KR100311329B1 - Cck수용체길항제로서의인돌유도체 - Google Patents

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로널드 에이. 다이놀트
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Abstract

본 발명은 비만, 소화관에서의 위산 과다, 가스트린 의존성 종양의 치료제 또는 정신병 치료제로서 유용하며 우수한 생물학적 이용률을 가지는 화학식(I)의 신규 콜레시스토키닌 길항제를 기재한다. 추가로 상기 화합물은 항불안제 및 항궤양제이다. 니코틴, 디아제팜, 알콜, 코카인, 커피 또는 아편 유사 약물(opioid)의 이용과 관련한 만성적 치료 중단에 대한 반응을 방지하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 공황을 치료 및(또는) 예방하는데도 유용하다. 제약 조성물 및 이 화합물을 제조하는 방법도 기재되어 있다. 본 발명의 중요한 특성은 상기 화합물의 절대적 경구 생물학적 이용률이다.

Description

CCK 수용체 길항제로서의 인돌 유도체
발명의 배경
중추성 콜레시스토키닌(CCK) 수용체에 작용하는 약물은 포만감을 유발할 수 있다 [Schick, Yaksh, and Go, Regulatory Peptides 14:277-291, 1986]. 이들은 또한 진통제 [Hill, Hughes and Pittaway, Neuropharmacology 26:289-300, 1987], 및 진경제 [MacVicar, Kerrin, and Davison, Brain Research 406:130-135, 1987]로서도 작용하는 것으로 예상된다.
정신분열증 환자의 뇌에서는 대조군에 비해 낮은 농도의 CCK-펩티드가 발견되었다 [Roberts, Ferrier, Lee, Crow, Johnstone, Owens, Bacarese-Hamilton, McGregor, O'Shaughnessey, Polak, and Bloom, Brain Research 288:199-211, 1983]. 측좌핵(nucleus accumbens)으로 돌출된 CCK 뉴런의 활성 변화가 도파민작용성 기능에 영향을 미침으로써 정신분열증 과정에 관여한다는 것이 제안되었다 [Totterdell and Smith, Neuroscience 19:181-192, 1986]. 이 제안은 CCK 펩티드가 기저핵 및 특히 측좌핵에서 도파민작용성 기능을 조정한다는 수많은 보고와 일치한다 [Weiss, Tanzer, and Ettenberg, Pharmacology, Biochemistry and Behaviour 30:309-317, 1988; Schneider, Allpert, and Iversen, Peptides 4:749-753, 1983]. 따라서, CCK 수용체 활성을 변경시키는 약물은 정신분열증 및 파킨슨씨병과 같은 중추 도파민작용성 기능의 저해와 관련된 질환에 대해 치료 유용성이 있을 것으로예상할 수 있다.
CCK과 가스트린 펩티드는 공통의 카르복시 말단 펜타펩티드 서열을 가지며, CCK 펩티드는 위점막의 가스트린 수용체에 결합하여 인간을 포함한 많은 종에서 산 분비를 유발시킬 수 있다 [Konturek, Gastrointestinal Hormones, Ch.23, pp 529-564, 1980, ed. G.B.J. Glass, Raven Press, NY]. CCK-B 수용체의 길항제도 또한 위의 가스트린 수용체의 길항제로 예상되므로 이것도 또한 과도한 산 분비와 관련된 질환에서 유용성이 있을 것이다.
CCK과 가스트린 펩티드는 췌장과 위장관의 다양한 조직에 대한 영양 효과 [Johnson, 상동, pp 507-527]와 DNA 및 RNA 합성 증가와 관련된 작용을 갖는다. 또한, 가스트린 분비 세포는 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군에서와 같이 특정 위장관계 종양과 관련이 있으며 [Stadil, 상동, pp 729-739], 몇몇 결장직장 종양도 또한 가스트린/CCK 의존성일 수 있다 [Singh, Walker, Townsend, and Thompson, Cancer Research 46:1612, 1986; Smith, J.P., Gastroenterology 95:1541, 1988]. 따라서, CCK/가스트린 수용체의 길항제는 항종양제로서의 치료 유용성을 가질 수 있다.
CCK 펩티드는 위장관, 내분비선, 및 말초 신경계와 중추 신경계의 신경을 포함한 신체의 다양한 기관에 널리 분포한다. 33-아미노산 호르몬 및 이 펩티드의 각종 카르복실 말단 단편 (예: 옥타펩티드 CCK26-33 및 테트라펩티드 CCK30-33)을 포함하여 각종 생물학적 활성형이 확인되었다 [G.J. Dockray, Br. Med. Bull. 38(3):253-258, 1982].
각종 CCK 펩티드들은 평활근 수축, 외분비 및 내분비선 분비, 지각 신경 전달과 많은 뇌 기능의 조절에 관여하는 것으로 생각된다. 천연 펩티드를 투여하면 담낭 수축, 아밀라제 분비, 중추 뉴런 흥분, 섭식 억제, 진경 작용 및 기타 행동 효과를 일으킨다 [Cholecystokinin: Isolation, Structure and Functions G.B.J. Glass, Ed., Raven Press, New York, 1980, pp169-221; J.E. Morley, Life Sciences 27:355-368, 1980; Cholecystokinin in the Nervous System, J.de Belleroche and G.J. Dockray Ed., Ellis Horwood, Chichester, England, 1984, pp110-127].
많은 뇌 부위에서 CCK 펩티드의 농도가 높다는 사실도 또한 이들 펩티드의 주요한 뇌 기능을 나타낸다 [G.J. Dockray, Br. Med. Bull. 38(3):253-258, 1982]. 뇌 CCK의 가장 흔한 형태는 CCK26-33이며, 소량의 CCK30-33도 존재한다 [Rehfeld and Gotterman, J. Neurochem. 32:1339-1341, 1979]. 중추 신경계 CCK의 역할은 확실하게 알려진 것은 아니지만, 섭식 조절 기능이 제안되었다 [Della-Fera and Baile, Science 206:471-473, 1979].
현재 이용가능한 식욕 억제 약물은 에너지 소모를 증가시킴으로써 (예: 타이록신) 또는 기타 다른 방법 (예: 비구아니드)에 의해 말초적으로 작용하거나, 또는 식욕 또는 포만감에 중추적으로 영향을 미침으로써 작용한다.
중추 작용성 식욕 억제제는 중추 카테콜아민 경로를 강화시켜 흥분제인 경향이 있거나 (예: 암페타민), 또는 세로토닌작용성 경로에 영향을 미친다 (예: 펜플루라민). 약물 치료의 다른 유형으로는 위를 채워 포만감을 유발하는벌킹제(bulking agent) 등이 있다.
CCK는 감마-아미노부티르산(GABA)을 또한 함유하는 일부 피질 인터뉴런 내에 존재하는 것으로 알려져 있다 [H. Demeulemeester 등, J. Neurosciense 8:988-1000, 1988). GABA 작용을 변경시키는 약물은 항불안제 또는 수면제로서의 유용성을 가질 수 있다 [S.C. Harvey, The Pharmacological Basis of Therapeutics(7th ed) 1985, pp339-371, MacMillan], 따라서, CCK 작용을 변경시키는 약물은 유사한 항불안 또는 수면 활성을 가질 수 있다. 불안증에 있어서 CCK의 역할은 문헌[TIPS 11:271-273, 1990]에 기재되어 있으며, 문헌[Woodruff, G.N. and Hughes, J., 1991 Ann. Rev. Pharmacol. and Toxicol. 31, 469-501]에 상세히 기술되어 있다.
1992년 3월 19일자로 공개된 국제 특허 출원 공개 제WO 92/04045호는 예를 들어, 항불안제로서 유용한 디펩토이드에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 식욕 억제에 효과적인 단위 투여형으로 화학식 (I)의 화합물 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 화합물은 또한 항불안제, (특히 정신분열적 행동 치료용) 정신병 치료제, 추체외로 운동신경제 질환의 치료제, CCK과 가스트린의 영양 및 성장 자극 작용의 차단제, 및 위장관 운동성의 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 진통제로서도 유용하며, 이들은 모르핀의 효과를 강화시킨다, 이들은 암성 통증과 같은 심한 통증의 치료에 있어서 모르핀 및 다른 오피오이드(opioid)의 보조제로서 이용할 수 있으며, 모르핀이 금기되는 경우 통증치료에 요구되는 모르핀의 투여량을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가의 용도는 적당하게 방사성표지시킨 동위원소를 결장암에서 발견되는 것들과 같은 가스트린 의존성 종양의 치료에 적합한 약제로서 이용하는 것이다. 본 발명의 I-125 방사성표지 화합물은 또한 말초 및 중추 조직에서 가스트린과 CCK-B 수용체의 국소 분포 사실에 근거하여 진단 시약으로서 이용할 수도 있다.
본 발명은 추가로 식욕 억제 유효량의 상기 조성물을 식욕 억제 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 식욕 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 위산 분비 감소에 효과적인 단위 투여형으로 화학식 (I)의 화합물 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 위산 분비 감소용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 위산 분비의 감소 치료를 요하는 포유동물에게 위산 분비 감소 유효량의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 위산 분비 감소방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 불안을 감소시키기에 효과적인 단위 투여형으로 화학식 (I)의 화합물 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 불안 감소 치료를 요하는 포유동물에게 불안 감소 유효량의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 불안 감소 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 위장관 궤양의 치료에 효과적인 단위 투여형으로 화학식 (I)의 화합물 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 위장관 궤양의 치료를 요하는 포유동물에게 위장관 궤양의 치료 유효량의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 위장관 궤양 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신병, 즉 정신분열증을 치료하는데 효과적인 투여형으로 화학식 (I)의 화합물 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 정신병의 치료를 요하는 포유동물에게 정신병 치료 유효량의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 정신병 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCK 또는 가스트린 수용체를 자극하거나 차단하는데, 뇌 뉴런의 활성을 변경하는데, 정신 분열증에 대해, 추체외로 운동신경계 질환을 치료하는데, CCK과 가스트린의 영양 및 성장 자극 작용을 차단하는데, 또는 위장관의 운동성을 치료하는데 효과적인 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약물 또는 알콜 남용의 만성적 치료에 의해 발생하는 금단 반응을 예방하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 약물 또는 알콜 남용의 만성 치료의 중단으로부터 발생하는 금단 증상 또는 약물 또는 알콜 남용의 중단에 의해 발생하는 금단 증상의 치료에 관한 것이다. 이러한 약물에는 벤조디아제핀, 특히 디아제팜, 코카인, 알콜 및 니코틴이 포함된다. 금단 증상은 금단 증상 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료된다.
본 발명은 또한 공황의 치료 및(또는) 예방에 효과적인 단위 투여형으로 화학식 (I)의 화합물 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 공황의 치료 및(또는) 예방을 요하는 포유동물에게 공황 치료 및(또는) 예방 유효량의 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 공황의 치료 및(또는) 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 상기한 질환들의 치료 및 진단을 위한 제약 및 진단 조성물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 래트 내에서의 절대 경구 생체이용률은 30％이다. 이 생체이용률값은 디펩토이드형의 다른 CCK-B 길항제보다 상당히 더 높은 값이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염이다.
상기 화합물의 임의의 용매화물 또는 수화물도 포함된다. 본 발명의 화합물은 다수의 키랄 중심을 가진다. 특히 본 발명의 화합물은 디아스테레오머, 디아스테레오머들의 혼합물, 또는 광학 에난티오머들의 혼합물 또는 개별 광학 에난티오머로 존재한다. 본 발명은 이러한 모든 유형의 화합물을 포함한다. 디아스테레오머들의 혼합물은 통상 아래에 상술하는 반응 결과물로서 얻어진다. 개별 디아스테레오머들은 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 또는 반복 재결정과 같은 통상의 기술에 의해 디아스테레오머들의 혼합물로부터 분리할 수 있다. 개별 에난티오머들은 광학 활성 화합물을 이용하여 염으로 전환시킨 후, 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 분리되고, 비-염 형태로 재전환시키는 등의 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해 분리할 수 있다. 별법으로, 이들은 하기 반응식 I에 도시된 바와 같이 제조된 에난티오머적으로 순수한 트랜스-(S,S)-2-아미노시클로헥사놀과 트랜스-(R,R)-2-아미노시클로헥사놀을 이용하여 합성한다 (문헌[Overman L.E. 등 J. Org. Chem. 50:4154, 1985; Aube J.,등, Syn. Comm. 22(20):3003, 1992] 참조), 트랜스-(S,S)-2-아미노시클로헥사놀과 R-2-AdoC-α-메틸-Trp를 디클로로헥실카르보디이미드(DCC), 히드록시벤조트리아졸(HOBt)과 같은 커플링제를 이용하여 커플링반응시켜서 실시예 6의 화합물을 수득하였다.
개별 치환 알파 아미노산 출발 물질은 일반적으로 공지되어 있거나, 또는 공지되어 있지 않더라도, 당업계의 기술 범위 내의 방법에 의해 합성하여 필요한 경우 분할할 수 있다 [Synthesis of racemic [DL]-α-methyl tryptophan methyl ester-Brana, M.F. 등, J. Heterocyclic Chem., 1980, 17:829].
화학식 (I)의 제조에 있어서 중요한 중간체는 하기 화학식 (II)의 화합물이다.
상기 식에서,
R은 9-플루오레닐메틸, Bz, 및 다른 적당한 N-차단기 중에서 선택된다. 이들은 화학식 (I)의 화합물 제조에 있어서 중간체로서 유용하다. R이 1-아다만틸, 2-아다만틸, 4-프로토아다만틸, 엑소-보르닐, 엔도-보르닐, 엑소-노르보르닐, 엔도-노르보르닐, 2-메틸시클로헥실, 2-클로로시클로헥실 또는 캄포릴인 화합물은 신규하며 또한 바람직하다.
미합중국 특허 제4,757,151호의 기재 사항을 본 명세서에 참고로 인용한다. 이는 9-플로오레닐메틸 차단기를 기재한다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 ROH (여기서, R은 상기 정의된 바와 동일함)를 포스겐 또는 포스겐 치환체와 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 상응하는 화합물 ROCOCl을 제조한 후, 이 화학식 (IV)의 화합물을 α-메틸트립토판과 반응시켜 상기 화학식 (II)의 목적 화합물을 얻는다.
별법으로, 화학식 (IV)의 화합물을 α-메틸트립토판 메틸 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻고, 이를 수성 수산화리튬을 이용한 가수분해와같은 공지의 방법에 의해 화학식 (II)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 절대 생체이용률은 30％이다. 따라서, 이것은 CCK 선택성 디펩토이드 영역에서 특유한 것이다.
상기 화합물을 절식시킨 위스타(Wistar) 수컷 래트에게 일회 20 mg/kg 경구개비지 또는 20 mg/kg 정맥내 투여하였다 (각 경로 당 4마리). 두 경로에 있어서, 에탄올 중의 0.1N HCl:규정 식염수 중의 50％w/v 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 중의 화합물의 용액으로서 약물을 투여하였다. 약물 투여전과 투여후 24시간까지의 상이한 시간대에 헤파린이 들어있는 주사기로 경정맥 캐눌라로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 원심분리하여 혈액으로부터 혈장을 얻어 분석할 때까지 냉동 보관하였다.
혈장 샘플을 인증된(Validated) 액체 크로마토그래피법을 이용하여 상기 화합물에 대해 분석하였다. 이 방법은 상기 화합물과 내부 표준물인 카르밤산, (R)-[2-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)아미노]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-1-메틸-2-옥소에틸]-, 트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일 에스테르의 액체-액체 추출, C-18 컬럼에서의 피분석물의 액체 크로마토그래피적 분리, 및 형광 검출에 의한 정량을 포함한다.
약동학적 파라미터들의 평균(±표준 편차)을 표 1에 제시한다. 정맥내 투여한 후, 화합물의 혈장 농도는 0.87 (±0.02) 시간의 최종 소멸 반감기의 조화 평균을 갖는 다중 지수적 방식으로 신속히 감소한다. 경구 투여한 후, 흡수는 tmax의 평균(±표준 편차)값 1.8 (±l.6)으로부터 알 수 있듯이 일반적으로 신속하다. 상응하는 Cmax의 평균 (±표준 편차)값은 756 (±264) ng/㎖이다. 경구 투여한 후 최종 소멸반감기의 조화 평균은 0.99 (±0.28) 시간으로서, 정맥내 반감기에 필적할 만하다. 경구 및 정맥내 AUC(0-∞)값에 기초한 절대 경구 생체이용률의 평균 (±표준 편차)은 30 (±8)％이다.
경구 용액 투여 후 래트에서 화합물의 흡수는 일반적으로 신속하다. 절대 경구 생체이용률은 30％였다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 불황성의 제약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제에는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카셰제 및 좌제가 포함된다.
고형 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다; 이는 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.
산제에서, 담체는 미분쇄 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분쇄 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합한 후 목적하는 형상과 크기로 압착시킨다.
좌제 제제를 제조하기 위해서는, 우선 지방산 글리세라이드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 여기에 활성 성분을 예를 들면 교반하면서 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고형화한다.
산제와 정제는 바람직하게는 5％ 내지 약 70％의 활성 성분을 포함한다. 적당한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
바람직한 제약학적으로 허용되는 염은 N-메틸 글루카민염 및 나트륨염이다.
제약학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 아세트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루캅테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르산닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄나타, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염이다.
용어 "제제"는 활성 성분 (다른 담체를 포함하거나 포함하지 않음)이 활성 성분과 결합하게 되는 담체에 둘러싸여 있는 캡슐제를 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 이용하는 활성 성분의 제제를 포함한다. 마찬가지로, 카셰제가 포함된다.
정제, 산제, 카셰제 및 캡슐제는 경구 투여에 적당한 고형 제제로서 이용될 수 있다.
액체형 제제에는 용액제, 현탁액제 및 에멀션이 포함된다. 활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로서 언급될 수 있다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로서 제제화할 수 있다.
경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요한 경우 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 경구 용도를 위한 수성 현탁액제는 미분쇄 활성 성분을 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약학적 제제 분야에 공지된 기타 현탁제와 같은 점성물질과 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
바람직하게는 제약 제제는 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 이 단위 투여형은 포장된 제제, 일정량의 제제를 함유하는 포장된 제품 (예, 포장된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말제)일 수 있다. 단위 투여형은 또한 캡슐제, 카셰제 또는 정제 자체이거나 또는 적당한 수의 임의의 이들 포장 형태들일 수 있다.
실시예
실시예 1
카르밤산, N-[2-[(2-히드록시시클로헥실)아미노]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-1-메틸-2-옥소에틸]-,트리시클로-[3.3.1.1 3,7 ]데스-1-일에스테르, [1α(R), 2β]
표제 화합물은 디클로로헥실카르보디이미드(DCC)와 히드록시벤조트리아졸(HOBt)를 이용하여 트랜스-2-아미노시클로헥사놀과 (R)-2-아다만틸옥시카르보닐-2-메틸트립토판을 커플링시킴으로써 합성하였다.
C29H39N3O4·0.5H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C: 69.29; H: 8.02; N: 8.35
실측치: C: 69.38; H: 8.46; N: 8.00.
실시예 2 및 실시예 3
카르밤산, [2-[(2-히드록시시클로헥실)아미노]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-1-메틸-2-옥소에틸]-,트리시클로-[3.3.1.1 3,7 ]데스-1-일에스테르 이성질체 1
TRP 중심은 R; 환 중심은 알려지지 않음
카르밤산, [2-[(2-히드록시시클로헥실)아미노]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-1-메틸-2-옥소에틸]-,트리시클로-[3.3.1.1 3,7 ]데스-1-일에스테르 이성질체 2
TRP 중심은 R; 다른 중심은 알려지지 않음
실시예 1의 개별 디아스테레오머들을 6 ㎛ 실리카 칼럼을 이용한 Waters Model 46K HPLC에 의해 분리하였다. 이동상은 에틸 아세테이트-헥산 (60:40)이고 유속은 15 ㎖/분이다. 제1 디아스테레오머 (실시예 2; 융점: 130-137℃)의 체류 시간은 11.92분이었다. 제2 디아스테레오머 (실시예 3; 융점: 125-130℃)의 체류 시간은 13.87분이었다.
실시예 4
(1S,2S)-트랜스-2[(R)-(α-메틸벤질)아미노]시클로헥사놀 (A) 및 (1R, 2R)-트랜스-2-[(R)-(α)-메틸벤질)아미노]-시클로헥사놀 (B)
메틸렌 클로라이드 (60 ㎖) 중의 (R)-α-메틸-벤질아민 (6.06 g, 0.005 m㏖)의 잘 교반된 용액에 Me3Al (27.5 ㎖, 톨루엔 중의 2.0 M 용액, 0.055 ㏖) 용액을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 45분간 추가로 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 (15 ㎖) 중의 시클로헥센 에폭시드 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 알루미네이트 염을, 0℃에서 NaF (8.82 g,0.21 ㏖)을 첨가한 후 H2O 6.0 ㎖을 첨가함으로써 분해시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산/Et3N 1:1:0.1)하여 첫번째 분획에서 화합물 A (4.5g. 39.2％ Rf= 0.5)를 얻고, 나중 분획에서 화합물 B (4.5g, 39.2％ Rf=0.32)를 얻었다.
실시예 5
(1S,2S)-트랜스-2-아미노시클로헥사놀
메탄올 75 ml 중의 (1S,2S)-트랜스-2-[(R)-(α-메틸벤질)아미노]시클로헥사놀 (2.2 g, 0.001 ㏖), 10％ Pd/C 및 암모늄 포르메이트 (0.38 g, 0.06 ㏖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고 농축시켰다. 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 0.92 g (80％)를 수득하였다.
실시예 6
트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데스-2-일 에스테르
[1S-[1α(S * )2β][2-[(2-히드록시시클로헥실)아미노]1-(1H-인돌-3-일메틸)-1-메틸-2-옥소에틸]카르바메이트
에틸 아세테이트 60 ㎖ 중의 (R)-2-아다만틸옥시카르보닐-α-메틸트립토판 (0.79 g, 0.002 ㏖)의 용액을 디클로로헥실카르보디이미드 (0.495 g, 0.002 ㏖) 및1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.35 g, 0.0022 ㏖)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 침전된 디시클로헥실 우레아를 여과하여 제거하였다. 맑은 여액에 (1S,2S)-트랜스-2-아미노시클로헥사놀 (0.23 g, 0.002 ㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 용액을 5％ HCl, 5％ NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 농축시켜 백색 발포물을 수득하였다. 조생성물을 50％ 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 0.72 g을 수득하고, 이를 6 ㎛ 실리카 컬럼(Prep Nova Pak)을 이용한 Waters HPLC (Model 46K)에 의해 추가로 정제하였다. 이동상은 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)이고, 유속은 15 ㎖/분이고, 체류 시간은 9.54 분이었다. 표제 화합물의 수율은 0.4 g (9.5％)이었다 (융점: 137-142℃)
C29H39N3O 에 대한 원소 분석:
이론치: C: 70.56; H: 7.96; N: 8.51
실측치: C: 70.76; H: 8.31; N: 7.94

Claims (1)

  1. 명칭이 트리시클로[3.3.1.13,7]데스-2-일 에스테르 [1S-[1α(S*)2β][2-[(2-히드록시시클로헥실)아미노]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-1-메틸-2-옥소에틸]-카르바메이트인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
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