NO300324B1 - Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO300324B1
NO300324B1 NO930710A NO930710A NO300324B1 NO 300324 B1 NO300324 B1 NO 300324B1 NO 930710 A NO930710 A NO 930710A NO 930710 A NO930710 A NO 930710A NO 300324 B1 NO300324 B1 NO 300324B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
methyl
dec
tricyclo
oxo
Prior art date
Application number
NO930710A
Other languages
English (en)
Other versions
NO930710D0 (no
NO930710L (no
Inventor
David Christopher Horwell
Martyn Clive Pritchard
Reginald Stewart Richardson
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/726,653 external-priority patent/US5340825A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO930710D0 publication Critical patent/NO930710D0/no
Publication of NO930710L publication Critical patent/NO930710L/no
Publication of NO300324B1 publication Critical patent/NO300324B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

KRYSSHENVISNING TIL BESLEKTET SØKNAD
Denne søknad er en CIP av US-søknad 07/576.315 av
31. august, 1990.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Midler som virker på sentrale cholecystokinin-reseptorer (CCK) kan indusere metthetsfølelse (Schick, Yaksh & Go, Regulatory Peptides 14:277-291, 1986). De forventes også å virke som analgetika (Hill, Hughes & Pittaway, Neuropharmacology 26:289-300, 1987) og som antikonvulsiva (MacVicar, Kerrin & Davison, Brain Research 406:130-135,
1987).
I hjernen til schizofrene pasienter er det funnet reduserte nivåer av CCK-peptider sammenlignet med kontroller (Roberts, Ferrier, Lee, Crow, Johnstone, Owens, Bacarese-Hamilton, McGregor, O'Shaughnessey, Polak & Bloom, Brain Research 288:199-211, 1983). Det har vært antydet at forandringer i aktiviteten av CCK-neuroner som strekker seg til nucleus accumbens, kan spille en rolle ved schizofrene prosesser ved å påvirke dopaminerg-funksjonen (Totterdell & Smith, Ne, uroscience 19:181-192, 1986). Dette er i overens-stemmelse med en rekke rapporter om at CCK-peptider modulerer dopaminerg-funksjon i basalgangliene og særlig i nucleus accumbens (Weiss, Tanzer & Ettenberg, Pharmacolo<g>y, Biochemistry and Behavior 30:309-317, 1988; Schneider, Allpert
Sc Iversen, Peptides 4:749-753, 1983). Det kan derfor forventes at midler som endrer CCK-reseptoraktiviteten kan ha terapeutisk betydning ved tilstander forbundet med forstyrret funksjon av sentral dopaminerg funksjon, så som schizofreni og Parkinson's sykdom.
CCK- og gastrin-peptider har en felles karboksyterminal pentapeptid-sekvens og CCK-peptider kan bindes til gastrin-reseptorer i ventrikkelslimhinnen og bevirke syresekresjon i mange dyrearter, innbefattet mennesket (Konturek, Gastro-intestinal Hormones, Ch. 23, pp. 529-564, 1980, ed. G.B.J. Glass, Raven Press, NY). Antagonister av CCK-B-reseptorer skulle også forventes å være antagonister ved gastrin- reseptorer i maven, og dette ville også være av verdi ved tilstander hvor det forekommer for høy syresekresjon.
CCK- og gastrin-peptider har trofiske virkninger på pankreas og forskjellig vev i gastrointestinaltrakten (Johnson, ibid., pp 507-527), virkninger som settes i forbindelse med øket DNA- og RNA-syntese. Gastrinsekreterende celler settes dessuten i forbindelse med visse gastrointestinale svulster som ved Zollinger-Ellison syndromet (Stadil, ibid., pp 729-739), og enkelte kolorektale svulster kan også være gastrin/CCK-avhengige (Singh, Walker, Townsend & Thompson, Cancer Research 46:1612, 1986 og Smith, J.P., Gastroenterolo<q>y 95:1541, 1988). Antagonister av CCK/gastrin-reseptorene ville derfor kunne ha terapeutisk betydning som antitumormidler.
CCK-peptidene er vidt fordelt i ulike organer i kroppen, innbefattet den gastrointestinale trakt, endokrine kjertler og nervene i det perifere og sentralnervøse system. Forskjellige biologisk aktive former er identifisert, herunder et 33-amino-syrehormon og forskjellige karboksyl-terminale fragmenter av dette peptid (f.eks. oktapeptidet CCK26-33 og tetrapeptidet CCK30-33) . (G.J. Dockray, Br. Med. Bull. 38 (3) :253-258, 1982).
De forskjellige CCK-peptidene antas å inngå i kontrollen av kontraktiliteten av glatt muskulatur, sekresjon fra eksokrine og endokrine kjertler, transmisjon i sensoriske nerver og av tallrike hjernefunksjoner. Administrasjon av de native peptider forårsaker galleblærekontraksjon, amylase-sekresjon, eksitasjon av sentrale neuroner, spisevegring, antikonvulsive virkninger og andre adferdsvirkninger ("Cholocystokinin: Isolation, Structure and Functions," G.B.J. Glass, Ed., Raven Press, New York, 1980, pp. 169-221; J.E. Morley, Life Sciences 27:355-368, 1980; "Cholecystokinin in the Nervous System," J. de Belleroche & G.J. Dockray, Ed. Ellis Horwood, Chichester, England, 1984, pp. 110-127).
De høye konsentrasjonene av CCK-peptider i mange hjerne-områder tyder også på at peptidene har viktige hjernefunksjoner (G.J. Dockray, Br. Med. Bull. 38(3) :253-258, 1982). Den mest utbredte form av hjerne-CCK som er funnet, er
CCK26-33, men det foreligger også små mengder CCK30-33
(Rehfeld & Gotterman, J. Neurochem. 32:1339-1341, 1979). Hvilken rolle CCK i sentralnervesystemet spiller, er ikke med sikkerhet kjent, men er trukket inn i forbindelse med reguleringen av næringsopptaket (Della-Fera & Baile, Science 206:471-473, 1979) .
Tilgjengelige appetittnedsettende midler virker enten
. perifert, ved øket energiforbruk (så som tyroksin), eller på
en eller annen, annen måte måte (så som biguanidene), eller ved å utøve en sentral virkning på appetitt eller metthet.
Sentralt virkende appetittnedsettende midler styrker
enten sentrale katekolamin-baner og synes å utgjøre stimulanter (for eksempel amfetamin), eller influere serotonerge baner (for eksempel fenfluramine). Andre former for medikamentterapi inkluderer oppfyllingsmidler (bulking agents) som virker ved å fylle opp mavesekken og derved indusere en "følelse" av metthet.
CCK vites å forekomme i enkelte kortikale interneuroner som også inneholder gamma-aminosmørsyre (GABA) (H. Demeuleme^ester et al., J. Neuroscience 8:988-1000, 1988). Midler som endrer virkningen av GABA kan være anvendelige som angstdempende midler eller hypnotika (S.C. Harvey, The Pharmacolo<g>ical Basis of Therapeutics (7th. ed.) 1985, pp-339-371, MacMillan). Midler som endrer CCK-virkningen kan således ha parallelle angstdempende eller hypnotiske virkninger. Aminoacylglykol- og -smørsyreestere er kjent som pro-legemidler av aminosyrer (C.G. Wermuth, Chemistry and Industry, 433-435, 1980). Pro-legemidler og "soft drugs" er kjent på fagområdet (E. Palomino, Drugs of the Future, 15(4) 361-368, 1990) . De siste to referanser inkorporeres herved i den foreliggende beskrivelse med hele sitt innhold.
Hvilken rolle CCK spiller ved angst er omtalt i TIPS 11:271-273, 1990. Stella, V. J., et al., "Prodrugs", Drua Deliverv Systems, pp. 112-176, 1985 og Drugs 29:455-73, 1985) omtaler konseptet "pro-legemidler". J. Med. Chem. 33:344-347, 1990, beskriver halv-estere av pro-legemidler. Ingen av de ovennevnte referanser omtaler pro-legemidler av CCK-antagonister.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Effektiviteten av et peroralt administrert medikament avhenger av medikamentets effektive transport gjennom slimhinneepitelet og dets stabilitet i det entero-hepatiske krets-løp. Medikamenter som har effekt etter parenteral administrasjon, men er mindre effektive peroralt, eller som har en halveringstid i plasma som ansees for kort, kan endres kjemisk til en pro-legemiddelform.
Et pro-legemiddel er et legemiddel som er blitt kjemisk modifisert og som kan være biologisk inaktivt i setet for dets virkning, men som kan nedbrytes eller endres gjennom én eller flere enzymatiske eller andre in vivo prosesser til den opphavelige bioaktive form.
Dette kjemisk modifiserte legemiddel, eller pro-legemiddel, bør ha en annen farmokinetisk profil enn det opphavelige, som muliggjør lettere absorpsjon over slimhinneepitelet, bedre saltdannelse og/eller oppløselighet, forbedret systemisk stabilitet (for eksempel for å øke plasma-halveringstiden). Disse kjemiske modifikasjonene kan være
1) ester- eller amidderivater som for eksempel kan spaltes av esteraser eller lipaser, 2) peptider som kan gjenkjennes av spesifikke eller uspesifikke proteinaser, 3) derivater som akkumuleres i setet for virkningen gjennom membranseleksjon av en pro-legemiddelform eller modifisert pro-legemiddelform, eller en hvilken som helst kombina-sjon av 1 til 3 ovenfor.
Pågående dyreeksperimentell forskning har vist at oral absorpsjon av enkelte medikamenter kan økes ved fremstilling av "soft" kvartære salter. Det kvartære salt betegnes et "soft" kvartært salt siden det, i motsetning til normale kvartære salter, f.eks. R-N<+>(CH3)3, kan frigjøre virkestoffet ved hydrolyse.
"Soft" kvartære salter har nyttige fysikalske egenskaper sammenlignet med det opphavelige medikament eller dets salter. Vann-oppløseligheten kan økes i forhold til andre salter, så som hydrokloridet. Viktigere er det imidlertid at det kan skje
en øket absorpsjon av medikamentet fra tarmen. Øket absorpsjon skyldes sannsynligvis det faktum at det "soft" kvartære salt har overflateaktive egenskaper og er i stand til å danne miceller og ikke-ioniserte ionepar med gallesyrer, etc., som mer effektivt formår å trenge gjennom tarmens epitel. Etter absorpsjon hydrolyseres pro-legemidlet hurtig under frigjøring av det virksomme opphavelige medikament.
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser som utgjør pro-legemidler, med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
R<1>er adamantyl
A en 0-CO-,
R<2>er rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer,
R<3>ogR<4>uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, eller - (CH2) „,-B-D, hvor:
n' er 0 eller 1,
B er -0C0 (CH2)n-,
-0(CH2)n-,
-NHCO(CH2)n-,
-CONH(CH2)n-,
n er et helt tall fra 0 til 6,
D er
hvor X er halogen,
eller COOR<5>, hvor R<5>er dihydroinden, dilaverealkylamino-laverealkyl, halogenlaverealkyl, karboksylaverealkylkarbonyl-oksylaverealkyl eller laverealkylkarbonyloksylaverealkyl,
hvor n er som angitt ovenfor, og R<6>er H eller lavere-alkyl, og
Ar er fenyl.
Fremgangsmåten karakteriseres ved at man kondenserer en eventuelt beskyttet aminosyre med formelen:
i
eller et funksjonelt derivat derav, hvorR<1>, R2 og A har de ovenfor angitte betydninger, med et eventuelt beskyttet amin med formelen:
eller et funksjonelt derivat derav, hvor R<3>, R4 og Ar har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter man om ønsket omdanner .
den således fremstilte forbindelse til en annen forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
D"og L-konfigurasjonene er mulige i de chirale sentra og faller inn under oppfinnelsens ramme:1. Foretrukket er når R<2>er -CH3 [D]-konfigurasjon; 2. Foretrukket er når R<3>er -CH2OCOCH2CH2D<*>eller -CH2NHCOCH2CH2D<*>med [D]-konfigurasjon ved Trp-a-karbonatomet
•og [L]-konfigurasjon ved Phe-a-karbonatomet; og
3 , Foretrukket er når R<4>er -NHCOCH2CH2D<*>[D] - konfigurasjon eller NHCOCH=CHD* [D] -konfigurasjon med [D]-konfigurasjonen ved Trp-a-karbonatomet.
Foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er de følgende: L-asparaginsyre, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-L-fenylalanyl]-, L-glutaminsyre, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-L-fenylalanyl]-, L-glutaminsyre, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-L-fenylalanyl]-, dimetylester,
2- [ [3- (lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2- [ [tricyklo [3 . 3 .1.13'7] - dek-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl] amino]-3-fenylpropyl[R-(R*,S*)]-1,4-dihydro-l-metyl-3-pyridinkarboksylat,
2- [ [3- (lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3 . 3 .1.13'7] - dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] amino] -3-f enylpropyl [R-(R*,S<*>)]-trigonellin-jodid,
2-[3-[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3 . 3 .1.13,7] dek-2 -yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-3-fenylpropyl[R-(R<*>,S<*>)]-3-pyridinkarboksylat,
butansyre, 4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-
[ [ (tricyklo [3.3.1.1<3,7>] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-l-fenyletyl]amino]-4-okso-, [R-(R<*>,R<*>)]-,
butansyre, 4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3 . 3 .1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]etyl]amino]-4-okso-, klormetylester, [R-(R<*>,R<*>)]-,
pentandisyre, [4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3 . 3 .1.13,7] dek-2 -yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-l-fenyletyl]amino]-1,4-dioksobutoksy]metylester, [R-(R<*>,R<*>)]-,
butansyre, 4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-
[ [ (tricyklo [3 . 3 .1.13,7] dek-2 -yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-l-fenyletyl] amino]-4-okso-2,3-dihydro-lH-inden-5-ylester, [R-(R<*>,R<*>)]-, eller
butansyre, 4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-l-fenyletyl]amino]-4-okso-, [R-(R<*>,R<*>)]-,
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser med formel I hvor indol-delen er et 2-eller 3-indolyl.
Forbindelsene inkluderer solvater og hydrater og farma-søytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan ha flere chirale sentra, innbefattet de som i ovennevnte formel I er angitt med symbolene =f, t, t avhengig av deres strukturer. Når for eksempel R<3>sammen med R<12>og R<4>sammen med R<13>danner dobbeltbindinger til disse karbonatomer, er de ikke lenger chirale. Dessuten kan det foreligge asym-metrisentra på substituenteneR<1>,R9,R3,R<4>og/eller Ar. Særlig kan forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, forekomme som diastereomerer, blandinger av diastereomerer eller som de blandede eller individuelle optiske enantiomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av samtlige slike former av forbindelsene. Blandingene av diastereomerer oppnås som et resultat av reaksjoner som er mer fullstendig beskrevet nedenfor. Individuelle diastereomerer kan isoleres fra blandinger av diastereomerene gjennom konvensjonelle teknikker, så som kolonnekromatografi eller gjentatte omkrystallisasjoner. Individuelle enantiomerer kan separeres •gjennom velkjente konvensjonelle metoder, så som omdannelse til et salt med en optisk aktiv forbindelse og påfølgende separasjon ved kromatografi eller omkrystallisasjon og omdannelse tilbake til ikke-saltformen.
Biologisk betydningsfulle aninosyrer er vist i Tabell I nedenfor.
Farmasøytisk akseptable mot-kationer eller -anioner er vist nedenfor: Acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalsiumacetat, "camsylate", karbonat, klorid, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, glukaptat, glukonat, glutamat, glykollylarsanilat, heksyl-resorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksy-naftoat, jodid, isotionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, mukat, napsylat, nitrat, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat/difosfat, polygallakturonat, salicylat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, tannat, tartrat, teoclat, trietjodid, benzatin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, prokain, aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink.
Forbindelsene med formel I kan dannes ved å koble indivi-duelt substituerte a-aminosyrer etter velkjente fremgangsmåter. (Se for eksempel de syntesemetode-standarder som er omtalt i fler-binds verket "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology" av Gross & Meienhofer, Academic Press, New York). De individuelle substituerte a-aminosyrer som utgjør utgangs-materialane, er i alminnelighet kjente, men kan ellers synte-tiseres og eventuelt spaltes etter velkjente metoder. (Syntese av racemisk [DL]-a-metyl-tryptofan-metylester - se Bråna, M.F. et al., J. Heteroc<y>clic Chem. 17:829, 1980).
Et vesentlig mellomprodukt ved fremstillingen av forbindelser med formel I er en forbindelse med formel
hvor R er valgt fra R<1>, 9-fluorenylmetyl, Bz og andre passende N-blokkerende grupper. Disse er egnet som mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med formel I. De forbindelsene hvor R er 1-adamantyl, 2-adamantyl, 4-protoadamantyl, ekso-bornyl, endobornyl, eksonorbornyl, endonorbornyl, 2-metyl-
cykloheksyl, 2-klorcykloheksyl eller kamferyl, er nye forbindelser som også er foretrukket.
Beskrivelsen i US-patent 4.757.151 inkorporeres herved i foreliggende beskrivelse med hele sitt innhold. Den beskriver 9 - fluorenylmetyl-blokkerende grupper.
Forbindelser med formel II fremstilles ved å omsette
hvor R er som definert ovenfor, med fosgen eller en fosgen-erstatning, for å danne en tilsvarende forbindelse med formel og deretter omsette en forbindelse med formel IV med ot-metyltryptofan, for å danne den ønskede forbindelse med formel II. Alternativt kan en forbindelse med formel IV omsettes med en of-metyltryptofan-metylester, for å danne
som kan omdannes til en forbindelse med formel II etter kjent teknikk, så som hydrolyse med vandig litiumhydroksyd.
Nye mellomprodukter som utgjør et trekk ved foreliggende oppfinnelse, er forbindelser med formel
hvor n = 1-3 og Dette inkluderer også a-stillingene i begge formler. Dessuten fører delen med formel VIII
til nye mellomprodukter.
Forbindelsene i Reaksjonsskjemaene I og Ia nedenfor ble fremstillet ved syntese, i oppløsning, fra C-terminalen ved bruk av standard peptid-protokoll, hvilket er illustrert gjennom syntesen av 2-adamantyloksykarbonyl-D-a-metyltrypto-fenyl-L-alanyl-S-alanin (6a) (se Reaksjonsskjema I).
Reaksjonsskjerna Ia nedenfor beskriver syntesetrinn frem mot forbindelser av type 10 og 11, a, k, 1, Eksempel 5-10. S- 2 - tert-butyloksykarbonylamino-3 - fenylpropionsyre 7 ble kondensert med, for eksempel, glycin-etylester 2k til amidet 8k. Fjerning av tBoc-beskyttelsesgruppen med trifluoreddiksyre ga det frie amin 9k som ble kondensert med 2-adamantyloksy-karbonyl-R-a-metyltryptof an for å gi lOk (Eksempel 6) som ved bruk av litiumhydroksyd ble forsåpet til karboksylsyren lik (Eksempel 9).
Reaksjonskjerna III nedenfor illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av sluttprodukter i henhold til foreliggende oppfinnelse. Følgende forbindelser kan fremstilles ved bruk av Metode A: tricyklo [3 .3 .1.13'7] dek-2-yl 3- (lH-indol-3-ylmetyl) - 3,17,17-trimetyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8 -triazaoktadekanoat, l-tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2, 5,8-triazaeikosandioat,
1-tricyklo [3.3.1.13-7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) - 3,17,17-trimetyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8 -triazaoktadekandioat,
bis (tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-yl) 3 , 25-bis (1H-indol-3-ylmetyl)-3,25-dimetyl-4,9,12,16,19,24-heksaokso-7,21-difenyl-13 ,15-dioksa-2,5,8,20,23,26-heksaazaheptakosandioat,
tricyklo [3. 3.1.13'7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8-triazaheptadekanoat,
tric<*>yklo[3.3.1.1<3>'<7>]dek-2-yl 3- (lH-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2 , 5,8-triazaoktadekanoat,
tricyklo [3. 3.1.13'7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8-triazanonadekanoat,
1-tricyklo [3. 3.1.13'7] dek-2-yl 3- (lH-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,6,ll-triokso-9-fenyl-13,15-dioksa-2,5, 7,10-tetraazatetradekandioat, 14-anhydrid med 2-metylpropansyre,
tricyklo [3. 3.1.13'7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8-triazaeikosanoat,
tricyklo [3. 3.1.13'7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7,16-difenyl-13,15-dioksa-2,5,8-triazaheksadekanoat,
tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yl 17-amino-3- (lH-indol-3-ylmetyl)-3,18-dimetyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8-triazanonadekandioat, og
19-metyl 1-tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-yl 17-amino-3-(1H-indol-3-ylmetyl)-3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8-triazanonadekandioat.
Følgende forbindelser kan fremstilles ved bruk av Metode
B :
tricyklo [3. 3.1.13'7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) - 3,17,17-trimetyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8 -triazaoktadekanoat,
tricyklo [3. 3.1.13-7] dek-2-yl 3- (lH-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2 , 5,8-triazaheptadekanoat,
tricyklo[3 .3 .1.13'7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2 , 5,8-triazaoktadekanoat,
tricyklo [3 . 3 .1.13-7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) - 3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8-triazanonadekanoat,
1-tricyklo [3. 3.1.13'7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,6,ll-triokso-9-fenyl-13,15-dioksa-2,5,7,10-tetraazafretradekandioat, 14-anhydrid med 2-metylpropansyre,
tricyklo [3. 3.1.13'7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) -3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8-triazaeikosanoat,
tricyklo [3 .3 .1.13'7] dek-2-yl 3- (1H-indol-3-ylmetyl) - 3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7,16-difenyl-13,15-dioksa-2,5,8-triazaheksadekanoat,
1-etyl 16-tricyklo[3.3.1.1<3-7>]dek-2-yl 14-(lH-indol-3-ylmetyl)-3,14-dimetyl-5,8,13-trioksa-10-fenyl-2 , 4-dioksa-9,12,15-triazaheksadekandioat,
tricyklo [3 .3 .1.13'7] dek-2-yl 17-amino-3- (lH-indol-3-ylmetyl)-3,18-dimetyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13 ,15-dioksa-2,5,8-triazanonadekandioat, og
19-metyl 1-tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-yl 17-amino-3- (1H-indol-3-ylmetyl)-3-metyl-4,9,12,16-tetraokso-7-fenyl-13,15-dioksa-2,5,8-triazanonadekandioat.
Følgende forbindelser kan fremstilles ved bruk av Metode
C:
1-tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-yl 16-etyl-3- (lH-indol-3-ylmetyl)-3-metyl-4,9,12 -triokso-7 - fenyl-13-oksa-2,5,8,16-tetraazaoktadekanoat,
2,3-dihydro-lH-inden-5-yl 4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy) karbonyl] - amino]propyl]amino]-l-fenyletyl]amino]-4-oksobutanoat,
tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-yl 14- (2 , 2-dimetyl-1, 3-dioksolan-4-yl)-3-(1H-indol-3-ylmetyl)-3-metyl-4,9,12-triokso-7-fenyl-13-oksa-2,5,8-triazatetradekanoat, og
1,3-dihydro-3-okso-l-isobenzofuranyl 4- [ [2-[ [3-(lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy) - karbonyl]amino]propyl] amino]-l-fenyletyl]amino]-4-oksobutanoat.
Følgende forbindelser kan fremstilles ved bruk av Metode
D:
N5- [2-[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]etyl]fenyl]-L-glutamin,
N<5->[ [2-[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3 . 3 .1.13,7] dek-2 -yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]etyl]fenyl]metyl]-L-glutamin,
tricyklo [3. 3.1.13'7] dek-2-yl [1- (1H-indol-3-ylmetyl) -1-metyl-2-okso-2-[[2-[2-[[(propylamino)acetyl]amino]fenyl]etyl]-amino]etyl]karbamat, og
tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yl [1- (lH-indol-3-ylmetyl) -1-metyl-2-okso-2-[[2-[2-[[[(propylamino)acetyl]amino]metyl] - fenyl]etyl]amino]etyl]-karbamat.
Følgende forbindelser kan fremstilles ved bruk av Metode
E:
tricyklo [3. 3.1.13-7] dek-2-yl [1- (lH-indol-3-ylmetyl) -1-metyl-2-[[2-[2-[(1-metyl-3-okso-1-butenyl)amino]fenyl]etyl]-amino]-2-oksoetyl]-karbamat,
tricyklo [3. 3.1.13'7] dek-2-yl [1- (1H-indol-3-ylmetyl) -1-metyl-2-[[2-[2-[[(l-metyl-3-okso-l-butenyl)amino]metyl]fenyl]-etyl]amino]-2-oksoetyl]-karbamat,
etyl 3-[[2-[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]etyl]fenyl]amino]-2-butenoat,
etyl 3-[[[2-[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]etyl]fenyl]metyl]amino]-2-butenoat,
1,1-dimetyletyl 3-[[2-[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] - propyl]amino]etyl]fenyl]amino]-2-butenoat, og
1,1-dimetyletyl 3-[[[2- [2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] - propyl]amino]etyl]fenyl]metyl]amino]-2-butenoat.
BIOLOGISK AKTIVITET
Den biologiske aktivitet av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse ble vurdert ved å benytte en initial screening-test som raskt og nøyaktig måler testforbindelsens binding til kjente CCK-reseptorseter. Det har vært vist at det i sentralnervesystemet forekommer spesifikke CCK-reseptorer.
(Se Hays et al., Neuropeptides 1:53-62, 1980; og Satuer et al., Science, 208:1155-1156, 1980).
Ved denne screening-test ble cerebral cortex fra CFLP hannmus med en vekt på 3 0-40 g dissekert på is, veid og homogenisert i 10 volumer 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,4 ved 0-4°C). Den resulterende suspensjon ble sentrifugert, supernatanten kassert og sentrifugeknappen vasket ved resuspendering i Tris-HCl-buffer etterfulgt av ny sentrifugering. Den endelige sentrifugeknapp ble resuspendert i 20 volumer 10 nM Hepes-buffer (pH 7,2 ved 23°C) inneholdende 13 0 mM NaCl, 4,7 nM KCl, 5 nM MgCl2, 1 nM EDTA, 5 mg/ml bovint albumin og bacitracin (0,25 mg/ml).
Ved metnings-undersøkelser ble cerebrale cortikale membraner, inkubert ved 23°C i 120 minutter i et sluttvolum på 500 [ il Hepes inkuberingsbuf f er (pH 7,2) sammen med 0,2-20 nM tritiert pentagastrin (Amersham International, England).
I fortrengningsforsøkene ble membraner inkubert med en enkelt konsentrasjon (2 nM) ligand, sammen med økende konsentrasjoner (10"<11>til 10"14M) konkurrerende testf orbindelse. I hvert tilfelle ble den uspesifikke binding definert som den vedvarende binding i nærvær av umerket oktapeptid CCK26.33(10"<6>M).
Etter inkuberingen ble den membran-bundne radioaktivitet skilt fra den frie aktivitet i oppløsningen ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B-filtere og vasket tre ganger med 4 ml iskald Tris-HCl-buffer. Filtere fra prøver inkubert med tritiert pentagastrin ble anbrakt i polyetylenglass med 4 ml scintillasjonsvæske, og radioaktiviteten fastslått ved væskescintillasjons-spektrometri (efficiency 47-52%).
Den spesifikke binding til CCK-reseptorseter ble definert som totalt bundet tritiert pentagastrin minus mengden av tritiert pentagastrin bundet i nærvær av 10~<5>oktapeptid,<CCK>26_33.
Metningskurver for spesifikk tritiert pentagastrinbinding til cortikale membraner fra mus, ble analysert etter Scatchard ( Ann. New York Acad. Sei. 51:660-672, 1949 og Hill (J. Phvsiol. 40:IV-VTII, 1910) for å gi estimater av det maksimale antall bindingsseter (Bmax) og dissosiasjonskonstanten (Ka) ved likevekt.
Ved fortrengningsforsøk ble hemmingskurvene analysert enten ved logit-log diagrammer eller ved det iterative kurve-tilpasnings-dataprogrammet ALLFIT (DeLean, Munson & Redbard, 1978) for å gi estimater av IC50- og nH- (apparent Hill koefficient) verdier. (IC50-verdier ble definert som den konsentrasjon av testforbindelse som fordres for å gi 50% hemming av den spesifikke binding).
Hemmingskonstanten (KJ av testforbindelsen ble deretter beregnet etter Cheng-Prusoff-ligningen:
hvor [L] er konsentrasjonen av den radioaktivt merkede forbindelse og Ka er dissosiasjonskonstanten ved likevekt.
Ki-verdiene for flere representative forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, er angitt i Tabell II nedenfor.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er på basis av undersøkelser beskrevet nedenfor, anvendelige som appetitt-nedsettende middel.
Ved det såkalte "Palatable Diet Feeding assay" anbringes voksne Hooded Lister hannrotter med en vekt på 200-400 g i individuelle bur og øves opp til å spise en velsmakende diett. Dietten består av Nestlés sukrede kondenserte melk, pulverisert rotte-for og -vann som ved sammenblanding stivner til en fast konsistens. Hver rotte tildeles 20-30 g av den velsmakende diett i 3 0 minutter per dag under belysningsfasen i en lys/mørke cyklus over en innøvningstid på 5 dager. Inntaket av velsmakende diett måles ved å veie forbeholderen før og etter den 30 minutters tilgangsperiode (nøyaktighets-grenser 0,1 g). Det påsees at spill av for oppsamles og korrigeres for. Rottene gis fri adgang til pelletert for og vann, bortsett fra under 30 minutters testperioden.
Etter innøvingsperioden konstrueres dose-responskurve for CCK8 for flere representative forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse (n=8-10 rotter per dosenivå). MPE50-verdier (± 95% konfidensgrenser) oppnås for de anorektiske virkninger av disse forbindelsene. Ved terapeutisk anvendelse som appetitt-nedsettende midler administreres forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, til pasienten i doseringer på fra 200 til ca. 2800 mg per dag.
Hooded Lister hannrotter (175-250 g) anbringes i individuelle bur og fastes over natten (fri adgang til vann). De anestetiseres med uretan (1,5 g/kg i.p.) og trakea kanyleres for å lette spontan respirasjon. Mavesekken perfunderes kontinuerlig ved bruk av en modifikasjon av den opprinnelige metode til Ghosh Sc Schild i "Continuous recording of acid secretion in the rat", Brit. J. Pharmac. 13:54-61,
1956 som beskrevet av Parsons i "Quantitative studies of drug-induced gastric acid secretion". (Ph. D. Thesis, University of London, 1969). Mavesekk-kaviteten perfunderes med en hastighet på 3 ml/min. med 5,4% vekt/volum glukoseoppløsning både
gjennom øsofagus- og corpus-kanylen.Væsken drives frem av en peristaltisk pumpe (Gilson, Minipuls 2), gjennom varmespiraler for å bringe temperaturen til 37 ± 1°C. Perfusjonsvæsken oppsamles gjennom oppsamlingstrakten i fundus og sendes til en pH-elektrode forbundet med et Jenway pH-meter (PHM6). Utgangs-signalet fra pH-meteret overføres til en Rikadenki-skriver for direkte registrering av pH i det gastriske perfusat.
Pentagastrin oppbevares som en nedfrosset alikvot og for-tynnes til ønskede konsentrasjoner med steril 0,9% vekt/volum NaCl. Nye forbindelser oppløses i steril 0,9% vekt/vol. NaCl på forsøksdagen. Medikamentene administreres i.v. som en bolus gjennom an kanyle i vena jugularis i et volum på 1 ml/kg som vaskes inn med 0,15 ml 0,9% vekt/vol. NaCl. Den basale pH får stabiliseres før administrasjon av forbindelser igangsettes. Vanligvis går det 3 0 minutter mellom det kirurgiske inngrep og den første administrasjon av forbindelse.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er også egnet som antiulcusmidler som omtalt nedenfor.
Aspirin-indusert skade på mavesekken bestemmes i grupper å 10 rotter.
Samtlige dyr fastes i 24 timer før og under forsøket. Medikament eller bæremiddel gis 10 minutter før en peroral dose på 1 ml av en 45 mg/ml suspensjon aspirin i 0,5% karboksymetylcellulose (CMC).
Dyrene avlives 5 timer etter aspirinadministrasjonen og mavesekken tas ut og åpnes for undersøkelse. Maveskadene vurderes som følger:
De spesifikke doseringene kan imidlertid varieres alt etter pasienten, alvorlighetsgraden av den aktuelle tilstand og aktiviteten av den anvendte forbindelse. Fastleggelse av optimale doser vil kunne foretas av fagmannen.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er også anvendelige som anxiolytiske midler som beskrevet og diskutert nedenfor. Anxiolytisk aktivitet bestemmes på mus etter en lys/mørke-utforskningstest (B.J. Jones, et al., Brit. J.Pharmac. 93:985-993, 1988).
Apparatet som benyttes er en oventil åpen kasse, 45 cm lang, 27 cm bred og 27 cm høy, inndelt i et lite (2/5) område og et større (3/5) område med en skillevegg som rager 20 cm over veggene. I skilleveggen er det i gulvnivået en 7,5 x 7,5 cm åpning. Det lille rommet er sortmalt og det store rommet hvitt. Gulvet i hvert rom er merket opp i 9 cm kvadrater. Det hvite rommet opplyses av en 100 Watt lyspære17 cm over kassen og det sorte rommet av en tilsvarende anbragt 6 0 Watts rød lyspære. Laboratoriet belyses med rødt lys.
Alle undersøkelser foretas mellom klokken 13.00 og 18.00. Hver mus testes ved at den anbringes i sentrum av det hvite området og gis anledning til å utforske det nye miljøet i 5 minutter. Oppførselen tas opp på video og adferdsanalysen foretas senere fra opptaket. 5 parametere måles: ventetiden før inntreden i det mørke rommet, tidsforbruket i hvert område, antall overganger mellom rom, antall linjer som krysses i hvert rom og antallet av steilinger i hvert rom.
Ved denne undersøkelse er en økning i tiden tilbragt i det opplyste området et følsomt mål, som er direkte relatert til, de anxiolytiske virkninger av flere anxiolytiske standardmedikamenter.Medikamentene oppløses i vann eller saltvann og administreres subkutant, intraperitonealt eller per os (p.o.) gjennom en mavesonde.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er anvendelige som antipsykotiske midler. Forbindelsene under-søkes med henblikk på deres evne til å redusere virkningene av intra-accumbens amfetamin i rotter som beskrevet i det
.følgende.
Sprague Dawley (CD) hannrotter av Bradford-stamme benyttes. Rottene anbringes i grupper å 5 ved en temperatur på 21±2°C under en 12 timers lys/mørkecyklus med lys på mellom kl. 07.00 og 20.00. Rottene gis CRM-for (Labsure) og vann ad libitum.
Rottene anestetiseres med kloralhydrat (400 mg/kg s.c.) og anbringes i en Kopf stereotaktisk ramme. Varig innlagte føringskanyler (fremstillet av rustfritt stålrør 0,65 mm diameter holdt bilateralt i Parspex holdere) implanteres ved bruk av standard-stereotaktisk teknikk slik at de ender 3,5 mm ovenfor sentrum av nucleus accumbens (Ant. 9,4, Vert. 0,0, Lat. 1,6). eller 5,0 mm ovenfor den sentrale kjerne av amygdala (Ant. 5,8, Vert. -1,8, Lat. ±4,5) (Atlas: De Groot, 1959). Føringskanylene holdes åpne under en 14 dagers restitusjonstid ved bruk av rustfrie stålstiletter, 0,3 mm diameter, som rager 0,5 mm forbi ledespissen.
Rottene fastholdes manuelt og stillettene tas ut. Intra-cerebrale injeksjonskanyler, 0,3 mm diameter, føres inn og medikamenter avgis i et volum på 0,5^1 i løpet av 5 sekunder (det ventes ytterligere 55 sekunder for avsetning) fra Hamilton-sprøyter forbundet via polyetylenslange til injeksjonsenhetene. Dyrene benyttes kun én gang.
Adferdseksperimentene foretas mellom kl. 07.30 og 21.30 i et stille rom som holdes ved 22±2°C. Rottene tas fra dyre-stallen og får tilpasse seg det nye miljøet i 1 time. Lokomotorisk aktivitet bestemmes i individuelle bur av Perspex (25 x 15 x 15 cm (høyde)) (anbragt i grupper på 30) som hver er forsynt med en fotocelle-enhet langs lengdeaksen, 3,5 cm fra siden. Denne posisjonering har vist seg å redusere feil- aktige aktivitetstellinger som følge av for eksempel pussebevegelser og hodebevegelser når dyret står stille. For-styrrelse av lysstrålen registreres hvert 5. minutt. På dette tidspunkt vurderes dyrene også med henblikk på uspesifikke forandringer i den lokomoriske aktivitet, f.eks. sedering, prostrasjon, stereotype bevegelser, som kan innvirke på registreringen av lokomotorisk aktivitet.
Den egenskap ved forbindelsene i henhold til oppfinnelsen at de hemmer den hyperaktivitet som forårsakes av injeksjon av amfetamin i nucleus accumbens hos rotter, måles.
En økning i lokomotorisk aktivitet etter den bilaterale injeksjon av amfetamin (2 0/xg) i nucleus accumbens; hyper-aktivitetstopp (50 til 60 tellinger per 5. minutter) inntrer 20 til 40 minutter etter injeksjon.
Intraperitoneal injeksjon av en forbindelse (20 mg/kg eller 30 mg/kg) eller (10 mg/kg) til rotter nedsetter hyperaktivitet forårsaket av intra-accumbens injeksjon av amfetamin. Denne undersøkelse ansees som prediktiv for anti-psykotisk aktivitet (Costall, Domeney&Naylor&Tyers, Brit. J. Pharmac. 92:881-894).
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse forhindrer og behandler abstinenssymptomer som oppstår ved opphør av medikamentbehandling eller alkoholmisbruk. Disse forbindelsene er derfor anvendelige som terapeutiske midler ved behandling av kronisk medikament- eller alkoholmisbruk som diskutert og beskrevet nedenfor.
Effekten av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse illustreres for eksempel ved en undersøkelse på mus i en "lys/mørke-kasse".
Fem dyr gis nikotin, 0,1 mg/kg i.p. b.d. i 14 dager. Etter en 24 timers opphørsperiode gis 1,0 mg/kg i.p. b.d. aktuell forbindelse. Den forlengede oppholdstid i det opplyste område er et følsomt mål for virkningen av forbindelsen som et middel for behandling av abstinens-virkninger fra nikotin.
Effekten av langtidsbehandling og avvenning fra nikotin ved bruk av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen skjer ved at fem mus gis nikotin, 0,1 mg/kg i.p. b.d. i 14 dager.
Etter en 24 timers opphørsperiode gis forbindelsen som
10 mg/kg i.p. b.d. Effekten av forbindelsen kan ses gjennom den forlengede oppholdstid i det opplyste området.
Effekten av langtidsbehandling og avvenning fra diazepam ved bruk av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, demonstreres ved følgende. Fem mus gis diazepam som 10 mg/kg i.p. b.d. i 7 dager. Opphørstiden utgjør 24 timer. Forbindelsen gis som 1,0 mg/kg i.p. b.d. Den forlengede oppholdstid i det opplyste området viser effekten av forbindelsen.
Effekten av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen på langtidsbehandling og avvenning fra diazepam, demonstreres ved følgende. Fem mus gis diazepam som 10 mg/kg i.p. b.d. i 7 dager. Etter en opphørstid på 24 timer, gis forbindelsen som. 10 mg/kg i.p. b.d. Tiden tilbragt i det opplyste området etter administrasjon av forbindelsen, demonstrerer effektiviteten av forbindelsen.
Effekten av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, på langtidsbehandling og avvenning fra alkohol, demonstreres ved følgende. Fem mus gis alkohol som 8% vekt/volum i drikkevannet i 14 dager. Etter en opphørstid på 24 timer, gis forbindelsen som 1,0 mg/kg i.p. b.d. Oppholdstiden i det opplyste området etter administrasjon av forbindelsen, demonstrerer effektiviteten av forbindelsen.
Effekten av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen på langtidsbehandling og avvenning fra alkohol, demonstreres ved følgende. Fem mus ble gitt alkohol i drikkevannet, 8% vekt/volum i 14 dager. Etter en opphørstid på 24 timer, gis forbindelsen som 10 mg/kg i.p. b.d. Den forlengede oppholdstid i det opplyste området viser effekten av forbindelsen på mus.
Effektiviteten av langtidsbehandling og avvenning fra kokain ved bruk av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, demonstreres ved følgende. Fem mus gis kokain som 1,0 mg/kg i.p. b.d. i 14 dager. Den forlengede tid i det opplyste området illustrerer effektiviteten av forbindelsen ved behandlingen.
Effekten av langtidsbehandling og avvenning fra kokain ved bruk av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, demonstreres ved følgende. Fem mus gis kokain som 1,0 mg/kg i.p. b.d. i 14 dager etter en opphørstid på 24 timer, hvorpå forbindelsen gis som 1,0 mg/kg i.p. b.d. Effekten av intervensjonen av forbindelsen fremgår av den forlengede oppholdstid i det opplyste området.
De anxiolytiske virkningene av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen vises gjennom "the Rat Social Interaction Test" i doseringsområdet fra 0,001til1,0 mg/kg når musepar doseres s.c. Den anxiolytiske effekt av forbindelsen indikeres gjennom den forlengede oppholdstid tilbragt i sosial interaksjon sammenlignet med kontroilverdien C. (Costall, B., University of Bradford).
De anxiolytiske virkningene av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen vises gjennom "the Rat Elevated X-Maze Test" i doseringsområdet fra 0,01 til 1,0 mg/kg s.c. Den anxiolytiske effekt indikeres gjennom oppholdstiden tilbragt i den åpne arm-ende sammenlignet med kontrollverdien C.
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen nedsetter fleksor-responsen i et stimulert spinalisert, decerebrert rotte-preparat på lignende måte som morfin. Effekten av å gi en forbindelse med morfin potenserer i stor grad effekten som varer i 3 timer.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, kan inerte farmasøytisk akseptable bæremidler være faste eller flytende. Faste preparatformer innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, pastiller og suppositorier.
Et fast bæremiddel kan være én eller flere substanser som også kan tjene som fortynningsmidler, smaksforbedrende midler, solubiliseringsmidler, glattemidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablett-sprengmidler, og kan også være et innkapslende materiale.
I pulvere utgjør bæremidlet et findelt faststoff som er blandet med det findelte virkestoff. I tabletter er virkestoffet blandet med et bæremiddel som har de nødvendige bindingsegenskaper i passende forhold og komprimert til den ønskede form og størrelse.
For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider og kakaosmør, hvoretter virkestoffet dispergeres i dette, for eksempel ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles deretter over i former av hensiktsmessig størrelse, hvor den
■ får anledning til å avkjøles og stivne.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis 5% til ca. 70% virkestoff. Passende bæremidler er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, laktose, sukker, pektin, dekstrin, stivelse, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende.
Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt er N-metyl-glukaminsaltet.
Betegnelsen "preparat" skal innbefatte formuleringer av virkestoffet med innkapslingsmateriale som et bæremiddel som gir en kapsel hvor virkestoffet (med eller uten andre bæremidler) er omgitt av et bæremiddel som det således er forbundet mad. Likeledes er pastiller inkludert.
Tabletter, pulvere, pastiller og kapsler kan benyttes som faste doseringsformer for peroral 'administrasjon.
Flytende preparatformer innbefatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Sterilt vann eller vann/propylenglykol-oppløsninger av virkestoffene kan nevnes som eksempel på flytende preparater egnet for parenteral administrasjon. Flytende preparater kan også formuleres som oppløsning i vandig polyetylenglykol.
Vandige oppløsninger for peroral administrasjon kan fremstilles ved å oppløse virkestoffet i vann og tilsette passende farvestoffer, smaksforbedrende midler, stabilisatorer og fortykningsmidler. Vandige suspensjoner for peroral bruk kan fremstilles ved å dispergere det findelte virkestoff i vann sammen med et viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og andre suspenderingsmidler som er kjent på området farmasøytisk formulering.
Fortrinnsvis har det farmasøytiske preparat enhetsdose-form. I denne form er preparatet avdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av virkestoffet. Enhetsdoseformen kan være en preparat-forpakning, hvor pakken inneholder diskrete mengder av preparatet, for eksempel tabletter, kapsler og pulvere, pakket i glass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, pastill eller selve tabletten, eller det kan være et passende antall av en av disse pakkede former.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1
(2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-B-alanin (6a))
S-alanin, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dek-2-yloksy) - karbonyl]-D-tryptofyl]-L-fenylalanyl]-
Boc-L-fenylalanyl-S-alanin, benzylester; (3a)
Boc-L-fenylalanin (1,32 g, 5,00 mmol) ble oppløst i diklormetan (50 ml) og behandlet med HOBt.H20 (1,53 g,
2,00 mmol) og deretter med WsCDI (vann-oppløselig karbodiimid)
(1,00 g, 5,24 mmol). Etter omrøring i 40 minutter ble S-alanin-benzylester-tosylat (1,85 g, 5,27 mmol) tilsatt etterfulgt av DIPEA (diisopropyletylamin) (1,29 g, 10 mmol). Omrøring ble fortsatt over natten hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i etylacetat (30 ml) og vasket med vann, 10% natriumbikarbonatoppløsning og deretter 10% sitronsyreoppløsning. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og inndampet til et hvitt faststoff - en enkelt komponent ifølge TLC, 1,74 g, 82% av (32) .
NMR (CDCI3) 6 1,41 (9H, s) , 2,47 (2H, m) , 3,01 (2H, m) , 3,45 (2H, m), 4,25 (1H, br. q), 5,00 (1H, br. s), 5,07 (2H, s), 6,21 (1H, br. t), 7,15-7,38 (10H, m). L-fenylalanyl-S-alanin-benzylester-tosylat (4a) Faststoffet beskrevet ovenfor ble oppløst i CH2C12:THF (1:1, 50 ml) og behandlet med p-toluensulfonsyre (1,62 g) under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga et hvitt pulver, 1,87 g, 64%.
NMR (D20) 6 2,38 (3H, s), 2,45 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,27 (1H, m) , 3,49 (1H, m) , 4,01 (1H, t) , 5,12 (2H, s) , 7,20-7,66 (12H, m) , 7,97 (2H, d)
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-S-alanin-benzylester (5a)
2-Adoc-D-MeTrp (1,00 g, 2,52 mmol) ble oppløst i etylacetat (25 ml) og behandlet med HOBt.H20 (4 00 mg, 2,61 mmol) og DCC1 (550 mg, 2,66 mmol). Etter 30 minutter ble blandingen filtrert og filtratet behandlet med (4a), fremstillet ovenfor, og derettser med DIPEA (374 mg, 2,89 mmol) . Etter omrøring over natten ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert. Residuet ble kromatografert på silika (5% MeOH/CH2Cl2), hvilket ga 1,206 (68%) av produkt (5a).
NMR (CDCI3) 5 1,25 (3H, s) , 1,53 (2H, br. d) , 1,71-1,97 (12H, m) , 2,54 (2H, m) , 3,04 (2H, qd) , 3,46 (2H, abq) , 3,49 (2H, m), 4,67 (1H, q), 4,76 (1H, br. s), 4,94 (1H, s), 5,09 (2H, s), 6,21 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,99-7,36 (14H, m), 7,54 (1H, d), 8,20 (1H, s).
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-S-alanin (6a)
500 mg av produkt (5a) ble oppløst i metanol (20 ml) og oppløsningen behandlet med 2,4-cykloheksadien (2 ml) og 10% Pd/C (400 mg), hvorpå blandingen ble omrørt inntil TLC viste at alt utgangsmateriale var oppbrukt. Etter filtrering og konsentrering av filtratet ble residuet renset ved RP-HPLC (C<18>, MeOH:H20-l: 1) , hvilket ga 267 mg hvitt faststoff (6A) , 63% .
NMR (DMS-D65 1,05 (3H, s) , 1,52 (2H, t), 1,71-2,04 (12H, m) , 2,42 (2H, t), 2,74-3,31 (8H, m), 4,54 (1H, br. m), 4,75 (1H, s), 6,84-7,40 (12H, m), 7,84 (2H, m), 10,90 (1H, s) ;
IR (CHBr3film) 1659, 1700 cm"<1>
Produktene (5 b-d, f og g) ble fremstillet på lignende måte som (5a).
2 -Adoc-D-MeTrp-L-Phe-GABA-OMe (5b)
NMR (DMSO-ds) 5 1,02 (3H, s), 1,48 (2H, 5), 1,62-2,07 (16H, m), 2,33 (2H, t), 2,90 (1H, t), 3,08 (3H, m), 3,30 (2H, m), 3,59 (3H, s) , 4,52 (1H, m) , 4,71 (1H, br. s) , 6,87 (2H, m) , 6,99 (1H, t), 7,16-7,35 (9H, m), 7,63 (1H, br. t), 7,83 (1H, br. d) , 10,86 (1H, s) ,
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-DAVA-OMe (5c)
NMR (DMSO-d6) 5 1,03 (3H, s) , 1,45-1,60 (6H, m) , 1,69-1,98 (12H, m), 2,31 (2H, t), 2,91 (1H, t), 3,07 (3H, kompleks), 3,32 (3H, m), 3,58 (3H, s), 4,50 (1H, m), 4,71 (1H, br. s), 6,85-7,46. (1H, m) , 7,76 (1H, br. d) , 7,82 (1H, br. d) , 10,85 (1H, s) .
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-EACA-OMe (5d)
L- fenvlalaninamid, a- metyl- N-[( tricyklo[ 3. 3. 1. lll Ildek- 2-yloksy) karbonyl]- D- tryptofyl- N-( 6- metoksy- 6- oksoheksyl)-
NMR (CDCI3) 6 1,22 (3H, s), 1,29 (2H, m), 1,45-1,99 (16H, m), 3,0 (1H, dd), 3,21 (3H, m), 3,37 (2H, dd), 3,65 (3H, s), 4,72 (2H, m), 4,88 (1H, s), 6,19 (1H, d), 6,89-7,25 (11H, m), 7,36 (1H, d), 7,54 (1H, d), 8,15 (1H, s).
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-L-Glu(OMe)2(5f) L- glutaminsyre, N- [ N- [ g- metyl- N- [ ( tricykloT3 . 3. 1. lj^,] dek- 2-yloksy) karbonyl]- D- tryptofyl]- L- fenylalanyl]-, dimetylester
NMR (CDCI3) 6 1,34 (3H, s), 1,73-2,36 (14H, m), 3,09 (2H, qd), 2,37 (2H, abq), 3,65 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,50 (1H, m), 4,68 (2H, m), 4,91 (1H, s), 6,38 (1H, d), 6,90-7,24 (10H, m), 7,34 (1H, d), 7,56 (1H, d), 8,15 (1H, s).
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-NHCH(C02Et)2( 5g)
NMR (DMSO-d6) 8 1,12 (3H, s), 1,22 (6H, m), 1,45 (2H, br. t), 1,68-2,00 (14H, m), 2,89-3,09 (3H, m), 4,20 (4H, m), 4,68 (2H, br. m)f5,09 (1H, d), 6,682 (1H, br. s), 6,87 (2H, br. s), 7,00 (1H, t), 7,17-7,38 (8H, m), 7,78 (1H, br. d), 8,78 (1H, br. d), 10,79 (1H, s)
EKSEMPEL 2
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-L-Asp (6h) L- asparaqinsyre, N- [ N- [ a- ntetyl- N- [ ( tricyklo [ 3 . 3. 1. l_3 7]dek-2-yloksy) karbonyl]- D- tryptofyl]- L- fenylalanyl]-
På tilsvarende måte ble (6H) fremstillet via dibenzyl-esteren (5e)
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-L-Asp (6h)
NMR (DMS0-d6) 6 1,07 (3H, s), 1,38 (1H, d), 1,49 (2H, t), 1,60-2,09 (14H, m), 2,51-3,30 (6H, kompleks), 4,56 (2H, br. d), 4,74-(1H, s), 6,73-7,39 (10H, m), 7,83 (1H, d), 8,14 (1H, d), 10,83 (1H, s), 12,60 (1H, br);
IR (CHBr3film) 1645, 1705 cm<-1.>
EKSEMPEL 3
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-Glu (6i) L- glutaminsyre, N-[ N-[ g- metyl- N-[( tricyklo[ 3. 3. 1. lfl I] dek- 2-yloksy) karbonyl]- D- tryptofyl]- L- fenylalanyl]-
(6i) ble fremstillet ved langsom forsåpning av metylester-forløperen (5f) ved bruk av 0,1N LiOH (eller NaOH) i THF eller dioksan. NMR (DMSO-d6) 6 1,08 (3H, s) , 1,49 (2H, t), 1,70-2,05 (18H, m) , 2,32 (2H, t), 2,93 (1H, dd), 3,08-3,50 (5H, m), 4,25 (1H, m), 4,68 (2H, br. m), 6,78 (1H, br. s), 6,88-7,42 (11H, m), 7,83 (2H, br. d), 10,80 (1H, s), 12,40 (1H, br. s) EKSEMPEL 4 2- f T3- ( lH- indol- 3- vl) - 2- metvl- l- okso- 2- f rtricvklo\ 3 . 3 . 1. I3' 7] - ■ dek- 2- yloksy) karbonyl] amino] propyl] aminol- 3- fenylpropyl- [ R -( R*, S*) 1- 1, 4- dihydro- l- metyl- 3- pyridinkarboksylat
En oppløsning av pyridiniumsaltet (150 mg, 0,193 mmol) oppløst i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved 5°C (innvendig temperatur) med en buffer-oppløsning av Na2HP04/KH2P04(pH 7,0, 10 ml) mens nitrogen ble boblet gjennom oppløsningen i 3 0 minutter for å fjerne luft fra systemet. Natriumditionitt (335 mg, 1,93 mmol, 10 ekv.) ble tilsatt i én porsjon og blandingen omrørt under nitrogenatmosfære i 3 timer. Lagene ble separert, det vandige lag og de kombinerte organiske fasene vasket med kaldt utluftet vann, tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert til en gult harpiks. Kromatografisk rensing av dette råproduktet (omvendt fase, LiChroprep RP18, Merck 13900,. MeOH:H20 4:1) ga tittelforbindelsen som et gult pulver (44 mg, 35%); smp. 116-121°C (amorft);
5 (CDC13) 1,49-2,05 (17H, m, adamantyl H og kvartær CH3) , 2,57
(1H, dd, J=8,4Hz, 13,6Hz) og 2,81 (1H, dd, J=5,3Hz, 13,6Hz, PhCH2) , 2,90 (3H, s, NCH3) , 3,04 (2H, br. s, pyr C(4)H), 3,33 (1H, d, J=14,8Hz) og 3,42 (1H, d, J=14,8Hz, CH2indol) , 3,93 (1H, dd, J=3,9Hz, 11,5Hz) og 4,03 (1H, dd, J=5,4Hz, 11,5Hz, CH2OCOpyr), 4,28 (1H, m, CHmetin), 4,76 (1H, dt, J=4,2Hz, 8,0Hz, pyr C(5)H), 4,80 (1H, br. s, adamantyl C(2)H), 5,32
(1H, br. s, karbamat, CONH), 5,61 (1H, dd, J=l,6Hz, CONH), 6,92 (1H, d, J=2,3Hz, indol C(2)H), 6,95 (1H, d, J=l,4Hz, pyr C(2)H), 7,06-7,33 (8H, m, PhH og indol C(5)H, C(6)H og C(7)H), 7,61 (1H, d, J=7,7Hz, indol C(4)H), 8,22 (1H, br. s, indol
NH) ;
vmax(nujol mull), 3326, 1664, 1593, 1497 cm'<1>
EKSEMPEL 5
2- r T3- ( lH- indol- 3- vl) - 2- metvl- l- okso- 2- r \ ( tricyklo \ 2 . 3 . 1. 13' 71 - dek- 2- yloksv) karbonyl] aminolpropyllaminol- 3-fenylpropyl[ R-( R*, S*)]- trigonellin- iodid
En oppløsning av nikotinatesteren (186 mg, 0,29 mmol) i nitrometan (2 ml)'inneholdende jodmetan (0,5 ml, overskudd) ble omrørt i en lukket kolbe ved romtemperatur i 24 timer, konsentrert i vakuum under tilsetning av eter for å utfelle materialet som et faststoff og tørket ved 50°C i vakuum, hvilket etterlot tittelforbindelsen som et gult pulver (220 mg, 98%); smp. 132-136°C; 6 (DMS0-d6) 1,10 (3H, s, kvartær (3H, s, CH2Ph og én CH2indol) , 3,31-3,49 (2H, m, én CH2indol og NH), 4,23 (2H, dd, J=8,0Hz, 10,0Hz, CH2OCOpyr), 4,44 (3H, s, N+CH3) , 4,49 (2H, m, adamantyl C(2)H og CHmetin), 6,83-6,91 (3H, m, indol C(5 eller 6)H, C(2)H, amid CONH), 7,00 (1H, tilsynelatende t, J=7,5Hz, indol C(5 eller 6)H), 7,20-7,31 (6H, m) og 7,22 (1H, d, J=2,3Hz, PhH og indol C(4)H, C(7)H), 7,81 (1H, d, J=8,8Hz, indol NH), 8,28 (1H, dd, J=7Hz, pyr C(5)H), 9,01 (1H, d, J=2Hz, pyr C(4)H), 9,18 (1H, d, J=6,2Hz, pyr C(6)H), 9,51 (1H, s, pyr C(2)H), j</>max(mull) 3628, 1738, 1702, 1658, 1496 cm-<1>;
aD = +60,2° (MeOH, C, 0,01); m/e (funnet)= 649,3386 C39H45N405(uten I<->) fordrer m/e 649,3386
C39H45N405I . 2H20
beregnet: C, 57,63; H, 6,07; N, 6,89
funnet: C, 57,88; H, 6,35; N, 6,90
EKSEMPEL 6
2- \ 3 - \ 3 -( lH- indol- 3- vl)- 2- metvl- l- okso- 2- r r( tricvklo-T3 . 3 . 1. 13- 7] dek- 2- yloksy) karbonyl! aminol propyl! aminol - 3 - fenylpropyl[ R-( R*, S*) 1- 3- pyridin- karboksylat
Til en oppløsning av alkoholen (377 mg, 0,71 mmol), DMAP (8 mg, 0,07 mmol, 0,1 ekv.) og nikotinsyre (88 mg, 0,71 mmol, 1 ekv.) i tørr diklormetan (8 ml) ble det tilsatt N, N' - dicykloheksylkarbodiimid (154 mg, 0,74 mmol, 1,05 ekv.) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Den opake blandingen ble deretter fortynnet med eter, filtrert, konsentrert til en hvitt harpiks og renset kromatografisk (omvendt fase, MeOH:H20, faststoff); (307 mg, 68%); smp. 86-88°C; 5 (CDC13) 1,45-1,90 (17H, m, adamantyl H og kvartær CH3) , 2,73 (1H, dd, 13,7Hz, 7,8Hz) og 2,88 (1H, dd, J=6,2Hz, 13,7Hz, CH2Ph), 3,24 (1H, d, J=14,7Hz) og 3,48 (1H, d, J=14,7Hz, CH2indol), 4,23 (2H, d, J=4, 8Hz, CH20C0 pyr) , 4,53 (1H, m, CHmetin), 4,71 (1H, m, adamantyl C(2)H), 5,20 (1H, s, karbamat OCONH), 6,79 (1H, d, J=8,lHz, amid CONH), 6,93 (1H, d, J=2,2Hz, indol C(2)H, C(7)H), 7,35 (1H, dd, J=7,9Hz, 4,7Hz, pyr C(5)H), 7,56 (1H, d, J=7,8Hz, indol C(4)H), 8,22 (1H, dt, J=l,8Hz, 8,0Hz, pyr C(4)H), 8,46 (1H, m, indol NH), 8,76 (1H, dd, J=3,2Hz, 4,8Hz, pyr C(6)H), 9,16 (1H, d, J=l,7Hz, pyr C(2)H) ,
vraax (mull) 3320, 1719, 1660 cm"<1>;
aD = +31,2° (CHC13, CiO 0,006);
<C>38<H>42N4<0>5
beregnet: C, 71,90; H, 6,67; N, 8,82%
funnet: C, 71,45; H, 6,66; N, 8,73%
EKSEMPEL 7
Butansyre, 4- \ \ 2 - \ T3-( 1H- indol- 3- yl)- 2- metyl- l- okso- 2-
T [ ( tricyklo [ 3. 3. 1. 13, 71 dek- 2- yloksy) karbonyl] aminol propyl] - amino] - 1- fenyletyl] aminol - 4- okso-,
( 2, 2- dimetyl- l- oksopropoksy) metylester, \ R -( R*, R*)]-
Til en oppløsning av syren ovenfor (500 mg) i DMF (5 ml) ble det tilsatt NEt3(117 mg) og deretter CCCH202CCMe3(247 mg) . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 dager ved romtemperatur og deretter helt over i H20. Produktet ble ekstrahert med EtOAc og det organiske lag tørket (MgS04) og konsentrert til en gummi (750 mg).
Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (50% til 75% EtOAc/heksan) for å gi den ønskede fortynnede ester (2) som en amorft hvitt faststoff (120 mg), smp. 110-116°C;
IR (film) 3317, 3061, 1757, 1700, 1666 cm'<1>;
<X>H NMR (d6-DMSO) 5 1,12 (12H, br s), 1,49 (2H, br s), 1,60-2,05 (12H, m), 2,50 (4H, m, observert ved DMSO), 3,20-3,40 (4H, m, observert ved H20) , 4,69 (1H, br s) , 4,96 (1H, m) , 5,65 (2H, s), 6,72 (1H, br s), 6,93 (2H, br s), 7,01 (1H, t, J 8Hz), 7,30 (6H, m), 7,43 (1H, d, J 8Hz), 7,74 (1H, t, J 4Hz), 8,16 (1H, br s) , 10,86 (1H, s) .
EKSEMPEL 8
Butansyre, 4- f \ 2 - \ \ 3 - ( lH- indol- 3- vi)- 2- metvl- l- okso- 2-f r ( tricyklo [ 3. 3. 1. 13, 71 dek- 2- yloksy) karbonyll aminol propvll - aminoletyllaminol- 4- okso-, klormetylester, fR-( R*, R*) l-
Til en suspensjon av [R-(R<*>,R<*>)]-4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3 .3 .1.13'7] dek-2-yloksy) - karbonyl]amino]propyl]amino]-1-fenyletyl]amino]-4-oksobutan-syre (CI-988) (500 mg, 0,81 mmol), natriumhydrogenkarbonat (240 mg, 2,86 mmol) og tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat (28 mg, 0,08 mmol) i CH2C12(5 ml) og vann (5 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av klormetylsulfonylklorid
(163 mg, 0,99 mmol) i CH2C12(3 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter tilsatt 10% sitronsyre-oppløsning og CH2C12. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (MgS04) , filtrert og inndampet. Rensing ved kolonnekromatografi
på silikagel under eluering med etylacetat/heksan-blandinger ga butansyre, 4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]etyl]amino]-4-okso-, klormetylester, [R-(R<*>,R<*>)]- som et amorft hvitt faststoff (343 mg, 52%), smp. 155-122°C
300 MHz NMR (CDCl3) 5 1,42 (s, 3H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 12H), 2,55-2,80 (m, 4H), 3,25-3,40 (m, 3H), 3,47 (d, J14,6Hz, 1H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 5,20-5,30 (m, 2H) , 5,60-5,70 (m, 2H) , 6,30-6,40 (m, 1H) , 6,95 (d, J 2,3Hz, 1H) , 7,05-7,40 (m, 10H) , 7,56 (d, J 7,8Hz, 1H) , 8,46 (s, 1H) Analyse for C36H43C1N06. 0, 5H20
beregnet: C, 64,32; H, 6,59; N, 8,33.
funnet: C, 64,14; H, 6,45; N, 8,23.
EKSEMPEL 9
Pentandisyre. [ 4- [ f2- [ f3- ( 1H- indol- 3- yl)- 2- metyl- l- okso- 2-f f ( tricyklo [ 3. 3. 1. 13, 71 dek- 2- yloksy) karbonyl] amino] propyl] - aminol- l- fenyletyl]- amino]- 1, 4- dioksobutoksy] metylester, [ R-( R*, R*)]-, forbindelse med 1- deoksy- l-( metvlamino)- D-qlucitol •
A. Til en oppløsning av glutarsyre-monobenzylester (17 0 mg, 0,77 mmol) i CH2C12(5 ml) og vann (5 ml) ble det tilsatt tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat (26 mg, 0,077 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (225 mg, 2,68 mmol) og deretter klormetylsulfonylklorid (153 mg, 0,93 mmol) i CH2C12(3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter tilsatt sitronsyreoppløsning, hvorpå den organiske fase ble fraskilt, vasket, tørket og inndampet for å gi en farveløs olje (220 mg, 106%).
300 MHz NMR (CDC13) 5 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 4H), 5,12 (s, 2H, CH2) , 5,68 (s, 2H, CH2) , 7,3-7,4 (m, 5H) .
B. Til en oppløsning av CI-988 (222 mg, 0,36 mmol) i DMF (5 ml) ble det tilsatt trietylamin (55 mg, 0,54 mmol) og deretter klormetylbenzylglutarat (146 mg, 0,54 mmol). Etter 9 dager ble etylacetat og vann tilsatt og den organiske fase fraskilt, vasket, tørket og inndampet for å gi en gul gummi. Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan-blandinger, ga produktet som et amorft faststoff (110 mg, 36%)
300 MHz, NMR (CDCl3) 6 1,45 (s, 3H) , 1,50-2,00 (m, 16H) , 2,30-2,70 (m, 8H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,48 (d, J 14,7, 1H), 3,90-4,05 (m, 1H) , 4,86 (s, 1H) , 5,05-5,15 (m, 5H) , 5,70-5,75 (m, 2H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,99 (d, J 2,1Hz, 1H), 7,10-7,40 (m, 16H), 7,58 (d, J 7,7Hz, 1H), 8,32 (s, 1H).
C.. Benzylesteren fra B (110 mg, 0,13 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml) og hydrogenert over Pearlman's katalysator (10 mg) ved .3,2 kg/cm<2>i 4 timer. Oppløsningen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og inndampet til tørrhet for å gi et amorft faststoff (105 mg, 100%)
300 MHz NMR (DMSO 6 1,19 (s, 3H), 1,40-2,00 (m, 14H), 2,23 (6, J 7,3Hz, 2H), 2,36 (t, J 7,4Hz, 2H), 2,40-2,60 (m, skjult av DMSO), 3,10-3,40 (m, skjult avvann), 4,68 (s, 1H), 4,95-5,00 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 6,77 (bs, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,01 (t, J 7,7Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 7H), 7,43 (d, J 7,8Hz, 1H), 7,84 (bs, 1H), 8,23 (bs, 1H)
Analyse beregnet for C48H67N5O10. H20
beregnet: C, 59,30; H, 7,15; N, 7,20
funnet: C, 58,85; H, 7,11; N, 7,08.
EKSEMPEL 10
Butansyre, 4- f l2 -[[ 3-( lH- indol- 3- yl)- 2- metyl- l- okso- 2-[ [ ( tricyklo f 3 . 3. 1. 13' 7"[ dek- 2- yloksy ) karbonyl] aminol propyl ]-amino]- l- fenyletyl] amino]- 4- okso- 2, 3- dihydro- lH- inden- 5-ylester, rR-( R*. R*) 1-
Til en oppløsning av CI-988 (200 mg, 0,33 mmol) i DMF (5 ml) ble det tilsatt 5-indanol (44 mg, 0,33 mmol), BOP-reagens (158 mg, 0,36 mmol) og diisopropyletylamin (92 mg, 0,71 mmol). Etter omrøring i flere uker ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i 10% sitronsyreoppløsning og ekstrahert med etylacetat for å gi en brun gummi (175 mg). Rensing ved kolonnekromatografi på silika under eluering med heksan/etylacetat 4:6 ga butansyre,4-[[2-[[3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[[(tricyklo[3.3.1.I3' 7]dek-2-yloksy)karbonyl]amino]-propyl]amino]-l-f enyletyl]amino]-4-okso-2,3-dihydro-1H-inden-5-ylester, [R-(R<*>,R<*>)]- som et amorft faststoff (38 mg, 16%), smp. 93-98°C
300 MHz NMR (CDCl3) 6 1,43 (s, 3H), 1,45-2,10 (m, 16H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 6H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,46 (d, J 14,6Hz, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,77 (d, J 8,1Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,97 (d, J 2,3Hz, 1H), 7,05-7,25 (m, 8H), 7,32 (d, J 7,9Hz, 1H), 7,56 (d, J 8,0Hz, 1H), 8,24 (s, 1H). Analyse beregnet for C44H50N406. H2<0>
beregnet: C, 70,56; H, 7,00; N, 7,48.
funnet: C, 70,80; H, 6,81; N, 7,54.
EKSEMPEL 11
Butansyre, 4- f[ 2-[[ 3-( lH- indol- 3- yl)- 2- metyl- l- okso- 2-_[_[ ( tricyklo[ 3 . 3. 1. lll I] dek- 2- yloksy) karbonyl] amino] propyl]-amino]- l- fenyletyl] amino]- 4- okso-, 2-( dietylamino) etylester,
[ R-( R*, R*)]-
Til en avkjølt oppløsning av CI-988 i DMF (40 ml) ble det tilsatt dimetylaminopyridin (32 mg, 0,26 mmol), dietyletanol-amin (0,60 g, 5,12 mmol) og deretter dicykloheksylkarbodiimid (0,528 g, 2,56 mmol). Etter at reaksjonsblandingen langsomt hadde fått oppvarmes til romtemperatur over natten, ble den omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble helt over i etylacetat og vann. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og opp-løsningsmidlene fordampet for å gi en olje. Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat/heksan 3:2 ga produktet som et blekrosa faststoff, smp. 115-120<*>C
300 MHz NMR (CDC13) 6 0,85-2,00 (m, 29H), 2,55-2,80 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,30-3,45 (m, 2H) , 3,50-3,60 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 1H), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,90-5,00 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,30-6,40 (m, 1H), 7,00-7,25 (m, 8H), 7,40 (d, J 8,0Hz, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 9,05 (s, 1H). Elementanalyse beregnet for C41H55N506
beregnet: C, 68,91; H, 7,76; N, 9,81.
funnet: C, 69,29; H, 8,06; N, 9,90.

Claims (3)

1 . Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk nyttige forbindelser med den generelle formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: R<1> er adamantyl A er 0-CO-, R <2> er rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer, R<3> og R <4> uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, eller - (CH2) n.-B-D, hvor: n' er 0 eller 1, B er -OCO(CH2 )n -, -0(CH2 )n -, -NHCO(CH2 )n-, -CONH(CH2 )n -, n er et helt tall fra 0 til 6, D er
hvor X er halogen, eller COOR <5> , hvor R <5> er dihydroinden, dilaverealkylamino-laverealkyl, halogenlaverealkyl, karboksylaverealkylkarbonyl-oksylaverealkyl eller laverealkylkarbonyloksylaverealkyl,
hvor n er som angitt ovenfor, og Rs er H eller lavere-alkyl, og Ar er fenyl, karakterisert ved at man kondenserer en eventuelt beskyttet aminosyre med formelen:
eller et funksjonelt derivat derav, hvor R <1> , R <2> og A har de ovenfor angitte betydninger, med et eventuelt beskyttet amin med formelen:
eller et funksjonelt derivat derav, hvor R <3> , R4 og Ar har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter man om ønsket omdanner den således fremstilte forbindelse til en annen forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser betegnet L-asparaginsyre, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-L-fenylalanyl]-, L-glutaminsyre, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-L-fenylalanyl]-, L-glutaminsyre, N- [N- [a-metyl-N- [ (tricyklo [3.3.1.13'7] dek-2-yloksy)karbonyl]-D-tryptofyl]-L-fenylalanyl]-, dimetylester, 2- [ [3- (lH-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2- [ [tricyklo [3 . 3 .1.13'7] - dek-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl] amino]-3-fenylpropyl[R-(R <*> ,S <*> )]-1,4-dihydro-l-metyl-3-pyridinkarboksylat, 2 - [ [3 - (1H-indol-3-yl) -2-metyl-l-okso-2- [ [ (tricyklo [3 . 3 .1.13'7] - dek-2-yloksy)karbonyl]amino]propyl] amino]-3-fenylpropyl[R-(R <*> ,S <*> )]-trigonellin-jodid, 2- [3- [3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino] -3 •• f enylpropyl [R- (R*,S*) ] -3-pyridinkarboksylat, butansyre, 4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-l-fenyletyl]amino]-4-okso- , [R-(R <*> ,R <*> )]-, butansyre, 4- [ [2- [ [3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3 . 3 .1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]etyl]amino]-4-okso-, klormetylester, [R-(R <*> ,R <*> )]-, pentandisyre, [4-[[2- [ [3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3 . 3 .1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-l-fenyletyl]amino]-1,4-dioksobutoksy]metylester, [R-(R <*> ,R <*> )]-, butansyre, 4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-l-fenyletyl]amino]-4-okso-2,3-dihydro-lH-inden-5-ylester, [R-(R <*> ,R <*> )]-, eller butansyre, 4- [ [2- [ [3-(lH-indol-3-yl)-2-metyl-l-okso-2-[ [ (tricyklo [3.3.1.13,7] dek-2-yloksy) karbonyl] amino] propyl] - amino]-l-fenyletyl]amino]-4-okso-, [R-(R <*> ,R <*> )]-, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Ny forbindelse, karakterisert ved formel
eller hvor n er 1-3.
NO930710A 1990-08-31 1993-02-26 Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser NO300324B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57631590A 1990-08-31 1990-08-31
US07/726,653 US5340825A (en) 1990-08-31 1991-07-12 Pro drugs for CCK antagonists
PCT/US1991/006178 WO1992004038A1 (en) 1990-08-31 1991-08-29 Pro-drugs for cck antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO930710D0 NO930710D0 (no) 1993-02-26
NO930710L NO930710L (no) 1993-04-21
NO300324B1 true NO300324B1 (no) 1997-05-12

Family

ID=27076930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO930710A NO300324B1 (no) 1990-08-31 1993-02-26 Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5554643A (no)
EP (1) EP0546108B1 (no)
JP (1) JP3356431B2 (no)
AT (1) ATE208400T1 (no)
AU (1) AU649077B2 (no)
CA (1) CA2088980C (no)
DE (1) DE69132805T2 (no)
DK (1) DK0546108T3 (no)
ES (1) ES2167312T3 (no)
IE (1) IE913079A1 (no)
NO (1) NO300324B1 (no)
NZ (1) NZ239591A (no)
PT (1) PT98831B (no)
WO (1) WO1992004038A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004494A1 (en) * 1992-08-13 1994-03-03 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
DE69132805T2 (de) * 1990-08-31 2002-10-24 Warner-Lambert Co., Ann Arbor Pro-medikamente für cck-antagonisten
EP0594692A1 (en) * 1991-07-12 1994-05-04 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful in the treatment of panic attacks
US5217957A (en) * 1991-08-20 1993-06-08 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
US5380872A (en) * 1992-07-14 1995-01-10 Glaxo Inc. Modulators of cholecystokinin
JP3419539B2 (ja) * 1993-02-17 2003-06-23 中外製薬株式会社 インドリン−２−オン誘導体
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6129685A (en) * 1994-02-09 2000-10-10 The University Of Iowa Research Foundation Stereotactic hypothalamic obesity probe
US7077822B1 (en) 1994-02-09 2006-07-18 The University Of Iowa Research Foundation Stereotactic hypothalamic obesity probe
CA2152765A1 (en) 1994-06-30 1995-12-31 Jeroen Elisabeth-Joseph Knops Methods for treating a physiological disorder associated with beta amyloid peptide
US7109326B2 (en) * 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
CA2664251A1 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Cephalin Pharmaceuticals Inc. Isovaline for treatment of pain
US10752589B2 (en) 2016-03-14 2020-08-25 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Trigonelline based compounds
WO2020070557A1 (en) * 2018-10-02 2020-04-09 Q Biomed Inc. Modified therapeutic agent analogs of mefenamic acid

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2364659A1 (fr) * 1976-09-21 1978-04-14 Commissariat Energie Atomique Medicament antagoniste de l'action de la gastrine et des polypeptides apparentes
US4757151A (en) * 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
EP0336356A3 (en) * 1988-04-05 1991-09-25 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
US4997950A (en) * 1989-04-20 1991-03-05 Richard Finbar Murphy Novel C-terminal gastrin antagonists
NZ234264A (en) * 1989-06-29 1993-05-26 Warner Lambert Co N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted trp-phe- and phenethylamine derivatives, and pharmaceutical compositions
US5278316A (en) * 1989-06-29 1994-01-11 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
DE69132805T2 (de) * 1990-08-31 2002-10-24 Warner-Lambert Co., Ann Arbor Pro-medikamente für cck-antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
IE913079A1 (en) 1992-03-11
JPH06501007A (ja) 1994-01-27
DE69132805D1 (de) 2001-12-13
NZ239591A (en) 1994-07-26
WO1992004038A1 (en) 1992-03-19
ES2167312T3 (es) 2002-05-16
EP0546108B1 (en) 2001-11-07
EP0546108A1 (en) 1993-06-16
PT98831B (pt) 1999-02-26
NO930710D0 (no) 1993-02-26
NO930710L (no) 1993-04-21
CA2088980A1 (en) 1992-03-01
US5554643A (en) 1996-09-10
JP3356431B2 (ja) 2002-12-16
US5726200A (en) 1998-03-10
AU649077B2 (en) 1994-05-12
ATE208400T1 (de) 2001-11-15
DE69132805T2 (de) 2002-10-24
CA2088980C (en) 2002-04-16
AU8725091A (en) 1992-03-30
PT98831A (pt) 1992-08-31
DK0546108T3 (da) 2002-02-18
EP0546108A4 (en) 1993-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2972331B2 (ja) Ｎ―置換シクロアルキルおよびポリシクロアルキルα―置換Ｔｒｐ―Ｐｈｅ―およびフェネチルアミン誘導体
AU658377B2 (en) Alpha-substituted tryptophane dipeptoid derivatives
NO300324B1 (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
KR100222634B1 (ko) 콜레시스토키닌길항제,그의제조방법및치료학적용도
US5574013A (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp derivatives
US5278316A (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
US5340825A (en) Pro drugs for CCK antagonists
US5244905A (en) N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl polyhydro-β-carboline-phenylalanine- and phenethylamine derivatives
PT98830A (pt) Processo para a preparacao de derivados de triptofano (trp) alfa-substituidos n-substituidos com cicloalquilo e policicloalquilo e de composicoes farmaceuticas que os contem

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees