хлорбензилхлорида, вьідерживают 21 час, вносят воду и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтил ацетата промьшают рассолом, сушат (М9504), и упариват при уменьшенном давленийи. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с 2090 Е(ОАс/гексаном и получают 2,13г (вніход 7595) зтилового зфира 1-(3-хлорфенилметил-2-зтил-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для Сг2НгаСІМОз:
Вьмчислено С6848 Нб27 М6,63
Найдено: Сб6825 Нб52 М 3,45
В. Гидразид 1-(3-хлорфенилм)метил-2-зтил-5-метокси-1 Н-индол-3-уксусной кислоть!.
Смесь 1,93г (бммолей) зтилового зфира 1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислотьї и б5мл гидразина в 20мл зтанола кипятят 19 часов, охлаждают, добавляют воду и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьввают рассолом, сушат (Ма5Ой) упаривают и получают 1,144г (вход 62905) гидразида 1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-5-метокси-1 Н-индол-3-уксусной кислоть!.
Злементньй анализ для СгоНг2СІМзО»:
Вьмчислено С64,60 Н596 М11,30
Найдено: Сб4,37 Нб13 М 11,18
С. 1-(3-Хлорфенил)метил-2-зтил-5-метокси-1Н-индол-3-ацетамид.
Смесь 340 мг (0,92 ммолей) 1-гидразида 1-(3-хпорфенил)метил-2-зтил-5-метокси-1 Н-индол-3-уксусной кислоть! и 200мг Мі Ренея в 20мл зтанола кипятят 2,5 часа, охлаждают, растворитель декантируют, Мі Ренея дваждь! промьувают метиленхлоридом. Органические растворители комбинируют, фильтруют, упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с зтилацетатом и получают 244мг (вніход 7495) 1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-5-метокси-1Н-индол-3-ацетамида.
Д. 1-(3-Хлорфенил)метил-2-зтил-5-гидрокси-1Н-индол-3-ацетамид.
Раствор 226бмг (0,6Зммолей) 1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-5-метокси-1Н-индол-3-ацетамида и 2, 5мл 1М
ВВз/метиленхлорида в 15мл метиленхлорида перемешивают б часов, упаривают при уменьшенном давлений, остаток растворяют в зтилацетате, промьівают водой, рассолом и сушат (Мо504), упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с ЕЇОАс и получают 174мг (вьіход 8195) 1-- (3-хлорфенил)метил-2-зтил-5-гидрокси-1Н-индол-3-ацетамида.
Е. Диметиловьй зфир ІЗ-І(З3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-1Н-индол-5- илісокси|пропиліфосфоновой кислоть.
К 20мг (0,5ммолей) Ман в минеральном масле в 1їО0мл ДМФА прибавляют 170мг (0,5ммолей) 1-(3- хлорфенил)метил-2-зтил-5-гидрокси-1Н-индол-3-ацетамида, перемешивают 1 час, добавляют 121мг (О0,бммолей) диметилового зфира (3-бромпропил)/фосфоновой кислотьї, перемешивают 4 часа, разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьїувают рассолом, сушат (Мод50О»4), упаривают.
Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с ЕЇОАс, затем 1095МеОН/ ЕЮАс и получают 99мг (вніход 4095) диметилового зфира (ЗІ(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(3-хлорфенил)метил. -2-зтил-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
Е.О 13-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-1 Н-индол-4-ил|окси|пропил| фосфоновой
КИСЛлОтТьЬ!.
Смесь 99мг (0,2 ммолей) диметилового зфира І3-41І3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(3-хлорфенил)метил-2-з3тил- 1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фросфоновой кислотьї и 0,21імл (1,6 ммолей) триметилсилилбромида в 2 мл метиленхлорида перемешивают 16 часов, добавляют 5 мл МеОН перемешивают 0,75часа и упаривают при уменьшенном давлении. Остаток кристаллизуют из ЕЮАс/МесСм/НоАс/водь и получают бОмг (вьіїход 6595) (3-4І|3- (2-амино-2-оксозтил)-1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-1Н-индол-5-илі|окси|пропил| фосфоновой кислоть, т.пл. 203-20570
Злементньй анализ для Сг2НовСІМ2Ов5Р:
Вьмчислено: С 56,84 Н5б4 Мб6,03
Найдено: 5680 н5бВ М5,96
Пример 65
Получение 4-(2-гидразино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида.
Смесь 484мг (1,3 ммолей) метилового зфира 2-4Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-4-илі|окси|Їуксусной кислоть! (пример 39) и 2мл гидразина в 10мл зтанола кипятят 16 часов, вносят 10мл зтанола, дополнительно нагревают 4 часа, охлаждают, вносят зтилацетат и воду, нерастворившийся материал фильтруют. Раствор зтилацетата отделяют, промьшвают рассолом, сушат (Ма5О:4) и упаривают. Остаток обьединяют с отфильтрованньм вьше веществом и получают 435мг (вьїход 9195) 4-(2-гидразино-2- оксозтиокси)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 207-21070.
Злементньй анализ для СгоНг2МаОз:
Вьмчисленої С65,56 НбО5 М15,29
Найдено: С65,57 Нб 14 М 15,40
Пример 66
Получение 4-(2-амино-2-оксозтокси)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида.
Смесь 230мг (0,6З3ммолей) 4-(2-гидразино-2-оксозтокси)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- ацетамида и З0Омг Мі Ренея в 40мл зтанола кипятят 4 часа, охлаждают, ЕН сливают от катализатора, катализатор промьївают дваждьі метиленхлоридом. Растворители обьединяют, фильтруют, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с 1095 Меон/ЕАс и получают 25мг (вніход 1195) 4-(2- амино-2-оксозтокси)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 190 - 20770.
Злементньй анализ для СгоНг1іМзОз:
Вьмчислено С68,ж36 НбО2 М11,96
Найдено: С6б808 Нб55 М 13,28
Пример 67
Получение дизтилового зфира ЩЗ-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4- ил|окси|метил|фосфоновой кислоть!.
К 40мг (Іммоль) 6095 Ман в минеральном масле (предварительно промьїтьм гексаном) в 2мл ДМФА прибавляют 294мг (Іммоль) 4-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, перемешивают 0,33 часа, добавляют 1,1г (4ммолей) дизтилового зфира йодметилфосфоновой кислотьї, перемешивают 72 часа, вносят 1,1г (4Аммоля) дизтилового зфира йодметилфосфоновой кислотьї, перемешивают непрерьївно 24 часа, разбавляют водой, зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьівают рассолом, сушат (МабО»4) и упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований зтилацетатом, затем 10956 Меон/ЕтАс и получают 206бмг (вьїход 4695) дизтилового зфира ((3-(2-амино-2- оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-илі|оксиЇметилІфосфоновой кислоть!.
Пример 68
Получение ((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил|окси|Їметил|фросфоновой
КИСЛлОтТьЬ!.
Смесь 20бмг (0,4бммолей) дизтилового зфира (|(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1нН- индол-4-ил|окси|метилІфосфоновой кислотьї и 049мл (3,7ммолей) триметилсилилбромида в 2мл метиленхлорида перемешивают 16 часов, вносят 5мл МеОоН, перемешивают 1 час и упаривают при уменьшенном давлении. Остаток кристаллизуют из ЕЮАс/Месм/НоАс/водь и получают 52мг (вьіход 29905) ((3-(2-
амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил|окси|метил|фосфоновой кислоть!, т.пл. 195 -
Злементньй анализ для Сті9НаїСІМ2О5Р:
Вьічислено: С 58,76 Н545 М7,21
Найдено: б58,52 Н5З32 М7,26
Пример 69
Получение 1-І((З-хлорфенил)метил|-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида
А. Зтиловьй зфир 1-І|(З-хлорфенил)метил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
По методике, приведенной в части А примера 64, 741мг (Зммолей) зтилового зфира 5-метокси-3-метил-1Н- индол-3-уксусной кислоть! реагируют с 120мг (Зммолей) 6090 Ман в минеральном масле и затем с 0,3в8мл (Зммолей) хлористого 3-хлорбензила, полученньій продукт хроматографируют на силикагеле при злюированиий с 2090 ЕТОАс/гексаном и вьіделяют 790мг (вьіход 70905) зтилового зфира 1-ІЇ(3-хлорфенил)метил|-5-метокси-2- метил-1ТН-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 113 - 11576.
Злементньй анализ для СгіНг2СІМО з:
Вьмчисленої Сб67,83 Н5Об М 3,77
Найдено: С70,39 НбЗ1 М 3,82
В. Гидразид 1-І(3-хлорфенил)метил|-5-метокси-2-метил-1 Н-индол-3-уксусной кислоть!
Смесь 780мг (2ммолей) зтилового зфира 1-ІЇ(3-хлорфенил)метил|-5-метокси-2-метил-1 Н-индол-3- уксусной кислотьї и 2мл гидразина в 1Омл зтанола кипятят 16 часов, вьливают в зтилацетат/воду.
Зтилацетатньй слой отделяют, промьшвают рассолом, сушат (Ма5О»), упаривают. Остаток перемешивают с
Меон, отфильтровьшвают нерастворившееся вещество и получают б9Змг (вьїход 9895) гидразида 1-1(3- хлорфенил)метил|-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 160 - 16270.
Злементньй анализ для Счт9НгоСІМзО:
Вьічисленої Сб63,77 Н563 М 11,74
Найдено: С63,97 Н5,70 М 11,56
С. 1-(3-хлорфенил)метил|-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид.
Смесь 675мг (1,9ммолей) гидразида 1-|(3-хлорфенил)метил|-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьі и 500мг Мі Ренея в 25мл зтанола кипятят 3,5 часов, охлаждают до комнатной температурь, зтанол декантируют, Мі Ренея промьівают дваждь! метиленхлоридом. Растворители обьединяют, фильтруют, упаривают при уменьшенном давлений, остаток хроматографируют на силикагеле (при злюирований с Е(ОАс) и получают 50Змг (вьіход 77905) 1-І(3-хлорфенил)метилі|-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 171 - 173260.
Злементньй анализ для Счт9НізСІМ2гО»:
Вьмчислено С66,57 Н559 М8,17
Найдено: С66,79 Н57З М8,17
Пример 70
Получение 1-І((З-хлорфенил)метил|-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида
Раствор 483мг (1,4ммолей) 1-І(3З-хлорфенил)метил)|-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида и 5,бмл
ВВгз/метиленхлорида в 20мл метиленхлорида перемешивают 5 часов, добавляют 2мл 1М ВВгз/метиленхлорида, перемешивают 16 часов, вьіливают в воду и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьзвают рассолом, сушат (Мо5О»4), упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий градиентом 5095 ЕОАс/гексан -» БЕОАс и получают 155мг исходного материала, 1-І(3- хлорфенил)метил|-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида, и 220мг (вьіход 4895) 1-І4(3-хлорфенил)метилі-
Б5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 173 - 17776.
Злементньй анализ для СівНі7СІМ2гО»:
Вьмчисленої С65,75 нН521 М8,52
Найдено: С6593 нН5З32 М8,46
Пример 71
Получение зтилового зфира (|(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(3-хлорфенил)-метил-2-метил-1Н-индол-4- ил|окси|Їуксусной кислоть!
К 25мг (0,63ммолей) 6095 Ман в минеральном масле (предварительно промьтом гексаном) в бмл ДМФА прибавляют 206бмг (0,6Зммолей) 1-((З-хлорфенил)метиліІ-4-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида перемешивают 0,5 часа, добавляют 0,0бмл (0,6Зммолей) метилового зфира 2-бромуксусной кислоть, перемешивают 2,5 часов, разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьівают рассолом, сушат (Мо950О4), упаривают при уменьшенном давлениий. Остаток перемешивают с меон, нерастворившееся вещество отфильтровьввают и получают 184мг (вьіїход 4395) зтилового зфира ((3-(2-амино-2- оксозтил)-1-|(3-хлорфенил)метил|-2-метил-1Н--индол-4-ил|окси)уксусной кислотьї, т.пл. 180 - 18370.
Злементньй анализ для СгіНаіСІМгОл:
Вьчислено: 062,92 Н528 М6,99
Найдено: С6306 нН529 М6,93
Пример 72
Получение натриевой соли 1І(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-І|(3-хлорфенил)метил|-2-метил-1Н-индол-4- ил|окси|метиліуксусной кислоть.
Смесь 155мг (0,39ммолей) зтилового зфира (|((3-(2-амино-2-оксозтил)-1-І|(3-хлорфенил)метил|-2-метил- 1нН-индол-4-илі|окси|Їуксусной кислоть! и 4мл 1 М Маон в 10мл зтанола нагревают 0,5 часа, охлаждают, осадок отфильтровьшают и ополучают 140мг (вьїход 8895) натриевой соли (|((3-(2-амино-2-оксозтил)-1-Ї(3- хлорфенил)метил|-2-метил-1Н-индол-4-ил|окси|уксусной кислоть, т.пл. 25070.
Злементньй анализ для СгоНізСІМгОа Ма:
Вьмчислено: С 58,76 Н444 М 6,85
Найдено: Сб5901 На55 М6,75
Пример 73
Получение натриевой соли |(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(І1,1-бифенил|-2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-- ил|окси|)уксусной кислоть!.
А. Зтиловьй зфир 1-11,1-бифенил|-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
К 160мг (4ммолей) Ман в минеральном масле (предварительно промьтом гексаном) прибавляют г (4ммолей) зтилового зфира 5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьї, перемешивают 1 час, добавляют 0,1Змл (4ммолей) 2-(бромметил)/бифенила, вьідерживают З часа, добавляют воду и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьвают рассолом, сушат (Мо950О024), упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле с 2095 ЕОАс/гексаном и получают 1,18г (вьіход 7195) зтилового зфира 1-(11,1--бифенил|-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислотьі в виде масла.
В. Гидразид 1--(11,1-бифенил|-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
Смесь 1,18г (2,9ммолей) зтилового зфира 1-((11,1-бифенил|-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индол-3- уксусной кислоть! и Змл гидразина в 20мл зтанола кипятят 15 часов, охлаждают и зкстрагируют зтилацетатом.
Раствор зтилацетата промьшвают рассолом, сушат (М950О4) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (при злюироваяйи с ЕОАс и затем 1095 Меон/Ег(ОАс) и получают 646бмг (вьіїход 5695) гидразида 1- (1,1-бифенил-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоть,, т.пл. 148 - 15070.
Злементньй анализ для С2г5На25МзОо2:
Вьчислено: С 75,16 НбЗ1 М10,52
Найдено: С7514 Нб4о0 М10,63 б. 1-(1,1-Бифенил|-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамид.
Смесь 576бмг (1,44ммолей) зтого материала и Зб0Омг Мі Ренея в 20мл зтанола кипятят З часа, охлаждают, растворитель декантируют, Мі Ренея дваждь промьвают метиленхлоридом. Органические растворители обьединяют, фильтруют и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток растворяют в зтилацетате, промьівают водой, сушат (Мо5О4), зтилацетат удаляют при уменьшенном давлениий и остаток является 437мг (вьіход 7195) 1--(1,1-бифенил|-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 173 - 17576.
Злементньй анализ для Сг5НгаМ2Оо:
Вьмчисленої С7810 Нб29 М 7,29
Найдено: С7894 Нб2г7 М7,35
Д. 1-(1,1-Бифенил|-2-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индол-ацетамид.
Раствор 430мг (1,їммолей) 1-(П1,1-бифенил|-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ацетамида и 4 4мл 1М ВВіз/метиленхлорида в 1ї0мл метиленхлорида перемешивают 5,5 часа, упаривают при уменьшенном давлениий. Остаток растворяют в зтилацетате, промьувают водой, рассолом, сушат (М950О4), упаривают при уменьшенном давлении, остаток хроматографируют на силикагеле при злюированийи с Е(ОАс и получают 400мг (вьіїход 9895) 1--(11,1-бифенил|-2-илметил-1Н-индол-3-ацетамида.
Е. Метиловьй зфир /((3-(2-амино-2-оксозтил)-1-4((11,1-бифенилІ|-2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил|окси|)уксусной кислоть!.
К 4Змг (108ммолей) Ман в минеральном масле в 5Змл ДМФА прибавляют 400мг (1,08ммолей) 1-(|1,1- бифенил|-2-илметил)-4-гидрокси---метил-1ІН-индол-3-ацетамида, перемешивают 1 час, добавляют 0,Тмл (1,08ммолей) метилового зфира 2-бромуксусной кислотьї, перемешивают 19 часов, разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракт промьшвают рассолом, сушат (Моа5О4), упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий с 5095 ЕОАс/гексаном и получают 319мг (вьїход 6790) метилового зфира ((3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(11,1-бифенил|-2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил|окси|)уксусной кислоть!.
Е. Натриевая соль /((3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(11,1-бифенил|-2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил|окси|)уксусной кислоть!.
Смесь 319мг (0,72ммолей) метилового зфира І(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(11,1--бифенил|-2-илметил)-2- метил-1ТН--индол-4-илі|окси)уксусной кислоть и 5 мл 1 М Маон в 15мл Мен кипятят 0,5 часа, вьіливают к смеси зтилацетат/вода, нерастворившееся вещество отфильтровьзвают и получают 244мг (вьіход 7595) натриевой соли ((З3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(11,1-бифенил|-2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил|окси|уксусной кислоть, т.пл. 250276.
Злементньй анализ для СовбНгзМгОазМа:
Вьмчислено С6935 ІН515 М6,22
Найдено: С6910 нН5З6 М5,94
Пример 74
Получение ((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил|окси|)уксусной кислоть!.
А. М-трет-бутоксикарбонил-3--метокси-2--метиланилин.
Раствор 44,4г (344ммолей) 3-метокси-2-метиланилина и 75г (344ммолей) ди-трет-бутилдикарбоната в 400мл ТГФ кипятят 4 часа, упаривают при уменьшенном давлении. Остаток обрабатьшвают зтилацетатом, промьшвают 1 М лимонной кислотой, водой, сушат (Ма5О»2), упаривают при уменьшенном давлений. Остаток кристаллизуют из гексана и получают 64,5г (вьїход 8495) М-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилина, т.пл. 56 - 5776.
Злементньй анализ для СізНіоМОз:
Вьмчислено С6580 НеВо7 М 5,90
Найдено: С63,32 Н783 М5,56
В. 2-Зтил-4-метокси-1Н-индол.
К 21,3г (0,09молей) М-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилина в 250мл ТГфФ медленно прибавляют раствор 140мл (0,18молей) 1,3М втор-бутиллития в циклогексане, поддерживая температуру реакции ниже -407С с помощью бани сухой лед-зтанол. Баню удаляют, температура поднимают постепенно до 0О"С, затем баню возвращают и при температуре -60"С добавляют по каплям 18,5г (0,18молей) М-метокси--М- метилпропанамида в равном обьеме ТГФ, перемешивают реакционную массу 5 минут, охлаждающую баню удаляют, дополнительно перемешивают 18 часов, вьіливают в смесь З0бмл зфира и 40О0мл 0,5 М НОЇ.
Органический слой отделяют, промьввают водой, рассолом, сушат над Ма5О»х, упаривают при уменьшенном давлений и получают 25,5г сьрого 1-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил-2-бутанона. Зтот продукт растворяют в 250мл метиленхлорида и 50мл трифторуксусной кислотьї, перемешивают 17 часов, упаривают при уменьшенном давлениий, обрабатьівают зтилацетатом и водой. Зтилацетатньй раствор отделяют, промьівают рассолом, сушат (Ма5О»4) и упаривают. Остаток хроматографируют три раза на двуокиси кремния при злюирований с 2095 ЕІАс/гексаном и получают 13,9г 2-зтил-4-метокси-1Н-индола.
Злементньй анализ для С НізМО:
Вьмчислено: С 7540 нН748 М 7,99
Найдено: С7441 нН7б6в4 М7,97 б. 2-Зтил-4-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол.
К раствору 4,2г (24ммолей) 2-зтил-4-метокси-1Н-индола в ЗОмл ДМФА прибавляют 960мг (24ммолей) 6090
Ман в минеральном масле, вьідерживают 1,5 часа, вносят 2,9мл (24ммолей) бензилбромида, перемешивают 4 часа, разбавляют водой и зкстрагируют дваждь! зтилацетатом. Зкстрактьї обьединяют, промьівают рассолом, сушат (М950О4) и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий с 2095 ЕОАс/гексаном и получают 3,1г (вніход 4995) 2-зтил-4-метокси-1-(фенилметил)-1Н- индола. д. 2-Зтил-4-метокси-альфа-оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
К 2,6г (9,Ф8 ммолей) 2-зтил-4-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индола в 25мл метиленхлорида прибавляют
О,87мл (10ммолей) оксалилхлорида, перемешивают З часа, упаривают при уменьшенном давленийи. Остаток растворяют в 25мл метиленхлорида, в течение 0,25 часа через раствор пропускают безводньійй аммиак и упаривают. Остаток перемешивают с зтилацетатом/водой, нерастворившееся вещество отфильтровьвают.
Зтилацетатньй раствор промьшвают рассолом, сушат (М95О:4) и упаривают. Остаток промьтвают зфиром, обьединяют с отфильтрованньм вьше веществом и получают 1,19г (вьїход 36905) 2-зтил-4-метокси-альфа- оксо-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида, т.пл. 193 - 19970
Злементньй анализ для СгоНгоМ2гОз:
Вьчислено: С71,1 нН5е9 М 8,33
Найдено: С6622 Нб 16 М10,42
Е. 2-Зтил-4-метокси-альфа-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
Смесь 1г (Зммолей) 2-зтил-4-метокси-альфа-оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида и 142мг (3,75ммолей) боргидрида натрия и 100мл зтанола перемешивают 20 часов, упаривают при уменьшенном давлений. Остаток обрабатьввают зтилацетатом и водой. Зтилацетатньій слой отделяют, промьівают рассолом, сушат (М95О4), упаривают при уменьшенном давлений. Остаток обрабатьвают зфиром, отфильтровьвают нерастворившееся вещество и получают 893мг (8895) 2-зтил-4-метокси-альфа-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-ацетамида, т.пл. 160 - 16276.
Злементньй анализ для СгоНг2М2Оз:
Вьмчислено: С70,99 ІНб,55 М8,28
Найдено: С70,76 Нб55 М811
Г. 2-Зтил-4-метокси-1-(фенилметил)-1 Н-индол-3-ацетамид.
Раствор 875мг (2,6ммолей) 2-зтил-4-метокси-альфа-гидрокси-1-(фенилметил)-1ІН-индол-3-ацетамида и 0О,51мл (3,23ммолей) тризтил силана в 10мл трифторуксусной кислоть! перемешивают 16 часов, упаривают при уменьшенном давлении. Остаток обрабатьвшвшают озтилацетатом и водой, зтилацетатньй слой отделяют, промьшвают рассолом, сушат над Мо5О4 и упаривают. Остаток хроматографирутот на силикагеле при злюирований вначале 5095 зтилацетатом/гексаном, затем зтилацетатом и получают 521мг (вьіїход 6295) 2-зтил- 4-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т.пл. 152 - 1542760.
Злементньй анализ для СгоНг2М2Оо2:
Вьчислено: С 74,51 Нбев М 8,69
Найдено: С7424 нНбеО М8,72 б. 2-Зтил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
По методике, приведенной в части С примера 55, 483мг 2-зтил-4-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- ацетамида реагируют с бмл ВВіз и после хроматографирования на силикагеле (при злюийрованиий с зтилацетатом) получают 156бмг (вьіход 3495) 2-зтил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
Злементньй анализ для Ст19НгоМ2гО»:
Вьмчислено: С74,00 іНб,54 М9,08
Найдено: С6923 НбОЯ М 8,24
Н. Метиловьй зфир 2-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил|окси)уксусной
КИСЛлОтТьЬ!.
К 17,6мг (0,44ммолей) Ман в минеральном масле (предварительно промьтом гексаном) в 5мл ДМФА прибавляют 135мг (0,44ммолей) 2-зтил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, перемешивают 0,5 часа, вносят 0,04мл (0,44ммолей) метилового зфира 2-бромуксусной кислотьї, перемешивают 0,5 часа, смесь разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом. Нерастворившееся вещество отфильтровьвают, зтилацетатньй раствор промьвают рассолом, сушат (М950О:4) и упаривают. Остаток обьединяют с отфильтрованньм ранее веществом и получают 119мг (вьіїход 7195) метилового зфира 2-41Ї3-(2-амино-2- оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н--индол-4-ил|окси|уксусной кислоть!.
Злементньй анализ для Сг2НгаМгОл:
Вьмчислено С6946 НбЗб М 7,36
Найдено: С6965 Нб4і1 М 7,35
І. 2-4І(3--2-Амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-илі|окси)уксусная кислота.
Смесь 100мг (0,2бммолей) метилового зфира 2-4Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1нН- индол-4-ил|оксиЇуксусной кисллотьї и 2мл 1 М МаоН в бмл Меон нагревают до полного растворения всех компонентов, перемешивают 1 час при комнатной температуре обрабатьвают зтилацетатом и водой. Водньй слой отделяют, подкисляют до рН 3 1 М НСІ и добавляют зтилацетат, отфильтровьіявают нерастворившееся вещество. Раствор зтилацетата промьівают рассолом, сушат (Ма5О») и упаривают при уменьшенном давлениий.
Остаток комбинируют с отфильтрованньім ранее веществом и получают 9О0мг (вьіїход 9595) 2-2-4(3-(2-амино-2- оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н--индол-4-ил|окси|уксусной кислоть, т.пл. 220 - 22276.
Злементньй анализ для Сгі1Нг2МгОл:
Вьмчислено С68,84 НбО5 М 7,65
Найдено: б67,52 Н5бУ М8,46
Пример 75
Получение 2-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-1Н-индол-4-ил|окси)уксусной
КИСЛлОтТьЬ!.
А. 1-(3-Хлорфенилз)метил-2-зтил-4-метокси-1Н-индол.
К 7,65г (44ммолей) 2-зтил----метокси-1Н-индола в 50мл ДМФА прибавляют 1,76г (44ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, вьідерживают 0,75 часа, вносят 5,6мл (24ммолей) хлористого 3-хлорбензила, вьідерживают 18 часов, смесь разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом дваждьі. Зкстрактьї обьеединяют, промьівают рассолом, сушат (Мо5О4) и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле, злюируют с 2095 ЕОАс/гексаном и получают 1,61г (вьіход 1295) 1-((3-хлорфенин)метил|-2-зтил-4-метокси-1Н- индол.
В. 1-(3-Хлорфенил)метил|-2-зтил-4-метокси-альфа-оксо-1Н-индол-3-ацетамид.
По методике, приведенной в части Д примера 74, 1,6г (5,3ммолей) 1-І(3-хлорфенил)метил|-2-зтил-4- метокси-1Н--индола в 20мл метиленхлорида реагирует с 0,5мл (5,3ммолей) оксалилхлорида и аммиаком и после хроматографии на силикагеле (при злюированиийи с зтилацетатом) получают 1,47г (вьход 75905) 1-|(3- хлорфенил)метилі|-2-зтил-4-метокси-альфа-оксо-1Н-Зиндол-3-ацетамида, т.пл. 124 - 129260.
Злементньй анализ для СгоНіоСІМ2гОз:
Вьмчислено С64,78 Н516 М 7,55
Найдено: С64,72 Н516 М 7,66
С. 1-(3-Хлорфенил)метил|-2-зтил-4-метокси-альфа-гидрокси-1Н-индол-3-ацетамид.
По методике, приведенной в части Е примера 74, 750мг (2ммолей) 1-І|(3-хлорфенил)метил|-2-зтил-4- метокси-альфа-оксо-1Н-индол-3-ацетамида реагируют с 95мг (2,5ммолей) боргидрида натрия в 50мл зтанола, продукт промьшвают метиленхлоридом и получают 290мг (3995) 1-(3-хлорфенил)метил-2-зтил-4-метокси- альфа-гидрокси-1Н--индол-3-ацетамида, т.пл. 134 - 13670.
Злементньй анализ для СгоНгіСІМ2гОз:
Вьмчислено С6443 нН5б8 М 7,51
Найдено: С65,1 Н581 М11,24
Д. 1-(3-Хлорфенил)метил-2-зтил-4-метокси-1Н-индол-3-ацетамид.
По методике, приведенной в части Г пример 74, 280мг (0,75ммолей) 1-І|(3-хлорфенил)метил|-2-зтил-4- метокси-альфа-гидрокси-1Н-индол-3-ацетамид восстанавливают с 0,12мл (0,75ммолей) тризтилсилана в 2мл трифторуксусной кислотьї и после хроматографии на силикагеле (при злюирований зтилацетатом) получают 125мг (вьіїход 4895) 1-І(3-хлорфенил)метил)|-2-зтил-4-метокси-1Н-индол-3-ацетамида.
Е. 1-(3-Хлорфенил)метил|-2-зтил-4-гидрокси-1Н-индол-3-ацетамид. 1-((З-Хлорфенил)метил|-2-зтил-4-метокси-1Н-индол-3-ацетамид(123мг, 0З5ммолей) и 14мл ВБВіз реагируют, как описано в части С примера 55, с 1,4мл ВВіз и после хроматографии на силикагеле (при злюированиий зтилацетатом) 156бмг (вьіїход 3495) 1-І|(3-хлорфенил)метил|-2-зтил-4-гидрокси-1Н-индол-3- ацетамид.
Г. Метиловьй зфир ((3-(2-амино-2-оксозтил)-1-((3-хлорфенил)метил|-2-зтил-1Н-индол-4- ил|окси|)уксусной кислоть!.
По методике, приведенной в части Н примера 74, 91мг (0,Зммолей) 1-І|(3-хлорфенил)метил|-2-зтил-4- гидрокси-1Н-индол-3-ацетамида реагируют с 12мг (0,Зммолей) Ман в минеральном масле ав ї0мл ДМФА, затем с 0,0Змл (0,3ммолей) метилового зфира 2-бромуксусной кислотой и после хроматографии на силикагеле (при злюирований с зтилацетатом) получают 8Омг (вьіїход 7195) метилового зфира 2-1(3-(2-амино-2-оксозтил)- 2-зтил-1-І|(3-хлорфенил)метил|-1Н-индол-4-ил|окси|уксусной кислоть.
С. П3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-ІЇ(3-хлорфенил)метил|-2-зтил-1Н-индол-4-илі|окси)уксусной кислота
Смесь 80Омг (0,19ммолей) метилового зфира |((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(3-хорфенил)метил|-21Н- индол-4-илі|окси|Їуксусной кислоть! и їмл 1 М Маон в Змл Меон перемешивают при комнатной температуре 1,5 часа, добавляют зтилацетат и воду. Водньій слой отделяют, подкисляют до рН З с 1 М НОСІ, нерастворившееся вещество отфильтровьвают. Зтилацетатньй слой промьвают рассолом, сушат (Мо5024), упаривают при уменьшенном давлении. Остаток обрабатьвают зтилацетатом, фильтруют. Осадок ообьединяют с отфильтрованньм ранее овеществом и ополучают бімг (вьіход 8095) ((3-(2-амино-2-оксозтил)-1-((3- хлорфенил)метил|-2-зтил-1Н-индол-4-илі|окси|уксусной кислотьї, т.пл. 216 - 21776.
Злементньй анализ для СгіНаіСІМгОл:
Вьмчислено С62,92 Н528 М6,99
Найдено: С63,09 Н541 М6,99
Пример 76
Получение 2-4Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-илі|окси)уксусная кислота.
А. 4-Метокси-1-(фенилметил)-1Н--индол.
К 1,5г 4-метокси-1Н-индолу в 20мл ДМФА прибавляют 400мг (10ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, вьідерживают 1 час, вносят 1,2мл (10мл) бромистого бензила, вьідерживают 3,5 часов, разбавляют водой и зкстрагируют дваждь! етилацетатом. Зкстрактьї обьеединяют, промьувают рассолом, сушат (Ма5О»м), упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюироваяйи с 2095 Е(ОАс/гексаном и получают 1,7 7г (вьіїход 7595) 4-метокси-1-(фенилметил)-1Н--индола.
Злементньй анализ для Сіб6Ні5МО:
Вьмчислено С81,98 Нб,З7 М 5,90
Найдено: С80,71 нНб6б24 М6,09
В. 4-Метокси-альфа-оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
К 177г (7,2ммолей) 4-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индола в 20мл метиленхлорида прибавляют 0,63мМо (7,2ммолей) оксалилхлорида, смесь перемешивают 1 час, упаривают при уменьшенном давлении. Остаток растворяют в 25мл метиленхлорида, через раствор в течение 0,25 часа пропускают безводньійй аммиак и упаривают. Остаток перемешивают с зтилацетатом, нерастворившееся вещество отфильтровьвают и получают смесь 1,42г 2-зтил-4-метокси-альфа-оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида и хлористого аммония.
С. 4-Метокси-альфа-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
Смесь 14г (4,5ммолей) 4-метокси-альфа-оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида и 213мг (5,бммолей) боргидрида натрия и 50мл зтанола перемешивают 20 часов, вносят 21Змг (5,6ммолей) боргидрида натрия, дополнительно перемешивают 20 часов, смесь фильтруют и упаривают при уменьшенном давлении.
Остаток перемешивают с зтилацетатом и водой, нерастворившееся вещество отфильтровьваютии получают боОмг (вьіход 4395) 4-метокси-альфа-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида, т.пл. 179 - 18270.
Злементньй анализ для СівНівМ2гОз:
Вьмчислено С6966 Н5е5 М9,03
Найдено: С60,52 Н57б М8,86
Д. 4-Метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
Раствор боООмг (1,9ммолей) 4-метокси-альфа-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида и 0,32мл (2ммолей) тризтилсилана в 5бмл трифторуксусной кислотьії перемешивают 16 часов и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток обрабатьшвшают озтилацетатом и водой. Раствор зтилацетата отделяют, промьівают рассолом, сушат (Мо95О4), упаривают. Остаток хроматографиругат на силикагеле при злюирований вначале 5095 зтилацетат/гексаном и затем зтилацетатом и после кристаллизаций из МеонН получают 262мг (вніход 4790) 4-метокси-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида, т.пл. 184 - 18776.
Злементньй анализ для СівНівМ2гО»:
Вьмчисленої С73,45 Нб 16 М9,52
Найдено: С7720 нвбВОо М913
Е. 4-Гидрокси-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамид.
По методике, приведенной в части С примера 55, 236мг (0,8ммолей) 4-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-
З-ацетамида реагируют с 3,2мл ВВіз и после хроматографии на силикагеле (при злюирований с 5095 зтилацетат/гексаном) получают 78мг (вьіїход 3595) 4-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
Г. Метиловьй зфир 2-1Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил|окси|)уксусной
КИСЛлОтТьЬ!.
К 17,6мг (0,44 ммолей) Ман в минеральном масле (промьтьй предваритель гексаном) в 5мл ДМФА прибавляют 135мг (0,44ммолей) 2-зтил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, перемешивают 1,5 часов, вносят 0,04мл (0,44ммолей) метилового зфира 2-бромуксусной кислотьі, перемешивают З часа. Смесь разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом. Зтилацетатньй зкстракт промьівают рассолом, сушат (Ма5О»4) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с 2956 МеОН/зтилацетатом и получают
Замг (вьіход 34905) метилового зфира 2-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-4- ил|окси|)уксусной кислоть!. б. 2-ІЇЇ(3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил|окси)уксусная кислота.
Смесь 100мг (0,2бммолей) метилового зфира 2-1Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-4- ил|окси|уксусной кислотьі и 2мл 1 М Маон в бмл МеонН перемешивают при комнатной температуре 2 часа, добавляют зтилацетат и воду. Водньій слой отделяют, подкисляют до рН З с 1 М НСЇ и вносят зтилацетат.
Зтилацетатньй раствор промьвают рассолом, сушат (М9505), упаривают при уменьшенном давлений. Остаток перемешивают с метиленхлоридом, фильтруют и получают 17мг (вьіход 5695) 2-41(3-(2-амино-2-оксозтил)-1- (фенилметил)-1Н--индол-4-илі|окси|уксусной кислоть, т.пл. 207 - 20876.
Злементньй анализ для Ст19НівМ2гОмл:
Вьмчисленої С6745 нН5Зб М8,28
Найдено: С6764 нН542 М8,05
Пример 77 2-Циклопропил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
А. 1-2-трет-Бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил-2--бутанон
К 15,17г (0,065молей) М-трет-бутоксикарбонил-4-метокси--- метиланилина в 230мл ТГФ при температуре ниже -407С при охлаждений на бане сухой лед-зтанол медленно прибавляют раствор 1,3М втор-бутиллития в циклогексане (100мл, 0,1Змолей), баню удаляют, при зтом температура поднимаєтся до -20"С, затем баню возвращают и при температуре -552С0 вносят по каплям 8,4г (0006б5молей) М-метокси-М- метилциклопропилкарбоксамида в 20мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 1 час, охлаждающую баню удаляют, дополнительно перемешивают 2 часа и вьливают в 500мл водь. Органический слой отделяют, промьшвают водой, сушат над Маг25О4 и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток кристаллизуют из гексана и получают 15,22г (вніход 7795) 2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил циклопропилкетона, т.пл. 96 - 9776.
Злементньй анализ для С17Н2зМОх:
Вьмчислено: С6686 Н7,59 2 Ма4,59
Найдено: С6667 Н7З39 М445
В. 2-Циклопропил-5-метокси-1Н-индол.
Смесь 13г (4Зммолей) (2--трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил|циклопропилкетона в 250мл СНеоСіг» и 25мл трифторуксусной кислоть! перемешивают 4 часа, промьівают водой, раствором МансСоОз сушат (Ма»бОй) и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (при злюировании с градиентом, толуол -» 2095 ЕТОАс/гексаном) и получают 4,15г (вьїход 4995) 2-циклопропил-5--метокси-1Н-- индола в виде масла.
Злементньй анализ для Сі2НізМО:
Вьчислено: С 76,98 ІНбш9 М 7,48
Найдено: С7446 нНб,7З М7,55
С. Метиловьй зфир 2-циклопропил-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
По методике части С примера 1 4,46г (0,024молей) 2-циклопропил-5-метокси-1Н-индола обрабатьвают 15мл (0,024молей) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, 24мл (0,024молей) 1М раствора 7пСі» в зфире и 12,27мл (0,024молей) метилового зфира 2-бромуксусной кислотьї и получают после хроматогрфирования на силикагеле (595 ЕТОАс/толуолом -» 1595 Е(ОАс/голуолом) 3,81г (6195) метилового зфира 2-циклопропил-5- метокси-1Н--индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для Сі5Н17МОз:
Вьмчислено С6948 Нбб1 М 5,40
Найдено: б65,59 Нб, 7/1 М4,85
Д. Метиловьй зфир 2-циклопропил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
Раствор 3,8г (146бммолей) метилового зфира 2-циклопропил-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в 50мл ДМФА обрабатьшвают 0,59г (0,14бмолей) 6096 Ман в минеральном масле, перемешивают 0,5 часа, добавляют 1,69мл (146ммолей) хлористого бензила, вьідерживают 20 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор ЕОАс четьіре раза промьшвают водой и сушат над Ма»5ох, упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния при злюирований с градиентом, 595 ЕОАс/толуол -» 1595 ЕОАс/гтолуол, и получают 2,05г (вьїход 4095) метилового зфира 2- циклопропил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для Сг2НозМОз:
Вьмчисленої С7562 НббЗ М4,01
Найдено: С7542 Нвббб МаА11
Е. Гидразид 2-циклопропил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
По методике, приведенной в части С примера 3, 2,0г (5,7Зммолей) метилового зфира 2-циклопропил-5- метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть! регируют с Змл гидразина и после кристаллизации из зтанола получают 1,48г (вьїход 7495) гидразида 2-циклопропил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- уксусной кислоть, т.пл. 173 - 17476.
Злементньй анализ для Сг1іНг2зМзОо2:
Вьмчисленої С7218 НббЗ М12,02
Найдено: С71,89 Нббб М 11,95
Г. 2-Циклопропил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид
Раствор 1,0г (2,8бммолей) гидразида 2-циклопропил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в зтаноле реагируют с приблизительно Зг никеля Ренея, как описано в части С примера 6 сьірой продукт кристаллизуют из смеси зтанол/вода и получают 0,47г (вьіход 4990) 2-дциклопропил-5--метокси-1-(фенилметил)- 1нН-индол-3-ацетамида, т.пл. 156 - 15870.
Злементньй анализ для СгіНг2М2Оо:
Вьмчисленої С7542 НббЗ М 8,38
Найдено: С7568 нНб, 9 М 8,46
Пример 78
Получение 2-циклопропил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1 Н-индол-3-ацетамида.
Раствор 400мг (1,2ммолей) 2-циклопропил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида и 2мл 1М
ВВгз/метиленхлорида в 130мл метиленхлорида перемешивают 1 час при охлаждений на бане лед-вода и З часа при комнатной температуре. Смесь вьіливают в воду, добавляют 200мл зтилацетата. Органический слой отделяют, промьівают рассолом, сушат (Маг2504), упаривают при уменьшенном давлений. Остаток кристаллизуют из зтилацетата и получают З0Омг (вьіїход 79905) 2-циклопропил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- ацетамида, т.пл. 174 - 17576.
Злементньй анализ для СгоНгоМ2гО»:
Вьмчислено: С 74,58 Н429 М 8,74
Найдено: С7516 Ня445 М8,72
Пример 79
Получение ІЗ-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1Н--индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
А. Диметиловьй зфир ІЗ-ІІ(З3-(2-амино-2-оксозтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
К 295мг (0,9ммолей) 2-циклопропил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида в 1Омл ТГФ и 40мл ДМФА прибавляют 45мг (1,1ммолей) 6095 Ман а минеральном масле, вьідерживают 0,17 часа, вносят 250мг (1їммолей) диметилового зфира (3-бромпропил)фосфоновой кислотьі, перемешивают 6,5 часов.
Смесь.разбавляют водой и зтилацетатом. Органический слой отделяют, промьшвают водой, рассолом, сушат (Маг2504), упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на саликагеле при злюирований с градиентом, 196 МеОН/метиленхлорид -» 5906 МеОН/метиленхлорид и получают 280мг (вьіїход 7195) диметилового зфира І3-4ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой
КИСЛлОтТьЬ!.
В. І3-І(3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-циклопропил-2-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропилІфосфоновая кислота
Раствор 280мг (0ббммолей) диметилового зфира (З3-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-циклопропил-1- (фенилметил)-1Н--индол-5-ил|окси|Їпропил|фосфоновой кислоть! и мл (7,6ммолей) триметилсилилбромида в 20мл метиленхлорида перемешивают 19 часов, упаривают при уменьшенном давлениий. Остаток растворяют в
10мл МеонН, перемешивают 2 часа и упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила/зтилацетата/зфира и получают 250мг (вход 94905) ІЗ-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
Злементньй анализ для СгзН27М2О5Р:
Вьмчисленої С62,44 Нб15 М 6,33
Найдено: б5119 н5ЗУ М5,09
Пример 80
ІЗ-ІЇЇЗ3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновая кислота.
А. Зтиловьй зфир 5-бензилокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
По методике, приведенной в части С примера 1, 80г (0,358молей) 5-метокси-1Н-индола обрабатьвают с 222мл (0,3бмолей) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, ЗбОмл (0,3бмолей) 1М раствора 7пСі» в зфире и 39,92мл (0,3бмолей) зтилового зфира 2-бромуксусной кислотьі и после хроматографии на силикагеле (толуол
Бо ЕОАс/толуол) получают З0г (вьіход 27905) зтилового зфира 5-бензилокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть, т.пл. 57 - 59276.
Злементньй анализ для Сті9НіоМОз:
Вьчислено: С73,77 Нб 19 М 5,43
Найдено: С73,75 НбЗ4 М4,50
В. Зтиловьй зфир 5-гидрокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть.
Зтиловьій зфир 5-бензилокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть! (8,1г, 20,3ммолей) гидрируют в зтаноле с использованием Зг Мі Ренея в 150мл зтанола при приблизительно 40 фунт/дюйм? (2,76х107Па) водорода.
Катализатор фильтруют, фильтрат упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с градиентом, 3095 зтилацетат/гексан 5095 зтилацетат/гексан, и получают 5,7г (вніход 9095) зтилового зфира 5-гидрокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть. б. Диметиловьй зфир ІЗ-ІІ3-(2-зтокси-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
К 560мг (1,8ммолей) зтилового зфира 5-гидрокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в 25мл ТГФ и 75мл ДМФА прибавляют 8Омг (2,0молей) 6095 Ман в минеральном масле, вьідерживают 0,17 часов, вносят 465мг (2,0ммолей) диметилового зфира (3-бромпропил)фосфоновой кислотьї, перемешивают 3,0 часа. Смесь разбавляют водой и зтилацетатом. Органический слой отделяют, промьшвают водой, рассолом, сушат (Маг25О»4), упаривают при уменьшенном давлениий. Остаток хроматографируют на флоризиле при злюировании с градиентом, 190
Меон/метиленхлорид -» 395 МеоОН/метиленхлорид, и получают 590мг (вьіїход 4195) диметилового зфира (3-4Ї3- (2-зтокси-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой кислоть!.
Д. Диметиловьй зфир ІЗ-І(З3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
К 590мг (1,зммолей) диметилового зфира І(|З-1І3-(2-зтокси-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліокси|пропилІфосфоновой кислотьі в 40мл толуола прибавляют 1!Омл 0,67М раствора (СНз)г2АІМНг в бензол/толуоле. Смесь нагревают при 50"С в течение 3,25 часов, добавляют 1 М НСІ и зкстрагируют большим обьемом зтилацетата. Органический слой промьівают рассолом, сушат (Маг250»24), упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с градиентом, 195 МеОН/метиленхлорид - 495 МеОН/метиленхлорид, и получают 450мг (8095 виіход) диметилового зфира ІЗ-1Ї3-(2-амино-2-оксозтил)- 1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой кислоть.
Е. І3-І3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н--индол-5-ил|окси|пропилІ|фосфоновая кислота
Раствор 450мг (1,0ммолей) диметилового зфира (І3-1І3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол- 5-ил|окси|пропил|фосфоновой кислотьії и 1,5мл (11ммолей) триметилсилилбромида в 25мл метиленхлорида перемешивают 16 часов и упаривают при уменьшенном давлении. Остаток растворяют в 1Омл Ммеон, перемешивают 2 часа и Остаток кристаллизуют из зтилацетата/метанола и получают 325мг (вніход 8195) ІЗ-4|3- (2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой кислоть!.
Злементньй анализ для СгоНгзіМ2ОвР:
Вьмчислено: С 59,70 Н5,7б6 М 6,96
Найдено: С5806 Н5бУ М 6,41
Пример 81
Получение динатриевой соли 3-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н--индол-5- ил|окси|метил|фосфоновой кислоть!.
А. диметиловьй зфир 3-ІЇ3-(2-Зтокси-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|метил|фосфоновой кислоть!.
К 730мг (2,4ммолей) зтилового зфира 5-гидрокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в 20мл ТГФ и 75мл ДМФА прибавляют 115мг (2, 9ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, вьідерживают 0,17 часов, прибавляют 1,1 г (4, 0ммолей) диметилового зфира (иосядметил/фосфоновой кислотьії, перемешивают 5,5 часов. Смесь разбавляют водой и зтилацетатом, органический слой отделяют, промьівают водой, рассолом, сушат (Маг250»4) и упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографирутот на силикагеле при злюированиий зфиром и получают 150мг (вход 14950) диметилового зфира //(3-(2-зтокси-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|метил|фосфоновой кислоть!.
В. Диметиловьй зфир 3-І(І3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н--индол-5- ил|окси|метил|фосфоновой кислоть!.
К 150мг (0,Зммолей) диметилового зфира (|(3-(2-зтокси-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліокси|метилІфосфоновой кислотьі в 25мл толуола прибавляют 10мл 0,7М раствора (СНз)2АІМН:г в бензоле/толуоле. Смесь нагревают 1,25 часа при 50"С вносят 1 М НСІ и зкстрагируют большим обьемом зтилацетата. Органический слой промьшвают рассолом, сушат над Маг25О04 и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с градиентом, 196 МеОН/метиленхлорид
- 395 МеОН/метиленхлорид, и получают 120мг (вніход 9395) диметилового зфира ((3-(2-амино-2-оксозтил)-1- (фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|метил|фосфоновой кислоть. б. 3-І(3-(2-Амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|метил|фосфоновой кислоть.
Раствор 120мг (0,28ммолей) диметилового зфира І(3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліокси|метил|фосфоновой кислоть! и 0,5мл триметилсилилбромида в 20мл метиленхлорида перемешивают 17 часов и упаривают при уменьшенном давлении. Остаток растворяют в ї0мл Меон, перемешивают 2 часа и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке Стів с обращенной фазой при злюирований с 8090
Меон/з5зНоОАс) и на колонке НР-20 при злюирований с 109сацетонитрил/водой и затем 5095 ацетонитрил/водой и получают 15мг (вьіход 14965) ІЗ-І(З3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|метил|фосфоновой кислоть!.
Пример 82
Получение 5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
Раствор 375мг (1,23ммолей) 5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида (пример 3) и 5мл 1М ВВіз в метиленхлориде в 75мл метиленхлорида перемешивают 1,25 часов, вьіливают в 1 М НСІ. Органический слой отделяют, промьувают рассолом, сушат (Ма?»?5О24), упаривают при уменьшенном давлениий и получают 310мг (вьіход 9095) 5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-ацетамида, т.пл. 158 - 16020.
Злементньй анализ для С17НієМ2гО»:
Вьмчислено: С 70,55 ІН5,70 2 М9,51
Найдено: С7284 нН575 М9,99
Пример 83
Получение 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислоть.
А. Зтиловьй зфир 4-41ІЇ3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|Їмасляной кислоть!.
Раствор 280мг (1,0ммолей) 5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида в ЗОмл ДМСО и 10мл ТГФ обрабатьввают 45мг (1,1ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, затем 0,1бмл (1,1ммолей) зтилового зфира 4- броммасляной кислотьї, нагревают на маслной бане 2,25 часов при 60"С, разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор ЕІОАс промьівают водой, насьщенньім раствором Масі, сушат (Ма»5О»м), упаривают при уменьшенном давлениий. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (СНоСіг -» З95 Меон/СНесСіг) и получают 26Омг (вьїход 6б9Уо) зтилового зфира 4-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|масляной кислоть!.
В. 4-ІІ(З3--2-Амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н--индол-5-илі окси|Їмасляная кислота.
Смесь 260мг (0,ббммолей) зтилового зфира 4-1Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- ил|окси|Їмаслянной кислоть! и 2мл 2 М Маон в 25мл ЕЮН и 5мл ТГФ перемешивают 18 часов, подкисляют 5 М
НОСІ и зкстрагируют с ЕОАс. Раствор ЕАс промьвают насьшщенньм раствором Масі, сушат (Маг5Оа4), упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси мотиленхлорид/зтанол и получают 110мг (вьїход 46905) 4-4|3-(2- амино-2-оксозтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислоть, т.пл. 160 - 16370.
Злементньй анализ для Сгі1Нг2МгОл:
Вьмчислено С68,84 НбО5 М 7,65
Найдено: Св6898 н5шВО М 7,82
Пример 84
Получение 3-4І4-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропанісульфокислоть!.
К збомг (1,0ммоль) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида (пример 2) в 5О0мл ТГФ прибавляют 40мг (1,0ммоль) 6095 Ман в минеральном масле, перемешивают 0,25 часов, вносят 125мМг (1,0ммолей) сультона, перемешивают 24 часа. Смесь подкисляют 5 М НСІ и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток кристаллизуют из смеси зтанол/вода и получают 145мг (вьїход 3595) 3-44-4ІІ3-(2-амино-2- оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|пропанІісульфокрислоть, т.пл. 218 - 22276.
Злементньй анализ для С2г1Нг2аМ2Ог59:
Вьчисленої Сб60,56 Н581 М6,73 57,70
Найдено: С53,36 Н5бб М544 53,30
Пример 85
Получение 3-4І4-13-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропанісульфокислоть!.
К 310мг (1,0ммоль) 5-гидрокси-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида в 5бмл ТГФ прибавляют 50мг (1,22ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, перемешивают 0,25 часов, вносят 150мг (1,2ммолей) сультона, перемешивают 24 часа, подкисляют 1,5мл 1 М НСІ и упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на колонке С-їІ8 с обращенной фазой (при злюирований с 1095 (5960НОАс)/Меон) и получают 260мг (вьіїход 6090) 3-4І4-4ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропанісульфокислоть!.
Злементньй анализ для Сг2НовМ2О59:
Вьчислено: Сб61,8 Нб,09 М6,51 5 7,45
Найдено: с56,00 Н5 79 М5,52 53,85
Пример 86
Получение диметилового зфира І3-ІЇ(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропаніфосфоновой кислоть.
А. Зтиловьй зфир 5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
К 101г (41ммолей) зтилового зфира 5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в ЗХОмл ТГФ и 200мл ДМФА прибавляют 1,8г (45ммолей) 6095 Ман в минеральном масле в одну порцию при охлаждений, вьідерживают 0,17 часов и вносят 5мл (42ммолей) бромистого бензила, перемешивают 1,5 часов. Смесь разбавляют водой и зтилацетатом. Органический слой отделяют, промьшвают водой, рассолом, сушат (Маг25О»4), упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюировании с градиентом, 2595 зтилацетат/гексан -» 4090 зтилацетат/гексан, и получают 10,8г (вьіїход 8295) зтилового зфира 5-метокси-1- (фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
В. Зтиловьй зфир 2-бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть!.
Смесь 10,8г (З2ммолей) зтилового зфира 5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной кислоть, 6,3г (ЗБммолей) М-бромсукцинимида в 250мл четьіреххлористого углерода перемешивают 1,5 часов, промьівают раствором М2б2Оз, водой, рассолом, сушат (Маг25О4) упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографиругот на силикагеле при злюирований с градиентом, 2595 зфир/гексан -» 4095 зфир/гексан, и получают 5,5г (вьіїход 4395) зтилового зфира 2-бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-уксусной
КИСЛлОтТьЬ!.
При хроматографии вьіделяют вторую фракцию, 6,4г продукта, которьшй реагирует с бЗг М- бромсукцинимида, как показано вьіше, повторно хроматографируют на силикагеле при злюирований с 3095 зфир/гексаном -» 5095 зфир/гексаном и получают 5,4г зтилового зфира 2,4 дибром-5-метокси-1-(фенилметил)- 1Н-индол-3-уксусной кислоть! после кристаллизации из метиленхлорида, т.пл. 138 - 14070.
Злементньй анализ для СгоН1іоВі2МОз:
Вьмчислено С49,92 НЗ398 М2,91 Ві 33,21
Найдено: С4995 НА15 Мм2,89 Ві 33,52 б. 2-Бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
Смесь 4г (10ммолей) зтилового зфира 2-бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-уксусной кислоть и 5Омл 0,67М (СНз)2»АІМНо/бензол/тлолуола в 100мл толуола нагревают 7,5 часов при 50"С, разлагают льдом, добавляют разбавленную НОСІ и зкстрагируют зтилацетом. Зтилацетатньій раствор промьівают рассолом, сушат (Маг2504) и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток представляєт собой 4,0г 2-бром-5-метокси-1-- (фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
Дд. 2-Бром-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамид.
Раствор Аг (1Іммолей) 2-бром-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида и З5мл
ВВгіз/метиленхлорида в 200мл метиленхлорида перемешивают 1 час, вьіливают в лед-воду, подщелачивают бикарбонатом натрия и зкстрагируют метиленхлоридом. Зкстракт промьшают рассолом, сушат (Ма?5О»4) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований зтилацетатом и получают 1,35г (вьІхХОД 3395) 2-бром-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н--индол-3-ацетамида.
Е. Диметиловьй зфир ІЗ-ІЇ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
По методике, приведенной в части А примера 81, 1,35г (3, дммолей) 2-бром-5-гидрокси-1-(фенилметил)- 1нН-индол-3-ацетамида реагируют с 17Омг (4, 2ммолей) Ман в минеральном масле и затем с 97Омг (4,2ммолей) диметилового зфира (3-бромпропил)уфосфоновой кислотьії и после хроматографирования на силикагеле (при злюирований с градиентом, 196 МеОН/метиленхлорид 3906 МеоОН/метиленхлорид) получают 520мг (вьіход 27965) диметилового зфира ІЗ-ІЇ3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліокси|пропилІіфосфоновой кислотьі, с температурой плавления приблизительно при 100"С'после кристаллизации из метиленхлорида/зфира.
Злементньй анализ для Сг2Нг2вВіМ2О5Р:
Вьмчисленої С51,8 Н515 М5,50 Ві 16,69
Найдено: С47ев3 н4вЗз Мм485 Вг20,07
Пример:87
Получение монометилового зфира (ІЗ-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
Смесь 255мг (0,5ммолей) диметилового зфира (3-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-- индол-5-ил|окси|пропил||фосфоновой кислоть и 2мл 2 М Маон в 20мл Меон кипятят 23 часа, разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом. Водньій слой подкисляют 5 М НСІ и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьївают рассолом, сушат (Маг2504), упаривают при уменьшенном давлений и получают 210мг (вьіїход 8495) монометилового зфира (|З-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-- ил|окс|пропил|фосфоновой кислоть.
Злементньй анализ для СгіНгаВІіМ2О5Р:
Вьмчисленої С50,92 Н458 М5,66 Ві 16,09
Найдено: С5008 Н4бВ М4,18 Ві17,33
Пример 88
Получение (|З-4І3-(-2-амино-2-оксозтал)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой
КИСЛлОтТьЬ!.
Раствор 750мг (1,хммолей) диметилового зфира (3-41І3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1Н-- индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой кислотьі и 2мл (15ммолей) триметилсилилбромида в 75мл метиленхлорида перемешивают 18,5 часов и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток растворяют в 75мл метанола, перемешивают 1,5 часов и упаривают. Остаток кристаллизуют из зтилацетатазтанола/метиленхлорида и получают 285мг (вьїход 3995) (|З-41Ї3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1- (фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой кислоть, т.пл. 188 - 19020.
Злементньй анализ для СгоНг2ВІіМ2О5Р:
Вьмчисленої С49,91 Н4б61 М5,2 Ві 15,53
Найдено: С4799 На4,73 М5,37 Ві 17,80
Фильтрат после кристаллизации упаривают при уменьшенном давлений и остаток хроматографируют на колонке С-18 с обращенной фазой при злюирований с 595 (5906 НОАсумеон. Зту фракцию растворяют в 0,05
Маон и пропускают через НР-20 колонку среднего давления при злюирований с 1095 ацетонитрил/водой -» 5095 ацетонитрил/водой и получают 195мг динатриевой соли І3-4І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-1-(фенилметил)- 1Н-индол-5-ил|окси|пропилІіфосфоновой кислоть.
Злементньй анализ для СгоНгоВІ/М2гО5Р Маг:
Вьмчислено С46,51 НЗ90 М4,83 Ві 14,00
Найдено: С4573 нНЗ8В4 М5,33 Ві 15,16
Пример 89
Получение 2-Бром-6-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
А. Метиловьй зфир 6б-хлор-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кискислоть!.
По методике, приведенной в части С примера 1, 5,2г (28,6бммолей) 6-хлор-5-метокси-1Н-индола реагируют с 18,13мл (29ммолей) н-бутиллития и 29мл 1 М 2пСі»г в зфире и затем с 2,75мл метилового зфира 2- бромуксусной кислоть! и после хроматографирования на силикагеле (при злюирований с 595 ЕІОАс/гтолуолом -» 1095 ЕАс/голуолом) получают 4,66г (вьїход 6495) метилового зфира 6б-хлор-5-метокси-1Н-индол-3-уксусной кислоть! в виде масла.
Злементньй анализ для Счі2Ні2СІМОз:
Вьмчисленої С56,82 Н4,77 М5,2
Найдено: С5661 Няа8вІ М5,52
Б. Метиловьй зфир 6б-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-уксусной кислоть!.
К 2,0г (дммолей) метилового зфира 6б-хлор-5-метокси-Н-индол-3-уксусной кислоть! в 7"5мл ДМФА и 20мл
ТГФ прибавляют 340мг (8,5ммолей) 6096 Ман в минеральном масле, перемешивают 0,17 часов, вносят 1,1мл (9,2ммолей) бромистого бензила, вьідерживают 0,75 часов, вьіливают в воду и зкстрагируют зтилацетатом.
Раствор зтилацетата промьшвают водой, рассолом, сушат (Маг25О4) и упаривают при уменьшенном давлении.
Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий с 20953фир/гексаном -» 5096з3фир/гексаном и получают 1,8г (вьіїход 6795) метилового зфира б-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-уксусной кислоть, кристаллизуют из зфир/гексана, т.пл.:64 - 6670.
Злементньй анализ для Сч9НівСІМОз:
Вьчислено: С66,38 Н5О8 М4,07 СІ10,31
Найдено: С66,37 Н525 М4,13 С110,07
С. Метиловьй зфир 2-бром-5-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-уксусной кислоть!.
Смесь 1,0г (З,0ммолей) метилового зфира 6б-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-уксусной кислоть и 6б0Омг (3,Зммолей) М-бромсукцинимида в 100мл четьіреххяористого углерода перемешивают 30 часов.
Смесь промьівают раствором Маг52Оз, рассолом, сушат (Маг25О4) и упаривают при уменьшенном давлении.
Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированийи с градиентом, 2095 зфир/гексан -» 10095 зфир, и получают 1,0г (вход 7995) метилового зфира 2-бром-6-хлор-5-метокси-1- (фенилметил)-Н-индол-3- уксусной кислоть, которьй после кристаллизации из метиленхлорида/зфира имеет т.пл.-133 - 13476.
Злементньй анализ для Сті9Н1і7ВІСІМОз:
Вьчислено: С 53,99 Н4,05 М3,31 Вг/18,90 СІ8,40
Найдено: С54,70 нНяЯ11 М3,38 Вг16,04 СІ9,97
Дд. 2-Бром-6-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)
Смесь 950мг (2,18ммолей) метилового зфира 2-бром-6-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- уксусяой кислотьі и 20мл 0,67М (СНз)2АІМНо/бензол/толуолом в 75мл бензола нагревают 1,5 часов при 50"С, охлаждают льдом, добавляют разбавленную НСіІ и озкстрагируют зтилацетатом. Зтилацетатньй раствор промьвают рассолом, сушат (Ма?25О4) и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток кристаллизуют из зтанола/метиленхлорида и получают 580мг (вьіход 6595) 2-бром-6-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-Н-индол-
З-ацетамида, т.пл. 20572 (с разложением).
Злементньй анализ для СівНієВгСІМ2О»:
Вьчислено: С 53,03 НЗ3,96 М6,87 Вг19,60 СІ8,70
Найдено: С53,72 Н442 М6,97 Вг19,97 СІ9,36
Пример.90
Получение 2-бром-6-хлор-5-гидрокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-ацетамида.
Раствор 7ЗОмг (1,8ммолей) 2-бром-6-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-ацетамида и 10мл 1 М
ВВгз/метиленхлорида в 75мл метиленхлорида перемешивают 2,5 часов, добавляют 1 М НСІ и перемешивают.
Органический слой отделяют, промьввают рассолом, сушат (Ма»5О4) и упаривают при уменьшенном давлении.
Остаток хроматографируют на силикагеле при злюирований с 295 МеоОН/метиленхлоридом -» 495
Меон/метиленхлоридом и получают 280мг (вьіїход 4595) 2-бром-6-хлор-5-гидрокси-1-(фенилметил)-Н-индол-
З-ацетамид, т.пл. 19572 (с разложением).
Злементньй анализ для С17Ні14ВСІМ2О»:
Вьчислено: С 51,7 НЗ3,59 М7,17 820,30 С19,01
Найдено: С50,96 НЗ66 М6,69 В19,48 СІ9,49
Пимер 91
Получение А-ІЇ(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|оксимасляной
КИСЛлОтТьЬ!.
А. ЗтиловьІй зфир А-І(3--2-амино-2-оксозтил)-2-бром-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-- ил|окси|масляной кислоть!.
По методике, приведенной в части А примера 83, 235мг (0,бммолей) 2-бром-6-хлор-5-гидрокси-1- (фенилметил)-Н-индол-3-ацетамида обрабатьшвают 25мг (0,бммолей) 6095 Ман в минеральном масле, затем
О,1мл (0,7ммолей) зтилового зфир 4-броммасляной кислоть! и после хроматографирования на силикагеле (при злюировайни с градиентом, метиленхлорид -» 2956 МеОН/метиленхлорид) получают 210мг (вьіїход 6995) зтилового зфира 4-41І3--2-амино-2-оксозтил)-2-бром-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|масляной кислоть!.
В. А-ЇЇ3-(2-Амино-2-оксозтил)-2-бром-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|масляная кислота.
Смесь 210мг (0,41ммолей) зтилового зфира 4-4(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-6-хлор-1-(фенилметил)- 1нН-индол-5-илі|окси|масляной кислоть! и 2мл 2 М Маон в 5мл ТГФф и 25мл зтанола перемешивают 10,5 часов, смесь подкисляют 5 М НСІ и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьшвают рассолом, сушат
(Маг2504) и упаривают при уменьшенном давлениий. Остаток кристаллизуют из метиленхлорида/зтанола и получают бОмг (вьїход 3195) 4-1(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-бром-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-- ил|окси|масляной кислоть, 220"С (с разложением).
Злементньй анализ для СгіНгоВгСІМ2гОх:
Вьічислено: С52,57 Н4420 М5,84 Вг16,65 СІ7,39
Найдено: С54,03 Н445 М5,80 Вг11,57 СІ 8,96
Пример 92
Получение 3-І4-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
А. 6-Хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-ацетамид.
По методике, приведенной в части Д примера 89, 1,1г (3,2ммолей) метилового зфира б-хлор-5-метокси-1- (фенилметил)-Н-индол-3-уксусной кислоть! (часть С примера 89) и 20мл (СНз)2АІМНо/бензол/толуола в 40мл бензола реагируют и получают 97Омг (вьіїход 8895) 6-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-ацетамида.
В. 6-Хлор-5-гидрокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-ацетамид.
Раствор 970мг (2,8ммолей) 6б-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3-ацетамида и ї1Омл 1 М
ВВгз/метиленхлорида в 100мл метиленхлорида перемешивают 5 часов, добавляют 1 М НСІ и перемешивают.
Органический слой отделяют, промьввают рассолом, сушат (Маг5О4) и упаривают при уменьшенном давлении.
Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий с 195 МеоОН/метиленхлоридом -» З95
МеоН/метиленхлоридом и получают 47О0мг (вьїход 5395) 6б-хлор-5-гидрокси-1-(фенилметил)-Н-индол-3- ацетамида. б. Диметиловьй зфир 3-І4-4ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
По методике, приведенной в части С примера 80, 47Омг (1,5ммолей) 6-хлор-5-гидрокси-1-(фенилметил)-Н- индол-3-ацетамида реагируют с 75мг (1, 9ммолей) 6095 Ман в минеральном масле и с 415мг (1,8ммолей) диметилового зфира (3-бромпропилуфосфоновой кислотьі и после хроматографии на силикагеле (при злюирований с МеОН/метиленхлоридом -» 495 МеоОН/метиленхлоридом получают 400мг (вьход 5790) диметилового зфира 3-44-ІІ3-(2-амино-2-оксозтил)-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
Д. 3-44-ІІ3-(2-Амино-2-оксозтил)-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновая кислота.
По методике, приведенной в части Е примера 80, 400мг (0,8бммолей) диметилового зфира 3-44-4Ї3-(2- амино--2-оксозтил)-6-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропил|фосфоновой кислоть! обрабатьвают 1Тмл триметилсилилбромидом в ЗОмл метиленхлориде и получают после кристаллизации из ацетонитрила/зтилацетата/зфира 235мг (вьїход 63905). 3-4І4-4ІЇ3-(2-амино-2-оксозтил)-6-хлор-1-(фенилметил)- 1Н-индол-5-ил|окси|пропилІіфосфояовой кислоть.
Злементньй анализ для СгоНг2СІМ2О»вР:
Вьчислено: С 54,99 Н508 М641 СІ812
Найдено: С4982 Н503 М7,71 С19,86
Пример 93
Получение 4-аллил-2-зтил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-ацетамида.
А. 5-Аллилокси-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-ацетамид.
К 620мг (2,0ммолей) 2-зтил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1ІН-индол-ацетамида в їОмл ТГФ и 40мл ДМФА прибавляют 9О0мг (2,2ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, перемешивают 0,17 часов, добавляют 0,2мл (2.3ммолей) аллилбромида, вьідерживают 2 часа, смесь разбавляют водой и зкстрагируют зтилацетатом.
Раствор зтилацетата промьівают рассолом, сушат (Маг2504) и упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле (при злюирований с о 195 МеОН/метиленхлоридом (-3 395
МеонН/метиленхлоридом) и получают 770мг 5-аллилокси-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-ацетамида.
В. 4-Аллил-2-зтил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-ацетамид.
Смесь 770мг (2,21ммолей) 5-аллилокси-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-ацетамида в 20мл М,М- диметиланилина нагревают на масляной бане при 1907"С в течение 20 часов. Смесь охлаждают, разбавляют зтилацетатом, промьівают 1 М НС, рассолом, сушат (Маг5О4) и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюийрований с о 195 МеОН/метиленхлоридом (-з Зо
МеоН/метиленхлоридом и получают 295мг (вьїход 3890) 4-аллил-2-зтил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1Н- индол-ацетамида.
Злементньй анализ для Сг2Нг2М2Оо:
Вьмчислено: С75,983 ІНб6,74 М 8,04
Найдено: С75,70 н7Оо5 М 8,06
Пример 94
Получение динатриевой соли (|З-І(4-аллил-3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
А. Диметиловьй зфир /(ІЗ-І(4-аллил-3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
По методике, приведенной в части С примера 80, 265мг (0,8ммолей) 4-аллил-2-зтил-5-гидрокси-1- (фенилметил)-1Н-индол-ацетамида реагируют с 40мг (1,0ммоль) 6095 Ман в минеральном масле и с 230мг (1,0ммоль) диметилового зфира (3-бромпропил)уфосфоновой кислотьії и после хроматографирования на силикагеле (при злюированиий с 195 МеОН/метиленхлоридом -» 495 МеОН/метиленхлоридом) получают 310мг (вніход 7895) диметилового зфира 3-1(4-аллил-3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновой кислоть!.
В. Динатриевая соль ІЗ-(4-аллил-3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- илІокси|пропилІфосфоновая кислота.
Раствор ЗіОмг (0,62ммолей) диметилового зфира І(|З-І(4-аллил-3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1- (фенилметил)-1Н--индол-5--ил|окси|Їпропил|фосфоновой кислоть и 1,Омл (7,6ммолей) триметилсилилбромида в 20мл метиленхлорида перемешивают 18,5 часов и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток растворяют в 20мл Меон, перемешивают 2,5 часа и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке Сів с обращенной фазой при злюированни с 1095 (5956НОАсумМмеон. Продукт с зтой колонки растворяют в 1 М Маон и хроматографируют она околонке НР 20. Продукт злюируют с 1095 ацетонитрил/водой, затем 2595 ацетонитрил/водой и получают 165мг (вьіїход 5295) динатриевой соли (|ІЗ-І(4-аллил-3-(2-амино-2-оксозтил)-2- зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|пропилІфосфоновой кислоть.
Злементньй анализ для Сг5НгоМ2О5РМаг"ЗНгоО:
Вьмчисленої С52,82 Нб21 М4,93
Найдено: 05215 нН5БОо Мм4,65
Пример 95
Получение 2-метокси-5-фенокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
КО 1,2г (41ммолей) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида в 40мл пиридина прибавляют 9О0мг (2,2ммолей) 6095 Ман в минеральном масле, вьідерживают 0,17 часов, добавляют З15мг СИО, перемешивают 0,17 часов и вносят 0,5г (4,1ммолей) иодбензола, кипятят 24 часа, охлаждают, разбавляют зтилацетатом и 1 М НСІ. Смесь фильтруют через целит, органический слой отделяют, промьтвают рассолом, сушат (Ма»25О:г) и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток хроматографируют на силикагеле при злюированиий с 195 МеОН/метиленхлоридом -» 396 МеОН/метиленхлоридом и получают 40мг (вьіход 395) 2- метил-5-фенокси-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида.
Придтер 96
Получение метилового зфира /2-І((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліокси|метил|бензойной кислоть.
По методике части А примера 83 З0Омг (1,0ммоль) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-Н-индол-3- ацетамида обрабатьівают 45 мг (1,1ммолей) 6095 Ман в минеральном масле и с 250мг (1,1ммолей) метилового зфира 2-(бромметил)/бензойной кислотьї и получают после хроматографирования на силикагеле (при злюирований с метиленхлоридом -» 295 МеОН/метиленхлоридом) 27Омг (6995 вьїход) метилового зфира 2-І(3- (2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|метил|бензойной кислотьІ, т.пл. 178 - 18026.
Злементньй анализ для С27НовМ2гОм:
Вьмчисленої С7328 ІН5ЯУ2 М 6,33
Найдено: С7229 НнН5еЗ М6,03
Пример 97
Получение 2-ї(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|метил|бензойной
КИСЛлОтТьЬ!.
Смесь 195мг (0,44ммолей) метилового зфира 2-4І((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-5-илі|окси|метил|бензонной кислотьї и 2мл 2 М Маон в 1Омл ТГФ и З5мл зтанола перемешивают 17,5 часов, смесь подкисляют 5 М НСІ и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьївают рассолом, сушат (Ма»5О4) и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток кристаллизуют из метиленхлорида и получают 110мг (вьіход 5995) 2-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліокси|метил|бензойной кислоть, т.пл. 173 - 176260.
Злементньй анализ для СовНгаМгОл:
Вьмчислено: С72,88 Н5б5 М 6,54
Найдено: С7190 н5вбЗ Мб13
Пример 98
Получение метилового зфира 2-І(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н--индол-5- иліокси|метил|бензойной кислоть.
По методике части А пример 83 620мг (2,0ммолей) 5-гидрокси-2-зтил-1-(фенилметил)-Н-индол-3- ацетамида обрабатьвают 9О0мг (2,2ммолей) 6095 Ман в минеральном масле и затем с 505мг (2,2ммолей) метилового зфира 2-(бромметил)бензойной кислотьї и получают после хроматографии на силикагеле при злюирований с 195 МеОН/метиленхлоридом -» 2906 МеОН/метиленхлоридом и 1б0мг (вьїход 1895) метилового зфира 2-І4((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|метил|бензойной /кислоть, т.пл. 132 - 1346.
Злементньй анализ для СгвНгвМ2гОм:
Вьчислено: С 73,6 Нб18 2 М6,14
Найдено: С7436 нНбг0 М5,82
Пример 99
Получение 2-Ї(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|метил|бензойной
КИСЛлОтТьЬ!.
Смесь 495мг (1,08ммолей) метилового зфира 2-1((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1нН- индол-5-илі|окси|метил|бензойной кислотьї и 2мл 5 М Маон в 25мл зтанола перемешивают 17 часов, смесь подкисляют 5 М НСІ и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьівают рассолом, сушат (Маг5О»4) и упаривают при уменьшенном давлений. Остаток кристаллизуют из метиленхлорида/зфира и получают 440мг (вніход 9295) 2-І((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-зтил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-илі|окси|метил|бензойной кислоть, т.пл. приблизительно 1007С.
Пример 100
Получение метилового зфира /3-|((З-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліокси|метил|бензойной кислоть.
По методике, приведенной в части А примера 83, 910мг (3,Оммолей) 5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-
Н-индол-3-ацетамида обрабатьвают с 135мг (3, Зммолей) 6095 Ман в минеральном масле и затем с 760мг
(3, Зммолей) метилового зфира 3-(бромметил)бензойной кислотьї и получают после хроматографии на силикагеле (при злюирований с 195 МеОН/метиленхлоридом -» 395 МеоОН/метиленхлоридом) и перекристаллизации из метиленхлорида/зтанола 885мг (вьїход 6995) метилового зфира 3-1((3-(2-амино-2- оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|метил|бензойной кислоть, т.пл. 147 - 14926.
Злементньй анализ для С27НовМ2гОм:
Вьмчисленої С7328 ІН5ЯУ2 М 6,33
Найдено: С73,03 н5Ввб М622
Пример 101
Получение 3-ІЇ(3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил|окси|метил|бензойной
КИСЛлОтТьЬ!.
Смесь 470мг (1,06бммолей) метилового зфира 3-1((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-5-илі|окси|метил|бензойной кислотьї и 2мл 2 М Маон в 10мл ТГФ и 40мл зтанола перемешивают 7,5 часов, смесь подкисляют 5 М НСІ и зкстрагируют зтилацетатом. Раствор зтилацетата промьївают рассолом, сушат (Маг»5О4) упаривают при уменьшенном давлении. Остаток кристаллизуют из метиленхлорида/зтанола и получают З30мМг (вьіход 7290) 3-І((3-(2-амино-2-оксозтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5- иліокси|метил|бензойной кислоть, т.пл. 176 - 17926.
Злементньй анализ для СовНгаМгОл:
Вьмчислено: С72,88 Н5б5 М 6,54
Найдено: С70,01 Н555 М6,11
Терапевтическое применение 1Н--индол-3-ацетамидов
Тестьї 1Н--индол-3-ацетамидов, приведенньюе здесь, показьишвают,что их благоприятньій терапевтический зффект достигаєется главньім образом, с помощью прямого ингибирования 5Рі Аг человека, а не их действием в качестве антагонистов арахидоновой кислоть! равно как и не действием активньїх агентов ниже арахидоновой кислоть в каскаде арахидоновой кислоть, таких как 5--липоксигеназьї, циклооксигеназь ит.д.
Метод изобретения для ингибирования 5РіІ А», медиирующих вьісвобождения жирньїх кислот включает контактирование 5РІ А» с терапевтически зффективньм количеством 1Н-индол-3-ацетамидами изобретения и их фармецевтически приемлемьми солями.
Предпочтительньйй метод изобретения включаєт контактирование 5РІ Аг с терапевтически зффективнь!м количеством 1Н-индол-3-ацетамида или его фармацевтически приемлемьми солями, где вьішеназванньй ацетамид и его фармацевтически приемлемье соли являются замещенньми в 4 и/или 5 положениях -оксиалкил кислотой, -оксиалкил зфиром, -оксиалкиламином, -оксибензилом (где фенильная группа бензильного заместителя является замещенной зфирной группой, кислотной группой, амино группой или приемлемой их солью); являются замещенньмив 1 положении бензильной или бифенильной группой. Однако другой предпочтительньій метод изобретения включает контактирование 5РІіА» с терапевтически зффективньм количеством 1Н-индол-3-ацетамида, где вьіше названньійй ацетамид и его фармацевтически приемлемье соли являются замещенньми в 4 и/или 5 положениях кислотной группой и являются замещенньіми во 2 положений группой, содержащей кислород, азот или серу.
Предпочтительньюе новье соединения зтого изобретения используются предпочтительно на практике для ингибирования 5РІ Аг, медиирующих вьісвобождения жирньїх кислот. Зтот метод включает контактирование 5РІАг ос о терапевтически зффективньм количеством 1Н-индол-3-ацетамида и его фармацевтически приемлемьми солями, которне виражаются формулой (УЇ): р
ВЕ: са я
Мих
Как Неї - | З Ек ел)
Ви Що ! і
Вот Кві
Х - кислород или сера;
Веї внібирают из групп (1), (ії) и (її), где: ()- Се-Сго алкил, Се-Сгоалкенил, Се-Сгоалкинил, Се-Сгогалогеналкил, С--Сгоциклоалкил, или (ї) - арил или замещенньй арил галогеном, -СМ, -СНО, -ОН, -Н, Сі-Сіоалкилтио, Сі-Сіоалкокситио, карбоксил, амино или гидроксиамино; (її) --
ІТ Нав
Кая где Нва - водород или Сі-Стоалкил;
Аг5 вьібирают из групп: фенил, нафтил, инденил, бифенил, незамещенньх или замещенньмх галогеном, -СМ, - СНО, -ОН, нитро, фенил, -5Н, Сі-Стіоалкокси, амино, гидроксиамино или незамещенньх или замещенньмх 5 - 8 -членньїм гетероциклическим кольцом;
Аег - водород, галоген, С1і-Сзалкил, зтенил, циклопропил, Сі-Сгалкилтио, Сі-Сгалкокси, -СНО, -СМ; каждьй Рез независимо друг от друга является водородом, галогеном;
Вва, Не, Нев, и Не7 каждьїй является независимо друг от друга водородом, С1і-Сіоалкилом, Сі-Сіоалкенилом,
Сі-Стоалкинилом, Сз-Свциклоалкилом, арилом, аралкилом или любье две смежньїх углеводородньх группь! в серии ва, Не5, Нве7 комбинируются с атомами углерода кольца, к которому они присоединень, с образованием 5 или 6-членного карбоциклического кольца, замещенного или незамещенного; или С1і-Сгогалогеналкилом, Сі-
Сіоалкокси, Сі-Сіогалогеналкокси, С--Свциклоалкокси, фенокси, галогеном, гидрокси, карбоксилом, -5Н, -СМ, -
З(С1-Стіосалкил), арилтио, тиоацеталь, -С(0)0(С1-Сіоалкил), гидразидом, гидразино, -МН»г, -МО», -МАв2Авз и -
С(О)МАв2Авгз где о Нвг2о и Авгз онезависимо друг от друга являются водородом, Сі-Стіоалкилом, Сі-
Сіогидроксиалкилом, или вместе с атомом М Нвг2 и Наз образуют 5 - 8-членное гетероциклическое кольцо; или группой формульі: їв -ї 7 (в)
Ньв Р где
Ава и Нез каждьй независимо друг от друга вьібирают из водорода, Сі-Стіоалкила, гидрокси или Навая и Нв5 образуют вместе -0; р-1-5, 2 - связь, -0-, -М(С1-Счзоалкил)-, -МН-, или -5-; о --СОМ(Авг2Вв83з), -5-тетразолил, -503Н, о пут
ОН о ; -- ниє ин Аве
І
ОКов
Ї їй прое
ОКає Кого
Бо
З Коз чия де р- ан- с Батд в
Ого Моз х -- й
ТЯ
Й
ЦІ нн Ох ух во где п - 1-8, Рв независимо друг от друга вьібирают из водорода, металла или С1і-Сіоалкила и Рез вьібирают из водорода или Сі-Сіоалкила.
Другая аспектом зтого изобретения является метод лечения септического шока, которьій включаєт введение человеку терапевтически зффектной дозьї 1Н-индол-3-ацетамида или его фармацевтически приемлемьх солей. Предпочтительньмм методом для лечения септического шока является введение человеку или (1) 1Н- индол-3-ацетамида, замещенного в 4 и/или 5 положениях и замещенного в 1 положении бензильной или бифенильной группой (или его фармацевтически приемлемьх солей); (2) 1Н-индол-3-ацетамида, замещенного в 4 и/или 5 положениях и замещенного во 2 положениий галогеном, кислородной, азотной или серной группой; или (3) ТН-индол-3-ацетамида, замещенного в 4 и/или 5 положениях, и замененного во 2 положении алкильной группой с 1-3 атомами углерода. Когда 1Н-индол-3-ацетамидное ядро имеет заместители в 4 положении, то предпочтительньми группами являются:
я дя СНа я Во баня р -- сСНа- Ка ГТ ни нин нині СН інн Си я "пад. где кислотная группа Ноев вьібираеєтся из: птн ОУН, -- РІО ОН з или соли и зфирь! таких кислотньх групп.
Если 1Н--индол-3-ацетамидное ядро замещается по 5 положению, то группа вьібирается из: тн Кав ра шо ори "А -- ков в Е нний в вкл ин с кн Я
ША, -ЖБ-А0515 Х й я НН ОН зон Ко я (я дон Кв я МН (СНІ 3 -я Кв
СНУ СНО аа Бав где кислотная группа Нов вьібираеєтся из: -В8- СОН яня-- 5ОЗН ---Р(О)(ОН)» или соли и зфирь! таких кислотньх групп.
Фармацевтические препаративнье формульі.
Как предварительно описано, соединения зтого изобретения пригодньї для ингибирования медиируемого 5РІ А? вьісвобождения жирньїх кислот, таких как арахидоновая кислота. Термин "ингибирование" означает предотвращение или терапевтически значимое сокращение вьісвобождения жирньїх кислот, инициированного 5РІ Аг, с помощью соединений изобретения.
Специфическая доза вводимого соединения, согласно зтому изобретению, для получения терапевтическое или профилактическое действиє будет, конечно, определяться соответственно условиям каждого случая,
включая, например, вводимое соединение, путь введения и условия лечения. Обьічная ежедневная доза будет содержать нетоксичньій уровень от приблизительно 0,01мг/кг до приблизительно 5Омг/кг веса тела активного соединения зтого изобретения.
Соединение может вводиться различньми путями, включая оральньй, азрозольньй, ректальньй, подкожньй, внутривенньй, внутримьшечньй, внутриносовой. Фармацевтические препаративнье формь! изобретения готовят комбинированием (например смешением) терапевтически зффективного количества 1Н-- индол-3-ацетамидов изобретения вместе с фармацевтически приемлемьм носителем или разбавителем.
Соединения настоящего изобретения преимущественно формулируются до введения.
В такие препаративнье формь! включается от 0,195 до 99,995 активного ингредиента от веса формь!ї. Под термином "фармацевтически приемлемьй" подразумевают носитель, разбавитель или зксципиент, которье должнь! бьіть совместимь! с другими ингредиентами препаративной формь и не вредньї для принимающего лекарство.
Настоящие фармацевтические препаративнье формь! готовят по известньїм методикам и с использованием известньїх и доступньїх ингредиентов. В процессе получения составов настоящего изобретения активньй ингредиент будет обьічно смешиваться с носителем или разбавляться носителем, или включаться внутрь носителя, которьйй может бьіть в форме капсульі, мешочка, бумаги или другого контейнера.
Когда носитель служит как разбавитель, он может бьіть твердьім, полутвердьм или жидким материалом, которьій действуєт как связующий материал, или составь! могут бьиіть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, зликсиров, суспензий, змульсий, растворов, сиропов, азрозолей (как твердьїх или в жидкой среде) или мазей, содержащие до 1095 весовьїх активного соединения.
Таблетки для орального применения могут содержать пригоднье зксципиенть, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция, вместо с дезинтегрирующими агентами, такими как кукуруза, крахмал или алгиновая кислота и/или связьвающими агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
Следующие примерь! препаративних форм иллюстрируют, но не ограничивают область изобретения в зтой части. Термин "активньій ингредиент" означает 1Н-индол-3-ацетамидное соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.
Препаративння Форма 1
Таблетки готовят при использований следующих ингредиентов:
Количество (мг/капсулу)
Активньй ингредиент 250
Целлюлоза, микрокристаллическая 400
Двуокись кремния 10
Стеариновая кислота 5
Компоненть! смешивают, прессуют в форме таблеток, каждая весом 655 мг.
Препаративння Форма 2
Азрозольньй раствор готовят содержащим следующие компоненть!
Вес
Активньй ингридиент 0,25
Зтанол 25,75
Хлордифторметан, азрозольное 74,00 вещество
Активньій ингредиент смешивают с зтанолом, смесь частями добавляют к азрозольному веществу, охлаждают до -30"С и помещают в наполняющее устройство. Требуемое количество затем вносят в контейнер из нержавеющей стали, разбавляют остатком азрозольного вещества. Вентиль затем присоединяют к контейнеру.
Зксперименть! испьітаний
Пример испьтаний 1
Для идентификации и оценки ингибиторов рекомбинантной фосфолипазьй Аг человека используют следующую методику хромогенного анализа. Анализ, приведенньйй здесь, адаптирован для большого обьема скрининга с использованием плать! с 96 ячейками дая микротитра. Описание зтого метода анализа приведено в статье "Апаїузіз ої Нитап бупоміа! Біцій Рпозрпоїїразе А? оп Зпогї Спаіп Рпозрпайауспоїїпе - Міхей МісеїІев:
ОемеІортепі ої а Зресігорпоїютеїйіс Авззау бБийаріє гог Місгойегріаїє Неадег", І ашге 9. Неупоїав, І огі Ї. Ниднев,
Едмага А. Оеппіз, Апа/пуїїса! Віоспетізігу, 204, рр. 190 - 197, 1992:
Реагенть!:
РЕАКЦИОННЬЙ БУФЕР
Сасі»2НгО (1,47г/л)
КСІ (7,455г/л) альбумин бьічьей сьіворотки (свободнье жирньсе кислотьї) (1 г/л) (бБідта А-7030, продукт 5ідта Спетісаї! Со. ві. І оці МО, ОА)
ТВІБ5 НОЇ (3,94г/л) рН 7,5 (поддерживают с маон)
ФЕРМЕНТНЬЙ БУФЕР
0,05 МабАс:ЗзнНгО рн 4,5 0,2 масі рН 4,5 поддерживают с уксусной кислотой дтМв- 5,5"-дитиобис-2-нитробензойная кислота
РАЦЕМАТ ДИГИПТАНОИЛ ТНІО - РОС
Рацемическая смесь 1,2-бис(гептаноилтио)-1,2-дидеокси-глицеро-3-фосфорилхолина
ТРІТОМ Х-100ТМ готовят при 6,249мг/мл в реакционном буфере до равного 10мкм.
РЕАКЦИОННАЯ СМЕСЬ
Отмеренньй обьем рацемата дигептанойил тио-РС помещают в хлороформ при концентрации 10Омг/мл, вьісушивают досуха, повторно растворяют в 10 миллимолярном водном растворе нейонного поверхностно- активного вещества ТРІТОМ Х-100"М, прибавляют к раствору реакционньй буфер, затем вносят ДТМВ.
Реакционная смесь, полученная таким образом, включает 1мМ дигептаноил тио-РС субстрата, 0,29 мл Тріюп
Х-100 "М, поверхностно--активного вещества, и 0,12 мм ДТМВ в буферном водном растворе при рн 7,5.
Методика анализа: 1. В каждую ячейку помещают 0,2 мл реакционном смеси; 2. В каждую ячейку прибавляют 10мкл тестируемого соединения (или чистого растворителя), смешивают 20 секунд; 3. В каждую ячейку прибавляют 50 нанограммов 5Рі А» (10 микролитров); 4. Чашку инкубируют при 40"С в течение 30 минут; 5. Снимают показания абсорбции ячейки при 405 нанометрах с помощью автоматического устройства,
Все соединения тестировали триадьі. Обьічно соединении тестируют при начальной концентрации 5мкг/мл.
Соединения считаются активньми, если они проявляют 4095 ингибирование или более в сравнений с контролем при измерениий при 405 нанометрах. Отсутствие появления цвета при 405 нанометрах доказьвало ингибирование. Соединения, проявившие в опервом тесте активность, испьтьшваются повторно для подтверждения активности. Если они достаточно активнь, то определяется величина ІСзо. Обьічно величина ІСво определяеєется по тестам разбавления соединения в два раза, так что начальная концентрация в реакции изменяєтся от 45мкг/мл до 0,35 мкг/мл. Более сильнье ингибиторь! требуют значительно большего разбавления.
Во всех случаях определяєтся процент ингибирования измеренньй при 405 нанометрах, путем ферментативной реакции, содержащей ингибиторь! относительно реакции с неингибирующим контролем. Каждьй образец титруют триждьі, полученная величина усредняєтся при построениий кривой и расчете величинь! ІСзо. Величина ІСво определяется построением кривой од концентрации от величинь! ингибирования в ряду 10 - 9095 ингибирования.
Каждое значение величинь ІСзо определяется три раза.
Результать! тестирования амидов на ингибирование фосфолипазь Аг человека
Йітибированне РЕА» человека
Ле ев 1250 ж среднеє отклоненне
І (8-5 тестов) 1 во ввоввдм хиао ж до щи 8 шт о --2138 ж 8.55 М
З 0-25 Ж 0.31 МИ їб і 35.08 Ж 2-83 й вв 0.40 ж 0.09 КМ 14 ва діа А п ПИ НЕ
Го 77 повжовмо шшн и оо ж о оз, 35. Ш. 3-84 ж осів 85 32.49
ФПнтеибнрованис РІ.Ао человека
Прицжіер 150 среднке слклоненне шо уюзоюдно
Ж
3.61 х 0.75 дм 9.45,2 0.08 им 0.30 жо. ДМ 2.36 5 0.15 КМ р-р РА Вік ї 0.23 Кк 0.06 М 6. 0.36 ж 0.19 М 2:47 жк 31 М в.55'ж ф.15 ДМ оя-ж | ЕЕ
ЛПрхлаи в ЇС50 з среднеє отклоненне (3-5 тестов). д вв. оовялодюдм жо 0001... бо оон. о:0з вові шМ 0.035 ж 0005 М ба ! 0.010 с 0001 и , вв 00007 оз ооуж свв ім5аюзлодко
ІЕЕ же
АВ Ж 1.17 дім 72 0.050900 1554М з за шин ших тн вв 0001 огожеовдм ши ша Мигибированне РІ.А»з человека
Дрибнтр. 1250 з среднеє отклоненис (3-5.тестов)
ВЗ в | 77овловжоббвинЮ б.42-ж 0.31 ДМ 87. 0-072 ж 0.017 мм ва О0.азу ж. 2-06. м 0.12 ж р. М з - 0.02 0.01 дм б.613 20.965 ДМ їв 1.01 ж б.3а ек о-бз я ої дм 032 и ою 0.01 вва жвавим. і 101 ав ком.
Пример испьттаний 2
Метод:
Самцов морских, свинок линии Напієу (500 - 700г) забивали, их сердце и легкие удаляли и помещали неповрежденньми в азрированньй (959502:59520О2) буфер Кребса. Из неповрежденного паренхиматозного сигмента (83хіх25мм), срезанного параллельно наружному краю нижней доли легкого препарируют дорсальнье плевральнье срезьі (4хіх25мм). Два смежньїх пневральньїх среза одной пробь! ткани прикрепляют к другому концу и независимо присоединяют к металлическому стержню. Стержень прикрепляется к преобразователю, усиливающему си-смещение (модель ГТОЗС; прибор Сгаз5в Меаійіса! Іпвігитепів Со., Оціпсу, МА, БА).
Изменения изометрического напряжения проявляются на мониторе и термическом регистрирующем устройстве (прибор Модшиіаг Іпзіпитепів, Маїмегт, РА). Все ткани помещают в 10мл контейнерь! ткани, сохраняющие 37"С.
Контейнерь! ткани непрервно азрируются и включают модифицированньїйй раствор Кребса следующего состава (миллимолярньй): Масі 118,2; КСІ 4,6; СасСі»2НгО 2,5; Ма5О:7НгО 1,2; Мансоз 24,8; КНоРО» 1,0; декстроза 10,0. Плевральнье срезьь с противоположньїх долей легких используются в парньїх зкспериментах.
Предварительньсе данньсе, полученнье из кривьїх напряжение/ответ, показьявают, что оптимальное напряжение покоя - 800мг. Ткани предусматривают равновесие за 45 минут как жидкость бани изменяется периодически.
Кривье кумулятивная концентрация-ответная реакция
На начальной стадии ткани З раза обрабатьшвшают КСІ (40мММ) для вьіявления жизнеспособности ткани и получают последовательньюе ответнье реакции. После фиксирования максимальной ответной реакции к КСІ ткани промьівают до исходного состояния перед следующим воздействием. Кривне кумулятивная концентрация-- ответная реакция получают от плевральньїх срезов с помощью увеличения противоположной концентрации (5РІ Аг) в контейнере ткани путем полу-Ї0діо возрастания, в то время как предшествующая концентрация остается в контакте с тканью (ссьілка 1). Противоположная концентрация увеличиваєтся после достижения плато сокращения, вьізванного предшествующей реакцией. От каждой ткани получают одну кривую, концентрация-- ответная реакция. Для того чтобь! свести к минимуму отклонения между тканями различньїх животньїх ответная реакция сокращения вьражаєтся как процент максимальной ответной реакции, полученной при конечном воздействий КСІ. При изучении:действия различньїх препаратов на сокращающий зффект 5РІ А», соединения и соответствующие сродства на их основе добавляют к тканям за 30 минут до начала кривой концентрация 5РІ Аг-- отвстная реакция.
Статистический анализ
Даннье из различньїх зкспериментов обьединяют и вьражают как процент от максимальной ответной реакции на КСІ (средняя величина ж5.Е.). Для того чтобьї оценить сдвиги вправо на кривой концентрация-- ответная реакция, индуцированнье препаратом, кривье одновременно анализируют с помощью метода статистического нелинейного моделирования, приведенному Уу/аца (1976) Едиайоп 26, р. 163 (ссьілка 2). Зта модель включает четьіре параметра: максимальная ответная реакция ткани, которая принимаєтся одинаковой для каждой кривой, ЕДео для контрольной кривой, крутизна кривой и рАг, концентрация агониста, требуемая для двукратного увеличения в противоположность к достижению зквивалентной ответной реакции. Наклон Шильда определяют 1 при использований методов статистического нелинейного моделирования подобно тем, что описаньі У/аца (1976), Едпайоп 27, р. 164 (ссьілка 2). Наклон Шильда равньй 1 показьіваєт, что модель строится с предположением конкурирующего антагониста; позтому рАг может бьіть интерпретирована как кажущаяся Кв, константа диссоциации ингибитора.
Для того чтобьї оценить индуцированное препаратом подавление максимальной ответной реакции, 5РіІ Аг ответная реакция (10 мкм/мл) определяєется в отсутствии и присутствии препарата, процент подавления рассчитьівается для каждой парь! тканей. Характернье примерь! ингибирующей активности приведень! ниже в таблице 2.
Ссьілка 1 - Мап У.М. Ситиайме дозе-гезропзе Сигуев. ІІ Тесппідие г Ше такіпд ої дозе-гезропзе сигмез іп івоїаїей огдапз апа (йе емаїчайоп ої агид рагатеїегв. Агсп. Іпі. Рпаппасодуп. Тег, 143: 299 - 330, 1963.
Ссьілка 2 - Маца 0.: Апаїузів ої дозе-гезропвге геїайопеПірв іп Адмапсез іп Сепега! апа Сешаг Рнпаптасоіоду еаз Маганавні, Віапспі 1: 145-178, 1976.
Таблица 2 ро ско (БРАТ. креолігфкая ! , ци
Ко. (м) Стодмту 4 22.заж.91 10.55:93.1 3.435088 та ака,
З 5и91ж0.97 да аж. А 12 7.583355 з0.3ж15.2 16 4.92250.60 зІ.лж4.5 їв 1.9850.35 та.184.0 23 ШИ 8.3850.59 81.3 к2.7
Сноски:
З до подавление сокращения 5РіІ Аг для соединения, концентрации ЗОМмкМ 4 96 подавление сокращения 5Рі Аг для соединения концентрации 10мкМм.
В то время как настоящее изобретение проиллюстрировано вьше определенньми специфическими воплощениями, не предусмотрено, что зти специфические примерь! ограничивают область изобретения, как описано в приложенной формуле изобретения.

Claims (4)

1. 1н-индол-3-ацетамид, соответствующий формуле (ІП) х В2з К24 МН В25 В2з У К2з , Я) К26 Ї Вот 21 и фармацевтически приемлемьсе соли и пролекарства, полученньсє на его основе, где Х - кислород, Аг: - -«(СНг)п-(Вво) или -(МН)-(Аво), где п - число от 1 до 8 и Кво - арил, арил, замещенньй С1-С1о-алкил, С2-С10- алкенил, С2-Сіо-алкинил, С1-С1о-галогеналкил, Са-С12-циклоалкил, С1і-Сіо-гидроксиалкил, карбоксил, галоген, -СМ, -СнНО, -ОН, -5Н, Сі-Сіо-алкилтио, С1і-С1іо-алкоксил, карбоксил, амино или гидроксиамино или замещенньй или незамещенньй 5-8-членньй гетероциклический остаток, Вг2 - водород, галоген, С1і-Сз-алкил, зтенил, циклопропил, С1і-Сг-алкилтио, Сі-Сг-алкокси, -СНО, -СМ, каждьй Кгз - независимо друг от друга водород, галоген или метил, Ага и Ко независимо друг от друга вниібирают из (а) и (Б), где (а) - водород, галоген, алкил или алкокси и (р) - группа формуль! Їй -Щж-- Ї о Кв Р при условии, что по крайней мере один из Кол и Кг должен бьїть вьібран из (Б) и где
Нв. и Ке5 независимо друг от друга вьібираются из водорода, С1і-Сіо-алкил, гидрокси или Ка4 и Ка5з вместе образуют 50, р- число отО до 5, 2 - связь, -О-, -М(С1-Сто-алкил)-, -МН- или -5-, и О - -СОМ(Рзв2Нв83з), -о-тетразолил, -«5ОЗН, о ши що ОК ав , Око титр , ОВев Ї їй тр п-|х Ко , ОКвє Ко9 о) І Ї" пттетртчетутт ОКав Коо " і -й й --н- с ОВ . Во но є , где п - число от 1 до 8, Аве - независимо друг от друга вьібирают из водорода, металла или С1-Сіо-алкила и Као вьібирают из водорода или С1-Сіо-алкила, Агв и К27 каждьйй независимо друг от друга представляєт собой С1-С1іо-алкил, С1-С1о-алкенил, С1і-Сіо-алкинил, Сз- Св-циклоалкил, арил, аралкил, или смежнье углеводороднье группьі в группах Коб и К27 комбинируются с атомами углерода кольца, к которьім они присоединень, и образуют 5 или б-ч-ленное замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо, или С1-Стіо-галогеналкил, С1-С1іо-алкокси, С1-Сіо-галогеналкокси, С4-Св- циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -ЗН, -СМ, Сі-Сіто-алкилтио, арилтио, тиоацеталь, - С(ФОО(С1-Сіо-алкил), гидразид, гидразино, гидразидо, -МНег, -МО», -МАв2НАвгз и -С(О)МКа2Наз, где Нв и Рвз - независимо друг от друга водород, С1-Стіо-алкил, С1і-Сіо-гидроксиалкил, или вместе с атомом М Кае?2 и Квз образуют 5-8-членньй гетероциклический остаток, или группа формуль! р / т нини іє і Я в Н где Нва и Кзв5 - независимо друг от друга водород, С1-Сіо-алкил, гидрокси или Вва и Нео образуют вместе 50, р-число от 1 до 5, 2 - связь, -О-, -М(С1-Сто-алкил)-, -МН- или -5-, и О --СОМ(РвгНв83з), -5-тетразолил, -5ОЗН, сови ; юю й Кока, фжнннях ОК Н ОК ЩІ нн он Ге ; ОБ ав го; ЕЗ Жде и нн нн нн ни ! і СК Как Й а фккккккка Пенн Б / ок й хх Ї пртлтттннк і лети ТУ ЗЕ ; "рен г в у ен й : КУ где п - число от 1 до 8, Кає - независимо друг от друга вьібирают из водорода, металла или С1і-С1іо-алкила и Кзо вьібирают из водорода или С1-Стіо-алкила.
2. 1Н-индол-3-ацетамид, соответствующий формуле (ІМ) Ж Ка 1 Ба Кк - і і Й ко віку, Ей кет ко ни р вия ит и фармацевтически приемлемьсе соли и пролекарства, полученньє на его основе, где Х - кислород, Азі внібирают из групп (І), (ІІ) и (1), где (І) - Св-Сго-алкил, Се-Сго-алкенил, Св-Сго-алкинил, Св-Сго-галогеналкил, С4-С12-циклоалкил, (І) - арил или арил, замещенньй галогеном, -СМ, -СНО, -ОН, -5Н, С1-Сіо-алкилтио, Сі-Сіо-алкоксил, карбоксил,
амино или гидроксиамино, ве пен Вт где Ева - водород или Сі1-Сіо алкил, и Ка7 вьібирают из группь! фенил, нафтил, инденил и бифенил, незамещенньїх или замещенньх галогеном, -СМ, -СНО, -ОН, -5Н, С1-Счо- алкилтио, С1і-Сіо-алкокси, карбоксил, амино, гидроксиамино, или замещенньй, или незамещенньй 5-8-членньй гетероциклический остаток, Вз2 - галоген, Сі-Сго-алкилтио или С1-С2-алкокси, каждьй из Кзз независимо друг от друга представляют собой водород, галоген или метил, Аза и Кзо независимо друг от друга вниібирают из (а) и (Б), где (а) - водород, галоген, алкил или алкокси и (р) - группа формуль! ; ГА іч Кеу Р при условии, что по крайней мере один из Еза и Кз5 должен вьібираться из (Б) и где Вва и Кае5 независимо друг от друга водород, С1і1-Сіо-алкил, гидрокси или Ева и Ка5 вместе образуют 50, р-число от 1 до 5, 2 - связь, -О-, -М(С1-Сто-алкил)-, -МН- или -5-, и о --СОМ(Авг2Ввз), -5-тетразолил, -5ОЗН, сх ї длнлтоки ДУ скаканн СУ г І емо з ; Вк й і: птн (рання фреон ОБ « Б Зх ! ШИ зе деки МУКУ К Дисклняк ідняню Ж ! ! Сх Боз с Жев нн нн нин ни нн Й сне й На і Я ; пише ни -е-о й ! Я ! миші | нон сте В т Ох ше ит ; где п - число от 1 до 8, Кає вьібирают независимо друг от друга из водорода, металла или Сі-Сіо-алкила и Кзо вьібирают из водорода или С1-Стіо-алкила, НВгв и Б27 каждьй независимо друг от друга - водород, С1-С1іо-алкил, Со-Сто-алкенил, С2-Сіо-алкинил, Сз-Св- циклоалкил, арил, аралкил или смежньюе углеводороднье группьі в заместителях Коб и Ко комбинируют с атомами углерода кольца, к которьім они присоединеньї, образуют 5-6--ленное замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо, или С1-Сзо-галогеналкил, С1-Сіо-алкокси, С1і-С1іо-галогеналкокси, С4-Св-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбокси, -5Н, -СМ, С1-Сіо-алкилтио, арилтио, тиоацеталь, -С(ФО)О(С1-Сто-алкил), гидразид, гидразино, гидразидо, -МН»г, -МО», -МАв2Авз и -«С(О)МЕз82Нв8з, где Кв2 и Каз - независимо друг от друга водород, Сі1-Сто-алкил, Сі1-Стіо- Ппидроксиалкил, или Ка» и Каз вместе с атомом М образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, или группа формульі гм ї ех : Е І. спнтнтни ЧУ тт і. у где Ева и Кзв5 - независимо друг от друга водород, С1-Стіо-алкил, гидрокси или Ева и Кв5 вместе образуют 50, р- число от 1 до 5, 2 - связь, -О-, -М(С1-Сто-алкил)-, -МН- или -5-, и О --СОМ(Ав2Вз83з), -5-тетразолил, -5ОзН, ььььня І" вх « Ока ; пором зов 5 не МК, ;
і. т Ба ! ЩЕ зееедує я (ОН дме вою у вах Ка о щі 3 "7 пане рреннтннни До нання Ідужнінння Я ТУ Ву Урррннння Її" Во вх т Кк з й ї хм, їх УдЕ дсннннннк я вн а г. 7 ко я ра І Й снення дж СУК Ве : а фан Ох вит и , М где п - число от 1 до 8, Кзвв - независимо друг от друга вьібираєтся из водорода, металла или С1-С1о-алкила и Казо вьібирают из водорода или С1-Стіо-алкила.
3. 1н-индол-3-ацетамид, соответствующий формуле (М) х ВК53 Ка МНо Ве Без В: К52 / (У М БЕве В В57 51 и фармацевтически приемлемьсе соли и пролекарства на его основе, где Х - кислород, Ви - Г рт Вва ,; где Ава - водород или Сі-С1іо алкил и Ка? - -(СНо)т-(фенил) или -(СНео)т-(бифенил), где т - число от 0 до 2 и фенильньй или бифенильньй заместители - незамещеннье или замещенньсєеє галогеном, -СМ, -СНО, -ОН, нитро, фенилом, -ЗН, Сі-Сіо-алкилтио, Сі-Сіо-алкилом, Сі-Сіо-алкоксилом, карбоксилом, амино, гидроксиамино, или незамещенньй, или замещенньй 5-8-членньй гетероциклический остаток, Аво - галоген, метилтио, циклопропил или С1-Сз-алкил,
каждьй Кз - водород или галоген, Ва и К55 каждьй независимо друг от друга вниібирают из (а) и (Б), где (а) - водороди (Б) - группа формуль! Їй --- 759 Ї о Ева р при условии, что по крайней мере один из Б5а и В55 должен бьть вьібран из (б) и где Вва и Ке5 каждьйй независимо друг от друга вьібирают из водорода, С1і-Сіо-алкила, гидрокси или Ева и Ка5 вместе образуют 50, р-число от 1 до 5, 2 - связь, -О-, -М(С1-Сто-алкил)-, -МН- или -5-, и О - -Б-тетразолил, -5ОЗН, Ї є ОКвє , і; титр , ОК ; І" прититуть ; ОКвє Во о Ї" ни ши (сСНн)тТ- Її" Е99 ОК Коз " І! ш-Щ с- - 08. -7 Ї --0--ОБв86 ' где п - число от 1 до 8, Кає независимо друг от друга вьібирают из водорода, металла или С1-Сіо-алкила и Кзо вьібирают из водорода или С1-Стіо-алкила, Авв и К57 каждьій независимо друг от друга - водород, С1-С1о-алкил, арил, аралкил, Сі-Сіо-галогеналкил, С1-С10- алкокси, Сі1-Сіо-галогеналкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил или группа формуль! Г --ье Ї Ге) Каву р где Вва и Кв5 - каждьй независимо друг от друга водород, С1-Сіо-алкил, гидрокси или Кза и Ка5 вместе образуют 50, р-число от 1 до 5, 2 - связь, -О-, -М(С1-Сто-алкил)-, -МН- или -5-, и О - -Б-тетразолил, -5ОЗН, ї оЗвп- ОВ ає , ОВ ве ії неп ОКає ' ОКавє
; Г приитр , ОКвє Коз (в) І Ї" перо ОВве Коо " (о) Х це); -7 Й І Ї --2,0--0ОВ86 ' где п - число от 1 до 8, Кає - водород, металл или С1-Стіо-алкил, и Кео вьиібирают из водорода или С1і-Сіо-алкила.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая активньй ингредиент в сочетаний с одним или более фармацевтически приемлемьм носителем, отличающаяся тем, что упомянутьм активньм ингредиентом является соединение по любому из пунктов 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль.
UA94005180A 1993-04-16 1994-04-15 1н-індол-3-ацетаміди та фармацевтична композиція UA44218C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4862993A 1993-04-16 1993-04-16
US20872194A 1994-03-15 1994-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44218C2 true UA44218C2 (uk) 2002-02-15

Family

ID=26726342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94005180A UA44218C2 (uk) 1993-04-16 1994-04-15 1н-індол-3-ацетаміди та фармацевтична композиція

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5684034A (uk)
EP (1) EP0620215B1 (uk)
JP (1) JPH0725850A (uk)
KR (1) KR100317755B1 (uk)
CN (1) CN1068588C (uk)
AT (1) ATE183503T1 (uk)
AU (1) AU676884B2 (uk)
BR (1) BR9401482A (uk)
CA (1) CA2121323A1 (uk)
CO (1) CO4230092A1 (uk)
CZ (1) CZ289750B6 (uk)
DE (1) DE69420068T2 (uk)
DK (1) DK0620215T3 (uk)
ES (1) ES2138648T3 (uk)
FI (1) FI941767A (uk)
GR (1) GR3031783T3 (uk)
HU (1) HUT70836A (uk)
IL (1) IL109311A0 (uk)
NO (1) NO300732B1 (uk)
NZ (1) NZ260298A (uk)
PL (1) PL181319B1 (uk)
RU (1) RU2162463C2 (uk)
TW (1) TW268942B (uk)
UA (1) UA44218C2 (uk)
YU (1) YU20194A (uk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
IL109309A (en) * 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6252084B1 (en) 1994-03-15 2001-06-26 Eli Lilly And Company 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
PT675110E (pt) * 1994-04-01 2002-11-29 Lilly Co Eli 1h-indole-3-glioxilamidas inibidoras da spla2
US6214876B1 (en) 1994-07-21 2001-04-10 Eli Lilly And Company Indene-1-acetamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) * 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1998008818A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
US6713645B1 (en) * 1996-10-30 2004-03-30 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
US6569539B2 (en) 1996-10-30 2003-05-27 Tetra Level Holdings & Finance S.A. Gas barrier packaging laminate method for production thereof and packaging containers
BR9713261A (pt) * 1996-10-30 2000-03-28 Lilly Co Eli Tricìclicos substituìdos
US5919774A (en) * 1996-12-10 1999-07-06 Eli Lilly And Company Pyrroles as sPLA2 inhibitors
AU6229298A (en) * 1997-02-20 1998-09-09 Shionogi & Co., Ltd. Indole dicarboxylic acid derivatives
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
PL343007A1 (en) * 1998-02-25 2001-07-30 Genetics Inst Inhibitors of phospholipase enzymes
EE200000522A (et) * 1998-02-25 2002-02-15 Genetics Institute, Inc. Fosfolipaas A2 ensüümi inhibiitor, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning meetod fosfolipaasensüümi toime pärssimiseks
AU2782699A (en) * 1998-02-25 1999-09-15 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
KR20010042307A (ko) 1998-03-31 2001-05-25 시오노 요시히코 피롤로[1,2-ａ]피라진 ｓＰＬＡ2 억제제
ID23219A (id) * 1998-04-17 2000-03-30 Lilly Co Eli Trisiklik tersubstitusi
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
CA2332528A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine spla2 inhibitory
EP1100493A4 (en) 1998-08-03 2001-10-24 Lilly Co Eli SPLA 2 INHIBITORS? OF THE INDOLTYPS
CA2338855A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Eli Lilly And Company Indole spla2 inhibitors
US6325991B1 (en) 1998-08-24 2001-12-04 Susan E. Draheim Methods and compositions for treating periodontal disease with an inhibitor of secretory phospholipase A2
DE69931963D1 (de) * 1998-10-14 2006-07-27 Shionogi & Co Spla2-inhibitoren zur behandlung von ischämischen reperfusionsschäden
CA2356162A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
US6706752B1 (en) 1999-07-19 2004-03-16 Eli Lilly And Company sPLA2 inhibitors
CA2379208A1 (en) * 1999-07-19 2001-01-25 Eli Lilly & Company Spla2 inhibitors
WO2001005789A1 (fr) 1999-07-19 2001-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Composes tricycliques a action inhibitrice a l'encontre de spla¿2?
AU6023200A (en) 1999-08-02 2001-02-19 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds having spla2-inhibitory activities
WO2001014378A1 (fr) 1999-08-23 2001-03-01 Shionogi & Co., Ltd. DERIVES DE PYRROLOTRIAZINE A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2?
US6831095B1 (en) 1999-09-20 2004-12-14 Eli Lilly And Company Hydroxyfunctional amide 1h-indole derivatives active as sPLA2 inhibitors
JP2003509491A (ja) * 1999-09-20 2003-03-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規なｓＰＬＡ２インヒビター
WO2001026653A1 (fr) * 1999-10-15 2001-04-19 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs spla2 du type v et/ou du type x
US6756376B1 (en) 1999-11-15 2004-06-29 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic azaindolizine derivatives having an sPLA2-inhibitory activities
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
AU2001270200A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Smith Kline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
JPWO2002000621A1 (ja) * 2000-06-29 2004-04-22 塩野義製薬株式会社 Ｘ型ｓＰＬＡ２阻害作用を有する化合物
US6967200B2 (en) 2000-06-29 2005-11-22 Shionogi & Co., Ltd. Remedies for cirrhosis
US20050203166A1 (en) * 2000-06-30 2005-09-15 Cancer Research Technology Limited Indole-3-acetic acid derivatives
GB0016162D0 (en) * 2000-06-30 2000-08-23 Cancer Res Campaign Tech Indole-3-acetic acid derivatives
CA2413582A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Eli Lilly And Company Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis
AU2001282410A1 (en) * 2000-08-24 2002-03-22 Dublin City University N-benzylindole-3-acetic acid derivatives for use in the treatment of drug resistan cancer
WO2002050030A2 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Eli Lilly And Company Cycloalkylfused [g]-indole compounds as spla2-inhibitors in the treatment of inflammatory diseases
EP1358156B1 (en) * 2000-12-18 2007-02-21 Eli Lilly And Company Benz(g) indoles and their use as spla2 inhibitors
TWI314457B (uk) * 2001-03-19 2009-09-11 Shionogi & Co
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US6635771B2 (en) 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
US6797708B2 (en) 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US6984735B2 (en) 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
US7101875B2 (en) 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US20070161698A1 (en) * 2003-05-30 2007-07-12 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 Activity
JP2007527397A (ja) * 2003-07-01 2007-09-27 マイクロバイア インコーポレイテッド Ｃｏｘ−２及びｆａａｈ阻害剤
US20070293542A1 (en) * 2003-10-16 2007-12-20 Cali Brian M Selective Cox-2 Inhibitors
US7417063B2 (en) * 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US20050234030A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
US20050234244A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Synthesis of COX-2 and FAAH inhibitors
TW200718687A (en) 2005-05-27 2007-05-16 Wyeth Corp Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
WO2007022501A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Microbia, Inc. Useful indole compounds
MX2008005660A (es) * 2005-11-03 2008-12-15 Ilypsa Inc Compuestos de indol que tienen sustituyentes c4-amida y uso de los mismos como inhibidores de la fosfolipasa a2.
MX2008005666A (es) 2005-11-03 2009-03-02 Ilypsa Inc Compuestos multivalentes de indol y uso de los mismos como inhibidores de fosfolipasa-a2.
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
NZ720946A (en) 2009-04-29 2017-09-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
CN105384619B (zh) * 2014-08-22 2020-05-29 四川海思科制药有限公司 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2825734A (en) * 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2890223A (en) * 1956-03-22 1959-06-09 Research Corp 1-benzyl, 2-methyl, 5-methoxy tryptamine
US3196162A (en) * 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242162A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242193A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242163A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3259622A (en) * 1962-09-07 1966-07-05 Merck & Co Inc 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids
US4428962A (en) * 1981-10-30 1984-01-31 Schering Corporation Indoles in treatment of peptic ulcers
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE69420068T2 (de) 1999-12-23
CZ289750B6 (cs) 2002-03-13
RU2162463C2 (ru) 2001-01-27
FI941767A (fi) 1994-10-17
BR9401482A (pt) 1994-10-18
CA2121323A1 (en) 1994-10-17
ES2138648T3 (es) 2000-01-16
KR100317755B1 (ko) 2002-08-09
CN1098715A (zh) 1995-02-15
NO941361D0 (no) 1994-04-15
HUT70836A (en) 1995-11-28
JPH0725850A (ja) 1995-01-27
TW268942B (uk) 1996-01-21
ATE183503T1 (de) 1999-09-15
CO4230092A1 (es) 1995-10-19
NZ260298A (en) 1996-05-28
HU9401060D0 (en) 1994-07-28
IL109311A0 (en) 1994-07-31
EP0620215B1 (en) 1999-08-18
GR3031783T3 (en) 2000-02-29
DK0620215T3 (da) 1999-12-06
PL181319B1 (pl) 2001-07-31
DE69420068D1 (de) 1999-09-23
YU20194A (sh) 1997-09-30
CZ89394A3 (en) 1994-12-15
NO300732B1 (no) 1997-07-14
CN1068588C (zh) 2001-07-18
FI941767A0 (fi) 1994-04-15
NO941361L (no) 1994-10-17
US5684034A (en) 1997-11-04
EP0620215A1 (en) 1994-10-19
AU676884B2 (en) 1997-03-27
AU5949294A (en) 1994-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44218C2 (uk) 1н-індол-3-ацетаміди та фармацевтична композиція
US5641800A (en) 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
RU2128169C1 (ru) Iн-индол-3-глиоксиламиды, ингибирующие spla2-медиируемое выделение жирных кислот, фармацевтическая композиция
TW201215605A (en) Manufacturing process for pyrimidine derivatives
SK280907B6 (sk) Deriváty tetrahydrokarbazolu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
JP2001505915A (ja) ▲下ｓ▼ＰＬＡ▲下２▼阻害剤としてのピロール
TW318830B (uk)
EP2138482A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
MX2011004704A (es) Compuesto de carbamato o sal del mismo.
JPH09512528A (ja) バソプレッシン拮抗物質としてのベンズアミド誘導体
CZ136899A3 (cs) Substituované tricyklické sloučeniny
NO300324B1 (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
ES2226775T3 (es) Compuestos amidas para la potenciacion de actividad colinergica.
JP2002522385A (ja) インドールｓＰＬＡ２インヒビター
SA99200109B1 (ar) مشتقات إندول مفيدة، ضمن أغراض أخرى في علاج مساميه العظام
JP2000502083A (ja) ｓＰＬＡ▲下２▼インヒビターとしてのナフチルグリオキサミド類
JP2002532571A (ja) 新規ｓＰＬＡ２インヒビター
US6933313B2 (en) Substituted carbazoles as inhibitors of sPLA2
US20040006137A1 (en) Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones and a crystalline, free-base amino-pyrrolidinone
JP2003509491A (ja) 新規なｓＰＬＡ２インヒビター
Bach et al. 1H-indole-1-functional sPLA 2 inhibitors
JPH05262736A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
Goodson Jr et al. Naphthyl glyoxamides as SPLA 2 inhibitors
JPH08109129A (ja) Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアゼピン誘導体の用途