KR100188055B1 - Cck 길항제용 프로드러그 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비만, 위산 과다 분비 또는 가스트린 의존성 종양의 치료제 또는 정신병 치료제로서 유용한 α-치환 Trp-Phe 유도체의 신규 및 인공 디펩토이드의 신규한 프로드러그를 개시하고 있다. 추가로, 디펩토이드는 항불안제 및 항궤양제이다. 이들 약제는 니코틴, 디아제팜, 알코올, 코카인, 카페인 또는 오피오이드의 장기 치료 또는 사용의 중단으로 인한 금단 현상의 예방에 유용하다. 또한, 상기 프로드러그는 공포감의 치료 및 예방에 유용하다. 또한, 프로드러그를 사용한 제약 조성물, 치료 방법, 그의 제조 방법 및 그의 제조에 유용한 신규 중간체를 개시하고 있다. 본 발명의 추가 특징은 진단용 조성물에 있어서의 주요 프로드러그 화합물의 용도이다.

Description

[발명의 명칭]
CCK 길항제용 프로드러그
[발명의 상세한 설명]
관련 출원과의 1990년 8월 31일자로 출원된 미합중국 특허 출원 제07/576,315호의 일부 계속 출원이다.
[발명의 배경]
중추 콜레시스토키닌(central cholecystokinin; 이하 CCK라고 표기하기도 한다) 수용체에 작용하는 작용제들은 포만감을 유발할 수 있다(참고 문헌 : Schick, Yaksh and Go, Regulatory Peptides 14:277-291, 1986). 또한, 이들은 진통제로서 작용할 것으로 기대되어지며 (참고 문헌: Hill, Hughes and Pittaway, Neuropharmacology 26:289-300, 1987), 진경제로서 작용할 것으로 기대되어진다 (참고 문헌 : Macvicar, Kerrin and Davison, Brain Research 406:130-135, 1987).
정신분열증 환자의 뇌에서는 일반인과 비교해 볼 때 CCK-펩티드가 감소되어 있는 것으로 밝혀져 있다 (참고 문헌: Roberts, Ferrier, Lee, Crow, Johnstone, Owens, Bacarese-Hamilton, McGregor, O'Shaughnessey, Polak and Bloom, Brain Research 288: 199-211, 1983). 측좌핵에 돌출한 CCK 뉴론의 작용에 변화에 일어나면 도파민 작용에 영향을 미침으로써 정신 분열 과정에 일조하게 되는 것으로 알려져 있다(참고 문헌: Totterdell and Smith, Neuroscience 19; 181-192, 1986). CCK 펩티드가 기저 신경절 및 특히 측좌핵내의 도파민 작용을 조정한다고 하는 다수의 보고들이 있어 왔다(참고 문헌: Weiss, Tanzer and Ettenberg , Pharmacology, Biochemistry and Behaviour 30 : 309-317, 1988 ; Schneider, Allpert and Iversen, Peptides 4 : 749-753, 1983). 따라서, CCK 수용체의 작용조정제들은 정신 분열증 및 파킨슨병과 같은 중추 도파민 작용이 방해받는 것과 관련된 증세를 치료하는데 가치가 있을 것으로 예상할 수 있다.
CCK 및 가스트린 펩티드들은 통상의 카르복시 말단 펜타펩티드 서열을 공유하며, CCK 펩티드들은 인간을 포함하여 여러 종에 있어서 위점막의 가스트린 수용체에 결합하여 산분비를 유발할 수 있다(참고 문헌: Konturek, Gastrointestinal Hormones, Ch, 23, pp 529-564, 1980, ed. G. B. J. Glass, Raven Press, NY). CCK-B 수용체의 길항제들은 또한 위의 가스트린 수용체에 대한 길항제일 것으로 여겨지며, 이는 또한 산 과다 분비와 관련된 증세의 치료에 유효할 것이다.
CCK 및 가스트린 펩티드들은 췌장 및 위장관의 여러 조직들에 대하여 영양 공급 효과를 가지고 있으며(참고 문헌: Johnson, Gastrointestinal Hormones, pp 507-527), 증가된 DNA 및 RNA 합성과 관련된 작용을 지니고 있다. 또한, 가스트린 분비 세포들은 졸링거-엘리손 증후군과 같은 특정의 위장 종양과 연관되어 있고(참고 문헌: Stadil, Gastrointestinal Hormones, pp 729-739), 또한 몇몇 결장직장 종양들은 가스트린/CCK 의존성일 수 있다 (참고 문헌: Singh, Nalker, Townsend and Thompson, Cancer Research 46:1612, 1986; Smith, J. P., Gastroenterology 95:1541, 1988). 따라서, CCK/가스트린 수용체의 길항제들은 항암제로서 치료학적으로 유용하다 할 수 있다.
CCK 펩티드들은 위장관, 내분비선, 및 말초 및 중추 신경계의 신경들을 포함하여 체내의 여러 기관들에 널리 분포되어 있다. 33-아미노산 호르몬 및 이 펩티드의 여러 카르복실-말단 단편들(예, 옥타펩티드 CCK 26-33 및 테트라펩티드 CCK 30-33)을 포함하여 다수의 생물학적 활성 형태들이 확인되었다(참고 문헌: G. J. Dockray. Br. Med. Bull. 38(3) : 253-258, 1982).
다수의 CCK 펩티드들은 평활근 수축, 외분비선 및 내분비선의 분비, 지각 신경 전달, 및 여러 뇌작용의 조절에 관여하는 것으로 여겨진다. 천연 펩티드를 투여하면 담낭 수축, 아밀라아제 분비, 중추 신경의 흥분, 영양 저하, 진경 작용, 및 다른 동태적 효과들이 나타난다(참고 문헌: Cholecystokinin: Isolation, Structure and Functions, G. B. J. Glass, Ed., Raven Press, New York, 1980, pp 169-221; J. E. Morley, Life Sciences 27:355-368, 1980; Cholecystokinin in the Nervous System, J. de Belleroche and G. J. Dockray, Ed., Ellis Horwood, Chichester, England, 1984, pp 110-127).
또한, 많은 뇌 부위에서 CCK 펩티드들이 고농도로 나타나는 것은 뇌 작용이 주로 이들 펩티드에 대해서 일어난다는 것을 의미한다 (참고 문헌: G. J. Dockray. Br. Med. Bull. 38(3): 253-258 (1982). 소량의 CCK30-33이 존재하지만 뇌 CCK 중에서 가장 풍부한 형태는 CCK26-33이다(참고 문헌: Rehfeld and Gotterman J. Neurochem. 32: 1339-1341, 1979). 중추 신경계 CCK의 역할은 확실하게 알려져 있지 않지만, 영양 조절에 관련되어 있는 것으로 여겨져 왔다(참고 문헌: Della-Fera and Baile, Science 206:471-473, 1979).
시판 중인 식용 억제 약물들은 에너지 소비를 증가시켜 말초적으로 작용(예: 티록신)하거나, 또는 약간 다른 방식에 의하여 식욕 또는 포만감에 중추적인 효과를 발휘하여 작용(예: 비구아나이드)한다.
중추적으로 작용하는 식욕 억제제들은 중추 카테콜라민 경로에 상승 작용을 하여 흥분제로 되려는 경향이 있거나 (예를 들면, 암페타민), 세로토닌 작동경로에 영향을 끼친다(예를 들면, 펜플루라민). 다른 형태의 약물 치료법은 위를 채워 포만감을 유발하도록 작용하는 증량제를 사용한다.
CCK는 또한 감마-아미노부티르산(GABA)을 함유하는 몇몇 피질 개재 뉴론에 존재하는 것으로 알려져 있다(참고 문헌: H. Demeulemeester et al, J. Neuroscience 8 : 988-1000, 1988). GABA 작용 조정제들은 항불안제 또는 최면제로서 유용할 수 있다(참고 문헌: S. C. Harvey. The Pharmacological Basis of Therapeutics (7th ed.) 1985, pp 339-371, MacMillan), 즉, CCK 작용 조정제들은 유사한 항불안 작용 또는 최면 작용을 가질 수 있다. 아미노아실글리콜산 에스테르 및 아미노아실락트산 에스테르는 아미노산의 프로드러그(prodrug)로서 공지되어 있다(워무쓰(C. G. Wermuth)의 Chemistry and Industry, 433-435, 1980). 프로드러그 및 연질 약물(soft drug)은 당업계에 공지되어 있다(팔로미노(E. Palomino)의 Drugs of the Future 15(4) 361-368, 1990). 마지막의 두 문헌은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용한다.
불안증에 있어서의 CCK의 역할은 문헌(TIPS 11: 271-273, 1990)에 개시되어 있다. 문헌(스텔라(Stella, V. J.)등의 Prodrugs, Drug Delivery Systems, 제 112페이지-176페이지, 1985 및 Drugs 29:455-473, 1985)는 프로드러그의 개념을 설명하고 있다. 문헌(J. Med. Chem. 33:344-347, 1990)은 프로드러그 반 에스테르를 개시하고 있다. 그러나, 상기 문헌들은 어느 것도 CCK 길항제의 프로드러그를 개시하고 있지 않다.
[발명의 요약]
경구 투여된 약물의 효능은 점막 상피를 통한 약물의 효과적인 전달 및 장간 순환에 있어서의 약물의 안정성에 좌우된다. 비경구 투여 후에는 효과적이나 경구 투여시에는 덜 효과적으로 되거나 또는 그의 혈장내 반감기가 너무 짧은 것으로 생각되는 약물은 화학적으로 프로드러그 형태로 변성시키는 것이 좋다.
프로드러그는 화학적으로 변성된 약물이며, 그의 작용 부위에서 생물학적으로 불활성일 수 있으나, 1종 이상의 효소 처리 또는 기타 생체내 처리에 의해 생체활성의 모형태로 분해되거나 변성될 수 있다.
이 화학적으로 변성된 약물 또는 프로드러그는 상피 점막을 통한 보다 용이한 흡수, 보다 양호한 염 형성 및(또는) 가용성, 개선된 시스템 안정성(예, 혈장내 반감기)을 가능케하는 모약물과 상이한 약동학적 특징을 가져야 한다. 이 화학 변성제는 1) 예를 들면 에스테라제 또는 리파제에 의해 분해될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체, 2) 특이성 또는 비특이성 프로테이나제에 의해 인식될 수 있는 펩티드류, 3) 프로드러그 형태 또는 변성된 프로드러그 형태의 막 선택을 통해 작용 부위에 축적되는 유도체, 또는 상기 제1항 내지 제3항의 화합물의 임의의 조합이 있을 수 있다.
통상의 동물 실험 연구 결과 일부 약물의 경구 흡수는 연질 4급 염의 제조에 의해 증가될 수 있는 것으로 나타났다. 4급 염은 일반적인 4급 염, 예를 들면 R-N+(CH3)3과 달리 가수분해와 동시에 활성 약물을 방출할 수 있기 때문에 연질 4급 염이라는 용어를 사용한다.
연질 4급 염은 기초 약물 또는 그의 염에 비해 유용한 물리적 특성을 갖는다. 염산염과 같은 다른 염과 비교하여 수용성이 증가될 수 있으나 더욱 중요한 것은 장으로부터 약물의 흡수의 증가가 있을 수 있다는 것이다. 아마도 증가된 흡수는 연질4급 염이 계면 활성을 갖고 장 상피 조직에 더욱 효과적으로 침투할 수 있는 미셸(micelle) 및 담즙산과의 비이온화 이온쌍을 형성할 수 있다는 사실에 기인될 것이다. 흡수 후 프로드러그는 활성 모 약물의 방출과 함께 급속히 가수분해된다.
본 발명은 프로드러그인 하기 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 제학성 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R9, R12, R13, A 및 Ar은 이하 정의된 바와 같다. 본 발명자인 호웰(Horwell)등에 의하여 1990년 8월 31일자로 출원되어 현재 계류 중이고, 본 출원서에 참고 문헌으로 인용하는 미합중국 특허 출원 제07/576,308호, 제07/576,296호, 제07/576,315호, 제07/576,024호 및 제07/576,297호의 명세서에는 CCK 길항제들이 개시되어 있다.
또한, 본 발명자인 호웰 등에 의하여 출원되어 현재 계류 중인 상기 출원들의 일부 계속 출원들의 명세서에도 CCK 길항제들이 개시되어 있으며, 본 출원에서는 이들 일부 계속 출원도 참고 문헌으로 인용한다. 마찬가지로, 본 발명은 제약상 허용되는 담체와 함께, 유효량의 일반식(I)의 화합물을 함유하는, 식욕 억제에 유효한 단위 투여 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 혼합물들은 또한 항불안제, 항정신병제, 특히 정신 분열 동태의 치료에 유용한 항정신병제, 추체외로 운동계의 장애 치료제, CCK 및 가스트린의 영양 및 성장 자극 작용 차단제, 및 위장관 운동 치료제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물들은 진통제로서 유용한데, 모르핀의 효과를 발휘한다. 본 발명의 화합물은 종양성 통증과 같은 심한 통증의 치료를 위하여 모르핀 및 다른 오피올로이드에 보조제로 가하여져 사용될 수 있고, 모르핀의 사용이 금기시되는 경우 통증 치료에 필요한 모르핀의 투여량을 절감시킬 수 있다.
실시예 6의 요오드화된 화합물과 같은 본 발명의 화합물의 추가 용도는 요오드-131 또는 요오드-127과 같은 동위 원소로 방사선 표지된 적절한 유도체가 결장암에서 발견되는 것과 같은 가스트린 의존성 종양의 치료에 적합한 약물을 제공하는 데에 있다. 실시예 6의 I-125 방사선 표지된 화합물들은 말초 및 중추 조직내에 있어서 가스트린과 CCK-B 수용체의 위치를 진단하는 진단제로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 식욕을 억제하기에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 식욕 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체와의 조합으로 유효량의 일반식(I)의 화합물을 함유하는, 위산 분비 저하에 유효한 단위 투여 형태의 위산 분비 저하용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 위산 분비 저하에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 위산 분비 저하 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체와의 조합으로 유효량의 일반식(I)의 화합물을 함유하는, 불안 경감에 유효한 단위 투여 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 불안 경감에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 불안 경감 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 제약성 허용되는 담체와의 조합으로 유효량의 일반식(I)의 화합물을 함유하는, 위장궤양 치료에 유효한 단위 투여 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 위장궤양 치료에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 위장궤양 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체와의 조합으로 유효량의 일반식(I)의 화합물을 함유하는 정신병, 즉 정신분열증 치료에 유효한 단위 투여 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신병 치료에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 정신병 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 CCK 또는 가스트린 수용체의 자극 또는 차단, 뇌신경 작용의 변경, 정신분열증의 치료, 추체외로 운동계 장애의 치료, CCK 및 가스트린의 영양 및 성장 자극 작용의 차단, 및 위장관 운동의 치료에 유효한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장기 치료 또는 약물 또는 알코올의 남용에 의해 발생하는 금단 현상의 예방을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 장기 치료의 중단 또는 약물 또는 알코올의 남용의 중단으로 인하여 발생하는 금단 현상의 치료 방법에 관한 것이다. 이와 같은 금단 현상을 유발하는 약물로는 벤조디아제핀, 특히 디아제팜, 코카인, 알코올 및 니코틴이 있다. 금단 현상은 금단 현상 치료 유효량의 본 발명 화합물을 투여함으로써 치유된다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체와의 조합으로 유효량의 일반식(I)의 화합물을 함유하는, 공포감의 치료 및(또는) 예방에 유효한 단위 투여 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 공포감의 치료 및(또는) 예방에 유효한 양의 상기 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유 동물의 공포감 치료 및(또는) 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술한 증세의 치료 및 진단용 제약 및 진단 조성물을 조제하기 위한 일반식(I) 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체 및 이 중간체의 제조 방법을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 화합물은 2종의 변성된 산의 축합에 의해 형성된 일반식(I)의 프로드러그이며, 따라서 펩티드류는 아니다. 오히려, 이들은 통상적으로 치환기 R2가 수소가 아닌 천연 디펩티드류와 상이한 디펩토이드 즉, 합성 펩티드 화합물이다. 이 화합물들은 참고 문헌으로 인용된 1990년 6월 28일자 출원되어 동시 계류중인 미합중국 특허 출원 제545,222호에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 식에서, R1은 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, CN, OR*, SR*, CO2R*, CF3, NR5R6및 -(CH2)nOR5로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체를 갖는 탄소수 3 내지 12의 시클로알킬 또는 폴리시클로알킬 탄화수소이며, 여기서 R*는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -(CH2)nAr, -COAr, -(CH2)nOCOAr 또는 -(CH2)nNR5COAr이고, 또한 R*는 독립적으로 다음과 같이 정의되는 R**일 수 있고, R**는 일반식(I)에 1번 이상 존재해야 하며, 대사상 불안정한 결합을 통해 일반식(I)에 결합되는 다음과 같은 기들이 될 수 있고,
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나 또는 탄소수 1 내지 약 6의 알킬이고 n은 0 내지 6의 정수이고, R**는 -(CH2)nNR5R6또는 -(CH2)n-B-D*이며, 여기서, D*는 O-COR*, CO2Ar2, (CH2)nAr2, OCOAr2, NR5COAr2, COAr2, CO2CH(R)-CH2R*, CO2-(CH2)nOCOR*(여기서, Ar2는 Ar로부터 독립적으로 취해지고, n은 하기 정의된 바와 같음) 또는 CONHCH(R)CO2R*(여기서, R은 생물학적으로 중요한 아미노산의 측쇄이며, B가 단일 결합이 아닐 경우에만 R은 수소이고, X1-가 제약상 허용되는 반대 음이온일 경우 R은 -CO2CH2CH2N+(R*)3X1-임)이고, A는 -(CH2)nCO-, -SO2-, -S(=0)-, -NHCO-,O-(CH2)nCO- 또는 -HC=CHCO-이며, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고, R2는 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -HC=CH2, -C≡CH, -(CH2)n-CH=CH2, -(CH2)nC≡CH, -(CH2)nAr, -(CH2)nOR*, -(CH2)nOAr, -(CH2)nCO2R*또는 -(CH2)nNR5R6이며, 여기서 n, R*, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고, Ar은 하기 정의한 바와 같고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, R2및 -(CH2)n'-B-D이며, 여기서 n'은 0 내지 3의 정수이고,
B는 단일 결합,
이고, 여기서, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 R2로부터 선택되거나 또는 함께 (CH2)m 고리를 형성하며, 여기서 m은 1 내지 5의 정수이고, n은 상기 정의한 바와 같고, D는 수소,
로 부터 선택된 산 치환체이며, 여기서 m은 0 내지 2의 정수이고, R*, R2, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고, R9는 수소이거나, 또는 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -(CH2)nCO2R*또는 -(CH2)nNR5R*이며, 여기서 n, R*및 R5는 상기 정의한 바와 같거나 또는 R3으로부터 취해지고, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소이거나 또는 각각 독립적으로 R3및 R4와 함께 탄소 원자에 2중 결합된 잔기를 형성하고, Ar은 모노- 또는 폴리시클릭 비치환 또는 치환된 카르보- 또는 헤테로방향족 또는 카르보- 또는 헤테로히드로방향족 잔기이다.
바람직한 Ar은 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 3- 또는 4-피리디닐 또는 비치환 또는 다음 구조식의 치환 벤젠 고리
이며, 여기서 E 및 F는 각각 독립적으로 상기 정의된 R3, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 니트로이다.
특히 바람직한 Ar은 상기 정의된 바와 같은 R3이 상기 벤젠 고리의 오르토(2)의 위치에 결합된 것, 예를 들면 하기 구조식의 치환 벤젠 고리이다.
바람직한 시클로알킬 또는 폴리시클로알킬 치환제는 6 내지 10의 탄소수를 갖는다.
바람직한 본 발명의 화합물들은 시클로알킬 또는 폴리시클로알킬이 독립적으로 R*, F, C1, Br, OR*, NR5R5, CF3, SR*인 화합물이다.
다른 바람직한 본 발명의 화합물들은 폴리시클로알킬이
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물들이며, 여기서 W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분자쇄 알킬, CF3, NR5R6, -(CH2)nCO2R*, CN, F, C1, Br, OR*또는 SR*이며, 여기서, R*, R5및 R6은 특허 청구의 범위 제1항에서 정의되는 바와 같고, n은 1 내지 3의 정수이다.
다른 바람직한 본 발명의 화합물들은 R1은 2-아다만틸 또는 1-(S)-2엔도보르닐이고; A는 -NHCO-, -OCO-, -SO2-, -S(=0)- 또는 -CH2CO-이고, R2는 -CH3, -CH2D*또는 -CH2C≡CH이고, R3은 -(CH2)n'-B-D 또는 H이고, R4는 -(CH2)n'-B-D 또는 H이고, R9는 수소 또는 메틸인 화합물들이다.
더욱 바람직한 본 발명의 화합물들은 R1은 2-아다만틸 또는 1-(S)-2-엔도보르닐이고, A는이고, R2는 -CH3이고, R3은 H, -CH2OH, -CH2OCOCH2CH2D*, -CH2SCH2CH2D*, -CH2SCH2D, -CH2D*, -CH2OCOCH=CHD*또는 -CH2NHCOCH2CH2D*, 또는 -CH2NHCOCH=CHD*이고, R4는 H, -NHCOCH2CH2D*, ([D] 배열) 또는 -NHCOCH=CHD*([D] 배열)인 화합물들이다.
키랄 중심에서는 D 및 L 배열이 가능한데, 모두 본 발명의 범위내에 포함된다 :
1. R2가 -CH3[D] 배열인 경우가 바람직하고;
2. R3가 Trp α-탄소 원자에서 [D] 배열이고, Phe-α-탄소 원자에서 [L]배열인 -CH2OCOCH2CH2D*또는 -CH2NHCOCH2CH2D*인 경우가 바람직하며;
3. R4가 Trp α-탄소 원자에서 [D] 배열인 -NHCOCH2CH2D*[D] 배열 또는 NHCOCH=CHD*[D] 배열인 경우가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 아래 열거되는 프로드러그들이다.
추가로 다음 화합물의 프로드러그가 바람직하다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다.
또한, 바람직한 화합물은 다음과 같다.
본 발명의 화합물에는 인돌 잔기가 2- 또는 3-인돌릴인 일반식(I)의 화합물들이 포함된다.
본 발명의 화합물에는 일반식(I)의 화합물의 용매화물 및 수화물 및 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 화합물들은 상기 일반식(I)에서,,부호로 표시한 것들을 포함하여 다수의 키랄 중심을 가질 수 있다. 예를 들면, R3이 R12와 함께, R4가 R13과 함께 그의 탄소 원자들에 대하여 이중 결합을 형성하면, 더 이상 키랄형을 나타내지 않는다. 또한, 비대칭 중심들이 다른 치환체들 R1, R9, R3, R4및(또는) Ar 상에 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물들은 디아스테레오머, 디아스테레오머의 혼합물, 또는 혼합되거나 개별적인 광학 에난티오머로 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 형태의 화합물들을 모두 포함한다. 디아스테레오머의 혼합물들은 전형적으로 이하에서 보다 상세히 설명하는 반응의 결과물로서 얻어진다. 개별적인 디아스테레오머들은 컬럼 크로마토그래피 또는 반복 재결정과 같은 통상의 기술에 의하여 디아스테레오머의 혼합물로부터 분리해 낼 수 있다. 개별적인 에난티오머들은 광학 활성 화합물과의 염형성 후 크로마토그래피 또는 재결정에 의한 분리 및 비염 형태로의 재전환과 같은 본 분야에서 잘 알려진 통상법에 의하여 분리해 낼 수 있다.
생물학적으로 중요한 아미노산을 아래 표 I에 예시한다.
제약상 허용되는 반대 양이온 또는 음이온은 다음과 같다. 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루카프테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 데오클레이트, 트리에트요오다이드, 벤즈아틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연.
본 발명의 화합물들은 본 분야에 잘 알려진 방법에 의하여 각각의 치환된 α-아미노산들을 커플링시킴으로써 형성될 수 있다. (예를 들어, 여러 권의 논문으로 이루어진 문헌 펩티드, 분석, 합성, 생물학 (The Peptides Analysis, Synthesis, Biology, by Gross and Meienhofer, Academic Press, New York)에서 논의된 표준 합성법 참조) 치환된 알파 아미노산 출발 물질은 각각 일반적으로 공지되어 있거나, 공지되어 있지 않더라도 당 업계의 숙련가가 알고 있는 방법에 의하여 합성할 수 있고 필요하다면 분할할 수 있다(참조 : Synthesis of racemic [DL]-α-methyl tryptophan methyl ester, Brana, M. F., et al, J. Heterocyclic Chem., 1980, 17:829).
일반식(I)의 화합물의 제조 공정에 있어서 중요한 중간체는 하기 일반식(II)의 화합물이다.
상기 식에서, R은 R1, 9-플루오레닐메틸, Bz 및 다른 적합한 N-보호기로부터 선택된 것이다. 이들은 일반식(I)의 화합물의 제조 공정에 있어서 중간체로 유용하다. R이 1-아다만틸, 2-아다민틸, 4-프로토아다만틸, 엑소-보르닐, 엔도-보르닐, 엑소-노르보르닐, 엔도-노르보르닐, 2-메틸시클로헥실, 2-클로로시클로헥실 또는 캄포릴인 화합물들이 신규하고 바람직한 것이다.
본 명세서에서는 미합중국 특허 제4,757,151호를 참고 문헌으로 인용한다. 이 특허에는 9-플루오레닐메틸 보호기가 기재되어 있다.
일반식(II)의 화합물들은 하기 일반식(III)의 화합물을 포스겐 또는 포스겐 치환제와 반응시켜 하기 일반식(IV)의 대응하는 화합물을 생성시키고 일반식(IV)의 화합물을 α-메틸트립토판과 반응시켜 상기의 목적한 일반식(II)의 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R은 상기한 바와 같다.)
별법으로는, 일반식(IV)의 화합물을 α-메틸트립토판 메틸 에스테르와 반응시켜 하기 일반식(V)
의 화합물을 생성시킨 다음, 이를 수성 수산화 리튬으로 가수분해하는 것과 같은 공지의 방법에 의하여 일반식(II)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 신규 중간체로는 하기 일반식의 화합물들이 있다.
(식 중, n = 1-3 이다)
또한, 상기 두 식에는 α-위치가 포함되어 있다. 추가로, 하기 일반식(VIII)
의 잔기는 신규 중간체를 제공한다.
이하, 반응식 I 및 Ia에서 본 발명의 화합물은 표준 펩티드 프로토콜을 사용하여 C-말단으로부터 용액 합성에 의해 제조되며 2-아다만틸옥시카르보닐-D-α-메틸트립토페닐-L-알라닐-β-알라닌(6a)의 합성 (반응식 I 참고)에 의해 예시된다.
이하, 반응식 Ia는 유형 10 및 11, a, k, l, 실시예 5-10의 화합물에 대한 합성 단계를 기재하고 있다. S-2-tert.-부틸옥시카르보닐아미노-3-페닐프로피온산 7은 예를 들면 글리신 에틸 에스테르 2k와 축합시켜 아미드 8k를 얻는다. t-Boc 보호기를 트리플루오로아세트산으로 제거시킴으로써 유리 아민 9k를 얻고, 이를 2-아다만틸옥시카르보닐-R-α-메틸트립토판과 축합시켜 10k(실시예 6)을 얻고, 이를 수산화리튬을 사용하여 비누화시켜 카르복실산 11k(실시예 9)를 얻는다.
이하, 반응식 III은 본 발명의 최종 생성물의 제조 방법을 예시한 것이다.
하기 화합물들은 방법 A를 사용하여 제조될 수 있다 :
[생물학적 활성]
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 초기 스크리닝 테스트에 의하여 평가하였는데, 공지의 CCK 수용체 부위에 대한 시험 화합물의 결합도를 신속 정확하게 측정하였다. 중추 신경계에는 특정의 CCK 수용체들이 존재하는 것으로 알려져 있다 (참고 문헌: Hays et al, Neuropeptides 1:53-62 1980; 및 Satuer et al, Science 208:1155-1156, 1980).
이 스크리닝 테스트에서는 체중 30-40g의 수컷 CFLP 마우스로부터 채취한 뇌피질을 얼음 위에서 해부하고 계량하여 10배 부피의 50mM 트리스-HC1 완충액(pH 7.4, 0-4℃)중에서 균질화시켰다. 생성된 현탁액을 원심분리하여, 상징액을 폐기하고, 펠렛을 트리스-HCI 완충액에 재현탁시킨 후 다시 원심분리하여 세척하였다. 최종 펠렛을 130mM NaCl, 4.7mM KCl, 5nM MgCl2, 1nM EDTA, 5mg/mL 소의 알부민 및 바시트라신 (0.25mg/mL)을 함유하는 20배 부피의 10mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.2, 23℃) 중에 재현탁시켰다.
포화 연구에서는, 뇌피질 막을 0.2-20mM 삼중수소화 펜타가스트린(Amersham International, England)과 함께 최종 부피 500μL의 헤페스 배양 완충액(pH 7.2) 중, 23℃에서 120분 동안 배양하였다.
변위 실험 단계에서는, 막을 10-11M에서 10-14M로 농도를 증가시키면서 경쟁 시험 화합물과 함께 단일 농도(2nM)의 리간드로 배양하였다. 각 경우에서 비특이 결합은 표지되지 않은 옥타펩티드 CCK26-33(10-6M) 존재하에 지속하는 것으로 정하였다.
배양 후, 막에 대한 방사능 결합물을 와트만(Whatman) GF/B 필터를 통한 급속 여과에 의하여 용액 중의 유리물로부터 분리해 내고, 4mL의 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 3회 세척하였다. 삼중수소화 펜타가스트린과 함께 배양된 샘플로부터의 여과물을 4mL의 신틸레이션 칵테일을 지닌 폴리에틸렌 바이알에 넣고, 액체 신틸레이션 분광기(효율 47-52%)로 방사능을 측정하였다.
CCK 수용체 부위에 대한 특이 결합은 총 삼중수소화 펜타가스트린 결합량에서 10-6옥타펩티드, CCK26-33존재하에 결합한 삼중수소화 펜타가스트린의 양을 뺀 것으로 정하였다.
마우스 피질 막에 대한 삼중수소화 펜타가스트린의 특이 결합의 포화 곡선을 스카차드(Scatchard)의 방법(참고 문헌: Ann, New York Acad. Sci. 51:660-672, 1949) 및 힐(Hill)의 방법(참고 문헌: J. Physiol. 40 : IV-VIII, 1910)에 의해서 분석하여, 결합 부위의 최대값(Bmax) 및 평형 해리 상수(Ka)의 추정값을 구하였다.
변위 실험 단계에서는 로지트-로그 플로트(logit-log plot) 또는 반복 곡선 조합 컴퓨터 프로그램 올피트(ALLFIT; Delean, Munson and Redbard, 1978)에 의하여 억제 곡선을 분석하여 IC50및 nH(겉보기 힐 계수) 값의 추정값을 구하였다 (IC50값은 특이 결합을 50% 억제하는 데에 요구되는 시험 화합물의 농도로 정의하였다).
이어서, 시험 화합물의 억제 상수(Ki)를 하기의 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)식에 따라서 계산하였다.
식에서, [L]은 방사선 표지의 농도이고, Ka는 평형 해리 상수이다.
본 발명의 여러 대표적인 화합물들의 Ki 값을 이하의 표 II에 나타낸다.
* 반응식(I) 및 (IA)에 번호로 표시된 화합물.
n=측정 횟수
본 발명의 화합물의 식욕 억제제로서의 유용성을 이하에 기술하는 방법에 따라 시험하였다.
팰러터블 다이어트 피딩(Palatable Diet Feeding) 분석법에 있어서, 체중 200-400g의 성장한 수컷 후디드 리스터(Hooded Lister) 쥐를 개별적으로 수용하여맛있는 음식물을 섭취하도록 훈련시켰다. 이 음식물은 네슬레(Nestles) 가당 농축 우유, 분말성 쥐 먹이 및 쥐 물로 이루어지며, 혼합시 굳어진다. 5일간의 훈련 기간 동안 명암 사이클을 주어 밝을 때 매일 30분 동안 각 쥐에게 20-30g의 음식물을 공급했다. 30분 경과 전후의 식기의 중량을 계량 (측정 한계 0.1g)하여 음식물 섭취량을 측정했다. 엎지러진 음식물을 모아서 함께 측정하는 데에 주의를 기울였다. 30분간의 시험 기간외에는 펠렛 음식 및 물을 쥐가 자유롭게 섭취할 수 있도록 했다.
훈련 기간 후, CCK 8 및 본 발명의 여러 대표 화합물에 대해서 투여 반응 곡선을 구하였다(n=8-10 마리 쥐/투여 수준). 이들 화합물의 식욕 감퇴 효과에 대한 MPE값 (±95% 신뢰 한계)을 구하여서 표 III에 나타내었다. 식욕 억제제로서 치료용으로 사용할 때, 본 발명의 화합물들은 약 200 내지 약 2800mg/일의 투여량으로 환자에게 투야한다.
수컷 후디드 리스터 쥐(175-250g)을 개별적으로 수용하고 하루 밤 동안 절식시켰다 (물은 자유롭게 마실 수 있게 하였다). 쥐를 우레탄(1.5g/kg IP)으로 마취시키고 자발 호흡을 돕기 위하여 기관을 삽관하였다. 파슨스의 약물-유도된 위산 분비의 정량적 연구 (Parsons, Quantitative studies of drug-induced gastric acid secretion, Ph. D. Thesis, University of London, 1969)에 기재된 바와 같은 고쉬(Ghosh)와 쉴드(Schild)법 (참고 문헌: Continuous recording of acid secretion in the rat, Brit. J. Pharmac. 13:54-61, 1956)의 개조 방법에 의하여 위를 연속적으로 관류시켰다. 식도 및 체관을 통하여 5.4%w/v 글루코오스 용액으로 위장강을 3mL/분의 속도로 관류시켰다. 롤러 펌프(Gilson, Minipuls 2)에 의하여 유액을 가열 코일중으로 통과시켜 온도를 37±1℃로 상승시켰다. 기저 수집 깔대기에 의하여 관류액을 수집하여 젠웨이(Jenway)pH 미터(PHM6)에 연결된 pH 전극으로 통과시켰다. pH 미터로부터 얻어진 출력을 리카덴끼(Rikadenki) 챠트 레코더로 보내 위관류액의 pH를 온라인 레코딩하게 하였다.
펜타가스트린을 냉동 부분 표본으로 저장하고 무균 0.9%w/w NaCl을 사용하여 필요한 농도로 희석하였다. 신규 화합물들을 실험일에 무균 0.9%w/v NaCl에 용해시켰다. 약물을 삽관된 경정맥을 통하여 0.15mL 0.9%w/v NaCl로 세척한 1mL/kg의 투여 단위의 환약 형태로 투여하였다. 화합물 투여 개시전에 기초 pH를 안정화시켰다. 수술과 첫번째 화합물 투여 사이의 경과 시간은 30분이었다.
본 발명의 화합물들은 이하에서 논의되는 바와 같이 항궤양제로 유용하다.
아스피린에 의해 유발된 위손상을 각 10 마리의 쥐군에서 평가하였다.
모든 동물들을 실험 시작 전 및 실험 동안 24시간 절식시켰다. 약물 또는 부형제를 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 중의 아스피린 45mg/mL 현탁액 1mL의 경구 투여 10분 전에 제공하였다.
아스피린 투여 5시간 후에 쥐를 치사시키고 위를 절개하여 조사하였다.
위 손상은 다음과 같이 평점하였다 :
점수
1 작은 출혈
2 큰 출혈
3 작은 궤양
4 큰 궤양
5 천공된 궤양
그러나, 특정의 투여량은 환자, 치료하려는 증세의 정도 및 사용 화합물의 활성에 따라 달라질 수 있다. 당 업계의 숙련가라면 최적 투여량을 정할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물들은 이하에서 논의된 바와 같이 항불안제로서 유용하다.
항불안 활성은 마우스에 대한 명암 실험으로 평가한다. (참고 문헌: B. J. Jones, et al, Brit. J. Pharmac. 93:985-993, 1988).
사용된 장치는 상부가 열린 길이 45cm, 폭 27cm 및 높이 27cm의 상자인데, 벽위로 20cm 올라온 격벽에 의하여 좁은 영역(2/5)과 넓은 영역(3/5)으로 분할하였다. 격벽 하부에는 7.5 x 7.5cm의 홈을 두었다. 좁은 영역은 흑색으로 넓은 영역은 백색으로 페인트를 칠하였다. 각 구획의 바닥을 9㎠으로 표해 놓았다. 백색 영역을 상자 상부 17cm 높이에서 100 와트 텅스텐 전구로 조사하고, 흑색 영역은 동일 높이에 놓여진 60와트 적색 전구로 조사하였다. 실험실은 적색광으로 조명하였다.
모든 시험은 1300 시간에서 1800시간 동안 수행하였다. 각 마우스를 백색 영역의 중앙에 넣고 새로운 환경에 5분간 있도록 하였다. 비데오 테잎에 마우스의 행동을 녹화하여 행동 분석을 수행하였다. 5가지 요인, 즉 암실로 들어가서 숨는 것, 각 영역에 있는 시간, 영역 이동 횟수, 각 영역에서의 횡단 수 및 각 영역에서의 후방에 머무는 횟수를 측정하였다.
이 시험에서 밝은 영역에 머무는 시간이 증가하는 것이 측정되면 여러 표준 항불안 약물의 항불안 효과가 직접적으로 나타나는 것이다. 약물은 물 또는 생리식염수에 용해시켜 구강(경구)에서 위까지 통한 바늘에 의하거나, 피하 또는 복강내 주사로 투여하였다.
본 발명의 화합물은 항정신분열제로 유용한데, 이하에 기술한 바와 같이 쥐 중 내측위(intra-accumbens) 암페타민의 효과를 저하시키는 능력을 시험할 수 있다.
수컷 스프라그 다울리(Srague Dawley; CD) 브래드포드(Bradford)계 쥐를 사용하였다. 쥐를 5 마리 군으로 21±2℃의 온도에서 12시간 명암 사이클광하에 7시간에서 20시간 동안 수용하였다. 쥐에게 CRAM식 (Labsure)을 공급하고 물을 무제한적으로 허용하였다.
쥐를 클로랄 하이드레이트(400mg/kg SC)로 마취시키고, 코프(Kopf) 정위 수술대에 놓았다. 장기적으로 내재하는 도관(직경 0.65mm의 스테인레스 스틸제 튜브, 파스펙스(Parspex) 홀더로 양측이 지지되어 있음)을 표준 정위 수술법에 의하여 삽관하여 측좌핵의 중심 위의 3.5mm(Ant. 9.4, Vert. 0.0, Lat. 1.6) 또는 편도선 중추핵 상부의 5.0mm(Ant. 5.8, Vert. -1.8, Lat. ±4.5)에서 종결시켰다(atlas of De Groot, 1959). 도관을 14일간의 회복기간 동안 도관 끝에서 0.5mm 뻗어나온 직경 0.3mm의 스테인레스강 탐침을 사용하여 개방시켰다.
쥐를 손으로 잡고 탐침을 제거하였다. 직경 0.3mm의 뇌내 삽입관을 삽관하여 폴리텐 튜브를 통해 주사 단위에 부착된 해밀톤(Hamilton) 주사기로부터 5초 동안 0.5μL 부피의 약물을 주입하였다 (침착을 감안하여 55초 간의 여유를 두었다). 쥐는 1회용으로 사용하였다.
행동 관찰 실험을 22±2℃로 유지된 조용한 방에서 7시간 30분에서 21시간 30분 동안 수행하였다. 쥐를 수용실에서 꺼내어 새로운 환경에 1시간 동안 접하도록 하였다. 운동 활성을 스크린된 독립 퍼스펙스(Perspex) 우리(25 x 15 x 15 cm(높이) (30 마리 군으로 수용)중에서 평가하였는데, 각각에는 측면으로 부터 길이 방향으로 3.5 cm 떨어진 곳에 1개의 광전지 장치가 부착되어 있고; 이 위치는 쥐가 움직이지 않을 때 예를 들어 움찍거리거나 머리를 움직이는 것으로 인한 잘못된 활성 카운트를 최소화하는 것으로 밝혀졌다. 광선 차단이 매 5분마다 기록되었다. 이때, 쥐는 운동 활성, 예를 들어 진정, 엎드림, 입체적 운동에 운동 활성 기록에 방해를 줄 수 있는 비특이적인 변화가 있는 것으로 관찰되었다.
쥐의 측좌핵에 암페타민을 주사하여 유발시킨 과민 반응에 대한 본 발명의 화합물의 억제 능력을 측정하였다.
온동 활성의 증가가 측좌핵에 암페타민(20㎍)을 좌우로 주사했을 때 나타났고; 주사 후 20 내지 40분 경과시에 급격한 과민반응 (50 내지 60회/5분)이 발생하였다.
화합물(20mg/kg 또는 30mg/kg) 또는 (10mg/kg)을 쥐에 복강내 투여하면 암페타민의 측좌핵 내의 주사에 의해서 발생되는 과민 반응을 감소시킨다. 이 시험은 항정신병 작용을 예측할 수 있는 것으로 알려져 있다 (참고 문헌: Costall, Domeney Naylor Tyers, Brit. J. Pharmac. 92: 881-894).
본 발명의 화합물은 장기적인 약물 치료를 중단하거나 알코올 남용을 중단하였을 때 나타나는 금단 현상을 예방 및 치료하는 효과가 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 이하에서 논의된 바와 같이 만성적인 약물 남용 또는 알코올 중독의 치료제로 유용하다.
본 발명의 화합물의 효과를 마우스 명암 상자 시험으로 예시한다.
5마리 마우스에 14일 동안 0.1 내지 100 mg/kg 의 범위로 니코틴을 1일 2회 복강내 주입하였다. 24시간 금단 기간 후에, 화합물(20)을 1일 2회 1.0 mg/kg으로 복강내 투여하였다. 밝은 영역에 머무는 시간이 증가하는 것으로 나타나는데, 이는 본 발명의 화합물(20)이 니코틴에 의한 금단 현상의 치료제로 유효하다는 것을 나타내는 것이다.
니코틴의 장기 치료 및 금단 현상에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음에 의하여 증명하였다. 5마리의 마우스에 14일 동안 1일 2회 0.1 mg/kg의 니코틴을 복강내 주입하였다. 24시간의 후에, 화합물을 1일 2회 10mg/kg으로 복강내 주입하였다. 화합물의 효과는 밝은 영역에 머무는 시간을 증가시키는 것으로 나타날 수 있다.
디아제팜의 장기 치료 및 금단 현상에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음에 의하여 증명하였다. 5 마리의 마우스에 7일 동안 1일 2회 10 mg/kg의 디아제팜을 복강내 주입하였다. 24시간 동안 주입을 중단한 후에, 화합물을 1일 2회 1.0 mg/kg으로 복강내 주입하였다. 밝은 영역에 머무는 시간의 증가는 화합물의 효과를 나타낸다.
디아제팜의 장기 치료 및 금단 현상에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음에 의하여 증명하였다. 5마리의 마우스에 7일 동안 1일 2회 10 mg/kg의 디아제팜을 복강내 주입하였다. 화합물을 투여한 후에는 밝은 영역에 머무는 시간의 정도는 본 발명의 화합물의 효과를 증명한다.
알코올의 장기 치료 및 금단 현상에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음에 의하여 증명하였다. 5 마리의 마우스에 14일 동안 8% w/v의 음료수 중의 알코올을 주입하였다. 24시간의 주입 중지 기간 후에, 화합물을 1일 2회 1.0 mg/kg으로 복강내 주입하였다. 화합물을 투여한 후에 밝은 영역 내에 머무는 시간의 양은 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸다.
알코올의 장기 치료 및 금단 현상에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음에 의하여 증명하였다. 5마리의 마우스에 14일 동안 8% w/v 음료수 중의 알코올을 주입하였다. 24시간의 금단 기간 후에, 화합물을 1일 2회 10 mg/kg으로 복강내 주입하였다. 밝은 영역 내에 머무는 시간의 증가는 마우스에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸다.
코카인의 장기 치료 및 금단 현상에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음에 의하여 증명하였다. 5마리의 마우스에 14일 동안 1일 2회 1.0 mg/kg의 코카인을 복강내 주입하였다. 밝은 영역 내에 머무는 시간의 증가는 치료에 있어서 본 발명의 효과를 예시한다.
코카인의 장기 치료 및 금단 현상에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음에 의하여 증명하였다. 24시간의 주입 중지 기간 후에, 14일 동안 1일 2회 1.0 mg/kg의 코카인을 복강내 주입하고, 화합물을 1일 2회 1.0 mg/kg으로 복강내 주입하였다. 본 발명의 화합물의 효과는 밝은 영역내에 머무는 시간의 증가에 의해 나타난다.
본 발명의 화합물의 불안중 치료 효과는 쥐의 사회적 상호 작용 시험(Rat Social Interaction Test)에서 한쌍의 쥐에게 0.001 내지 1.0 mg/kg의 투여량 범위에서 피하 투여하는 경우 나타난다. 본 발명의 화합물의 불안증 치료 효과는 대조값 C와 비교하여 사회적 상호작용으로 보내는 시간의 증가로 나타난다 [코스탈, 비. (Costall, B.), 브래드 포드 대학(University of Bradford)].
본 발명의 화합물의 불안증 치료 효과는 쥐의 고도의 X-미로 시험 (Rat Elevated X-Maze Test)에서 0.01 내지 1.0 mg/kg의 투여량을 피하 주입하는 경우 나타난다. 불안증 치료 효과는 대조 C와 비교하여 개방된 팔모양의 말단 영역에서 머무는 시간에 의해 나타난다.
본 발명의 화합물은 모르핀과 유사한 제제로 자극한 뇌를 제거한 쥐의 척수에서의 굴근 반응을 억제한다. 모르핀과 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 효과는 3시간 동안 지속되는 효과를 크게 강화시킨다.
본 발명의 화합물로부터 약학 조성물을 조제하기 위하여, 불활성의 제약상 허용되는 고상 또는 액상 담체를 사용할 수 있다. 고상 제형으로는 분말제, 정제, 분산 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제가 있다.
고상 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있고, 또한 캡슐화제일 수 있다.
분말제의 경우, 담체는 미립 고상물이며, 미립 활성 성분과 혼합한다. 정제의 경우, 활성 성분을 필요한 결합성이 있는 담체와 적합한 비율로 혼합하여 목적한 형상 및 크기로 타정한다.
좌제로 조제하는 경우, 지방산 글리세리드 및 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시켜, 활성 성분을 교반에 의해 그에 분산시킨다. 이어서, 균질 용융 혼합물을 유용한 치수의 주형에 부어 냉각 고화시킨다.
분말제 및 정제는 5% 내지 약 70%의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 락토오스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
N-메틸 글루카민 나트륨염이 바람직한 제약상 허용되는 염이다.
제제란 용어는 담체로서의 캡슐화제에 의해 활성 성분을 캡슐화함으로써 제공되는 캡슐을 포함하는 것으로서, 이 캡슐 중에서 활성 성분은 (다른 담체와 함께 또는 다른 담체는 없이) 담체에 의해 둘러 쌓여 그와 결합되어 있다.
정제, 분말제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고형 투여 제형으로 사용될 수 있다.
액상 제형으로는 액제, 현탁액제 및 유액제가 있다. 비경구 투여에 적합한 액상 제형의 예로 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 들 수 있다. 또한 액상 제형은 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 용액제로 조제될 수 있다.
경구 투여용 수용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 중점제를 가함으로써 제조될 수 있다. 경구용 수성 현탁액제는 미립 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 합성 및 천연 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 기타 제약 업계에 알려져 있는 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
바람직한 제제는 단위 투여 형태이다. 이와 같은 투여 형태의 제제는 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘어진다. 단위 투여 형태는 포장된 제형, 분리된 양의 제제를 함유하는 팩키지, 예를 들어 팩에 넣은 정제, 캡슐제 및 바이알 또는 앰플에 넣은 분말제일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐제, 카세제 또는 정제 그 자체일 수 있고, 적절한 수의 상기 포장된 형태의 묶음일 수 있다.
[실시예]
[실시예 1]
(2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-B-알라닌 (6a))
Boc-L-페닐알라닐-β-알라닌, 벤질 에스테르; (3a)
Boc-L-페닐알라닌 1.32g(5.00 밀리몰)을 디클로로메탄 50ml 중에 용해시키고, HoBt·H2O 1.53g(2.00 밀리몰)에 이어서 WSCDI (수용성 카르보디아미드 1.00g(5.24 밀리몰)으로 처리하였다. 40분 동안 교반시킨 후에, β-알라닌 벤진 에스테르 토실레이트 1.85g(5.27 밀리몰)에 이어서 DIPEA(디이소프로필에틸아민) 1.29g(10 밀리몰)을 첨가하였다. 철야 연속 교반시킨 후에, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30ml 중에 용해시키고 물, 10% 중탄산 나트륨 용액에 이어서 10% 구연산 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜서 백색 고체를 얻고, TLC에 의하여 단일 성분으로서 화합물 (3a) 1.74g (82%)을 얻었다.
L-페닐알라닐-β-알라닌 벤질 에스테르 토실레이트 (4a)
상기한 고체를 CH2Cl2: THF (1:1) 50ml 중에 용해시키고 환류에서 2시간 동안 p-톨루엔술폰산 1.62g으로 처리한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜서 백색 분말 1.87g(64%)을 얻었다.
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-B-알라닌 벤질 에스테르(5a)
2-Adoc-D-MeTrp 1.00g(2.52 밀리몰)을 에틸 아세테이트 25ml 중에 용해시키고, HOBT·H2O 400 mg(2.61 밀리몰) 및 DCCl 550 mg(2.66 밀리몰)으로 처리하였다. 30분 후에, 혼합물에 여과시키고, 여액을 상기 생성된 화합물(4a)에 이어서 DIPEA 374 mg(2.89 밀리몰)로 처리하였다. 철야 교반시킨 후에, 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피시켜서 화합물(5a) 1.206 g(68%)을 얻었다.
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-β-알라닌 (6a)
화합물(5a) 500mg을 메탄올 20ml 중에 용해시키고, 용액을 2,4-시클로헥사디엔 2ml 및 10% Pd/C 400 mg으로 처리하고, TLC에 의해서 모든 출발 물질이 소비된 것이 나타날 때까지, 교반시켰다. 여과시키고, 여액을 농축시킨 후에, 잔류물을 MeOH : H2O (1:1)을 사용하여 C18상에서 RP-HPLC로 정제시켜서 백색 고체로서 화합물(6A) 267 mg(63%)을 얻었다.
화합물 (5b) 내지 (5d), (5f) 및 (5g)를 화합물 (5a)와 유사한 방법으로 제조하였다.
(2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-GABA-OMe (5b)
(2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-DAVA-OME (5c)
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-EACA-OMe (5d)
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-L-Glu(OMe)2(5f)
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-NHCH(CO2Et)2(5g)
[실시예 2]
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-L-Asp(6h)
화합물 (6H)를 디벤질 에스테르(5e)를 경유하여 유사하게 제조하였다.
(2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-L-Asp(6h)
[실시예 3]
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-Glu (6i)
화합물 (6i)를 THF 또는 디옥산 중의 0.1N LiOH(또는 NaOH)를 사용하여 전구체 메틸 에스테르(5f)를 천천히 비누화시켜서 제조하였다.
[실시예 4]
2-Adoc-D-MeTrp-L-Phe-Gly (6j)
2-Adoc-D-MeTrpOPfp 1.68 g(3.00 밀리몰)을 DMF 20ml 중의 PheGly 0.732g(3.30 밀리몰) 및 DIPEA 0.851g(6.60 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 철야 교반시킨 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 10% MeOH/CH2Cl2+ 1% AcOH를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켜서 백색 고체로서 화합물(6i) 845 mg(47%)을 얻었다.
다음의 화합물을 반응식(IA)와 같이 제조하였다.
[실시예 5]
[실시예 6]
[실시예 7]
2-Adoc-D-MeTrp-L-NHCH(CH2Ph)CH2CO-GABA-OEt (101)
[실시예 8]
[실시예 9]
[실시예 10]
2-Adoc-D-MeTrp-L-NHCH(CH2Ph)CH2CO-GABA (111)
[실시예 11]
질소를 용액을 통하여 30분 동안 버블링시켜서 시스템을 탈기시키는 동안에 디클로로메탄 10ml 중에 용해시킨 피리디늄염 150mg(0.193 밀리몰) 용액을 pH 7.0의 Na2HPO4/KH2PO4완충 용액 10ml와 함께 5℃ (내부 온도)에서 교반시켰다. 소듐 디티오나이트 335mg(1.93 밀리몰, 10당량)을 나누어서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고, 수용성의 합친 유기층을 냉각 탈기수를 사용하여 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 황색 수지를 얻었다. 이 조생성물을 MeOH : H2O (4:1)를 사용하여 리크로프렙(Lichroprep) RP 18 [머크 (Merck) 13900] 상에서 역상 크로마토그래피로 정제시켜서 황색 분말로서 표제 화합물 44mg(35%)을 얻었다.
[실시예 12]
요오드메탄 0.5ml(과량)를 함유하는 니트로메탄 2ml 중의 니코틴산 에스테르 186 mg(0.29 밀리몰) 용액을 실온에서 24시간 동안, 마개가 막힌 플라스크 중에서 교반시키고, 에테르를 첨가시켜 진공 중에서 농축시켜서, 고체로서 침전물을 얻고 이것을 진공 중의 50℃에서 건조시켜서, 황색 분말로서 표제 화합물 220
[실시예 13](
건조 디클로로메탄 8ml 중의 알코올 377 mg(0.71 밀리몰), DMAP 8 mg(0.07 밀리몰, 0.1 당량) 및 니코틴산 88 mg(0.71 밀리몰, 1 당량)의 용액에, N,N'-디시클로헥실카르보디아미드 154 mg(0.74 밀리몰, 1.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 불투명한 혼합물을 에테르로 희석시키고, 여과시키고, 농축시켜서 백색 수지를 얻고, 이것을 MeOH:H2O를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제시켜서 고체로서 표제 화합물 307 mg(68%)을 얻었다.
[실시예 14]
DMF 5ml 중의 상기 산 500mg 용액에, NEt3117mg에 이어서 CCCH2O2CCMe3247mg을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시키고, 이어서 H2O에 쏟아 넣었다. 생성물을 EtOAc로 추출시키고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜서 검으로서 표제 화합물 750 mg을 얻었다.
조 생성물을 50 내지 75%의 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜서, 무정형 백색 고체로서 목적하는 묽은 에스테르(2) 120mg을 얻었다.
[실시예 15]
CH2Cl25ml 및 물 5ml 중의[R-(R*,R*)]-4-[[2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-1-페닐에틸]아미노]-4-옥소부탄산 (CI-988) 500mg (0.81 밀리몰), 탄산수소나트륨 240 mg (2.86 밀리몰) 및 테트라부틸 황산 수소 암모늄 28 mg(0.08 밀리몰)의 현탁액에, CH2Cl23ml중의 염화 클로로메탄 술포닐 163ml (0.99 밀리몰)을 적가시켰다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후에, 10% 구연산 용액 및 CH2Cl2를 첨가시켰다. 유기층을 분리시키고 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜서 무정형 백색 고체로서 부탄산, 4-[[2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]에틸]아미노]-4-옥소-, 클로로메틸 에스테르, [R-(R*,R*)]-343mg (52%)을 얻었다.
[실시예 16]
A. CH2Cl27ml 및 물 5ml 중의 글루타르산 모노벤질 에스테르 170 mg(0.77 밀리몰)의 용액에 CH2Cl23ml 중의 테트라부틸 황산 수소 암모늄 26 mg(0.77 밀리몰) 및 탄산수소나트륨 225 mg (2.68 밀리몰)에 이어서 염화 클로로메틸 술포닐 153 mg (0.93 밀리몰)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 구연산 용액을 첨가시키고, 유기층을 분리시키고, 세척하고, 건조 및 증발시켜서, 무색 오일로서 표제 화합물을 220mg (106%)을 얻었다.
B. DMF 5ml 중의 CI-988 222mg (0.36 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 55mg (0.54 밀리몰)에 이어서 클로로메틸 벤질 글루타레이트 146mg (0.54 밀리몰)을 첨가시켰다. 9일 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가시키고, 유기층을 분리시키고 세척하고, 건조 및 증발시켜서 황색 검을 얻었다. 에틸 아세테이트 헥산 혼합물을 사용하여 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜서, 무정형 고체로서 표제 화합물을 110mg (36%) 을 얻었다.
C. B단계로부터의 벤질 에스테르 110mg(0.13 밀리몰)을 에탄올 50ml 중에서 용해시키고, 약 3.06 기압 (45 psi)에서 4시간 동안 펄만(Pearlman) 촉매, 10mg 상에서 수소화시켰다. 용액을 여과시켜 촉매를 제거하고, 중발 건조시켜서 무정형 고체 105mg(100%)을 얻었다.
[실시예 17]
DMF 5ml 중의 CI-988 200mg (0.33 밀리몰)의 용액에, 5-인단올 44mg(0.33 밀리몰), BOP 시약 158mg (0.36 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 92mg (0.71 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 수주동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 10% 구연산 용액에 쏟아넣고, 에틸 아세테이트로 추출시켜서 갈색 검 175mg을 얻었다. 헥산/에틸 아세테이트 (4:6)를 사용하여 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜서, 무정형 고체로서 부탄산, 4-[[2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-1-페닐에틸]아미노]-4-옥소-2,3-디히드로-1h-인덴-5-일 에스테르, [R-(R*,R*]- 38mg (16%)을 얻었다. 융점 93-98℃
[실시예 18]
DMF 40mg 중의 CI-988 냉각 용액에, 디메틸 아미노 피리딘 32mg(0.26 밀리몰), 디에틸에탄올아민 0.60g (5.12 밀리몰) 및 디시클로헥실카르보디이미드 0.528g (2.56 밀리몰)을 연속적으로 첨가시켰다. 반응을 실온으로 천천히 철야 가온시킨 후에, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 위에 쏟아 넣었다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜서 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 (3:2)을 사용하여 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜서, 연분홍색 고체로서 화합물을 얻었다. 융점 115-120℃

Claims (29)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    상기 식에서, R1은 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, CN, OR*, SR*, CO2R*, CF3, NR5R6및 -(CH2)nOR5로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체를 갖는 탄소수 3 내지 12의 시클로알킬 또는 폴리시클로알킬 탄화수소이며, 여기서 R*는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -(CH2)nAr, -COAr, -(CH2)nOCOAr 또는 -(CH2)nNR5COAr이고, 또한 R*는 독립적으로 다음과 같이 정의되는 R**일 수 있고, R**는 일반식(I)에 1번 이상 존재해야 하며, 대사상 불안정한 결합을 통해 일반식(I)에 결합되는 다음과 같은 기들이 될 수 있고,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나 또는 탄소수 1 내지 약 6의 알킬이고 n은 0 내지 6의 정수이고, R**는 -(CH2)nNR5R6또는 -(CH2)n-B-D*이며, 여기서, D*는 O-COR*, CO2Ar2, (CH2)nAr2, OCOAr2, NR5COAr2, COAr2, CO2CH(R)-CO2R*, CO2-(CH2)nOCOR*(여기서, Ar2는 Ar로부터 독립적으로 취해지고, n은 하기 정의된 바와 같음) 또는 CONHCH(R)CO2R*(여기서, R은 생물학적으로 중요한 아미노산의 측쇄이며, B가 단일 결합이 아닐 경우에만 R은 수소이고, X1-가 제약상 허용되는 카운터 음이온일 경우 R은 -CO2CH2CH2N+(R*)3X1-임)이고, A는 -(CH2)nCO-, -SO2-, -S(=0)-, -NHCO-,, -O-(CH2)nCO- 또는 -HC=CHCO-이며, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고, R2는 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -HC=CH2, -C≡CH, -(CH2)n-CH=CH2, -(CH2)nC≡CH, -(CH2)nAr, -(CH2)nOR*, -(CH2)nOAr, -(CH2)nCO2R*또는 -(CH2)nNR5R6이며, 여기서 n, R*, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고, Ar은 하기 정의한 바와 같고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, R2및 -(CH2)n'-B-D이며, 여기서 n'은 0 내지 3의 정수이고, B는 단일 결합,
    이고, 여기서, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 R2로부터 선택되거나 또는 함께 (CH2)m 고리를 형성하며, 여기서 m은 1 내지 5의 정수이고, n은 상기 정의한 바와 같고, D는 수소,
    로 부터 선택된 산 치환체이며, 여기서 m은 0 내지 2의 정수이고, R*, R2, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고, R9는 수소이거나, 또는 탄소수 1 내지 약 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -(CH2)nCO2R*또는 -(CH2)nNR5R*이며, 여기서 n, R*및 R5는 상기 정의한 바와 같거나 또는 R3으로부터 취해지고, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소이거나 또는 각각 독립적으로 R3및 R4와 함께 탄소 원자에 2중 결합된 잔기를 형성하고, Ar은 모노- 또는 폴리시클릭 비치환 또는 치환된 카르보- 또는 헤테로방향족 또는 카르보- 또는 헤테로히드로방향족 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, 시클로알킬 또는 폴리시클로알킬이 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 시클로알킬 또는 폴리시클로알킬에 대한 각각의 치환체가 독립적으로 R*, F, Cl, Br, OR*, NR5R*또는 CF3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 폴리시클로알킬이 하기 식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
    상기 식에서, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, CF3, NR5R6, -(CH2)nCO2R*, CN, F, C1, Br, OR*, SR*이며, 여기서, R*, R5및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고, n은 1 내지 3의 정수이다.
  5. 제1항에 있어서, A가 -NHCO-, OC(=0)-, -SO2-, -S(=0)-, -SCO- 또는 -CH2CO-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Ar이 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 3- 또는 4-피리디닐 또는 비치환 또는 치환된 페닐이고, 이 치환된 페닐의 치환체들은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, -NHCOCH2CH2CO2H 및 -CH2CH2CO2H로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 2-아다만틸 또는 1-(S)-2-엔도보르닐이고, A가 -NHCO-, -OCO-, -SO2-, -S(=0)- 또는 -CH2CO-이고, R2가 -CH3, -CH2CO2H 또는 -CH2C≡CH이고, R3이 -(CH2)n'-B-D 또는 H이고, R4가 -(CH2)n'-B-D 또는 H이고, R9가 수소 또는 메틸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 2-아다만틸 또는 1-(S)-2-엔도보르닐이고, A가 -OC(=0)-이고, R2가 -CH3이고, R3이 H, CH2OR*, CH2OCOCH2CH2CO2R*, CH2OCOCH=CHCO2R*, CH2NHCOCH2-CH2-CO2R*또는 CH2NHCOCH=CHCO2R*이고, R4가 H, -NHCOCH2CH2CO2R*([D] 배열) 또는 NHCOCH=CHCO2R*([D] 배열)인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, L-아스파라긴산, N-[N-[α-메틸-N-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]-D-트립토필]-L-페닐알라닐]-인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, L-글루탐산, N-[N-[α-메틸-N-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]-D-트립토필]-L-페닐알라닐]-인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, L-글루탐산, N-[N-[α-메틸-N-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]-D-트립토필]-L-페닐알라닐]-, 디메틸 에스테르인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[트리시클로[[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-3-페닐프로필 [R-(R*,S*)]-1,4-디히드로-1-메틸-3-피리딘카르복실레이트인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[트리시클로[[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-3-페닐프로필 [R-(R*,S*)]-트리고넬린 요오다이드인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 2-[3-[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[트리시클로[[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-3-페닐프로필 [R-(R*,S*)]-3-피리딘카르복실레이트인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 부탄산, 4-[[2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-1-페닐에틸]아미노]-4-옥소-, [R-(R*,R*)]-인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 부탄산, 4-[[2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]에틸]아미노]-4-옥소-, 클로로메틸 에스테르, [R-(R*,R*)]-인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 펜탄디산, [4-[[2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-1-페닐에틸]아미노]-1, 4-디옥소부톡시]메틸 에스테르, [R-(R*,R*)]-인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 부탄산, 4-[[2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-1-페닐에틸]아미노]-4-옥소-2, 3-디히드로-1H-인덴-5-일 에스테르, [R-(R*,R*)]-인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 부탄산, 4-[[2-[[3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-1-옥소-2-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일옥시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-1-페닐에틸]아미노]-4-옥소-, [R-(R*,R*)]-인 화합물.
  20. 포유동물의 위장궤양 치료에 유효한 양의 제1항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
  21. 포유동물의 정신병적 행동 치료에 유효한 양의 제1항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
  22. 포유동물에서 약물 또는 알코올의 사용 중단에 의해 유발된 금단 현상의 치료에 유효한 양의 제1항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
  23. 통증 치료에 있어서 모르핀 및 기타 오피오이드의 효과를 강화시키는데 유효한 양의 제1항 기재의 화합물로 이루어진 제약 조성물.
  24. 포유동물의 식욕 억제에 유효한 양의 제1항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
  25. 포유동물의 위산 분비 저하에 유효한 양의 제1항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
  26. 포유동물의 불안 경감에 유효한 양의 제1항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
  27. 공포감의 치료 및(또는) 예방에 유효한 양의 제1항 기재의 화합물로 이루어진 제약 조성물.
  28. 하기 일반식의 화합물.
    상기 식에서, n은 1-3이다.
  29. 제1항에서 청구된 일반식(I)의 방사성 요오드 화합물 유효량 및 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 가스트린 의존성 종양의 치료 또는 진단용 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5631281A (en) * 1989-06-29 1997-05-20 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
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US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US9046537B2 (en) 2003-09-22 2015-06-02 Enzo Biochem, Inc. Method for treating inflammation by administering a compound which binds LDL-receptor-related protein (LRP) ligand binding domain
US9052324B2 (en) 2004-05-19 2015-06-09 Enzo Biochem, Inc. Compounds and assays for controlling Wnt activity

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2364659A1 (fr) * 1976-09-21 1978-04-14 Commissariat Energie Atomique Medicament antagoniste de l'action de la gastrine et des polypeptides apparentes
US4757151A (en) * 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
EP0336356A3 (en) * 1988-04-05 1991-09-25 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
US4997950A (en) * 1989-04-20 1991-03-05 Richard Finbar Murphy Novel C-terminal gastrin antagonists
NZ234264A (en) * 1989-06-29 1993-05-26 Warner Lambert Co N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted trp-phe- and phenethylamine derivatives, and pharmaceutical compositions

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