KR100222634B1 - 콜레시스토키닌길항제,그의제조방법및치료학적용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비만증, 장기의 위산 과다 분비, 가스트린-의존성 종양 치료제 또는 항정신병제로 유용한 신규의 콜레시스토키닌 길항제에 관한 것이다. 또한, 본 발명 화합물은 항불안제 및 항궤양제로 유용하다. 본 발명 화합물은 니코틴, 디아제팜, 알콜, 코카인, 커피 또는 오이오피드 남용에 대한 장기적 치료의 중단으로 인하여 발생하는 금단 현상의 예방제로서 유용하다. 본 발명 화합물은 또한 공포감의 치료 및(또는) 예방에 유용하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 길항제를 사용하는 제약 조성물 및 치료 방법과 그의 제조 방법 및 그의 제조에 유용한 신규의 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 특징은 진단 조성물에 본 발명 화합물을 사용하는 것에 있다.

Description

[발명의 명칭]

콜레시스토키닌 길항제, 그의 제조 방법 및 치료학적 용도

[관련 출원과의 연관성]

본 출원은 1990년 8월 31일자로 출원된 미합중국 특허 출원 제07/576,628호의 일부-계속 출원이다.

[발명의 배경]

중추 콜레시스토키닌(central cholecystokinin; 이하 CCK라고 표기하기도 한다) 수용체에 작용하는 작용제들은 포만감을 유발할 수 있다(참고 문헌; Schick, Y마노, and Go, Requlatory Peptides 14 : 277-291, 1986). 또한, 이들은 진통제로서 작용할 것으로 기대되어지며(참고 문헌; Hill, Hughes, and Pittaway, Neuropharmacology 26 : 289-300, 1987), 진경제로서 작용할 것으로 기대되어진다(참고 문헌; MacVicar, Kerrin, and Davison, Brain Research 406 : 130-135, 1987).

정신분열증 환자의 뇌에서는 일반인과 비교해 볼 때 CCK-펩티드가 감소되어 있는 것으로 밝혀져 있다(참고 문헌; Roberts, Ferrier, Lee, Crow, Johnstone, Owens, Bacarese-Hamilton, McGregor, O'Shaughnessey, Polak, and Bloom, Brain Research 288 : 199-211, 1983). 측좌핵에 돌출한 CCK 뉴론의 작용에 변화가 일어나면 도파민 작용에 영향을 미치는 것에 의하여 정신분열 과정에 일조하게 되는 것으로 알려져 있다.(참고 문헌; Totterdell and Smith, Neuroscience 19 : 181-192, 1986). CCK 펩티드가 기저 신경절 및 특히 측좌핵내의 도파민 작용을 조정한다고 하는 다수의 보고들이 있어 왔다(참고 문헌; Weiss, Tanzer, and Ettenberg, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour 30 : 309-317, 1988; Schneider, Allpert, and Iversen, Peptides 4 : 749-753, 1983). 따라서, CCK 수용체의 작용 조정제들은 정신분열증 및 파킨슨병과 같은 중추 도파민 작용이 방해받는 것과 관련된 증세를 치료하는 데에 가치가 있을 것으로 예상할 수 있다.

CCK 및 가스트린 펩티드들은 통상의 카르복시 말단 펜타펩티드 배열을 공유하며, CCK 펩티드들은 인간을 포함하여 여러 종에 있어서 위점막의 가스트린 수용체에 결합하여 산분비를 유발할 수 있다(참고 문헌; Konturek, Gastrointestinal Hormones, Ch. 23, pp 529-564, 1980, ed. G.B.J. Glass, Raven Press, NY). CCK-B 수용체의 길항제들은 또한 위의 가스트린 수용체에 대한 길항제일 것으로 여겨지며, 이는 또한 산 과다 분비와 관련된 증세의 치료에 유효할 것이다.

CCK 및 가스트린 펩티드들은 췌장 및 위장관의 여러 조직들에 대하여 영양 공급 효과를 가지고 있으며(참고 문헌; Johnson, Gastrointestinal Hormones, pp 507-527), 증가된 DNA 및 RNA 합성과 관련된 작용을 지니고 있다. 또한, 가스트린 분비 세포들은 졸링거-엘리손 증후군과 같은 특정의 위장 종양과 연관되어 있고(참고 문헌; Stadil, Gastrointestinal Hormones, pp 729-739), 또한 몇몇 결장직장 종양들은 가스트린/CCK 의존성일 수 있다(참고 문헌; Singh, Walker, Townsend, and Thompson, Cancer Research 46 : 1612, 1986 : Smith, J.P., Gastroenterology 95 : 1541, 1988). 따라서, CCK/가스트린 수용체의 길항제들은 항암제로서 치료학적으로 유용하다 할 수 있다.

CCK 펩티드들은 위장관, 내분비선, 및 말초 및 중추 신경계의 신경들을 포함하여 체내의 여러 기관들에 널리 분포되어 있다. 33-아미노산 호르몬 및 이 펩티드의 여러 카르복실-말단 절편들(예, 옥타펩티드 CCK 26-33 및 테트라펩티드 CCK 30-33)을 포함하여 다수의 생물학적 활성 형태들이 확인되었다(참고 문헌; G. J. Dockray, Br. Med. Bull. 38(3) : 253-258, 1982).

다수의 CCK 펩티드들은 평활근 수축, 외분비선 및 내분비선의 분비, 지각 신경 절단, 및 여러 뇌작용의 조절에 관여하는 것으로 여겨진다. 천연 펩티드를 투여하면 담낭 수축, 아밀라아제 분비, 중추 신경의 흥분, 영양 저하, 진경 작용, 및 다른 동태적 효과들이 나타난다(참고 문헌; Cholecystokinin : Isolation, Structure and Functions, G.B.J. Glass, Ed., Raven Press, New York, 1980, pp 169-221; J.E. Morley, Life Sciences 27 : 355-368, 1980; Cholecystokinin in the Nervous System, J. de Belleroche and G. J. Dockray, Ed., Ellis Horwood, Chichester, England, 1984, pp 110-127).

또한, 많은 뇌 부위에서 CCK 펩티드들이 고농도로 나타나는 것은 뇌 작용이 주로 이들 펩티드에 대해서 일어난다는 것을 의미한다(참고 문헌; G. J. Dockray, Br. Med. Bull. 38(3) : 253-258, 1982). 뇌 CCK 중에서 가장 풍부한 형태는 소량의 CCK 30-3301 존재하지만 CCK 26-33이다(참고 문헌; Rehfeld and Gotterman, J. Neurochem. 32 : 1339-1341, 1979). 중추 신경계 CCK의 역활은 확실하게 알려져 있지 않지만, 영양 조절에 관련되어 있는 것으로 여겨져 왔다(참고 문헌; Della-Fera and Baile, Science 206 : 471-473, 1979).

시판 중인 식욕 억제 약물들은 에너지 소비를 증가시키는 것(예 : 티록신), 또는 약간 다른 방식(예 : 비구아나이드)에 의하여 말초적으로 작용하거나, 식욕 또는 포만감에 중추적인 효과를 발휘하여 작용한다.

중추적으로 작용하는 식욕 억제제들은 중추 카테콜라민 통로에 효력을 가하여 흥분제로 되거나(예를 들어, 암페타민), 세로토닌 통로에 영향을 끼친다(예를 들어, 펜플루라민). 다른 형태의 약물 치료법은 위를 채워 포만감을 유발하도록 작용하는 중량제를 사용한다.

CCK는 감마-아미노부티르산(GABA)을 또한 함유하는 몇몇 피질 개재 뉴론에 존재하는 것으로 알려져 있다(참고 문헌; H. Demeulemeester et al, J. Neuroscience 8 : 988-1000, 1988). GABA 작용 조정제들은 항불안제 또는 최면제로서 유용할 수 있다(참고 문헌; S. C. Harvey, The Pharmacological Basis of Therapeutics(7th ed.) 1985, pp 339-371, MacMillan). 즉, CCK 작용 조정제들은 유사한 항불안 작용 또는 최면 작용을 가질 수 있다. 불안에 대한 CCK의 역활은 문헌(TIPS 11 : 271-273, 1990)에 기재되어 있다.

[발명의 요약]

본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹², R¹³, R²⁰, A, X, Y, E, Ar¹, Ar², n, m, p, q, r, s, t, u 및 v는 후술하는 바와 같다.

본 발명자, 호웰(Horwell) 등에 의하여 1990년 8월 31일자로 출원되어 현재 계류중이고, 본 출원에서 참고 문헌으로 채택하는 미합중국 특허 출원 제07/576,308호, 제07/576,296호, 제07/576,315호, 제07/576,024호, 및 제07/576,297호의 명세서에는 CCK 길항제들이 개시되어 있다.

또한, 본 발명자, 호웰 등에 의하여 행하여져 현재 계류 중인 상기 출원들의 일부-계속 출원들의 명세서에도 CCK 길항제들이 개시되어 있으며, 본 출원에서 이들 일부-계속 출원도 참고 문헌으로 채택한다. 마찬가지로, 본 발명은 유효량의 일반식(I)의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께, 식욕 억제에 유효한 단위 투여 형태로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물들은 또한 항불안제, 항정신병제, 특히 정신분열 동태의 치료에 유용한 항정신병제, 주체외로 운동계의 장애 치료제, CCK 및 가스트린의 영양 및 성장 자극 작용 차단제, 및 위장관 운동 치료제로서 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물들은 진통제로서 유용한데, 모르핀의 효과를 강화시킨다. 본 발명 화합물은 종양성 통증과 같은 심한 통증의 치료를 위하여 모르핀 및 다른 오피오이드에 보조제로 가하여져 사용될 수 있고, 모르핀의 사용이 금기시되는 경우 통증 치료에 필요한 모르핀의 투여량을 절감시킬 수 있다.

본 발명 화합물의 추가 용도는 적절한 방사선 라벨링 처리된 동위체가 결장암에서 발견되는 것과 같은 가스트린 의존성 종양의 치료에 적합한 약물을 제공하는 데에 있다. 본 발명의 I-125 방사선 라벨링 처리된 화합물들은 말초 및 중추 조직내에 있어서 가스트린과 CCK-B 수용체의 위치를 진단하는 진단제로 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 식욕을 억제하기에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 식욕 억제 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 유효량의 일반식(I)의 화합물을 위산 분비 감소에 유효한 단위 투여 형태로 제약상 허용되는 담체와 함께 함유하는 위산 분비 감소용 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 위산 분비 감소에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 위산 분비 감소 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 유효량의 일반식(I)의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 불안 감소에 유효한 단위 투여 형태로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 불안 감소에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 불안 감소 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 유효량의 일반식(I)의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 위장궤양 치료에 유효한 단위 투여 형태로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 위장궤양 치료에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 위장궤양 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 유효량의 일반식(I)의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 정신병, 즉 정신분열증 치료에 유효한 단위 투여 형태로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 정신병 치료에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 정신병 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 CCK 또는 가스트린 수용체의 자극 또는 차단, 뇌신경 작용의 변경, 정신분열증의 치료, 주체외로 운동계 장애의 치료, CCK 및 가스트린의 영양 및 성장 자극 작용의 차단, 및 위장관 운동의 치료에 유효한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약물 남용 또는 알콜 중독의 만성 치료에 의해 발생하는 금단 현상의 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 약물 남용 또는 알콜 중독의 만성 치료 중단 또는 약물 남용 또는 알콜 중독 습관의 중단으로 인하여 발생하는 금단 현상의 치료 방법에 관한 것이다. 이와 같은 금단 현상을 유발하는 약물로는 벤조디아제핀, 특히 디아제팜, 코카인, 알콜 및 니코틴이 있다. 금단 현상은 금단 현상 치료 유효량의 본 발명 화합물을 투여함으로써 치유된다.

본 발명은 또한 유효량의 일반식(I)의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 공포감의 치료 및(또는) 예방에 유효한 단위 투여 형태로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 공포감의 치료 및(또는) 예방에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 공포감 치료 및(또는) 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상술한 증세의 치료 및 진단용 제약 및 진단 조성물을 조제하기 위한 일반식(I) 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 제조에 유용한 신규의 중간체 및 이들 중간체의 제조 방법을 제공한다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 화합물들은 하기 일반식(I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

[화학식 1]

상기 식에서, R¹은 각각 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, CN, OR^*, SR^*, CO₂R^*, CF₃, NR⁵R⁶, 또는 (CH₂)nOR⁵(여기에서, R^*, R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 지닌 탄소수 3 내지 12의 사이클로 또는 폴리사이클로알킬 탄화수소 혹은 모노-또는 폴리헤테로사이클 잔기(여기에서, 헤테로 원자(들)는 N, O, 및(또는) S일 수 있다)이고; m, n, p, q, r, s, t, u 및 v는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수인데, 단 X가 CONR⁹이 아니거나 A-E가

(여기에서, n은 상기한 바와 같다)가 아닌 경우를 제외하고는 m, p, t, u 및 v가 모두 0일때 q, r 및 s는 모두 1일 수 없으며; A는 단일 결합,

(여기에서, Z은 단일 결합, 산소, 황 또는 -NR^*-이고, R^*는 상기한 바와 같다)이고; E는 단일 결합, 아미노산 잔기,

(여기에서, r 및 s는 각각 상기한 바와 같다)이며; R²및 R²⁰은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬,

(여기에서, n, R^*, R⁵및 R⁶는 상기한 바와 같고, Ar¹및 Ar²는 이하에서 정의한 바와 같다)이고; X 및 Y는 각각 독립적으로

(여기에서, Q는 O, S 또는 NR⁹이다)이며; R³및 R⁴는 각각 독립적으로 R²와 같거나 -(CH₂)_n'-B-D인데, 여기에서 n'는 0 내지 3의 정수이고, B는 단일 결합,

(여기에서, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 및 R²로부터 선택되거나 둘이 함께(CH₂)m 고리(여기에서 m은 1 내지 5의 정수이다)를 형성한다)이며; D는

및 테트라졸,

(여기에서, b는 0 내지 2의 정수이다)와 같은 산치환기(여기에서, R^*, R², R⁵및 R⁶는 상기한 바와 같다)이고; R⁹은 H이거나 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬,

(여기에서, n, R^*, R⁵및 R⁶는 상기한 바와 같거나 R³로부터 선택되고, Ar'는 이하에서 정의된 Ar로부터 선택된다.)이며; R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 수소이거나 함께 이중 결합을 형성하거나 상기 정의된 바와 같은 -(CH₂)n-B-D이고; Ar¹및 Ar²는 각각 독립적으로 모노- 또는 폴리사이클릭 비치환 또는 치환된 카르보-또는 헤테로사이클릭 방향족 또는 카르보-또는 헤테로 방향족 잔기이며; 바람직한 Ar¹은 치환된 페닐, 융합 아릴, 헤테로사이클, 융합 헤테로사이클, 또는 퍼하이드로아릴이다.

바람직한 Ar¹은 2 또는 3-티에닐, 2 또는 3-푸라닐, 2, 3 또는 4-피리디닐, 또는 비치환 또는 치환된 벤젠 고리

(여기에서, E¹및 F는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, NH₂, OCF₃, NHCOCH₂CH₂OH, 또는 CH₂CH₂CO₂H이다)이다.

바람직한 사이클로알킬 또는 폴리사이클로알킬 치환체는 6 내지 10개의 탄소원자들을 갖는 것이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 사이클로알킬이 치환 또는 비치환된

인 화합물, 및 폴리사이클로알킬이

(여기에서, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, CF₃, NR⁵R⁶, -(CH₂)nCO₂R^*, 또는 CN, F, Cl, Br, OR^*, SR^*(여기에서, R^*는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R⁵및 R⁶는 상기한 바와 같으며, n은 1 내지 3의 정수이다)이다)로부터 선택된 것인 화합물이다.

헤테로 원자가 W, O일 수 있는 바람직한 모노-또는 폴리헤테로사이클릭 잔기, 및(또는) 모노- 또는 폴리사이클릭 탄화수소에는 R¹이

인 화합물들이 있다.

본 발명의 다른 바람직한 화합물들은 R¹이 2-아다만틸 또는 1-(S)-2-엔도보르닐이고; A가 -NHCO-, -OCO-, -SO₂-, -S(=O)- 또는 -CH₂CO-이며; R²가 -CH₃, -CH₂CO₂CH₃또는 -CH₂C≡CH이고; R³가 -(CH₂)n-B-D 또는 H이며; R⁴가 -(CH₂)n'-B-D 또는 H인 화합물이다.

본 발명의 보다 바람직한 화합물은 R¹-이 2-아다만틸 또는 1-(S)-2-엔도보르닐이고;

인 화합물이다.

키랄 중심에서 D 및 L 배열이 가능한데, 모두 본 발명의 범위내에 포함된다 :

1. R²가 -CH₃[D]배열인 경우가 바람직하고;

2. R³가 Trp-탄소 원자에서 [D]배열이고 Phe--탄소 원자에서 [L]배열인 -CH₂OCOCH₂CH₂CO₂H 또는 -CH₂NHCOCH₂CH₂CO₂H인 경우가 바람직하며;

3. R⁴가 Trp-탄소 원자에서 [D]배열인 -NHCOCH₂CH₂CO₂H[D]배열 또는 NHCOCH=CHCO₂H[D]배열인 경우가 바람직하다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다 :

본 발명의 대표 화합물들을 하기 표 1에 나타낸다. 표 1의 좌측 열의 숫자는 상기에서 주어진 화합물들의 화합물 번호에 해당한다. 표 1에 도시된 화합물 모두에는 그의 입체 화학적 배열을 표기하였다.

표 1에 나타낸 화합물 이외에도, 본 발명의 화합물에도 인돌 성분이 2-인돌릴인 일반식(I)의 화합물들이 포함된다.

본 발명의 화합물에는 일반식(I)의 화합물의 용매화물, 수화물 및 제약상 허용되는 염들이 포함된다.

본 발명 화합물의 다른 예를 들면 다음과 같다 :

본 발명의 화합물들은 그의 구조에 따라 상기 일반식(I)에서부호로 표시한 것들을 포함하여 다중의 키랄 중심을 가질 수 있다. 예를 들어, R³가 R⁴와 함께 R¹²가 R¹³과 함께 그의 탄소 원자들에 대하여 이중 결합을 형성하면, 더이상 키랄형을 나타내지 않는다. 또한, 비대칭 중심들이 다른 치환체들 상에 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물들은 디아스테레오머, 디아스테레오머의 혼합물, 또는 혼합되거나 개별적인 광학 에난시오머로 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 형태의 화합물들을 모두 포함한다. 디아스테레오머의 혼합물들은 전형적으로 이하에서 보다 상세히 설명하는 반응의 결과물로서 얻어진다. 개별적인 디아스테레오머들은 컬럼 크로마토그래피 또는 반복 재결정과 같은 통상의 기술에 의하여 디아스테레오머의 혼합물로부터 분리해낼 수 있다. 개별적인 에난시오머들은 광학 활성 화합물과의 염 형성 후, 크로마토그래피 또는 재결정에 의한 분리 및 비염 형태로 재전환과 같은 본 분야에서 잘 알려진 통상법에 의하여 분리해낼 수 있다.

본 발명의 화합물들은 본 분야에 잘 알려진 방법에 의하여 각각의 치환된-아미노산들을 커플링시킴으로써 생성시킬 수 있다.(예를 들어, 여러 권으로 이루어진 문헌 "펩티드, 분석, 합성, 생물학"("The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology," by Gross and Meienhofer, Academic Press, New York)에서 논의된 표준 합성법 참조.) 치환된 알파 아미노산 출발 물질 각각은 일반적으로 공지되어 있거나, 공지되어 있지 않더라도 본 분야의 숙련가가 알고 있는 방법에 의하여 합성할 수 있고 필요하다면 분해시킬 수 있다(참조; Synthesis of racemic [DL]--methyl tryptophan methyl ester-,, M.F., et al. J. Heterocyclic Chem., 1980, 17 : 829).

일반식(I)의 화합물의 제조 공정에 있어서 중요한 중간체는 하기 일반식(II)

[상기 식에서, R은 R¹으로부터 선택된 것으로, 9-플루오레닐메틸, Bz 및 다른 적합한 N-보호기이다.]의 화합물이다. 이들은 일반식(I)의 화합물의 제조 공정에 있어서 중간체로 유용하다. R이 1-아다만틸, 2-아다만틸, 4-프로토아다만틸, 엑소-보르닐, 엔도-보르닐, 엑소-노르보르닐, 엔도-노르보르닐, 2-메틸사이클로헥실, 2-클로로사이클로헥실, 또는 캄포릴인 화합물들이 신규한 것이고 바람직한 것이다.

본 명세서에서는 미합중국 특허 제4,757,151호를 참고 문헌으로 채택한다. 이 특허에는 9-플루오레닐메틸 보호기가 기재되어 있다.

일반식(II)의 화합물들은 하기 일반식(III)의 화합물을 포스겐 또는 포스겐 치환체와 반응시켜 하기 일반식(IV)의 대응 화합물을 생성시키고, 일반식(IV)의 화합물을-메틸트립토판과 반응시켜 상기의 목적한 일반식(II)의 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.

(상기 식에서, R은 상기한 바와 같다.)

별법으로는, 일반식(IV)의 화합물을-메틸트립토판 메틸 에스테르와 반응시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 생성시킨 다음, 수성 수산화 리튬으로 가수분해 하는 것과 같은 공지의 수법에 의하여 일반식(II)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

이하의 합성 도식들은 일반식(I)의 최종 생성물을 생성시키기에 유용한 중간체의 제조 과정을 나타낸 것이다.

이하의 도식 1은 본 발명 화합물의 제조 방법의 제조 단계들을 나타낸다. 2-아다만틸옥시카르보닐트립토판 1을 N-메틸모르폴린으로 처리하고 이소부틸클로로포르메이트로 처리하여 중간체 혼합 무수물을 수득하고, 이를 N,O-디메틸히이드로아실아민 하이드로클로라이드와 혼합하여 하이드록사메이트 2를 얻은 다음, 이를 LiAlH₄로 환원시켜서 알데하이드 3을 수득하였다. 알데하이드 3을 S-페닐 알라닌올 및 NaCNBH₃로 환원성 아민화하여 아미노 메틸렌 4를 수득하였다(실시예 1). 실시예 2(화합물 5)에서는 똑같은 방법에 따라 화합물을 제조하였다. 상기의 중간체 혼합 무수물은 Me₃SiN₃(Me; 메틸)로 처리하여 산 아지드로 만든 다음, 2,4-디아자비(사이클로[2.2.2]옥탄(이하, DABCO) 존재하에 p-니트로벤질 알콜과 반응시켜 비스 우레탄 6을 수득하였다. 퍼얼만(Pearlman) 촉매를 사용하여 모노우레탄으로 수소화시키고, 2-(아세톡시메틸)-3-페닐프로피온산의 HOBT 에스테르로 아민을 처리하고 수성 THF 중의 LiOH로 에스테르를 비누화시켜서 화합물 7(실시예 3)을 얻었다. 화합물 1로부터 3단계를 거쳐 실시예 4의 화합물 10을 제조하였다. 여기에서는 화합물 1의 혼합 무수물을 디아조메탄으로 처리하여 디아조케톤 8을 수득하였다. HCl과 반응시켜 클로로케톤으로 전환시킨 다음 소듐 디에틸벤질 말로네이트와 반응시켜 디에스테르를 얻고, 비누화시켜 탈카르복실화시켜서 실시예 4의 화합물인 산 10을 수득하였다.

[도식 2]

LiBH⁴및 Me₃SiCl을 사용하여 아미드 11을 환원시켜서 실시예 5의 화합물 12를 제조하였다. 동일한 방식으로, 화합물 13으로부터 실시예 6의 화합물 14를 제조하였다. 화합물 14를 염기 존재하에 아세틸 클로라이드로 처리하여 실시예 7의 화합물을 수득하였다. 주생성물은 화합물 15a인데 수산화 리튬 처리하에 가수 분해시켜 실시예 8의 화합물 16을 얻었다. 라웨슨(Lawesson) 시약으로 화합물 13을 처리하여 실시예 9의 화합물인 티아졸릴 17을 제조하였다.

도식 3은 에스테르 등배위체(isostere)의 실시예들의 합성을 나타낸 것이다. 모노메틸푸마레이트를 그의 HOBT 에스테르를 거쳐 R-페닐글리시놀과 축합시켜 화합물 18을 얻었다. 이를 N,N'-카르보닐디이미다졸의 존재하에 R- 또는 S-2-Adoc-α-MeTrpOH와 더욱 축합시켜 실시예 10의 화합물 19 및 실시예 11의 화합물 20을 각각 얻었다. 모노메틸 숙시네이트를 사용한 것외에는 똑같은 방법으로 실시예 12의 화합물 22를 제조하였다.

[도식 4]

LiAlH₄를 사용하여 화합물 23a를 1차 알콜 24로 환원시키고 페닐 아세트산 및 N,N-카르보닐디이미다졸로 처리하여 실시예 13의 화합물인 에스테르 등배위체 25를 수득하였다. 화합물 24를 산화시켜 매우 유용한 중간체인 알데하이드 26을 얻었다. 이 알데하이드 26을 비티히(Wittig) 시약으로 처리하여 화합물 27(실시예 14) 및 화합물 29를 수득하였다. 화합물 29를 에스테르의 가수분해 및 아닐린과의 축합에 의하여 더욱 개질시켜 화합물 30(실시예 16)을 얻었다. 알데하이드 26을 그리나드 시약인 3-페닐프로필 마그네슘 브로마이드로 처리하여 2차 알콜 28(실시예 15)을 수득하였다.

도식 5는 동족화 α-메틸트립토판의 몇몇 실시예 및 그의 역상 아미드 등배 위체의 합성 경로를 나타낸 것이다. 이소부틸클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린을 사용하여 제조한 혼합 무수물 23b를 디아조메탄으로 처리하여 디아조케톤 31을 얻고, 이를 벤질 알콜중의 용액 상태에서 실버 벤조에이트 및 Et₃N으로 처리하여 동족화 벤질 에스테르 32를 수득하였다. 이를 수소화시켜 산 33을 얻고, 펜타플루오로페닐 에스테르를 거쳐서 통상의 방법으로 S-페닐 알라닌올과 축합시켜 화합물 34(실시예 18)를 수득하였다.

펜타플루오로페닐 에스테르 용액에 암모니아 가스를 버블링시켜서 화합물 23b의 아미드 35를 제조하였다. 이 아미드를 THF 중의 Me₃SiCl/LiBH₄로 환원시켜 아민 36을 얻었다. 이어서, 이 아민을 페닐 아실 클로라이드와 반응시켜 실시예 19-22의 대상물들을 수득하였다.

도식 6은 α-메틸트립토필-β-알라닌 유도체의 합성을 나타낸 것이다. 2-아다만틸 옥시카르보닐 α-메틸트립토판 23b(R 이성질체) 또는 38(S 이성질체)을 통상의 방법에 따라 β-알라닌 에스테르와 축합시킨다. 이어서, 이 에스테르를 표준 방법(예; 수성 LiOH 등)을 사용하여 가수분해하면 카르복실산 41 또는 42를 얻을 수 있다. 이들 2가지 이성질체 중 어느 하나를 적절한 아민과 축합시키면 실시예 23과 24의 대상물(S-페닐 알라닌올 사용), 실시예 25-28의 대상물(R- 및 S-페닐 알라닌아미드 사용) 및 실시예 29-31의 대상물(페닐알라닌 에스테르 사용)을 얻을 수 있다. 실시예 29-31의 화합물 및 화합물 52를 공지 방법에 따라 가수분해하면 실시예 32-35의 목적 화합물을 수득할 수 있다.

도식 7은 α-메틸 트립토필 글리신의 유도체를 합성하는 단계를 나타낸 것이다. 도시된 바와 같이, 2-Adoc-α-메틸트립토판 23b는 23b의 펜타플루오로페닐 에스테르를 거쳐서 글리신 벤질 에스테르와 용이하게 축합될 수 있다. 에탄올 용액 중에서 10% 팔라듐/탄소를 사용하여 이 에스테르를 수소화시키면 카르복실산 58이 고수율로 얻어진다. 이 산을 N,N-'디사이클로헥실카르보디이미드 및 펜타플루오로페놀로 처리하면 활성 에스테르가 얻어지고, 이 에스테르는 페닐알라닌올과 쉽게 반응하여 화합물 59(실시예 37)를 생성시킨다.

도식 8은 α-메틸트립토필-γ-아미노부티르산 유도체의 합성 단계를 나타낸 것이다. 도시된 바와 같이, 카르복실산 23b를 γ-아미노부티르산 메틸 에스테르와 축합시키면 화합물 60이 얻어지고, 이를 LiOH로 가수분해하면 산 61이 얻어진다. 산 61을 활성 펜타플루오로페닐 에스테르를 거쳐서 페닐알라닌올과 축합시키면 생성물 62(실시예 39)가 얻어진다.

도식 9는 α-치환 트립토파닐페네틸아미드의 합성 및 그의 분자내 폐환에 의한 화합물 68(실시예 40)의 합성을 나타낸 것이다. 이소니트릴 63[문헌(Synthesis 465, 1990)에 기재된 방법에 의하여 제조]을 에탄올 중, -5℃에서 에탄올성 HCl로 처리하여 아민 64를 수득하였다. 이를 2-아다만틸클로로포르메이트와 커플링시켜서 우레탄 65를 얻었다. 10% 목탄상 팔라듐을 사용하여 3.06기압(45psi)에서 우레탄 65를 수소화시켜 일가 산 모노 에스테르 66을 얻고, 이를 통상의 방법으로 2-페네틸아민과 축합시켜 화합물 67을 수득하였다. 화합물 67을 LiOH로 처리하여 아미드 NH의 H⁺를 뽑아내고 메톡사이드를 방출시키면서 에스트기 상에서 폐환시켜 최종 생성물을 생성시켰다.

도식 10은 β-치환 트립토판 유도체의 합성 단게를 나타낸 것이다. 이소프로필아민을 아세트알데하이드에 가하고 KOH로 처리하여 화합물 69를 얻고, 그를 빙초산 중에서 5일 동안 인돌과 반응시켜 화합물 70을 생성시킨다. 이어서, 이소프로필아미노 에틸리덴 70을 NaOMe의 존재하에 고온 톨루엔 중에서 화합물 71과 반응시켜서 화합물 72를 수득한다. 비누화 및 탈카르복실화시켜 분리 가능한 부분 입체 이성질체의 혼합물의 형태로 화합물 74를 얻는다.

아미드 74를 환류 하에 4N 황산에 용해시킨 다음 주변 온도로 냉각시키고 0.4N 수산화 바륨으로 처리하여 pH 8로 만들어 유리 아민 75를 얻고, 그를 2-아다만틸 클로로포르메이트 76과 반응시켜서 우레탄 77을 수득한다. 이어서, 그를 통상의 방법에 따라 페닐 알라닌올과 축합시켜 최종 생성물 78(실시예 89)을 수득한다.

[반응 도식에 대한 일반 공정]

[도식 15a]

공지 방법과 유사한 방법에 따라 톨루엔 중에서 그라민 및 염기, 예를 들어 NaOH를 사용하여 시아노 아세트산 에스테르 또는 치환 유도체 1을 화합물 2로 알킬화시킨다. 라니 니켈 합금을 사용하여 화합물 2를 촉매 수소화시켜서 아미노 에스테르 3을 얻고, 클로로- 또는 플루오로포르메이트와 반응시켜 카르밤산 에스테르 4를 얻었다. 에스테르 4를 가수분해하여 산 5를 얻고, 그를 활성화 에스테르로 전환시키는데, 예를 들면 펜타플루오로페놀과 디사이클로헥실카르보디이미드를 사용하여 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환시킨다. 활성화 에스테르를 적합한 아민과 반응시켜 식(6)의 아미드를 얻는다. 공지 방법과 유사한 방법에 따라 분자내 아미드 부분에 추가의 전환을 가한다.

[일반식(15a)의 화합물]

합성 도식 15a에 따라 하기 식(Ia)의 화합물을 제조한다.

식에서, R¹은 1-아다만틸, 2-아다만틸, (1S)-2-엔도-보르닐이고; R²는 H 또는 Me,

[도식 15b]

R², R³및 R⁴가 H인 일반식(Ia)의 화합물은 합성 도식 15b에 의해서도 제조된다. 시아노 아세트산 에스테르 7을 적합한 아민과 반응시켜 시아노 아세트아미드 8을 얻고, 공지 방법과 유사한 방법에 따라 그를 인돌-3-카르복스알데하이드 및 촉매량의 피페리딘과 축합하여 화합물 9를 얻은 다음, 라니 니켈 합금을 사용하여 촉매 수소화시켜 3-인돌릴메틸 치환 β-아미노프로피온아미드 10을 얻는다. 그를 클로로-또는 플루오로포르메이트와 반응시켜서 카르밤산 에스테르 유도체 11을 수득한다.

[도식 15c]

R²가 H 또는이고, R³및 R⁴가 H인 일반식(Ia)의 화합물은 합성 도식 15c에 의해서도 제조된다. 톨루엔 중에서 그라민 및 염기, 예를 들어 NaOH를 사용하여 시아노 아세트아미드 8을 알킬화시켜서 화합물 12 및 13을 얻고, 그를 라니 니켈 합금에 의하여 촉매 수소화시켜서 모노- 또는 비스-(3-인돌릴메틸)치환 β-아미노프로피온아미드 10 및 16을 얻는다. 그를 클로로- 또는 플루오로포르메이트와 반응시켜서 카르밤산 에스테르 유도체 11 및 17을 수득한다.

[도식 16]

일반식(Ib),

(식에서, R¹, R², R³, R⁴및 c는 상기한 바와 같다)

의 화합물은 합성 도식 16에 따라서 제조한다. 아미노에스테르 3을 카르복실산 클로라이드와 반응시켜 아미드 18을 얻는다. 수산화 리튬을 사용하여 화합물 18의 에스테르기를 가수분해하여 카르복실산 19를 얻고, 그를 활성화 에스테르로 전환시키는데, 예를 들면 펜타플루오로페놀 및 디사이클로헥실카르보디이미드를 사용하여 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환시킨다. 활성화 에스테르를 적합한 아민과 반응시켜 일반식(20)의 아미드를 얻는다. 공지 방법과 유사한 방법에 따라 R³및 R⁴에 추가의 전환을 가한다.

[도식 17]

일반식 Ic

의 화합물은 합성 도식 17에 따라 제조한다. 부케러(Bucherer) 합성법에 따라 시안화 칼륨 및 탄산 암모늄을 사용하여 1-(3'-인돌릴)-부탄-3-온을 하이단토인 21로 전환시키고, 수성 수산화 나트륨을 사용하여 가수분해하여 아미노산 22를 얻고, 메탄올 및 염산을 사용하여 에스테르화시켜 화합물 23을 얻는다. 화합물 23을 클로로- 또는 플루오로포르메이트와 반응시켜 카르밤산 에스테르 24를 얻는다. 수산화 리튬을 사용하여 화합물 24의 에스테르기를 가수분해하여 카르복실산 25를 얻는다. 산 25를 활성화 에스테르로 전환시키는데, 예를 들면 펜타플루오로페놀 및 디사이클로헥실카르보디이미드를 사용하여 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환시킨다. 활성화 에스테르를 적합한 아민과 반응시켜 일반식(26)의 아미드를 얻는다. 공지 방법과 유사한 방법에 따라 R³및 R⁴에 추가의 전환을 가한다.

[도식 18]

일반식(Id)

(식에서, R¹, R³, R⁴및 c는 상기한 바와 같고, R²는 메틸이다)

의 화합물은 합성 도식 18에 따라 제조한다. 톨루엔 중에서 그라민 및 염기, 예를 들어 NaOH를 사용하여 공지 방법에 의해서 디에틸 메틸말로네이트 27을 알킬화시켜 화합물 28을 얻는다. 수산화 칼륨을 사용하여 디에스테르 28을 가수분해하여 일가 산 29를 얻는다. 수산화 칼륨을 사용하여 디에스테르 28을 가수분해하여 일가 산 29를 얻는다. 보란 메틸 술파이드 착화합물을 사용하여 화합물 29의 에스테르기를 선택적으로 환원시켜 화합물 30을 얻고, 메탄올 및 황산을 사용하여 에스테르화시켜 메틸 에스테르 31을 얻는다. 하이드록시 화합물 31을 p-톨루엔-술포닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시켜 토실레이트 32를 얻는다. 시안화 칼륨으로 친핵 치환시켜 시아노에스테르 33을 얻고, 라니 니켈 합금을 사용하여 그를 촉매 수소화시켜 아미노 에스테르 34를 얻는다. 아미노 에스테르 34를 클로로- 또는 플루오로포르메이트와 반응시켜서 카르밤산 에스테르 35를 얻는다. 수산화 리튬을 사용하여 화합물 35의 에스테르기를 가수분해하여 카르복실산 36을 얻고, 그를 활성화 에스테르로 전환시키는데, 예를 들면 펜타플루오로페놀 및 디사이클로헥실카르보디이미드를 사용하여 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환시킨다. 활성화 에스테르를 적합한 아민과 반응시켜 일반식(37)의 아미드를 얻는다. 공지 방법과 유사한 방법에 따라 R³및 R⁴에 추가의 전환을 가한다.

본 발명 화합물의 생물학적 활성을 초기 스크리닝 테스트에 의하여 평가하였는데 공지의 CCK 수용체 부위에 대한 시험 화합물의 결합도를 급속 정밀 측정하였다. 특정의 CCK 수용체들은 중추 신경계에 존재하는 것으로 알려져 있다(참고 문헌; Hays et al, Neuropeptides 1 : 53-62, 1980; 및 Satuer et al, Science 208 : 1155-1156, 1980).

이 스크리닝 테스트에서는 체중 30-40g의 수컷 CFLP 마우스로부터 채취한 뇌피질을 얼음 위에서 해부하고 계량하여 10배 부피의 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 0-4℃)중에서 균질화시켰다. 생성된 현탁액을 원심분리하여, 상등액을 폐기하고, 펠렛을 세척하여 트리스-HCl 완충액에 재현탁시킨 후 다시 원심분리하였다. 최종 펠렛을 130mM NaCl, 4.7nM KCl, 5nM MgSl₂, 1nM EDTA, 5mg/ml 소의 알부민 및 바시트라신(0.25mg/ml)을 함유하는 20배 부피의 10nM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.2, 23℃)에 재현탁시켰다.

포화 단계에서는, 뇌피질 멤브레인을 0.2-20nM 삼중수소화 펜타가스트린(Amersham International, England)과 함께 최종 부피 500㎕의 헤페스 배양 완충액(pH 7.2)중, 23℃에서 120분 동안 배양하였다.

변위 실험 단계에서는, 멤브레인을 증가하는 농도(10^-11M에서 10^-14M)의 경쟁 시험 화합물과 함께 단일 농도(2nM)의 리간드로 배양하였다. 각 경우에서 비특이 결합은 라벨링되지 않은 옥타펩티드 CCK^26-33(10^-6M) 존재하에 지속하는 것으로 정하였다.

배양 후, 멤브레인에 대한 방사능 결합물을 와트만(Whatman) GF/B 필터를 통한 급속 여과에 의하여 용액 중의 유리물로부터 분리해내고, 4ml의 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 3회 세척하였다. 삼중수소화 펜타가스트린과 함께 배양된 샘플로부터의 여과물을 4ml의 신틸레이션 칵테일을 지닌 폴리에틸렌 바이알에 넣고, 액체 신틸레이션 분광기(효율 47-52%)로 방사능을 측정하였다.

CCK 수용체 부위에 대한 특이 결합은 총 삼중수소화 펜타가스트린 결합량에서 10^-6옥타펩티드, CCK_26-33존재하에 결합한 삼중수수화 펜타가스트린의 양을 뺀 것으로 정하였다.

마우스 피질 멤브레인에 대한 삼중수소화 펜타가스트린의 특이 결합의 포화 곡선을 스카차드(Scatchard)의 방법(참고 문헌; Ann. New York Acad. Sci. 51 : 660-672, 1949) 및 힐(Hill)의 방법(참고 문헌; J. Physiol. 40 : IV-VIII, 1910)에 의해서 분석하여, 결합 부위의 최대값(B_max) 및 평형 해리 상수(Ka)의 추정값을 구하였다.

변위 실험 단계에서는 로지트-로그 플로트(logit-log plot) 또는 반복 곡선 조합 컴퓨터 프로그램 올피트(ALLFIT; Delean, Munson and Redbard, 1978)에 의하여 억제 곡선을 분석하여 IC₅₀및 nH(겉보기 힐 계수)값의 추정값을 구하였다(IC₅₀값은 특이 결합을 50% 억제하는 데에 요구되는 시험 화합물의 농도로 정의하였다).

이어서, 시험 화합물의 억제 상수(Ki)를 하기의 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)식에 따라서 계산하였다.

식에서, [L]은 방사선 라벨의 농도이고, Ka는 평형 해리 상수이다.

본 발명의 여러 대표 화합물들의 Ki 값을 이하의 표 3에 나타낸다.

본 발명 화합물의 식욕 억제제로서의 유용성을 이하에 기술하는 방법에 따라 시험하였다.

팰러터블 다이어트 피딩(Palatable Diet Feeding) 분석법에 있어서, 체중 200-400g의 성장한 수컷 후디드 리스터(Hooded Lister) 래트를 개별적으로 수용하여 맛있는 음식물을 섭취하도록 훈련시켰다. 이 음식물은 네슬레() 가당 농축 우유, 분말 래트 푸드 및 래트 워터를 블렌딩하여 견고하게 밀착시켜 놓은 것이다. 5일간의 훈련 기간 동안 명암 사이클을 주어 밝을때 매일 30분 동안 각 래트에게 20-30g의 음식물을 공급했다. 30분 경과 전후의 식기 중량을 계량(측정 한계 0.1g)하여 음식물 섭취량을 측정했다. 엎지러진 음식물을 모아서 함께 측정하는 데에 주의를 기울였다. 30분 간의 시험 기간외에는 펠렛 푸드 및 물을 래트가 자유롭게 섭취할 수 있도록 했다.

훈련 기간 후, CCK8 및 본 발명의 여러 대표 화합물에 대해서 투여 반응 곡선을 구하였다(n=8-10 마리 래트/투여 레벨). 이들 화합물의 식욕 감퇴 효과에 대한 MPE⁵ ₀값(±95% 신뢰 한계)을 구하여서 표 3에 나타내었다.

식욕 억제제로서 치료용으로 사용할 때, 본 발명 화합물들은 약 200 내지 약 2800mg/일의 투여량을 환자에게 투여한다.

이하의 표 3은 결합 데이타를 나타낸다.

수컷 후디드 리스터 래트(175-250g)를 개별적으로 수용하고 하룻밤 동안 절식시켰다(물은 자유롭게 마실 수 있게 하였다). 래트를 우레탄(1.5g/kg IP)으로 마취시키고 자발 호흡을 돕기 위하여 기관을 삽관하였다. 파슨스의 "약물-유도된 위산 분비의 정량적 연구"(Parsons, "Quantitative Studies of drug-induced gastric acid secretion", Ph. d. Thesis, University of London, 1969)에 기재된 바와 같은 고쉬(Ghosh)와 쉴드(Schild)법(참고 문헌; "Continuous recording of acid secretion in the rat", Brit. J. Pharmac. 13 : 54-61, 1956)의 개조 방법에 의하여 위를 연속적으로 관류시켰다. 식도 및 체관을 통하여 5.4% w/v 글루코오스 용액으로 위장강을 3ml/분의 속도로 관류시켰다. 롤러 펌프(Gilson, Minipuls 2)에 의하여 유액을 가열 코일 중으로 통과시켜 온도를 37±1℃로 상승시켰다. 기저 수집 깔대기에 의하여 관류액을 수집하여 젠웨이(Jenway) pH 미터(PHM6)에 연결된 pH 전극으로 통과시켰다. pH 미터로부터 얻어진 출력을 리카덴끼(Rikadenki) 챠트 레코더로 보내 위관류액의 pH를 온라인 레코딩하게 하였다.

펜타가스트린을 냉동 부분 표본으로 저장하고 무균 0.9% w/v NaCl을 사용하여 필요한 농도로 희석하였다. 신규 화합물들은 실험일에 무균 0.9% w/v NaCl에 용해시켰다. 약물을 삽관된 경정맥을 통하여 0.15ml의 0.9% w/v NaCl로 세척한 1ml/kg의 투여 단위의 환약 형태로 투여하였다. 화합물 투여 개시전에 기초 pH를 안정화시켰다. 수술과 첫번째 화합물 투여 사이의 경과 시간은 30분 이었다.

본 발명의 화합물들은 이하에서 논의되는 바와 같이 항궤양제로 유용하다.

아스피린에 의해 유발된 위손상을 각 10마리의 래트군에서 평가하였다.

모든 래트들은 실험 시작 전 및 실험 동안 24시간 절식시켰다. 약물 또는 부형제를 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)중의 아스피린 45mg/ml 현탁액 1ml의 경구 투여 10분 전에 제공하였다.

아스피린 투여 5시간 후에 래트를 치사시키고 위를 절개하여 조사하였다.

위 손상은 다음과 같이 평점하였다 :

점수

1 작은 출혈

2 큰 출혈

3 작은 궤양

4 큰 궤양

5 관통된 궤양

그러나, 특정의 투여량은 환자, 치료하려는 증세의 정도 및 사용 화합물의 활성에 따라 달라질 수 있다. 본 분야에 속하는 숙련가라면 최적 투여량을 정할 수 있을 것이다.

또한, 본 발명의 화합물들은 이하에서 논의된 바와 같이 항불안제로 유용하다. 항불안 활성은 마우스에 대한 명암 실험으로 평가한다(참고 문헌; B. J. Jones et al, Brit. J. Pharmac. 93 : 985-993, 1988).

사용된 장치는 상부가 열린 길이 45cm, 폭 27cm 및 높이 27cm의 상자인데, 벽위로 20cm 올라온 격벽에 의하여 좁은 구획(2/5)과 넓은 구획(3/5)으로 분할하였다. 격벽 하부에는 7.5×7.5cm의 홈을 두었다. 좁은 구획은 흑색으로 넓은 구획은 백색으로 페인트 칠하였다. 각 구획의 바닥을 9cm²으로 표해 놓았다. 백색 구획을 상자 상부 17cm 높이에서 100와트 텅스텐 전구로 조사하고, 흑색 구획은 동일 높이에 놓여진 60와트 적색 전구로 조사하였다. 실험실은 적색광으로 조명하였다.

모든 시험은 1300시간에서 1800시간 동안 수행하였다. 각 마우스를 백색 구획의 중앙에 넣고 새로운 환경에 5분간 있도록 하였다. 비데오 테입에 마우스의 행동을 녹화하여 행동 분석을 수행하였다. 5가지 요인, 즉 암실로 들어가서 숨는 것, 각 구획에 있는 시간, 구획 이동 횟수, 각 구획에서의 횡단 수, 및 각 구획에서의 후방에 머무는 횟수를 측정하였다.

이 시험에서 밝은 구획에 머무는 시간이 증가하는 것이 측정되면 여러 표준 항불안 약물의 항불안 효과가 직접적으로 나타나는 것이다. 약물은 물 또는 생리식염수에 용해시켜, 구강(경구)에서 위까지 통한 바늘에 의하거나, 피하 또는 복강내 주사로 투여하였다.

본 발명의 화합물은 항정신분열제로 유용한데, 이하에 기술한 바와 같이 래트 중 내측위(intra-accumbens) 암페타민의 효과를 저하시키는 능력을 시험할 수 있다.

수컷 스프라그 다올리(Sprague Dawley; CD) 브래드포드(Bradford)계 래트를 사용하였다. 래트를 5마리 군으로 21±2℃의 온도에서 12시간 명암 사이클 광하에 7시간에서 20시간 동안 수용하였다. 래트에게 CRM식(Labsure)을 공급하고 물을 무제한적으로 허용하였다.

래트를 클로랄 하이드레이트(400mg/kg SC)로 마취시키고, 코프(Kopf) 정위 수술대에 놓았다. 장기적으로 내재하는 도관(직경 0.65m의 스테인레스 스틸제 튜브, 파스펙스(Parspex) 홀더로 양측이 지지되어 있음)을 표준 정위 수술법에 의하여 삽관하여 측좌액의 중심 상부의 3.5mm(Ant. 9.4, Vert. 0.0, Lat. 1.6) 또는 편도성 중추핵 상부의 5.0mm(Ant. 5.8, Vert, -1.8, Lat. ±4.5)에서 종결시켰다(atlas of De Groot, 1959). 도관을 14일간의 회복 기간 동안 도관 끝에서 0.5mm 뻗어나온 직경 0.3mm의 스테인레스 스틸 탐침을 사용하여 개방시켰다.

래트를 손으로 붙잡아 탐침을 제거하였다. 직경 0.3mm의 뇌내 삽입관을 삽관하여 폴리텐 튜브를 통해 주사 장치에 부착된 해밀톤(Hamilton) 주사기로부터 5초 동안 0.5㎕ 부피의 약물을 주입하였다(침착을 위하여 55초를 보냈다). 래트는 1회용으로 사용하였다.

행동 관찰 실험을 22±2℃로 유지된 조용한 방에서 7시간 30분에서 21시간 30분 동안 수행하였다. 래트를 수용실에서 꺼내어 새로운 환경에 1시간 동안 접하도록 하였다. 운동 활성을 독립 스크린된 퍼스펙스(Perspex) 우리(25×15×15cm 높이)(30마리 군으로 수용) 중에서 평가하였는데, 각각에는 측면으로 부터 길이 방향으로 3.5cm 떨어진 곳에 1개의 광전지 장치가 부착되어 있고; 이 위치는 래트가 움직이지 않을 때 예를 들어 움찢거리거나 머리를 움직이는 것으로 인한 잘못된 활성 카운트를 최소화하는 것으로 밝혀졌다. 광선 차단이 매 5분마다 기록되었다. 이때, 래트는 운동 활성, 예를 들어 진정, 엎드림, 입체적 운동에 있어서 운동 활성 기록에 방해를 줄 수 있는 비특이적인 변화가 있는 것으로 관찰되었다.

래트의 측좌핵에 암페타민을 주사하여 유발시킨 과민 반응에 대한 본 발명 화합물의 억제 능력을 측정하였다.

운동 활성의 증가가 측좌핵에 암페타민(20㎍)을 좌우로 주사했을때 나타났고; 주사 후 20 내지 40분 경과시에 급격한 과민 반응(50 내지 60회/5분)이 발생하였다. 이 시험은 항정신병 작용을 예측할 수 있는 것으로 알려져 있다(참고 문헌; Costall, Domeney & Naylor & Tyers, Brit. J. Pharmac. 92 : 881-894).

본 발명의 화합물은 장기적인 약물 치료를 중단하거나 알콜 남용을 중단하였을 때 나타나는 금단 현상을 예방 및 치료하는 효과가 있다. 따라서 본 발명 화합물은 이하에서 논의된 바와 같이 만성적인 약물 남용 또는 알콜 중독의 치료제로 유용하다.

본 발명 화합물의 효과를 마우스 "명암 상자" 시험으로 예시하는데, 5마리 마우스에 14일 동안 0.1 내지 100mg/kg의 범위로 니코틴을 1일 2회 복강내 주입하였다. 24시간 금단 기간 후에, 화합물(20)을 1일 2회 1.0mg/kg으로 복강내 투여하였다. 밝은 구획에 머무는 시간이 증가하는 것으로 나타나는데, 이는 본 발명 화합물(20)이 니코틴에 의한 금단 현상의 치료제로 유효하다는 것을 나타내는 것이다.

본 발명 화합물로부터 제약 조성물을 조제하기 위하여, 불활성의 제약상 허용되는 고상 또는 액상 담체를 사용할 수 있다. 고상 제형으로는 분말제, 정제, 분산 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제가 있다.

고상 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있고; 또한 캡슐화제일 수 있다.

분말 제형의 경우, 담체는 미립 고상물이며, 미립 활성 성분과 혼합한다. 정제 제형의 경우, 활성 성분을 필요한 결합성이 있는 담체와 적합한 비율로 혼합하여 목적한 형상 및 크기로 타정한다.

좌제 제형으로 조제하는 경우, 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시켜, 활성 성분을 교반에 의해 그에 분산시킨다. 이어서, 균질 용융 혼합물을 유용한 치수의 몰드에 부어 냉각 고화시킨다.

분말제 및 정제는 5% 내지 약 70%의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토오스, 슈가, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.

N-메틸 글루카민염 및 나트륨염이 바람직한 제약상 허용되는 염이다.

제약상 허용되는 염으로는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루캅테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드랍아민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염 및 아연염이 있다.

"제형"이란 용어는 담체에 의하여 활성 성분이(다른 담체와 함께 또는 다른 담체는 없이) 둘러 쌓여 그와 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체인 캡슐화제와의 조성물을 포함하려는 것이다. 마찬가지로, 카세제로 포함된다.

정제, 분말제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고형 투여 제형으로 사용될 수 있다.

액상 제형으로는 용액제, 현탁액제 및 유액제가 있다. 비경구 투여에 적합한 액상 제형의 예로 활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 들 수 있다. 또한, 액상 제형은 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 용액제로 조제될 수 있다.

경구 투여용 수용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가함으로써 제조될 수 있다. 경구용 수성 현탁액제는 미립 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 합성 및 천연 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 다른 제약 분야에서 알려져 있는 현탁화제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.

바람직한 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이와 같은 투여 형태에서 제제는 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘어진다. 단위 투여형태는 팩키지된 제형, 분리된 양의 제제를 함유하는 팩키지, 예를 들어 바이알 또는 앰플에 넣은 정제, 캡슐제 및 분말제일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐제, 카세제 또는 정제 그 자체일 수 있고, 적절한 수의 이들 팩키지된 형태의 묶음일 수 있다.

[실시예]

[실시예 1]

디클로로메탄(8ml)에 용해시킨 산(1)(859mg, 2.25밀리몰)의 용액에 N-메틸모르폴린(495㎕, 4.50밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고(CO₂/벤질 알콜), 이소부틸클로로포르메이트(292㎕, 2.25밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 -15℃에서 15분 동안 교반한 다음, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로 클로라이드(219mg, 2.25밀리롤)를 가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하여 추가로 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 여액을 탄산 수소나트륨, 물, 10% 시트르산 및 소금물의 순서로 세척하고 건조시킨(MgSO₄) 다음 증발 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 하이드록사메이트(2)(694mg, 73%)를 백색 발포체 형태로 수득하였다. 융점 72-80℃.

THF(3ml)에 용해시킨 하이드록사메이트(2)(197mg, 0.460밀리몰)의 용액에 수소화 리튬 알루미늄(45mg, 1.2밀리몰)을 0℃에서 30분에 걸쳐서 나누어 가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 에테르(30ml)를 가하고 10% 시트르산 빙냉 용액(40ml)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반한 다음, 층 분리하여 수성 층을 에테르(5×10ml)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여, 포화 탄산 수소 나트륨(25ml), 물(25ml), 10% 시트르산(25ml), 및 소금물(25ml)의 순서로 세척하여 건조(Na₂SO₄)시키고 진공 농축시켜서 알데하이드(3)(140mg, 83%)를 백색 발포체 형태로 수득하였다.

메탄올-아세트산(99 : 1)(5ml)에 용해시킨 알데하이드(3)(136mg, 0.370밀리몰) 및 (S)-2-아미노-3-페닐 프로판올(61mg, 0.40밀리몰)의 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드(37mg, 0.59밀리몰)을 15분에 걸쳐서 나누어 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 냉각하였다(빙욕). 교반하면서 포화 탄산 수소 나트륨 용액(30ml)을 가하고, 이어서 에틸 아세테이트(45ml)를 가하였다. 유기 층을 분리하여 소금물(5ml)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 다음 증발 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피[SiO₂: 디클로로메탄-메탄올(95 : 5) 용리제]로 정제시켜 아미노 알콜(4)(60mg, 32%)을 베이지색 발포체 형태로 수득하였다. 융점 59-61℃.

[실시예 2]

화합물(4)에 대하여 상술한 바와 같은 공정을 사용하여 화합물(5)(253mg, 23%)를 합성하였다. 백색 발포체. 융점 62-63℃.

[실시예 3]

무수 THF(36ml)에 용해시킨 산(1)(3.62g, 9.74밀리몰)의 용액에 -10℃에서 N-메틸모르폴린(1.15ml, 10.4밀리몰) 및 n-이소부틸 클로로포르메이트(1.35ml, 10.4밀리몰)를 가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반한 다음 여과하였다. 트리메틸실릴 아지드[Aldrich](1.89ml, 14.2밀리몰)를 여액에 가하고 생성 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 25℃에서 진공하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액(100ml) 사이에 분배하였다. 층 분리하여 유기상을 소금물로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 다음 25℃에서 진공 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(100ml)에 용해시켜 40℃에서 처리함으로써 이소시아네이트로의 재배열이 완결되도록 하였다(IR : υ_maxN₃2139, υ_max2249cm^-1). p-니트로벤질알콜(2.20g, 14.3밀리몰) 및 DABCO(149mg, 1.33밀리몰)를 가하고 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 방치하였다. 진공하에 용매를 제거하고 조생성물을 컬럼 크로마토그래피[SiO₂: 에테르-헥산(4 : 1) 용리제]로 정제시키고 에테르/헥산으로 재결정시켜서 화합물(6)(2.12g, 42%)을 황색 고체 형태로 수득하였다. 융점 148-149℃.

에틸 아세테이트(36ml)중의 우레탄(6)(190mg, 0.357밀리몰)을 3.06기압(45psi), 30℃에서 1시간 동안 탄소상 수소화 팔라듐(퍼얼만 촉매)으로 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 촉매를 제거한 다음, 2-(아세톡시메틸)-3-메틸프로피온산의 HOBT 에스테르[에틸 아세테이트(5ml)중의 2-(아세톡시메틸)-3-페닐프로피온산(81mg, 0.36밀리몰) 및 DCCI(85.9mg, 0.416밀리몰)와 반응시켜서 제조]를 함유하는 플라스크에 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 농축시키고 냉각하여(빙욕), 여과한 다음 증발 건조시켰다. 잔류물을 THF : MeOH : H₂O(3 : 2 : 1)(6ml)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(28mg, 0.67밀리몰)을 가하여, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl(50ml)에 부어서 에틸 아세테이트(3×25ml)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 건조(MgSO₄)시켜 여과한 다음 증발 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피[SiO₂: 디클로로메탄-메탄올(95 : 5)용리제]로 정제시켜 알콜(7) 디아스테레오머들의 약 50 : 50 혼합물(총 16mg, 8%)을 황색 유상물 형태로 수득하였다.

[실시예 4]

2-아다만틸옥시카르보닐트립토판디아조케톤(8)

[디아조메탄의 제조]

주의! 디아조메탄은 독성과 폭발성이 높음(간유리 연결관을 사용하지 말 것), 발연 후드를 이용하고 취급에 주의할 것. n-메틸니트로소우레아는 독성과 발암성이 높음. 전면 마스트 및 글로브를 착용하고 발연 후드 하에 취급할 것.

40% 수산화 칼륨 용액(4.5ml, 32밀리몰)을 빙-염 욕 중에서 냉각시킨 N-메틸니트로소우레아(1.5g, 15밀리몰)의 에테르(25ml) 현탁액에 적가하였다. 모든 고상물이 용해되었을때(필요다하면 염기 추가), 디아조메탄의 에테르성 용액을 고상 수산화 칼륨으로 건조시켰다. 이 건조 공정을 2회 더 반복하여 디아조메탄을 그대로 사용하였다.

THF(25ml)에 용해시킨 2-아다만틸옥시카르보닐트립토판(1)(1.77g, 4.61밀리몰)의 용액에 0℃에서 N-메틸모르폴린(557㎕, 5.07밀리몰) 및 이소부틸 클로로포르메이트(658㎕, 5.07밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액에 디아조메탄(10밀리몰)의 에테르 용액(N-메틸니트로소우레아(1.0g, 10밀리몰)로부터 제조)을 가하였다. 생성 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2×10ml), 5% 시트르산(2×10ml), 1N NaHCO₃(10ml) 및 소금물(10ml)로 세척하였다. 건조(MgSO₄)시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피[SiO₂: 헥산-에틸 아세테이트(5 : 4) 용리제]로 정지세커 디아조케톤(8)(1.35g, 72%)을 황색 발포체 형태로 수득하였다. 융점 72-75℃.

염산(0.30M 디옥산 용액 11.1ml)을 THF(100ml)에 용해시킨 디아조케톤(8)(1.35g, 3.32밀리몰)의 0℃ 용액에 교반하면서 적가하였다. 반응을 IR로 모니터링하여 출발 물질 중에서 N₂피이크(2109cm^-1)가 소실되는 것을 확인하였다. 모든 디아조케톤이 사라졌을때(대략 60분), 반응 혼합물을 포화 탄산 수소나트륨(20ml)으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액(1090ml) 사이에 분배하였다. 층분리하여 수성 층을 에틸 아세테이트(2×100ml)로 더욱 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 분획을 소금물(50ml)로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 다음 진공하에 용매를 제거하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정시켜서 클로로케톤(9)(1.29g, 94%)를 수득하였다. 융점 138-140℃.

요오드화 나트륨(Aldrich)(51mg, 0.34밀리몰)을 무수 DME(5ml)에 용해시킨 클로로케톤(126)(112mg, 0.27밀리몰)의 용액에 실온에서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 음이온 용액[무수 DME(5ml)중의 수소화 나트륨(60% 유중 분산액)(88mg, 2.2밀리몰)을 디에틸벤질말로네이트(950㎕, 4.0밀리몰)와 실온에서 반응시켜 제조] 분량(800㎕, 0.30밀리몰)을 가하였다. 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해시켜 소금물로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피[SiO₂: 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1) 용리제]로 정제시켜 케토디에스테르(100mg, 59%)를 수득하였다. 융점 49-54℃.

케토 디에스테르(1.19g, 1.89밀리몰)의 에탄올(5ml) 용액 및 6N NaOH(946㎕, 5.67밀리몰)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O(10ml)로 희석시켰다. 이 수용액을 진한 HCl로 산성화시켜 pH 2로 만들고, 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨 다음 진공 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(30ml)에 용해시켜 18시간 동안 환류시켰다. 진공하에 용매를 제거하고 조생성물을 컬럼 크로마토그래피[SiO₂: 톨루엔-아세트산(9 : 1) 용리제]로 정제시켜 케토산(10)(783mg, 78%)을 황색 발포체 형태로 수득하였다.

[실시예 5]

화합물(11)을 사용한 것 외에는 화합물(14)(실시예 6)을 제조할 때 이용한 것과 유사한 경로에 의하여 상기 화합물을 제조하였다. 수율 0.42g(43%);

[실시예 6]

건조 테트라하이드로푸란에 용해시킨 수소화 붕소 리튬의 용액(4ml, 2M 용액, 8밀리몰)에 건조 테트라하이드로푸란(5ml)에 용해시킨 클로로트리메틸실란(1.75g, 16.0밀리몰)의 용액을 질소 대기하에 가하였다. 염화 리튬의 백색 침전이 관찰되었다. 2분 후 테트라하이드로푸란(15ml)에 용해시킨 화합물(13)(1g, 2밀리몰)의 용액을 서서히 가하고(3 내지 4분간), 반응물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(5ml)로 주의를 기울여 처리하고 진공하에(40℃) 휘발성 물질을 제거하였다. 헥산/에틸 아세테이트 용리제를 사용하는 통상의 실리카겔상 섬광 크로마토그래피(용리 구배법 사용, 80% 헥산 : 20% 에틸 아세테이트→100% 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제시켰다. 출발 물질 0.60g을 회수하고 목적 생성물(14) 0.26g(27%)을 백색 발포체 형태로 수득하였다.

화합물(14)(0.2g, 0.4밀리몰) 및 3-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(0.074g, 0.40밀리몰)를 아세톤(10ml)에 용해시킨 후 용매를 진공하에 제거하여, 모노-4-톨루엔술포네이트염을 백색 고체 형태로 수득하였다. 융점 110-113℃.

[실시예 7]

디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 화합물(14)(0.05g, 0.10밀리몰)의 용액에 주변 온도에서 아세틸 클로라이드(0.10ml, 1.4밀리몰)를 가하여 반응물을 1시간 동안 교반하고 진공하에(40℃) 휘발성 물질을 제거한 다음, 잔류물을 80% 헥산 : 20% 에틸 아세테이트 용리제의 섬광 크로마토그래피로 정제시켰다. 무정형 백색 고체 형태로 화합물(88) 0.024g(44%)을 수득하였다.

아세톤(5ml)에 화합물(15)(0.02g, 0.04밀리몰) 및 4-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(0.007g, 0.04밀리몰)를 아세톤(5ml)에 용해시킨 다음 진공하에 용매를 제거함으로써 모노-4-톨루엔술포네이트 염을 백색 고체 형태로 제조하였다.

[실시예 8]

디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 화합물(14)(0.05g, 0.10밀리몰)의 용액에 주변 온도에서 트리에틸아민(1ml, 7밀리몰)를 가한 다음 아세틸 클로라이드(0.1ml, 1.4밀리몰)를 가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 진공 상태로 두어 휘발성 물질을 제거하고, 헥산 : 에틸 아세테이트 용리제의 섬광 크로마토그래피로 정제시켰다. 화합물(88a) 0.043g(74%)을 무정형 고체 형태로 수득하였다.

테트라하이드로푸란(5ml)에 용해시킨 화합물(15a)(0.03g, 0.05밀리몰)의 용액에 물(5ml)에 용해시킨 수산화 리튬(0.1g, 2.4밀리몰)의 용액을 가하고 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염산(2N 수용액)으로 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하였다. 추출물을 건조(황산 마그네슘)시킨 다음 진공(40℃) 증발시켰다. 헥산 : 에틸 아세테이트 용리제의 섬광 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제시켰다. 화합물(89) 0.024g(86%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.

[실시예 9]

톨루엔(10ml)에 용해시킨 화합물(29)(0.1g, 0.2밀리몰)의 용액에 라웨슨 시약(0.10g, 0.25밀리몰)을 가하고 반응물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/에테르 용리제)로 정제시켰다. 화합물(30) 0.065g(63%)을 백색 발포체 형태로 수득하였다.

[실시예 10]

에틸 아세테이트(40ml)에 용해시킨 모노메틸 푸마레이트(3.0g, 23밀리몰)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(3.0g, 22밀리몰)를 가한 다음 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(4.5g, 22밀리몰)를 가하고 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과 제거하여 폐기하였다. 여액에 (R)-α-페닐글리시놀(3.0g, 22밀리몰)을 가하고 20분 동안 계속 교반하였다. 진공하에(40℃) 휘발성 물질을 제거하고, 헥산 : 에틸 아세테이트(1 : 1)를 용리제로 사용하는 통상의 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제시켰다. 화합물(18)을 백색 고체 형태로 2.5g(46%) 수득하였다.

디클로로메탄(40ml)에 용해시킨 N,N'-카르보닐디이미다졸(0.15g, 0.90밀리몰)의 용액에 화합물(23b)(0.25g, 0.63밀리몰)를 가하였다. 주변 온도에서 20분 동안 교반한 후 화합물(18)(0.2g, 0.8밀리몰)을 가하고 반응물을 10시간 동안 가열 환류시켰다. 주변 온도로 냉각시키고 진공하에(40℃) 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 용리제)로 정제시켰다. 화합물(19)를 백색 고체 형태로 0.28g(71%) 수득하였다.

[실시예 11]

화합물(19) 제조에 이용된 것과 유사한 경로로 화합물(20)을 백색 고체 형태로 0.30g(76%) 수득하였다.

[실시예 12]

화합물(18) 제조에 이용된 것(실시예 10 참조)과 유사한 경로로 화합물(21)을 3.6g(65%) 수득하였다.

[실시예 12]

디클로로메탄(40ml)에 용해시킨 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(0.3g, 1.5밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.05g, 0.40밀리몰)의 용액에 화합물(23)(0.50g, 1.3밀리몰)을 가하였다. 주변 온도에서 20분 동안 교반한 후 화합물(21)(0.30g, 12밀리몰)을 가하고 반응물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에(40℃) 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 용리제)로 정제시켰다. 화합물(22)를 백색 고체 형태로 0.41g(52%) 수득하였다.

주 : NMR 스펙트럼 중 δ 4.4-4.2에서의 몇몇 작은 피크들은 소량의 다른 이성질체의 존재를 나타내는 것일 수 있다.

[실시예 13]

건조 THF(20ml)에 용해시킨 화합물(23)(R=Me)(1.0g, 2.4밀리몰)의 용액에 0℃, 질소 대기하에서 수소화 리튬 알루미늄의 에테르 용액(1M 용액 3ml, 3밀리몰)을 가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20ml)를 조심스럽게 가하고 생성 용액을 산(2N HCl, 2×100ml)으로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 화합물(24)를 백색 고체 형태로 0.85g(91%) 수득하였다.

디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 N,N'-카르보닐디이미다졸(0.40g, 2.5밀리몰)의 용액에 페닐아세트산(0.30g, 2.2밀리몰)을 가하였다. 주변 온도에서 10분 동안 교반한 후, 알콜(24)(0.3g, 0.8밀리몰)를 가하고 40시간 동안 계속 교반하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산/5% 에틸 아세테이트 용리제)로 정제시켰다. 화합물(25)를 백색 발포체 형태로 0.30g(77%) 수득하였다.

디클로로(40ml)에 용해시킨 화합물(24)(0.03g, 0.08밀리몰)의 용액에 주변 온도, 아르곤 대기하에서 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(0.1g, 0.9밀리몰), 분자체(4A 활성 분말, 0.5g) 및 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(0.01g, 0.03밀리몰)를 가하였다. 30분 동안 교반한 후 진공하에(40℃) 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 섬광 크로마토그래피(헥산/5% 에틸 아세테이트 용리제)로 정제시켰다. 화합물(24)를 백색 고체 형태로 0.2g(67%) 수득하였다.

[실시예 14]

트리페닐포스핀(0.35g, 1.3밀리몰) 및 1-브로모-3-페닐프로판(0.27g, 1.3밀리몰)의 혼합물을 110℃로 가열하고, 이 지점에서 용융 반응물을 고화시켰다. 주변 온도로 냉각시키고 헥산으로 분쇄하여 백색 고상물을 수득하였다(0.4g, 65%). 이를 톨루엔(40ml)에 현탁시킨 수소화 나트륨 현탁액(50% 유중 분산액, 50mg, 1밀리몰)에 가하고 반응물을 20분 동안 환류시켰다. 알데하이드(0.2g, 0.5밀리몰)를 가하여 1시간 동안 계속 가열하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산/10% 에틸 아세테이트 용리제)로 정제시켰다. 화합물(27)을 백색 고체 형태로 0.20g(79%) 수득하였다.

[실시예 15]

금속 마그네슘(0.5g, 21밀리몰) 및 건조 에테르(20ml)의 교반 혼합물에 0℃, 질소 대기하에서 1-브로모-3-페닐프로판(0.20ml, 0.26g, 1.3밀리몰) 및 요오드 1 결정을 가하였다. 20분 후 반응 혼합물이 무색으로 되었을때, 주사기로 용액을 분리해내어, 건조 에테르중의 화합물(26)(0.30g, 0.8밀리몰)용액에 0℃, 질소 대기하에서 가하였다. 20분 후에 반응물을 주변 온도로 가온하고 묽은 염산(2N, 50ml)으로 퀀칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시켜서 진공 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 용리제)로 정제시켜, 화합물(28)을 가능한 디아스테레오머의 1 : 1 혼합물인 것으로 여겨지는 유상물 형태로 0.31g(79%) 수득하였다. 추가로 크로마토그래피하여 단일의 디아스테레오머를 수득하였다.

[실시예 16]

톨루엔(10ml)에 용해시킨 화합물(13)(0.1g, 0.2밀리몰)의 용액에 라웨슨 시약(0.10g, 0.25밀리몰)을 가하고 반응물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄/에테르 용리제)로 정제시켰다. 0.07g(70%)의 생성물을 수득하였다.

[실시예 17]

[단계 1]

무수 THF(20ml)에 용해시킨 N-메틸 모르폴린(253mg, 2.50밀리몰) 및 2-Adoc-αMe-R-TrpOH(23b)(990mg, 2.50밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각하고, 무수 THF(10ml)에 용해시킨 i-부틸클로로포르메이트(360mg, 2.5밀리몰)의 용액을 10분간 적가하여 처리하였다. 이를 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 여과하였다. Et₂O에 용해시킨 디아조메탄(6밀리몰)의 용액을 여액에 가하여 0℃에서 4시간 동안 방치한 다음 12시간에 걸쳐서 서서히 가온하여 실온으로 올렸다. 초과량의 디아조메탄을 아세트산으로 퀀칭시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 25% n-헥산 중 EtOAc를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여 디아조케톤(300mg, 29%)을 수득하였다.

[단계 2]

벤질 알콜(10ml)에 용해시킨 디아조케톤(도식 5, 화합물 31)(1.04g, 2.50밀리몰)의 용액에 트리에틸아민(5ml)에 용해시킨 실버 벤조에이트(4ml, 17밀리몰)의 용액을 소량씩 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(30ml)를 가하고 이 용액을 활성 목탄으로 처리하여 필터로 여과하고 진공 상태로 두어 용매를 제거한 다음, 30% n-헥산 중 EtOAc를 용리제로 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여서 벤질 에스테르(44.0mg, 35%)를 수득하였다.

[실시예 18]

[단계 1]

무수 EtOH(100ml)에 용해시킨 벤질 에스테르(실시예 17, 도식 5, 화합물 32)(440mg, 0.88밀리몰)의 용액을 Pd/C(50mg, 대략 10% w/w)로 처리하고 3.4기압(50psi)의 수소압 및 30℃하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터 에이드로 여과하여 여액을 진공 증발 건조시켰다. 25% MeOH 중 H₂O를 용리제로 사용하여 잔류물을 역상 실리카 크로마토그래피하여 산(180mg, 50%)을 수득하였다.

[단계 2]

EtOAc(20ml)에 용해시킨 카르복실산(단계 1, 도식 5, 화합물 33)(160mg, 0.39밀리몰) 및 펜타플루오로페놀(72mg, 0.39밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, EtOAc(5ml)에 용해시킨 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(80mg, 0.39밀리몰)의용액으로 처리하여 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 시간 경화 후 여과하여 S-페닐 알라닌올(121mg, 0.8밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 이어서, 진공하에 용매를 제거하고 30% n-헥산 중 EtOAc를 용리제로 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여서 생성물을 백색 고체형태로 수득하였다(140mg, 66%).

[실시예 19]

실시예 21에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. 도식 5, 화합물 37d.

[실시예 20]

실시예 21에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. 도식 5, 화합물 37a.

[실시예 21]

[단계 1]

EtOAc(150ml)에 용해시킨 2-Adoc-α-Me-R-TrpOH(23b)(9.5g, 24밀리몰)의 용액을 펜타플루오로페놀(4.4g, 24밀리몰)로 처리하고 0℃로 냉각하였다. EtOAc(20ml)에 용해시킨 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(5.15g, 25밀리몰)의 용액을 적가하고 생성 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음 4℃에서 12시간 동안 방치하였다. 여과하여 여액을 진공 증발 건조시켰다. 잔류물을 THF(100ml)에 다시 용해시키고 0℃에서 1시간 동안 암모니아 가스를 버블링시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 30% MeOH 중 H₂O를 용리제로 사용하여 잔류물을 역상 실리카 크로마토그래피하여 아미드(35, 도식 5)(9.2g, 97%)를 백색 결정 형태로 수득하였다.

[단계 2(도식 5 참조, 화합물 36)]

트리메틸실릴클로라이드(4.34g, 40밀리몰)를 LiBH₄의 THF 용액(2M 용액, 11ml, 22밀리몰)에 질소 대기하에 적가하였다. 무수 THF(20ml)에 용해시킨 전단계의 2-Adoc-α-Me-R-TrpNH₂(도식 5, 화합물 35)(3.95g, 10.0밀리몰)의 용액을 20mm 위에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 3시간 동안 온화하게 환류시켰다. 이어서 0℃로 냉각하고 MeOH(16.5ml)를 조심스럽게 가하였다. 진공하에 모든 용매를 제거하고, 30% MeOH 중 H₂O를 용리제로 사용하여 잔류물을 역상 실리카 크로마토그래피하여서 1.25g(32%)의 출발 물질 아미드와 1.29g(34%)의 최종 생성물 아민을 수득하였다. 융점 138-144℃(MeOH).

[단계 3(도식 5 참조, 화합물 37c)]

EtOAc(5ml)에 용해시킨 3-페닐프로피온산(75mg, 0.5밀리몰)의 용액을 펜타플루오로페놀(92mg, 0.5밀리몰)로 처리하고 0℃로 냉각하였다. EtOAc(2ml)에 용해시킨 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(103mg, 0.5밀리몰)의 용액을 가하여 혼합물을 4℃에서 12시간 동안 방치하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 고체상 아민(단계 2, 도식 5, 화합물 36)(198mg, 0.5밀리몰)을 가하여 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 1M 시트르산 용액(2×10ml), NaHCO₃(1M 용액 2×10ml) 및 H₂O(2×10ml)로 세척하고 유기상을 MgSO₄로 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하고, 2% CH₂Cl₂중 MeOH를 용리제를 사용하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하여서 생성물(230mg, 90%)을 백색 결정 형태로 수득하였다.

[실시예 22]

실시예 21에서와 같은 방법으로 제조하였다(도식 5 참조, 화합물 37b).

[실시예 23]

실시예 30, 단게 2에서 제조한 산(1.17g, 2.80밀리몰) 및 펜타플루오로페놀(461mg, 2.5밀리몰)을 EtOAc(50ml)에 용해시킨 용액을 디사이클로헥실 카르보디이미드(542mg, 2.60밀리몰)로 처리하고 0℃에서 18시간 동안 방치하였다. 여과하여 여액을 S-페닐알라닌올(454mg, 3.00밀리몰)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공 농축시켜서, 75% H₂O중 MeOH를 용리제로 사용하여 잔류물을 역상 실리카 크로마토그라피하여서 생성물을 백색 비결정질 고체 형태로 수득하였다(1.17g, 78%).

[실시예 24]

실시예 23에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다(도식 6 참조, 화합물 44).

[실시예 25]

실시예 26과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 실시예 30, 단계 2로부터 제조한 산(117mg, 0.25밀리몰) 및 펜타플루오로페놀(46mg, 0.25밀리몰)을 EtOAc(10ml)에 용해시킨 용액을 디사이클로헥실카르보디이미드(52mg, 25밀리몰)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. S-페닐알라닌아미드(50mg, 0.3밀리몰)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1M MCl(10ml), H₂O(10ml), 1M NaOH(10ml) 및 H₂O(10ml)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고 진공 농축시켰다. 75% H₂O 중 MeOH를 용리제로 사용하여 잔류물을 역상 실리카겔 크로마토그래피하여 생성물을 백색 비결정질 고체 형태로 수득하였다(130mg, 85%).

[실시예 26]

[실시예 27]

[실시예 28]

[실시예 29]

실시예 30과 유사한 방법으로 제조하였다.

[실시예 30]

[단게 1(도식 6 참조, 화합물 39)]

EtOAc(100ml)에 용해시킨 2-아다만틸옥시카르보닐-α-메틸-R-트립토판(8.0g, 20밀리몰)의 용액을 펜타플루오로페놀(3.68g, 20.0밀리몰)로 처리하고 0℃로 냉각하였다. 디사이클로헥실카르보디이미드(4.33g, 21.0밀리몰)를 가한 다음 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 시간 경과 후 혼합물을 여과하여 β-알라닌 메틸 에스테르(2.47g, 240밀리몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 더 교반하여 여과하고, 여액을 1M HCl(3×30ml), H₂O(2×30ml), 포화 NaHCO₃용액(3×30ml) 및 H₂O(2×30ml)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고 진공 농축시켜 생성물을 에테르로 결정화시켜서 에스테르(7.8g, 81%)를 수득하였다.

[단계 2(도식 6 참조, 화합물 41)]

단계 1의 에스테르(5.20g, 10.8밀리몰)를 1.4디옥산(300ml)에 용해시킨 용액에 H₂O(100ml)중의 LiOH·H₂O(454mg, 10.8밀리몰)의 용액을 실온에서 적가하고 18시간 동안 교반하였다. 1M HCl(10.8ml)을 가하여 혼합물을 진공 증류 건조시키고, 70% H₂O 중 MeOH를 용리제로 사용하여 잔류 물을 역상 실리카 겔 크로마토그래피하여서, 출발 물질 에스테르(1g)과 함께 생성물(3.23g, 51%)을 수득하였다.

[단계 3]

단계 2의 산(467mg, 100밀리몰) 및 펜타플루오로페놀(184mg, 1.00밀리몰)을 EtOAc(50ml)에 용해시킨 용액을 0℃에서 디사이클로헥실카르보디이미드(206mg, 1.00밀리몰)로 처리하여 18시간 동안 방치하였다. 여과하여 S-페닐 알라닌 벤질 에스테르(306mg, 1.20밀리몰)를 가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 1M HCl(2×20ml), H₂O(20ml), 포화 NaHCO₃용액(2×20ml) 및 H₂O(20ml)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고 진공 농축시킨 다음, 75% 내지 85% H₂O 중 MeOH를 용리제로 사용하여 잔류물을 역상 실리카 겔 크로마토그라피하여서 생성물(500mg, 71%)을 수득하였다.

[실시예 31]

실시예 30과 유사한 방법으로 제조하였다.

[실시예 32]

실시예 33에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.

[실시예 33]

무수 EtOH(100ml)에 용해시킨 벤질 에스테르(450mg, 0.64밀리몰)의 용액을 10% Pd/C(45mg, 10% w/w)로 처리하고 3.4기압(50psi)의 수소 대기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 필터 에이드로 여과하여 여액을 진공 농축시킨 다음 70% H₂O 중 MeOH를 용리제로 사용하여 잔류물을 역상 실리카겔 크로마토그래피하여 생성물을 백색 비결정질 고체 형태로 수득하였다(300mg, 76%). 융점 114-119℃;

[실시예 34]

실시예 33에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.

[실시예 35]

[실시예 36]

EtOAc(40ml)에 용해시킨 2-Adoc-α-Me-R-TrpOH(도식 7, 화합물 23b)(3.0g, 7.6밀리몰)의 용액을 펜타플루오로페놀(1.39g, 7.6밀리몰)로 처리하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, EtOAc(10ml)에 용해시킨 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(1.56g, 7.6밀리몰)의 용액을 적가하여 4℃에서 12시간 동안 교반하고 여과하였다. 글리신 벤질에스테르 하이드로클로라이드(1.8g, 9.0밀리몰)를 가한 다음, EtOAc(10ml)중의 트리에틸아민(0.9g, 9.0밀리몰)을 적가하였다. 그를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1M 시트르산 용액(2×50ml), 1M NaHCO₃용액(2×50ml) 및 H₂O(2×50ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄로 건조시키고 진공 증발 건조시켰다. 25% MeOH 중 H₂O를 용리제로 사용하여 잔류물을 역상 실리카 크로마토그래피하여서 0.9g의 출발 물질인 활성 에스테르와 함께 생성물을 백색 발포체 형태로 수득하였다(2.83g, 68%).

[실시예 37]

[단계 1]

무수 EtOH(100ml)에 용해시킨 벤질 에스테르(실시예 36, 도식 7, 화합물 57)(2.5g, 4.6밀리몰)의 용액을 10% Pd/C(250mg, 10% w/w)로 처리하고, 3.4기압(50psi)의 수소 대기하, 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터 에이드로 여과하고 여액을 진공 농축시켰다. CH₂Cl₂중의 5% MeOH, 0.5% AcOH를 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여서 생성물(1.87-3g, 90%)을 백색 고체 형태로 수득하였다.

[단계 2]

EtOAc(20ml)에 용해시킨 산(도식 7, 화합물 59, 단계 1)(226mg, 0.5밀리몰) 및 펜타플루오로페놀(92mg, 0.5밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시켜서, EtOAc(5ml)중의 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(108mg, 0.525밀리몰) 용액으로 처리하였다. 그룹 0℃에서 12시간 방치하여 여과하고, 여액을 S-페닐알라닌올(91mg, 0.6밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 증발 건조시킨 다음, 30% EtOAc 중 n-헥산을 용리제로 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여서 생성물(202mg, 66%)을 수득하였다.

[실시예 39]

[단계 1]

1,4-디옥산(500ml)에 용해시킨 메틸 에스테르(실시예 38, 도식 8, 화합물 60)(2.6g, 5.2밀리몰)의 용액을 24시간 동안 격반하면서 LiOH 용액(0.05M 용액 104ml, 5.20밀리몰)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 1M HCl(5.2ml)로 퀀칭시켰다. 진공 상태로 두어 용매를 제거하고, CH₂Cl₂중 5% MeOH, 0.5% AcOH를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여서 80mg의 출발 물질 에스테르와 함께 생성물 1.32g을 수득하였다. 수율 55%, 전환율 77%.

[단계 2]

EtOAc(2ml)에 용해시킨 산(단계 1, 도식 8, 화합물 61)(240mg, 0.5밀리몰) 및 펜타플루오로페놀(92mg, 0.8밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시켜서, EtOAc(5ml)중의 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(108mg, 0.55밀리몰) 용액으로 처리하였다. 그를 0℃에서 12시간 방치하여 여과하고, 여액을 S-페닐알라닌올로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 진공 상태로 두어 용매를 제거한 다음, 10% CH₂Cl₂중 MeOH를 용리제로 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여서 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다(153mg, 50%).

[실시예 40]

[단계 1]

1-메틸-(±)-β-시아노-1-[1,1-(디메틸에톡시)카르보닐]-1H-인돌-3-부타노에이트(63)(0.241g, 0.50밀리몰)을 에탄올(5ml)에 용해시켰다. 용액을 아세톤-빙욕 중에서 -5℃로 냉각하고 에탄올성 HCl을 적가하였다. H₂O(0.1ml)를 가하고 반응물을 가온하여 실온으로 상승시켰다. 용액을 24시간 동안 교반하고 용매를 진공 증발 제거하였다. 유상물을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시켜서 10% Na₂CO₃용액(50ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 여과한 다음 증발 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산, 1 : 1)에 의하여 생성물을 단리하여 목적한 생성물을 황색 유상물 형태로 수득하였다.(0.120g, 67%).

[단계 2]

메틸-(±)-β-아미노-β-[(페닐메톡시)카르보닐]-1H-인돌-3-부타노에이트(64)(120mg, 0.33밀리몰)를 아르곤 대기하에 건조 THF(10ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(55㎕, 0.40밀리몰)을 주입하였다. 용액을 빙-염욕 중에서 0℃로 냉각하고, THF(5ml)에 용해시킨 2-아다만틸 클로라이드(77mg, 0.36밀리몰)를 주입하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과 제거하였다. 디클로로메탄(50ml)을 가하고 용액을 물(2×25ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하여 증발 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(에테르 : 헥산, 1 : 1)로 단리하여, 표제 화합물(105mg, 58%)을 수득하였다.

[단계 3]

250ml 유리 바이알에 메틸-(±)-β-[(페닐메톡시)카르보닐]-β-[[(트리사이클로[3.3.1.1^3.7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]-1H-인돌-3-부타노에이트(65)(105mg, 0.19밀리몰)를 넣었다. 목탄 상 팔라듐(10%, 대략 20mg) 및 에탄올(75ml)을 가하였다. 용기를 파르(Parr) 수소화 장치내로 밀봉시켜서 H₂가스[3.06기압(45psi)]를 충전시켰다. 가압후 쉐이킹을 시작하여 12시간 동안 계속하였다. 완결 후 목탄 상 팔라듐(10%)을 여과 제거하여 여액을 증발 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(메탄올 : 물, 2: 1)로 단리하여 백색 분말(77mg, 88%)을 수득하였다.

[단계 4]

메틸-(±)-β-[[(트리사이클로P[3.3.1.1^3.7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]-1H-인돌-3-부타노에이트(66)(200mg, 0.44밀리몰)을 용해시킨 다음 디사이클로헥실카르보디아미드(100mg, 0.48밀리몰)를 가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한후, 페닐에틸아민(60mg, 0.50밀리몰)을 용액에 주입하였다. 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 용액을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트를 가한 다음, 디사이클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 증발 제거하고, 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트, 3 : 1)로 단리하여 백색 고상물(180mg, 73%)을 수득하였다.

[단계 5]

상기 에스테르(67)(110mg, 0.20밀리몰)를 20ml THF에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 수산화 리튬(21ml, 0.01M)을 3시간에 걸쳐 용액에 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 염산(2.1ml, 0.1M)을 가하고 용액을 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO₄로 건조시키고 여과한 다음 증발 건조시켜서 조생성물을 수득하였다(105gm, 98%). 섬광 크로마토그래피(메탄올 : 물, 4 : 1)로 생성물을 단리하여 백색 분말(84mg, 78.5%)을 수득하였다.

[실시예 41]

150ml 톨루엔에 현탁시킨 분말 수산화 나트륨(2g, 50밀리몰) 및 에틸 2-시아노프로피오네이트(20g, 157밀리몰)의 헌탁액을 질소 대기하에 100℃로 가열하고, 그라민(30.1g, 172밀리몰)을 소량씩 가하였다. 30분 후 온도를 130℃로 상승시키고(오일 배스) 혼합물을 온화하게 16시간 동안 환류시켰다. 이어서 100ml의 물 및 200ml의 에틸 아세테이트를 가하여 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 유기층을 분리하여 물(100ml)로 세척하고 건조시킨(황산 나트륨) 다음 증발시켰다. 톨루엔/에틸 아세테이트(1 : 1, v/v, Rf 0.4)를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켰다. 화합물(2a)를 연갈색 점성 유상물(345.g, 86%) 형태로 단리하였다.

[실시예 42]

암모니아 포화된 250ml 디옥산 중의 화합물 2a(5g, 19.5밀리몰)를 오토클레이브 중에서 1시간 동안 라니 니켈 합금(0.95g)으로 수소화시켰다(100바아, 80℃). 여과 및 증발 후, 디클로로메탄/메탄올(95 : 5, v/v, Rf 0.1)을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켰다. 화합물(3a)를 무색 점성 유상물(4.76g, 94%) 형태로 단리하였다.

[실시예 43]

건조 THF(50ml) 중의 2-아다만틸클로로포르메이트(4.45g, 20.7밀리몰)의 교반 용액에 N₂대기하에서 건조 THF(100ml) 중의 화합물 3a(4.76g, 18.3밀리몰) 용액을 적가한 다음 건조 THF(50ml) 중의 트리에틸아민(3.7g, 36.6밀리몰) 용액을 적가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거한 다음, CH₂Cl₂/MeOH(98 : 2)를 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여서 화합물 4a를 무색의 무정형 고체 형태로 수득하였다(7.8g, 97%).

[실시예 44]

디옥산/H₂O 2 : 1(60ml) 중의 화합물 4a(3.9g, 8.9밀리몰) 용액에 과량의 LiOH(0.325g, 13.5밀리몰)를 가하여 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 진공 상태로 두어 용매를 제거한 후, 잔류물을 물(50ml)에 현탁시켜서 아세트산으로 중화시키고 CH₂Cl₂로 추출한 다음 유기층을 분리하여 건조시켰다(황산 나트륨). 여과 및 증발 후, CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5(v/v, Rf 0.3)를 용리제로 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여서 산 5a를 무색의 무정형 고체 형태로 수득하였다(2.5g, 69%).

[실시예 45]

건조 에틸 아세테이트(40ml) 중의 화합물 5a(1g, 2.44밀리몰) 용액에 펜타플루오로페놀(0.45g, 2.44밀리몰)을 가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(10ml) 중의 디사이클로헥실카르보디이미드(0.505g, 2.44밀리몰) 용액을 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 4℃에서 하룻밤 동안 방치하였다. 혼합물을 여과하여 침전물을 냉 에틸 아세테이트(10ml)로 세척하고, 합한 여액에 에틸 아세테이트(25ml) 중의 (S)-(-)-페닐알라닌올(0.405g, 2.68밀리몰) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하여 물(100ml)로 세척하고 건조시킨(황산 나트륨) 다음 증발시켰다. CH₂Cl₂/MeOH(98 : 2)를 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여서, 화합물 6a를 무색의 무정형 고체 형태로 수득하였다(0.780g, 59%, 2종 디아스테레오머의 혼합물).

이와 유사한 방식으로 실시예 46-57을 제조한다 : (C_*=치환된 2-페닐에틸아미드 잔기의 키랄 C-원자에서의 배열, R²중심은 항상 RS)

[실시예 46]

[실시예 47]

[실시예 48]

[실시예 49]

[실시예 50]

[실시예 51]

[실시예 52]

[실시예 53]

[실시예 54]

[실시예 55]

[실시예 56]

[실시예 57]

화합물 5a(R¹=2-아다만틸, R²=Me)의 화합물 6f, 6g, 6h, 6i, 6k로의 전환 및 화합물 6a 및 6e의 화합물 6m 및 6n으로의 전환은 상기 공정과 유사한 방법으로 행하였다. 또한, R², R³및 R⁴가 H인 일반식(Ia)의 화합물은 합성 도식 15b에 따라 제조한다.

[실시예 58]

에탄올(100ml)에 용해시킨 N-(β-페닐에틸)시아노아세트아미드(8a, 18.8g, 0.1몰), 인돌-3-카르복스알데하이드(14.5g, 0.1몰) 및 피페리딘(5방울)의 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 침전물을 여과 제거하고, 에탄올(2×20ml)로 세척하고 건조하여서 화합물 9a를 황색 결정 형태로 수득하였다(29g, 92%).

[실시예 59]

암모니아로 포화시킨 50ml 디옥산 중의 화합물 9a(3.15g, 10밀리몰)을 라니 니켈 합금(0.5g)에 의하여 오토클레이브 중에서 17시간 동안 수소화시켰다(100바아, 80℃). 여과 증발 후, CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1(v/v)을 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래하였다. 에틸 아세테이트로 결정화시켜 화합물 10a를 무색 결정 형태로 수득하였다(1.16g, 36%).

[실시예 60]

화합물 10a의 화합물 11a로의 전환은 화합물 3a의 화합물 4a로의 전환 방법에 따라 행하였다. CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2를 용리제로 사용하여 크로마토그래피에 의해 분리하여서, 화합물 11a를 무색 무정형 고체 형태로 단리하였다(87%).

[실시예 61 및 62]

50ml 톨루엔에 현탁시킨 분말 수산화 나트륨(0.5g, 12.5밀리몰) 및 N-(β-페닐에틸)시아노아세트아미드(8a, 8g, 42.5밀리몰)의 현탁액을 질소 대기하에 100℃로 가열하고 그라민(7.4g, 42.5밀리몰)을 소량씩 가하였다. 30분 후에 온도를 130℃로 상승시키고(오일 배스) 혼합물을 온화하게 2시간 동안 환류시켰다. 이어서 50ml 물 및 200ml 에틸 아세테이트를 가하여 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 유기층을 분리하여 물(100ml)로 세척하고, 건조시킨(황산 나트륨) 다음 증발시켰다. CH₂Cl₂/EtOAc 9 : 1(v/v)를 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하였다.

[실시예 63]

화합물 13a(c=1)의 화합물 71a(R¹=2-아다만틸, c=1)로의 전환은 화합물 2a의 화합물 4a로의 전환 방법과 유사한 방법으로 행하였다. CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시킨 후 화합물 17a를 무색 무정형 고체 형태로 단리하였다(13a로부터의 수율 50%).

[실시예 64]

무수 THF(100ml)중의 화합물 3a(3g, 11.5밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 아다만탄-1-카르보닐 클로라이드(2.28g, 11.5밀리몰)를 가한 다음, THF(20ml)중의 트리에틸아민(3.2ml, 23밀리몰) 용액을 적가하였다. 박층 크로마토그래피로 분석하여 30분 후에 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 상태로 두어 용매를 제거하였다. CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2를 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 18a를 무색 무정형 고체 형태로 단리하였다(3.25g, 67%).

[실시예 65]

1,4-디옥산/H₂O(2 : 1, 90ml)에 용해시킨 화합물 18a(3.25g, 7.7밀리몰)의 용액에 과량의 LiOH(0.37g, 15.4밀리몰)를 가하고 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 용매를 제거한 후 잔류물을 물(150ml)에 용해시켜서 시트르산(10% 수증액)으로 산성화시키고 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨(Na₂SO₄) 다음 증발시켰다. 화합물 19a를 무색 무정형 고체 형태로 단리하였다(3g,100%).

[실시예 66]

화합물 19a의 화합물 20a로의 전환은 화합물 5a의 화합물 6a로의 전환 방법과 유사한 방법으로 행하였다. CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 20a를 무색 무정형 고체 형태로 단리하였다(52%).

이하 동일한 방법으로 행하였다 :

[실시예 67]

[실시예 68]

오토클레이브 중에서, 물(25ml) 및 메탄올(75ml) 중의 1-(3'-인돌릴)-부탄-3-온(12.32g, 65.9밀리몰), 시안화 칼륨(4.7g, 72.3밀리몰), 암모늄 카르보네이트(6.9g, 71.8밀리몰) 및 수산화 암모늄(25%, 13ml)을 16시간 동안 교반하면서 60℃로 가열하였다. 용액을 물(100ml)로 희석하여 메탄올을 증발시키고 잔류 혼합물을 산성화(2N HCl)시켰다. 침전된 하이단토인 21을 여과 제거하고 수세시켜 건조시켰다.

[실시예 69]

오토클레이브 중에서, 5% 수성 수산화 나트륨(125ml)중의 화합물 21(10g, 38.9밀리몰)을 16시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 염산(37%)으로 중화시키고, 필요한 경우 그 즉시 여과하여 미량의 하이단토인 21을 제거하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 침전된 아미노산 22를 여과 제거하여 물(20ml)로 세척하고 건조시켰다. 화합물 22를 엷은 베이지색 결정 형태로 단리하였다(8.52g, 94%).

[실시예 70]

건조 메탄올(375ml)에 용해시킨 화합물 22(5g, 215.밀리몰)의 용액을 40℃로 가온하여 염화 수소를 포화시켰다(1시간). 40-45℃에서 5시간 동안 교반하고 실온에서 15시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켰다. 물(100ml)을 가하고, 혼합물을 수성 탄산 나트륨으로 중화시켜서 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출하였다. 유기층을 묽은 중탄산나트륨 용액(50ml)으로 세척한 다음 물(50ml)로 세척하고 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매 제거 후 CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2(v/v)를 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 화합물 23을 베이지 색 결정 형태로 단리하였다(4.0g, 75%).

[실시예 71]

화합물 3a의 화합물 4a로의 전환 방법에 따라 아미노에스테르 23과 2-아다만틸클로로포르메이트와의 반응을 행하였다. 화합물 24a를 무색 무정형 분말 형태로 수율 86%로 단리하였다.

[실시예 72]

화합물 4a의 화합물 5a로의 가수 분해 공정에 따라 수산화 리튬을 사용하여 화합물 24a를 가수분해하였다. 크로마토그래피를 사용하지 않고 정량적 수율로 화합물 25a를 엷은 베이지색 무정형 분말 형태로 단리하였는데, 추가의 정제를 거치지 않아도 다음 단계(실시예 73 참조)에서 사용하기에 충분한 순도를 지니고 있었다.

[실시예 73]

화합물 5a의 화합물 6a로의 전환 방법에 따라 화합물 25a를 2-페닐에틸아민과 반응시켜 화합물 26a로 전환시켰다. CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2(v/v)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 분리한 후, 화합물 26a(Rf 0.2)를 69% 수율로 무색 무정형 분말 형태로 단리하였다.

동일한 방법으로 다음을 제조하였다 :

(C^*=치환된 2-페닐에틸아미드 잔기의 키랄 C-원자에서의 배열, 다른 중심은 항상 RS)

[실시예 74]

[실시예 75]

[실시예 76]

[실시예 77]

[실시예 78]

[실시예 79]

[실시예 80]

화합물 26d의 화합물 26h로의 전환 및 화합물 26e의 화합물 26g로의 전환은 전술한 공정과 유사한 방법에 따라 행하였다.

[실시예 81]

화합물 2a에 대해 기술한 방법(참고 문헌; J. Org. Chem. 18 : 1440, 1447, 1953)을 사용하였다. 그라민으로 디에틸메틸말로네이트를 알킬화시키고 CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2(v/v)를 용리제로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 분리해서 화합물 28을 엷은 적갈색 시럽 형태로 수득하였다(수율 90%).

[실시예 82]

건조 에탄올(80ml) 중의 디에스테르 28(31g, 0.102몰)의 용액에 에탄올(65ml)중의 수산화 칼륨(6.5g, 0.116몰)의 용액을 실온에서 적가하고(1시간), 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물(700ml)에 현탁시키고 염산으로 중화시켜 에테르(3×250ml)로 추출하였다. 에테르 용액을 건조(Na₂SO₄) 증발시키고, CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5(v/v)를 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켰다. 일가 산 29(Rf 0.1)를 엷은 적갈색 시럽 형태로 단리하였다(18g, 64%).

[실시예 83]

건조 테트라하이드로푸란(500ml)에 용해시킨 화합물 29(37g, 0.134몰)의 용액에 보란-메틸 술파이드 착화합물의 2M 테트라하이드로푸란 용액(100ml, 0.2몰)을 0℃, 질소 대기하에 적가하고(45분), 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(100ml)을 적가한 다음, 혼합물을 물(400ml)과 에틸 아세테이트(800ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물(3×150ml)로 세척하여 건조(Na₂SO₄) 및 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(100ml)에 현탁시키고, 침전된 화합물 29를 여과 분리하여 CH₂Cl₂(30ml)로 세척하였다. 화합물 29를 무색 또는 연적색 결정 형태로 단리하였는데(26.74g, 85%), 다음 단계에서 그대로 사용하기에 충분한 순도를 지니고 있었다.

TLC(실리카 겔) : Rf 0.15(톨루엔/테트라하이드로푸란 1 : 1)

[실시예 84]

건조 메탄올(1.5ml)에 용해시킨 화합물 30(26.6g, 0.114몰)의 용액에 4ml 황산(95-97%)을 가하여 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용액을 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고 부분 증발시켜 메탄올을 제거하고, 물(500ml)로 희석하여 에틸 아세테이트(2×500ml)로 추출하였다. 유기층을 물(250ml)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 증발시켰다. 톨루엔/에틸 아세테이트 3 : 1(v/v)을 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 화합물 31을 무색의 점성 시럽 형태로 단리하였다(25.7g, 91%).

[실시예 85]

건조 디클로로메탄(100ml)에 용해시킨 화합물 31(5.0g, 20.2밀리몰) 및 피리딘(3.2g, 40.40밀리몰)의 용액에 0℃에서 p-톨루엔 술포닐 클로라이드(5.0g, 26.3밀리몰)를 소량씩 가하였다. 용액을 4일 동안 0-5℃의 냉장고내에 정치시켜 두었다. 용액을 중탄산 나트륨 용액(2×50ml)으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 증발시켰다. 톨루엔/에틸 아세테이트 95 : 5(v/v)를 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 화합물 32(Rf 0.3)를 점성 유상물 형태로 단리하여 디이소프로필에테르로 재결정시켜서 무색 결정을 수득하였다(6.94g, 85%).

[실시예 86]

건조 디메틸포름아미드(60ml)중의 화합물 32(3.5g, 8.13밀리몰) 및 시안화 칼륨(0.850g, 13.1밀리몰)을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200ml) 및 물(200ml)에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 건조(Na₂SO₄) 증발시켰다. 톨루엔/에틸 아세테이트 9 : 1(v/v)을 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 33을 무색 시럽 형태로 단리하였다(톨루엔/에틸 아세테이트 4 : 1 중에서의 Rf 0.4)(1g, 45%).

[실시예 87]

화합물 33의 화합물 37로의 전환은 화합물 2의 화합물 6으로의 전환 방법(합성 도식 15a 참조)과 유사한 방법으로 행하였다. CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2(v/v)를 용리제로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 분리를 행한 후 화합물 37a를 무색 무정형 고체 형태로 단리하였다.

[실시예 88]

화합물 37a의 합성 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 37b를 합성하고, CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2(v/v)를 용리제로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 분리를 행한 후 화합물 37b를 무색 무정형 고체 형태로 단리하였다.

화합물 37b는 2종 디아스테레오머((S)-(-)-페닐알라닌올로부터 유도된 키랄 중심에서 S-배열)의 혼합물이다.

[실시예 89]

이소프로필아민(85ml, 1.0몰)을 빙욕 중에서 냉각시킨 아세트알데하이드(56ml, 1.0몰)에 1시간에 걸쳐서 서서히 가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 수산화 칼륨 박편을 용액이 2개 층으로 분리될 때까지 가하였다. 유기상을 분리하여 0℃에서 분쇄 수산화 칼륨 위에 배치하였다. 건조물을 실온에서 진공 증류하여 표제 화합물(1)(51.4g, 60%)을 수득하였다.

빙초산(150ml)에 용해시킨 인돌(25.0g, 0.213몰)으용액을 빙욕 중에서 냉각하고, 1시간에 걸쳐 교반하면서 톨루엔(50ml) 중의 에틸리덴-이소프로필아민(69)(17.3g, 0.203몰)를 적가하였다. 생성물을 0℃에서 5일 동안 방치하였다. 5일 후 혼합물을 얼음-에테르 혼합물 위에 부었다. 에테르 층을 분리하고 1N 황산 수소 칼륨(2×100ml)으로 추출하였다. 합한 수성 상을 에테르(2×50ml)로 세척한 다음 10N 수산화나트륨으로 염기성화하였다(25℃ 이하로 유지). 알칼리성 용액을 에테르(4×250ml)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO₄) 증발 건조시켜서 표제 화합물(2)를 수득하였다(24.6g, 60%).

벤질 알콜(26ml, 0.25밀리몰) 중의 디에틸아세트아미드 팔로네이트(9.1g, 42밀리몰)[Aldrich]를 200℃의 오일 배스 중에서 가열하였다. 저속 질소 가스 기류를 용액 중에 버블링하고 에탄올을 증류 제거하였다. 4시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 초과량의 벤질 알콜을 진공 상태에서 오일 배스 온도를 185-190로 서서히 상승시켜서 제거하였는데, 이 지점에서 증류가 매우 저속으로 되었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 이소프로판올로 재결정시켜서 표제 화합물(71)(12.2g, 85%)을 수득하였다.

아민(70)(5.41g, 26.7밀리몰), 디에스테르(71)(9.12g, 26.7밀리몰) 및 소듐 메톡사이드(38mg, 0.70밀리몰)를 톨루엔(30ml) 중, 85-95℃(욕 온도)에서 저속 질소 가스 기류를 용액 중에 버블링하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 유지한 다음, -40℃(냉동기)로 냉각하였다. 조생성물을 여과하고 이소프로판올로 재결정시켜서 표제 화합물(72)(8.22g, 64%)를 수득하였다.

디에스테르(72)(930mg, 1.92밀리몰), 탄소상 수산화 팔라듐(퍼얼만 촉매)(125mg) 및 95% 에탄오(110ml)을 파르(Parr) 수소화 용기에 넣고 25℃에서 3시간 동안 3.06기압(45psi)의 수소압을(수소 흡입이 중단될 때까지) 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하여 촉매를 제거한 다음, 증발 건조시켜서, 추가의 정제 공정을 거치지 않고 그대로 표제 화합물(73)(576mg, 99%)을 수득하였다.

말론산(73)(5.48g, 18.0밀리몰)을 피리딘/물(1 : 1)(20ml) 중에서 이가 산이 남아있지 않을 때까지(SiO₂: EtOH-EtOAc(1 : 1)+1% AcOH; rf 0.26) 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하여 물(50ml)로 희석시키고, 10% 황산(50ml)으로 산성화시켰다. 생성 용액을 0℃에서 하룻밤 방치하여 결정화시켰다. 갈색 고상물을 여과 분리하고 희석시켜서 2-아세트아미도-3-(3-인돌릴)부탄산 이성질체 A(74A)(1.30g, 28%)를 수득하였다.

여액을 에틸 아세테이트(4×100ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 물(2×50ml)로 세척한 다음, 10% 탄산 수소 나트륨(2×100ml)으로 추출하였다. 탄산 수소 나트륨 추출물을 4N 황산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(2×75ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물(2×25ml)로 세척한 다음 증발 건조시켜서 베이지색 발포체 형태의 2-아세트아미도-3-(3-인돌릴)부탄산 이성질체 B(74B)(2.17g, 46%)를 수득하였다.

동일 공정에 의해 산(74A) 및 (74B)를 독립적으로 탈아세틸화시켰다. 4N 황산(25ml) 중의 산(74B)(3.96g, 15.2밀리몰)의 혼합물에 질소를 30분 동안 버블링한 다음, 혼합물을 모든 고상물이 용해될 때까지 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 0.4N 수산화 바륨으로 pH 8로 중화시켰다. 고체 이산화 탄소로 바륨 염을 침전시키고, 혼합물을 비점까지 가열하여 가열된 상태에서 여과하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하고 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피[메탄올-물(1 : 6) 용리제]로 정제하여 2-아미노-3-(3-인돌릴)부탄산(75)(2.34g, 71%)를 1 : 3(75A : 75B) 비율로 수득하였다.

디클로로메탄(200ml)에 용해시킨 2-아다만탄올(10.1g, 66.5밀리몰)의 용액을 빙욕 중에서 냉각시켰다. 비스(트리클로로메틸)카르보네이트(트리포스겐)(7.55g, 25.4밀리몰)를 가한 후, 온도가 20℃ 이하로 유지되는 속도로 피리딘(6.2ml, 77밀리몰)을 적가하였다. 10분 후에 혼합물을 실온으로 가온하여 2.5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 가열하지 않으면서 진공 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml)로 슬러리화시켰다. 피리디늄 하이드로클로라이드를 여과 제거하고 여액을 가열하지 않고 증발 건조시켜서 2-아다만틸클로로포르메이트(76)(13.7g, 96%)을 수득하였다.

1N 수산화 나트륨(2.29ml) 중의 아미노산(75)(449mg, 2.29밀리몰)를 탄산 수소 나트륨(211mg, 2.5밀리몰)에 가하였다. 이 혼합물을 0℃(빙욕)로 냉각하여 디옥산(2.29ml)을 가하고, 디옥산(2.29ml) 중의 클로로포르메이트(76)(742mg, 34.46밀리몰) 용액을 교반하에 적가하였다. 모든 아미노산이 없어졌을 때(TLC SiO₂: 4% 디클로로메탄 중 메탄올), 디옥산을 진공 제거하고 잔류물을 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO₄) 증발 건조시켰다. 조생성물 산을 통상의 실리카 컬럼 크로마토그래피[헥산 : 에틸 아세테이트(3 : 20+0.5% 아세트산 용리제]로 저제하여 2-(2-아다만틸옥시카르보닐)아미노-3-(3-인돌릴)부탄산(77)(570mg, 63%)을 수득하였다.

에틸 아세테이트(5ml) 중의 카르복실산(77)(288mg, 0.726밀리몰), N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCCI)(173mg, 0.838밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)(9121mg, 0.895밀리몰)을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디메틸아미노피리딘(DMAP)(23mg, 0.19밀리몰) 및 페닐알라닌올(163mg, 1.08밀리몰)을 가하여 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 여액을 5% 시트르산(2×10ml), 포화 탄산 수소 나트륨(10ml), 5% 시트르산(10ml) 및 소금물(10ml)의 순서로 세척하고, 건조시킨(MgSO₄) 다음 증발 건조시켰다. 조생성물을 통상의 실리카 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 1) 용리제]로 정제하여 2-아다만틸옥시카르보닐-D,L-β-메틸-D,L-트립토판-L-페닐알라닌올(78)(45mg, 12%)을 수득하였다.

[실시예 90]

[단계 1]

무수 THF(20ml)에 용해시킨 N-메틸모르폴린(252mg, 2.50밀리몰) 및 2ADOC αMe-R-TrpOH(990mg, 2.50밀리몰)의 용액에 0℃에서 무수 THF(10ml) 중의 이소부틸 클로로포르메이트(340mg, 2.50밀리몰)의 용액을 적가하여 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 에테르 중의 디아조메탄(6밀리몰) 용액을 여액에 가하였다. 그를 실온으로 가온하여 12시간 동안 방치하였다. 과량의 디아조메탄올 AcOH(1ml)로 퀀칭시켜 혼합물을 진공 증발 건조시켰다. n-헥산 : EtOAc(4 : 1, 그 다음에 3 : 1)를 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여서 디아조케톤(도식 19, 화합물 2)을 황색 결정 형태로 수득하였다.

[단계 2]

벤질 알코올(30ml)에 용해시킨 디아조케톤(단계 1에서 제조)(4-20g, 10.0밀리몰)의 용액을 실온에서 실버 벤조에이트 용액(10ml Et₃N 중의 1g 실버 벤조에이트를 함유하는 용액 6ml)으로 처리하였다. 그를 4시간 동안 교반하여 활성 목탄으로 처리하고 석고로 여과하였다. 벤질 알콜을 진공 제거하고 잔류물을 CH₂Cl₂용리제의 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 벤질 에스테르(도식 I, 화합물 2)를 유리질 형태로 수득하였다(3.3g, 66%).

[단계 3]

무수 에탄올(100ml)에 용해시킨 벤질 에스테르(단계 2에서 제조)(1.0g, 2밀리몰)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐(100mg, 10% w/w)으로 처리하고, 생성 현탁액을 30℃에서 교반하면서 3.4기압(50psi)의 수소 대기하에 두었다. 반응 혼합물을 석고로 여과하여 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 MeOH : H₂O(3 : 1) 용리제의 역상 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 클로로포름으로 고상 생성물을 재결정하여 산을 백색 고체 형태로 수득하였다(700mg, 85%).

[단계 4]

EtOAc(50ml) 중의 산(단계 3에서 제조)(500mg, 1.20밀리몰) 및 펜타플루오로페놀(224mg, 1.20밀리몰)의 교반 용액을 0℃에서 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(263mg, 1.30밀리몰)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 교반하여 여과하고 S-페닐 글리신 메틸/에스테르(303mg, 1.50밀리몰)를 여액에 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치하고, 1M 시트르산 용액(2×20ml), 포화 NaHCO₃용액(2×20ml) 및 H₂O(2×20ml)로 세척하였다. 건조시킨(MgSO₄) 유기상을 진공 증발 건조시키고, 잔류물을 MeOH : H₂O(3 : 1) 용리제의 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 에테르(도식 1, 화합물 5)를 비결정질 고체 형태로 수득하였다(600mg, 90%).

[단계 5]

THF(20ml) 중의 에스테르(단계 4에서 제조)(399mg, 0.70밀리몰)의 교반 용액을 실온에서 H₂O(5ml)중의 ClOH(30mg)의 용액으로 처리하였다. 2시간 후 1M HCl 용액을 가하여 혼합물을 pH 페이퍼에 나타나도록 산성화시켰다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔류물을 MeOH : H₂O(3 : 1) 용리제의 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 생성물(실시예 90)을 비결정질 고체 형태로 수득하였다(200mg, 53%).

[실시예 91]

[단계 1]

무수 DMF(5ml) 중의 AdOCαMe-R-TrpOH(1.0g, 2.5밀리몰) 및 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(0.52g, 2.5밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과한 다음 여액을 진공 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 : EtOAC(6 : 1) 용리제의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 옥사졸론(화합물 2, 도식 20)을 백색 결정질 침상물 형태로 수득하였다(850mg, 90%).

[단계 2]

DMF : H₂O(1 : 1)(10ml) 중의 S-페닐글리신(42mg, 0.28밀리몰), NaHCO₃(23mg, 0.28밀리몰) 및 옥사졸론(도식 20, 화합물 2)(100mg, 0.26밀리몰)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20ml) 및 1M 시트르산 용액(20ml)에 현탁시켰다. 수성상을 분배하여 EtOAc(2×20ml)로 추출하고, 합한 유기상을 H₂O(3×10ml)로 세척하여 MgSO₄로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 3% CH₂Cl₂중 MeOH, 그 다음 CH₂Cl₂중의 5% MeOH, 0.5% H₂OH를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여서 생성물(실시예 91)을 비결정질 고체 형태로 수득하였다(106g, 77%).

[실시예 92]

건조 THF중의 수소화 붕소 리튬 용액(4ml, 2M 용액, 8밀리몰)에 질소 대기하에 건조 THF(5ml) 중의 클로로트리메틸실란(1.75g, 16.0밀리몰)의 용액을 가하였다. 백색 침전물(염화 리튬)이 관찰되었다. 2분 후, THF(15ml) 중의 화합물(18)(1g, 2밀리몰)의 용액을 서서히(3-4분에 걸쳐서) 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(5ml)로 조심스럽게 처리하고, 휘발성 물질을 40℃에서 진공 제거하였다. 잔류물을 헥산 : 에틸 아세테이트(80 : 20) 용리제의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(19)(0.14g, 14%)를 무색 유상물 형태로 얻고 화합물(18)을 회수하였다(0.52g; 회수된 출발 물질을 기준으로 한 화합물(19)의 수율 30%). 아민(19)(0.14g, 0.28밀리몰)를 MeOH(5ml)에 용해시키고 4-톨루엔술폰산 하이드레이트(0.054g, 0.28밀리몰)로 처리하였다. 용액을 증발시켜 백색 고상물을 얻었다.

화합물(19a)의 합성 방법과 같은 방법으로 제조하였다. 백색 고상물 0.102g(81%)을 수득하였다.

디클로로메탄(20ml) 중의 화합물(19)(0.1g, 0.2밀리몰)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드(0.3ml, 4밀리몰)를 가하고, 트리에틸아민(4방울)을 가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시켜서 세척하고(HCl 수용액, H₂O, NaHCO₃수용액), 건조시켜서(MgSO₄) 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 용리제의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회색 고상물을 수득하였다(0.092g, 85%).

THF(5ml) 중의 화합물(19b)(0.04g, 0.06밀리몰)의 교반 용액에 메탄올(5ml), 물(5ml) 및 수산화 리튬 일수화물(0.1g, 2.4밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 40분 동안 교반한 다음, 산성화 시키고(2N HCl 수용액, 50ml), 생성물을 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 증발시켰다(40℃). 유상 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(9 : 1) 용리제의 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 0.031g(81%)의 백색 고상물을 수득하였다.

[실시예 93]

카르복실산 56(380mg, 1.0밀리몰), N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(230mg, 1.1밀리몰) 및 펜타플루오로페놀(200mg, 1.1밀리몰)을 EtOAc(25ml)에 현탁시키고 2시간 동안 교반한 다음, (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올(150mg, 1.0밀리몰)로 처리하여 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 포화 시트르산 수용액, 포화 NaHCO₃수용액 및 H₂O의 순서로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO₄), 여과, 진공 농축시키고, MeOH : H₂O(4 : 1) 용리제의 역상 실리카 겔 크로마토그래피(LiChroprepRP-18)로 정제하여 생성물(6)(0.36g, 71%)을 수득하였다.

DMF(6ml)중의 하이드록시아미드(6)(도식 22 참조)(517mg, 1.00밀리몰), 이미다졸(146mg, 2.15밀리몰) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(354mg, 2.35밀리몰)를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O(40ml)로 퀀칭시켰다. 유액을 에테르(80ml)로 추출하였다. 에테르를 소금물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과, 진공 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피[SiO₂: 헥산-에틸 아세테이트(2 : 1) 용리제]로 정제하여 실릴-보호 아미드(474mg, 75%)를 백색 발포체 형태로 수득하였다.

실릴-보호 아미드(418mg, 0.664밀리몰) 및 라웨슨 시약[Aldrich](268mg, 0.663밀리몰)을 톨루엔(10ml) 중에서 30분 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켜서 실리카 겔 컬럼 상에 부었다. 컬럼을 CH₂Cl₂로 용리시켜서 톨루엔 및 고 Rf(0.74의 라웨슨 시약 부산물을 제거하였다. 이어서, 헥산-에틸 아세테이트 구배(0-30%)에 의해 용리를 계소가여 티아졸렌(9)(73mg, 21%)를 백색 발포체 형태로 수득하였다.

[실시예 94]

[단계 A]

메틸렌 클로라이드(15ml) 중의 1-페닐 사이클로펜틸메탄올(0.53g, 3.0밀리몰)의 교반 용액에 0℃에서 비스(트리클로로메틸)카르보네이트(0.33g, 1.1밀리몰)를 가하고 메틸렌 클로라이드 중의 피리딘(0.24g, 3.3밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트(25ml)로 희석하였다. 피리디늄 하이드로클로라이드 침전물을 여과 제거하고 여액을 농축시켜서 반고상물(0.65g, 90%)을 수득하였다.

[단계 B]

건조 THF(10ml) 중의 1-페닐 1-사이클로펜틸 메틸클로로포르메이트(0.85g, 2.75밀리몰)의 교반 용액에 건조 THF 중의 α-메틸-DL-트립토판 메틸 에스테르(0.60g, 2.5밀리몰) 용액을 가하고 건조 THF 중의 트리에틸아민(0.5g, 5.0밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 여과, 농축시키고 크로마토그래피하여 유상물(0.9g, 90%)을 수득하였다.

[단계 C]

수성 1,4-디옥산(1 : 2)(6ml) 중의 중간체 B(0.87g, 2밀리몰)의 교반용액에 LiOH(0.13g, 3밀리몰)를 가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(50ml)로 희석하여 묽은 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 크로마토그래피하여서 백색 발포체 물질(0.8g, 95%)을 수득하였다.

[단계 D]

에틸 아세테이트(10ml) 중의 중간체 C(0.42g, 1.0밀리몰)의 용액을 디사이클로헥실카르보디이미드(0.23g, 1.1밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸하이드레이트(0.17g, 1.1밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액에, 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합물중의 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올(0.18g, 1.05밀리몰)을 가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 농축시키고 크로마토그래피하여서 표제 화합물을 백색 발포체 형태로 수득하였다(0.25g, 44%). 융점 78-83℃.

[실시예 95]

[단계 A]

p-니트로 벤질 클로로포르메이트를 사용한 것 외에는 실시예 94, 단계 B에 기재된 방법을 수행하였다. 표제 화합물을 반고상물 형태로 수득하였다(2.5g, 49%).

[단계 B]

◎계 A의 생성물을 사용한 것 외에는 실시예 94, 단계 C에 기재된 방법을 수행하였다. 표제 화합물을 발포체 형태로 수득하였다(1.8g, 75%).

[단계 C]

단계 C의 생성물 및 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 대신에 각각 단계 B의 생성물 및 5-아미노-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-디옥산을 사용한 것 외에는 실시예 94, 단계 D에 기재된 방법을 수행하였다. 표제 화합물을 발포체 형태로 수득하였다(2.3g, 85%). 융점 92-102℃.

[실시예 96]

[단계 A]

무수 에탄올에 용해시킨 실시예 95의 표제 화합물(1.65g, 2.8밀리몰)의 용액을 촉매량의 10% 탄소 상 팔라듐으로 처리하고 정수소압하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 다음 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고 소형 실리카 겔 플러그중으로 통과시켜 백색 발포체 물질(1.1g, 100%)을 수득하였다. 융점 182-185℃.

[단계 B]

건조 THF(15ml) 중의 단계 A 생성물(0.49g, 1.2밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 건조 THF(15ml) 중의 1-페닐 사이클로펜틸메틸이소시아네이트(0.26g, 1.3밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜서 크로마토그래피하고 결정화시켜서 표제 화합물(0.21g, 30%)을 수득하였다. 융점 125-128℃.

[실시예 97]

그라민(1)(43.5g, 0.29밀리몰)(화합물 1-23에 대한 합성 도식 23 참조)을 무수 에탄올(200ml)에 용해시키고 메틸 요오다이드(17ml, 0.27밀리몰)를 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 백색 침전물이 형성되면서 온화한 발열이 나타났다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음 2시간 동안 0℃로 냉각하였다. 백색 고상물을 여과 수집하여, 에탄올(50ml)로 4회 세척하고 디에틸 에테르(50ml)로 3회 세척한 다음 진공 건조하였다. 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.

수소화 나트륨(4.0g, 0.1밀리몰)을 실온에서 DMF(200ml) 중의 디에틸메틸 말로네이트(17.4g, 0.1밀리몰) 혼합물에 10분에 걸쳐서 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하여 그라민 메티오다이드(33.5g, 0.11밀리몰)를 가하고, 전체 혼합물을 0.5시간 동안 50℃로 가온한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(200ml)을 조심스럽게 가하여 반응물을 퀀칭시켰다. 전체 혼합물을 디에틸 에테르(500ml) 및 물(300ml)로 희석시켰다. 층분리하여서 유기층을 물(3×200ml)로 세척하였다. 합한 수성 층을 디에틸 에테르(1×500ml)로 추출하고, 에테르 층을 물로 세척한 다음, 유기 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO₄), 여과, 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 1/1을 용리제로 사용하면서 잔류물을 실리카 겔(70-230메시)로 여과시켰다. 생성물 함유 분획을 합하여 농축시킨 다음, 8/2 헥산/EtOAc를 용리제로 사용하면서 실리카 겔(70-230)로 여과시켰다. 생성물을 적색의 점성 유상물 형태로 수득하였다.

95% 에탄올(50ml) 중의 디에스테르(4.85g, 0.016밀리몰)의 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨 수용액(16ml) 및 충분한 물을 가하여, 용액을 탁하게 하였다. 반응 진행에 따라 물을 가하였다. 2시간 후에 회전 증발기로 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올로 제거하고, 물로 희석하여, 에틸 아세테이트로 세척하고, 10% 시트르산 용액으로 산성화시킨 다음, 소금물을 가하고 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고(MgSO₄), 여과, 농축시켜서 갈색 유상물을 얻었다. 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하면서 갈색 유상물을 실리카 겔(70-230메시)로 크로마토그래피하고, 헥산/에틸 아세테이트 1/1을 용리제로 사용하면서 재차 실리카 겔(70-230메시) 크로마토그래피하였다. 생성물 4를 오렌지/황갈색 유상물 형태로 수득하였다.

산(1.41g, 0.005밀리몰), 아다만탄아민 하이드로클로라이드(0.95g, 0.005밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸·H₂O(0.68g, 0.005밀리몰) 및 CH₂Cl₂(50ml)의 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(0.8ml, 0.0057밀리몰)을 가하여 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 디사이클로헥실카르보디이미드(1.04g, 0.005밀리몰)를 모두 한꺼번에 가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하고, 농축 건조한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 10% 시트르산, 탄산나트륨 및 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄), 여과, 농축시켜서 오렌지색 유상물을 얻었다. 1/1 헥산/에틸 아세테이트를 가하여 유상물을 응고시켰다. 고상물을 여과 수집하였다.

에스테르(1.04g, 2.5밀리몰)를 에탄올(10ml)에 용해시키고 1N 수산화 나트륨 용액(3.5ml) 및 용액의 탁화에 충분한 양의 물을 가하였다. 반응 혼합물을 빠르게 50℃로 가온하여 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 14일간 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하여 에탄올을 제거하고, 물로 희석시킨 다음, 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 10% 시트르산 용액으로 수성층을 산성화시켜서 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 용액을 소금물로 세척하여, 건조(MgSO₄), 여과, 농축시켜서 회색 발포체 물질을 얻었다. 거품상 물질을 에틸 아세테이트 용리제의 실리카 겔(70-230메시)로 여과하였다. 생성물을 회색 고체 형태로 수득하였다.

디사이클로헥실카르보디이미드(0.30g, 1.46밀리몰)를 0℃에서 10/1 CH₂Cl₂/DMF 혼합액 중의 (4S,5S)-(+)-5-아미노-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-디옥산(0.31g, 1.44밀리몰), 산(0.53g, 1.39밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.22g, 1.63밀리몰)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 3일간 방치하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜서 에틸 아세테이트 용액을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과, 농축시켜서 오렌지색 유상물을 얻었다. 유상물을 헥산/에틸 아세테이트 7/3 용리제의 실리카 겔(70-230메시)로 여과하여 정제하였다. 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.

아세토나이드(0.16g, 0.28밀리몰), 메탄올(10ml) 및 1N HCl(1ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 가열하지 않고 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 가하여, 에틸 아세테이트층을 건조(MgSO₄), 여과, 농축시키고, 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하면서 잔류물을 실리카 겔(70-230메시) 크로마토그래피하였다. 생성물을 백색 발포체 형태로 수득하였다. 0.0727(49%).

[실시예 98]

화합물 9를 화합물 5의 제조 방법에 따라 화합물 4로부터 제조하였다. 생성물을 회색 고체 형태로 수득하였다.

화합물 10을 화합물 6의 제조 방법에 따라 화합물 9로부터 제조하였다. 생성물을 회색 고체 형태로 수득하였다.

화합물 11을 화합물 7의 제조 방법에 따라 화합물 10로부터 제조하였다. 생성물을 백색 발포체 형태로 수득하였다.

화합물 12을 화합물 8의 제조 방법에 따라 화합물 11로부터 제조하였다. 생성물을 백색 발포체 형태로 수득하였다.

[실시예 99]

화합물 14를 화합물 7의 제조 방법에 따라 제조하였다. 생성물을 백색 발포체 형태로 수득하였다.

무수 염화 수소 가스를 디클로로메탄(80ml) 중의 t-부틸옥시 카르보닐 아민 14(3.4g, 6.7밀리몰)의 용액에 5분동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음 포화 중탄산 나트륨 수용액에 부었다. 염화 나트륨 용액을 가하여 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 건조(MgSO₄), 여과, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 용리제의 실리카 겔(70-230메시)로 여과하여 생성물을 회색 고체 형태로 수득하였다.

에틸 아세테이트(30ml) 중의 아민 15(0.40g, 1밀리몰) 및 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트(0.23g, 1.1밀리몰)의 혼합물을 빠르게 가열하여 용액으로 만들었다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하여 점성 유상물을 얻고, 그를 에틸 아세테이트 용리제의 실리카 겔(70-230메시)로 크로마토그래피하였다. 저극성 디아스테레오머 16a를 백색 고체 형태로 수득하였다. 0.2876g. 극성 디아스테레오머 16b를 백색 고체 형태로 수득하였다.

화합물 17a를 화합물 8의 제조 방법에 따라 화합물 16a로부터 제조하였다. 생성물을 백색 발포체 형태로 수득하였다.

[실시예 100]

화합물 17b를 화합물 8의 제조 방법에 따라 화합물 16b로부터 제조하였다. 생성물을 백색 발포체 형태로 수득하였다.

[실시예 101]

아민 15(0.4g, 1밀리몰) 및 2,6-디이소프로필페닐 클로로포르메이트(0.51g, 2밀리몰)를 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시키고 트리에틸아민(0.34ml, 2.4밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반한 다음 농축건조시켰다. 잔류물을 헥사/에틸 아세테이트 1/1 용리제의 실리카 겔(70-230메시)로 여과하였다. 생성물을 발포체/고체 형태로 수득하였다.

화합물 19를 실시예 7의 공정에 따라 BOC-L-페닐알라닌 및 RS-α-Me 트립토판 메틸 에스테르로부터 제조하였다.

무수 염화 수소 가스를 디클로로메탄(50ml) 중의 화합물 19(1.50g, 3.1밀리몰)의 용액에 실온에서 2분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 에테르를 2회 가하여 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 다음 농축시켰다. 에테르를 가한 다음 회전 증발기로 제거하여 생성물을 황갈색 발포체 형태로 수득하였다.

화합물 21을 화합물 6의 제조 방법에 따라 화합물 19로부터 제조하였다. 생성물을 백색 발포체 형태로 수득하였다.

화합물 22를 화합물 7이 제조 방법에 따라 화합물 21 및 2-아다만탄아민으로부터 제조하였다. 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.

[실시예 102]

화합물 20(1.25g, 3.0밀리몰)을 THF(80ml) 중의 2-아다만틸클로로포르메이트(0.07g, 3.3밀리몰)에 가한 다음, 트리에틸아민(0.9ml, 6.5밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0.5시간 후에 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 10% 시트르산 수용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 용리제의 실리카 겔(70-230메시)로 여과하여 생성물을 백색 발포체 형태로 수득하였다.

[실시예 103]

에틸 아세테이트(60ml) 중의 2-아다만틸옥시카르보닐·α 메틸, DL 트립토판(0.79g, 0.002밀리몰)의 용액을 디사이클로헥실카르보디이미드(0.495g, 0.002밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.3g, 0.0023밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 침전된 디사이클로헥실 우레아를 여과 제거하였다. 투명한 여액에 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-아민(0.37g, 0.002밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 용액을 5% 시트르산, 5% NaHCO₃및 소금물로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄로 조건시키고 진공 농축하여 백색 거품상 물질을 얻었다. 50% 에틸 아세트, 50% 헥산을 용리제로 사용하면서 생성물을 실리카 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.6g, 61%)을 수득하였다.

[실시예 104]

3,4-디하이드로-2H-1-벤조 피란-3-아민 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌메텐아민(0.32g, 0.002밀리몰)을 사용한 것 외에는 실시예 103과 유사한 방법에 따라 표제 화합물(0.76g, 69%)을 수득하였다.

[실시예 105]

메틸렌 클로라이드(60ml) 중의 2-아다만틸 옥시카르보닐-α-메틸 DL 트립토판(0.79g, 0.002밀리몰)의 용액을 하이드록시벤조티아졸 하이드레이트(0.3g, 0.0022밀리몰), 1-(2-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드·HCl(0.38g, 0.002밀리몰) 및 트리에틸아민(0.202g, 0.002밀리몰)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(10ml) 중의 3H-크산탄-9-메텐아민(0.495g, 0.002밀리몰)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 투명한 용액을 진공 농축시켰다. 생성된 유상물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 에틸 아세테이트 용액을 1N HCl, 포화 NaHCO₃및 소금물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 조건시키고 진공 농축시켜서 백색 거품상 물질을 얻었다. 50% 에틸 아세테이트 : 50% 헥산을 용리제로 사용하면서 생성물을 실리카크로마토그래피 하여서 표제 화합물(0.7g, 59%)을 수득하였다.

Claims (14)

1. 하기 일반식(I)의 화합물.

   R¹은 탄소수 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, CN, OR^*, SR^*, CO₂R^*, CF₃, NR⁵R⁶, 또는 (CH₂)nOR⁵(여기에서, R^*, R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 지닌 사이클로 또는 폴리사이클로알킬 탄화수소이고; Ar¹은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
2. 하기 일반식(I)의 화합물.

   R¹은 탄소수 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, CN, OR^*, SR^*, CO₂R^*, CF₃, NR⁵R⁶, 또는 (CH₂)nOR⁵(여기에서, R^*, R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 지닌 사이클로 또는 폴리사이클로알킬 탄화수소이고; Ar¹이 융합 아릴, 헤테로사이클, 융합 헤테로사이클, 또는 퍼하이드로아릴이다.
3. 하기 일반식(I)의 화합물.

   R¹은 탄소수 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, CN, OR^*, SR^*, CO₂R^*, CF₃, NR⁵R⁶, 또는 (CH₂)nOR⁵(여기서, R^*, R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 지닌 사이클로 또는 폴리사이클로알킬 탄화수소이고; Ar¹이 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 또는

   (여기에서, E' 및 F는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, NH₂, OCF₃이다)이다.
4. 제1항에 있어서, 폴리사이클로알킬이

   (여기에서, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, CF₃, NR⁵R⁶, -(CH₂)nCO₂R^*, CN, F, Cl, Br, OR^*, SR^*(여기에서, R^*, R⁵및 R⁶는 제1항에서 정의한 바와 같다)이고; W는 1 내지 3의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
5. 제1항에 있어서,
6. 포유 동물의 식욕을 억제하기에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
7. 포유 동물의 위산 분비 감소에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
8. 포유 동물의 불안 감소에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
9. 포유 동물의 위장 궤양 치료에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
10. 포유 동물의 정신병적 동태 치료에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
11. 포유 동물의 약물 또는 알콜 남용의 금단 반응의 차단에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
12. 모르핀 및 다른 오피오이드의 통증 치료 효과 강화에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물로 이루어진 제약 조성물.
13. 공포감의 치료 및(또는) 예방에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물로 이루어진 제약 조성물.
14. 제1항에서 청구된 일반식(I)의 방사성 요오드 화합물 유효량 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 가스트린·의존성 종양의 치료 또는 전단용 조성물.