JPH06502627A - 新規コレシストキニンアンタゴニスト、その製造および治療用使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規コレシストキニンアンタゴニスト、その製造および治療用使用 関連出願のクロス・リファレンス 本発明は、１９９０年８月３１日付出願の米国出願第０７１５７６、６２８号の ＣＩＩ’出願である。

発明の背景 中枢コレシストキニン（ＣＣＫ）レセプターで作用する剤は飽満を惹起させるこ とができる（Ｓｃｈｉｃｋ、　Ｙａｋｓｈ　ａｎｄＧｏ、　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｙ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　１４　：　２７７−２９１．１９８６）　、それらはま た鎮痛剤として（Ｈｉｌｌ、）ｌｕｇｈｅｓ　ａｎｄ　Ｐｉｔｔａｗａｙ。

Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｗａｃｏｌｏｇｙ　２６　：　２８９〜３００．１９８７） および抗けいれん剤として（ＭａｃＶｉｃａｒ、　Ｋｅｒｒｉｎ　ａｎｄ　Ｄａ ｖｉｓｏｎ、　ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ、　４０６：　１３０〜１３５．　 １９８７）作用するものと期待されている。

精神分裂病患者の脳中には対照と比較して減少したレベルのＣＣＫ−ペプチドが 見出されている（Ｒｏｂｅｒｔｓ。

Ｆｅｒｒｉｅｒ、Ｌｅｅ、Ｃｒｏｗ、Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ、０ｖｅｎｓ、Ｂａｃ ａｒｅｓｅ−）１ａｆｆｉｉｌｔｏｎ、ＭｃＧｒｅｇｏｒ、　Ｏ’Ｓｈａｕｇｈ ｎｅｓｓｅｙ、　Ｐｏ１ａｋ　ａｎｄＢ１００！１．　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａ ｒｃｈ　２ｇ８．１９９〜２１１．１９８３）。側坐核に突出しているＣＣＫニ ューロンの活性の変化が、精神分裂病患者でドーパミン作用性機能に影響を与え ることによって１つの役割を演する可能性のあるらしいことが考えられている（ ＴｏｔｔｅｒｄｅｌＬ　ａｎｄ　Ｓｅ＋ｉｔｈ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　 １９゜１８１〜１９２．１９８６）。これはＣＣにペプチドが脳底神経節および 特に側坐核中のドーパミン作用性機能を調節するという多数の報告に一致してい る（Ｗｅｉｓｓ、Ｔａｎｚｅｒ、ａｎｄＥｔｔｅｎｂｅｒｇ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｅｈａ−ｖｉｏｕｒ　３０ ．　３０９〜３１７．　１９８８；５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、　Ａ１１ｐｅｒｔ　ａ ｎｄＩｖｅｒｓｅｎ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　４．　７４９〜７５３．　１９８３） 。それゆえ、ＣＣＫレセプター活性を変化させる剤は、中枢ドーパミン作用性機 能の機能障害に関連した状態例えば精神分裂病およびパーキンソン病に治療価値 を有するかもしれないことが期待されうる。

ＣＣＫおよびガストリンペプチドは普通のカルボキシ末端ペンタペプチド配列を 担持し、ＣＣＫペンタペプチドはヒトを含む多くの種において胃粘膜のガストリ ンレセプターに結合可能でありそして酸分泌を誘発することができる（Ｋｏｎｔ ｕｒｅｋ、　Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｈｏｒｖｏｎｅｓ、　Ｃｈ、 　２３゜ｐｐ　５２！ＩＪ−５６４，１９８０，ｅｄ、　Ｇ、　Ｂ、　Ｊ、　Ｇ ｌａｓｓ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ。

ＮＹ）。ＣＣＫ−８レセプターのアンタゴニストはまた、胃ガストリンレセプタ ーにおけるアンタゴニストであることも期待され、これもまた過剰な酸分泌を包 含する状態に効能があるであろう。

ＣＣＫおよびガストリンペプチドは膵臓および胃腸管の種々の組織に栄養上の作 用を有し、（Ｊｏｈｎｓｏｎ、　ｆｂｉｄ、　ｐｐ５０７〜５２７）　、ＤＭＡ およびＲＮ＾合成の増加に関与する作用を有する。さらに、ガストリン分泌細胞 はゾリンガーーエリソン症候群の場合のようなある種の胃腸腫瘍に関与しく５ｔ ａｄｉｌ、　１ｂｉｄ、、　ｐｐ　２７９〜７３９）、そして結腸直腸腫瘍もま たガストリン／ＣＣＫ依存性である場合もある（Ｓｉｎｇｈ。

ｔａｌｋｅｒ、　Ｔｏｗｎｓｅｎｄ　ａｎｄ　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、　Ｃａｎｃｅ ｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４６゜１６１２　（１９８６）　、　ａｎｄ　Ｓｍ１ ｔｈ、　Ｊ、　Ｐ、、　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ。

９５１５４１　（１９８ｇ））。従りて、ＣＣＫ／ガストリンレセプターのアン タゴニストは抗腫瘍剤として治療価値を有することが可能であろう。

ＣＩＪペプチドは胃腸管をはじめとする身体の種々の器官、内分泌腺並びに末梢 および中枢神経系の神経内に広（分布している。種々の生物活性形態が同定され ており、例えば該ペプチドの３３−アミノ酸ホルモンおよび種々のカルボキシル 末端フラグメント（例えばオクタペプチドＣＣＫ２６−３３およびテトラペプチ ドＣＣＫ３０−３３）がある（Ｇ。

Ｊ、Ｄｏｃｋｒａｙ、Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｂｕｌｌ、、　３８（Ｎｏ、３）：２５３ 〜２５８゜１９８２）。

種々のＣＣＫペプチドは平滑筋収縮性、外分泌腺および内分泌腺分泌、知覚神経 伝達並びに多数の脳機能の調節中に包含されるものと思われる。自然ペプチドの 投与は胆のう収縮、アミラーゼ分泌、中枢神経細胞の興奮、摂食の抑制、抗痙れ ん作用およびその他の行動上作用を惹起させる（−Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎ ｉｎ　：　ｌ５ｏｌａｔｉｏｎ、５ｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓ、　”　Ｇ、　Ｂ、Ｊ、　Ｇｌａｓｓ、　Ｅｄ、、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ 。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８０．　ｐｌ）　１６９〜２２１；Ｊ、　Ｅ、　Ｍｏｒ ｌｅｙ、　ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ　２７　：　３５５〜３６８．　１９８０ 　；　”Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　１ｎｔｈｅ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　５ｙ ｓｔｅｓ、”　Ｊ、　ｄｅ　Ｂｅ１ｌｅｒｏｃｈｅ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｊ。

Ｄｏｃｋｒａｙ、　Ｅｄ、、　Ｅｌｌｉｓ　Ｈｏｒｖｏｏｄ、　Ｃｈｉｃｈｅｓ ｔｅｒ、　Ｅｎｇｌａｎｄ。

１９８４、ｐｐ　１１０〜１２７）。

脳領域の多くにある高濃度のＣＣＫペプチドはまた、該ペプチドに関する主要な 脳機能を指摘している（Ｇ、　Ｊ。

Ｄｏｃｋｒａｙ、　Ｂｒ、ｌｅｄ、　Ｂｕｌｌ、、　３１ｊ（Ｎｏ、３）　：２ ５３〜２５８゜１９８２）。検出される脳ＣＣＫの最も豊富な形態はＣＣＫ２６ −３３であるが、少量のＣ（Ｊ３０−３３も存在する（Ｒｅｈｆｅｌｄ　ａｎｄ Ｇｏｔｔｅｒｍａｎ、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、３２：　１３３９〜１３４１ ．　１９７９）　。

中枢神経系ＣＣＫの役割ははっきりとは知られていないが、それは結果として摂 食の抑制に影響を与えている（Ｄｅｌｌａ−Ｆｅｒａ　ａｎｄ　Ｂａ１ｌｅ、　 ５ｃｉｅｎｃｅ　２０６　：　４７１〜４７３．１９７９）。

今日入手しうる食欲抑制薬物はエネルギー消費の増大（例えばチロキシン）によ りまたはその他の手法（例えばビグアニド類）で末梢的に作用するか、または食 欲もしくは飽満に及ぼす中枢作用を働かせることにより作用するかのいずれかで ある。

中枢作用性の食欲抑制剤は、中枢カテコールアミン経路を強化しかつ刺激物（Ｎ えばアンフェタミン）である傾向があるか、またはセロトニン作動性経路に影響 する（例えばフェンフルラミン）かのいずれかである。薬物治療のその他の形態 には胃を満腹にすることにより作用し、それで飽満の“感覚”を生起させるバル キング（ｂｕｌｋｉｎｇ）剤がある。

ＣＣＫは、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢ＾）をも含有するいくつかの皮質介在ニュー ロン中に存在することが知られている（Ｈ，Ｄｅｍｅｕｌｅｓｅｅｓｔｅｒ　ｅ ｔ　ａｌ、　Ｉ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　８．９８８〜１０００、　１９８ ８）。ＧＡＢＡ作用を変更させる剤は不安緩解剤または催眠剤としての有用性が ある。（Ｓ、Ｃ，Ｈａｒｖｅｙ。

Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅ ｕｔｉｃｓ（７ｔｈ　ｅｄ、）１９８５、　ｐｐ　３３９〜３７１．１ｌａｃ） ｌｉｌｌａｎ）。すなわち、ＣＣＫ作用を変更させる剤は不安緩解または催眠の 並行活性を有することができる。不安におけるＣＣＫの役割はＴＩＰＳ　１１　 ：　２７１〜２７３．　１９９０に開示されている。

発明の要旨 本発明は式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、ＩＩｓ、Ｒ２０，Ａ、　 Ｘ。

Ｙ、Ｅ、＾ｒ’、　Ａｒ’、ｎ、ｍＳｐ、ｑＳｒＳｓＳｔＳｕおよびＶは後述の 定義を有する）で表される新規化合物およびその医薬的に許容しうる塩に関する 。

Ｈｏｒｖｅ１１氏等による１９９０年８月３１日付出願である本発明者等の係属 出願０７１５７６、３０８号、０７１５７６、２９６号、０７１５７６、３１５ 号、０７１５７６、０２４号および０７１５７６、２９７号の各明細書に記載さ れている開示は参考までに本出願に組み入れらねるものであり、そこにはＣＣＫ アンタゴニストが開示されている。

さらにまたＨｏｒｗｅ１１氏等による同日出願の上記各出願のＣＩＰ出願明細書 に記載されている開示も参考までに本出願に組み入れられるものであり、そこに もＣＣＫアンタゴニストが開示されている。同様に、本発明は食欲抑制に有効な 単位剤形としての式Ｉの化合物の有効量を医薬的に許容しうる担体と組合わせて 含有する医薬組成物に関する。

該化合物はまた不安緩解剤、特に精神分裂病行動治療用の抗精神病剤、錐体外路 運動系疾患治療用の剤、ＣＣ３［およびガストリンの栄養および成長刺激作用遮 断用の剤並びに胃腸能動性を治療するための剤として有用でもある。

本発明化合物はまた鎖痛剤として有用でありかつモルヒネの作用を強化する。そ れらは例えばガンの痛みのような重度疼痛の治療におけるモルヒネおよびその他 のオピオイドに対する補助薬として使用することができそしてモルヒネに禁忌を 示す疼痛の治療においてモルヒネの投与量を減少させることができる。

本発明化合物に関する別の用途は、適当な放射線標識された同位元素が結腸ガン に見出されるようなガストリン依存性腫瘍の治療に適した剤を与えるということ にある。ｌ−１２５放射線標識された本発明化合物はまた、末梢および中枢の両 組織中におけるガストリンおよびＣＣＫ−Ｂレセプターの局所化により診断剤と しても使用されうる。

本発明はさらに哺乳類の食欲抑制方法にも関する。それはこのような治療を必要 とする哺乳類に食欲抑制のために有効な量の前記組成物を投与することからなる 。

本発明はまた胃酸分泌を減少させるに有効な単位剤形として、式Ｉの化合物の有 効量を医薬的に許容しうる担体と組合せて含有する胃酸分泌を減少させるための 医薬組成物にも関する。

本発明はまた哺乳類の胃酸分泌を減少させる方法に関する。それはこのような治 療を必要とする哺乳類に胃酸分泌を減少させるに有効な量の前記組成物を投与す ることからなる。

本発明はまた不安を減少させるに有効な単位剤形としての、式■の化合物の有効 量を医薬的に許容しうる担体と組合せて含有する医薬組成物に関する。

本発明はまた哺乳類の不安を減少させる方法に関する。

それはこのような治療を必要とする哺乳類に不安減少に有効な量の前記組成物を 投与することからなる。

本発明はまた胃腸潰瘍の治療に有効な単位剤形としての、式Ｉの化合物の有効量 を医薬的に許容しうる担体と組合せて含有する医薬組成物に関する。

本発明はさらに哺乳類の胃腸潰瘍を治療する方法に関する。それはこのような治 療を必要とする哺乳類に胃腸ｌｌ１ｌｉの治療に有効な量の前記組成物を投与す ることからなる。

本発明はまた精神病すなわち精神分裂病の治療に有効な単位剤形としての、式■ の化合物の有効量を医薬的に許容しうる担体と組合せて含有する医薬組成物に関 する。

本発明はさらに哺乳類の精神病の治療方法に関する。

それはこのような治療を必要とする哺乳類に精神病治療に有効な量の前記組成物 を投与することからなる。

本発明はまたＣＣＫもしくはガストリンレセプターを刺激または遮断するのに有 効な、脳神経細胞の活性を変更させるのに有効な、精神分裂病に有効な、錐体外 路運動系の疾患治療に有効な、ＣＣＫおよびガストリンの栄養および成長刺激作 用を遮断するのに有効な、および胃腸能動性の治療に有効な医薬組成物に関する 。

本発明はまた薬物もしくはアルコールの慢性治療または濫用によって生ずる禁断 による虚脱反応を予防するための医薬組成物に関する。

本発明はさらに薬物もしくはアルコールの慢性治療または濫用の際の禁断によっ て生ずる虚脱反応の治療方法に関する。該薬物としてはベンゾジアゼピン類特に ジアゼパム、コカイン、アルコールおよびニコチンがある。

禁断症は禁断治療に有効な量の本発明化合物を投与することにより治療される。

本発明はまた恐慌の治療および／または予防を行うのに有効な単位剤形としての 、式Ｉの化合物の有効量を医薬的に許容しうる担体と組合せて含有する医薬組成 物に関する。

本発明はさらに哺乳類の恐慌の治療および／または予防を行う方法に関する。そ れはこのような治療を必要とする哺乳類に恐慌の治療および／または予防に有効 な量の前記組成物を投与することからなる。

本発明はさらに前記状態の治療および診断のための医薬組成物および診断用組成 物を製造するための式Ｉの化合物の使用にも関する。

本発明はさらに式■の化合物の製造方法を提供する。

本発明はさらに式Ｉの化合物の製造に有用な新規中間体並びに該中間体の製造方 法を提供する。

発明の詳細な説明 本発明化合物は式 で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

上記式中、 Ｒ１はンクロもしくはポリシクロアルキル炭化水素であるか、または単環−もし くは多環複素環式部分（ここでペテロ原子はＮ、０および／またはＳであること ができ、該部分は３〜１２個の炭素原子からなりかつ１〜６個の炭素原子を有す る直鎖または分枝鎖状アルキル、ハロゲン、ＣＮ、　ＯＲ本、ＳＲ本、Ｃｏ、Ｒ 本、ＣＦ、、ＮＲ５Ｒ６まｔこは（ＣＦＩ、）ｎＯＲ’（ここでＲ＊、Ｒ５およ びＲ＠はそれぞれ独立して水素であるかまたは１〜約６個の炭素原子を有する直 鎖または分校鎖状アルキルである）からそれぞれ独立して選択される０〜４個の 置換基を有する）であり；ｍ、ｎＳｐ、ｑ、ｒ、ｓ、、ｔ、ｕおよびＶはそれぞ れ独立して０〜６の整数であるが、但し、ＸがＣ０ＮＲ”ではないかまたはＡ− Ｅが（Ｃ）ＩりｎＣ０ＮＨ−１−ＳＯ，ＮＨ−１−３（０）ＮＨ−１−ＮＨＣＯ ＮＨ−１−（ＣＨｔ）ｎ−ＯＣＯ−ＮＨ−１−３ＣＯＮＨ−１−〇（ＣＨｔ）ｎ ＣＯ−または−１１Ｃ＝Ｃ１（ＣＯＮＨ−（ここでｎは前述のとおりである）で はない場合を除いてｍ、ｐ、　ｔＳｕおよびＶが全て０である場合にはｑ、ｒお よびＳは全て１ではないものとし； Ａは結合 ０、 ＮＨ本、 −（ＣＩＴ、）、Ｃ０−Ｚ。

−０−（ＣＯ２）。Ｃ０−Ｚ。

−ＨＣ＝Ｃ１ｌＣＯ−Ｚ（ここでＺは結合、酸素、硫黄または−ＮＲネーであっ て、その際Ｒ＊Ｉ；！前述の定義を有する）であり：Ｅは結合、 アミノ酸残基、 −（ＣｌＲ”）、−１ −（ＣＢＲ’）ｒ−（ＣＨＲ’）ｓ−１−ＣＨＪ（Ｒ”）−１ −ＮＨＣＯＮＩ’１−１ （上記においてｒおよびＳは独立していて、前述の定義を有する）であり； Ｒ１およびＲ１１１はそれぞれ独立して水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖 または分枝鎖状アルキル、−ＨＣ−ＣＨＩ、−ＣミＣ１１、−（ＣＨｔ　）　ｎ 　Ｃ［１−ＣＩＩ　！、−（ｃｏ、）ｎｃ！ｃｏ、−（ＣＢ、）ｎＡｒ’。

−（ＣＨＩ）ｎＡｒ”、−（ｃ）１りｎｏ１１ｓ、−（Ｃ）ｌりｎＯ＾ｒ、−（ Ｃ）Ｉ、）。ＣＯ，Ｒ＊、−（Ｃｕｔ）ｎＮＲ’Ｒ’　（ここでｎＳＲ本、Ｒ１ １およびＲ６は前述の定義を有し、Ａｒ’および＾ｒ！は後述の定義を有する） であり： ＸおよびＹはそれぞれ独立していて、 −ＣＯＮＩＩ−１ −ＣＯＮＲ”、　５ −ＣＨ，Ｎ（Ｒ３）−１ 一３Ｏ，Ｎｌ？Ｓ〜、 −ＩＩＩＨＣＯＮＨ−１ −Ｃｔｌ（ＯＲ本）ｃｏ、−１ （上記においてＱは０、ＳまたはＮＲＩである）であり：Ｒ３およびＲ４はそれ ぞれ独立していてＲ２と同じであるかまたは−（ＣＨｚ）ｎ’−Ｂ−Ｄであり、 ここでｎ′は０〜３の整数であり、 Ｂは結合、 ＪＣＯ（ＣＩｌｚ）。−１ −０（ＣＨｚ）ｎ−１ −Ｎ［（ＣＯ（Ｃｕ２）。−１ −ＣＯＮＩＩ（側、）ｎ−１ −Ｎ［ＩＣ０ＣＨ＝ＣＨ−１ −ＣＯＯ（Ｃｔｌｚ）ｎ−１ −ＣＯ（ＣＬ）。−１ 一３Ｏ（Ｃ）ｌｔ）。−１ −３（Ｃｕ２）ｎ−１ 一３Ｏ！（ＣＩり。−１ （ここでＲ７およびＲ１は水素およびＲ２からそれぞれ独立して選択されるか、 または−緒になって環（ＣＨｚ）ｍを形成し、その際ｍは１〜５の整数である） であり、 Ｄは−ＣＯＯＲ本、 −Ｃ１（ｔＯＲ本、 −ＣＨＲ！ＯＲ＊、 −ＣＩ、３Ｒ本、 −ＣＨＲ”ＳＲ＊、 −ＣＯＮＲ’Ｒ”、 −ＣＮ。

−ＮＲ’Ｒ’、 一０Ｒ１ −ｎおよび酸置換分例えばテトラゾール；１、２．４オキサジアゾール （上記式中、ｂはＯ〜２の整数であり、２本、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前述の定 義を有する）であり。

Ｒ９はＨまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖また（ま分枝鎖状アルキル、− （ＣＨ，）ｎＣＯ，Ｒ＊、（Ｃｕｔ）ｎＯＡｒ’、（ＣＢｚ）ｎＡｒ’、（Ｃｕ りｎＮＲ’Ｒ’（ここでｎ、２本、Ｒ８およびＲ６は前述の定義を有するかまた はＲ３から選択しモしてＡｒ’は後述のＡｒ’から選択する）であり；ＲＩ２お よびＲ１３はそれぞれ独立していて水素であるか、または−緒になって二重結合 を形成するか、または前述の定義を有する（ＣＨｚ）。−Ｂ−Ｄであり：そして ＾ｒ１および＾ｒｔはそれぞれ独立していて、単環または多環状の非置換または 置換炭素環式または複素環式の芳香族または炭素−もしくはヘテロ芳香族部分で ある。

好ましいＡｒ’は置換されているフェニル、縮合アリール、複素環、縮合複素環 またはペルヒドロアリールである。

好ましい＾ｒ１は２または３−チェニル、２または３−フラニル、２．３または ４−ピリジニルであるか、また（ここでＥ′およびＦはそれぞれ独立していて水 素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニ トロ、ヒドロキシ、Ｎ１１２．０ＣＦ８、ＮＨＣＯＣｌ（、Ｃｌ、Ｏｌｌまたは （ＨｉＣＨＩＣｏ、Ｈである）で示される非置好ましいシクロアルキルまたはポ リシクロアルキル置換分は６〜１０１ｍ１の炭素原子を有する。

本発明の好ましい化合物はシクロアルキルが置換または非置換の下記の基 である化合物およびポリシクロアルキルが下記の基（ここでｗ、ｘＳｙおよびＺ はそれぞれ独立して水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アル キ／し、　ＣＦ、、　ＮＲ５Ｒ’、　−（ＣＨ２）ｎｃＯｚＲ本、　ＣＮ、Ｆ　 、Ｃ１，、Ｂｒ、ＯＲ＊、ＳＲ＊（ここでＲ＊ｔｉ水素であるかまたは１〜６個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎮状アルキルであり、Ｒ５およびＲ＠は前述 の定義を有しそしてｎは１〜３の整数である）である）から選択される化合物で ある。

ヘテロ原子がＷｌｏおよび／または単環または多環状炭化水素であることができ る好ましい単環または多環状複素環式部分の例としてはＲ１が下記の基である化 合物を挙げることができる。

その他の好ましい本発明化合物は、式■においてＲ１が２−アダマンチルまたは １−（Ｓ）−２−エンドボルニルであり； Ａが−ＮＨＣＯ−１−ＯＣＯ−１−ＳＯ，−１−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２Ｃ Ｏ−であり： Ｒ１が−Ｃ１１，、−Ｃ１１，ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＩｌ、ＣミＣ１１であり ：Ｒ３が−（ＣＨり。−Ｂ−ＤまたはＨであり；Ｒ４が−（Ｃ）１２）、’−Ｂ −ＤまたはＨである化合物である。

より好ましい本発明化合物は、式１においてＲ１が２−アダマンチルまたは１− （Ｓ）−２−エンドボルニルであり； Ａが−ＱＣ（−０）−であり： Ｒ２が−ＣＢ、であり： Ｒ３がＨ，−ｃｎ！ｏ■、−ＣＨｚＯＣＯＣ１’ｈＣ１’１．ＣＯＪ、　−ＣＨ ｔＯＣＯＣＨ＝ＣＢＣＯ！Ｈ，−Ｃ■ＩＣＯ！Ｈ，−ＣＪＳＣＨｘＣＯＩＩＩ、 −ｃｕ　、ＳＣＨ、Ｃ）ｌ　、Ｃｏ　、■、ＣＢＪｔｌＣＯＣＢｚＣｆｌｔＣＯ ＪまたはＣ１ｌ、ＮｌＩＣ０ＣＨ−ＣＨＣＯ，Ｈであり；Ｒ４がＨ，−ＮＨＣＯ ＣＨｌＣＨｚＣＯｔＨ（（Ｄ）配置）または−ＮＨＣＯＣＨ−ＣＨＣＯ！ＩＴ（ （Ｄ）配置）である化合物である。

ＤおよびＬ配置はキラル中心において可能であり、それらは本発明の範囲内に包 含される。

１、　好ましいのはＲ２が−ＣＨ，（Ｄ）配置である場合であり；２、　好まし いのはＲ３がＴｒｐ　α−炭素原子で（１）］配置をそしてＰｈｅ−α−炭素原 子で［Ｌ］配装を有する一ｃＬｏｃｏｃＬｃ１（、ｃｏ□Ｈまたは−Ｃ）１２Ｎ ＨＣＯＣＨ２ＣＨＩＣＯＩＨである場合であり：そして ３、　好ましいのはＲ４が、Ｔｒｐ　α−炭素原子で［０）配置を有する一ＮＮ ＣＯＣ１１□Ｃ１１，ＣＯ，）１［Ｄ］配装またはＮ）ＩＣＤＣＩＩ＝ＣＩＩＣ ＯＪ［０）配置である場合である。

最も好ましい本発明化合物は下記のとおりである。

カルバミン酸、［２−（（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコア ミノ）−１−（ＬＨ−インドール−３−イルメチル）エチル〕−，トリシクロ（ ３，３，１，１３・７］デク−２−イルエステル カルバミン酸．　（２−（（１．−　（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチ ルコアミノ］−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）エチル〕−，トリシ クロ［３．　３．　１．　１”・）〕〕デクー２ーイルエステル トリシクロ［３．　３．　１．　１３・７〕デク−２−イル（１　−　（（（１ 　−ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕カルボニル〕アミノ）−２−　 （ＩＨ−インドール−３−イル）エチル〕カルバメート、 カルバミン酸．　［２−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）− １−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチルエチル］−，トリシク ロ［３．　３。

１、１３・７］デク−２−イルエステル（ヒドロキシ中心はＲＳ。

その他の中心はＲ）、 カルバミン酸，　（２−［（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコ アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチルエチル〕− ，トリシクロ［３．　３．　１．　１”・７〕デク−２−イルエステル、　（Ｒ −　（ＲＳ．Ｓ＊））−、４−メチルベンゼンスルホネート（１　：　１）（塩 ）、ベンゼンプロパツール、β−（　（２−　（ＩＨ−インドール−３−イル） −２−　（　（（トリシクロ［３．　３．　１．　１３・７］デク−２−イルオ キシ）カルボニル〕アミノ〕ープロピル〕アミノ〕−、アセテート（エステル） 、（Ｒ　−　（ＲＳ，３本））−、４−メチルベンゼンスルホネート（１：１） （塩）、カルバミン酸．［［２−［アセチル〔１−（ヒドロキシメチル）−２− フェニルエチルコアミノ］−１−（ＬＨ−インドール−３−イルメチル）−１− メチル〕エチル〕−，トリシクロ（３．　３．　１．　１３・７〕デク−２−イ ルエステル、（Ｒ−　ＣＲ＊，Ｓ零）〕−　、 ５、Ｉ３−ジオキサ−２．８−ジアザテトラゾクー１０−エン酸．３−（ＩＨ− インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４．　９．　１２〜トリオキソ− ７−フェニル−、トリシクロｃａ．　３．　１．　１ｇ・７〕デク−２−イルエ ステル５、１３−ジオキサ−２．８−ジアザテトラデカン酸，３−（ＬＨ−イン ドール−３−イルメチル）−３−メチル−４。

９、１２−トリオキソ−７−フェニル−、トリシクロ（３．　３．　１。

１３・７〕デク−２−イルエステル、　［Ｒ−　（ＲＳ，Ｒ本）〕−、カルバミ ン酸，（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−［（１ −オキソ−４−フェニルブチル）アミノ〕エチル〕−，トリシクロ［３．　３． 　１．　１３・７〕デク−２−イルエステル、（Ｒ）−、 カルバミン酸，（２−（ベンゾイルアミノ）　−１−　（ＩＨ−インドール−３ −イルメチル）−１−メチルエチル）−、トリシクロ［３．　３．　１．　１３ ・７〕デク−２−イルエステル。

（Ｒ）−、 カルバミン酸．［１−　（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−　［（］−］オキソー３ーフェニルプロピルアミノコエチル〕−、トリシク ロ〔３．３、１。

１３・７〕デク−２−イルエステル、　（Ｒ）−、カルバミン酸．［１−（ＬＨ −インドール−３−イルメチル）−１〜メチル−２−（（２−フェニルアセチル ）アミノコエチル〕−、トリシクロ［３．　３．　１．　１３・７］デク−２− イルエステル、　（Ｒ）−、 カルバミン酸．　（２−　（　［３−　（　（１−　（ヒドロキシメチル）−２ −フェニルエチル］アミノ〕ー３ーオキソプロピル〕アミノ）−１−　（ＩＨ− インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル）−、［Ｒ−（ 　ＲＳ，３本）〕−　、 カルバミン酸，’　（１−　（１）（−インドール−３−イルメチル）−２−［ ［３−［（１−　（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル）アミノコ−３− オキソプロピル〕アミノ〕−１−メチル−２−オキソエチル〕−．トリシクロ［ ３．　３．　１．　１’・７〕デク−２−イルエステル、　（Ｓ　−　（ＲＳ， ＲＳ））Ｄ−フェニルアラニンアミド、α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ（３． 　３．　１．　１！・７）デク−２−イルオキシ）カルボニル］−１）−）リッ トフィル−β−アラニル−、Ｌ−フェニルアラニンアミド、α−メチル−Ｎ−〔 （トリシクロ（３．　３．　１．　１”・７〕デク−２−イルオキシラカルボニ ル）−Ｄ−トリプトフィル−β−アラニル−、Ｌ−フェニルアラニンアミド、α −メチル−Ｎ−（（トリシクロ（３．　３．　１．　１３・７〕デク−２−イル オキシ）カルボニル）−Ｌ−トリプトフィル−β−アラニル−、Ｄ−フェニルア ラニンアミド、α−メチル−Ｎ−〔トリシクロ（３．　３．　１．　１３・勺デ クー２ーイルオキシ）カルボニル）−Ｌ−１−リットフィル−β−アラニル−、 １２−オキサ−２．５．９−トリアザトリデカン酸，３−（１Ｈ−インドール− ３−イルメチル）−３−メチル−４，８゜１１−トリオキソ−１０−（フェニル メチル）−、トリシクロ（３，３，１，１”−１デク−２−イルエステル〕Ｌー フェニルアラニンＮ−　（Ｎ−　［α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ（３．　３ ．　１．　１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］−Ｄ−トリプトフィ ル〕−βーアラニル〕−．フェニルメチルエステル、 プロパン酸．２−［［３−　（［３−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２− メチル−１−オキソ−２　−　（［　（トリシクロ［３．　３．　１．　１３・ ７）デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オ キソプロピル〕ーアミノ〕−３−フェニル−、フェニルメチルエステル。

［Ｓ−（Ｒ本，Ｒ本）〕−　、 Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−　（Ｎ−　［α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ（３ ．　３．　１．　１３・１〕デク−２−イルオキシ）カルボニル）−Ｄ−１−リ ブトフイル〕　−βーアラニル〕Ｉ７−フェニルアラニン、Ｎ−　（Ｎ−（α− メチル−Ｎ＝〔（トリシクロ（３．　３．　１．　１３・７〕デク−２−イルオ キシ）カルボニル）−Ｄ−トリプトフィル〕　−βーアラニル〕■７−フェニル アラニン、Ｎ−［Ｎ−　（α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ（３．　３．　１． 　１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル）−ｒ，−トリプトフィル〕　 −βーアラニル〕ベンゼンプロパン酸，α−［　［３−　［（３−　（（ＩＨー インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−（［（トリシクロ（３ ．　３．　１．　１”・１）デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕プロ ピル］アミノ〕−１−オキソプロピル］　−アミノ］　＋，　ｃｓ−　（Ｒ＊， ３本）〕−、グリシン、Ｎ−（２−メチル−Ｎ−（（）リシクロ〔３。

３、１．１”）ｙり−　２　−　イにオキシ）カルボニルｌ−　Ｄ　−　）リプ トフィル〕−，フェニルメチルエステル、カルバミン酸，　（３−（ＩＨ−イン ドール−３−イルメチル）−２．５−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）− ３−ピロリジニル〕−，トリシクロ［３．　３．　１．　１”・７〕デク−２− イルエステル２（±）−、 カルバミン酸，　［１−　（ＩＨ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−メチ ル−２−オキソ−２−（（２−フェニルエチル）アミノコエチル］−．　１．１ −ジメチルエチルエステル、（±）−、 カルバミン酸．　（３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−１−メチル−１　− 　［［（２−フェニルエチル）アミノ〕カルボニル］プロピル〕−，トリシクロ （３．　３．　１．　１”・７〕デク−２−イルエステル、（±）−、 カルバミン酸，　［１−（Ｃ（１−ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］ アミノ〕カルボニル）−　３　−　（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）−１−メ チルプロピル〕−。

トリシクロ［３．　３．　１．　１３・７］デク−２−イルエステル（ヒドロキ シメチル中心はＳ、その池の中心はＲＳ）、１２−オキサ−２．５６β−トリア ザテトラゾクー１０−エン酸．３−（２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エチ ル〕−３−メチル−４．　５．　１２−トリオキソ−７−フェニルー。

トリシクロ［３．　３．　１．　１３・７〕デク−２−イルエステル［ＴＲＰ中 心はＲ／Ｓ混合物、その他の中心はＲ〕、Ｌ−フェニルアラニンアミド、Ｎ　− 　［［（１．１−ジメチＪレエトキシ）−カルボニル］−α−メチル）−Ｌ−Ｍ Ｊブトフィル］−Ｌ−メチオニル−し−αーアスＩ（ルチル−、グリシン、Ｎ− 　（２−メチル−Ｎ−（（１−リシクロ〔３。

３、　Ｌ．　ｌ’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］−Ｄ−トリプトフ ィル）−Ｌ−フェニルアラニル−、カルバミン酸，　［１１（［１−（ヒドロキ シメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル）　−２−　（１１（− インドール−３−イル）−プロピル〕−，トリシクロ（３．　３．　１．　１３ ・７〕デク−２−イルエステル（ヒドロキシメチル中心はＳ、その他の中心はＲ Ｓ）、２、４−へブタジェン酸．６−（（３−（ＩＨ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２　−　（［　（ト１ノシクロ［３．　３．　１． 　１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニルアミノ〕プロピル〕アミノ〕　 −７−フェニルー、［Ｒ．Ｒ”。

３本−　（Ｅ．Ｅ））　）　−　、 グリシン、Ｎ−　（２−メチル−Ｎ−［（）リシクロ〔３。

３１門７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル）−Ｄ−）リブトフィル〕−，フ ェニルメチルエステル。

以下の表１には代表的な本発明化合物が説明されている。表Ｉに示されている全 ての化合物は示された立体化学配置を有している。

表１に記載の化合物の外に、本発明化合物はインドール部分が２−イルドリルで ある式Ｉの化合物を包含する。

本発明化合物は式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物並びに医薬的に許容しうる 塩を包含する。

−１エ　エ　エ　エ ＆１　エ　エ　エ　エ 刊責　葺　９　言 −１：ｌ：　＝　ｆ　：ｅ！　悶 刊責　言　ｇ　葺　忌 −１エ　エ　＋！　：ｌ：　エ 刊・　〜　９　８ ミ　−　＝　８ ＠Ｊ　１ ＝ｌ　！ｉ　Ａ　：　ｚ −ビ　５＝　臣　臣　責 會　ｇ　Ｈｇ ＝ｌ　ｆ　Ｉｆ　だ　記　だ −１邑　２５ ８　８　冒　冒 ＝ｌ　：Ｉ：　エ　エ　工　工 ＭＩ臣　架　臣　歪　臣 ＝ｌ　Ａ　Ａ　Ｍ　！ｆ　Ａ Ｈｆ　臣　束 ８　ｇ　頁　西 壱 ＝Ｉ　Ｃ／）　エ　ヨ　エ　エ ＝ｌ　（１）　エ　エ　エ　ヤ シＩｇ　ｆ：ｔ　ｔ　と 畦　話　−５ Ｌ＋で　、　８　８　８ −１邑　臣　臣　臣　臣 ＆１　エ　エ　エ　エ　； ＝ｌ　＝　ａ　ａ　！　ａ 刊臣　架　臣　臣　臣 −１　エ　：ｌ：：Ｉ：　エ　エ ＆１　：ｅ　エ　：ｅ　ヨ　ニ ジＩｔ　ｔ　ｅ　ｔ　ｔ −１８太　目　、　３ 弼　」　」 −８冒　馬　邑 臣 一ビ　束　臣 葺　翼　買　９９ ；ｌ　、：：Ｉ：：ｌ：　エ　エ　エ ＆１：ｌ：：Ｉ：　エ　、　カ　ヨ 刊歪　〒　臣　２　臣 Ｕ　臣　８　８　ロ　８ ＆１１　１　ヨ　エ　、　。

本発明化合物のその他の例は下記のとおりである。

トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルカルバミン酸、２−（［２ −ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１ −（Ｉｌｌ−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチルエステル、Ｎ− 〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕−α−メ チル−α−（２−オキソ−２−トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２− イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキ シ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕−α−（２−ヒドロキシ −２−トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デク−２−イルエトキシ）−α−メ チル−ＩＨ−インドール−３−プロパンアミド、〔（トリシクロ（３，３，１， １３・７〕デク−２−イルアミノ）カルボニル〕−スルファミン酸、２−［［２ −（ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］− １−（ＬＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチルエ ステル、〔（トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルアミノ）スル ホニル〕　−カルバミン酸、２−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル ）−２−フェニルエチル］アミノ）−１−（Ｉｌｌ−インドール−３−イルメチ ル）−１−メチル−２−オキソエチルエステル、 ［（２−［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル コアミノ］−１−（Ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２− オキソエトキシ〕スルホニル〕カルバミン酸、トリシクロ（３，３，１，１”・ ７〕デク−２−イルエステル、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕−メ チル−〔〔２−オキソ−２−（トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２− イルアミノ）エチル〕アミノ〕−ＩＨ−インドール−３−プロパンアミド、Ｎ− ［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルゴーα−メ チル−α−〔〔トリシクロ［３，３，１，１”１）デク−２−イルアミノ）アセ チルコアミノ）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド、Ｎ−〔２−ヒドロキ シ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルゴーα−メチル−α−（（ ２−オキソ−２−トリシクロ（３，３，１，１３・７）デク−２−イルエチル） アミノ〕−ＩＨ−インドールー３−プロノくジアミド、Ｎ−〔２−ヒドロキシ− １−（ヒドロキソメチル）−２−フェニルエチル〕−α−〔（２−ヒドロキシ− ２−トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イルエチル）アミノ〕−α −メチルー１ｌｌ−インドール−３−プロノ（ジアミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ −１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］−α−メチル−α−〔〔〔 〔（トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルアミノ）カルボニル〕 アミノ〕スルホニル〕アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルゴーα −メチル−α−〔〔〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕−ＩＨ−インドール−３− プロパンアミド、 （［（２−（［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチ ル）アミノ］−１−（Ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２ −オキソエチル〕アミノ〕スルホニル〕カルバミン酸、トリシクロ［３，３゜１ ．１３・７］デク−２−イルエステル、（（（２−［（２−ヒドロキシ−１−（ ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１−（１１１−インドー ル−３−イルメチル〕−１−メチルー２−オキソエチル〕アミノ〕カルボニル〕 スルファミン酸、トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルエステル 、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルゴー α−メチル−α−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イルア ミノ〕スルホニル〕アミノ〕−ＩＨ−インドール−３−プロパンアミド、Ｎ−〔 ２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］−２−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−Ｎ’−（）リシクロ（３，３ ，１，１”・７〕デク−２−イルメチル）プロパンジアミド、Ｎ−〔２−ヒドロ キシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル］−２−（ｉｌｌ−イン ドール−３−イルメチル）−２−メチルＩＮ’−１−リシクロ（３，３，１，１ ３・７〕デク−２−イルプロパンジアミド、 Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）＝２−フェニルエチル〕−α −〔〔イミノ（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルアミノ）メ チル〕アミノ〕−α−メチル−ＩＨ−インドール−３−プロノくジアミド、 α〜　（〔（シアノイミノ）（トリシクロ［３，３，１，１１・７］デク−２− イルアミノ）メチルコアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ ル）−２−フェニルエチルゴーα−メチル−１０−インドール−３−プロパンア ミド、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルゴーα −メチル−α−（〔にトロイミノ）（トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク −２−イルアミノ）メチル〕アミノ〕−ｌトインドール−３−ブロノくジアミド 、 ［２−（［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコ アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキ ソエチル］ホスホルアミジン酸、フェニルトリシクロ（３，３，１，１３・７〕 デク−２−イルエステル、 Ｎ−［２−［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチ ルコアミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２− オキソエチル］−Ｎ−トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルホス ホロシアミジン酸フェニルエステル、トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デク −２−イルホスホルアミジン酸、２−（［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ チル）−２−フェニルエチル〕アミノ）−１−（ＬＨ−インドール−３−イルメ チル）−１−メチル−２−オキソエチルフェニルエステル、および ホスホン酸、２−［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニ ルエチルコアミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル −２−オキソエチルフェニルトリシクロ［３，３，１，１”・）〕〕デクー２本 発明化合は多数のキラル中心、例えば該化合物の構造に左右されるが前記式Ｉ中 子で示されたキラル中心を有することができる。例えばＲ３がＲ４と一緒になり モしてＲ１２がＲＩ３と一緒になってそれら炭素原子に二重結合を形成する場合 には、それらはもはやキラルではない。さらに、不整中心はその他の置換基上に 存在することができる。特に本発明化合物はジアステレオマー、ジアステレオマ ー混合物または混合されたかもしくは個別の光学対車体として存在することがで きる。本発明はこのような形態全ての化合物を意図している。代表的にはジアス テレオマーの混合物は下記に詳細に記述する諸反応の結果として得られる。個別 のジアステレオマーは慣用技法例えばカラムクロマトグラフィーまたは繰り返し 行う再結晶によって該ジアステレオマーの混合物から分離されうる。個別の光学 対車体は当業者によ（知られた慣用手法により、例えば光学活性化合物で塩に変 換し次にクロマトグラフィーまたは再結晶により分離しそして塩でない形態に再 び変換することにより分割されうる。

本発明化合物は当業者によく知られた手法で個々の置換α−アミノ酸を結合する ことにより生成させることができる（例えば数巻より成る論文“Ｔｈｅ　Ｐｅｐ ｔｉｄｅｓ。

＾ｎａｌｙｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ、”　ｂｙ　Ｇｒｏｓ ｓ　ａｎｄＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、　ＡｃａｄｅＩＩｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅ ｗ　Ｙｏｒｋで論じられている標準的な合成法を参照されたい）。個々の置換α −アミノ酸出発物質は一般に知られているかまたは、知られていない場合には当 業者による諸手法で合成しかつ所望によっては分割することができる（ラセミ　 ［ＤＬ］−α−メチルトリプトファンメチルエステルの合成についてはＢｒａｎ ａ、　Ｍ、Ｆ、、ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｗ、 、　１９８０゜１７　＋　８２９を参照されたい）。

式Ｉの化合物の製造における重要な中間体は下記式（式中ＲはＲ１，９−フルオ レニルメチル、Ｂｚおよびその他の適当なＮ−遮断基から選択される）で表され る化合物である。これらは式■の化合物の製造において中間体として有用である 。Ｒが１−アダマンチル、２−アダマンチル、４−プロトアダマンチル、エキソ −ボルニル、エンド−ボルニル、エキソ−ノルボルニル、エンド−ノルボルニル 、２−メチルシクロヘキシル、２−クロロシクロヘキシルまたはカンホリルであ る化合物は新規でって、より好ましい。

米国特許第４．７５７．１５１号に記載の開示を参考までに本明細書中に組み入 れる。そこでは９−フルオレニルメチル遮断基が記載されている。

式■の化合物は、式■ ＲＯＢ　ｍ （式中Ｒは前述の定義を有する）の化合物をホスゲンまたはホスゲン置換物と反 応させて式■ ＲＯＣＯ（Ｊ　ｒＶ に相当する化合物を製造し、次に式■の化合物をα−メチルトリプトファンと反 応させて前記式■の所望化合物を製造することによって得られる。

別法としては、式■の化合物をα−メチルトリプトファンメチルエステルと反応 させて下記式Ｖの化合物を製造し、ついでそれを例えば水酸化リチウム水溶液に よる加水分解のような知られた手法で式■の化合物に変換することができる。

下記のスキームには式Ｉの最終生成物を製造するのに有用な中間体の製造方法が 説明されている。

下記スキームＩは本発明化合物の製造方法における製造１稈を説明している。２ −アダマンチルオキシカルボニルトリプトファン１をＮ−メチルモルホリン次に イソブチルクロロホルメートで処理すると中間体の混合無水物が得られ、それを Ｎ、０−ジメチルヒドロアシルアミＳ−フェニルアラニノールおよびＮａＣＮＢ Ｈｓで還元アミノ化するとアミノメチレン１（実施例１）が得られた。実施例２ （化合物５）は全く類似の手法で製造された。前記中間体の混合無水物をＭｅ３ ＳｉＮ３で処理して酸アジドを得、次にそれをＤＡＢＣＯの存在下でｐ−ニトロ ベンジルアルコールと反応させてビスウレタン６を得た。バールマン触媒（Ｐｅ ａｒ１ｍａｎ’ｓ　ｃａｔａｌｙｓｔ）で水素化してモノウレタンにし、そのア ミンを２−（アセトキシメチル）−３−フェニルプロピオン酸のＨＯＢＴエステ ルで処理し、次にそのエステルをＴＨＦ水溶液中においてＬ　ｉ　ＯＩｔでけん 化して実１（（Ｊ’と反応させてクロロケトンにし、次いでナトリウムジエチル ベンジルマロネートと反応させてジエステルを得、それをけん化し、脱カルボキ シル化して実施例４の酸１０を得た。

略語表 ｉ）イソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン、Ｃｆ１ｓＯＮｔｌ（ Ｃｔｌｓ）・ＨＣＩ　；　ｉｔ）　ＬｉＡｊＨ４；　ｆｆ１）　Ｓ−フェニルア ラニノール、ＮａＣＮＢ１’１３；　ｔｖ）　イソブチルクロロホルメート、Ｎ −メチルモルホリン、１Ｉｅ３ｓｉＮ３次に４０℃次に旺ｒａ−ＮＯＩ−Ｃ＠Ｂ 、ＣＨ１０Ｆｉ、ＤＡＢＣＯ；　２．４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタ ン（ＤＡＢＣＯ）；　ｖ）　Ｐｄ（ＯＨ）ｓ　Ｂ８、次にＲ５−ＨｏＩＣＣＣＨ （ＣＨｚＰｈ）ＣＨｌｏＡＣ；次にＬｉＯＨ，ＴＨＦ；　ｖｉ）イソブチルクロ ロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン、ＣＲｘＮ２：Ｖｉ）　Ｈ（Ｊ−ジオキサ ン；　ｖＩＩ）　Ｍａｒ−、ＮａＯＭＥ、次にソジオジエチルベンジルマロネー ト、次にＮ　ａ　ＯＩｔ　、次にＨＣＪ、次に加熱。

１１ｅ３ＳｉＣ／で還元することにより製造された。同様に、実施例６の化合物 １４はすから製造された。貝を塩基の存在下でアセチルクロリドで処理すると実 施例７が得られた。

主生成物は化合物１５ａであり、それを加水分解し、水酸化リチウムで処理する と実施例８の化合物１６が得られた。実施例１６のチアゾリン■は貝をラウエソ ン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）とともに加熱することにより 製造された。

スキーム２ 略語表 ｉ　）　ＬｉＢｆ１４、ＭｅｓＳｉＣｌ：　ｉｉ　）　ＣＨｓＣＯＣＪ　（実施 例７）；またはＣＨ３ＣＯＣ４１Ｅｔ、Ｎ次にＬｉｏｎ　（実施例８）：ｔｉｉ ）ラウエソン試薬 スキーム３は例としてのエステルイソステレ（ｉｓｏ−ｓｔｅｒｅ）類合成を示 している。モノメチルフマレートをそのＨＯＢＴエステルを介してＲ−フェニル グリシツールと縮合させると坪が得られた。これをＮ、　Ｎ’−カルボニルジイ ミダゾールの存在下でさらに旦−または旦−２−＾ｄｏｃ　−α−）ＩｅＴｒｐ ＯＨと縮合させるとそれぞれ実施例１０（化合物ｌ旦）および１１（化合物翻） が得られた。モノメチルスクシネートを用いる以外は全く類似の手法で実施例１ ２（化合スキーム３ 略語表 ｉ　）　ｌｌ０ＢＴ、　ＤＣＣＩ；　ｎ）　Ｒ−フェニルアラニノール。

スキーム４ フェニル酢酸およびＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで処理すると実施例 １３のエステルイソステレ翻が得られる。

隊を酸化してアルデヒド基にする際には極めて可撓性の中間体が得られた。この アルデヒド基をウイッチヒ試薬の縮合によりさらに変性すると実施例９の興が得 られた。

アルデヒド２６をグリニヤール試薬３−フェニルブロビルマグネシウムブロミド で処理すると第２アルコール藁（実施例１５）が得られた。

スキーム４ 盟　塁実施例１３ 略語表 ｉ）　ＬｉＡｊ！■４：　ｉｉ）　ＰｌＩＣＨｔＣＯＪ：カルボニルジイミダゾ ール；　ｉ）テトラブロビルアンモニウムペルルテネート；ｉｖ　）　ＰｈＣＨ ｚＣＨｔＰ”Ｐｈ３Ｂｒ＼ＮａＨ；　ｖ）　ＰｈＣＩＩＩＣＨ，ＣｌｌｌＭｇＢ ｒ。

ｇａｔｅｄ）α−メチルトリプトファン類およびそれらの逆アミドイソステレ（ ｒｅｖｅｒｓｅ　ａｍｉｄｅ　１ｓｏｓｔｅｒｅｓ）　ヘの合成経路を示してい る。イソブチルクロロホルメートおよびＮ−メチルモルホリンを用いることによ り製造された混合無水物２３ｂをジアゾメタンで処理してジアゾケトン３１を得 、これをベンジルアルコール中の溶液として安息香酸銀およびＥｔ、Ｎで処理す ると相同化されたベンジルエステル３２が得られた。水素化すると酸３３が得ら れ、それを通常の手法でペンタフルオロフェニルエステルを介して旦−フェニル アラニノールと縮合させると３４（実施例１８）が得られた。

２３ｂ、　３５のアミドはペンタフルオロフェニルエステルの溶液にアンモニア ガスを泡立たせることによつて製造された。このアミドをＴＨＦ中においてＭｅ ｓＳｉＣｊ！／　ＬｉＢＨ４で還元してアミン３６にした。このアミンを引続き フェニルアシルクロリドと反応させて実施例１９〜２２の化合物を得た。

ス干−ムｂ 」２　蔓実施例１７ 略語表 試薬：ｉ）イソブチルクロロホルメート、ＮＭＭ、　ＴＩＩＦ　。

ｕ）　ＣＨ，Ｎ、、ＥｔＯＡｃ；　ｔｉ）＾ｇ’−０ＣＯＰｈＳＥｔｓＮ、　ｐ ｈｃｎ、ｏｕ；ｔｖ）　Ｈｚ／Ｐｄ／Ｃ：　ｖ）　ＰＰＰ、　ＤＣＣｌＨＪＣＨ （ＣＨｔＯＲ）ＣｔｌｔＰｈ。

ＥｔＯＡｃ；　ｖｉ）　ＰＦＰＳＤＣＣ，ＥｔＯＡｃ；　ｖｉ）　ＮｉＮ１１ｓ （、ＴＨＦ；　４＞Ｔｌｌ５−Ｃｊ、　ＬｉＢ／Ｈ４、ＴＨＦ；　Ｉｘ　）　Ｐ ｈ（Ｃｕｔ）ｎｃＯｃ４．ピリジン、ＥｔＯＡｃ０ スキーム６はα−メチルトリプトフィル−β−アラニン誘導体の合成を説明して いる。２−アダマンチルオキシカルボニルα−メチルトリプトファン２３ｂ（Ｒ 異性体）または３８（Ｓ異性体）を通常の手法でβ−アラニンエステルと縮合し た。次にこのエステルを標準方法を用いて（例えばＬｉｏｎ水溶液等）加水分解 するとカルボン酸４１またはりを得ることができた。これら２つの異性体のいず れかを適当なアミンと縮合すると実施例２３および２４（Ｓ−フェニルアラニノ ールを使用）の化合物、実施例２５〜２８（ＲおよびＳフェニルアラニンアミド を使用）の化合物および実施例２９〜３１（フェニルアラニンエステルを使用） の化合物を得ることができた。次に実施例２９〜３１の化合物および化合物５２ を知られた方法を用いて加水分解すると実施例３２〜３５の生成物を得ることが できる。

スキーム６ 略語表 １ｉ［：　ｔ）　ＰＦＰＳＤＣＣ，β−アラニン　１６ｚステル、ＥｔＯＡｃ； 　ｉｆ）　ＬｉＯＨ，ジオキサン水溶液；　ｆｉｉ）　ＤＣＣ，（Ｓ）−（−） −２−アミノ−３−フェニル−１−プロパツール、ＥｔＯＡｃ；　ｆｖ）　ＰＦ ＰＳＤＣＣ，（Ｒ）−フェニルアラニンアミド、ＥｔＯＡｃ；　ｖ　）　ＰＦＰ ＳＤＣＣ，（Ｓ）−７エ：−ルアラーンヘンシにエステル、ＥｔＯＡｃまたハＰ ＰＰ、　ＤＣＣ，（Ｒ）−７エニに７５ニンメチルエステル、ＥｔＯＡｃ：　ｎ ）　Ｈ，、Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ０スキーム７にはα−メチルトリプトフィルグリ シンの誘導体への合成工程が記載されている。説明のように、２−＾ｄｏｃ−α −メチルトリプトファン２３ｂは２３ｂのペンタフルオロフェニルエステルを介 してグリシンベンジルエステルと容易に縮合され得た。このエステルをエタノー ル溶液中で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化するとカルボン酸卦が高収率で得られ た。この酸をＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドおよびペンタフルオ ロフェノールで処理すると活性エステルが得られ、それはフェニルアラニノール と容易に反応して実施例３７の化合物５９になった。

スキーム７ 略語表 塩、Ｅｔ、Ｎ％ＥｔＯＡｃ；　ｕ）　Ｈｚ　Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯｌｌ；　ｔｉｉ） 　ＰＦＰ、　ＤＣＣ。

スキーム８にはα−メチルトリプトフィル−γ−アミノ酪酸の誘導体への合成工 程が記載されている。説明のように、カルボン酸チ穂をγ−アミノ酪酸メチルエ ステステルを介してフェニルアラニノールと縮合すると、実スキーム８ 略語表 試薬：　ｉ）　ＰＦＰＳＤＣＣｌ　γ−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩、Ｅｔ 、Ｎ、　ＥｔＯＡｃ；　ｉｆ）　ＬｉｏｎＳｌ、４−ジオキサンＥｔＯ＾ｃ０ スキーム９にはα−置換トリブトファニルフェネチルアミドの合成およびそれら の分子内環化による実施例４０方法によって製造される）をエタノール性■Ｃ１ で処理す理することによりそのアミドのＮｌ＋プロトンを、引き離し、エステル 基土で環化し、メトキシドを遊離させることによって生成物が得られた。

スキーム９ 略語表 試薬：　ｉ　）　ＥｔＯＨ・ＩＩ（Ｊ、　６７％；…）２−アダマンチル−〇Ｃ ０Ｃｊ’、　Ｅｔ３ＮＳＥｔＯＡｃ、　５８％；伍）　Ｐｄ／Ｈ，、Ｅｔｏｕ、 　８８％；ｔｖ−）　ＨｚＮＣＩＩｔＣＨｔＰｈ、　ＰＦＰ、　ＤＣＣ，ＤＭＡ Ｐ、　ＥｔＯ＾ｃ１７３％；ｖ）Ｌｉｏｎ　（０，ＯＩＭ　）、０℃、ＴＨＦ／ Ｈ，０，７９％。

スキーム１０にはβ−置換トリプトファン誘導体への合成工程が概説されている 。イソプロピルアミンをアセトアルデヒドに加え、Ｋ　ＯＨで処理すると６９が 得られ、それを氷酢酸中で５日にわたってインドールと反応させると得られた。

アミド７４を還流下４Ｎ硫酸中に溶解し、次いで周囲温度に冷却し、ｐＨ８にな るまで０．４Ｎ水酸化バリウムで処理にこれを常法でフェニルアラニノールと縮 合すると実スキーム１０ 反応スキームでの一般的方法 法と類似の方法でトルエン中においてグラミンおよび塩フェノールおよびジシク ロへキシルカルボジイミドでペンタフルオロフェニルエステルに変換した。この 活性エステルを適当なアミンと反応させると式６のアミドが得られた。該分子の アミド部分でのさらに別の変換は知られた手法と類似の方法でなされた。

〔ここでＲＩ＝１−アダマンチル、２−アダマンチル、（Ｉｓ）−２−エンド− ボルニル〕 Ｒ３−１１、−ｃＩｌ、ｏｎ、　−ＣＨｔＯ−ＣＯ−（ＣＬ）ｘｃＯＪＲ４−Ｅ ｌ、−ＮＨ−ＣＯＩ−ｔ−Ｂｕ、　−ＮＨ−Ｃｏ−ＣＨＩ−ＣＩｌｌ−Ｃｏ、Ｂ ｚ。

−ＮＵ−ＣＯ−Ｃｕｔ−ＣＪ−ＣＯＪ、　−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ−ＣＩ−ＣＯＩＭ ｅ。

−ＮＯ−ＣＯ−Ｃ１１−ＣＢ−Ｃｏ、）Ｉ）の化合物が合成スキーム１５ａｌこ 従って製造される。

合成スキーム１５ａ スキーム１５ｂ： Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＨである一般式Ｉａの化合物もまた合成スキーム１５ｂ に従って製造される。シアノ酢酸ニス−３−カルボキサルデヒドおよび触媒量の ピペリジンと縮合して化合物足を得、次いでラネーニッケル合金で接触水添して ３−インドリルメチル置換β−アミノプロピ得られた。

合成スキーム１５ｂ Ｈ 合成スキーム１５ｃ スキーム１５ｃ： ■ てグラミンおよび塩基例えばＮａ０１１でアルキル化して化合物１２および１３ にし、それらをラネーニッケル合金で接触水添するとモノ−またはビス−（３− インドリルメチル）置換β−アミノプロピオンアミド功およびＵが得られた。

クロロ−またはフルオロホルメートとの反応によりカルＮＣ−Ｃｌ’ｌ、−ＣＯ 〜Ｎ０−（Ｃｕｂ）。−ＣＨｚ−Ｃｓｌｌｓ一般式Ｉｂ 合成スキーム１６ スキーム１７： 一般式１ｃ の化合物が合成スキーム１７に従って製造される。１−（３′−インドリル）− ブタン−３−オンをブヒャラー合成で、シアン化カリウムおよび炭酸アンモニウ ムを用いルおよびジシクロへキシルカルボジイミドを用いてペンタフルオロフェ ニルエステルに変換した。活性エステルを適当なアミンと反応させて式２６のア ミドを得た。知られた手法と類似の方法で、Ｒ３またはＲ４でのさらに別の変換 がなされた。

合成スキーム１７ スキーム１８ニ 一般式Ｉａ （式中２重、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４およびＣは前述の定義を有し、Ｒ２す、トルエン 中においてグラミンおよび塩基例えばＮａＯＨル基をボランメチルスルフィド錯 体で選択的に還元してｐ−）ルエンスルホニルクロリドおよびピリジンと反応を 得、それを活性エステルに、例えばペンタフルオロフェノールおよびジシクロへ キシルカルボジイミドを用いてペンタフルオロフェニルエステルに変換した。こ の活性エステルを、適当なアミンと反応させて式３７のアミドを得た。知られて いる手法と類似の方法で、Ｒ３およびＲ４でのさらに別の変換がなされた。

合成スキーム１９ 合成スキーム１８ １１　Ｈ ｌ）　Ｎ−メチルモルホリン、１ＢｕＯｃＯｃｌ；　２）　Ｃ１１！Ｎｔ；　３ ）ＡｇＯＣＯＰｈｌＢＯＣＩｉ、Ｐｔｌ、＾ｇＯｃＨｔＰｈ、　４）　■、Ｐｄ ／Ｃ；　５）　ＤＰＰＳＤＣＣ１１フェニルグリシンメチルエステル；　５）　 Ｃ１ＯＨ合成スキーム２０ 試薬：　ｌ）　ＤＣＣｉ、　ＤＭＦ；　２）フェニルグリシン、ＤＩＩＦ合成ス キーム２１ 合成スキーム２３ 合成スキーム２２ 合成スキーム２３（続き） （実施例９７〜１０２参照） 合成スキーム２３（続き） 本発明化合物の生物活性は、知られているＣＣＫレセプ合成スキーム２３（続き ） ていないオクタペプチドＣＣＫｔ・−ｓｓ　（１０−＠Ｍ）の存在下でタ一部位 に対する供試化合物の結合を迅速かつ正確に測定する初期スクリーニング試験を 用いて評価した。特異的ＣＣ／にレセプターは中枢神経系に存在することが証明 さ参照）。

該スクリーニング試験において、体重が３０〜４０９であるＣ　Ｆ　Ｌ　Ｐ系雄 マウスから摘出した大脳皮質を氷上で切開し、重量測定しついで１０容量の５０ ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣ１緩衝液（０〜４℃でｐｌ＋７．４）中で均質化した。得 られた懸濁液を遠心分離し、上澄液を廃棄し、ペレットを再びＴｒｉｓ−）１ｃ Ａ’緩衝液中に懸濁することにより洗浄しついで再遠心分離にかけた。

最後ノヘレットを、１３０ｍＭ　ＮａＣ１，４，７ｎＭ　ＫＣＩ、　５ｎＭ　Ｍ ｇ（Ｊ２、ｌｎＭ　ＥＤＴ＾、５　ｍ　ｇ　／　ｗｓ　ｌ牛アルブミンおよびバ シトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ；　０．２５１＋９／　Ｉｌ）を含有する１ ０ｎＭ　ｌ１ｅｐｅｓ緩衝液（２３℃でｐＨ７，２）　２０容量中に再懸濁した 。

飽和照射調査において大脳皮質膜を０．２〜２０ｎＭのトリチウム標識したペン タガストリン（＾ｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａ１社製、英国） と−緒にして最終容量５００μｌのｔｌｅｐｃｓ培養緩衝液（ｐ１１７．２）中 で２３℃において１２０分培養した。

置換実験では、単一濃度（２ｎＭ）の配位子を用いて膜を累増濃度＜ｉｏ−”〜 １０１０−ｌ４の拮抗供試化合物と一緒に培養した。各場合において、非特異的 結合は標識され存続する結合として定義された。

培養に続いて、膜に結合した放射能をワットマンＧＦ／Ｂフィルター（ｆｈａｔ ｍａｎ　ＧＦ／Ｂ　ｆｉｌｔｅｒｓ）に通す急速濾過゛によって、溶液中に遊離 の放射能から分離しついで氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液４ｍｌで３回洗浄した。

トリチウム標識されたペンタガストリンとともに培養した試料からのフィルター をシンチレーシコンカクテル４ｍｌと一緒にポリエチレンバイアル中に入れ、そ の放射能を液体シンチレーション分光測定法（効率４７〜５２％）により評価し た。

ＣＣＫレセプター部位への特異的結合は、１０−’ＭオクタペプチドＣＣＫ　ｚ 　ｓ　−ｓ　ｓの存在下で結合したトリチウム標識ペンタガストリンの量を引い たトリチウム標識ペンタガストリン結合の総計として定義された。

マウス皮質膜に対する特異的なトリチウム標識ペンタガストリン結合の飽和曲線 を、５ｃａｔｃｈａｒｄ氏（Ａｎｎ、　ＮｅｗＹｏｒｋ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、 　５１　：　６６０〜６７２．　１９４９）およびｌｌｉｌｌ氏（Ｊ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、　４０　＋　ＩＶ〜■、１９１０）の各手法により分析して結 合部位の最大数（Ｂｍａｘ）および平衡解離定数（Ｋ３）の推定値を得た。

置換実験において、阻害曲線をロジットーログプロット（ｌｏｇｉｔ−ｉｏｇ　 ｐｌｏｔｓ）または反復曲線フィッティング　・コンピュータプログラム（ｉｔ ｅｒａｔｉｖｅ　ｃｕｒｖｅ　ｆｉｔｔｉｎｇｃｏｍｐｕｔｅｒ　ｐｒｏｇｒａ ｍ）＾ＬＬＦＩＴ　（ＤｅＬｅａｎ、Ｍｕｎｓｏｎ　ａｎｄＲｅｄｂａｒｄ、　 １９７ｇ）のいずれかにより分析してＩＣ，。値およびｎｕ値（見かけ上のヒル （Ｂｉｌｌ）係数）推定値を得た。（Ｉｃｅ。

値は特異的結合の５０％阻害をもたらすのに必要とされる供試化合物の濃度とし て定義された）。

次に供試化合物の阻害定数（Ｋｉ）を下記のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式： （ここで（Ｌ）は標識用放射性同位元素の濃度であり、Ｋ、は平衡解離定数であ る）により計算した。

いくつかの代表的な本発明化合物についてのＫｌ／　Ｍ値は表ｍに示されている 。

本発明化合物の食欲抑制剤としての有用性は下記の手法に従って試験される。

美味ダイエツト摂食検定（Ｐａｌａｔａｂｌｅ　Ｄｉｅｔ　Ｆｅｅｄｉｎｇａｓ ｓａｙ）において、体重が２００〜４００９である■ｏｏｄｅｄＬｉｓｔｅｒ種 の大人の雄ラットを個別に収容し、美味ダイエツトを食べるように訓練する。該 ダイエツトは、−緒にブレンドすると安定した粘稠度の得られるＮｅ５ｔｌｅｓ 社製の加糖されたコンデンスミルク、粉末状ラットフードおよびラットウォータ ーからなる。各ラットに５日間の訓練期間において明暗サイクル（ｌｉｇｈｔ− ｄａｒｋ　ｃｙｃｌｅ）の明相（ｌｉｇｈｔ　ｐｈａｓｅ）中に毎日３０分間こ の美味ダイエツト２０〜３０９を与える。美味ダイエツトの吸収は３０分の摂食 （Ｂｃｃｅｓｓ）期間の前と後の食物容器を計量することによって測定する（精 度限界０．１ｇ）。ダイエツトのわずかにこぼれた量も注意して集めかつそれに ついて修正を行なう。ラットは３０分の試験期間中を除いて自由にペレット状フ ードおよびウォーターを摂食する。

訓練期間後に、ＣＣＫ８およびいくつかの代表的な本発明化合物について用量一 応答曲線を作成する（用量レベル当たりｎ＝８〜１０ラツト）。ＭＰＥＩＩ値（ ±９５％信頼限界）をこれらの化合物の食欲不振効果について得るが、それは表 ■に示すとおりである。

食欲抑制剤として治療上使用する場合、本発明化合物は１日当たり約２００〜約 ２８０（ｌａｇの用量レベルで患者に投与される。

下記表■には雄のＣＦＬＰマウスから採取した大脳皮質での結合が示されている 。

要約には３０分経過する。

本発明化合物はまた下記に論するように抗潰瘍剤としても有用である。

アスピリン惹起による胃損傷をそれぞれ１０匹のラットからなる群で評価する。

動物全てを実験の２４時間前および実験中には絶食させる。０．５％カルボキシ メチルセルロース（ＣＭＣ）中に懸濁したアスピリン４５■ｑ／ｍｌの懸濁液１ ｍｌの経口投与１０分前に薬物またはビヒクルを投与する。

アスピリン投与の５時間後に動物を犠牲にし、試験のために胃を取出し、開く。

胃損傷は下記のように得点される。

得点 １、小出血 ２、大出血 ３、小潰瘍 ４、大潰瘍 ５、穿孔潰瘍 しかし、使用する具体的投与量は患者、治療される状態の重度および用いる化合 物の活性によって変更可能である。最適量の決定は当業者ならば自明であろう。

本発明化合物はまた下記に記載かつ論述されるように不安緩衝剤としても有用で ある。不安緩解活性はマウスの明／暗探査試験（ｌｉｇｈｔ／ｄａｒｋ　ｅｘｐ ｌｏｒａｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ　；１９８８）で評価する。

使用する装置は縦４５ｃｍ、横２７ｃｍ、高さ２１ｃｍの先端の開いた箱（ｏｐ ｅｎ−ｔｏｐｐｅｄ　ｂｏｘ）であって、壁より２０ｃｍ上に延びた仕切りによ って小（２１５）領域および大（３１５）領域に分けられている。床レベルの仕 切りには７．５Ｘ７．５ｃｍの開口部がある。小区画を黒色に塗装し、大区画を 白色に塗装する。各区画の床は９ｃｍ正方形に印を付ける。

白色区画を箱の上１７ｃｍに付けた１００ワツトタングステン電球で照明し、黒 色区画は同様の場所に置いた６０ワット赤色電球（ｒｅｄ　ｂｕｌｂ）で照明す る。実験室は赤色光で照明する。

全試験は１３００時間０分〜１８００時間０分で実施する。各マウスを白色領域 の中央に置いて５分間新しい環境を探査させることにより試験する。ラットの行 動をビデオテープに記録し、引続きその行動分析を該記録に基づいて実施する。

５つのパラメータすなわち暗区画中進入への潜伏期間、各領域で費やされた時間 、両区面間の移動数、各区画中における横断した線（ｌｉｎｅ）の数および各区 画中における後足（ｒｅａｒ）の数を測定する。

該試験において明領域中で費やされた時間の増加は、いくつかの標準的な不安緩 解薬物の不安緩解作用の感受性基準（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｍｅａｓｕｒｅ）で あり、すなわち不安緩解作用に直接関係している。薬物は水中または食塩水中に 溶解されついで胃穿刺（ｓｔｏｍａｃｈ　ｎｅｅｄｌｅ）経由で皮下、腹腔内ま たは口内（経口的に）のいずれがで投与される。

本発明化合物は抗精神病剤として有用であって、以下の記載のようにして、ラッ トにおける側座内アンフェタミンの作用を減少させ得る能力について試験するこ とができる。

５ｐｒａｑｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　（ＣＤ）　Ｂｒａｄｆｏｒｄ種の雄ラットを用 いる。

ラットは５匹ずつの群にして、０７時間ｏｏ分〜２０時間Ｏｏ分の照明を有する １２時間明暗サイクルで２１上２℃の温度において収容する。ラットにＣＲＭダ イエツト（Ｌａｂｓｕｒｅ社製）を与えそして水は無制限に許可する。

ラットをクロラール（（ｈｌｏｒａｌ）水和物（４００ｍｖ／　ｈ９、皮下）で 麻酔し、コツ７の定位フレーム（Ｋｏｐｆ　５ｔｅｒｅｏ−ｔａｘｉｃ　ｆｒａ ■ｅ）中に入れる。慢性的に内在する導子カニユーレ（ｇｕｉｄｅ　ｃａｎｎｕ ｌａｅ）（Ｐａｒｓｐｅｘホルダー内の両側に保持された、直径０．６５ｍｍの ステンレス鋼管で作られている）を、側座核の中央より３．５＋＋ｍ上にある部 位（＾ｎｔ、９，４゜Ｖｅｒｔ、　０．０．　Ｌａｔ、　１．６）または小脳扁 桃の正中核より５．００上にある部位（＾ｎｔ、　５．８．　Ｖｅｒｔ、　−１ ，８，Ｌａｔ、　±４．５）（Ｄｅ　Ｇｒｏｏｔの図譜、１９５９参照）で終ら せる標準定位技法を用いて移植する。導子は、その先端よりＱ、　５厘ｍ延長す る０、３属■直径ステンレス鋼探り針を用いて１４日の回復期間中開放されたま まである。

ラットを手で拘束して、探り針を除去する。０．３ｍｍ直径の大脳内注入カニユ ーレを挿入し、薬物をポリエチレン管を介して注入ユニットに結合したハミルト ン（Ｒａｍｉｌｔｏｎ）注射器から５μｌ容量で５秒間放出させる（さらに５５ 秒が析出のために当てられた）。各動物は１回だけ使用する。

行動の実験は２２上２℃に維持した静かな部屋で０７時間３０分〜２１時間３０ 分実施する。ラットを一時的保存用室から取出し、１時間新しい環境に適応させ る。運動活性は、それぞれが側面から３．５ｃｍの長い方の軸に沿って光電セル ユニット１個を具備した個別の仕切られたＰｅｒｓｐｅｘケージ（２５Ｘ　１５ Ｘ　１５ｃｍ（高さ））　（３０匹の各群で並べた）中で評価する。上記の３． ５厘ｍの位置は、動物が静止している際の例えば繕う動作および陶酔動作による 見せかけ活性数を最小にすることが見出されている。光線ビームの妨害は５分毎 に記録される。この時点で各動物をまた、運動活性の記録を妨害し得る運動活性 のいずれの非特異的変化例えば鎮静、虚脱、同常症動作の存在について観察する 。

ラットの側坐核中へのアンフェタミンの注入により惹起される活動亢進を本発明 化合物が抑制し得る能力について測定する。

運動活性の増加は側坐核中へのアンフェタミン（２０，ｇ）の両側性注入による 結果として起った。活動亢進のピーク（５分当たり５０〜６０カウント）は注入 後２０〜４０分に起る。この試験は抗精神病活性を予測するものとして知られて いる（Ｃｏｓｔａｌｌ、　Ｄｏｍｅｎｅｙ　＆　Ｎａｙｌｏｒ　＆　Ｔｙｅｒｓ 、　Ｂｒ１ｔ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　９２　：　８８１〜８９４）。

本発明化合物は、薬物による慢性的処置が停止される場合またはアルコール濫用 が停止される場合に生ずる虚脱反応を予防しかつ治療する。すなわち、これらの 化合物は下記に論述し、記載するように慢性の薬物またはアルコール濫用の療法 における治療剤として有用である。

本発明化合物の効果は例えばマウスの“明／暗箱（ｌｉｇｈｔ／ｄａｒｄ　ｂｏ ｘ）　”試験で説明されるが、その際には５匹の動物にニコチン０．１〜１００ ｍｙ／＆ｇを１４日間１日２回ｉ、ｐ、　（Ｉｌｌ腔内）投与している。２４時 間の虚脱期間後に化合物（２０）　１．０１１９／　＆９を１日２回ｉ、ｐ、投 与する。明領域中で費やされた増加した時間が、ニコチンによる虚脱作用を治療 するための剤としての化合物（２０）の効果を示す感受性基準である。

本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、医薬的に許容しつる不活性担体は 固形または液状のいずれかであることができる。固形製剤には粉剤、錠剤、分散 性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤がある。

固形担体は希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤 として作用することも可能な１種以上の物質であることができる。それはまたカ プセル化物質であることもできる。

粉剤の場合、担体は微粉化活性成分との混合物で存在する微粉化固形物である。

錠剤では、活性成分を必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合しついで 所望の形および大きさに圧縮する。

坐剤の調製では、例えば脂肪酸グリセリドおよびココアバターの混合物のような 低融点ワックスを最初に融解し、その中に活性成分を例えば撹拌により分散させ る。

次にこの融解した均質混合物を都合のよい大きさの鋳型中に注ぎ、放置して冷却 ついで固化させる。

粉剤および錠剤は５〜約７０％の活性成分を含有するのが好ましい。適当な担体 は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、 ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリ ウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、ココアバター等である。

医薬的に許容しつる好ましい塩はＮ−メチルグルカミン塩およびナトリウム塩で ある。

医薬的に許容しうる塩はアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、重 炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物 、酒石酸塩、ジ塩酸塩、ニブテート、エジシレート、ニストレード、ニジレート 、フマレート、グルカブテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアル サニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトニート、沃化物、イセチオネート 、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシ レート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコン酸塩、ナブシレート、硝 酸塩、バモエート（エンボネート）、パントチネート、ホスフェート／ジホスフ ェート、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテー ト（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）　、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩 、チオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）　、トリエチオシト並びにベンザチン、ク ロロプロカイン、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン 、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム 、ナトリウムおよび亜鉛の冬場である。

“製剤”の用語は、カプセル中で活性成分（その他の担体と一緒かまたはなしで ）がそれと共に存在する担体によって取囲まれるカプセルを提供する担体として のカプセル化剤を用いた活性成分の製剤を包含することを意図する。同様に、カ シェ剤も包含される。

錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与用に適した固形剤形として使 用されつる。

液体製剤には溶液、懸濁液および乳液がある。活性化合物の滅菌水溶液または水 −プロピレングリコール溶液が非経口投与用に適した液体製剤の例としてあげら れる。

液体製剤はまたポリエチレングリコール水溶液の溶液状態で処方されつる。

経口用水溶液は活性成分を水中に溶解し、所望に応じて適当な着色剤、香味剤、 安定剤および濃化剤を加えることにより調製されうる。経口用水性懸濁液は粘着 性の物質例えば天然合成ガム状物、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム、カル ボキシメチルセルロースおよび製薬処方技術で知られたその他の懸濁剤と一緒に 微粉化活性成分を水中に分散させることによって調製されつる。

製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態において製剤は適当な量の 活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は包装製剤であることがで き、そのパッケージは個別量の製剤を含有し、例えばバイアルまたはアンプル中 に包装された錠剤、カプセル剤および粉剤であることができる。単位剤形はまた カプセル剤、カシェ剤または錠剤それ自体であることもできるか、またはそれは 適当な数の、これらの包装された形態のいずれかであることができる。

実施例 実施例１ トリシクロ（３，３，］、、　１３・７〕デク−２−イル（Ｒ）−（１−（Ｈｌ −インドール−３−イル−メチル）−２−（メトキシメチルアミノ）−２−オキ ソエチル〕カルバメート（２）ジクロロメタン（８ｍＡ’）中の酸（１）　（８ ５ｈｙ、　２．２５ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４９５ａＡ’ 、　４．５０ミリモル）を加える。混合物を一１５℃（ＣＯＷ／ベンジルアルコ ール）に冷却しそしてイソブチルクロロホルメート（２９２−１，２，２５ミリ モル）を加える。この混合物を、−１５℃で１５分間撹拌し、次いでＮ、Ｏ−ジ メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１９り、　２．２５ミリモル）を加える。

反応混合物を一１５℃で１時間撹拌し、それから室温に加温しそしてさらに１５ 時間撹拌する。混合物を濾過しモして濾液を順次に炭酸水素ナトリウム、水、１ ０％クエン酸および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ次に蒸発乾固する 。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のフオーム状物 としてヒドロキサメート（２）　（６９４１１９゜７３％）を得た。融点７２〜 ８０℃。

分析値（Ｃｚ４１１ｓ＋Ｎ５Ｏ４として）実測値　Ｃ６７，４％　Ｈ７，３５％ 　Ｎ９．８％計算値：Ｃ６７，７％　Ｈｌ、３％　Ｎ９．９％（α）２０−９． ４°（Ｃ＝０．３．　ＣｌＩＣ７！３）　：　（Ｓ−異性体）〔α〕２０＝＋８ ９°（Ｃ＝０．３．　Ｃ１１（Ｊ３））　；νｍａｘ（フィルム）；１６９５（ Ｃｏウレタン）、１６５７（Ｃｏアシド）、　７４１ｃ厘−′（ジ置換されたｐ ｈ）　：■（ＣｕＣｌ２）、δ１．３０−２．０１（１４１１，閣、アダマンチ ル）。

２、９９−３．２４（５Ｂ、　ｔａ、インドールＣＨ１＋ＮＣｔｌｓ）、３．５ ８（３Ｈ，ｓ。

０ＣＲｓ）、４．７（１８，ｓ、アダマンチル２−Ｈ）、５．００（１８，ｂｒ 　ｄ。

Ｓ、インドールＮＨ）。

トリシクロ（３，３，１，、１’・勺デクー２−イル（Ｒ）−（１−ホルミル− ２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エチルカルバメート（３） 水素化アルミニウムリチウム（４５１１９，１，２ミリモル）を、３０分間にわ たって、０℃のＴＨＦ（３ｍｌ＞中のヒドロキサメート（２）（１９７■９．０ ．４６０ミリモル）の溶液に少量ずつ加える。この混合物をさらに３０分間撹拌 し、それからエーテル（３０＊１）を加え、次いで１０％クエン酸（４０ｇｊ） の水冷溶液を加える。混合物を３０分間はげしく撹拌し、それから層を分離しそ して水性層をエーテル（５Ｘ　１０ｍＪ）で抽出する。エーテル抽出液を合しそ して順次飽和炭酸水素ナトリウム（２５厘ｌ）、水（２５冒／）　、１０％クエ ン酸（２５■！および食塩水（２５ｓ＋Ａ’）で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯ４） 　Ｌそしυｆｆ１ａＸ（フィルム）１　７２５　ｓｈ（アルデヒドＣ；０）およ び１６９３ｃｍ−’（ウレタンＣ＝０）　；　Ｉｔ（３００Ｍ　ｆｉｚ；　ＣＤ Ｃ１’３）、ν１．４７−７Ｈｚ、１ｎｄＣＨｚ）、４．５８（０１，ｂｒ　ｄ 、ＣＨ（ＮＨＲ）ＣＨ０）、４．８４（ＬＨ，ｓ。

８．２４（１１１，ｂｒ　ｓ、インドールＮＨ）、　９．６４（ＩＩＩ、　ｓ、 　ＣＨＯ）。

トリシクロ［３，３，１，１’・７］デク−２−イル（Ｓ−（Ｒ）］−［２−［ ［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（ＩＨ−イ ンドール−３−イルチメル）エチル〕カルバメート（４）、実施例１シアノ水素 化硼素ナトリウム（３７ｍ＋９．０．５９ミリモル）を、１５分間かけて、メタ ノール−酢酸（９９：　１　）　（５ｍＡ’）中のアルデヒド（３）　（１３６ −９，０，３７０ミリモル）および（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパツ ールミリモル）の溶液に少量ずつ加える。この混合物を室温で２時間撹拌し、そ れから冷却（水浴）する。飽和炭酸水素ナトリウム（　３０＋＋／）を撹拌しな がら加え、次いで酢酸エチル（４５ｍ＋７’）を加える。有機層を分離し、食塩 水（　５１１１）で洗浄し、乾燥（　Ｎａ２ＳＯ＜）　シそして蒸発乾固する。

粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＪ，溶離剤　ジクロロメタン−メ タノール（９５：５））により分析値（Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３０３・０．　２Ｈ．０ として）実測値　０７３７％　１１７．８％　Ｎ８．３％計算値　０７３７％　 １１７．９％　Ｎ８．３％νｍａｘ（フィルム）３　３２５（０１１）、１６９ ０（Ｃｏウレタン）、１４９６（Ｎ−Ｈ）、　１２６６（０１１）、　１０４８ （Ｃ−０）、　７４０および７０１ｃ＋＋−’　（モノ置換されたＰｈ）　；　 Ｈ（ＣＤＣ１’３）δ１．　３１−２．　０４（１６１，閣．アダマンｍ，−Ｃ ＨｚＣｐ（ＮＨＣＯｔＲ）ＣＬＮＨ−）、　４．６６（Ｉｌｌ，ｂｒ　ｄ，ウレ タンＮｕ）。

４、　７３（ＩＨ，　ｓ，アダマンチル２−ｔｌ）、６．８７（ＬＨ，ｄ．Ｊ２ Ｈｚ，インドール２−Ｈ）、６．９６−７、２４（７Ｈ．ｍ，インドール５．　 ６−Ｈ＋Ｐｈ）。

７、　２９（ＬＨ，　ｄ，　７８Ｈｚ，インドール７−Ｈ）、　７．５５（ＩＨ ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ，インドール４−Ｆ［）、　７．９７（ＩＨ．ｂｒ　ｓ，インド ールＮｌｌ）。

実施例２ トリシクロ（３．　３．　１．　ｉ’・７〕デク−２−イル（Ｓ−（Ｓ））−［ ２−（（１．−（ヒドロキシメチル）−２−フエ、ニルエチル〕アミノ）−１− （ＩＨ−インドール−３−イルメチル）エチル〕カルバメート（５）、実施例２ 化合物（４）について上述した操作と同じ操作を使用して、化合物（５）　（２ ５３ｓ＋７．　２３％）を合成した。白色フオーム状物。融点６２〜６３℃。

分析値（Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３０３・０．　４）１２０として）実測値　Ｃ７３．３ ％　Ｈｌ．８％　Ｎ８．３％計算値・Ｃ７３．２％　１１７．９％　Ｎ８．３％ νＩｎａＸ（フィルム）３　３３１（ＯＨ）、１６９２（Ｃｏウレタン）、１５ １３（Ｎ−１１）、１３６０（０−Ｈ）、１０４８（Ｃ−０）、７３９および７ ０１ｃｍ−’（モノ置換されたＰｈ）　：　１１（ＣＤＣ４３）、δ１．　４７ −２．　１０（１６１１，　！１，アダマンチル十Ｎｌｌ＋ＯＨ）　、２．５４ −３．０４　（７１１，ｏ，ＣＩＩ２インドール。

ＣＨ，Ｎｌ’ｌ、　Ｃｕ、ｐｈ＋　Ｃ）１．Ｃす（ＣＩＴ２０Ｈ）ＣＩｌＩＰｈ ）、　３．３０（１［１，ｄｄ、ジ１１おＳ、アダマンチル２４＋ウレタンＮｉ １）、　６．８６（１１，ｂｒ　ｓ、インドール２−１１）、７．０６−７．３ ２（７Ｌ■１インドール５．６−Ｈ十Ｐｈ）。

７、３５（１Ｂ、　ｄ、　！８Ｈ２，インドール？−Ｈ）、　７．５９（ＩＨ， ｄ、Ｊ８■Ｚ、インドール４−Ｈ）、　８．０３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、インドール ＮＨ）。

実施例３ トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イル−（２−（ＩＨ−インドー ル−３−イル’）１−　［（（（４−ニトロフェニル）メトキシ］カルボニル〕 アミノ〕エチル〕−カルバメート（６） 一１０℃の無水のＴＨＦ（３６厘ｌ）中の酸（１）　（３，６２９，９，７４ミ リモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１，１５−１，１０，４ミリモル） およびｎ−イソブチルクロロホルメート（１３５■１．１０．４ミリモル）を加 える。混合物を一１Ｏ℃で２０分間撹拌し、それから濾過する。トリメチルシリ ルアジド〔＾１ｄｒｉｃｈ〕（１，８９ｍ１．１４．２ミリモル）を濾液に加え そして得られた溶液を一１０℃で１時間撹拌する。次に、溶剤を２５℃で真空中 で除去しそして残留物を、酢酸エチル（１００＋１）および飽和炭酸水素ナトリ ウム（１００ｍＡりの間に分配する。層を分離しそして有機相を、食塩水で洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯｓ）　シそして２５℃で真空中で濃縮する。

残留物を、トルエン（１０（ｂＡりにとりそしてイソシアネートへの転位が完了 するまで４０℃で処理する。（ＩＲニジｍａｘＮｌ　２１３９．ν＋＊ａｘ　Ｎ ＣＯ２２４９Ｃ１１−’）　Ｏｐ−ニトロベンジルアルコール １、３３ミリモル）を加えそして混合物を４０℃で１５時間放置する。溶剤を真 空中で除去しそして粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉｎ．、溶離 剤としてエーテル−ヘキサン（４　：　１）を使用〕により精製して、黄色の固 体として（６）　（２．１２９．　４２％）を得た。このものを、エーテル／ヘ キサンから再結晶した。融点１４８〜１４９℃。

’Ｈ　ＮＭＲ（３００　ｍ　Ｈｚ）、δ１．　３９−２．　０３（＋．　１４■ ，アダマンチル）、　３．０７（ｂｒ　ｓ，１２１，Ｃｕｔ　ｉｎｄ＋Ｉ’ｌ， ０／ＩＩＯＤ）、　４．６４（ｓ，ＩＴＩ，アダマンチルＬＨ）、５．　１４（ ｓ，　２１，　ＣＨｔＰｈ）、５．　３７（曽，ＩＨ。

Ｐｈ）、１０．６１（ｓ，ＩＨ　ｉｎｄ　ｌｔＨ）；　ＩＲ（フィルム）：　２ ９０８＋２８５５（アダマンチル）、１７０３（ｂｒ，Ｃｏウレタン）、１５２ ０（ＮＯり。

１３４７（ＮＯ２）。

分析値（Ｃ２ｓＨｓｉＮ４０ｇとして）計算値：Ｃ６５．４０％　Ｈ６．０６％ 　Ｎ　１０．５２％実測値：Ｃ６５．２５％　１１６．０３％　Ｎ　１０．５０ ％トリシクロ（３．３．１、１３・７〕デク−２−イル（１−（（（１−（ヒド ロキシメチル）−２−フェニルエチル）カルボニルコアミノ）−２−（ＩＩＩ− インドール−３−イル）エチル〕カルバメート、化合物（７）、実施例３酢酸エ チル（　３６．ｇ）中のウレタン（６）（１９０す．　０．３５７ミリモル）を 、４５ｐｓｉおよび３０℃で、水酸化パラジウム付炭素（　Ｐｅａｒｌ■８ｎ触 媒）上で１時間水素添加する。混合物を、セライトを通して濾過して触媒を除去 しそして２−（アセトキシメチル）−３−フェニルプロピオン酸のＨＯＢＴエス テル〔該化合物は、酢酸エチル（　５　ｍｌ＞中の２−（アセトキシメチル）− ３−フェニルプロピオン酸（　８１翼ｖ。

０、３６ミリモル）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７．５冨す，　 ０．４２６ミリモル）およびＤＣＣＩ　（８５．９ｓ＋ｇ，　０．４１６ミリモ ル）と、０℃で３０分間反応させることによって形成される〕を含有するフラス コに入れる。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌する。溶液を真空中で濃縮 し、冷却（水浴）し、濾過しそして蒸発乾固する。残留物を、ＴＨＦ　：　ｌｌ ｅＯ■：　ＨｉＯ　（３　：　２　：　１）　（６ｍＮ）にとり、水酸化ナトリ ウム−水和物（２８■９．０。ロアミリモル）を加えそして混合物を室温で１８ 時間撹拌する。反応混合物を２Ｎ　ＨＣＩ（　５０寓ｌ）に性用しそして酢酸エ チル（　３　Ｘ　２５ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ４）　シ、濾過し次に蒸発乾固する。粗製生成物を、カラムクロマト グラフィー（Ｓｉｎ．、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（９５：５） を使用〕により精製して、黄色の油状物としてジアステレオマーアルコールの約 ５０＋５０混合物（７）（全体で１６園９．８％）を得た。

異性体Ｉ　：　ＴＬＣ　Ｒｆ　＝０．　２４（ＣＨ２Ｃ１２−ＭｅＯＨ（９５． 　５））　：’Ｈ　ＮＭＲ（３００Ｍ　Ｉｌｚ）：　δ１．　４３−２．　０４ （ｂｒｖ，　１７１１，アダマンチルｉｎｄ＋ｃＩＩＩＰｈ＋ＯＲ）、３．　６ ７（ｍ．　２１’ｌ，　ＣＢｘＯＨ）、４．　７８（ｓ．　ＩＨ，アダマンチル ト２）、　５．４０（ｂｒｓ．ＩＨ）、　５．５８（ｂｒｓ．ＩＨ）、　６．２ ６（ｂｒｓ，　ＩＩＩ，アミドＮＵ）、６．８２（ｓ，ＩＬｉｎｄ　１１−２） 、７．０２−７．３７（１．９Ｈ。

Ｐｈ＋ｉｎｄ　Ｈ−５，ｉｎｄ　Ｈ−６．ｉｎｄ　［１−７．＋ＣＨＣら）、　 ７．４４（ｄ，７８Ｈｚ。

ｉｎｄ　Ｈ−４）、８．１６（ｓ，１Ｂ，ｉｎｄ　ＮＨ）；　ＩＲ（フィルム） ：　３５４０−３１４０（ｂｒ、０■）、２９１０＋　２８５５（アダマンチル ）、　１６９５　（ウレタンＣｏ）、１６６０（アミドＣＯ）：　異性体ＩＩ　 ：ＴＬＣ　Ｒｆ＝０．　１９（ＣＨｔｃｊｔ−ＭｅＯＢ（９５　：　５）；　’ Ｈ　ＮＭＲ（３００１１　）１ｚ）：　δ１．　４７−２．　０８（ｍ，　１７ Ｈ。

Ｈ）、　４．７５（ｓ，ＩＩＩ，アダマンチルト２）、　５．１８（ｂｒ　ｓ， １８）、　５．４９（ｂｒｓ．ＩＨ）、６．３０（ｂｒ　ｓ．ＩＨ，アミドＮＨ ）、６．９６（ｓ，ＩＨ，ｉｎｄ　Ｈ−２）、　７．０２−７．３０（ｍ，９Ｈ ，Ｐｈ＋ｉｎｄ　Ｈ−５．ｉｎｄ　トロ＋ＣＨＣｊｓ）。

７、３７（ｄ４８Ｈｚ．ＬＨ，ｉｎｄ　Ｈ−７）、７．５７（ｄ，ジ８■ｚ，　 １１，　ｉｎｄ　Ｈ−４）。

８、１２（ｓ，１１１．ｉｎｄ　ＮＵ）；　ＩＲ（フィルム）：　３５２０−３ １６０（ｂｒ，ＯＨ）。

２９０７＋２８５５（アダマンチル）、１６９６（ウレタンＣｏ）、１６６０（ アミドＣＯ）。

実施例４ ２−アダマンチルオキシカルボニルトリプトファンジアゾケトン（８） ジアゾメタンの製造。次の点に留意されたい。

ジアゾメタンは、高毒性でありそして蒸発し易い（すりガラス接合個所なし）。

ドラフトチャンバー中で注意して取扱う。ｎ−メチルニドロス尿素は高毒性であ りかつ発癌性である。全面マスクおよび手袋を使用してドラブトチャンバー中で 取扱う。

４０％水酸化カリウムの溶液（４，５ｍｉ、　３２ミリモル）を、氷−塩浴中で 冷却したエーテル（２５ｍ／）中のＮ−メチルニドロス尿素（１，５ｇ、　１５ ミリモル）の懸濁液に滴加する。

すべての固体が溶解（必要に応じ追加的な塩基を加える）した後、ジアゾメタン のエーテル溶液を、固体の水酸化カリウムで乾燥する。この乾燥方法を更に２回 反復しモしてジアゾメタンをただちに使用する。

０℃のＴＨＦ（２５厘り中の２−アダマンチルオキシカルボニルトリプトファン （１）　（１゜７７ｇ、　４．６１ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン （５５７ｊＡ’、　５．０７ミリモル）およびイソブチルクロロホルメート（６ ５８＃／、　５．０７ミリモル）する。この濾液に、エーテル中のジアゾメタン （１０ミリモル）の溶液〔Ｎ−メチルニドロス尿素（１，０ｇ、　１０ミリモル ）から製造した〕を加える。得られた溶液を、０℃で１５分間、次いで室温で１ ５時間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチル（１００＋＋ １）にとる。この溶液を、水（２ｘｌＱ＊ｌ）　、５％クエン酸（２ｘ　１０Ｒ ／）、ＩＮ　ＮａＨＣＯｓ　（１０ｇｉ’）および食塩水（１０ｍ／）　Ｔ洗浄 ｔ６゜これを乾燥（ＭｇＳＯ４）　シそして溶剤を真空中で除去する。粗製生成 物を、カラムクロマトグラフィー［Ｓｉｎ、、溶離剤としてヘキサン−酢酸エチ ル（５：　４）を使用］により精製して、黄色のフオーム状物としてジアゾケト ン（８）（１，３５ｇ、　７２％）を得た。融点７２〜７５℃。

、、、、（ＣＤ（Ｊ、７　イ／Ｌ／ム）　２１０９（Ｊ）；　１６９７（Ｃｏ） および７４０ｃｍ−’（ジ置換されたＰｈ）、＋１（ｄ、−アセトン）、　δＬ 、　３９−２．０２（１４Ｈ，ｗ、アダマンチル）、３．１３（ＩＨ，ｄｄ、＋ １５および８ｔｌｚ、　ＣｕｔインドールのＣＩ）、３．２９　（ＩＨ，ｄｄ、 ＋１５および５ＢＺ、　ＣＬインＦ−ル（７）ｉ）、　４．５１（ｌｔｌ、ｍ、 ＣＩ’１ｔＣＦＡ（ＮＨＲ）ＣＯ）、　４．６９（１１，Ｓ、７ｆＯ，０５（１ ８，ｂｒ　ｓ、インドールＮ１（）。

２−アダマンチルオキシカルボニルトリプトファニルクロロメチルケトン（９） 塩酸（ジオキサン中の０．３０Ｍ溶液１１．１ｍＪ）を、撹拌しなから０℃０） 　ＴＨＦ　（１００ｍ／）中のジアゾケトン（８）　（１，３５９゜３、３２　 ミリモル）の溶液に滴加する。反応を、出発物質におけるＮ、ピーク（２１０９ ｃｍ−’）の消失について赤外線により監視する。すべてのジアゾケトンが無く なったときに（約６０分）、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＡ’ ）で反応停止する。混合物を、真空濃縮しそして残留物を酢酸エチル（１０（１ ＋４’）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０９０ｔｌ）の間に分配する。瘤を 分離しそして水性相をさらに酢酸エチル（２Ｘ　１００＋＊１）で抽出する。合 した酢酸１　チルｍ分音食塩水Ｃ５０ｍ１＞　テ洗浄シ、乾ｔｊＡ　（Ｍｇｓｏ ａ＞　シそして溶剤を真空中で除去する。粗製生成物を、酢酸エチル−ヘキサン から再結晶してクロロケトン（９）　（１，２９９゜９４％）を得た。融点１３ ８〜１４０℃。

分析値ＣＣｔｓＦＪｚ７Ｃ１ｔｈＯ，として）実測値：Ｃ６６，６％　Ｈ６，７ ％　Ｃ／　８．３％　Ｎ６．９％計算値：Ｃ６６，６％　Ｈ６，６％　Ｃ／８． ５％　Ｎ６．７５％シｍａｘ（ＣＤＣｊ！３フィルム）、１７４０（ＣＯα　ク ロロケトン）。

１６９８（Ｃｏウレタン）および７３６ｃｍ−’（ジ置換されたＰｈ）　。

Ｈ（ＣＤＣ／、）δ１．４５−２．０６（１４Ｈ，ｍ、アダマンチル）、　３． ２７（２Ｈ，ｍ。

ＣＪｉｎｄ）、３．９６（ｌｆｌ、ｄ、Ｊ１６Ｈｚ、ＣＨ２ＣｌのＣｆ１）、４ ．１１（１Ｂ、ｄ、Ｊ１６Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃ４！のＣＢ）、　４．８３（２１１ ，ｍ、　Ｃｌ２ＣＨＣＯおよびアダマンチル２−Ｈ）、５．３５（ＩＨ，ｄｊ７ Ｈｚ、ＮＨ）、　７．００（ＬＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ、インドール２−Ｈ）、７．１ ４（ＩＨ，ｔ、６Ｈｚ、インドール５または６−１１）、７．２２８、２０（１ Ｂ、　ｓ、インドールＮＨ）。

α−［４−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−オキソ−３−［（（）ジクロ ロ［３，３，１，１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチ ル〕ベンゼンプロパン酸、化合物（１０）、実施例４ 沃化ナトリウム（ＡＩｄｒｉ、ｃｈ）　（５］、ｓ＋７．０．３４ミリモル）を 、室温の無水のＤＭＥ　（５ｍ１）中のクロロケトン（１２６）（１１２１，。

０２７ミリモル）の溶液に加える。この混合物を、室温で１５分間撹拌し、それ からアニオン溶液〔室温で無水のＤＭＥ（５＠／）中の水素化ナトリウム（油中 の６０％分散液）（８８冑ｇ、　２．２ミリモル）をジエチルベンジルマロネー ト（９５０ｘ１．４．０ミリモル）と反応させることにより形成される〕の一部 （８００１，０，３０ミリモル）を加える。得られた溶液を、室温で２時間撹拌 する。溶剤を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（５０麿／）にとり、食 塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、次に減圧下で蒸発させる。粗製物質を 、カラムクロマトグラフィー［Ｓｉｎ、、溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（ ２：　１）を使用］により精分桁値（ＣｓｙＨ４４Ｎｚ（ｈとして）実測値：Ｃ ７０，８％　Ｈ７，２％　Ｎ４．４％計算値：Ｃ７０，７％　１１７．０５％　 Ｎ４．５％１／　ｗａｘ（ＣＨ２ＣＡ’２７　イルム）１７２８ｃ厘−’（ＣＯ ）；　Ｈ（ＣＤＣ／ｓ　６び６Ｈｚ）、　ＣＬｉｎｄ）、　３．３４（２Ｈ，ｓ 、　ＣＨｚ）、　４．１８（４Ｈ，（２Ｘ　ＣＬ）。

ＮＨ）。

エタノール（５１４）および６Ｎ　ＮａＯＨ（９４６１１，５，ロアミリモル） 中のケトジエステル（１，１ｈ、　１．８９ミリモル）の溶液を、室温で１時間 撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物をＨｚＯ（１０＋ｃｊりで希釈す る。この水溶液を濃ＨＣ１で酸性にしてｐ１１２となしそしてそれから酢酸エチ ル（３Ｘ　５０ｍ７）で抽出する。有機抽出液を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗 浄し、乾燥（ｌ１ｇｓ０４）　シ次に真空中で濃縮する。残留物をジオキサン（ ３０ｔｌ）にとりそして１８時間還流する。溶剤を真空中で除去しそして粗製物 質を、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、、溶離剤としてトルエン−酢酸（９ ：１）を使用〕により精製して、黄色のフオーム状物としてケト酸（１０）（７ ８３＋ｗｖ、　７８％）を得た。融点６６〜８０℃。

’１１　ＮＭＲ（３００ｓ　Ｈｚ）：　７１．３８−２．２２（ｍ、　１６１． アダマンチル＋ｌＩ！０）、２．５５−３．２５（ｖｂｒ　ｍ、　１２１．　Ｃ Ｈ，ｉｎｄ、　ＣＨｔＰｈ　ＣＯ。

ＣＨｚＣ！！＋　ＨｔＯ／ＨｏＤ）、４．２６（ｍ、　ＩＨ，ＮｔｌＣＨＣＯ） 、４．５７（ｓ、　ｉｎ、アダマンチル２−Ｈ）、　６．９５−７．３７（ｍ、 １０ｔｌ、Ｐｈ＋ｉｎｄ　２−１１．ｉｎｄ　５−Ｈ。

ｉｎｄ　６ｔｌ、　ｉｎｄ　１−Ｈ＋ＮＢ）、７．４９（ｄ、　ｑ８Ｈｚ、　Ｉ Ｈ，ｉｎｄ　４−１１）、　１０．５８（ｓ、　Ｉｎ、　ｆｎｄ　ＮＨ）、　Ｉ Ｒ（フィルム）：　３４６０−３２００（ｂｒ、ＯＨ）。

２９２０＋２８５６（アダマンチル）１７０７（ｂｒ、エステルケトンＣＯ２酸 ＣＯ，ウレタンＣＯ）。

分析値（ＣｓｚｌｌｘｓＮｚＯｓとして）計算値：　Ｃ７２，７０％　ｌ（６， ８６％　Ｎ５．３０％実測＠　：　Ｃ７３，１８％　１１６．９８％　Ｎ５．０ ５％実施例５ トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イル（１−（（２−ヒドロキシ −２−フェニルエチル）アミノ）−３−（ｉｌｌ−インドール−３−イル）−２ −メチルプロプ−２−イル）−カルバメート（１２） この化合物は、化合物（１１）を使用する以外は、化合物（１４）　（実施例６ ）を製造するために使用された方法と同様な方法により製造した。得量０．４２ ９（４３％）。融点７８〜８０℃；ＩＲにニート）２９１０．　１６９４（ｃｍ ｏ　ウレタン）ｃｍ−’：　Ｎｉ１Ｒ（ＣＤＣ／ｓ）δ８．１（ＩＢ、ｂｒ　ｓ 、インドールＮＨ）、７．６（１１１，ｄ、Ｊ８Ｈｚ。

インドールト４）、　７．４−７．１（８０，（Ｐｈ＋インドール■−５，１１ −６゜８−７）、　７．０（ｌｌ’ｌ、園、インドールＨ−２）、　５．０−４ ．６（３１，＠、アダマンタンＨ−２＋ウレタンＮｆ！＋　（４０Ｈ）、　３． ５−２．６（６Ｌ■、３ＸＣ）ｌり。

２、１−１．５（１５Ｌ　ｔｓ、アダマンクン＋０Ｈ）１．４（３１１，ｓ、　 Ｃ１１ｓ）　：　（α〕。

＋　１８’　（ＣｕＣｌ２．２２℃、ｃｍ０．２）；　ＦＡＢＭＳ（ｇ＋”／ｅ ）５０２（ｍ”＋Ｈ）分析値（ＣｓｔＨｓＪｓＯｓ・０．５１１．０として）計 算値、　Ｃ７２，９１％　■７．９０％　Ｎ８．２３％実測値：　Ｃ７２，５６ ％　）１７．８４％　Ｎ７．９５％。

実施例６ トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル（Ｒ−（Ｒ本、Ｓ”））− １−（（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ）−３−（Ｌ Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロプ−２−イルカルバメート（１４ ）窒素下の乾燥テトラヒドロフラン中の水素化硼素リチウムの溶液（４ｇ／、２ Ｍ溶液、８ミリモル）に、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のクロロトリメ チルシラン（１，７５９，１６、θミリモル）の溶液を加える。塩化リチウムの 白色沈殿が観察される。２分後に、テトラヒドロフラン（１５厘ｌ）中の化合物 （１３）　（１９，２ミリモル）の溶液を、徐々に（３〜４分間かけ）加えそし て反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌する。反応混合物を注意深くメタノー ル（５Ｗ／）で処理しそして揮発性物質を４０℃で真空中で除去する。残留物を ヘキサン／酢酸エチル溶離剤（８０％ヘキサン＝２０％酢酸エチル〜１００％酢 酸エチルの範囲の勾配溶離法を使用する）を使用して通常の相シリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

得量：出発物賀０．６０９および白色のフオーム状物としての所望の生成物（１ ４）０．２６９　（２７％）。

ＩＲ（ニート）２９００．　１６９４（Ｃ＝０ウレタン）ｃ＋＋−’；　ＮＭＲ （ＣＤＣ４ｓ）６８．１（１■、　ｂｒｓ、インドールＮＨ）、　７．６（ＩＩ Ｉ、　ｄ、　Ｊ８１１ｚ、インドールト４）、７．４−７．１（８Ｈ，■、ｐｈ ＋インドールト５．　ｎ−６，１ｌ−７）。

６、９（０１，ｄ、　Ｊ２Ｈｚ、インドールＨ−２）、　４．９（１１１，ｓ、 ウレタンＮ）Ｉ）。

４、８（１Ｂ、　ｓ、アダマンクン■−２）、３．６−３．３（２Ｈ，膳、Ｃ） ｌ、−０Ｈ）。

３、　ＩＣ２Ｈ，■、ＣＨＩ−インドール）、３．０−２．６（５Ｈ，（２ＸＣ Ｈ，＋ＩＸＣＨ）、２．１−１．５（１５Ｈ，■、アダマンタン＋ＯＨ）、１． ２５（３Ｈ，ｓ。

ＣＨ，）。

（１４）（０，ｈ、　０．４ミリモル）および４−トルエンスルホン酸−水和物 （０，０？４９．０．４０ミリモル）をアセトン（１０ｔｌ）に溶解しそして次 に溶剤を真空中で除去して白色の固体を得ることによって、モノ−４−トルエン スルホン酸塩を製造した。融点１１０〜１１３℃。

ＩＲ（ニート）２９１５．　１７９０（ｃ＝ｏウレタン）Ｃ−’；　（α）。＋ ２０′３（ＣＩＩＣ４＊、２３℃、Ｃ＝１）λ　ＦＡＢ　ＭＳ（ｍ’／ｅ）５１ ６（ｍ”＋ＩＩ）分析値（Ｃｓ　２Ｈ４１Ｎ５Ｏｓ　”Ｃ７ｔ（ｓｓＯｓ　・０ ．５＋１ｚＯとして）計算値：Ｃ６７，２２％　１１７．２３％　Ｎ６．０３％ 　Ｓｉ、６０％実測値・Ｃ６７，２３％　１１７．２６％　Ｎ５．８４％　３４ ．３６％実施例７ （Ｒ−（Ｒ＊、５本）〕−β−（［２−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル） −２−（［トリジクロー［３，３，１，１”・７］デク−２−イルオキシカルボ ニルコアミノ）プロピル〕アミノ〕ベンゼンプロパツールアセテート（１５）周 囲温度におけるジクロロメタン（１０ｔｌ）中の（１４）（０，０５９，０，１ ０ミリモル）の溶液に、塩化アセチル（０，１０ｍ１．１．４　ミリモル）を加 えそして反応物を１時間撹拌し、揮発性物質を４０℃で真空中で除去しそして残 留物を、溶離剤として８０％ヘキサン＝２０％酢酸エチルを使用してフラッシュ クロマトグラフィーにより精製する。無定形の白色の固体として（８ｇ）０．０ ２４ｙ＜４４％）を得た。ＩＲにニート）２９１０、１７３９（Ｃ＝Ｏエステル ）　、　１７００（Ｃ＝０ウレタン）　ｃｍ−’。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ８．２（１Ｂ、　ｓ、インドール８Ｂ）、７．６（１） １．ｄ、Ｊ８ｔｌｚ、インドールト４）、　７．４−７．０（８Ｈ，ｓ、Ｐｈ＋ インドールＨ−５゜トロ、　Ｈ−７）、　６．９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ２Ｈｚ、イン ドールＨ−２）、　５．１（ＩＨ，ｓ。

ウレタンＮＨ）、　４．８（１８，ｓ、アダマンタンＨ−２）、　３．９（２０ ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ、　ＣＨｚＯＣＯ）、３．１（２８，ｔａ、　Ｃ）＋２−インド ール）、３．０−２．５（４１１゜騰、ＣＬＰｈ＋Ｃ１１ｔＮ）、　２．１−１ ．４（１７１１，＠、Ｃ１ｌ、Ｃｏ＋アダマンクン）。

１、３（３１（、ｓ、　Ｃ）Ｉ、）。

（１５）（０，０２ｇ、　０．０４ミリモル）および４−トルエンスルホン酸− 水和物（０，００７９，０，０４ミリモル）をアセトン（５ＩＩ／）に溶解しそ して次に溶剤を真空中で除去して白色の固体を得ることによって、モノ−４−ト ルエンスルホン酸塩を製造した。融点９８〜１０１℃。

（ａ〕ｏ＋３２°（Ｃｔｌ（Ｊｓ、２４℃、Ｃ−０，５）；　ＦＡＢ　Ｉｓ（＠ ”／ｅ）５５ｇ、５（１＋Ｈ） 分析値（Ｃｓ４ＨａｘＮｓＯａ・Ｃ，Ｈ，ＳＯ，・１１．０として）計算値：　 Ｃ６５，８４％　Ｈ７，１４％　Ｎ５．６２％　Ｓ４．２９％実測値：　Ｃ６５ ，４８％　１１７．０８％　Ｎ５．５３％　Ｓ４．３１％実施例８ ［Ｒ−（１？ネ、３本）〕−β−〔アセチル［２−（１１１−インドール−３− イルメチル）−２−（（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオ キシカルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕ベンゼンプロパツールアセテー ト（１５ａ）周囲温度のジクロロメタン（１０鳳ｌ）中の（１４）　（０，０５ ９゜０．１０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１＃／、７ミリモル）、 次いで塩化アセチル（０，１＃／、　１．４ミリモル）を加えそして反応物を１ 時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を、溶離剤としてヘキ サン：酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。無 定形の固体として（８８ａ）０．０４３９　（７４％）が得られた。ＩＲにエー ト）２９２０．１７４０（Ｃ＝Ｏエステル）。

１７０９　（Ｃ＝０ウレタン）、１６３２（Ｃ＝ｏアミド）ｃｍ−’。

トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イル（Ｒ−（Ｒ＊。

Ｓネ）〕−〔アセチル〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミ ノ］−２−（ＩＩＩ−インドール−３−イルメチル）プロブ−２−イルカルバメ ート（１６）テトラヒドロフラン（５＋＋４）中の（１５ａ）　（０，０３９， ０，０５ミリモル）の溶液に、水（５ｍ７’）中の水酸化リチウム（０，１ｇ、 　２．４ミリモル）の溶液を加えそして反応物を１５分間撹拌する。次に、反応 混合物を塩酸（２Ｎ水溶液）で酸性にしそして生成物を酢酸エチル（５（ｂ／） で抽出する。

この抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）しそして真空（４０℃）中で蒸発させる 。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル溶離剤を使用して、フラッシュクロマトグラ フィーにより精製する。白色の固体として（８９）０．０２４９　（８６％）を 得た。融点１０９〜１１２℃。（ａＬ＋３１’　（２２℃、ｃｎｃｌ、。

Ｃ＝０．５）。

ＩＲ（ニート）２９００．　１６９４（Ｃ＝Ｏウレタン）、１６２１（Ｃ＝０ア ミド）ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）６８．１（ＩＨ，ｓ、インドールＮＨ ）、７．５（ＩＨ，ｄ、　ｑ８Ｈｚ、インドールト４）、　７．４−７．０Ｃ８ Ｈ，ｔａ、Ｐｈ＋インドールＢ−５，Ｈ−６，Ｆｌ−７）、　６．９（ＬＨ，ｓ 、インドールＨ−２）、　５．３（ｉｌｌ。

ｂｒ、ウレタンＮＨ）、　４．８（１８ｂｒ、アダマンタン＋１−２）、　４． ４（ＩＨ。

ｓ、ＯＲ）、３．９（ＬＨ，ｄ、１１２Ｈｚ、　Ｃ）！１０Ｈの１　ツ）、３． ８−３．７（２Ｈ，−。

ＣＨＩＯＨの１つ＋ｃｕｔＮの１つ）、３．５（ＩＨ，■、ＣＨ）、　３．４（ Ｉｆ（、ｄ、Ｊ１４Ｈｚ、Ｃ１ｌ、インドールの１つ）、　３．３（１８，ｄ４ １３Ｈｚ、ＣＨｌＮの１”’）　）、　３．１（２Ｈ，ｄ、　！８Ｈ２，ＣＨｔ Ｐｈ）、　２．８（１８，ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ、　ＣＨｔ−インドールの１ツ）、 　２．０（３ｔ１．ｓ、ＣＨ３Ｃ０）、　１．９−１．４（１４１１，（アダマ ンタン）、　１．１（３１１，ｓ、　Ｃ１１ｓ）分析値ＣＣ５Ｊ４ｓＮｓ０４・ ｏ５＋＋２ｏとして）計算値：　Ｃ７２，０６％　Ｈ７，８２％　Ｎ７．４１％ 実測値・Ｃ７２，２０％　Ｈ７７３％　Ｎ７．３０％ＦＡＢ　ＩＩｓ（ｍ／ｅ） ５５８（ｍ”＋　ＩＩ）。

実施例９ トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル（Ｒ）−（１−（１０−イ ンドール−３−イルメチル）−２−メチル−２−〔（２−フェニルエチル）アミ ノター２−チオキソエチル〕カルバメート トルエン（ＬＯＷり中の（２９）　（０，１ｇ、　０．２ミリモル）の溶液に、 Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０，１ｈ、　０．２５ミリモル）を加えそして反応混合 物を１時間加熱還流する。反応混合物を、周囲温度に冷却しそしてフラッシュク ロマトグラフィー（ジクロロメタン／エーテル溶離剤）により精製する。

白色のフオーム状物として（３０）０．０６５９　（６３％）を得た。

融点８１〜８５℃。

ＩＲ（ニート）２９１６．　１７０３（Ｃ＝０メタン）、１５２０（Ｃ＝Ｓ）ｃ ｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）　ｙ８．１（Ｉｌｌ、　ｂｒ、インドールＮＨ） 、７．８（ＩＨ，ｂｒ、このアミドＮＯ）、　７．６（１８，ｄ、７８Ｈｚ、イ ンドールＨ−４）、　７．５−６．９（９■、園、インドールＨ−５，Ｈ−６， Ｈ−７，Ｈ−２，＋フェニル）、５．３（ＩＨ，ｂｒ、ウレタンＮＦＩ）、４． ７（１）１．ｂｒｓ、アダマンタンＨ−２）。

３、８（２Ｆ＋、　＠、　ＣＩ（１−Ｎ）、　３．６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ 、　Ｃ１１！−インドールの１つ）、　３．４（ＩＩＩ、　ｄ、　！１４Ｈｚ、 　Ｃｔｌｚ−インドールの１つ）、　２．６（２Ｈ。

ｍ、　ＣＪ−Ｐｈ）、２．０−１．６（１４Ｈ，＠、アダマンタン）、１．５（ ３Ｈ，ｓ。

ＣＬ）＋　Ｒｒ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）０．３゜実施例ＩＯ メチル（１？）−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ〕　− ４−オキソ−２−ブテノエート（１８）酢酸エチル（４０ｔｊ’）中のフマール 酸モノメチル（３，ｈ。

２３ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３，０９ ，２２ミリモル）、次いでＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（４， ５ｇ、　２２ミリモル）を加えそして反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。

固体を濾去しそして捨てる。この濾液に、（Ｒ）−α−フェニル゛グリシツール （３，０９，２２ミリモル）を加えそして撹拌を２０分間つづける。揮発性物質 を真空中（４０℃）で除去しそして残留物を、溶離剤としてヘキサン；酢酸エチ ル（１：　１）を使用して、普通の相シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製する。白色の固体として（１８）２．５ｇ（４６％）を得た。融 点７５〜７７℃。

ＩＲにエート）３２５０（ＯＲ）、１７２９（Ｃ・０エステル）、１６６６（Ｃ ・０アミド）、１６４０（Ｃ−Ｃ）ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．３ −７．４（５４ｍ。

ＰＨ）、７．０（１８，ｄ、７１５Ｈｚ、　Ｉ−ランスアルケン）、６．８（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ１５１Ｔｚ、　ｈランスアル−ケン）、６．６（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｎｕ ）、５．２（Ｉｎ、　ｍ。

ＣＢ）、　３．９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ３Ｈｚ、　ＣＪ）、　３．８（３Ｂ、　ｓ、 　Ｃ１１ｓ）、　２．３（ＬＨ，ｔ、ジ５■ｚ、ＯＦ＋）：　（＋２）Ｄ−５３ °（ＣＨＣＡ’３．２４℃、　ｃｍ１）分析値（Ｃ＋３Ｈ＋ｓＮＯ＜として） 計算値：Ｃ６２，６４％　Ｈ６，０７％　Ｎ５．６２％実測値：Ｃ６２，７２％ 　１５９２％　Ｎ５．４８％トリシクロ（３，３，１，１”・勺デクー２−イル ３−［（Ｉｌｌ−インドール−３−イル）メチル］−３−メチルー４．９−ジオ キソ−７−フェニル−５，１３−ジオキサ−２，８−ジアザテトラデク−１０− エノエート（１９） ジクロロメタン（４０ｍ／）中のＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ０．６３ミリモル）を加える。周囲温度における２０分の撹拌後に、（１８）（ ０，２ｇ、　０．８ミリモル）を加えそして反応混合物を１０時間加熱還流する 。周囲温度に冷却し、揮発性物質を真空中（４０℃）で除去しそして残留物を、 フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル溶離剤）により精製する 。白色の固体として（１９）０．２８ｇ（７１％）を得た。融点９６〜９９℃。

ＩＲ（ニート）２９１０．　１７３０（Ｃ＝０エステル）、１６９５（Ｃ＝Ｏウ レタン）、１６７０（Ｃ＝Ｏアミド＋Ｃ−Ｃ）　ｃｍ−’　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ Ｊｓ）　ｙ８．３インドールＨ−６，Ｈ−７，ｔｉ−２＋フエニル＋アミドＮｉ ｌ＋アルケンＣｔｌの１　ツ）、　５．３（ＩＨ，ｂｒ、　Ｃｕｔ−０の１　ツ ）、　５．１（１１，ｓ、ウレタ：／ＮＨ）、５．０（ＩＨ，ｂｒ、ＣＩ）、４ ．８（ＩＨ，ｂｒｓ、アダマンタンマンタン＋ＣＨ３）＋　（α）ｏ＋２５°（ Ｃ）ｌ（Ｊｓ、２４℃、Ｃ−０，２）：ＦＡＢ　ＭＳ（＊”／ｅ）６２８１（ｍ ”＋　Ｈ）分析値（ＣｘｓＨｎ＋ＮｉＯ□として）計算値：Ｃ６ｇ、８８％　Ｈ ６，５８％　Ｎ６．６９％実測値：　Ｃ６８，５６％　１１６．８３％　Ｎ６． ５７％実施例１１ トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デク−２−イル３［（ＬＨ−インドール− ３−イル）メチルツー３−メチル−４，９−ジオキソ−７−フエニルシオキサー ２．８−ジアザテトラゾクー１０−エノエート（２０） 化合物（１９）を製造するために使用した方法と同様な方法により製造した。白 色の固体として（２０）０．３ｈ　（７６％）を得た。融点１０４〜１０５℃。

ＩＲ（ニート）２９２０．１７２８（Ｃ＝Ｏｘ　ステ／ｌｚ）、　１７２０（ｃ ｍｏ）つＬ／タン）、１７００（Ｃ＝Ｃ）、１６７０（Ｃ＝０７　ミＦ）ｃｍ− 皇；ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊｓ）；δ飢３（１Ｂ、　ｂｒ、インドールＮＨ）、　７ ．５（Ｉｎ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ、インドールト４）、　７．４（１１，ｄ、Ｊ８Ｈｚ 、インドールＨ−５）、　７．３−７．１（７Ｈ，ｍ。

インドール■−６．■−７＋フェニル）、７．１−６．７（４Ｈ，閣、インドー ルＨ−２＋アミドＮＨ＋アルケン）、　５．３（２Ｈ，ｂｒ、ウレタンＮＨ＋　 ＣＩ、−０（７１１つ）、　４．８（Ｉｔｌ、　ｂｒ、アダマンタンＨ−２）、 　４．７（１１゜曙、Ｃｕ）、４．１（ＩＨ，ｄｄ、ＪｌｌＨｚ、４Ｈｚ、Ｃｕ ｔ−０の１　つ）、３．８（３８，ｓ。

エステル、　ＣＨｓ）、３．４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ、　Ｃ１１ｚ−インド ールの１つ）　、３．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ１４Ｈｚ、ＣＩ、−インドール（７）１ つ）、２．１−１、５（１７Ｈ，閣、アダマンクン＋ＣＨｓ）：　（α）ｏ　３ ６°（ＣＨ（Ｊｓ、　２２℃、Ｃ＝１）。　ＦＡＢ　ＭＳ（ｍ”／ｅ）６２８（ ｓ”　＋　Ｈ）分析値（Ｃ３１１Ｆ＋４１Ｎ３０７として）計算値：Ｃ６８，８ ８％　Ｈ６，５８％　Ｎ６．６９％実測値：　Ｃ６８，８６％　Ｈ６，５７％　 Ｎ６．７７％実施例１２ メチル（Ｒ）−４−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノコ−４− オキソブタノエート（２１）化合物（１８）を製造するために使用した方法（実 施例１０参照）と同様な方法により製造した。（２１）３．　ｋ　（６５％）を 得た。融点５９〜６１℃。

ＩＲにニート）３２５０（ＯＲ）、１７３７（Ｃ＝０エステル）、１６５１（Ｃ ・０アミド）ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）６７．２−７．４（５１，ｍ、Ｐ ｈ）、６．４（１■。

ｂｒｄ、ＮＨ）、　５．１（１８，（ＣＯ）、　３．７（３１１，ｓ、ＣＨｓ） 、　２．８−２．５（６Ｈ，ｍ。

３ｘｃＨ，）、１．７（ＩＨ，ｂｒ、ＯＨ）；　［α：１ｏ−５３°（ＣＨＣＡ ’ｓ、２２℃。

ｃ＝１） 分析値（Ｃ＋　３Ｈ＋　ｔＮＯｓとして）計算値・Ｃ６２，１４％　Ｈ６，８２ ％　Ｎ５．５７％実測値・Ｃ６２，２１％　１１７．１３％　Ｎ５．７３％トリ シクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル３−（（ＩＨ−インドール−３ −イル）メチル〕−３−メチルー４．９−ジオキソ−７−フェニル−５，１３− ジオキソ−２，８−ジアザテトラゾカッエート（２２） ジクロロメタン（４０厘り中の１．３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０， ３ｇ、１．５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０，０５ｑ、　０ ．４０ミリモル）の溶液に、（２３）（０，０５９，１，３ミリモル）を加える 。周囲温度で２０分間撹拌した後、（２１）（０，３ｈ、　１２　ミリモル）を 加えそして反応混合物を２時間加熱還流する。揮発性物質を真空中（４０℃）で 除去しそして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 溶離剤）により精製する。

白色の固体として０．４１ｇ（５２％）を得た。融点６９〜７１℃。

ＩＲにニート）２９２０．　１７３９（Ｃ同エステル）、１７００（Ｃ＝０ウレ タン）、１６６０（Ｃ＝０アミド）：　Ｎｌ１Ｒδ（ＣＤＣｊ）８．３（ＩＬ　 ｂｒ、インドールＮＨ）、７．５（ＩＬｄ、Ｊ８Ｈｚ、インドール■−４）、７ ．４−６．９（１０Ｂ、　ｓ、インドールト５．　Ｈ−６，Ｈ−７，ｔｌ−２千 アミＦＮｉｌ＋フエニル）、　５．３（１１，ｍ、ＣＢ）、　５．２（ＩＨ，ｂ ｒｓ、ウレタンＮＯ）、　４．８（２１゜ｂｒ、　７ダマンタンＩ’ｌ−２＋　 ＣＨｚ−００）　１　つ）、４．１（１■、　ｍ、　ＣＩ、−０（７）１つ）、 ３．７（３Ｈ，ｓ、エステルＣＨｓ）、３．４（２１１，ｖｒ、　Ｃｕｔ−イン ドール）、２．７−２．５（４Ｆｌ、閣、　２ＸＣＨ１）、２．１−１．５（１ ７Ｂ、■、アダマンタン＋ＣＨｓ）：　［α］ｏ　１８°（Ｃｌ（Ｊｓ、　２２ ℃、　Ｃ＝１）。ＦＡＲＭＳ（ｍ”／ｅ）、６３０．０（ｍ”＋ｏ）分析値（Ｃ ”Ｎｍ５ＮｓＯｔ・０．５ｎｔｏとして）計算値：　Ｃ６７，６９％　Ｈ６，９ ４％　Ｎ６．５８％実測値：Ｃ６７，３６％　Ｈ６，９９％　Ｎ６．５１％備考 ：　ＮＩＩＲスペクトルの６４．４−４．２における若干の小さなピークは、池 の異性体が少量存在することを示すと思われる。

実施例１３ トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デク−２−イル（Ｒ）−（２−ヒドロキシ −１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチルエチル〕カルバメー １−　（２４）窒素雰囲気下０℃の乾燥ＴＨＦ　（２０＋＋１）中の（２３）　 （Ｒ＝Ｍｅ）（１，ｈ、　２．４　ミリモル）の溶液にエーテル中の水素化アル ミニウムリチウムの溶液（１Ｍ溶液３ｓ＋／、３ミリモル）を加えそして反応混 合物を２０分間撹拌する。酢酸エチル（２０＋＋／）を注意深く加えそして得ら れた溶液を、酸（２ＮＨＣｌ、　２Ｘ　１００ｗＪ）で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し次に蒸発乾固する。白色の固体として（２４）０．８５ｇ（旧％）を 得た。融点７２〜７４℃。

ＩＲにニート）２９１８．　１６９３（Ｃ−０ウレタン）ｃｍ−’；　Ｎｉ１Ｒ （ＣＤＣｊｓ）δ８．１（１Ｂ、　ｂｒ、インドールＮＵ）、７．６（ＩＩＩ、 ｄ、Ｊ８■２．インドールト４）、　７．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ、インドー ルト５）、　７．２−７．０（３１１゜−、インドールＨ−６，）Ｉ−７，Ｈ− ２）、　４．８５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、ウレタン）ｆＨ）。

４、８（Ｉｌｌ、　ｂｒ、アダマンタンＨ−２）、　４．０（ｉｎ、ｂｒ、Ｏ１ ＋）、　３．８（２Ｂ。

ｖｒ、　Ｃｕｔ−０）、３．２５（１１，ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ、　ＣＨｓ−インド ールの１つ）。

３、０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ、　ＣＨｚ−インドールの１つ）、　２．１− １．５（１４Ｌ■、アダマンタ：’）、１．２（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）；　（ａ） ｏ＋４２＠（ＣＨＣ１’ｓ。

２２℃、Ｃ＝１）：　ＦＡＢ　Ｍｓ（ｍ／ｅ）３８３（ｍ”＋Ｈ）分析値ＣＣｔ ｓＨｓ。Ｎ、０．・０．５１１１０として）計算値：Ｃ７０，５６％　Ｎ７．９ ８％　Ｎ７．１５％実測値：Ｃ７，３５％　１７．８３％　Ｎ６．９４％３−（ ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−〔〔（トリシクロ［３，３， １，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル（Ｒ）− ベンゼンアセテート（２５） ジクロロメタン（２Ｔｏｅ）中のＩｆ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０ ，４０９，２，５ミリモル）の溶液に、フェニル酢酸（０，３０９，２，２ミリ モル）を加える。周囲温度で１０分間撹拌した後、アルコール（２４）（０，３ ｇ、　０．８ミリモル）を加えそして撹拌を４０時間つづける。揮発性物質を真 空中で除去しそして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン１５％ 酢酸エチル溶離剤）により精製する。

白色のフオーム状物として（２５）０．３０ｇ（７７％）を得た。融点５７〜６ ０℃。

ＩＲにニート）２９１７．　１７２２（Ｃ−０エステル）、１７００（Ｃ−０’ ｙ　レタン）ｃａｂ−’；　Ｎｉ１Ｒ（ＣＤＣｊｓ）δ８．０５（Ｉｎ、　ｂｒ 、インドールＮＨ）、７、０７（１１，ｔ、　！７１１２．インドールドア）、 ６．９（Ｉｎ、ｄ、Ｊ２Ｈｚ、インドールト２）、　４．８（１０，ｂｒ、アダ マンタンｎ−２）、　４．６（Ｉｎ、ｂｒ。

ＣＩ、−インドールの１ツ）、　３．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ１４１１ｚ、ＣＨ，−イ ンドールの１　ツ）、２．１−１．４（１４８，ｍ、アダマンタン）、１．２（ ３ｔｌ、ｓ。

ＣＨｓ）；　［（Ｚ）ｏ　＋１３”（ＣｔｌＣｊｓ、　２２℃、　Ｃ−０，５） ；　ＦＡＢ　ＭＳ　５０１（ｍ”＋Ｈ）。

分析値（Ｃｓ＋ＨｓｓＮｔＯｎとして）計算値：Ｃ７４，３７％　８７．２５％ 　Ｎ５．６０％実測値：　Ｃ７４，２０％　１１７．３２％　Ｎ５．５２％トリ シクロ［３，３，１，１’・７〕デク−２−イル（Ｒ）−（１−ホルミル−２− （ＩＦ［−インドール−３−イルメチル）−１−メチルエチル〕カルバメー１− 　（２６）アルゴン下周囲温度のジクロロメタン（４０，７）中の（２４）Ｃ０ ，０３ｔ、　０．０８ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ ド（０，１ｇ、　０．９ミリモル）、分子ふるい（４＾活性化粉末、　０．５ｇ ）およびテトラ−ｎ−プロビルアンモニウムパールテネート（０，０１ｇ、　０ ．０３ミリモル）を加える。３０分撹拌した後、揮発性物質を真空中（４０℃） で除去する。残留物を、酢酸エチルにとりそしてフラッシュクロマトグラフィー （ヘキサン１５％酢酸エチル溶離剤）により精製する。白色の固体として（２６ ）０．２ｇ（６７％）を得た。融点１７８〜１７９℃。

ＩＲ（ニート）２９００．　１７３２（Ｃ客０アルデヒド）、１６９２（Ｃ−０ ウレタン）ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣら）、６９．６（Ｉｎ、ｓ、ＣＩ’ＩＯ ）、８．１（ｉｌｌ。

ｂｓ、インドールＮＨ）、　７．６−６．９（５Ｈ，ｍ、インドール）、　５． ２（ＩＬｂｒ、ウレタンＮＵ）、　４．８（１８，ｓ、アダマンタンＨ−２）、 　３．３Ｃ２Ｈ。

ｂｒ、ＣＬ−インドール）、２．１−１．３（１７Ｈ，（アダマンタン＋ＣＨｓ ）；　［α］’＋２２Ｄ（Ｃｔｌ（Ｊ、、’ｌ’１℃、Ｃ＝１）；　ＦＡＢ　Ｉ Ｉｓ　（ｓ’／ｅ）３８１（−９＋■）。

分析値（Ｃ＊５ＨｔｓＮｔＯｓとして）計算値：　Ｃ７２，６１％　Ｎ７．４２ ％　Ｎ７．３６％実測値：Ｃ７２，３１％　Ｎ７．４６％　Ｎ７．３１％実施例 １４ トリシフＯ（３，３，１，１’＝’）デク−２−イル［Ｒ−（Ｚ））　−ｃｉ　 −（１１−インドール−３〜イルメチル）−１−メチル−５−フェニル−２−ペ ンテニル］カルバメート（２７）トリフェニルホスフィン（０，３５９，１，３ ミリモル）および１−ブロモ−３−フェニルプロパン（０，２１ｑ、　１．３ミ リモル）の混合物を、１１０℃に加熱する。この時点で融解した反応物は固化す る。周囲温度に冷却しモしてヘキサンと一緒にすりづぶすと、白色の固体（０， ４ｇ、　６５％）が得られた。これを、トルエン（４０ｍ／）中の水素化ナトリ ウムの懸濁液（油分散液中の５０％のもの５０諺９，１ミリモル）に加えそして 反応混合物を２０分還流する。アルデヒド（０，２９，０，５ミリモル）を加え そして加熱を１時間つづける。揮発性物質を真空中で除去しそして残留物をフラ ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／１０％酢酸エチル溶離剤）により精製す る。白色の固体として（２７）０．２０ｇ（７９％）を得た。融点４９〜５２℃ 。

ＩＲにニート）２９０４．　ｔ６９６（ｃ−ｏウレタン）、１６８３（Ｃ−Ｃ） ＣＭ−’；　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）：　δ８．３（ＩＩＴ、　ｓ、インドールＮ ｆｌ）、　７．６（１８゜ｄ、　Ｊ８Ｈｚ、インドールト４）、　７Ｊ−７，０ （８ｔ１．ｍ、インドールＨ−５゜Ｈ−６，Ｈ−７＋７　エニＪし）、６．９（ ＩＬｓ、インドールｌｌ−２）、５．６（９１Ｈ，ｄ、　７１２Ｈｚ、　ａ−中 心によるＣＯ）、　５．４（Ｉｎ、ｄｔ、Ｊ５，１２＋Ｔｚ。

ＣＨ−ＣＨｘ）、４．８Ｃ２Ｈ，ｍ、ウレタン？ｆＨ＋アダマンタンＨ−２）。

３．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ１４Ｈｚ）、　ＣＪ−インドールの１つ）、　３．１（１ ）１．ｄ、Ｊ１４Ｈｚ、ＣＢ、−インドールの１つ）、　２．６−２．４（４１ ，ｖｒ、　２Ｘ　ＣＩＩ＊）。

２、１−１．４（１４８，＠、アダマンタン）、　１．４（３Ｈ，ｓ、ＣＩ、） 。

実施例１５ トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イル〔２−ヒドロキシ−１−（ １８−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−５−フェニルペンチル〕カ ルバメー）　（２ｇ）窒素雰囲気下０℃のマグネシウム金属（０，５ｖ、　２１ ミリモル）および乾燥エーテル（２０＠１）の撹拌混合物に、１−ブロモ−３− フェニルプロパン（０，２０■１．０．２６ｇ、　１．３ミリモル）および沃素 の１つの結晶を加える。２０分後に、反応混合物は無色となる。この溶液を注射 器により取出しそして窒素雰囲気下Ｏ℃の乾燥エーテル中の（２６）（０，３０ ｇ、　０．８ミリモル）の溶液に加える。２０分後に、反応混合物を周囲温度に 加温しそして希塩酸（２Ｎ、　５０ｍｊり中で反応停止する。生成物を、酢酸エ チル（５０ｍ１＞で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空蒸発させる。

残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル溶離剤）により 精製する。可能なジアステレオマーの１：１混合物であると思われる油状物とし て（２８）０、３１ｇ（７９％）を得た。さらにクロマトグラフィー処理するこ とによって単一のジアステレオマーを得た。

ＩＲにエート）２９０８．　１６９０（Ｃ−０ウレタン）：　ＮＭＲ（ＣＤＣ４ ，）δ８、１（１１１，ｂｒ、インドールＮｉ１）、７．６（ＩＬｄ、Ｊ８ｆｌ ｚ、インドール＋１−４）、　７．４−６．９（９■、ｎ、インド−ルート５． 　Ｈ−６，Ｈ−７，［１−２＋）工二ル）、　４．８（ＩＩＩ、　ｂｒ、アダマ ンタン［１−２）、　４．７（ｌｌ’ｌ、ｂｒｓ、ウレつ）、　２．７（２８， ｔｓ、　ＣＨｔ−Ｐｈ）、２．１−１．３（１９１１，閣、アダマンクン＋　２ Ｘ　ＣＨｚ＋　Ｏｎ）、　１．１（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ）。

実施例１６ トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デク−２−イル（Ｒ−（Ｒ本、Ｓｔ）］− ［１−（４，５−ジヒドロ−４−（フェニルメチル）−２−チアゾリル］−２− （ＩＨ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル〕カルバメート（１７）ト ルエン（１０肩ｌ）中の（１３）（０，１ｇ、　０．２ミリモル）の溶液に、Ｌ ａｗｅｓｓｏｎ試薬（０，１０９，０，２５ミリモル）を加えそして反応混合物 を１時間加熱還流する。反応混合物を周囲温度に冷却しそしてフラッシュクロマ トグラフィー（ジクロロメタン／エーテル溶離剤）により精製する。生成物０． ０７ｇ（７０％）が得られた。

ＩＲにエート）２９１０．　１６９７（Ｃ＝０ウレタン）、１６２０（Ｃ＝Ｎ） ｃｍ−’：　ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）δ８．１（ＩＨ，ｂｒ、インドールＮ■）、 　７．７（ＬＨ。

ｄ、　７８Ｈｚ、インドールｔｌ−４）、　７．４−６．９（９Ｂ、　ｓ、イン ドールＨ−５゜１１−６．　ドア、　ｌｌｌ−２＋フエニル）、　５．８（１ｔ １．ｂｒ、ウレタ：／　ＮＵ）、　４．９（ＩＨ，ｂｒ、アダマンタン＋１−２ ）、４．６（１Ｂ、ｍ、ＣＨ）、３．７（１■、−１Ｃｔｌ　１−３の１つ）、 ２．９（ＩＬ　ｍ、　ＣＨｚ−３の１つ）、２．８（１１，ｂｒ、　ＣＨ２−Ｐ ｈ（’）　１　ツ）、２．２（ＩＨ，ｂｒ、Ｃ１１ｔ−Ｐｈの１つ）、２．１− １．４（１４Ｈ，ｍ。

アダマンタ：／）、１．３（３Ｈ，ｓ、ＣＨ，）；　ＦＡＢ　ＩＩｓ（ｍ”／ｅ ）５２９（−◆−〇）、４７％）、３９８（１’−（インドール−Ｃｕｔ）、４ ４％）、１３０（インドール−ＣＨｚ）、１００％）：　Ｒｒ（３０％酢酸エチ ル／ヘキサン）、０．８５゜ 実施例１７ フェニルメチル（Ｒ）−β−メチル−β−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１’ ・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−１■−インドール−３− ブタノエート工程１ 無水のＴＩＩＦ（２０厘り中のＮ−メチルモルホリン（２５３す。

２５０ミリモル）および２−　Ａｄｏｃ　−ａ　Ｍｅ　−Ｒ−ＴｒｐＯＨ（２３ ｂ）（９９０−９，２，５０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却しそして無水のＴ ＨＦ（１０ｍｌ）中の１−プチルクロロホルメ−１−（３６０＋ｎ、’　２．５ ミリモル）の溶液で１０分間かけて滴加処理する。

これを、０℃でさらに２０分間撹拌しそして濾過する。

Ｅｔ、Ｏ中のジアゾメタン（６ミリモル）の溶液を濾液に加えモして０℃で４時 間放置し、それから徐々に１２時間かけて室温に加温する。過剰のジアゾメタン を酢酸で反応停止しそして溶剤を真空中で除去する。残留物を、ｎ−ヘキサン中 の２５％ＥｔＯ＾Ｃを使用してクロマトグラフィー処理してジアゾケトン（３０ ０麿ｗ、　２９％）を得た。

ＩＲ（フィルム）３４００−３２００．　２９１３．　２８５４．　２１０６． 　１６９３および１３５３ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣら）６１．４９（３Ｂ、 ｓ）、　１．５０−１．６０（２Ｈ。

＊）、　１．７０−２．０５（１２Ｈ，ｓ）、　３．３０−３．４０（２Ｈ，ｂ ｒｓ）、　４．８６（ＩＨ。

ｂｒｓ）、５．２０−５．４０（１）１．ｂｒｓ）、５．５６（ＩＨ，ｓ）、６ ．９５（ＩＩ、ｄ、Ｊ２ｆｉｚ）、　７．０８（１１（、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、　７ ．１６（ＩＨ，ｔ、Ｊ７１Ｔｚ）、　７．３３（９１■、ｄ。

！８■ｚ）、　７．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、　８．５０（１８，ｓ）。

工程２ ベンジルアルコール（１（ｂｉ’）中のジアゾケトン（スキーム５．　Ｎｏ、３ １）　（１，０４９，２，５０ミリモル）の溶液を、トリエチルアミン（５Ｌ／ ）中の安息香酸銀の溶液（４ｖｓｌ。

１７ミリモル）少量ずつで処理しそして１時間撹拌する。

それから、ＥｔＯ＾Ｃ（３０ｍＮ）を加えそしてこの溶液を活性炭で処理しそし て濾過器を通して濾過しそして溶剤を真空中で除去し次に残留物を、溶離剤とし てｎ−ヘキサン中の３０％ＥｔＯ＾Ｃを使用して、クロマトグラフィー処理して ベンジルエステル（４４，０ｍｇ、　３５％）を得た。

ＩＲ（フィルム）３５００−３２００．　２９０７．２８５５．　１７２０およ び１６９８ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）δ１．３７（３■、ｓ）、１．５ ０−１．５５（２Ｈ，ｗ）。

（ｌｆｌ、ｄ、月４ｔｌｚ）、　４．６８（ＩＨ，ｓ）、　４．８２（ＩＨ，ｓ ）、　５．０９（２１１，ｓ）。

６．９５（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、７．０６（ＩＢ、ｄｔ、Ｊ７．５および１ Ｂｚ）、７．１５（ＩＦｌ、　ｄｔ、　！７．５およびＩＨｚ）、　７．２５− ７．３５（６Ｂ、ｓ）、　７．５７（Ｉｌｌ、ｄ。

Ｊ８Ｈｚ）、８．２８（ＬＨ，ｓ）。

実施例１８ トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デク−２−イル［Ｒ−（Ｒ本、８本）］（ ３−（［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１−（１ １１−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−３−オキソプロピル〕カル バミン酸無水のＥｔＯＨ（１０［１ｍ１）巾のベンジルエステル（実施例１７、 スキーム５．　Ｎｏ、３２）　（４４０ｓ＋ｖ、　０．８８ミリモル）の溶液を 、５Ｑｐｓｉの水素雰囲気下および３０℃で撹拌しながら、Ｐｄ／Ｃ（５０り、 約１０％ｖ／ｖ）で１６時間処理する。反応混合物を、濾過助剤を通して濾過し モして濾液を真空中で蒸発乾固する。残留物を、溶離剤としてＭｅＯｔｌ中の２ ５％Ｈ，０を使用して、逆相シリカ上でクロマトグラフィー処理して酸（１８０ １１９，５０％）を得た。融点９１〜９９℃□１ｅＯＨ／Ｈ＊Ｏ）。

（ａ）’＋２０．０’　（Ｃ＝１．　ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３５００−３３００．２９１２．２８５６．　１７０４ｃｍ− ’；　ＮＭＲＣＣＤＣ１８）δ１．４１（３Ｈ，ｓ）、　１．５３（ＩＨ，ｓ） 、　１．５７（１１１，ｓ）、　１．７Ｏ−ＥｔＯ＾Ｃ（２０ｍ／）中のカルボ ン酸（工程１．スキーム５゜Ｎｏ、３３）　（１６０ｍｅ、　０．３９ミリモル ）およびペンタフルオロフェノール（１２＊ｑ、　０．３９ミリモル）の溶液を ０℃に冷却しそしてＥｔＯ＾ｃ（５ｍ７）中のＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカ ルボジイミド（８０＊ｑ、　０．３９ミリモル）の溶液で処理しモして０℃で１ ８時間撹拌する。この時間の後、それを濾過しモしてＳ−フェニルアラニノール （１２１１１９，０，８ミリモル）を加えそして混合物を室温で２４時間放置す る。それから、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、溶離剤としてｎ−ヘキサ ン中の３０％ＥｔＯ＾Ｃを使用してクロマトグラフィー処理して白色の固体とし て生成物（１４（ｌａｗ、　６６％）を得た。

ＩＲ（フィルム）３５００−３２００．　２９０９．　２８５５．　１６９４． 　１６５１および１５７０ｃｍ−’：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ１．２７（３１１ ，ｓ）、　１．５１（ＩＨ，ｓ）。

１．５５（１１，ｓ）、　１．７０−２．０５（１２Ｂ、ｇ＋）、　２．４６（ １１１，ｄ４１３．５１］ｚ）。

２．７５−２．８１（２＋１．ｍ）、　２．８７（１１１，ｄ、Ｊ１３．５Ｈｚ ）、　２．９０−３．０５（ＩＨ。

ｂｒ）、３．０８（１１１，ｄ、Ｊ１４Ｈｚ）、３．２８（１Ｂ、ｄ、Ｊ１４■ ｚ）、３．５０（ｉｎ。

ｄｄ、Ｊｌｌおよび５■Ｚ）、　３．６１（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊｌｌおよび３．５ ■ｚ）、　４．１０−４．２０（ＩＢ、ａ）、４．８１（ＩＬｓ）、５．１４（ ＩＩＩ、ｓ）、６．２６（１１１，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ２ Ｈｚ）、７．０８（ＩＩＩ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、７．１０−７．３０（６ｔｌ、ａ ）、７．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．５８（１Ｂ、ｄ、Ｊ８■２）、　８ ．３２（ＩＩＩ。

Ｓ）。

実施例１９ カルバミン酸、（１−（ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−（（１−オキソ−４−フェニルブチル）アミノ〕エチル〕−，トリシクロ（ ３，３，１，１”・７〕デク−２−イルエステル、　（Ｒ）− この化合物は、実施例２１に記載したと同じ方法で製造した。スキーム５、Ｎｏ 、　３７ｄ、融点７０〜７５℃（フオーム状物）。

（（Ｚ）’−９，２（Ｃ＝１．、１ＩｅＯＨ）；　ＩＲ（フィルム）３４００− ３１００゜２９０８、　２８５３．　６９４．　１６４５および１５２６ｃｍ− ’；　ＮＩＩＲ（ＣＤＣ４，）δ２．６４（２１１，ｔ、７７Ｈｚ）、２．９８ （１Ｂ、ｄ、Ｊ１４．５Ｈｚ）、３．２５（１Ｂ、ｄ、Ｊおよび６Ｈｚ）、４． ８１（ＩＨ，ｓ）、４．９４（Ｉｎ、ｓ）、６．５０−６．６０（１Ｂ。

Ｃｓ５ＢｓｒＮｓＯｓ、Ｃ，Ｈ，Ｎ０ 実施例２０ カルバミン酸、（２−（ベンゾイルアミノ）−１−（１８−インドール−３−イ ルメチル）−１−メチルエチル〕−，トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク −２−イルエステル。

（Ｒ）− この化合物は、実施例２１に記載したと同じ方法で製造した。スキーム５、Ｎｏ 、３７Ｂ０融点２２０．０〜２２０．１℃（ＭｅＯＨ）　、　（（！　）ｏ＋　 ２４°（Ｃ＝０．２５．　ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３５００−３２００−２９０７．２８５５．　１６９５．　１ ６４６および１５３３ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ１．３０（３Ｈ，ｓ ）、１．５０−１．６０（２Ｈ。

２Ｈｚ）、７．０５−７．２０（３Ｂ、ｍ）、７．３５−７．５０（４１１，ｍ ）、７．６０（１１１，ｄ。

Ｊ８ｔｌｚ）、　７．７７（２１１，ｄ、Ｊ７［１ｚ）、　７．６０−７．９０ （１■、ｂｒ）、　８．３９（１■。

ｓ）；　ＦＡＢ　Ｉｓ　ｙａ／ｅ　４ｇ６．３（３４）、３５５．３（６３）、 ２９０．３（２９）。

１７７．２（３７）、　１５４．１（１００）；　分析値：Ｃ３゜■、、Ｎ、０ ．．　Ｃ，Ｉｆ。

実施例２１ カルバミン酸、（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２ −［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノコエチル−、トリシクロ（３ ，３，１，１”・７〕デク−２−イルエステル、　（Ｒ）− カルバミン酸、〔２−アミノ−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１ −メチル−２−オキソエチル〕−，トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デク− ２−イルエステル。

（Ｒ）−八ｄＯＣ−ａ　−Ｍｅ）ＤＴｒｐ−ＮＨｔ　（スキーム５．　Ｎｏ、３ ５．　２−＾ｄＯＣ−ａ　−Ｍｅ−Ｒ−ＴｒｐＮＨ２参照）。

ＥｔＯＡＣ（１５０麿ｊ）中の溶液としての２−　ＡｄＯＣ−ａ　−Ｍｅ−Ｒ− ＴｒｐＯＨ（２３ｂ）　（９，５ｇ、　２４ミリモル）をペンタフルオロフェノ ール（４，４９，２４ミリモル）で処理しモして０℃に冷却する。ＥｔＯＡＣ（ ２０ｇ＋／）中のＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（５，１５ｇ、 　２５ミリモル）の溶液を滴加しそして得られた混合物を６時間撹拌し、それか らさらに４℃で１２時間放置する。次いで、これを濾過しモして濾液を真空中で 蒸発乾固する。残留物を、ＴｆｌＦ　（１００ｍｌ）に再溶解しそしてアンモニ アガスを０℃で１時間泡立ち導入する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、 溶離剤としてＩｅＯＲ中の３０％Ｈ，０を使用して、逆相シリカ上でクロマトグ ラフィー処理して、白色の結晶としてアミド（スキーム５．３５）（９，２９， ９７％）を得た。融点１３６〜１４９℃（Ｍｅａｎ）　、（ａ）ｏ＋４２．１（ Ｃ＝１．　Ｍｅｒｉｔ）。

ＩＲ（フィルム）３３５１．　２９０６．　２８５５．　１６７５および１５８ ８ｃ＋＋−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｓ）δ１．５０−１．６０（２１１，＋＊） 、１．５８（３１１，ｓ）。

１、７０−２．０５（１２ｔｌ、　ｍ）、　３．３３（ＬＨ，ｄ、　δ１４．５ Ｈｚ）、　３．５１（ＬＩＴ、　ｄ、　δ１４．５Ｈｚ）、　４．８６（ＩＨ， ｓ）、　５．２４（ＩＦｌ、ｓ）、　５．４０−５．５５（ＩＨ，ｂｒ）。

７．３６（１Ｂ、ｄ、７８Ｈｚ）、７．６３（１８，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、８．２４ （１■、ｓ）：　ＭＳ（ＦＡＢ）ａｌｅ　３９６（１００）；分析値Ｃｘ５Ｈ＊ ＊Ｎ５Ｏｓ：　Ｃ，Ｈ，Ｎ０工程２（スキーム５．Ｎｏ、３６参照）トリメチル シリルクロライド（４，３４ｖ、　４０ミリモル）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ中 のＬｉＢＨ４の溶液（２麗溶液１１ｍｊ、　２２ミリモル）に滴加する。無水の ＴＩＩＦ（２０ｆｆｉ７）中の前工程からの２−　ＡｄＯＣ−ａ　−Ｍｅ−Ｒ− ＴｒｐＮＨｚ　（スキーム５　、　Ｎｏ、　３５）（３，９５ｇ、　１０．０ミ リモル）の溶液を、２０分間かけて滴加しそして反応混合物を、室温で１０分間 撹拌し、それから３時間おだやかな還流下で撹拌する。次に、それを０℃に冷却 しそして）ｌｅＯＨ（１６，５ｍｊ）を注意深く加える。それから、すべての溶 剤を真空中で除去しそして残留物を、溶離剤としてＩｅＯＲ中の３０％＋１！０ を使用して、逆相シリカ上でクロマトグライー処理して出発アミド１．２５９（ ３２％）および生成物アミン１．２９９（３４％）を得た。融点１３８〜１４４ ℃（ＩｅＯＲ）　、　（ａ）ｏ＋５１．６’（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）２９１２．２８５４および１６９０ｃｍ−富；　ＮＩＩＲ（Ｃ Ｄ（Ｊｓ）６１．３２（３ＦＩ、ｓ）、１．４０−１．５５（２■ｌ）、　１． ６５−２．０５（１２Ｈ，ｗ）。

３、０４（ＩＩＩ、　ｄ、　！１４Ｈｚ）、　３．２０−３．３０（２０，ｓ） 、　３．４０−３．５０（ＩＨ，ｍ）。

４、７８（ＩＨ，ｓ）、　５．１０−５．３０（Ｉｌｌ、　ｂｒｓ）、　７．　 Ｇｏ−７，２０（３Ｈ，ｍ）。

７、３４（ＩＨ，ｄ、　！８Ｈ２）、　７．５２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ８Ｈｚ）、　 ８．５６（ＩＩＩ、　ｓ）、　８．６７（２Ｈ，ｂｒｓ）；　ＦＡＢ　ＭＳ　ａ ｌｅ　３８２．３（１００）。

工程３（スキーム５．　Ｎｏ、３７ｃ参照）ＥｔＯ＾ｃ　（５ｍ＋４’）中の３ −フェニルプロピオン酸（１５ｍｇ。

０．５ミリモル）の溶液を、ペンタフルオロフェノール（９２８９、０，５ミリ モル）で処理しそして０℃に冷却する。

ＥｔＯ＾ｃ（２ｍｇ中のＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１０３ 磯ｇ、０．５ミリモル）の溶液を加えそして混合物を４℃で１２時間放置する。

それから、この混合物を濾過しそして固体のアミン（工程２から、スキーム５． 　Ｎｏ、３６）（１９８磯ｇ、０．５ミリモル）を加えそして室温で２４時間放 置する。反応混合物を、１Ｍクエン酸溶液（２Ｘ　１０ｍＡ’）　、Ｎａ１Ｔｃ Ｏ３（ｉｌｌ溶液２×ｌＯ厘ｌ）およびＬＯ（２Ｘ　１０肩りで洗浄しそして有 機相をＭｇ５Ｏ，で乾燥する。次に溶剤を、真空中で除去しそして残留物を、溶 離剤としてＣＢ、Ｃｊ、中の２％１１ｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマト グラフィー処理して、白色の結晶として生成物（２３０ｍｇ、　９０％）を得た 。

融点１７１〜１７５℃（Ｍｅａｎ）。［（Ｅ　］ｔｌ−１２，３°（Ｃ＝０．５ ６．　ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）３４００−３１００．　２９０６．　２８５４．　１６９４．　 １６４９および１５２ｇｃ＋＋−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！５）６１．１３（３ Ｈ，ｓ）、　１．５０−２．１０（１４１，ｉ）。

ＭＳ　ａｌｅ　５１４．４（８）、　３８３．３（３２）、　２０５．２（３２ ）、　１７０．２（４７）。

１３５、２（１００）　；分析値Ｃ３ｚＨ１Ｊ、０３；Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例２２ カルバミン酸、（１−（ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル− ２−［（２−フェニルアセチル）アミノ］エチル〕−，トリシクロ［３，３，１ ，１’・７〕デク−２−イルエステル、　（Ｒ）− この化合物は、実施例２１に記載したと同じ方法で製造した（スキーム５、Ｎｏ 、　３７ｂ参照）。融点１７６、５〜１８０℃（麗ｅＯＨ）　。　（Ｃ１）ｏ　 １．６’　（Ｃ□０．５６．　Ｍｅ０１’り。

ＬＩＴ（フィルム）３４００−３１００．　２９１１．　２ｇ５４．　１６９４ ．　１６５６および１５２０ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ１．１６（３ Ｈ，ｓ）、１．５０−２．１０（１４１１））、２．９０（Ｉｎ、ｄ、δ１４Ｈ ｚ）、３．１６（１１，ｄ、δ１４１１ｚ）、３．５０（１１，ｄｄ、　δ１４ および６Ｈｚ）、　３．５７（２１’ｌ、ｓ）、　３．６５（１１１，ｄｄ、δ １４および６Ｈｚ）、４．７３（ＩＨ，ｓ）、４．８０（１１，ｓ）、６．３０ −６．４０（ＬＨ。

ｂｒｓ）、　６．９４（１０，ｄ４２Ｈｚ）、　７．０７（１■、ｔ、Ｊ８Ｈｚ ）、　７．１６（ＩＩ（、ｔ。

７８Ｈｚ）、　７．２５−７．４０（６Ｈ，＠）、　７．４８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ ８Ｈｚ）、　８．１１（ＩＩＩ。

ｓ）；　ＦＡＢ　ＭＳ　ａｌｅ　５００．５（１００）、３６９．３（８７）； 　分析値Ｃｓ＋ＨｓｙＮｓＯｓ　；　Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例２３ カルバミン酸、［２−（（３−（［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ チル］アミノ〕−３−オキソプロピル〕アミノ）−１−（ＩＩＩ−インドール− ３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−，トリシクロ（３，３， １゜１”〕〕チクー２−イ＃エステ／ｌｚ、　［Ｒ−（Ｒ本、８本）〕−ＥｔＯ Ａｃ（５０ｍＪ）中の溶液としての実施例３０、工程２において製造した酸（１ ，１７ｇ、　２．８０ミリモル）およびペンタフルオロフェノール（４６ｂ＋ｖ 、　２．５ミリモル）を、ジシクロへキシルカルボジイミド（５４２ｍｇ、　２ ．６０ミリモル）で処理しモして０℃で１８時間放置する。それを濾過しそして 濾液を、Ｓ−フェニルアラニノール（４５４冒９．３．００ミリモル）で処理し そして反応混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、それを真空濃縮しそして 残留物を、溶離剤としてＨ８Ｏ中の７５％ＭｅＯＨを使用して逆相シリカ上でク ロマトグラフィー処理して、白色の非結晶性の固体として生成物（１，１７ｇ、 　７８％）を得た。融点９４〜９８℃。〔α度＋１４．７’（Ｃ＝１．　）ｌｅ ｏｌ’ｌ）。

ＩＲ（フィルム）３３０６．　２９０４．　２８５４．　１６９３および１６５ １ｃｍ−’；　Ｎ１１Ｒ（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）６１．２９（３Ｈ，ｓ）、　１． ６０−２．００（１４Ｈ，ｓ）。

２．０５−２．２５（２１ｍ）、　２．６２（ＩＨ，ｄｄ、ジ１４および８Ｈｚ ）、２．８３（１Ｂ。

ｄｄ、Ｊ１４および６Ｈｚ）、　３．１０−３．４０（５０，ｍ）、　３．８５ −３．９５（１■、■）。

４．７０−４．８０（２Ｌ　ｍ）、６．７０）１１．ｂｒｓ）、６．９０−７． ３５（９１１，ｍ）。

７、４４（ＩＩＩ、　ｄ、　！８Ｈｚ）、　７．７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ８Ｈｚ） 、　７．７５（ＩＨ，ｂｒｓ）。

１０．８５（ＩＨ，ｓ）；　ＦＡＢ　ＭＳ　ｒｅ／ｅ　６０１（ｍ＋１）、１０ ０）；　分析値Ｃ３５１１４４Ｎ４０５’０．　ｚｓｒｒ、ｏ；　ｃ、　ＩＩ、 　Ｎ０実施例２４ カルバミン酸、（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２−（（３−（ （１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル）アミノ〕−３−オキソプロ ピル〕アミノ〕−１−メチル−２−オキソエチル〕−，トリシクロ（３，３，１ ，１３・７〕デク−２−イルエステル、（Ｓ−（Ｒ本、Ｒ本）〕−この化合物は 、実施例２３に記載したと同じ方法で製造した（スキーム５．　Ｎｏ、４４参照 ）。融点９５〜９７℃（Ｍｅｎｕ／ＨｔＯ）　。Ｃａ漕３１．３℃（Ｃ＝１．　 ）ｌｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３３１４．　２９１０．　２８５６．　１６９６および１６５ １ｃｍ−’；　ＮＩＩＲ（ＣＤＣら）６１．５３（５Ｈ，ｓ）、１．７０−２． ０５（１２Ｈ，ｍ）。

２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ）、　２．７９　（２Ｂ、ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、　３ ．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ１４．５ｔｌｚ）、　３．３５（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ１４．５ ｔｌｚ）、　３．３０−３．５５（３Ｈ，ｍ）、　３．６５−３、７０（１１１ １，■）、　４．１０−４．２０（ｌＨ，■）、　４．７９（ｉｌｌ、ｓ）、　 ５．２６（ＩＩＩ。

ｓ）、　６．２０−６．３５（１Ｂ、ｂｒｓ）、　６．６９（ＩＨ，ｔ４　Ｈｚ ）、　６．９７（ＩＨ，ｄ。

Ｃ３ｓｔ１４４Ｎ４０ｓ・０．２５ＨｔＯ：　Ｃ，Ｈ，Ｎｏ　ＭＳ　ＦＡＢ　ａ ｌｅ　６１４（ｍ＋１）および２１７（１００）；分析値Ｃｓ５Ｈ４ｓＮｓＯｓ −０，５ＨｔＯ：　Ｃ，Ｉｔ、　Ｎ０実施例２５ Ｄ−フェニルアランアミド、α−メチル−Ｎ−（（）ジシクロ（３，３，１，１ ”・７〕−デク−２−イルオキシ）カルボニル）−Ｄ−トリプロトフィル−β− アラニル−この化合物は、実施例２６と同様な方法を使用して製造した。ＥｔＯ Ａｃ（１０ｍ／）中の溶液としての実施例３０．工程２からの酸（１１７ｓ＋ｗ 、　０．２５ミリモル）およびペンタフルオロフェノール（４６１ｇ、　０．２ ５ミリモル）を、ジシクロへキシルカルボジイミド（５２ｍｇ、　２５ミリモル ）で処理しそして室温で２時間撹拌しそして次に濾過する。Ｓ−フェニルアラニ ンアミド（５０■９．０３ミリモル）を加えそして混合物を室温で７２時間撹拌 する。反応混合物を、１）ｌ　ＨＣＩ　（１０Ｉｔ／）　、ＬＯ（１０ｍ／）　 、ＩＭ　Ｎａ０ＩＩ　（１０ｍ７）およびＨｔＯ（Ｉｔ）＋１）で洗浄する。有 機相をＭｇＳＯ４で乾燥しそして真空濃縮する。残留物を、溶離剤として１１２ ０中の７５％ＭｅＯＨを使用して逆相シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し て白色の非結晶性固体として生成物（１３０ｖｇ、　８５％）を得た。融点１１ ３〜１１８℃。［α］Ｆ　＋　２７−５（Ｃ＝０．５．　Ｍｅｏｌｌ）。

ＩＲ（フィルム）３３１１．　３０５５．　２９０８．　１７００および１６５ ９ｅｌｌ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣＺ３）δ１．４９（２Ｈ，Ｓ）、１．５２（３ １１，ｓ）、１．６０−２．０５（１２１１，ｍ）、２．１９（：ｌ、ｔ４６Ｈ ｚ）、３．０１（ＩＨ，ｄｄ４７．５および１４Ｈｚ）、３．０８（１１１，ｄ ｄ、Ｊ７．５および１４１１ｚ）、３．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ（ＩＨ，ｓ）、　６ ．２０（ＩＬｓ）、　６．５０（Ｉｌｌ、ｄ、７７Ｈｚ）、　６．７６（ＩＩＩ 、ｔ、Ｊ６１１ｚ）、　６．９６（ＩＨ，ｄ４２Ｈｚ）、　７．０５−７．３５ （７Ｈ，ｍ）、　７．３４（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ ８１１ｚ）、８．３６（ＬＨ，ｓ）。

実施Ｍ２６ Ｌ−フェニルアラニンアミド、α−メチル−Ｎ−（（）ジシクロ（３，３，１， １’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル）−Ｄ−）リプトノイル−β−ア ラニル−融点１１２〜１１８℃（Ｍ　ｅ　ＯＩｔ　／　１１　、　Ｏ）。（ａ　 ）ｐ＋　１６．３　（Ｃ−１゜Ｍｅｏｌｌ）。

ＩＲ（フィルム）３３０９．　２９０７．　２８５５．　１６９０．　１６５２ ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ１．５０−２．０５（１７１１，ｓ）、　２ ．１０−２．２０（２１１，＠）。

２、９８（Ｉｎ、　ｄｄ、　Ｊ１４および８Ｈｚ）、　３．０９（１８，ｄｄ、 ！１４および７Ｈｚ）。

３．２４（１８，ｄ、Ｊ１４．５Ｈｚ）、３．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ１４．５Ｈｚ ）、３．２５−３．５５５．２８（ＩＨ，ｓ）、５．４８（ｌｔｌ、ｓ）、６． ２７（１Ｂ、ｂｒｓ）、６．５４（１Ｂ、ｂｒｓ）。

■／ｅ　６１４Ｊ（１００）；分析値Ｃｓ５Ｈ４ｓＮｓＯｓｏ、７５Ｈｔｏ；　 Ｃ，■Ｔ　Ｎ。

実施例２７ Ｌ−フェニルアラニンアミド、α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ（３，３，１， １”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−）リプトライルーβ−ア ラニル−融点１１４〜１１９℃（ＭｅＯＩ’ｌ／ＢｔＯ）　。ＣａＲ１５，２’ （Ｃ＝０．５゜１１ｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３３２３．２９０９．２８５５．　１７００−１６４０ｃ翼− １，ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ１．５０（２Ｈ，ｓ）、　１．５４（３Ｈ，ｓ）、 　１１６５−２．００（１２Ｈ，ｍ）。

ｓ）、　５．６８（ＩＨ，ｓ）、　６．４１（ＩＩＩ、ｓ）、　６．６５−６． ８５（ＩＩＩ、ｍ）、　６．８２ｍ／ｅ　６１４．３（５０，７）、２３６．１ （１００）；　分析値Ｃｓ５ＨａｓＮｓＯｓ”０．５ａ、ｏ；　ｃ、ａ、？ｌ。

実施例２８ Ｄ−フェニルアラニンアミド、α−メチル−Ｎ−［（トリシクロ（３，３，１， １”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトフィル−β−ア ラニル−融点１１３〜１１８℃（ＩｅＯｆｌ／ＬＯ）。（ａ　）Ｆ　３０’　（ Ｃ＝０．５゜置ｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３３１３．２９０９．２８５６．　１６９４−１６５２ｂｒ、 ｃｇ−’：ＮＩＩＲ（ＣＤＣＩ、）δ１．４５（３■、ｓ）、　１．５０（２Ｈ ，ｓ）、　１．６５−２．００（１２８゜ｍ）、　２．１４（２８，ｓ）、　２ ．９０（ＩＨ，ｄｄ、＋１４および８Ｈｚ）、　３．０６（１■。

ｄ、ジ１４および５．５Ｈｚ）、　３．２−３．４（４１１，ｍ）、　４．５６ （Ｑ、５ｔ１．ｄ、＋７．５Ｈｚ）、　４．６０（０，５Ｒ，δ４７．５Ｈｚ） 、　４．８０（ＩＨ，ｓ）、　５．５４（１■、Ｓ）。

６、１４（１８，ｓ）、　６．７０（ＩＨ，ｓ）、　６．８７（０１，ｓ）、　 ７．００−７．３０（１０■。

ｍ）、　７．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、　８．８７（１１１，ｓ）；　ＦＡ Ｂ　ＭＳ　６３６．４（１００）。

６１４、４（６１）　；分析値Ｃ３ｓＨ＜５ＮｓＯｓ・ｏ、　５１１ｔＯ：　Ｃ ，ＩＩ、　Ｎ０実施例２９ １２−オキサ−２，５，９−）リアザトリデカン酸、３−（ＩＨ−インドール− ３−イルメチル）−３−メチル−４，８，１１トリオキソ−１０−（フェニルメ チル）−、トリシクロ（３，３，１，１”・）〕〕デクー２−イルエステル［Ｒ −（Ｒ本、Ｒす］−（スキーム５．　Ｎｏ、４９参照）。

実施例３０と同様な方法でこの化合物を製造した。融点８６〜９０℃（フオーム 状物）。〔α度＋１７．４’（Ｃ・０．５゜ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）１７３８．１６９８および１６５６ｃ＋＋−’；　ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ／ｓ）δ１．５５（３Ｂ、ｓ）、　１．５０−１．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）、 　１．６５−２．０５（１２１１，＋＋）。

８Ｈｚ）、　４．８０（ＬＨ，ｓ）、　５．３３（ＩＨ，ｓ）、　６．４０−６ ．６０（ＩＨ，ｂｒｓ）、（１００）　；分析値Ｃ３６Ｎ４４Ｎ４０＠・０．２ ５ＬＯ；　Ｃ，＋１．　Ｎ０実施例３０ Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（Ｎ−（α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ（３，３ ，１，１”・１〕デク−２−イルオキシ）カルボニル）−ｄ−トリプトフィルツ ーβ−アラニル〕−フェニルメチルエステル 工程１（スキーム６、　Ｎｏ、３９参照）ＥｔＯＡｃ　（１００ｍ／）中の２− アダマンチルオキシカルボニル−α−メチル−Ｒ−トリプトファン（８，０９， ２０ミリモール）の溶液を、ペンタフルオロフェノール（３，６８９，２０，０ ミリモル）で処理しそして０℃に冷却する。次に、ジシクロへキシルカルボジイ ミド（４，３３９，２１，０ミリモル）を加えそして混合物を０℃で１８時間撹 拌する。この時間の後に、混合物を濾過しそしてβ−アラニンメチルエステル（ ２，４７ｇ、　２４０　ミリモル）を加えそして混合物を室温でさらに１８時間 撹拌し、濾過し次に濾液を、ＩＭ　ＨＣＩ　（３Ｘ３０ｍ／）　、１１！０　（ ２Ｘ　３０ｍ／）　、飽和Ｎａ）Ｉｃ（Ｉｓ溶液（３Ｘ　３０ｍ１）、［ＩｚＯ （２Ｘ３０肩りで洗浄する。有機相をＭｇ５Ｏ，で乾燥し真空濃縮しそして生成 物をエーテルから結晶させてエステル（７，８ｇ、　８１％）を得た。ＩＲ（フ ィルム）３７００−３２００゜３０００−２８００．　２７２３．　１６９５お よび１６５９ｃｍ−盲。

工程２（スキーム６、　Ｎｏ、４１参照）β−アラニン、Ｎ−［α−メチル−Ｎ −（（トリシクロ［３，３，１，１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル 〕−Ｄ−１−リブトフィル〕 １．４−ジオキサン（３００ｍ／）中の溶液としての工程１がらのエステル（５ ，２０ｇ、　１０．８ミリモルを、ｎ、ｏ　（１００■ｌ）中のＬｉＯＨ・ｔｌ ｔｏ（４５４り、　１０．８ミリモル）の溶液で室温で滴加処理しそして１８時 間撹拌する。ＩＩＩ　ＨＣｌ（１０，８ｍ／）を加えそして混合物を真空中で蒸 留乾固しそして残留物を、溶離削としてＨ，Ｏ中の７０％ＭｅＯ１’ｌを使用し て逆相シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、出発エステル（１ｇ）と− 緒に生成物（３，２３Ｌ　５１％）を得た。融点９８〜１０３℃（ｌＩｅｏ［Ｉ ／Ｈ，Ｏ）　ｏ　（ａ）Ｆ＋２９°（Ｃ＝１．１ｌｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３３５１．　２９１１．　２８５５．　１７０６および１６５ ８ｃｍ−’：　Ｎ１１Ｒ（ＣＤＣｊｓ）δ０１．５０−２．００（１７Ｂ、ｍ） 、２．３９（２８，ｂｒｓ）。

８．３７（ＩＩＩ、ｓ）；　ＦＡＲＭＳ　ａｌｅ　４６８（ｗ＋１）および２１ ７（１００）　；分析値ｃｚｓ［ｌ５ｓｓｓｏｓ・０．２５ＨｘＯ；　ｃ、　Ｈ ，Ｎ。

ＥｔＯ＾Ｃ（５（１＋／）中の工程２からの酸（４６７ｍｙ、　１．００ミリモ ル）およびペンタフルオロフェノールリモル）の溶液を、０℃でジシクロへキシ ルカルボジイミド（２０６ｓ＋ｇ．　１．００ミリモル）で処理しそして１８時 間放置する。次いでそれを濾過しそしてＳ−フェニルアラニンベンジルエステル （３０６ｍｙ，　１．２０ミリモル）を加えそして室温で１８時間撹拌する。次 にそれをＩＭ　ｎｃｌ　（　２　Ｘ　２０＠ｌ）、ＨｘＯ　（２０ｓ＋ｌ）　、 飽和ＮａＨＣＯ，溶液（　２　Ｘ　２０ｇ／）および■，０（２０＠ｌ）で洗浄 する。有機相をＩＩｇＳＯ．で乾燥しそして真空濃縮しそして次に残留物を、溶 離剤としてＨ２０中の７５〜８５％ＩＩｅＯＨを使用して逆相シリカゲル上でク ロマトグラフィー処理して生成物（５００１９．　７１％）を得た。融点７５〜 ８２℃（　ｌｌｅＯＨ／　ＨｘＯ）　。（α）Ｆ　＋　２８．　１°（Ｃ＝０． ４５，　ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３３２４、２９０８．　２８５５．　１７３７．　１６９８お よび１６５７ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣら）６１．５０（３１１，ｓ）、１． ５０−１．５５（２１，ｍ）。

１５Ｈｚ）、３．２５−３．６０（３Ｈ，ｍ）、４．７５−４．８５（２Ｈ，ｍ ）、５．０８（Ｉｌｌ，ｄ。

Ｃ４ｍＨ４ｓＮ＊Ｏｓ；　Ｃ，Ｌ　Ｎ０実施例３１ 実施例３０と同じ方法で、次の化合物を製造した。融点７７〜８２℃（フオーム 状物）。〔α遺−１９．２°（Ｃ＝０．　５。

蓋ｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３３０５．　２９０６−２８５７．　１７３５．　１６９６お よび■）、　３．３１（ＩＨ．ｓ）、　３．５５−３．６５（（１１，■）、　 ４．７５−４．８５（２８．■）。

５、　０７（ＩＩＩ，　ｄ，　７１２Ｈｚ）、　５．　１５（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ １２Ｆｌｚ）、　５．　２８（ｉｌｌ．　ｂｒｓ）。

６、　３０−６．　５０（ＩＨ．　ｂｒｓ）、　６．　８０−６．　９０（ＩＩ Ｉ，　ｂｒ）、　６．　９７（ＩＩＩ，　ｄ。

Ｊ２Ｈｚ）、７．０５−７．３５；　ＭＳ　ＦＡＢ　ａｌｅ　７０５．２（７１ ）および３２７．　２（１００）；分析値ＣｎｔＨｎｓＮ４０ｓ：　ｃ，　ＩＩ ，　Ｎ。

実施例３２ Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−　（Ｎ−　（α−メチル−Ｎ〔（トリシクロ（３． 　３．　１．　１．　”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル）−Ｄ−）リ ブトフイル〕−β−アラニル〕−この化合物は、実施例３３に記載した方法と同 様な方法で製造した。融点１１９〜１２９℃（菖ｅ０１１／ｌＩｔＯ）。〔α磨 十５、８°（Ｃ＝０．５．　ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）２９０７．　２８５５．　１７００．　１６５１ｃｍ−’；　 ＮｉｌＲＣＣＤＣｌＭ　＋　ＣＤ，００）６１．　５３（５１，　ｓ）、　１． 　７０−２．　０５（１２１１，■）、　２．１０−２．３０（２Ｈ．ｂｒｓ） 、２．９５−３．０５（ＬＨ，ｓ）、３．１５−３．６０（５Ｈ，ｍ）。

４、６５（ＩＢ．ｓ）、　７．００−７．４０（９８，ｍ）、　７．５７（ＩＨ ．ｄ．Ｊ８Ｈｚ）；　ＦＡＢＭＳ　ａｌｅ　６１５．２（５８）、　２１６．９ （１００）；分析値Ｃｓ＋＋Ｈ４ｚＮ４０ｇ・０．５ｔ＋，ｏ：　ｃ，　ｎ，　 Ｎｏ 実施例３３ Ｓ−フェニルアラニン、Ｎ−　［Ｎ−　［α−メチル−Ｎ〔（トリシクロ（３． ３．１．１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル）−Ｒ−１−リブトフイ ル〕ーβーアラニル〕無水のＥｔＯＨ　（１００諺り中のベンジルエステル（　 ４５０Ｂ。

０、６４ミリモル）の溶液を、撹拌しながら５９ｐｓｉの水素雰囲気下に１０％ Ｐｄ／Ｃ（４５諷９，１０％Ｗ／Ｗ）で２時間処理する。次いで、混合物を濾過 助剤を通して濾過しそして真空濃縮しそしてそれから残留物を、溶離剤として■ ，θ中の７０％Ｍｅｎｕを使用して逆相シリカゲル上でクロマトグラフィー処理 して、白色の非結晶性固体として生成物（３００■す。

７６％）を得た。融点１１４〜１１９℃。〔α〕ぴ＋３７．８’　（Ｃ＝１。

Ｍｅｎｕ）。

ＩＲ（フィルム）３３３１．　２９１１，　２８５６．　１７００および１６５ ６ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）６１．４［３Ｈ，ｓ）、１．４５−１．５ ５（２Ｂ，ｓ）。

１、７０−２．００（１２１，ｍ）、　２．１０−２．２０（２０，■）、　３ ．０１（Ｉｎ，ｄｄ．ジ１４および８Ｈｚ）、３．１５−３．５０（５Ｌｗ）、 ４．００−５．００（１１，ｖ，ｂｒ）。

４、　６６（ＩＩｌ．　ｄｄ，　Ｊ１３および７Ｈｚ）、　４．８２（ｉｎ，ｓ ）、　５．４６（１８．　ｂｒｓ）。

６、５０−６．７０（Ｉｌｌ，ｂｒｓ）、６．８７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．００ −７．３０（８Ｈ，ｓ＋）。

実施例３４ Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−　（Ｎ−　（α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ（３ ．３．１．１’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル）−Ｌ−トリプトフィ ルツーβ−アラニル〕この化合物は、実施例３３に記載した方法と同様な方法で 製造した。融点ｌ１５〜１２０℃（１１ｅＯＨ／ＨｚＯ）　ｏ　（α）＝−７， ２’　（Ｃ”０．５．　ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３３９１．　２９０６．　２８５４．　１７００および１６４ ６（Ｓ）Ｃ＊−菫、ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、＋ＣＤ３００）　６１．５１（３Ｌｓ） 、　１．５４（ＩＨ，ｓ）。

１．５７（１Ｂ、ｓ）、１．７０−２．０５（１２１，■）、２．１５−２．３ ０（２■、■）。

実施例３５ ベンゼンプロパン酸、α−［［３−（［３−［（ｌｔｌ−インドール−３−イル ）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシフｏ　（３，３，１，１”）デ ク−２−イルオキシ）−カルボニル］アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソ プロピルコアミノ−、（Ｓ−（Ｒ＊、Ｓ”））　−融点１１６−１２４℃（Ｍｅ ＯＨ／　１ｈＯ）。［α］％’−３５℃（Ｃ＝０．５゜菖ｅｏ［＋）　。

ＩＲ（フィルム）３５００−３２００．　２９１２．　２８５６．　１７００お よび１６５４ｃ＋＋−’；　ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊ３）６１．４２（３１１，ｓ） 、　１．４７（１，ｓ）、　１．５１（ＩＨ，ｓ）、１．６５−２．２０（１４ ８，ｍ）、２．９０−３．００（ＬＨ，ｉ）、３．１０−３、５０（５Ｈ，ｍ） 、３．５０−４．５０（ｂｒ、　Ｃｏ１１および■、Ｏ）、４．６１（ＩＨ。

ｓ）、４．８２（ＩＨ，ｓ）、５．４５（１Ｂ、ｓ）、６．５０−６．８０（Ｉ Ｈ，ｂｒｓ）。

６．８５−７．３０（１１Ｂ、ｗ）、７．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ８１Ｔｚ）、８． ５８（１１１，ｓ）；ＦＡＢ　ＭＳ　ａｌｅ　６１５．２（１００）；　分析値 ＣｓＪａＪ４０ｍ・０．４１！Ｏ；Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例３６ グリシン、Ｎ−（２−メチル−Ｎ−［（）ジシクロ［３，３，１，１”・７〕デ ク−２−イルオキシ）カルボニル−Ｄ−トリプトフィル〕−，フェニルメチルエ ステルＥｔＯ＾Ｃ（４０ｓ＋Ｊ）中の２−＾ｄＯＣ−ａ　−Ｍｅ−Ｒ−ＴｒｐＯ Ｈ（スキーム７、　Ｎｏ、２３ｂ）　（３，ｈ、　７．６ミリモル）の溶液を、 ペンタフルオロフェノール（１，３９ｇ、　７．６ミリモル）で処理しそして０ ℃に冷却する。それから、ＥｔＯＡｃ　（１０ｍ／）中のＮ、　Ｎ’−ジシクロ へキシルカルボジイミド（１，５６ｑ、　７．６ミリモル）の溶液を滴加しそし て４℃で１２時間撹拌しそして濾過する。グリシンベンジルエステル塩酸塩（１ ，８９゜９．０ミリモル）を加え、次いでＥｔＯＡｃ　（１０肩り中のトリエチ ルアミン（０，９Ｌ　９．　Ｏミリモル）を滴加する。それを、室温で１８時間 撹拌する。それから反応混合物を１Ｍ　クエン酸溶液（２Ｘ５０厘１）　、ｉｌ ｌ　Ｎａ１ｌＣＯｘ溶液（２Ｘ　５０ｓ＋４’）およびＨｚＯ（２Ｘ　５０ｍ／ ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し次に真空中で蒸発乾固する。残留物 を、溶離剤としてＭｅＯＨ中の２５％１１．０を使用し逆相シリカ上でクロマト グラフィー処理して、出発活性エステル０．９ｇと一緒に、白色のフオーム状物 として生成物（２，８３ｇ、　６８％）を得た。融点７６〜８２℃（フオーム状 物）。［ａ　ｌＦ　＋３６°（Ｃ＝１．　ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３５００−３２００．　２９０８．　２８５５．　１７４５． 　１７０２および１６６５ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）δ１．４５−１． ６０（４１’ｌ、腸）、１．６９−２．００（１３Ｈ，ｍ）、　３．３０（１Ｂ 、ｄ、７１４．５Ｈｚ）、　３．５０（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ１４．５Ｈｚ）、　３． ９５−４．１０（２■、ｍ）、　４．８４（ＩＨ，ｓ）、　５．１３（２Ｈ，ｓ ）、　５．２１８Ｈｚ）、　８．２６（１８，ｓ）＋　ＦＡＲＭＳ　５４４．４ （１１）、４１４．３（１１）。

３４８．２（３６）、　１３５．２（１００）；分析値Ｃ５ｘＨｓＪｓＯｓ：　 Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例３７ カルバミン酸、［２−（［２−（（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ チル）アミノ）−２−オキソエチル］アミン）−１−（１）１−インドール−３ −イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−，トリシクロ［３，３，ｌ 、１３・７］デク−２−イルエステル−＾ｄＯＣ−　（ａ−）ｌｅ）　ＤＴｒｐ −Ｇｌｙ−ＮＨ　（（Ｓ）−　１　−　（ヒドロキシルメチル）−２〜フエニル エチル）グリシン、　Ｎ−　（３−　（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メ チル−１−オキソ−２−（（（１−ジシクロ（３．３。

１、１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル−、（Ｒ ）−＾ｄＯＣ−　（ｄ−）ｌｅ）　ＤＴｒｐ−Ｇｌｙ無水ＥｔＯＨ　（１００ｍ Ｊ）中のベンジルエステル（実施例３６。

スキーム７　、　Ｎｏ．　５７）　（２．　５９．　４．　６ミリモル）の溶液 を、５Ｑｐｓｉの水素雰囲気下そして２０℃で撹拌しながら、ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ　 （２５０Ｍ９，　１０％ｖ／ｖ）で５時間処理する。反応混合物を濾過助剤を通 して濾過しそして濾液を真空濃縮する。

それから、残留物を、溶離剤として０．５％＾ｃ　Ｏ　ＩＩ、ＣＨ，ＣＩ。

中の５％ＭｅＯ［ｌを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、白色 の固体として生成物（　１．　８７−３ｇ．　９０％）を得た。融点１１２〜１ １７℃（ｌｌｅｏｔｌ／　１１！Ｏ）　Ｃ１（（１）Ｆ　＋　４０”（Ｃ＝１． 　Ｍｅｎｕ）　。

ＩＲ（フィルム）３５００−３２００．　２９１０．　２８５６．　１７０２． 　１６６０および７３５ｃｍ−’　；　ＮＩＩＲ（ＣＤＣら）６１．２６（１１ ，ｓ）、１．５０（ｉｎ、ｓ）。

１．５８（３１，ｓ）、１．７０−２．００（１２Ｈ，ｍ）、３．００−４．０ ０（１Ｂ、ｂｒ）。

ＥｔＯ＾Ｃ（２０ｍ／）中の酸（スキーム７、Ｎｏ、　５９、工程１）（２２６ ｍｖ、　０．５ミリモル）およびペンタフルオロフェノール（９２ｍｖ、　０． ５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５＋＋７）中のＮ、　 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（１０Ｌ＋ｇ、　０．５２５　ミリモル ）の溶液で処理する。これを０℃で１２時間放置し、濾過し、次に濾液をＳ−フ ェニルアラニノール（９１１９，０，６ミリモル）で処理する。反応混合物を室 温で１８時間撹拌し、真空中で蒸発乾固しそして残留物を、溶離剤としてＥｔＯ Ａｃ中の３０％ｎ−へキサンを使用しクロマトグラフィー処理して生成物（２０ ２ｍｐ、　６６％）を得た。

ＩＲ（フィルム）３５００−３２００．　２９１１．　２８５５．　１６９５お よび１６５８ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ１．４４（３Ｈ，ｓ）、　１ ．５２−１．６２（２Ｈ，＠）。

（ｌｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ１３．５および６ｔｌｚ）、３．２４（１Ｂ、ｄ、Ｊ１ ４．５Ｈｚ）、３．４１（１Ｂ、ｄ、Ｊ１４．５Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｄ、 Ｊ５．５Ｈｚ）、３．５７＜１■、ｄ、Ｊ１７１１ｚ）、３．７１（ＩＨ，ｄ、 Ｊ１７ｔｌｚ）、４．０５−４．１５（１Ｂ、ｍ）、４．８８（ＩＬｓ）。

６、９８（ＩＩｌ、　ｄｔ、　！７．５およびＩＨｚ）、７．００−７．２５（ ７１，ｍ）、７．３２（ＩＩ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、　７．５０（１■、　ｄ、　！ ８Ｈ２）。

実施例３９ カルバミン酸、（２−（［４−（（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ チルコアミノ）−４−オキソブチルコアミノ）−１−（１１１−インドール−３ −イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−，トリシクロ（３，３゜１ ．１３・７〕デク−２−イルエステルブタン酸，　４−　（　［３−　（ＩＦＩ −インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［（（）ジシクロ（ ３．　３．　１．　１”・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プ ロピル〕アミノ−、　（Ｒ）−１、４−ジオキサン（５００■り中のメチルエス テル（実施例３８，スキーム８　、　Ｎｏ．　６０）　（２．　６ｙ．　５．　 ２ミリモル）の溶液を、ＬｉＯｔｌの溶液（０．　０５Ｍ溶液１０４鱈１．　５ ．２０ミリモル）ではげしく撹拌しながら２４時間かけて滴加処理する。この混 合物を室温で２４時間撹拌しモしてＩｌｌ　ＨＣ／（５．２ｍＪ）で反応停止す る。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、０、５％＾ｃＯｆｌ、ＣＨ，ＣＩ！ 中の５％ＭｅＯＨを使用しり０７トグラフイー処理して、生成物１．　３２９と 一緒に出発エステル８０諺９を得た。収率５５％。変換率７７％。融点９２〜９ ６℃（ＣＨｚＣ／ｚ）　。（ａ）Ｆ＋２９．３　（Ｃ＝．　ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３６００−３２００．　２９０９．　２８５６．　１７０２お よび１６５１ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）δ１．５０−１．５５（２Ｈ ，ｍｎ）、　１．６１（３Ｈ，ｓ）。

１、６２−２．００（１４Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２５（２１１，ｍ）、３． ２０−３．４０（２１１，ｍ）。

０、２１１，０．　Ｃ，　Ｈ，　Ｎ。

工程２ ＥｔＯＡｃ　（２０ｍｊ）中の酸（工程１．スキーム８，　Ｎｏ．６１）（　２ ４０ｓ＋ｖ．　０．　５ミリモル）およびペンタフルオロフェノール（９２ｍｖ ．　０．８ミリモル）の溶液を、０℃に冷却しそしてＥｔＯＡｃ（　５　ｍｌ’ ）中のＮ，　Ｎ’−ジシクロへキシル力ルポジイミ　−ド（１０８ｍｇ．　０． ５５ミリモル）の溶液で処理する。この混合物を、０℃で１２時間放置し、濾過 しモして濾液をＳ−フェニルアラニノールで処理する。この反応混合物を、室温 で２４時間撹拌し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を溶離剤としてＣＨ，Ｃ ｊ，中の１０％）ｌｅＯＨを使用しクロマトグラフィー処理して、白色の固体と して生成物（　１５３ｍｖ，　５０％）を得た。

ＩＲ（フィルム）３５００−３２００．　２０７，　２８５０．　１６９２およ び１６４２ｃｍ−’；　ＮＭＲ（ＣＤＳＯＤ）δ１．４３（３Ｈ，ｓ）、１．５ ０−１．７０（４８，ｍ）。

■）、３．４５−３．５０（３Ｈ．　−）、４．０７−４．１７（ＩＩＩ，■） 、４．８１（１）１＋ＨＯＤ）、６．９３−７．０９（３８，簡）、７．１０− ７．３０（５１１，■）、７．３１（１８，ｄ。

７８Ｈｚ）、　７．３３（ｌＨ．ｄｊ８Ｈｚ）。

実施例４０ トリシクロ［３．　３．　１．　１’・７〕デク−２−イル−（±）−〔３−　 （ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２．５−ジオキソ−１−（２−フェニ ルエチル）−３−ピロリジニル〕カルバメート（６８） 工程１ メチル−（±）−β−アミノ−β−〔（フェニルメトキシ）−カルボニル〕−Ｉ Ｂ−インドール−３−ブタノエート１−メチル−（±）−β−シアノ−１−（１ ，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−１■−インドール−３−ブタノエー ト（６３）　（０，２４１ｙ、　０．５０ミリモル）を、エタノール（５ｍｌ＞ に溶解する。溶液を、アセトン−水浴中で一５℃に冷却しそしてエタノール性Ｈ ＣＩを滴加する。ＨｔＯ（０，１麿りを加えそして反応混合物を室温に加温する 。溶液を２４時間撹拌しそして溶剤を真空中で留去する。油を酢酸エチル（５０ ｍ１）に溶解しそして１０％Ｎａ１ＣＯ３溶液（５０ｍｊ）で洗浄する。有機層 を乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濾過し次に蒸発乾固する。生成物をフラッシュクロ マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン　１：１）により単離して黄色の油とし て所望の生成物（０，１２０ｖ、　６７％）を得た。

υ１ＩａＸ　（Ｃ１ｌ＋−’＋　薄いフィルム）３３５０（ＮＨ）；　３４２５ （ＮＨｂｒ）　；　１７４１（ＣＯエステル）　、Ｈ（３００Ｍ　Ｈｚ、ＣＤＣ ｌ、）、６２．１２（２Ｈ，ｂｒｓ、　ＮＨｔ）；　３．１？（ＩＬｄ、Ｊ１８ ■Ｚ、　ＣＱ２ＣＯ，ＣＩ＋３）　；　３．２８（１）１゜Ｃ！！２Ｐｈ）：　 ６．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ、２−１１）；　６．９５−７．２１（ＩＩＩ、 ｍ、５−Ｈ＋６−Ｈ＋７−Ｈ＋１ｌａｒｏ−）；　７．４７（１１１，ｓ、４− １（）；　８．４２（１１（、ｓ、Ｎｉ１）。

工程２ メチル−（±）−β−〔フェニルメトキシ）カルボニル〕−β−〔（トリシクロ （３，３，１，１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−ＩＨ −インドール−３−ブタノエート（６５） メチル−（±）−β−アミノ−β−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−１Ｈ −インドール−３−ブタノエート（６４）　（１２０■９．０．３３ミリモル） を、アルゴン下で乾燥ＴＨＦ（１０厘りに溶解する。トリエチルアミン（５５ｐ ｌ、　０．４０ミリモル）を注入する。溶液を水塩浴中で０℃に冷却しそしてＴ ＨＦ（５１１４）に溶解した２−アダマンチルクロライド（７７ｕｙ、　０．３ ６ミリモル）を注入する。溶液を室温で１２時間撹拌し次にトリエチルアミン塩 酸塩を濾去する。ジクロロメタン（５０＋＋１）を加えそして溶液を、水（２Ｘ 　２５ｇ／）で洗浄する。有機層を乾燥（ｌＩｇｓＯ４）　Ｌ、濾過し次に蒸発 乾固する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン　１： １）により単離して標記化合物（１０５票９．５８％）を得た。融点６１，５〜 ６２．５℃。

Ｔ）　ｍａｘ　：　（ｃ＋＋−’、薄いフィルム）３４１２（Ｎ１１）、　１７ ３８（ＣＯ）、　Ｈ（３００Ｍ　ｆｉｚ、ＣＤＣら）、　１．４９−２．０９（ １４１１，ｓ、アダマンチル−Ｉ））。

（ＬＨ，ｔ４７Ｈｚ、６−Ｅｌ）、７．１４（１１，ｔ４７＋１ｚ、５−Ｈ）、 ７．１７−７．３４（６Ｒ。

■７７−■、Ｈａｒｏ＋ｍ）、７．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、４−Ｅｌ）、 ８．３０（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）。

ｍ／ｚ（ＦＡＢ）５４５（Ｉｌｌ＋１）；　５０１：　１３０゜分析値（ＣｓＪ ｓｓｌｈＯｓとして） 実測値：Ｃ７０，６％　Ｈ６，８％　Ｎ５．０％計算値・Ｃ７０，６％　Ｈ６， ７％　Ｎ、　５．１％工程３ メチル−（±）−β−カルボキシ−β−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１３・ ７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ］−ＬＨ−インドール−３−ブ タノエート（６６）２５０ｍｌのガラスバイアル中に、メチル−（±）−β−〔 （フェニルメトキシ）カルボニル〕−β−〔〔（トリシクロ〔３３，１，１３・ ７〕デク−２−イルオキシ）カルボニルコアミノ）−ＬＨ−インドール−３−ブ タノニー１−　（６５）（１０５ｍａ、　０．１９ミリモル）を入れる。パラジ ウム付炭素（１０％、約２０す）およびエタノール（７５＠１）を加える。

容器をバール水素添加装置中で密閉しそしてＩ＋２ガス（４５ｐｓｉ）を充填す る。振盪を加圧後開始しそして１２時間つづける。完了後、パラジウム付炭素（ １０％）を濾去しそして濾液を蒸発乾固する。生成物をフラッシュクロマトグラ フィー（メタノール・水　２：１）により単離して白色粉末（７７ｍ９．８８％ ）を得た。融点１０８〜１０９℃。

シｆｆｉａＫｃｃｍ−’、薄いフィルム）３４１．３（Ｎｌｌ）；　１７３３（ ＣＯ）。δ１１（３００Ｍ　Ｎ２．　ＣＤＣ７！３）、　１．４７−２．０７（ １４１！１ｍ、アダマンチルーＩＩ）；ＣＨｓ）、　３．６４（３ｔｌ、　ｓ、 　０ＣＨ３）、　３．７６（Ｉｎ、　ｄ、　Ｊ１５ｔｌｚ、インドール−Ｃ■、 ）、　３．８４（１■、　ｄ、　Ｊ１５Ｈｚ、インドール−Ｃ！！り、　４．８ ３（ＩＨ，ｂｒｓ。

Ｃ）ｌ）、５．７５（１８，ｂｒｓ、０ｊｊ）、５．９６（１）１．ｓ、Ｎ）Ｉ ）、６．９８−７．０４（２）１゜ｍ、　２−Ｈ＋６−Ｈ）、７．１０（ＩＨ， ｔ、　Ｊ７Ｈｚ、　５−Ｈ）、７．２８（１Ｂ、　ｄ、　！８Ｈ２゜７−Ｈ）、 ７．６１（１［ｆ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ、４−■）、８．３４（ＩＨ，ｓ、Ｎ１（）。

δｃ（７５，５Ｍ　Ｈｚ、ＣＤＣ１’５）２７．０．　２７．２．　３１．３． 　３１．７．　３２．１．　３６．４゜３７．４．　３９．７．　５１．８．　 ６２．４．　７８．０．　１０８．９．　１１１．１．　１１８．７゜１１９． ４．　１２１．７．　１２４．１．　１２８．２．　１３５．７．　１５４．８ ．　１７１．３゜１７６、２゜ｍ／ｚ（ＦＡＢ）４５５（Ｍ＋　１）、４１１． 　２１７．　１３５．　１３０゜分析値（ＣｚｓＨｓ。Ｎ２０．として）実測値 ：Ｃ６５，７％　Ｈ６，７％　Ｎ６．０％計算値：Ｃ６６，１％　）１６．６５ ％　Ｎ６．２％工程４ メチル−（±）−β〔〔（２−フェニルエチル）アミノコカルボニル−β−〔〔 （トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニルコア ミノ）−１）１−インドール−３−ブタノエート（６７） メチル−（±）−β−〔［（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イ ルオキシ〕カルボニル〕アミノ〕−ＩＨ−インドール−３−ブタノエート（６６ ）（２圓薦り、０．４４ミリモル）を溶解し次いでジシクロへキシルカルボジイ ミド（１０（１＋ｇ。

０．４７ミリモル）を加える。溶液を２時間撹拌し次にフェニルエチルアミン（ ６０寓ｑ、　０．５０　ミリモル）を、溶液に注入する。混合物を、−夜撹拌す る。溶液を蒸発乾固し、酢酸エチルを加えそしてジシクロヘキシル尿素を濾去す る。濾液を蒸発乾固しそして生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン ：酢酸エチル３：１）により単離して白色の固体（１８０ｍｙ、　７３％）を得 た。融点７８．０〜７９．５℃。

ＶｍａｘＣＣｌｌ−’＋　薄いフィルム）、３３３３（ＮＨ）、１７３０（ＣＯ ）。

１６５９（ＣＯ７ミド）、ＩＩ（３００蓋Ｈｚ、　ＣＤ（Ｊｓ）、δ１．５１− ２．０４（１４８゜ｂｒｓ、　ＮＯウレタン）、　６．５８（ＩＨ，ｂｒｓ、Ｎ Ｈアミド）、　６．９２（ＩＨ，ｄ。

５５８（Ｍ＋１）、３６２．　３３１．　２３１．　１３５．　１３０．　１０ ５゜分析値（ＣｓｓＨｓｓＮｓＯｓ・０．７５８．０として）実測値・Ｃ６９， ０％　１１６．８％　Ｎ７．２％計算値・Ｃ６９，４％　Ｎ７，１％　Ｎ７．４ ％工程５ トリシクロ［３，３，１，１’・７］デク−２−イル−（±）−〔３−（ＩＩＩ −インドール−３−イルメチル）−２，５−ジオキソ−１−（２−フェニルエチ ル）−３−ピロリジニル〕カルバメート（６８） 上記エステル（６７）　（１１０寓９．０．２０ミリモル）を、ＴＨＦ２０１１ １に溶解しモして０℃に冷却する。水酸化リチウム（０，０ＩＮ、　２１ｍ１） を３時間にわたって溶液に滴加する。この溶液をさらに１時間撹拌しそしてそれ から室温に加温する。塩酸（０，ＩＭ、　２．１＋＋ｉ’）を加えそして溶液を 酢酸エチル（３Ｘ　２０ｍ１）で抽出する。有機層を合し、ｌＩｇｓ０４で乾燥 し、濾過し次に蒸発乾固して粗製生成物（１０５９，９８％）を得た。生成物を （８４＋＋ｖ、　７８．５％）を、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール ：水４：１）によって白色の粉末として単離した。

νＩｌｌ　ａ　Ｘ　（Ｃｍ　−’　＋　薄いフィルム）、３３４７（Ｎｌｌ）、 ２９１２（ＣＩ）；１７８１（ＣＯ）、　１７０１（Ｃｏ）。Ｈ（３００Ｍ　Ｉ ｌｚ、ＣＤ（Ｊ）６１．５５−１．９７（１４１１゜冒、アダマンチル−Ｈ）、 　２．３８（２Ｂ、　ｍ、　Ｎ１１Ｃ１ｌｚ）、　３．００（Ｉｌｌ、　ｄ、　 Ｊ１８Ｈｚ、　ＣＨｔＣＯＮ）、３．０５（ＩＨ，ｄ、　！１５Ｈ２、インドー ル−Ｃ！！ｓ）、３．４７ｆｉｚ、４−Ｈ）、　８．６８（ＬＨ，ｓ、ＮＵ）。

Ｃ（７５，５Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤＣＡ’ｓ）、　２６．９゜２７．１．３１．７． ３２．０．３６．３．３７．３．３９．８．４０．２．５９．９５゜７６．４． 　１０７．３．　１１１．４．　１１８．６．　１２０．２．　１２２．７．　 １２３．７゜１２６．４．　１２７．４．　１２８．７．　１３６．０．　１３ ８．０．　１５４．９．　１７４．１゜１７６、１゜ｍＨｚ（Ｃ，１，）５２８ （ｌｉ＋１）。５２７．　５２６．　３７４．　３３１゜１３０゜ 分析値ＣＣ５ｘＨｓｓＮｓ０４・０．２５１１□Ｏとして）実測値：Ｃ７２，６ ％　１１６．７％　Ｎ７．９％計算値：Ｃ７２，５％　１１６．７％　Ｎ７．９ ％実施例４１ （Ｒ”＝Ｍｅ、スキーム１５ａ参照） トルエン１５０＋＋Ａ’中の粉末状水酸化ナトリウム（２ｇ、５０ミリモル）お よび２−シアノプロピオン酸エチル（２ｈ。

１５７ミリモル）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１００℃に加熱しそしてグラミン （３０，１ｇ、　１７２ミリモル）を少量ずつ加える。３０分後に、温度を１３ ０℃（油浴）に上昇させそして混合物を１６時間おだやかに還流する。それから 水１００＋＋７および酢酸エチル２００ｆを加え、混合物を酢酸で中和し、有機 層を分離し、水（１００ｔｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し蒸発する。

残留物を、トルエン／酢酸エチル（１：　１　ｖ／ｖ、　Ｒｆ　Ｏ，４）を使用 しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。２ａ　（３ ４，５９゜８６％）を、明るい褐色の粘稠部として単離した。ＭＳ（７０ｅＶ） 、諷／ｚ　２５６（Ｍ’、８％）、１３０（１００％）。

実施例４２ （Ｒ”＝Ｍｅ、スキーム１５ａ参照） アンモニアで飽和したジオキサン２５０＋＋／中の化合物２ａ（５９，１９，５ ミリモル）を、オートクレーブ中でラネーニッケル合金（０，９５ｇ）で１時間 水素添加（１００バール、８０℃）する。濾過および蒸発後、残留物を、ジクロ ロメタン／メタノール（９５：　５ｖ／ｖ、　Ｒｆｏ、１）を使用しシリカゲル 上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。

３ａ　（４，１６ｑ、　９４％）を、無色の粘稠部として単離した。

ＭＳ（７０ｅＶ）：＋＊／ｚ　２６０（Ｉｌ’、　１７）、　１３０（１００） 、　１１７（４８）。

実施例４３ （Ｒ’＝２−アダマンチル、　Ｒ”＝Ｍｅ、　スキーム１５ａ参照）Ｎ、雰囲気 下乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−アダマンチルクロロホルメート（４，４５Ｌ 　２０．７ミリモル）の撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍ／）中の３ａ　（４ ，７６９，１８，３ミリモル）の溶液を加え、次いで乾燥ＴＢＦ　（５（１１） 中のトリエチルアミン（３，７９，３６，６ミリモル）の溶液を滴加する。１５ 分後に、反応混合物を濾過し、溶剤を除去しそして残留物を、溶離剤としてＣ■ ｚｃｌｘ／　ＭｅＯＨ（９８：　２　）を使用しシリカゲル上でカラムクロマト グラフィー処理して、無色の無定形の固体として４ａ（７，８ｇ、　９７％）を 得た。ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ４３８（ｍｌ”、２０）、　１３０（１０ ０）。

実施例４４ （Ｒ１＝２−アダマンチル、Ｒ”＝Ｍｅ、スキーム１５ａ参照）ジオキサン／　 Ｈｚｏ　２　：　１　（６０＋＋１）中の４ａ　（３，９ｇ、　８．９ミリモル ）の溶液に、過剰のＬｉ０ｌｌ　（０，３２５９，１３，５ミリモル）を加えそ して室温で７２時間撹拌する。溶剤を真空中で除去した後、残留物を水（５０ｍ ／）に懸濁し、酢酸で中和し、ＣＨ，Ｃ／、で抽出しそして有機層を分離し次に 乾燥（硫酸ナトリウム）する。濾過および蒸発後、残留物を溶離剤としてＣＨ， Ｃ４２／１ｌｅＯＨ（９５：　５　ｖ／ｖ、　Ｒｆｏ、３）を使用し、クロマト グラフィー処理して、無色の無定形の固体として酸５ａ　（２，５９，６９％） を得た。ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　４１０（Ｍ’、　４）。

１３０（１００）。

実施例４５ （Ｒ’＝２−アダマンチル、Ｒ２＝Ｍｅ、　Ｒ’＝−ＣＭ、０１１、Ｃ＝１．１ ？’＝１１、スキーム１５ａ参照） カルバミン酸、（３−［（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコア ミノ）−２−（Ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−３−オキ ソプロピル〕−，トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルエステル 。

［Ｓ　−（ＲＳ、Ｒ３））　− 乾燥酢酸エチル（４０ｍ１）中の５ａ　（１ｙ、　２．４４ミリモル）の溶液に 、ペンタフルオロフェノール（０，４５９，２，４４ミリモル）を加えそして１ ０分撹拌する。反応混合物を０℃に冷却しそして酢酸エチル（１０ｍ１）中のジ シクロへキシルカルボジイミド（０，５０５９，２，４４ミリモル）の溶液を滴 加する。この溶液を０℃で１時間、それから室温で４時間撹拌しそして次に４℃ で一夜放置する。混合物を濾過しそして沈殿を冷酢酸エチル（１０■ｌ）で洗浄 しそして酢酸エチル（２５ｓｇ中の（Ｓ）　−（−）−フェニルアラニノール（ ０，４０５９，２，６８ミリモル）の溶液を合した濾液に滴加する。混合物を室 温で４日撹拌する。反応混合物を、酢酸エチル（１００，／）で希釈し、水（１ ０（１＋Ａ’）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し次に蒸発する。残留物を、 溶離剤としてＣ１■２Ｃｊ４／　ＭｅＯＨ（９８：　２　）を使用し、シリカゲ ル上でクロマトグラフィー処理して、無色の無定形の固体とＬテロａ　（０，７ ８０９，５９％、２種のジアステレオマーの混合物）を得た。融点８５−９５℃ 。ＣＩ−ＭＳ（７０ｅＶ、　Ｎ１１３）　：　ｔａ／ｚ　５４４（ＭＨ４，１０ ０）、３９２（７６）。

同様な方法において、実施例４６〜５７の化合物を製造した。（Ｃ＊＝置換され た２−フェニルエチルアミド残基のキシルＣ−原子における配置、Ｒ″中心、常 にＲ３である）。

実施例４６ （ＲＩ＝（ＩＳ）−２−ボルニル カルバミン酸，（２−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−３ −オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノコプロピル−、　１，７．７− 　）リメチルビシクロ（２．　２．　１３ヘプト−２−イルエステル（ビシクロ 系は、ＩＳ−エンドであり、鎖中心では、ＲＳである）。

融点６０〜７０℃。ＭＳ（７０ｅＶ）　：　＠／Ｚ　５１５（ＩＩ”、　５）、 　１３０（１００）。

実施例４７ （Ｒ’＝　１　−　７り７　／チ＃、Ｒｔ＝蓋ｅ，　Ｒ”＝Ｒ’＝Ｈ、Ｃ＝１） カルバミン酸．（２−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−３ −オキソ−３−（（２−フェニルエチル）アミノコプロピル−、トリシクロ（３ ．３．１．１”・７〕デク−１−イルエステル、（±）− 融点７５〜８５℃。ＭＳ（７０ｅＶ）　：　！ｌ／Ｚ　５１３（Ｍ’，　１００ ）、３０５（９１）。

実施例４８ （Ｒ’＝　２−アダマンチル、Ｒ”＝Ｍｅ，　Ｒ”＝Ｒ’＝ＨＳＣ＝１）カルバ ミン酸，（２−（１８−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−３−オキ ソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ〕プロピル〕−，トリシクロ（３．　 ３．　１。

１３・７〕デク−２−イルエステル、（±）−融点７５〜８５°。ＭＳ（７０ｅ Ｖ）　：　ｍＨｚ　５１３（Ｍ”、　２５）、３０５（８８）、１３４（１００ ）。

実施例４９ （Ｒ’＝（Ｉｓ）−２−ボルニル、Ｒ”＝Ｍｅ，　Ｒ”＝ＣＩＩ，ＯＲ、Ｒ’＝ Ｈ。

Ｃ＝１、　Ｃ本＝Ｓ） カルバミン酸，　［３−　［（１−　（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチ ルコアミノ）−２−（１■−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−３− オキソプロピル〕−１．７．７−１−リメチルビシクロ（２．　２．　１）ヘプ ト−２−イルエステル（ビシクロ系はＩＳ−エンドであり、ヒドロキシメチル中 心はＳであり、池の中心はＲＳである）。

融点７５〜８５℃。ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　５４５（Ｍ”、？）、１３ ０（２２）、９５（７７）、４４（１００）。

実施例５０ （Ｒ１＝２−アダマンチル、Ｒ’＝Ｍｅ，Ｒ”＝Ｈ，Ｒ’＝ＮＨＣＯＣＨｉＣＨ ｉＣＯｚＢｚ，　Ｃ＝１、Ｃ＊＝Ｒ）１４〜オキサ−２，６．９−１−リアザベ ンタデカン酸、４−（１１１−インドール−３−イルメチル）−４−メチル−５ ．　１０．　１３−トリオキソ−８．１５−ジフェニル−、トリシクロ（３．　 ３．　１。

１３・７〕デク−２−イルエステル 融点８０〜９０℃ｏＣＩ−ＭＳ（Ｃ１１４）　：　ｍＨｚ　６１１（２１）、４ ５９（２１）、１３５（ｔｏｏ）。

実施例５１ （Ｒ’＝２−アダマンチル、Ｒ”＝Ｍｅ，　Ｒ３＝Ｉｌ、Ｒ’＝ＮｌｌＣＯＣＩ Ｉ＝ＣＨＣＯＪｅ，　Ｃ＝１、Ｃ＊＝Ｒ） １４−オキサ−２．６．９−トリアザペンタデク−１１−エン酸、（４−（ＩＨ −インドール−３−イルメチル）−４−メチル−５．　１０．　１３　−　）ジ オキソ−８−フェニル−、トリシクロ（３．　３．　１．　１”・７〕デク−２ −イルエステル、　［Ｒ−　［ＲＳ。

２本−　（Ｅ））− 融点１０５〜１２０℃。ＣＩＪＳ（ＣＨ４）　：　ｍＨｚ　６４ｆ（ｉｌｌ＋． １）、１５１（１８）、１３５（１００）。

実施例５２ （Ｒ’＝　２−アダマンチル、Ｒ”＝ＭｅＳＲ３＝Ｈ，　Ｒ’＝ＮＨＣＯ２−ｔ −Ｂｕ。

Ｃ＝１、　Ｃ本＝Ｒ） １１−オキサ−２．６．９−１−リアザトリデカン酸，４−（ＩＨ−インドール −３−イルメチル）　−　４．　１２．　１２−　１−リメチル−１、５．１０ −　トリオキソ−８−フェニル−、トリシクロ［３．３。

１、１３・）〕〕デクー２ーイルエステル融点１００〜１１０℃。ＣＩ−ＭＳ（ ＣＩ’＋４）　：　ｍＨｚ　６２９０ＩＩＩ”、　８）、１３５（１００）。

実施例５３ （１？Ｉ＝２−アダマンチル、Ｒ”＝Ｍｅ，　Ｒ３＝Ｈ，　Ｒ’＝ＮＨＣＯＣＨ ２ＣＨ２Ｃｏ，Ｈ、　ｃ＝ｉ、　Ｃ本＝Ｒ） ブタン酸．　４−　（　［２−　［　［２−　（Ｉｌｌ−インドール−３−イル メチル）−２−メチル−１−オキソ−３　−　［（　（　）ジシクロ（３．３． １．１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ〕ープロピル］アミ ノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕　−４−オキソ−、［Ｒ−（２本．Ｒ車） ］−融点１１０〜１２５℃。ＣＩ−ＭＳ（Ｃｌ＋４）　：曽／ｚ　６２８（Ｍ− 、２１）、１６４（１００）。

実施例５４ （Ｒ１＝　２−アダマンチル、Ｒ”＝ｌＩｅＳＲ”＝ＨＳＲ’−ＮＩＩＣＯＣＲ −ＣＢ−Ｃｏ！ＩＩ、　Ｃ冨ＩＳ　Ｃ本−Ｒ）２−ブテン酸、４−　［２−（［ ２−（１１１−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−１−オキソ−３− （［（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル ）アミノ］−プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕−４−オキソ−（Ｔｒ ｐ中心Ｒ８；他の中心Ｒ；二重結合Ｅ） 融点２１０〜２２０℃。Ｃｌ−１１３（ＣＨ４）　：　ｍＨｚ　６２６（ＩＩ− 、？）、４７４（１００）、１６４（８ｇ）。

（Ｒ’＝２−アダマンチル、Ｒ”＝ＭｅＳＲ’＝Ｈ１Ｃ！０）カルバミン酸、（ ２−（１１−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−３−オキソ−３−【 （フェニルメチル）アミノ〕プロピル〕−，トリシクロ［３，３，１，１”・７ 〕デク−２−イルエステル、（±）− 融点８０〜９０℃。ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　４９９（Ｍ”、　２５）、 ２９１（４７）、１３０（ｔｏｏ）。

実施例５６ （Ｒ’＝（ｉｓ）　−２−ボルニル、Ｒ”＝ｄ、　Ｒ’＝ＣＩＩｔＯＣＯＣＩＩ ｚＣ１ｌｔＣＯｚｌ（。

Ｒ’＝ｌｌ、　Ｃ；１％　Ｃ＊＝Ｓ） ブタンジオイック酸、モノ２−　［（２−（１■−インドール−３−イルメチル ）−２−メチル−１−オキソ−３−（（（１，７，７−トリメチルビシクロ（２ ，２，１１ヘプト−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕 −３−フェニルプロピルエステル（ビシクロ系はＩｓ−エンドであり、フェニル メチル中心はＳであり、他の中心はＲ３である。

融点１１５〜１３０°。Ｃｌ−１１ｓ（ＣＨｌ）　：　ａｍ／ｚ　６４６（ＩＩ Ｉ”、　３４）、５２８（７８）、１０１（１００）。

実施例５７ （Ｒ＋＝２−アダマンチル、Ｒ”−ＭｅＳＲ”＝ＣＨ，０ＣＯＣＨ，ＣＨ，ＣＯ ，Ｈ。

Ｒ’＝Ｈ，Ｃ＝１、Ｃ＊＝Ｓ） ブタンジオイック酸、（２−（（２−（ＩＩＩ−インドール−３−イルメチル） −２−メチル−１−オキソ−３−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７）デ ク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニル プロピルエステル（Ｔｒｐ中心Ｒ３，他の中心Ｓ）融点８５〜９５℃。ＣＩ−Ｍ Ｓ（ＣＪ＋ｏ）：　ＩＩ／Ｚ　６４３（蓋−１１６）、　６４２（１９）、２３ ５（１００）。

化合物６ｆ、　６ｇ、　６ｈ、　６ｉ、　６にへの化合物５ａ（Ｒ’＝２−アダ マンチル、Ｒ”＝ｌｌｅ）の変換および化合物６■および６ｎへの化合物６ａお よび６ｅの変換は、すでに記載した操作と同様にして行なった。Ｒ２、Ｒ３およ びＲ４がＨである一般式１ａの化合物は、また、合成スキーム１５ｂによって製 造した。

実施例５８ （Ｃ＝１、スキーム１５ｂ参照） エタノール（１００麿ｇ中のＮ−（β−フェニルエチルシアノアセトアミド（８ ａ，　１８．８ｇ．　０．１モル）、インドール−３−カルポクスアルデヒド（ １４．　５ｇ．　０．　１モル）およびピペリジン（５滴）の溶液を、１６時間 還流する。室温に冷却した後、沈殿を濾過し、エタノール（　２　Ｘ　２０ｍＪ ）で洗浄しそして乾燥して黄色結晶として９ａ　（２９９．９２％）を得た。Ｉ Ｉｓ（７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　３１５（Ｍ”、　１４）、１９５（１００）。

実施例５９ （Ｃ寥１１スキーム１５ｂ参照） アンモニアで飽和したジオキサン５０ｍｆ中の化合物９ａ（３．１５９．　１０ ミリモル）を、オートクレーブ中においてラネーニッケル合金（０．　５９）で １７時間水素添加（１００バール。

８０℃）する。濾過および蒸発後、残留物を、溶離剤としてＣＨｚＣ／ｘ／Ｍｅ Ｏｆｌ　９　：　１　（ｖ／ｖ）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処 理する。１０ａ　（１．１６ｇ，　３６％）が酢酸エチルから無色の結晶として 得られた。ＩＩｓ（７０ｅＶ）　：ｍＨｚ　３２１（１１”、４６）、１７０（ ９３）、１３０（１００）。

実施例６０ （Ｒ’＝２−アダマンチル、Ｃ＝１、スキーム１５ｂ参照）カルバミン酸．［２ −（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−３−オキソ−３−［（２−フェニル エチル）アミノ〕プロピル〕−，トリシクロ［３．３．１．１”・７〕デク−２ −イルエステル（±）− １１ａへの１０ａの変換を、４ａへの３８の変換によって行なった。溶離剤とし てＣＨｔＣｌｔ／　ｌｌｅｏｌｌ　９８　：　２を使用したクロマトグラフィー 分離後、ｌｌａを無色の無定形の固体（８７％）として単離した。融点１１５　 〜１４０℃。ＩＩｓ（７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　４９９（蓋１，３）、　２９１ （１００）。

実施例６１および６２ （Ｃ−１、スキーム１５ｃ参照） トルエン５０■ｌ中の粉末状水酸化ナトリウム（０．　５ｇ。

１２、５ミリモル）およびＮ−（β−フェニルエチル）シアノアセトアミド（８ ａ，　Ｂｙ．　４２．５ミリモル）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１００℃に加熱 しそしてグラミン（７．　４ｑ。

４２、５ミリモル）を少量ずつ加える。３０分後に、温度を１３０℃（油浴）に 上昇させそして混合物を２時間おだやかに還流する。それから、水５１）＋１’ および酢酸エチル２００ｍ／を加え、混合物を酢酸で中和し、有機層を分離し、 水（１００ｍｊ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）しそして蒸発する。残留物 を、溶離剤としてＣＨ＊ＣＪ＊／　ＥｔＯ＾Ｃ９：１（Ｖ／Ｖ）を使用しシリカ ゲル上でクロマトグラフィー処理することにより分離する。

１、　フラクション：無色の結晶としての化合物１３ａ（４．５９、４７％）　 。）Ｉｓ（７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　４４６（１”、４）、１３０（１００）。

２、　フラクション：エタノールからの無色の結晶。化合物１２ａ　（３，０５ ９．　２３％）　。　ＩＩｓ（７０ｅＶ）：　ｗｈｉｚ　３１７（麗”、１８） 、１３０（１００）。

実施例６３ （ＲＩ＝２−アダマンチル、Ｃ＝１） カルバミン酸，　（２．２−ビス（１８−インドール−３−イルメチル）−３− オキソ−３−［（２−フェニルエチル）　７ミ／］　フｏヒル）　＋、）Ｊシフ ｏ　［３，３，１，１”）デク−２−イルエステル １７ａ（Ｒ’＝　２−アダマンチル、Ｃ−１）への１３ａ（Ｃ−１）の変換を、 ４ａへの２８の変換と同様にして完了した。ＣＨ，ＣＡ’、／ＩｅＯＨ９８：　 ２を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製後、１７ａ　（１３ ａからの収率５ｏ％）を無色の無定形の固体として単離した。融点１０５〜１１ ０℃。ＣＩ−ＭＳ（Ｎｔｌｓ）　：　ｍＨｚ　６２９（ＩＩＨ”、１００％）。

実施例６４ （Ｉｌ’＝１−アダマンチル、Ｒ”＝Ｍｅ、スキーム１６参照）室温の無水のＴ ＨＦ　（１００＠／）中の３ａ　（３ｇ、　１１．５ミリモル）の撹拌溶液に、 アダマンタン−１−カルボニルクロライＦ　（２，２８１Ｆ、　１１．５ミリモ ル）ヲ加工次イテＴＨＥ（２０ｍｌ）中のトリエチルアミン（３，２ｍ／、　２ ３ミリモル）の溶液を滴加する。薄層クロマトグラフィーにより検査されるよう に、３０分後に反応は完了する。反応混合物を濾過しそして溶剤を真空中で除去 する。残留物を、溶離剤として−ＣＨｔＣｔ’ｚ／１ＩｅＯＨ９８：　２を使用 しシリカゲル上テ’ｙ　ロア　１−グラフィー処理することにより精製した。無 色の無定形の固体として、１８ａ　（３，２５９，６７％）を単離シタ。Ｉｔｓ （７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　４２２（Ｍ’、３５）、　２９３（３４）、　１３ ０（１００）。

実施例６５ （Ｒ’＝１−７ダマンチル、Ｒ”＝Ｍｅ、スキーム１６参照）１．４−ジオキサ ン／　ｌ１ｚＯ（２：　１　、９０＋＋／）中の１８ａ（３，２５ｇ。

７．７ミリモル）ノ溶液ニ過剰ｒＤ　Ｌｉ０１１　（０，３７ｇ、　１５．４　 ミ’）　モル）を加えそして溶液を室温で４８時間撹拌する。溶剤を真空中で除 去した後、残留物を水（１５ＴｏＪ）に溶解し、クエン酸（水中１０％）で酸性 にしそしてジクロロメタン（２Ｘ　１００鳳ｌ）で抽出する。有機層を乾燥（Ｎ ａ５ＳＯｎ）　シタに蒸発する。無色の無定形の固体として１９ａ（３ｇ、　＝ １００％）を単離した。ＴＬＣ（シリカゲル’）　：Ｒｆ　Ｏ，２（Ｃ１２（Ｊ ！／１１ｅｏ■９５：５）。

実施例６６ （Ｒ’＝１−７ダマンチル、Ｒ”＝ＭｅＳＲ”＝−ＣＢ、ＯＢ、　Ｃ＝Ｌ　Ｒ’ −■、スキーム１６参照） ｉｎ−インドール−３−プロパンアミン、Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）−２ −フェニルエチル）−α−メチル−α−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・ ７〕デク−２−イルカルボニル）アミノコメチル〕−（インドール中心はＲ３で あり、他の中心はＳである） ２０ａへの１９ａの変換を、６ａへの５８の変換と同様にして行なった。ＣＪＣ ／ｚ／ＭｅＯＨ９８：　２を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理に よる精製後、無色の無定形の固体として、２０ａ　（５２％）を単離した。融点 ８５〜９５℃。

ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　５２７　（ＩＩ”、３０）、　３３５（１００ ）。

同様な方法で次の化合物が得られた。

実施例６７ （Ｒ’＝　１−７ダマンチル、Ｒ２＝ト、Ｒ”＝ＩＩ、Ｃ＝１、Ｒ’＝Ｈ）ＩＨ −インドール−３−プロパンアミド、α−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル） −α−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イルカルボニル） アミノコメチル〕、（±）− 無色の無定形の固体、融点８０〜９０℃。ＭＳ（７０＋Ｊ）　：ｍ／ｚ４９７（ Ｍ’、　９）、３０５（４３）、１８４（５６）、１３５（６４）、１３０（１ ００）。

実施例６８ （スキーム１７参照） オートクレーブ中において、水（２５ｍＡ’）およびメタノール（７５ｍｌ）中 の１−（３’−インドリル）−ブタン−３−オン（１２，３２９，６５，９ミリ モル）、シアン化カリウム（４，７Ｌ　７２．３ミリモル）、炭酸アンモニウム （６，９９゜７１８ミリモル）および水酸化アンモニウム（２５％、　１３ｍ１ ）を、撹拌しながら６０℃に１６時間加熱する。溶液を、水（１００ｍｌ）で希 釈し、メタノールを蒸発しそして残留混合物を酸性（２Ｎ　ＩＴｃ／）にする。

沈殿したヒダントイン２１を濾去し、水で洗浄しそして乾燥する。収量：無色の 結晶１５．２９（９０％）　。ＭＳ（７０ｅｖ）　：　ｍＨｚ　２５７（Ｍ’、 ２２）、１４４（９６）、１３０（１００）。

実施例６９ （スキーム１７参照） オートクレーブ中において、５％水性水酸化ナトリウム（１２５ｍｉ’）中の２ １　（１０９，３８，９ミリモル）を、１５０℃に１６時間加熱する。室温に冷 却した後、溶液を塩酸（３７％）で中和しそして必要に応じ、直接濾過して微量 のヒダントイン２１を除去する。溶液を、室温で２時間撹拌しそして沈殿したア ミノ酸２２を濾去し、水（２０＋−／）で洗浄しそして乾燥する。淡ベージュ色 の結晶として２２　（８，５２９゜９４％）を単離した。ＭＳ（７０ｅｖ）　： 　ｍＨｚ　２３２（ＩＩ◆、２６）、１４４（１００）、１３０（９２）。

実施例７０ （スキーム１７参照） 無水のメタノール（３７５■り中の２２（５９，２１，５ミリモル）の溶液を、 ４０℃に加温しそして塩化水素で飽和（１時間）する。４０〜４５℃で５時間そ して室温でさらに１５時間撹拌した後、溶剤を蒸発する。水（１００，７）を加 え、混合物を水性炭酸ナトリウムで中和しそして酢酸エチル（２Ｘ　１０（１ｗ ／）で抽出する。有機層を、冷型炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ１’）　、それか ら水（５０＠４）で洗浄し次に乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）する。溶剤を除去した後、 残留物を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／　１１ｅＯＨ９８：　２　（ｖ／ｖ）を使 用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。ベージュ色の結晶として２３ 　（４，０９，７５％）を単離した。ＭＳ（７０ｅＶ）：　ｍＨｚ　２４６（ｍ ｌ’、２５）、　１４４（７１）、　１３０（１００）。

実施例７１ （Ｒ’＝２−アダマンチル、スキーム１７参照）アミノエステル２３と２−アダ マンチルクロロホルメートとの反応を、４ａへの３ａの変換にしたがって行なっ た。

無色の無定形の粉末として８６％の収率で２４ａを単離した。

）ｉｓ（７０ｅＶ）：　ｍＨｚ　４２４（Ｍ”、４２）、２８１（４１）、１４ ４（１００）、１３５（７８）。

実施例７２ （Ｒ１＝２−アダマンチル、スキーム１７参照）水酸化リチウムによる２４ａの 加水分解を、５ａへの４８加水分解にしたがって行なった。クロマトグラフィー 処理することなしに淡ベージュ色の無定形の粉末として定量的収率で２５ａが単 離された。このものは、さらに精製することなしに、次の工程（実施例７３）に 使用するのに十分なほど純粋である。ＭＳ（７０ｅＶ）：　ｍＨｚ　４１０（Ｍ ”、５）、１３０（１００）。

実施例７３ （ＲＩ＝２−アダマンチル、Ｒ３＝Ｒ’＝）ＩＳＣ弓、スキーム１７参照） カルバミン酸、［３−（１８−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［［ （２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］プロピル］−，トリシクロ［３， ３，１，１’・７〕デク−２−イルエステル、（±）− ２６ａへの２−フェニルエチルアミンによる２５ａの変換を、６ａへの５８の変 換にしたがって行なった。ＣＨｔＣＩｘ／　ＭｅＯ１１９８・２　（Ｖ／Ｖ）を 使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー分離後、無色の無定形の粉末として ６９％の収率で２６ａ　（ＲｆＯ，２）を単離した。融点７５〜８５℃。ＭＳ（ ７０ｅＶ）　：ｍＨｚ　５１３（Ｍ’、１）、３７０（６７）、１３０（１００ ）。

同様な方法において、次の化合物を製造した。（Ｃ＊＝置換された２−フェニル エチルアミド残基のキシルＣ−原子における配置。他の中心は常にＲ３である） 。

実施例７４ （Ｒ’＝２−アダマンチル、Ｒ”＝Ｃ１１１０１１，Ｒ’＝ＩＩ、Ｃ＝１、ＣＩ −Ｓ）カルバミン酸、［１−［（［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ チル］−アミノ］カルボニル〕−３−（１８−インドール−３−イル）−１−メ チルプロピル〕−，トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルエステ ル（ヒドロキシメチル中心はＳであり、他の中心はＲ３である）。

融点８０〜９０℃。ＣＩ−ＭＳ（Ｃ４ＨＩ１１）：　ｍＨｚ　５４４（ｌｉＨ” ２）、３９２（１００）。

実施例７５ （ＲＩ＝（ＩＳ）−２−ボルニル、Ｒ３＝Ｒ’＝ｔｌ、Ｃ＝１）カルボニル酸、 （３−（ＬＩＴ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［［（２−フェニ ルエチル）−アミノ］カルボニル］プロピル）　＋、　１，７．７−　トリメチ ル−ビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルエステル、（ＩＲ−（１α。

２β（Ｓ）、　４α〕〕− 融点７０〜８０℃。ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：　ｍＨｚ　５１６（ＩＩＩ”、２） 、３６２（１００）。

実施例７６ （Ｒ１＝２−アダマンチル、Ｒ３＝ｌＩ、　Ｒ’＝ＮＨＣＯＣ１１＝ＣＩＩＣＯ ２１１ｅ。

Ｃ＝１、ＣＡＲ） １３−オキサ−２，５，８−）ジアザテトラデク−１０−エン酸。

３−　［２−（ＬＨ−インドール−３−イル）エチル〕−３−メチル−４，５， １２−）リオキソー７−フェニルー、トリシクロ［３，３，１，ｔ’・勺デクー ２−イルエステル（ＴＲＰ中心はＲ／Ｓ混合物であり、他の中心はＲであり、二 重結合Ｅ）。

融点１１７〜１２３℃。ＣＩ−ＭＳ（Ｃ＜Ｈ＋ｏ）：　ｍＨｚ　６４旧：Ｍ−、 １９）、４８７（１００）。

実施例７７ （Ｒ１＝２−アダマンチル、Ｒ”＝ｒｌ、Ｒ’＝ＮＨＣＯＣＨｔＣＬＣＯＪＺ。

Ｃ＝ｔＳ　Ｃ本−Ｒ） １３−オキサ−２，５，８−トリアザテトラデカン酸、３−　［２−（ＩＨ−イ ンドール−３−イル）エチル］−３−メチル−４，９，１２−）リオキソー７． １４−ジフェニル−、トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルエス テル（ＴＲＰ中心はＲ／Ｓ混合物であり、他の中心はＲである）融点８５−９５ ℃。ＣＩ−ＭＳ（Ｃ４ＨＩＯ）：　ｍＨｚ　６２７（２０）、４７５（１００） 、２５１（４４）。

実施例７８ （ＲＩ＝（ｉｓ）−２−ボルニル、Ｒ”＝ＣＨ，ＯＨ，Ｒ４＝Ｈ，Ｃ＝１゜Ｃ本 ＝Ｓ） カルバミン酸、（２−（［（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル） アミノコカルボニル）−３−（１）１−インドール−３−イル）−１−メチルプ ロピル）−，１゜７．７−１リメチルビシクロ−［２，２，１３−ヘプト−２− イルエステル（ビシクロ系はｔＳ−エンドであり、ヒドロキシメチル中心はＳで あり、他の中心はＲ３である）融点７５〜８５℃。ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：　ｍ Ｈｚ　５４６（旧１”、　８２）、１５３（１００）。

実施例７９ （Ｒ１＝２−アダマンチル、Ｒ３＝Ｈ１Ｒ４＝Ｎ肛０ＣＨｔＣＨｔＣＯｔｌ１１ −イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［（トリシクロ（３，３，１，１３ ・７）］］デクー２−イルオキシカルボニル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕−１− フェニルエチルコアミノ〕　−４−オキソ−（インドール中心はＲ３であり、他 の中心はＲである） 融点１１５〜１２５℃。ＩＣ−ＭＳ（Ｃ４Ｈ，。）ニー／ｚ　６２９０１８’、 １）、１９１（２８）、１３５（１００）。

実施例８０ （Ｒ’＝２−アダマンチル、Ｒ’＝ＨＳＲ’＝−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＦＩＣＯｔＨ 。

Ｃ＝１、ＣＩ−［１） ２−ブテン酸、４−　［２−［（２−（２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エ チル〕−２−メチルー１−オキソ−３−（（（１−リシクロ（３，３，１，１” ・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル〕アミノ〕−１− フェニルエチル〕−４−オキソ−（インドール中心はＲ３であり、他の中心はＲ であり、二重結合Ｅ）融点１９０〜２００℃。ＩＣ−ＭＳ（Ｎ■ｓ）：　ｍＨｚ 　６２６（Ｍ−，２４）、２０１（６０）、１５１（１００）。

２６ｈへの２６ｄの変換および２６ｇへの２６ｅの変換はすでに記載した操作と 同様にして行なった。

実施例８１ （スキーム１８参照） この方法は、２ａに対して記載した通りである（文献Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｔ　１ ８：１４４０．　１４４７．　１９５３）。グラミンによるジエチルメチルマロ ネートのアルキル化により、溶離剤としてＣ［ｌ、Ｃ／！／ＭｅＯ１１９８：　 ２　（Ｖ／りを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー分離後、明るい赤褐 色のシロップとして化合物２８（収率９０％）を得た。ＭＳ　（７０ｅＶ）　。

ｍＨｚ　３０３　（Ｍ”、　１１）　、１３０（１００）。

実施例８２ （スキーム１８参照） 乾燥エタノール（８０ｍ／）中のジエステル２８（３１ｇ、０．１０２モル）の 溶液に、室温（１時間）で、エタノール（６５ｍ１）中の水酸化カリウム（６， ５ｇ、０．１１６モル）の溶液を滴加しそしてさらに１６時間撹拌する。反応混 合物を濾過しそして濾液を蒸発する。残留物を水（７００ｍ／）に懸濁し、塩酸 で中和しそしてエーテル（３Ｘ　２５Ｔｏｌ）で抽出する。このエーテル溶液を 乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）　シ、蒸発しそして残留物を、溶離剤としてＣ１ｈＣ１ｚ ／　ＭｅＯＨ９５：　５　（Ｖ／Ｖ）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィ ー処理することにより精製する。明るい赤褐色のシロップとしてモノ酸２９（Ｒ ｆＯ，１）（１８ｇ、６４％）を単離した。ＭＳ　（７０ｅＶ）　：　ｔａ／ｚ 　２７５　（Ｍ’。

９）　、　１３０（１００）。

実施例８３ （スキーム１８参照） 窒素下０℃の乾燥テトラヒドロフラン（５０（１＋Ａ’）中の化合物２９　（３ ７９，０，１３４モル）の溶液に、テトラヒドロフラン中のポラン−硫化メチル 複合体の２Ｍ溶液（１００ｍｌ。

０．２モル）を滴加（４５分）しモして０℃で３時間撹拌する。それから、水（ １０（１＋／）を滴加し、混合物をさらに水（４００■ｌ）および酢酸エチル（ ８００ｍＡ’）で希釈する。有機相を分離し、水（３Ｘ　１５０＋＋７）で洗浄 し、乾燥（ＮａｌＳＯ４）しそして蒸発する。残留物を側ｘｃｈ　（１００＋＋ ／）に懸濁し、沈澱した３０を濾去しモしてＣＬＣｊ！ｔ　（３０＋＋７）で洗 浄する。

無色のそして時おり僅かに赤色の結晶として３０　（２６，７４９，８５％）を 単離した。この化合物は、次の工程に使用されるほど十分に純粋である。ＴＬＣ （シリカゲル）：Ｒｆｏ、１５（トルエン／テトラヒドロフラン　１：１）。

実施例８４ （スキーム１８参照） 乾燥メタノール（１，５１）中の３０（２６，６９，０，１１４モル）の溶液に 、硫酸（９５〜９７％）４ｍｌを加えそして溶液を室温で２日撹拌する。この溶 液を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、部分的に蒸発してメタノールを除去し、水 （５００ｍｌ）で希釈しそして酢酸エチル（２Ｘ　５００＋＋／）で抽出する。

有機層を水（２５０■ｌ）で洗浄し、乾燥（ＮａｌＳＯ４）　Ｌ、次に蒸発する 。残留物を、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル３　：　１　（Ｖ／Ｖ）を使用 してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。無色の粘稠なシロップとして ３１（２５，７９，９１％）を単離した。ＭＳ　（７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　２ ４７　（Ｍ”、８　）、１３０（１００）。

実施例８５ （スキーム１８参照） ０℃の乾燥ジクロロメタン（１００属り中の３１　（５，０９，２０，２ミリモ ル）およびピリジン（３，２ｇ、４０．４ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンス ルホニルクロライド（５，ｈ、２６．３ミリモル）を少量ずつ加える。溶液を、 ０〜５℃の冷却器中で４日放置させる。溶液を、重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ　 ５０ｓ＋Ａ’）で洗浄し、乾燥（ＮａｌＳＯ４）　シタに蒸発する。

残留物を、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル９５：５（Ｖ／Ｖ）を使用してシ リカゲル上でクロマトグラフィー処理する。粘稠な油として化合物３２　（Ｒｆ 　Ｏ，３）を単離し、これをジイソプロピルエーテルから再結晶して無色の結晶 （６，９４ｇ、８５％）を得た。ＭＳ　（７０ｅｖ）　：　＠／Ｚ　４０１　（ Ｍ◆。

８　）　、１３０（１００）。

実施例８６ （スキーム１８参照） 乾燥ジメチルホルムアミド（６（１＋Ａ’）中の化合物３２（３，５９，８，１ ３ミリモル）およびシアン化カリウム（０，８５０９，１３，１ミリモル）を、 １１０℃で１６時間撹拌する。溶液を真空蒸発しそして残留物を、酢酸エチル（ ２０（１＋１）および水（２００ｓ＋／）に溶解する。有機層を分離し、乾燥（ ＮａｌＳＯ４）　シそして蒸発する。残留物を、溶離剤としてトルエン／酢酸エ チル９　：　１　（ｖ／ｖ）を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す ることにより精製する。無色のシロップとして化合物３３（トルエン／酢酸エチ ル　４：１中ＲｆＯ，４）（１ｇ、４５％）を単離した。ＭＳ　（７０ｅＶ）　 ：　ｒｓ／ｚ　２５６（Ｍ”。

８）　、１３０（１００）。

実施例８７ ＣＲ’＝２−アダマンチル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ｃ＝１、スキーム１８参照） カルバミン酸、［３−（１８−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４ −オキソ−４−（（２−フェニルエチル）アミノ〕ブチル〕−，トリシクロ（３ ，３，１，１１・７〕デク−２−イルエステル、（±）− 化合物３７への化合物３３の変換を、化合物６への化合物２の変換と同様にして 行った（合成スキーム１５ａ参照）。

溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／　ＭｅＯＨ９８：　２　（ｖ／ｖ）を使用したシリ カゲル上のクロマトグラフィー分離後、無色の無定形の固体として５２％の収率 で３７ａを単離した。融点７０〜８０℃。ＭＳ　（７０ｅＶ）　：　ｉｌｌｚ　 ５２７　（Ｍ’、２　）　、１３０（１００）。

実施例８８ （ＲＩ＝２−アダマンチル、Ｒ３＝−ＣＩ１２０■、Ｒ４＝ＨＳＣ＝１、スキー ム１８参照） カルバミン酸、［４−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕− アミノ］−３−（ｉｌｌ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４−オ キソブチル〕−，トリシクロ［３，３，１，１３・７〕デク−２−イルエステル ３７ａの合成と同様な方法において、溶離剤としてＣＨｔＣｊｘ／　ＭｅＯＨ９ ８：　２　（ｖ／ｖ）を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー分離後、無 色の無定形の固体として５２％の収率で化合物３７ｂを単離した。融点７０〜８ ０℃。ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｖａ／ｚ　５２７　（Ｍ”、２）　、１３０（１ ００）。３７ｂは、２種のジアステレオマーの混合物である（キラル中心におけ るＳ配置は（Ｓ）−（−）−フェニルアラニノールから誘導される）。

実施例８９ エチリデン−イソプロピルアミン（６９）イソプロピルアミン（８５＠Ｚ、１． ０モル）を、１時間にわたって、水浴中で冷却したアセトアルデヒド（５６＠Ｚ 。

１．０モル）に徐々に加える。添加完了後、混合物をさらに２０分撹拌する。水 酸化カリウム片を、溶液が２層に分離されるまで加える。有機相を分離しモして ０℃の破砕した水酸化カリウム上で貯蔵する。乾燥した物質を室温で真空下で蒸 溜して標記化合物（１）（５１，４ｙ、６０％）を得た。沸点２５−３０℃／１ ０■。δＨ（３００ＭＨｚ　；　ＣＤ（Ｊｓ）　：　１．０９（６Ｈ，ｄ、！　 ６．３　Ｈｚ、２Ｃ）Ｉｓ）　、１．８８（３Ｈ，ｄ、　！　４．８　Ｈｚ。

ＣＨ，ＣＨ）。

３−（イソプロピル−アミノエチリデン）−インドール氷酢酸（１５０翼ｌ）中 のインドール（２５，０９，０，２１３モル）の溶液を、水浴中で冷却しそして 撹拌しながら１時間にわたって、トルエン（５０鳳ｌ）中のエチリデン−イソプ ロピルアミン（６９）（１７，３９，０，２０３モル）を滴加する。得られた混 合物を０℃で５日間保持する。この時間の後に、混合物を氷−エーテル混合物に 性用する。エーテル層を分離しそしてＩＮ硫酸水素カリウム（２Ｘ　１００ｍ１ ）で抽出する。合した水性相をエーテル（２Ｘ　５Ｔｏ／）で洗浄し、それから ＩＯＮ水酸化ナトリウムで塩基性にする（温度を２５℃以下に保持しながら）。

アルカリ性溶液をエーテル（４Ｘ　２５０ｍＡ’）で抽出する。有機相を乾燥（ ＭｇＳＯ４）　Ｌそして蒸発乾固して標記化合物（２）（２４，６９，６０％） を得た。

融点１０７〜１１２℃。（文献！、１０８〜１１４℃）。

υｒＲａｘ　（フィルム）　３４７９　ｃｍ−’　（インドールＮＨ）　；δ８ ．２１（ｉｌｌ、　ｂｒｓ、インドールＮＨ）。

ジベンジルアセトアミドマロネート（７１）ベンジルアルコール（２６＋＋／、 　０．２５ミリモル）中のジエチルアセトアミドマロネート〔＾１ｄｒｉｃｈ） 　（９，１９１，４２ミリモル）を、２００℃の油浴中で加熱する。窒素の緩慢 な流れを、溶液に泡立導入しそしてエタノールを留去する。４時間後に、反応混 合物を室温に冷却しそして過剰のベンジルアルコールを１８５〜１９０℃に徐々 に上昇する油浴温度で真空除去する。この点において、蒸溜は非常に緩慢となる 。この溶液を、室温に冷却しそして得られた沈澱をイソプロパツールから再結晶 して標記化合物（７１）（１２，２ｇ、８５％）を得た。融点１１１〜１１２℃ （文献１１１０〜１１３℃）。

υｍａｘ　（フィルム）　１７５２．１７３４（エステルＣ＝０）、１６５１　 （アミド、Ｃ＝０）、７４０および６９４ｃｍ−’　（モノ置換されたｐＨ）　 ；δ　Ｈ（３００Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤＣＪｓ）　、　２．０５　（３Ｈ，ｓ。

ＮＨ）、７．２７（１０Ｈ，ｍ、２Ｐｈ）、δｃ　（７５，５Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ Ｃ４５）。

２２．５．５６，５６８．１２８．５．１３４．５．１６６、１７０゜ジベンジ ル（３−インドリルエチリデン）アセトアミドマロン酸）　（７２） 窒素の緩慢な流れを溶液に泡立導入しながら、アミン（７０）（５，４１９，２ ６，７ミリモル）、ジエステル（７１）（９，１２９，２ロアミリモル）および ナトリウムメトキシド（３８ｍｇ、０．７０ミリモル）を、トルエン（３０＋＋ ／）中で８５〜９５℃（浴温度）で加熱する。反応混合物を、この温度に５時間 保持し、それから−４０℃（冷凍器）に冷却する。粗製生成物を濾過しそしてイ ソプロパツールから再結晶させて標記化合物（７２）（８，２２ｇ、６４％）を 得た。融点１６２〜１６３℃（Ｐｒ’０Ｒ）（文献１６１−１６３℃）。

υｍａｘ　１７３７　（エステルＣ＝０）、１６７２　（アミド、Ｃ＝０）、７ ４３および６９７ｃｍ−’　（モノ置換されたｐＨ）　：δ　ＨＣＨ！Ｏ１１の １　ツ）、５．０８（１１１，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ、Ｃ１１ｚＰｈの１つ）。

Ｈｚ、ＣＤＣＪｓ）、１８．　２３．　３７．　６８．　７０．　１１１．５． 　１１５．　１１９．５゜１２２、　１２２．５．　１２７．　１２８．　１３ ４．５．　１３６．　１６７、　１６８゜１６９．５゜ （３−インドリルエチリデン）アセトアミドマロン酸ジエステル（７２）（９３ ０り、１．９２ミリモル）、水酸化パラジウム付炭素（Ｐｅａｒｌ＋ｗａｎ触媒 ）（１２５ｍｙ）および９５％エタノール（１１０ｍｌ）をバール水素添加容器 に入れそして３時間（水素の吸収が止むまで）２５℃で４５ｐｓｉの水素圧にう けしめる。反応混合物を、セライトを通して濾過して触媒を除去し、それから蒸 発乾固して標記化合物（７３）（５７６Ｗ９．９９％）を得た。この化合物は、 さらに精製することなしに使用した。

２−アセトアミド−３−（３−インドリル）ブタン酸マロン酸（７３）（５，４ ８ｑ、１８．０ミリモル）を、ピリジン／水（１：　１）（２０寓り中において 、ジ酸（Ｓｉ０２、ＥｔＯ■−ＥｔＯＡｃ（１：　１）＋１％ＡｃＯ［Ｉ、　Ｒ ｆ　Ｏ，２６）が残留しなくなるまで、還流する。反応混合物を、冷却し、水（ ５０＋ｓｌ）で希釈しそして１０％硫酸（５０ｍｊりで酸性にする。得られた溶 液を０℃で一夜放置して結晶化させる。褐色の固体を濾去しそして乾燥して２− アセトアミド−３−（３−インドリル）ブタン酸異性体Ａ（７４＾）（１，３０ ９，２８％）を得た。

δ　Ｈ（３００Ｍ　Ｈｚ　；　ｄｓ−ＤＭＳＯ）、　１．３２（３Ｈ，！９　Ｈ ｚ、　ＣＨｓ）。

７．３４（ＩＨ，ｄ、　！　８　Ｈ２，アミドＮ！り、　７．５４（１Ｂ、　！ 　８　Ｈｚ。

インドール７−Ｈ）、　８．０４（１）１．ｄ、　！　９　Ｈｚ、インドール− ４１）、１０．８１（ＩＨｂｒｓ、インドールＮ！り、　ｃａ　１２．４　（ｖ ｂｒｓ。

ＣＯ！！り。

濾液を酢酸エチル（４Ｘ　１００ｍ１）で抽出する。酢酸エチル抽出液を、合し そして水（２Ｘ　５０ｍ１）で洗浄しそれから１０％炭酸水素ナトリウム（２Ｘ 　１００＋＋１）で抽出する。

炭酸水素ナトリウム抽出液を、４Ｎ硫酸で酸性にし、それから酢酸エチル（２Ｘ 　７５１１４）で抽出する。この酢酸エチル溶液を水（２Ｘ　２５ｍ１）で洗浄 し、それから蒸発乾固してベージュ色のフオーム状物、２−アセトアミド−３− （３−インドリル）ブタン酸異性体Ｂ　（７４Ｂ）（２，１７９，４６％）を得 た。

δ　Ｈ（３００Ｍ　）ｌｚ、ｄ、−ＤＭＳＯ）、１．３２（３１１，ｄ、シフ　 Ｈｚ。

４．６６（ＩＨ，ｓ、ＣＢ（ＣＯＯ■）ＮＨＡｃ）、６．９３−７．１９（３Ｈ ，ｍ）、７．３４（１８゜酸（７４Ａ）および（７４Ｂ）の脱アセチル化酸（７ ４＾）および（７４Ｂ）を、同じ操作によって別々に脱アセチル化する。窒素を ４Ｎ硫酸（２５＋＋／）中の酸（７４Ｂ）　（３，９６９，１５、２ミリモル） の混合物に３０分泡立導入し、それから混合物を、すべての固体が溶解するまで 還流する。溶液を室温に冷却しそして０．４Ｎ水酸化バリウムで中和してｐＨ８ にする。バリウム塩を固体の二酸化炭素で沈澱させ、混合物を沸点に加熱しそし て熱時濾過する。溶剤を真空中で除去しそして粗製生成物を、逆相カラムクロマ トグラフィー〔溶離剤としてメタノール−水（１：　６）を使用〕により精製し て、１　：　３　（７５＾：　７５Ｂ）の比で２−アミノ−３−（３−インドリ ル）ブタン酸（７５）（２，３４ｇ、７１％）を得た。融点１９８〜２１２℃（ 文献！、２１８〜２２５℃、分解）。

２−アダマンチルクロロホルメート ジクロロメタン（２０（１−／）中の２−アダマンタノール（１０，１９，６６ 、５ミリモル）の溶液を、水浴中で冷却する。

ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）（７，５５ｇ、２５， ４ミリモル）を加え、次いで温度を２０℃以下に保持するような速度でピリジン （５，’１ｍｌ、　７７ミリモル）を滴加する。さらに１０分後に、混合物を室 温に加温しそしてさらに２．５時間撹拌する。ジクロロメタンを、加熱すること なしに真空中で除去しそして残留物を酢酸エチル（５０，／）でスラリー化する 。ピリジニウム塩酸塩を濾去しそして濾液を加熱することなしに蒸発乾固して２ −アダマンチルクロロホルメート（７６）（１３，７ｇ、９６％）を得た。

δ　Ｈ（３００Ｍ　ｌｌｚ、　ＣＤＣ／ｓ）、　１．４８−２．３２（１４Ｈ， 創アダマンチル）、　５．０１（１）１．ｔ、　Ｊ　３　Ｈｚ、アダマンチル２ −Ｈ）　：　（文献２）δＨ（ＣＣ４４）　１．３−２．４（１４Ｈ，ｍ）、　 ４．９５（Ｉｌｌ、ｓ）。

２−（２−アダマンチルオキシカルボニル）アミノ−３−（３−インドリル）ブ タン酸（７７）ＩＮ水酸化ナトリウム（２，２９ｍ／）中のパーセントアミノ酸 （７５）（４４９ｍｗ、２２９ミリモル）を、炭酸水素ナトリウム（２１１ｍｐ 、２．５ミリモル）に加える。この混合物を０℃（水浴）に冷却し、ジオキサン （２，２９＋＋１）を加え、次いで撹拌しなからジオキサン（２，２９＋１）中 のクロロホルメート（７６）（７４２厘９．３４４６ミリモル）の溶液を滴加す る。すべてアミノ酸がなくなったとき（ＴＬＣＳｉＯ□、ジクロロメタン中４％ メタノール）、ジオキサンを真空中で除去しそして残留物を１０％クエン酸と酢 酸エチルとの間に分配する。水性相を、さらに酢酸エチルで抽出する。有機抽出 液ヲ合し、乾燥（ＭｇＳ０４）　シそして蒸発乾固する。粗゛製酸を普通のシリ カ上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（３：２ ０）　＋０．５％酢酸を使用）により精製して、２−（２−アダマンチルオキシ カルボニル）アミノ−３−（３−インドリル）ブタン酸（７７）（５７０り、６ ３％）を得た。

δ　Ｈ（３００Ｍ　Ｈｚ、　ｄｓ−ＤＭＳＯ）、　１．３４（３■、　ｄ、　！ 　８ＪＺ、　ＣＨ３）。

１、６８−２．００（１４Ｈ，ｍ、アダマンチル）、３．４０−３．５３（ＩＩ Ｉ、　ｆｆｉ。

１ｎｄ（Ｊｊ（ＣＬ））、　４．３６（１０，ｂｒｔ、　Ｃ！！（ＣＯｚＨ）） 、　４．５９（ＩＨ，ｓ。

アダマンチル２−Ｈ）、　６．７３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　９　）１ｚ、ウレタ：／ 　ＮＨ）。

６．９６（ＩＨ，ｔ、Ｊ　７　ｔｌｚ、インドール５−Ｈ）、　７．０６ａ（Ｉ Ｈ，ｔ、　！７１１ｚ、インドール６−Ｈ）、　７．１７（ＩＨ，ｂｒｓ、イン ドール２−ＮＨ）ｍ、　ｃａ　１２．６（ｖｂｒｓ、　Ｃ０Ｊ）。

２−アダマンチルオキシカルボニル−〇、Ｌ−β−メチルーＤ、Ｌ−１−リプト ファンーし一フェニルアラニノール酢酸エチル（５厘ｌ）中のカルボン酸（７７ ）（２８８買９．０．７２６ミリモル）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキンルカルボジ イミド（ＤＣＣＩ）（１７３１１９，０８３８ミリモル）および１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（９１２］、＊ｇ、０８９５ミリモル）を、０ ℃で１時間撹拌する。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２３す、０．１９ ミリモル）およびフェニルアラニノール（１６３す、ｌ、０８ミリモル）を加え 、そして混合物を０℃でさらに２時間それから室温で４８時間撹拌する。混合物 を濾過しモして濾液を５％クエン酸（２Ｘ　１（ｌｃ／）　、飽和炭酸水素ナト リウム（１０ｇｊ）　、再び５％クエン酸（１０■りおよび食塩水（１０＋＋ｌ ）で洗浄し、乾燥（ｌＩｇｓ０４）　シタに蒸発乾固する。粗製生成物を、普通 のシリカ上のカラムクロマトグラフィー〔溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（ １：１）を使用〕により精製して２−アダマンチルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ− β−メチル−Ｄ、Ｌ−）リブトファンーし−フェニルアラニノール（７８）（４ ５ｍｖ、１２％）を得た。融点９９〜１０１℃。（実測値：Ｃ７１，７，Ｈ７， ６５，Ｎ　７．４゜Ｃ３２Ｎ、９ＮＳＯ４・０．５　Ｈ，Ｏに対する計算値：　 Ｃ７１，３５，ｆｌ　７．５゜Ｎ７．８％）。

υｌ１ｌａＸ（フィルム）　３３６０　（ＯＲ）、１６９５　（ウレタン　Ｃ＝ ０）、１６５８（アミド　Ｃ＝０）、７４６および７０２ｃ＋＋−’（モノ置（ ＩＨ，ｂｒｓ、　ＯＨ）、　２．４３−２．６９（２１１，ｎ＋、　Ｃｌ１２Ｐ ｈ）、　２．８４（ｌ１１．ｂｒｓ。

（Ｈｌ、ｓ、アダマンチル２−Ｈ）、５．４９（Ｉｌｌ、ｂｒｓ、ウレタンＮｌ ＋）、６．８７（ＩＩｌ、　ｂｒｓ、アミドＮｉ１）、　６．９５−７．３８（ ９Ｈ，ｍ、イン８、２６（ＩＨ，ｓ、インドールＮＯ）　；　ｍＨｚ　（ＦＡＢ ）　５３０　（Ｍ◆千１）。

２５７、　２３２．　２１７．　１８１．　１４４．　１２６　（１００％）、 １０９゜実施例９Ｏ Ｎ−（Ｄ−３−（１１−インドール−３−イルメチル）−３−ｙｌチル−Ｎ−（ （ト！Ｊシクｏ　［３，３，１，１”）　チク−２−イルオキシ）カルボニル〕 −β−アラニル）　−Ｌ−２−フェニルグリシン、　ＡｄＯＣ−（（Ｄ）−３− （ＩＨ−インドール−３−イルメチル）ｂ＾ｌａ−（Ｌ）−２−フェニル）ｃｉ ｙ工程１　、２ＡｄＯＣａ　ＭｅＲＴｒｐＣＨＮｚ　（ジアゾケトン）の合成Ｏ ℃の無水のＴＨＦ　（２０ｍＡ’）中のＮ−メチルモルホリン（２５３ｍｇ、２ ．５０ミリモル）および２ＡｄＯＣａ　Ｍｅ−Ｒ−ＴｒｐＯＨ（９９０鳳９．２ ．５０ミリモル）の溶液、無水のＴＨＦ　（１０ｍｌ）中のイソ−ブチルクロロ ホルメート（３４０■９．２．５０ミリモル）の溶液で滴加処理しそして２０分 撹拌する。それから、反応混合物を濾過しそしてエーテル中のジアゾメタン（６ ミリモル）の溶液を、濾液に加える。それから、これを室温に加温しそして１２ 時間放置する。過剰のジアゾメタンを＾ｃｏｎ　（Ｉ　Ｉｔｌ）で反応停止しそ して混合物を真空中で蒸発乾固する。それから、残留物を、溶離剤としてｎ−ヘ キサン：　ＥｔＯＡｃ　（４：　１それから３＝１）を使用しシリカゲルクロマ トグラフィーにより分離して、黄色の結晶としてジアゾケトン（スキーム１９、 Ｎｏ、２）を得た。融点１８２．２〜１８２．７℃（Ｍｅｒｉｔ）　。（ａ）？ ＋６４°（ｃ　＝０．５、ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）　３４００−３２００．　２９１３．　２８５４．　２１０６ ．　１６９３および１３５２ｃ＋＋−’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）６１．４９ （３１，ｓ）、１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ）、　１．７０−２．０５（１２ Ｈ，ｍ）、　３．３０−３．４０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

４．８６（ＩＨ，ｓ）、　５．２０−５．４０（１Ｂ、ｂｒ　ｓ）、５．５６（ ＩＨ，ｓ）、　６．９５７　Ｈｚ）、　７．３３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８　Ｈｚ） 、　７．５５（ＩＩＩ、ｄ、！　８　Ｈ２）。

８、５０（１１，ｓ）　；　ＭＳ　７１竺（ＦＡＢ）　４２１．３（１１）、　 ３９３．２（５４）。

３５１．２（９）、　３０７．２（２２）および２５９．１（１００）　；分析 値（ＣｚＪｚｓＮ４０ｓとして） 計算値：　Ｃ６８，５５Ｈ６，７１Ｎ　１３．３２％実測値・　Ｃ６８，５１Ｈ ６，７３Ｎ　１３．２６％フェニルメチル（Ｒ）−β−メチル−β−［〔（トリ シクロ（３，３，１，１’・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕 −ＩＨ−インドール−３−ブタン酸工程２．上記化合物（スキーム１９、Ｎｏ、 　３　）の合成ベンジルアルコール（３０ｍＡ’）中のジアゾケトン（工程１に おいて製造した）（４，２０９，１０，０ミリモル）の溶液を、室温で、安息香 酸銀の溶液（Ｅｔ３ＮＬＯｍｌ中に安息香酸銀１ｇを含有する溶液５１１’）で 処理する。これを、４時間撹拌し、活性炭で処理しそして石膏を通して濾過する 。

ベンジルアルコールを真空中で除去しそして残留物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ ２を使用しシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、ガラス状物質として ベンジルエステル（スキームＩ　、　Ｎｏ、　２　）（３，３ｇ、６６％）を得 た。融点４７〜５２℃。（α漕＝＋＋７．６°（Ｃ＝１、ＭｅＯＩＩ）。

ＩＲ（フィルム）　３５００−３２００．　２９０８．　２８５５．　１７５０ −１６８０ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣら）６１．３９（３１１，ｓ）、　１ ．５１（ＩＨ，ｓ）、　１．５４３０６、２（３２）および１３５．２（１００ ）　；分析値（Ｃｓ＋ＨｓｓＮｚＯｓとして）計算値：　Ｃ７４，３７Ｈ７，２ ５Ｎ　５．６０％実測値：　Ｃ７４，４４Ｈ７，２０Ｎ　５．７５％（Ｒ）−β −メチル−β−〔〔（トリシクロ［３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキ シ）カルボニルコアミノ）−１８−インドール−３−ブタン酸、＾ｄＯｃ−（ａ 　−１ｉｅ）ＤＴｒｐ工程３．上記化合物（スキーム１９、Ｎｏ、　４　）の合 成無水エタノール（ｌＯＴｏＡ’）中のベンジルエステル（工程２において製造 した）（１，０９，２ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム付炭素（１００ｍ ｇ、１０％ｗ／ｗ）で処理しそして得られた懸濁液を、３０℃の温度で撹拌しな から５０ｐｓｉの水素の雰囲気に４時間うけしめる。それから、この反応の混合 物を石膏を通して濾過しそして溶剤を真空中で除去する。残留物を、溶離剤とし てＭｅＯｌｌ　：　ＨｚＯ（３：　１　）を使用し逆相シリカ上でカラムクロマ トグラフィー処理しそして固体の生成物をクロロホルムから再結晶して白色の固 体として酸（７００ｍｅ、８５％）を得た。融点１９８〜２０１℃（ＣＨ（４３ ）　。（α）？Ｆ＝＋２０°（Ｃ＝１、ＭｅＯＩＩ）。

ＩＲ（フィルム’）　３５００−３３００．　２９１２．　２８５６．　１７０ ４および７３４ｃｍ−’　；　ＮＩＩＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．４１（３Ｈ，ｓ ）、１．５３（１１１，ｓ）、１．５７（ＩＢ、ｓ）、１．７０−１．８５（９ Ｈ，ｍ）、１．９５−２．１０（４Ｈ，ｍ）、２．６９（ＩＨ。

分析値（Ｃ２４Ｈ３゜Ｎ４０４として）計算値：　Ｃ７０，２２Ｈ７，３７Ｎ　 ６．８２％実測値：　Ｃ７０，０３Ｈ７，３８Ｎ　６．７８％メチルＮ−ＣＤ− ３−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−Ｎ−［（）シンクロ ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕−β−アラニル 〕−Ｌ−２−フェニルグリシン 工程４．上記化合物（スキーム１９、Ｎｏ、　５　）の合成０℃のＥｔＯＡｃ　 （５０＋＋１）中の酸（工程３において製造しり）（５００ＩＩｇ、１．２０ミ リモル）およびペンタフルオロフェノール（２２４１１９，１２０ミリモル）の 撹拌溶液を、Ｎ、　Ｎ’　−シンクロヘキシルカルボジイミド（２６３ｍ＋９、 ■、３０ミリモル）で処理する。この混合物を、０℃で１８時間撹拌し、濾過し 次にＳ−フェニルグリシンメチルエステル（３０：ｂｗ、１５０ミリモル）を濾 液に加える。この反応混合物を、室温で４８時間放置し、１Ｍクエン酸溶液（２ ｘ　２０ｍｘ）　、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｘ２０＋＋１）および＋！２０　 （２Ｘ　２０ｍ１）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯｓ）　シた有機相を、真空中で 蒸発乾固しそして残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ：ＨｚＯ（３：　１）を使用 し、逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、非結晶性の固体として エステル（スキーム■、Ｎｏ、　５）（６ｏｏ＊、、９０％）を得た。融点７２ 〜８２℃。［α］％ｌ＋　＝＋５５．３’　（ｃ　＝　１、ＭｅＯ）１）。

ＩＲ（フィルム）　３５００−３２００．２９１６．２８５６．　１？４３．１ ６９４゜１６５７および１５０４ｃ＋＋−’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ　１ ．３５（３Ｂ、ｓ）、１．４０７．０８（ＩＨ，ｇ、　！　７　Ｈｚ）、　７． １７（ＩＨ，ｇ、　！　７１１ｚ）、　７．３０−７．４０（６Ｌｍ）、　７． ５９（ＩＨ，ｄ、　！　７．６　Ｈｚ）、　８．１４（ＩＨ，ｓ）　；ＭＳ　Ｍ ／ｅ（ＦＡＢ）　５５８．３（１２）、　３８３（１１）、１９８．１（３４） 、１７０．１（２７）および１３５．１（１００）　； 分析値（Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３０５として）計算値：　Ｃ７１，０７Ｈ７，０５Ｎ　 ７．５３％実測値：　Ｃ７１，３１Ｈ７，３０Ｎ　７．２８％グリシン、Ｎ−（ Ｄ−３−（１８−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−Ｎ−［（トリシ クロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕−β−アラ ニル〕−Ｌ−２−フェニル−＾ｄＯＣ−（（Ｄ　）　−３−（ＩＩＩ−インドー ル−３−イルメチル）　ｂＡｌａ−（（Ｌ）−２−フェニル）ｃｉｙ工捏工程実 施例９０、スキーム１９、Ｎｏ、　５の合成ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中のエステル （工程４において製造した）（３９９す、０．７０ミリモル）の撹拌溶液を、室 温で、１１□０（５１１）中のＣｌＯＨ（３０１９）の溶液で処理する。２時間 後に、混合物を、ＩＭ　Ｈ（Ｊ’溶液の添加によりｐＨ紙に対して酸性にする。

それから、溶剤を真空下で除去しそして残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ・Ｈ， Ｏ（３：　１）を使用して、逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより分離して 非結晶性の固体として生成物（実施９０）（２００１９，５３％）を得る。融点 １２０−１２５℃。〔α度＝＋４９．２°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）３４５０−３２５０．　２９１６．　２８５６．　１７５０− １６００゜１５ＩＯおよび１２５６ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣＡ！、）δ　 １．３４（３１１，ｓ）、　１゜５〇−１、５５（２８，ｍ）、１．６０−２． ００（１２）１．　ｍ）、２．５８（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　１２．７Ｈｚ）、　 ３．００−３．２５（３１１，ｍ）、　２．５０−４．００（ＩＩＩ、　ｂｒ） 、　４．６０−４．７５分析値ＣＣ３２Ｈ３□Ｎ３０５・０３・）１２０として ）計算値　Ｃ７０，００１１６，９０Ｎ　７．６５％実測値：　Ｃ６９，９７１ １６，８５Ｎ　７．６４％実施例９１ 〔α−（Ｒ本、Ｓ）〕−α−［［３−（ＩＨ−インドール−３−イル）−２−メ チル−１−オキソ−２−［（（）シンクロ（３，３，１，１’・７］デク−２− イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕ベンゼン酢酸、（Ｒ−（ Ｒ本、Ｓ＊）：１−　ＡｄＯＣ−（（Ｚ　−Ｍｅ）ＤＴｒｐ−Ｌ−フェニルグリ シン（スキーム２０参照） 工程１．オキサシロン（Ｒ）（４−（ｌｆｌ−インドール−３−イルメチル）− ４−メチル−２−（トリシクロ〔３゜３１１３・７〕デク−２−イルオキシ）　 −５（４Ｈ）−オキサシロン）（スキーム２０、Ｎｏ、　２　）の合成無水（７ ）　ＤＭＦ　（５ｍｌ＞中の＾ｄｅｃａ　Ｍｅ−Ｒ−ＴｒｐＯＨ（１，０９，２ ，５ミリモル）およびＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，５２ ９，２，５ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌する。それから、この混合物 を濾過しそして濾液を真空中で蒸発乾固する。残留物を、溶離剤としてヘキサン ＥｔＯ＾Ｃ（６：　１）を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して 白色の結晶針状晶としてオキサゾリン（スキーム２０．２）（８５０重り、９０ ％）を得た。融点１５０．５〜１５０９℃（ヘキサン）。（α）Ｆ＝＋９．０° （ｃ＝１、Ｍｅｏｌｌ）。

ＩＲ（フィルム）　、２９１０．　２８５７．　１８２３．　１６８１および１ ３９９ｃｍ＝　；　ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）６１．１０−１．２０（Ｉｌｌ、　 ｍ）、　１．３０（１５１１，ｍ）。

Ｈｚ）、７．０７（ＩＨ，ｄｔ、！　７．１　Ｈｚ）、７．１４（ＩＨ，ｄｔ、 Ｊ　７．５およ１６３．３（６１）、　１３５．２（７４）および１３０．２（ １００）　；分析値（ＣｚｓＨｔ＠ＮｚＯｓとして）計算値：　Ｃ７２，９９） １６．９２　Ｎ７．４０％実測値：　Ｃ７２，８８Ｈ６，９６Ｎ　７．３７％工 程２ ＤＩＩＩＦ　：　Ｈ，０（１：　１　）（１０肩り中のＳ−フェニルグリシン（ ４２Ｗ９．０．２８ミリモル）　、ＮａＨＣＯｓ（２３ｓ＋ｖ、０．２８ミリモ ル）およびオキサシロン（スキーム２０、Ｎｏ、　２　）（１００す、０．２６ ミリモル）の懸濁液を、室温で１８時間撹拌する。それから、溶剤を真空中で除 去しそして残留物をＥｔＯ＾Ｃ（２０ｍｔ’）および１Ｍクエン酸溶液（２０ｍ ｊ’）の間に懸濁する。水性相を分配し、ＥｔＯ＾Ｃ（２Ｘ　２０ｍ＋／）で抽 出しそして合した有機相をＬＯ（３Ｘ　１０＋＋１）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾 燥しそして溶剤を真空中で除去する。それから、残留物を、ＣＩＩｚＣ１ｚ中の ３％ＭｅＯＨそれから５％ＭｅＯＨ，Ｃｌ２（Ｊ’２中の０．５％ＩＩ　、　Ｏ ＩＩを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにうけしめて、非結晶性の固体と して生成物（実施例９１）（１０６＋ｇｇ、７７％）を得た。融点１３８〜１４ ３℃。〔α］ｐ＝＋８２°（Ｃ＝１、ＭｅＯＩＩ）。

ＩＲ（フィルム’）　３５００−３２００．　２９１３．　２８５５．　１６９ ６．　１６６６および１４９９ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ　１．４ ０−１．５０（２１１，ｍ）、　１．５６（３Ｈ，ｓ）、　１．６０−１．９５ （１２１１，ｍ）、　３．２６（ＩＩＩ、ｄ、　！　１４．６１１ｚ）。

６．８　Ｈｚ）、５．４０−５．８０（１Ｂ、ｂｒ）、６．９０（１Ｂ、ｓ）、 ７．００−７．１５（２Ｈ，ｓ）、７．２０−７．３０（６Ｈ，ｓ）、７．３５ （ＩＨ，ｄ、！　６．８　Ｈｚ）。

７．５３（Ｉｎ、ｄ、！　７．５　Ｈｚ）、８．４１（ＩＨ，ｓ）；）Ｉｓ　Ｍ ／ｅ　（ＦＡＢ）５３０、５（１３）、２１７．２（３８）　；分析値（Ｃｓ＋ ＨｓｓＮｓＯｓ０２ＨｚＯとして）計算値：　Ｃ６９，８３Ｈ６，６９Ｎ　７． ８８％実測値：　Ｃ６９，８５）１６．６６　Ｎ　７．７４％実施例９２ トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル（γ）−（２−〔２−（フ ェニルエチル）−アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イル）−１−メチル エチル〕カルバメート（スキーム２１参照） 窒素雰囲気下乾燥ＴＨＦ中の水素化硼素リチウムの溶液（２１１溶液、４■ｌ、 　８ミリモル）に、乾燥ＴＨＦ（５厘り中のクロロトリメチルシラン（１，７５ ９，１６，０ミリモル）の溶液を加える。白色の沈澱（塩化リチウム）が観察さ れる。２分後に、ＴＨＦ（１５＋＋４）中の（１８）（ｌｖ、２ミリモル）の溶 液を、徐々に（３〜４分にわたって）加えそして反応混合物を周囲温度で２０時 間撹拌する。反応混合物をＭｅＯＨ（５１１）で注意深く処理しそして揮発性物 質を４０°Ｃで真空中で除去する。残留物を、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチ ル（８０・２０）を使用しシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色 の油として（１９）（０，１４９，１４％）を得そして（１８）（０，５２ｇ） を回収した。回収した出発物質を基にした（１９）の収率は３０％である。アミ ン（１９）（０，１４９，０，２８ミリモル）を１ＩｅＯＨ（５ｍｌ”）に溶解 しモして４−トルエンスルホン酸水和物（０，０５４ｇ、０．２８ミリモル）で 処理する。溶液を蒸発して白色の固体を得た。

〔α〕。＝＋２２°（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）。

ＩＲ（フィルム）　２９２８および１７０８　（ｃ　＝ウレタン）。ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄａ）δ　１．２（３１１，ｓ、ＣＨｓ）、１．４−２．１（１４Ｈ， ｔｒｒ、アダマンチル）、　２．３（３Ｈ，ｓ、　Ｃ）ｌ、Ｐｈ）、　２．９− ３．７（８Ｈ，ｍ、　４　ｘ　ＣＨＩ）。

４、７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、アダマンチルＨ−２）、６．９−７．６（１５Ｈ， ｖａ、芳香族）、　８．３（１８，ｂｒ、　ＮＨｚ’の１つ）、　８．５（ＩＨ ，ｂｒ、　Ｎｌ２”の１つ）　、　１１．０　（１８，ｓ、インドールＮＨ）　 ；　ＭＳ　ｕ順（ＦＡＢ）　４８６（Ｍ＋　＋　Ｈ）（１００）、　１３６（５ ２）；分析値（Ｃ３＋　Ｈ３゜Ｎ、０２・Ｃ，Ｈ１ｌＳＯ３・０．７５Ｂ、０と して）計算値：　Ｃ６７，９８Ｈ７，２８Ｎ　６．２６％実測値：　Ｃ６７，９ ６Ｈ７，３１Ｎ　６．００ｚ融点９０〜９３℃。

エチル［Ｒ−（Ｒ＊、Ｓ＊））　−４−（［２−フェニルエチル］−（３−（１ １−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［［０リシクロ（３，３，１， １”・７］デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕− ４−オキツー−ブタノエート（スキーム２１．１９ｂ）化合物（１９ａ）と同様 な方法により製造した。白色固体０．１０２ｇ（８１％）を採取した。〔α度＝ ＋２６°（ｃ＝０．５、ｃｎｃら）。

ＩＲ（フィルム）　２９０５．２８５３．１？３２．１７１１．１６３４ｃｓ＋ −’　；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）６１．２（６Ｈ，ｍ）、１．３−２．１（１４Ｈ ，ｍ）、　２．６（４Ｂ。

ｂｒ　ｓ）、　２．９（２Ｂ、ｍ）、　３．０（１８，ｄ、　Ｊ　１４　Ｈｚ） 、　３．３−３．８（４Ｈ。

＠）、　４．０−４．２（３１，ｓ）、　４．８（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．３ （ＩＨ，ｂｒ）、　６．９−７．６（１０）１．ｉ）、　８．１（ＩＨ，ｂｒ　 ｓ）　；　ＭＳ　Ｍ／ｅ　（ＦＡＢ）　６１４（３６）　（Ｍ’＋Ｈ）　、　４ ８３（１００）、　４１９（２４）　；分析値（Ｃｓ７Ｈ４ｔＮ３０Ｂとして） 計算値：　Ｃ７２，４０ＩＩ　７．７２　Ｎ　６．８５％実測値：　Ｃ７２，１ Ｌ　Ｈ７，８７Ｎ　６．１６ｚ融点６７〜７０℃。

トリシクロ［３，３，１，１３・７］デク−２−イル［Ｒ−（Ｒ＊、Ｓ＊））− （２−［アセチル〔２−フェニルエチルコアミノ］−１−（ＩＨ−インドール− ３−イルメチル）−１−メチルエチル］カルバメート（スキーム２１の１９ａ） ０℃のジクロロメタン（２０ｇＩ）中の（１９）（０，ｉｔ、０．２ミリモル） の溶液に、塩化アセチル＜０．３ｍｌ、　４　ミリモル）を加え、次いでトリエ チルアミン（４滴）を加える。撹拌を、０℃で２０分つづけ、それから反応混合 物を、酢酸エチル（５０ｖｊりに溶解し、洗浄（水性ｔｌ（Ｊ、　［１，０，水 性ＮａＨＣＯ＊）　シ、乾燥（ＭｇＳ０４）シタに蒸発乾固する。残留物を、溶 離剤としてヘキサン−酢酸エチルを使用しカラムクロマトグラフィーにより精製 して灰白色の固体（０，０９２９，８５％）を得た。〔α〕己！＝＋２４°（ｃ 　＝０．２５、ＣＨＣ／　ｓ　）。

ＩＲ（フィルム）　２９０９．２８５５．１７０９．１６１０ｃｍ−’　；　Ｎ ＭＲ（ＣＤＣ４，）　δ　１．３（３Ｈ，ｓ）、１．４−２．１（１７Ｈ））、 ２．８（２Ｈ，ｅ）、３．１（１■、ｄ、　！　１４　Ｆｌｚ）、　３．３−３ ．７（４８，ｍ）、　４．０（１■、ｄ、　２１４　Ｈｚ）。

４．８（ＩＨ，ｓ）、５．５（１８，ｂｒ　ｓ）、６．９−７．７（Ｉｏｎ、ｍ ）、８．１（ＩＨ，ｂｒｓ）；　菖Ｓ　！／！　（ＦＡＢ）　５２８（４５）　 （Ｍ”＋Ｈ）　、３９７（１００）、３３３（２７）。

４−　（（３−（１Ｍ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（（（１− ジクロロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ 〕プロピル〕（２−フェニルエチル）アミノ〕　−４−オキソブタン酸（スキー ム２１．１９ｄ） ＴＨＦ　（５ｍｌ）中の（１９ｂ）（０，０４９，０，０６ミリモル）の撹拌溶 液に、メタノール（５ｍｌ）　、水（５ｍｌ）および水酸化リチウム−水和物（ ０１ｇ、２４ミリモル）を加える。反応混合物を、周囲温度で４０分撹拌し、そ れから酸性（２ＮＩＣ／水溶液、５０＋＋１）にしそして生成物を酢酸エチル（ ５０ｍｌ）で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空中（４０ ℃）で蒸発する。油状残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９ ：　１）を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製する。白色の固体０ ．０３１９　（８１％）を採取した。

ＩＲ（フィルム）　３４０（ｂｒ）、２９１２．　２８５２．　１７１４．　１ ７００゜１６３５ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（ｌＩｅＯＨ−ｄ４）　δ　１．１−２ ．２（１７Ｈ，ｗ、ＣＨ，＋アダマンタン／）、　２．６−３．２（６［１，ｍ 、３　ｘ　ＣＨｌ）、　３．４−４．１（６１１，ｍ、３Ｘ　Ｃｕｔ）、　４． ８（ＩＨ，ｂｒ、アダマンタン■−２）、　７．０−７．６（１０■。

■、芳香族）：（（り。＋４°（ＭｅＯＨ，ｃ　＝０．２．２２℃）、ＦＡＢＩ ｓ　５８６（５１）　（ｍ”＋ＴＩ）、　４５５（１００）、　３９１（２４） ％分析値（ＣｓＩＩＨ４ｓＮｓＯｓ・０．２５Ｈ，０として）計算値：　Ｃ７１ ，２２Ｈ７，４３Ｎ　７．１２％実測値：　Ｃ７１，２４Ｈ７，４６Ｎ　６．８ ７％融点９９〜９６℃。

実施例９３ トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル［Ｒ−（Ｒ本、８本）〕− （２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］−１−（ ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル〕カルバメート カルボン酸５６　（３８０ｍｇ、１．０ミリモル）およびＮ、　Ｎ’−ジシクロ へキシルカルボジイミド（２３０講ｇ、１．１ミリモル）およびペンタフルオロ フェノール を、ＥｔＯ＾ｃ　（２５ｍｇ中で懸濁しそして２時間撹拌し、それから、（Ｓ） −２−アミノ−３−フェニル−１−プロパツール（１５０ｇ＋９、１．０ミリモ ル）で処理しそして４０℃で１８時間撹拌する。混合物を濾過しそして濾液を飽 和水性クエン酸次いで飽和水性ＮａＨＣＯ２次いでｆ（２０で洗浄する。有機層 を、乾燥（ＭｇＳＯ＜）　シ、濾過し、真空濃縮しそして溶離剤として１１ｅＯ Ｈ　：　Ｈ２Ｏ　（４　：　１）を使用して逆相シリカゲルクロマトグラフィー ［Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ＠　ＲＰ−１ｇ］により精製して、生成物６　（０．３ ６ｇ、７１％）を得た。〔α〕ぴ＝２０、４°（ｃ＝０．２５、ＣＨ，Ｃｊ！２ ）。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）　６　１．８（１４Ｈ，ｍ）、　２．６０（２Ｈ，ｄ） 　：３．３０（４Ｈ。

７、６７（ＩＨ．ｄ）、　８．２５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

ＤＩＩＦ　（　６　ｍｌ）中のヒドロキシアミド（６）（スキーム２２参照）（ ５１７厘ｑ、１．００ミリモル）、イミダゾール（１４６厘９、２．　１５ミリ モル）および第３ブチルジメチルシリルクロライド（３５４ｍｇ、２３５ミリモ ル）を、室温で１８時間撹拌する。反応をＨ２Ｏ（４０１１／）により停止する 。この乳濁液を、エーテル（　８Ｔｏｊ’）で抽出する。このエーテルを、食塩 水で洗浄し、乾燥（ｌｉｇｓＯ４）　シ、濾過しそして真空中で濃縮する。

粗製物質を、カラムクロマトグラフィー［Ｓｉｎ２、溶離剤としてヘキサン−酢 酸エチル（２・１）を使用］により精製して、白色フオーム状物質としてシリル 保護されたアミド（　４７４１９、７５％）を得た。

７、０６（８Ｈ，ｍ，　Ｐｈ＋ｉｎｄ　ト２．　Ｈ−５，　トロ）、　６．９８ （１１１．ｓ）、　５．９１（６！１．ｂｒ　ｓ，　ＮＨ？）、５．４４（０． ４１１．ｂｒ　ｓ．　Ｎｌｌ？）、４、９０（１１１．ｓ。

７　タフ　メチルＨ−２）、　４．　５３（ＩＨ，　ｍ，　ＮＨＣ！！（Ｃｔ１ ２ｉｎｄ）ＣＯ）、　４．　１４（ＩＥＩ，ｍ，ＮＨ（４（ＣＨｔＯＳｉ）ＣＨ ２Ｐｈ）、３．３９（２Ｈ，ｍ，　ＣＬｉｎｄ）、３．２２（２Ｈ，　ｂｒ．　 （側ｚＰｈ）、　２．　１２−１．　５４（１４１１，　ｂｒ．　ｍ．　７ダマ ンチル）。

０、８８（２，９Ｈ，’Ｂｕ）、　０．０２（６Ｂ，ｓ，　２　ｘ　ＣＨｓ）　 ；　ＩＲ　（フィルム）ｓｖａｘ　２９２７＋　２８５６（アダマンチル）、　 １７０３　（ＣＯウレタン）。

１６６３ｃｍ−’　（ＣＯアミ　ド）。

シリル保護されたアミド（４１８ｇ＋９、０．　６６４ミリモル）およびＬａｗ ｅｓｓｏｎ試薬〔＾ｌｄｒｉｃｈ）　（２６８ｇｖ、０．　６６３ミリモル）を 、トルエン（　ＩＴｏＡ’）中で３０分還流する。この溶液を、室温に冷却しそ してシリカゲルのカラム上に性用する。

このカラムをＣＩ，（Ｊ，で溶離してトルエンおよび高Ｒｆ（０．　７４）Ｌａ ｗｅｓｓｏｎ試薬副生成物を試薬副生成上れから、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ ０〜３０％）を使用して溶離をつづけ、白色のフオーム状物質としてチアゾシン （９）　（７３り、２１％）を得た。融点５６〜６３℃。

’Ｈ　ＮｉｌＲ　（ＣＤ（Ｊｓ）　６　８．１６（ＩＩＩ，ｓ．　ｉｎｄ　ＮＨ ）、７．６３　（１８，ｄ．。

Ｊ　８　Ｈｚ，　ｉｎｄ　Ｈ−４）、　７．３８−６．９６（９１１．ｍ，　ｉ ｎｄ　ｎ−７，　Ｈ−６．　ＨＨ−２）、４．６２（ＩＨ，ｍ，ＮＣＩＩＣＨ２ Ｐｈ）、３．４４−２．８３（５Ｈ，−、ｉｎｄ　ＣＨ。

十ＰｈＣＨｚ＋ＣＩＩ　ｏｆ　Ｃ）＋２Ｓ）、２．６８（Ｉｌｌ，ｄｄ，　Ｊ　 ９，　１４　Ｈｚ，　ＣＨｏｆ　ＣＩ１２Ｓ）、　２．０９−１．４３（１４１ １，ｍ，　アダマンチル）　、　ＩＲ　（フィルム）　ｖｍａｘ　２９０９＋２ ８５４　（アダマンチル）　、　１６９８　（ＣＯウレタン）　、　１６２１ｃ ｍ−’　（Ｃ＝Ｎ）；ＭＳ　（Ｍ／ｅ；分析値（Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３ＳＯ２として ）計算値：　Ｃ７２，４８Ｈ６，８７Ｎ　８．１８　３６．２４％実測値：　Ｃ ７２，３２１’ｌ　７．０９　Ｎ　？、７５　５６．０９％実施例９４ （１−フェニルシクロペンチル ２Ｂ本月および（ＩＳ−’　（ＩＲ＊（３本）、２Ｂ本））−　［２−（（２− ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ）−１− （１８−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル］カル ノくメート（１−フェニルシクロペンチル）メチルカルボノクロロイデート 工程Ａ．塩化メチレン（　１５ｍｊ）中の１−フェニルシクロペンチルメタノー ル（０．　５３ｇ、３．　０ミリモル）の撹拌溶液に、ビス（トリクロロメチル ）カーボネート（０．　３３ｇ、１、１ミリモル）次いで０℃の塩化メチレン中 のピリジン（０．　２４９、３．３ミリモル）を加える。反応混合物を室温に加 温しそして１時間撹拌する。反応混合物を、濃縮しそして酢酸エチル（２５＋＋ ／）で希釈する。ピリジニウム塩酸塩沈澱を濾去しモして濾液を濃縮して半固体 （　０．　６５ｇ、９０％）を得た。’Ｈ　ＮＭＲ　（２００Ｍｌｌｚ，　ＣＤ Ｃら）６　７．　５０−７．　１０（５１．ｍ）、４．３０（２Ｈ．ｓ）、２． １０−１．９０（４１１，ｍ）、１．９０ー１．７５（４Ｈ。

−）。

α−メチル−Ｎ　−　［（　（　１−フェニルシクロペンチル）メチル］カルボ ニル）−ＯＬ−）リブトファンメチルエステル 工程Ｂ，乾燥ＴＨＦ　（ｔｏ真り中の１−フェニル１−シクロペンチルメチルク ロロホルメート（０．　６５ｇ、２．　７５ミリモル）の撹拌溶液に、α−メチ ル−ＤＬ−トリプトファンメチルエステル（０．　６０９、２．　５　ミリモル ）次いで乾燥ＴＨＦ中のトリエチルアミン（０．　５９、５．　０ミリモル）の 溶液を加える。反応混合物を３０分撹拌し、それから濾過し、濃縮しそしてクロ マトグラフィー処理して油（０．ｈ、９０％）を得た。

’ＥＩ　ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣ４３）δ８．０（ＩＩＩ，ｂｒ　 ｓ）、　７．５０（ＩＨ。

ｄ，　Ｊ　７　Ｈｚ）、　７．４０−７．０（８８，ｍ）、　６．６（１Ｂ，ｂ ｒ　ｓ）、　５．３５（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）、　４．１５（２Ｈ，ｓ）、　３．６５（３Ｂ，ｓ）、　３．６−３ ．０（２Ｈ，ｗ）、　２．１０−１．　８５（４Ｂ，■）、　１．　８５−１． 　６０（４Ｈ，　ｍ）、　１．　５５（３１１，　ｓ）。

α−メチル−Ｎ−（［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］カルボニル）− ＤＬ−トリブトファン工程Ｃ．水性１，４−ジオキサン（１　：　２）（６ｍｊ ）中の中間体Ｂ　（０．８７？、２ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．１ ３ｇ、３ミリモル）を加えそして室温で一夜撹拌する。

反応混合物を、濃縮し、水（５（１−／）で希釈し、稀ＩＣｌで酸性にし、酢酸 エチルで抽出しそしてクロマトグラフィー処理して白色のフオーム状物質（０． 　８９、９５％）を得た。

’Ｈ　ＮＭＲ（２００　１１１１ｚ，　ＣＤＣＪｓ）δ　８．０５（Ｉｌｌ，ｂ ｒ　ｓ）、　７．５５（ＩＨ。

ｄ，　Ｊ　７　Ｈｚ）、７．４５−７．００（９Ｈ，ｍ）、５．２５（ｉｌｌ， ｂｒ　ｓ）、４．２０−３、９０（２Ｈ．ｓ）、３．３５−３．０５（２１，鵬 ）、２．００−１．８５（４１１，■）、１．８５−１．６５（４１１，ｍ）、 １．５０（３Ｈ．ｂｒ　ｓ）。

（１−フェニルシクロペンチル）メチル（ＩＳ−　（ＩＲ＊（Ｒ＊）。

２Ｂ本〕〕および（ＩＳ−　（ＩＨ本（８章）、２Ｂ本））−　［２−（［２− ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ］−１− （ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カル バメート工程り．酢酸エチル（　１０＋＋／）中の中間体Ｃ　（０．４ｈ、１． ０ミリモル）の溶液を、ジシクロへキシルカルボジイミド（　０．　２３９、１ ．１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１７ｇ、 １．１ミリモル）で処理する。

室温で１時間撹拌した後、それを濾過する。この濾液に、塩化メチレンおよび酢 酸エチルの１＝１混合物中の２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオ ール（０．　１８ｇ、１、　０５　ミリモル）を加えそして一夜撹拌する。反応 混合物を、濾過し、濃縮し次にクロマトグラフィー処理して白色のフオーム状物 質として標記化合物（０．　２５ｖ、４４％）を得た。融点７８〜８３℃。

実施例９５ （４−ニトロフェニル）メチル（４Ｓ−　（４α，５α（Ｒ市）〕〕および（４ Ｓ−　［４α．５α（３本））］−　（２　−　［　（２．２−ジメチル−４− フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ〕−１−（ＩＨ−インドール −３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート αーメチル−Ｎ−［（（４−ニトロフェニル）メトキシ〕カルボニル］−ＤＬ− トリプトファンメチルエステル工ｆｆｌＡ．　方法は、ｐ−ニトロベンジルクロ ロホルメートを使用する以外は、実施例９４の工程Ｂに記載した通りである。半 固体として標記化合物（２．　５９、４９％）を得た。

’Ｈ　ＮＭＲ　（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ４ｓ）δ８．２０（２Ｈ，ｄ，　！ 　８．５　Ｈｚ）。

８、１０（１Ｂ，ｂｒ　ｓ）、７．６０−６．８０（７１（、ｍ）、５．６４（ １ｔ１．ｂｒ　ｓ）、５．２α−メチル−Ｎ−［［（４−ニトロフェニル）メト キシ〕カルボニル）−ＤＬ−トリブトファン 工程Ｂ．方法は、工程Ａの生成物を使用する以外は実施例９４、工程Ｃに記載し た通りである。フオーム状物質として標記化合物（　１．　８９、７５％）を得 た。

’　Ｈ　ＮＭＲ　（２５０　ＭＨｚ，　ＣＤ（Ｊ’ｓ）６８．１５−７．９５（ ３Ｈ，ｓ）、　？、６０−６．９（７Ｈ，ｍ）、　５．５３（ＩＨ．ｂｒ　ｓ） 、　５．２０（２Ｈ．ｓ）、　３．６０−３．２０（２Ｈ，ｍ）、　１．７３（ ３Ｂ，ｂｒ　ｓ）。

（４−ニトロフェニル）メチル（４Ｓ−（４α，５α（Ｒ本）〕〕および（４Ｓ −　（４α．５α（３本）））−　（２−　［　（２．２−ジメチル−４−フェ ニル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−１−（１１１−インドール− ３−イルメチル−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート 工程Ｃ．方法は、それぞれ工程Ｂの生成物および５−アミノ−２，２−ジメチル −４−フェニル−１．３−ジオキサンを工程Ｃの生成物および２−アミノ−１− フェニル−１、３−プロパンジオールの代りに使用する以外は、実施例９４、工 程りに記載した通りである。標記化合物（　２．　３ｑ、８５％）がフオーム状 物質として得られた。融点９２〜１０２℃。

実施例９６ （４Ｓ−［４α、５α（２本）〕〕および［４Ｓ−Ｃ４α、５α（８本）］〕− Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−α −メチル−α−（（［（（１−フェニルシクロペンチル）メチル〕アミノ〕カル ボニル〕−ＩＨ−インドール−３−プロパンアミド ［４Ｓ−（４α、５α（２本）〕〕および（４Ｓ−［４α、５α（８本）〕〕− 〕〕α−アミノーＮ−，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオキサン−５ −イル）−α−メチル−ＩＨ−インドール−３−プロパンアミド 工程Ａ、無水エタノール中の実施例９５の標記化合物（１，６５ｇ、２．８ミリ モル）の溶液を、触媒量の１０％パラジウム付炭素で処理しそして水素の圧力下 で一夜撹拌する。

それから、反応混合物をセライト上で濾過しそしてエタノールで洗浄する。濾液 を濃縮しそしてシリカゲルの小プラグを通して通過させて白色のフオーム状物質 （１，１ｇ、１００％）を得た。融点１８２〜１８５℃。

［４５−（４α、５α（Ｒ＊））］および（４Ｓ−（４α、５α（８本）〕〕− Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−α −メチル−α−（（（［（１−フェニルシクロペンチル）メチル〕アミノ〕カル ボニル］−１１１−インドール−３−プロパンアミド 工程Ｂ　乾燥ＴＩＩＦ　（１５＋＋１）中の工程Ａの生成物（０，４９１，１， ２ミリモル）の撹拌溶液に、室温で乾燥ＴＨＦ　（５１１１り中の１−フェニル シクロペンチルメチルイソシアネート（０，２６ｑ、１．３ミリモル）を加える 。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理しそして結晶化させて標記化合 物（０，２１ｇ、３０％）を得た。融点１２５〜１２８℃。

実施例９７ （ＩＳ−（ＩＲ＊（２本）、２ｇ本月および［ＩＳ−（ＩＲ＊（Ｓｔ）、２ｇ本 月−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル） −２−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−ＮＩトリシクロ（ ３，３，１，１’・７〕デク−２−イルプロパンジアミド Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−ＩＨ−インドール−３−メタンアミニウムアイオグイ ドグラミンメチオダイド（２）ＯＡＣ３６６２００（１９４４））。

グラミン（１）　（４３，５９，０，２９ミリモル）（化合物１〜２３に対する 合成スキーム２３参照）を、無水エタノール（２００ｍｌ）に溶解しそして沃化 メチル（１７ｍＡ’、０．２７ミリモル）を０．５時間にわたり滴加する。おだ やかな発熱が起こり、白色の沈澱を形成する。反応混合物を室温で一夜撹拌しそ してそれから０℃に２時間冷却する。白色の固体を濾過により集め、エタノール （５０ｍＡ’）で４回、ジエチルエーテル（５０ｍ１）で３回洗浄し、そして真 空乾燥する。生成物が白色の固体として得られた。７０．４ｇ（８３％）。ＩＲ （ＫＢｒ）３３０６、１４８３．１３４６．８１０．１６０ｃｍ−’ジエチル（ １８−インドール−３−イルメチル）メチルプロパンジオエート（３） 水素化ナトリウム（４，０９，０，１ミリモル）を、１０分にわたって、室温の ＤＭＦ　（２００ｍｊ）中のジエチルメチルマロネート（１７，４ｇ、０．１ミ リモル）の混合物に少量ずつ加える。

反応混合物を、５分撹拌しそしてグラミンメチオダイド（３３，５９，０，１１ ミリモル）を加えそして全体の混合物を０．５時間５０℃に加温しそしてそれか ら室温で一夜撹拌する。

水（２００ｍ／）を注意深く加えて反応を停止させる。全体の混合物をジエチル エーテル（５００ｓ＋ｉ’）および水（３０（］＋Ａ’）で希釈する。層を分離 しそして有機層を水（３Ｘ　２００＋＋／）で洗浄する。合した水性層を、ジエ チルエーテル（ＬＸ５００ｍｌ）で抽出し、エーテル層を水で洗浄し、有機抽出 液を合し、乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、濾過しそして濃縮する。

残留物を、溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル　１：１を使用してシリカゲル（ ７０〜２３０メツシユ）を通して濾過する。生成物含有フラクションを合し、濃 縮しそして溶離剤として８／２のヘキサン／ＥｔＯ＾Ｃを使用してシリカゲル（ ７０〜２３０メツシユ）を通して濾過する。赤色の粘稠な油として生成物を得た 。１３．１ｇ（４３％）。ＩＲ（フィルム）　３３９７．２９８３．１７３１． １３７６、１２５４．１１０８ｃｍ−’。

エチルハイドロジン（１■トインドールー３−イルメチル）−メチルプロパンジ オエート（４） 室温の９５％エタノール（５０＋＋ｊり中のジエステル（４，８５ｑ、０．０１ ６　Ｅリモル）の溶液に、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１６■ｌ）および溶液 が恰度くもるまでの十分な量の水を加える。反応が進行するにつれて水を加える 。２時間後に、反応混合物を回転蒸発器上で濃縮してエタノールを除去し、水で 希釈し酢酸エチルで洗浄し、１０％クエン酸溶液で酸性にし、食塩水を加えそし て全体の混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４） し、濾過し次に濃縮して褐色の油を得る。この褐色の油を、溶離剤として酢酸エ チルを使用してシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）上でクロマトグラフィー処 理しそしてそれから溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：　１）を使用して シリカゲル（７０〜２３０メツシユ）上で再クロマトグラフィー処理する。オレ ンジ色／黄褐色の油として生成物４が得られた。２．９２９（６６％）。ＩＲ（ フィルム）３４０２、２９８２．　１７１８．１４５８．１０９８．７４２Ｃ＠ −’。

エチル（±）−α−メチル−α−［（トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デク −２−イルアミノ）カルボニル〕−１■−インドール−３−プロパノエート（５ ）酸（１，４１ｇ、０．００５ミリモル）、アダマンタンアミン塩酸塩（０，９ ５ｖ、０．００５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ，０（０ ，６８ｇ、０．００５ミリモル）およびＣＨＩＣＩ。

（５０ｍ＃）の混合物を、０℃に冷却しそしてトリエチルアミン（０，８ｍ／、 ０．００５　ミリモル）を加えそして混合物を５分撹拌する。それから、ジシク ロへキシルカルボジイミド（１，０４９，０，００５ミリモル）を一度に加える 。反応混合物を室温で３日撹拌し、濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルにとり、１ ０％クエン酸、炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を 乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シ、濾過し次に濃縮してオレンジ色の油を得る。１／１の ベキサン／酢酸エチルの添加は、油を固化させる。この固体を濾過によって集め る。２．０５９（９８％）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４１８゜３３２７、　２９０？ 、１７１３．　１６３０．　１５４０．　１４５７．　１１１３ｃｍ−’。

（±）−α−メチル−α−〔（トリシクロ（３，３，１，１’・７〕デク−２− イルアミノ）カルボニル）−１■−インドール−３−プロパンＭ（６） エステル（１，０４９，２，５ミリモル）を、工９　／　−／Ｌ／　（１０＋＋ ４）に溶解しそしてＩＮ水酸化ナトリウム溶液（３，５ｍ／）を加えそして溶液 をくもらせるのに恰度十分な量の水を加える。

反応混合物を短時間５０℃に加温して溶液を得る。反応混合物を室温で１４日放 置する。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、水で希釈し、水溶液を酢酸 エチルで洗浄し、水性層を１０％クエン酸溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出し 、酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濾過し次に濃縮し て灰白色のフオーム状物質を得る。このフオーム状物質を、溶離剤として酢酸エ チルを使用してシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）を通して濾過する。灰白色 の固体として生成物を得た。０．８７ｇ（９０％）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４１１ ．２９０８．１７１６．１６１７．１５４０．７４０（４Ｓ−（４α、５α（Ｒ ＊）））および（４Ｓ−（４α、５α（３本）〕〕−Ｎ−（２，２−ジメチル− ４−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−（ＩＨ−インドール−３ −イルメチル）−２−メチル−Ｎ’−（）ジシクロ（３，３，１，１”・７〕デ ク−２−イル）プロパンジアミド（７） ジシクロへキシルカルボジイミド（０，３０ｇ、１．４６ミリモル）を、０℃の １０へのＣＨｚＣｂ／　ＤＭＦの混合物（３０肩ｌ）中の（４Ｓ、　５Ｓ）　− （＋　）−５−アミノ−２，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオキサン （０，３１ｖ、１．４４ミリモル）、酸（０，５３ｇ、１．３９ミリモル）およ び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール＜０．２２９．１．６３　ミリモル）の混 合物に加える。

反応混合物を０℃１時間そしてそれから室温で３日放置する。反応混合物を濃縮 乾固し、残留物を酢酸エチルにとり、この酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏｎ）　シ、濾過しそして濃縮乾固してオレンジ色 の油を得る。この油を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲ ル（７０〜２３０メツシユ）を通して濾過することによって精製する。白色の固 体として生成物が得られた。０．２４７９（３１％）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４ １゜２９１０、１６６５．１５０８．１２０１．７４２ｃ宵−’。

（ＩＳ−ＣＩＲネ（Ｒネ）、２Ｒネ〕〕および（ＩＳ−ＣＩＲ＊Ｃ５＊）、２Ｂ 本）〕−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチ ル］−２−（１Ｂ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−Ｎ＋）ジシク ロ（３，３，１，ｌ”・）〕〕デクー２−イルプロパンジアミド８） アセトナイド（０，１６ｇ、０．２８ミリモル）、メタノール（ｌｏ＠ｌ）およ びＩＮ　１ｌｃ４　Ｃ１■ｌ）の混合物を、室温で４時間放置する。反応混合物 を、加熱することなしに濃縮乾固する。酢酸エチルを加え、酢酸エチルを乾燥（ ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮しそして残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使 用して、シリカゲル（７０〜２３０メツシユ）上でクロマトグラフィー処理する 。白色のフオーム状物質として生成物が得られた。０．０７２７９（４９％）。

実施例９８ ［ＩＳ−ＣＩＲ本（Ｒ本）、２Ｂ本月および　［ＩＳ−Ｃｌ１１本（３本）、２ Ｂ本〕］−Ｎ＝　〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル エチル）−２−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−Ｎ１（ト リシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−１−イルメチル）プロパンジアミドエ チルα−メチル−α−〔〔（トリシクロ［３，３，１，１’・）〕〕デクー１− イルメチルアミノ〕カルボニル〕−ＩＨ−インドール−３−プロパノエート（９ ） 化合物５に対する操作により化合物４から化合物９を製造した。灰白色の固体と して生成物が得られた。

３、４９９（５８％）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４０２．３３３７．２９１３．２９ ０４．１７１８゜１６５２、　１１１６ｃｍ−’。

（±）α−メチル−α−〔〔（トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−１− イルメチル）アミノコカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（１ｏ ） 化合物６に対する操作により化合物９から化合物１０を製造した。白色の固体と して生成物が得られた。１．９５ｑ（７１％）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０．　 ２９１２．　１７１３．　１６５２．　１６２１゜１１８９、　１４６ｃｍ＝。

（４Ｓ−［４α、５α（Ｒ本）〕〕および（４Ｓ−［４ａ、５α（３本）〕〕− Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２ −（ＩＨ−インドール−３〜イルメチル）−２−メチル−Ｎ’−（）ジシクロ［ ３，３，１，１”・７〕デク−１−イルメチル−プロパンジアミド（１１）化合 物７に対する操作によって化合物１ｏから化合物１１を製造した。白色のフオー ム状物質として生成物が得られた。０．８３９（７２％）。ＩＲ（ＩＢｒ）　３ ４１Ｂ、　２９０４．１６６６、１５５８゜１１０６ｃｍ−’。

（ＩＳ−（ＩＨ本（Ｒ本）、２Ｒ＊））および　［ＩＳ−（１１？＊（Ｓｔ）、 ２Ｂ本）〕−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル エチル）−２−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−Ｎ’−（ ）ジシクロ（３，３，１，１’・７Ｊデク−１−イルメチル）プロパンジアミド （１２）化合物８に対する操作により化合物１１から化合物１２を製造した。白 色のフオーム状物質として生成物が得られた。０．２６３３９（９１％）。ＩＲ （ＫＢｒ）　３３４１．１６５２．１５８ｇ、　１５４４゜１４７７、６９９ｃ 属伺。

実施例９９ （ＩＳ−ＣＩＲネ（Ｒ＊）、２Ｒネ〕〕および　［ＩＳ−ＣＩＲネ（Ｓｔ）、２ Ｒ木〕］−α−（（［（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ〕 カルボニル〕アミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２ −フェニルエチルツーα−メチル−ＩＨ−インドール−３−プロパンアミド（４ Ｓ−Ｃ４ａ、５ａＣＲ本）〕〕および（４Ｓ−（４α、５α（Ｓｔ）〕〕−１， １−ジメチルエチル（２−（（２，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオ キサン−５−イル）アミノ〕−１−（１Ｂ−インドール−３−イルメチル）−１ −メチル−２−オキソエチル〕カルバメート（１４）化合物７の操作により化合 物１４を製造した。白色のフオームとして生成物が得られた。４．７０ｇ（９８ ％）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４１３．　１７０７．　１６６３．　１５０７．　１ ５０１．　１４５８．　１１６８゜７４３ＣＭ−’。

［４Ｓ−（４α、５α（Ｒ＊））］および（４Ｓ−［４α、５α（Ｓ”）’ｌ） 　−α−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオキサン −５−イル）−α−メチル−１１１−インドール−３−プロパンアミド（１５） 無水の塩化水素ガスを、ジクロロメタン（８Ｔｏｌ）中のｔ−ブチルオキシカル ボニルアミン１４（３，４ｇ、６．７ミリモル）の溶液に５分泡立導入する。反 応混合物を室温で１時間放置しそしてそれから飽和重炭酸ナトリウム水溶液に性 用する。塩化ナトリウム溶液を加えそして水溶液を酢酸エチルで２回注加する。

有機抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＯｎ）　Ｌ、濾過しそして濃縮する。残留物を 、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）を通 して濾過し、灰白色の固体として生成物を得た。２．１８ｇ（８０％）。ＩＲ（ ＫＢｒ）　３３５６．　３２４４．　１６４６．　１５１４゜７４４ｃｍ−’。

［：４Ｓ−［４α、５α（Ｒ本）］〕および［４Ｓ−（４α、５α（３本）〕〕 −α−（［［［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニ ル〕アミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオキサン− ５−イル）−α−メチル−１■−インドール−３−プロパンアミド（１６ａ）（ ４Ｓ−［４α、５α（Ｒ＊）））および［４Ｓ−（４α、５α（Ｓす〕〕−α− （（（［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニル〕ア ミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イ ル）−α−メチル−ＩＨ−インドール−３−プロパンアミド（１６ｂ）酢酸エチ ル（３Ｌｌ）中のアミン１５　（０，４０ｇ、１ミリモル）および２．６−ジイ ツプロピルフエニルイソシアネート（０，２３９，１，１ミリモル）の混合物を 、簡単に加熱して溶液を形成させる。反応混合物を室温で２日間放置する。

反応混合物を濃縮して粘稠な油を得る。この油を、溶離剤として酢酸エチルを使 用してシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）上でクロマトグラフィー処理する。

白色の固体として低い極性のジアステレオマー１６ａが得られた。

０、２８７６ｇ。白色の固体としてより高い極性のジアステレオマー１６ｂが得 られた。０．２３６９９゜全体の収率８７％。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４３１．２９ ６４．１６７５．１５００．１２３９．７４１ｃｍ−電。

［ＩＳ−（ＩＨ本（Ｒ＊）、　２Ｒ＊］）および［ＩＳ−（ＩＲ＊（３本）、２ Ｂ本））−α−［［（（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ〕 カルボニル〕アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２ −フェニルエチル〕−α−メチル−１１−インドール−３−プロパンアミド（１ ７ａ）化合物８に対する操作により１６ａから化合物１７ａを製造した。白色の フオーム状物として生成物が得られた。

０．０８９３ｇ（４８％）　。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４００．３３４３．　１７３ ３．１６６３゜１５１３．７４２ｃ＋＋−’０ 実施例１００ （ＩＳ−（ＩＲ＊（Ｒ＊）、２Ｒ＊）］または（ＩＳ−ＣＩＲ本（Ｓ）、　２Ｂ 本〕〕−α−（（［［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］アミノ〕カ ルボニル〕アミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２− フェニルエチル〕−α−メチル−ＩＨ−インドール−３−プロパンアミド（１７ ｂ）化合物８に対する操作により１６ｂから化合物１７ｂを製造した。白色のフ オーム状物として生成物が得られた。

０．０９６ｇ（６６％）　。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４２０．３２９９．　１？３４ ．　１７１６゜１６６２、１５０７．１０５８ｃ＋＊−’。

実施例１０１ Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−α −メチル−Ｎ−トリノクロ（３，３，１，１’・７〕デク−２−イル〜ＤＬ−ト リプトファンアミド （４Ｓ−（４α、５α（Ｒ＊）））および［４Ｓ−Ｃ４α、５ａ（３本）））− （２−（（２，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオキャン−５−イル） アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキ ソエチル〕カルバメート（１８） アミン１５（０，４９，１ミリモル）および２．６−ジイツブロピルフエニルク ロロホルメート（０，５１ｇ、２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５０鳳ｌ ）１ことりそしてトリエチルアミン（０，３４■ｌ、２．４ミリモル）を加える 。反応混合物を室温で５日間撹拌しそしてそれから濃縮乾固する。残留物を、溶 離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：　１）を使用してシリカゲル（７０〜２ ３０メツシユ）を通して濾過する。フオーム／固体として生成物が得られた。０ ．３９５９（６６％）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３３２６．１６５４．１６３６．１５ ２０．１２５７．７４２Ｎ−［Ｎ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ −Ｌ−フェニルアラニル〕−α−メチル−ＤＬ−１−リブトファンメチルエステ ル（１９） 実施例７に対する操作によって、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンおよびＲ３−α −Ｍｅトリプトファンメチルエステルから化合物１９を製造した。４．７４９（ ９９％）。ＩＲ（ＫＢｒ）３４０８、　３３５３．　１７３４．　１６９６．　 １６１７．　１５０７．　１４５７．　１１６５α−メチル−Ｎ−Ｌ−フェニル アラニル−ＤＬ、メチルエステル、−塩酸塩（２０） 無水の塩化水素ガスを、ジクロロメタン（５０，Ａ’）中の１９（１，５０ｇ、 ３．１ミリモル）の溶液に室温で２分泡立導入する。反応混合物を室温で一夜放 置する。溶剤を真空中で除去する。エーテルを２度加えそして濃縮する。残留物 をメタノールにとりそしてそれから濃縮する。エーテルを加えそしてそれから回 転蒸発器で除去して黄褐色のフオーム状物として生成物を得る。１．３２ｖ（１ ００％）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３４０３．　３３９６．３３４３．３２３１．　１ ？３４．　１６８４．　１６７７゜１４９８、１２１６．７４３ｃ＋＋−’。

Ｎ−［Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニ ル〕−α−メチル−ＤＬ−）リブトフイル（２１） 化合物６に対する操作により１９から化合物２１を製造した。白色のフオーム状 物として生成物が得られた。２．３４ｇ（９６％）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３３７５ ．　１７１６．　１７０８．　１７０２．　１４９８゜１４５７、１３６８．１ １６４．７４３ｅ厘−１゜Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］− Ｌ−フェニルアラニル−α−メチル−Ｎ−）ジシクロ〔３，３，１，１’・）〕 〕デクー２−イルーＤＬ−）リブトファンアミド（２２） 化合物７に対する操作によって２１および２−アダマンタミンから化合物２２を 製造した。白色の固体として生成物カ得られた。０．５８５ｙ（３８％）。ＩＲ （ＫＢｒ）　３４１１．　３３３３゜１６９６、　１６７２．　１６５３．　１ ５１９．　１１６５ｃ票−１゜実施例１０２ Ｎ−（Ｎ−（（１−ジシクロ（３，３，１，１３・７〕デク−２−イルオキシ） カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−ＤＬ−トリプトファン、メチルエステ ル（２３）化合物２０　（１，２５９，３，０ミリモル）を、ＴＩＩＦ（８０＋ ＋１’）中の２−アダマンチルクロロホルメート（０，７（１９，３，３ミリモ ル）に加え、それからトリエチルアミン（０，９厘１，６．５ミリモル）を加え そして反応混合物を０℃に冷却する。０５時間後に、反応混合物を濃縮乾固し、 残留物を酢酸エチルに溶解する。この酢酸エチル溶液を、１０％水性りエン酸お よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　シ、濾過し次に濃 縮する。残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲル（ ７０〜２３０メツシユ）を通して濾過する。白色フオーム状物として生成物が得 られた。１．１２ｇ（６７％）。ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４２゜２９１２、１６７ ２．１６６３．１５０７．１３６１．１２５４．１１０１ｃｍ−’。

実施例１０３ トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル（±）−（２−（（３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−イル）アミノ）−１−（ＩＨ−イン ドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート酢酸 エチル（６０ｍ／）中の２−アダマンチルオキシカルボニル・α−メチル、ＤＬ −トリプトファン（０，７９ｖ、０．００２ミリモル）の溶液を、ジシクロへキ シルカルボジイミド（０，４９５，，０，００２ミリモル）および１−ヒドロキ シベンゾトリアゾール水和物（０，３ｑ、０．００２３ミリモル）で処理する。

室温で２時間撹拌した後に、沈澱したジシクロへキシル尿素を濾過により除去す る。透明な濾液に、３．４−ジヒドロ−２，４−１−ベンゾビラン−３−アミン （０，３７ｇ、０、００２　ミリモル）を加える。反応混合物を、室温で一夜撹 拌する。酢酸エチル溶液を、５％クエン酸、５％ＮａＨＣＯｓおよび食塩水で洗 浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥しそして真空濃縮して白色のフオーム状物 を得た。生成物を、溶離剤として５０％酢酸エチル：５０％ヘキサンを使用して シリカ上でクロマトグラフィー処理して標記化合物（０，６６９，６１％）を得 た。

分析値（ＣｓｆｉＨｓｔＮｓＯ＊　１／２　Ｈ！Ｏ（Ｍｆ５３６．６７９）とし て）計算値：　Ｃ７１，６１Ｈ７，１３Ｎ　７．８２実測値：　Ｃ７１，６７Ｈ ６，９３Ｎ　７．７５実施例１０４ トリシクロ［３，３，１，１’・７〕デク−２−イル（±）−［１−（ＩＨ−イ ンドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−［［（１，２，３ ，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）メチル〕アミノ］カルバメート ３．４−ジヒドロ−２，４−１−ベンゾビラン−３−アミンの代りに１．２．３ ．４−テトラヒドロ−１−ナフタレン−メチンアミン（０，３２９，０，００２ ミリモル）を使用して実施例１０３と同様な方法において、標記化合物（０，７ ６９，６９％）を得た。

分析値ＣＣｓ４Ｈａ＋Ｎ５Ｏｓ　１／２　Ｈ２０（Ｍｆ５４８．７３４）として ）計算値：　Ｃ７４，４２ｆｔ　７．７１　Ｎ　７．６５実測値：　Ｃ７４，２ ７Ｈ７，５７Ｎ　７．３６実施例１０５ トリシクロ（３，３，１，１”・７〕デク−２−イル（±）−（１−（ＩＨ−イ ンドール−３−イルメチル）−１−メチル−２＝オキソ−２−（（９１１−キサ ンチン−９−イルメチル）アミノ〕エチル〕カルバメート 塩化メチレン（６０ｓｃ／）中の２−アダマンチルオキシカルボニル−α−メチ ルＤＬ−トリプトファン（０，７９９，０，００２ミリモル）の溶液を、ヒドロ キシベンゾチアゾール永和物（０，３９，０，００２２ミリモル）、１−（２− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣＩ　（０，３８９ ，０、００２ミリモル）およびトリエチルアミン（０，２０２ｅ、０．００２ミ リモル）で処理する。室温で２時間撹拌した後に、塩化メチレン（１０＋＋１’ ）中の３Ｈ−キサンタン−９−メチンアミン（０，４９５ｇ、０．００２　ミリ モル）の溶液を加える。反応混合物を、室温で一夜撹拌する。透明な溶液を真空 中で濃縮する。得られた油を酢酸エチルにとる。この酢酸エチル溶液をＩＮ　Ｈ ＣＩ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。

有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し次に真空中で濃縮して白色のフオーム状物を得る。

生成物を、溶離剤として５０％酢酸エチル：５０％ヘキサンを使用してシリカ上 でクロマトグラフィー処理して標記化合物（０，７２９，５９％）を得た。

分析値（ＣｓｙＨｓＪｓ０４・Ｈ２０（ＭＷ６０７．７６１）として）計算値： Ｃ７３，１３Ｈ６，７９Ｎ６．９１実測ｌ１ＩＩ：　Ｃ７３，５３）１６．８０ 　Ｎ　６．６１国際調査報告 フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４２５　Ａ ＤＲ９３６０−４Ｃ３１／６６　ＡＣＬ　８３１４−４Ｃ ３７１０２ＡＤＵ　８３１４−４Ｃ ＣＯ７Ｄ　２０９／１４　９２８４−４Ｃ２０９／１８　９２８４−４Ｃ ２３３／２０　９３６０−４Ｃ ２３３／６４　９３６０−４Ｃ ２４９１０８７１６７−４Ｃ ２５７１０４７４３３−４Ｃ ２７７／１２　９０５１−４Ｃ ２７７／３２　９０５１−４Ｃ ３０９／３８　７２５２−４Ｃ ３１７／１８　７２５２−４Ｃ ３１７／２８　７２５２−４Ｃ ３１７／３０　７２５２−４Ｃ ４０３／１２　８８２９−４Ｃ ４０５／１２　８８２９−４Ｃ ４１３／１２　８８２９−４Ｃ ４１７／１２　９０５１−４Ｃ Ｉ フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、Ｃ Ａ、ＦＩ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎ。

（７２）発明者　リチャードソン、レジナルト・スチュアート イギリス国すフォーク州シー・ビー９０エル・ブイ−。ヘイ　バリル、ロツコー ルクロウス９ （７２）発明者　ローク、ウィリアム・ハワードアメリカ合衆国ミシガン州　４ ８１０４．アンアーバー、グラツド　ストーンアベニュー（７２）発明者　ロパ ーツ、ニドワードイギリス国ニューマーケット、シー・ピー８９ニス・キュー、 ウッドデイットン。

デイットングリーン、ハイストリート （番地なし）、ウイロウツリーコテイツジ（７２）発明者　ロース、ブルース・ ディピッドアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０８．アンアーバー、ホワイト　 スワンレイン６０８９（７２）発明者　トリベデイ、バラト・カリダスアメリカ 合衆国ミシガン州　４８３３５．ファーミングトンヒルズ、オールダーゲイトコ −ト３６９５５ （７２）発明者　ホームズ、アン アメリカ合衆国ミシガン州　４８１３０．デクスター、ワイリー　ロード４６４ １ （７２）発明者　パディア、ジャナク・キムチヤントアメリカ合衆国ミシガン州 　４８１０５．アンアーバー、グリーン　プライアーブールバード３５６６、ア パートメント３９３−ビー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 上記式中、 Ｒ１はシクロもしくはポリシクロアルキル炭化水素であるか、または単環−もし くは多環状複素環式部分｛ここでヘテロ原子はＮ、Ｏおよび／またはＳであるこ とができ、該部分は３〜１２個の炭素原子からなりかつ１〜６個の炭素原子を有 する直鎖または分枝鎖状アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ＊、ＳＲ＊、ＣＯ２Ｒ ＊、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ５（ここでＲ＊、Ｒ５およびＲ ６はそれぞれ独立して水素であるかまたは１〜約６個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝鎖状アルキルである）からそれぞれ独立して選択される０〜４個の置換 基を有する｝であり； ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立して０〜６の整数であ るが、但し、ＸがＣＯＮＲ９であるかまたはＡ−Ｅが（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−、 −ＳＯ２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ Ｏ−ＮＨ−、−ＳＣＯＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ−または−ＨＣ＝ＣＨＣＯ ＮＨ（ここでｎは前述のとおりである）である上場合であって、ｍ、Ｐ、ｔ、ｕ およびｖが全て０である場合にはｑ、ｒおよびｓは全て１であるのではないとし ； Ａは結合 Ｏ、 Ｓ、 ＮＲ＊、 −（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｚ、 −ＳＯ２−Ｚ、 −ＳＯ−Ｚ、 −Ｓ−Ｚ、 −ＮＨＣＯ−Ｚ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＳＣＯ−Ｚ、 −Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｚ、 −ＨＣ＝ＣＨＣＯ−Ｚ（ここでＺは結合、酸素、硫黄または−ＮＲ＊−であって 、その際Ｒ＊は前述の定義を有する）であり； Ｅは結合、 アミノ酸残基、 −（ＣＨＲ３）ｒ−、 −（ＣＨＲ３）ｒ−（ＣＨＲ４）ｓ−、−ＣＯＮＨ、 −ＮＨＣＯ−、 −ＯＣＯ−、 −ＣＯＯ−、 −ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、 −ＣＨ２Ｏ−、 −ＣＨ２Ｓ−、 −Ｃ＝Ｃ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＳＯ２ＮＲ３−、 −ＮＲ３ＳＯ２−、 −ＮＨＣＯＮＨ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記においてｒおよびｓは独立していて、前述の定義を有し、Ｒ３およびＲ４ は後述の定義を有する）であり； Ｒ２およびＲ２０はそれぞれ独立して水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝鎖状アルキル、−ＨＣ＝ＣＨｚ、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｃ Ｈ２、−（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）ｎＡｒ１、−（ＣＨ２）ｎＡｒ２ 、−（ＣＨ２）ｎＯＲ＊、−（ＣＨ２）ｎＯＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ＊、 −（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（ここでｎ、Ｒ＊、Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有 し、Ａｒ１およびＡｒ２は後述の定義を有する）であり； ＸおよびＹはそれぞれ独立していて、 −ＣＯＮＨ−、 −ＣＯＮＲ９、Ｓ −ＮＨＣＯ−、 −ＯＣＯ−、 −ＣＯＯ−、 −ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）−、 −ＣＨ２Ｏ−、 −ＣＨ２Ｓ−、 −ＯＣＨｒ、 −ＳＣＨ２− −Ｃ＝Ｃ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＳＯ２ＮＲ３−、 −ＮＲ３ＳＯ２−、 −ＮＨＣＯＮＨ−、 −ＣＨ（ＯＲ＊）ＣＨ２−、 −ＣＯＣＨ２−、 −ＣＨ２ＣＯ−、 −ＮＲ３ＣＨ２−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （上記においてＱはＯ、ＳまたはＮＲ９である）であり； Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立していてＲ２と同じであるかまたは−（ＣＨ２） ｎ′−Ｂ−Ｄであり、ここでｎ′は０〜３の整数であり、 Ｂは結合、 −ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＣＯＮＨ（ＣＨ−２）ｎ−、 −ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、 −Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、 −ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ７およびＲ８は水素およびＲ２からそれぞれ独立して選択されるかま たは一緒になって環（ＣＨ２）ｍを形成し、その際ｍは１〜５の整数である）で あり、 Ｄは−ＣＯＯＲ＊、 −ＣＨ２ＯＲ＊、 −ＣＨＲ２ＯＲ＊、 −ＣＨ２ＳＲ＊、 −ＣＨＲ２ＳＲ＊、 −ＣＯＮＲ５Ｒ６、 −ＣＮ、 −ＮＲ５Ｒ６、 −ＯＨ、 −Ｈおよび酸置換分例えばテトラゾール；▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ１０はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ３またはＣｌ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ １，２，４オキサジアゾール ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ１１はＣＮ、ＣＯ２Ｈ またはＣＦ３ ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、ｂは０〜２の整数であり、Ｒ＊、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前述の定 義を有する）であり；Ｒ９はＨまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分 枝鎖状アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ＊、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ′、（ＣＨ２ ）ｎＡｒ′、（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（ここでｎ、Ｒ＊、Ｒ５およびＲ６は前述 の定義を有するかまたはＲ３から選択しそしてＡｒ′は後述のＡｒ１から選択す る）であり；Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立していて水素であるか、または −緒になって二重結合を形成するか、または前述の定義を有する−（ＣＨ２）ｎ −Ｂ−Ｄであり；そしてＡｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立していて、単環また は多環状の非置換または置換炭素環式または複素環式の芳香族または炭素−もし くはヘテロ芳香族部分である。 ２）式中、Ａｒ１が フェニル、 置換フェニル、 縮合アリール、 複素環、 縮合複素環または ペルヒドロアリール である、請求項１記載の化合物。 ３）式中、Ａｒ１は ２−または３−チエニル、 ２または３−フラニル、 ２−、３−または４−ピリジニル、または▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＥ′およびＦはそれぞれ独立していて水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｏ ＣＦ３および前述の定義を有するＲ３である） である、請求項１記載の化合物。 ４）ポリシクロアルキルが下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここでＷ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立していて水素、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖または分枝鎖状アルキル、ＣＦ３、ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＣ Ｏ２Ｒ＊、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ＊、ＳＲ＊（ここでＲ＊、Ｒ５およびＲ ６は請求項１で定義したとおりである）でありそしてＷは１〜３の整数である１ からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。 ５）カルバミン酸，〔２−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル 〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル〕−，トリシク ロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル，〔Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕 −、 カルバミン酸，〔２−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕ア ミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル〕−，トリシクロ〔 ３．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル，〔Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−、 トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イル〔１−〔〔〔１−ヒドロキ シメチル）−２−フェニルエチル〕カルボニル〕アミノ〕−２−（１Ｈ−インド ール−３−イル）エチル〕カルバメート、 カルバミン酸，〔２−〔（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ〕−１ −（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチルエチル〕−，トリシクロ 〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル（ヒドロキシ中心はＲＳ、そ の他の中心はＲ）、 カルバミン酸，〔２−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕ア ミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチルエチル〕−， トリシクロ〔３．３．１３，７〕デク−２−イルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊ ）〕−，４−メチルベンゼンスルホネート（１：１）（塩）、 ベンゼンプロパノール，β−〔〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−〔 〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕 アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−，アセテート（エステル），〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ ＊）〕−，４−メチルベンゼンスルホネート（１：１）（塩）、 カルバミン酸，〔〔２−〔アセチル〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル エチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル〕 エチル〕−，トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル，〔 Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−、５，１３−ジオキサ−２，８−ジアザテトラデク−１ ０−エン酸，３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４，９ ，１２−トリオキソ−７−フェニル−，トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デ ク−２−イルエステル，〔Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−、 ５，１３−ジオキサ−２，８−ジアザテトラデカン酸，３−（１Ｈ−インドール −３−イルメチル）−３−メチル−４，９，１２−トリオキソ−７−フェニル− ，トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊ ，Ｒ＊）〕−、 カルバミン酸，〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２ −〔（１−オキソ−４−フェニルブチル）アミノ〕エチル〕−，トリシクロ〔３ ．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル，（Ｒ）−、カルバミン酸，〔２ −（ベンゾイルアミノ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メ チルエチル〕−，トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル ，（Ｒ）−、 カルバミン酸，〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２ −〔（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ〕エチル〕−、トリシクロ〔 ３．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル，（Ｒ）−、カルバミン酸，〔 １−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−〔（２−フェニ ルアセチル）アミノ〕エチル〕−、トリシクロ〔３，３．１．１３，７〕デク− ２−イルエステル，（Ｒ）−、 カルバミン酸，〔２−〔〔３−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ チル〕アミノ〕−３−オキソプロピル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３ −イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕 −、 カルバミン酸，〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−〔〔３−〔 〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル）アミノ〕−３−オキソプロ ピル〕アミノ〕−１−メチル−２−オキソエチル〕−、トリシクロ〔３．３．１ ．１３，７〕デク−２−イルエステル，〔Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−、 Ｄ−フェニルアラニンアミド，α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３．３．１． １３，７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリブトフィル−β−ア ラニル−、Ｌ−フェニルアラニンアミド，α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３ ．３．１．１３，７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリブトフィ ル−β−アラニル−、Ｌ−フェニルアラニンアミド，α−メチル−Ｎ−〔（トリ シクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｌ−ト リブトフィル−β−アラニル−、Ｄ−フェニルアラニンアミド．α−メチル−Ｎ −〔トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕 −Ｌ−トリブトフィル−β−アラニル−、１２−オキサ−２，５，９−トリアザ トリデカン酸，３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−４， ８，１１−トリオキソ−１０−（フェニルメチル）−、トリシクロ〔３．３．１ ．１３，７〕デク−２−イルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−、 Ｌ−フェニルアラニン，Ｎ−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３．３ ．１．１３，７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリブトフィル〕 −β−アラニル〕−，フェニルメチルエステル、 プロパン酸，２−〔〔３−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチ ル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イ ルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕− アミノ〕−３−フェニル−，フェニルメチルエステル，〔Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕 −、Ｄ−フェニルアラニン，Ｎ−（Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３ ．３．１．１３，７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリブトフィ ル〕−β−アラニル〕−、 Ｌ−フェニルアラニン，Ｎ−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３．３ ．１．１３，７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリブトフィル〕 −β−アラニル〕−、 Ｌ−フェニルアラニン，Ｎ−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３．３ ．１．１３，７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリブトフィル〕 −β−アラニル〕−、 ベンゼンプロパン酸，α−〔〔３−〔〔３−〔（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔３．３．１，１３，７〕デ ク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソプ ロピル〕−アミノ〕−，〔Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−、 グリシン，Ｎ−〔２−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デ ク−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリプトフィル〕−，フェニルメチル エステル、カルバミン酸，〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２， ５−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−３−ピロリジニル〕−，トリシク ロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル，（±）−、 カルバミン酸，〔１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−メチル− ２−オキソ−２−〔（２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕−，１，１−ジメ チルエチルエステル，（±）−、 カルバミン酸，〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−〔〔 （２−フェニルエチル）アミノ〕カルボニル〕プロピル〕−，トリシクロ〔３． ３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル，（±）−、カルバミン酸，〔１− 〔〔〔１−ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ〕カルボニル〕− ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルプロピル〕−，トリシクロ〔 ３．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル（ヒドロキシメチル中心はＳ、 その他の中心はＲＳ）、１３−オキサ−２，５，β−トリアザテトラデク−１０ −エン酸，３−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−３−メチル− ４，５，１２−トリオキソ−７−フェニル−，トリシクロ〔３．３．１．１３， ７〕デク−２−イルエステル〔ＴＲＰ中心はＲ／Ｓ混合物、その他の中心はＲ〕 、Ｌ−フェニルアラニンアミド，Ｎ−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カル ボニル〕−α−メチル〕−Ｌ−トリブトフィル〕−Ｌ−メチオニル−Ｌ−α−ア スパルチル−、 グリシン，Ｎ−〔２−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デ ク−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリブトフィル〕−Ｌ−フェニルアラ ニル−、カルバミン酸，〔１−〔〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル エチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピ ル〕−，トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルエステル（ヒドロ キシメチル中心はＳ、その他の中心はＲＳ）、２，４−ヘプタジエン酸，６−〔 〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（ トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕アミ ノ〕プロピル〕アミノ〕−７−フェニル−，〔Ｒ．Ｒ＊，Ｓ＊−〔Ｅ，Ｅ）〕〕 −、グリシン，Ｎ−〔２−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔３．３．１．１３，７ 〕デク−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリブトフィル〕−，フェニルメ チルエステル、トリシクロ〔３．３．１．１３，７〕デク−２−イル−Ｒ−（Ｒ ＊，Ｓ＊）〕−〔１−〔４，５−ジヒドロ−４−（フェニルメチル）−２−チア ゾリル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル〕カルバメ ートである、請求項１記載の化合物。 ６）哺乳類の食欲を抑制するのに有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的 に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 ７）食欲抑制に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳類 の食欲抑制方法。 ８）哺乳類の胃酸分泌を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物および 医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 ９）胃酸の分泌を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与するこ とからなる、哺乳類の胃酸分泌減少方法。 １０）哺乳類の不安を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物および医 薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 １１）不安を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することか らなる、哺乳類の不安減少方法。 １２）哺乳類の胃腸潰瘍を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物および 医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 １３）胃腸潰瘍を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与すること からなる、哺乳類の胃腸潰瘍治療方法。 １４）哺乳類の精神異常行動を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物お よび医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 １５）精神病を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することか らなる、哺乳類の精神病治療方法。 １６）哺乳類の薬物またはアルコール使用中止による虚脱で惹起される反応を遮 断するのに有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含 有する医薬組成物。 １７）虚脱反応を遮断するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与すること からなる、哺乳類の薬物またはアルコール使用中止による虚脱反応の遮断方法。 １８）疼痛治療におけるモルヒネおよびその他のオピオイドの作用を強化するの に有効な量の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。 １９）有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳類の疼痛治療 方法。 ２０）恐慌を治療および／または予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物 を含有する医薬組成物。 ２１）有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳類の恐慌を治 療および／または予防方法。 ２２）ガストリン依存腫瘍の治療または診断のための医薬または診断用組成物を 製造する際の式Ｉで表される放射性ヨード化合物の使用方法。