JP3356431B2 - Ｃｃｋアンタゴニストに対するプロ―ドラッグ - Google Patents

Ｃｃｋアンタゴニストに対するプロ―ドラッグ

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Description

【発明の詳細な説明】 関連した出願のクロス・リファレンス この出願は、1990年８月31日に出願された米国特許出
願07/567,315号の部分継続出願である。
発明の背景 中枢コレシストキニン（CCK）受容体において作用す
る薬品は、飽満を誘発することがありうる（Schick,Yak
shおよびGo,Regulatory Peptides 14:277〜291,198
6）。これらの薬品は、また、鎮痛剤として（Hill,Hugh
esおよびPittaway,Neuropharmacology 26:289〜300,（1
987）および鎮痙剤として（MacVicar,KerrinおよびDavi
son,Brain Resarch）406:130〜135,1987）作用すること
が期待される。
CCK−ペプチドの減少されたレベルは、比較対象に比
較して、精神分裂病患者の脳において見出される（Robe
nts,Ferrier,Lee,Crow,Johnstone,Owens,Bacarese−Ham
ilton,McGregor,O'shaughnessey,PolakおよびBloom,Bra
in Research 288:199〜211,1983）。側坐核に投射それ
るCCKニューロンの活性度の変化は、ドパミン作用機能
に影響を与えることにより精神分裂病プロセスにおいて
役割を果しているかも知れないことが唱えられている
（TotterdellおよびSmith,Neuroscience 19:181〜192,1
986）。これは、CCKペプチドが脳幹神経節そして特に側
坐核におけるドパミン作用機能を調節するという多数の
報告と一致する（Weiss,TanzerおよびEttenberg,Pharma
cology,Biochemistry and Behaviour 30:309〜317,198
8;Sehneider,AllpertおよびIversen,Deptides 4:749〜7
53,1983）。それ故に、CCK受容体活性を変性する薬品
は、精神分裂病およびパーキンソン病のような中枢ドパ
ミン作用機能の機能障害に関連した疾患において治療的
価値を有するということが期待されうる。
CCKおよびガストリンペプチドは、共通のカルボキシ
末端ペンタペプチド連鎖を共有しそしてCCKペプチド
は、胃粘膜のガストリン受容体に結合しそしてヒトを包
含する多くの動物における酸分泌を刺激する（Konture
k,Gastrointestinal Hormones,Ch.23,529〜564頁、198
0,ed.G.B.J.Glass,Raven Press,NY）。CCK−Ｂ受容体の
アンタゴニストは、また、胃ガストリン受容体における
アンタゴニストであることが期待されそしてこれは、ま
た、過度な酸分泌を包含する疾患にたいして価値を有す
る。
CCKおけるガストリペプチドは、膵臓おける胃腸管の
種々な組織に対する栄養効果（Johnsn、同上記文献507
〜527頁）、増大したDNAおよびRNA合成に関連した作用
を有する。さらに、ガストリン分泌細胞は、ゾリンガー
エリソン症候群におけるようにある胃腸腫瘍と関係があ
り（Stadil、同上記文献729〜739頁）そしてある結腸直
腸腫瘍は、また、ガストリン/CCK依存性である（Singh,
Walker.TownsendおよびThompson,Cancer Research 46:1
612,1986およびSmith,J.P.,Gastroenterology 95:1541,
1988）。それ故に、CCK/ガストリン受容体のアンタゴニ
ストは、抗腫瘍剤としての治療的価値を有する。
CCKペプチドは、広く、体の種々な器官、例えば胃腸
管、内分泌腺および末梢および中枢神経系の神経に分布
している。33個のアミノ酸のホルモンおよびこのペプチ
ドの種々なカルボキシ−末端フラグメント（例えばオク
タペプチドCCK−26−33およびテトラペプチドCCK−30−
33）を包含する種々な生物学的に活性な形態が確認され
ている（G.J.Dockray,Br.Med.Bull.38（３）:253〜258,
1982）。
種々なCCKペプチドが、平滑筋収縮、外分泌腺および
内分泌腺の分泌、知覚神経伝達および多くの脳機能の調
節に係わっていると考えられる。天然のペプチドの投与
は、胆のう収縮、アミラーゼ分泌、中枢ニューロンの興
奮、摂食の障害、鎮痙作用および他の行動を起す。
（“Cholecystokinin:Isolation,Structure and Functi
ons",G.B.J.Glass,Ed.,Raven Press,New York,1980,169
〜221頁;J.E.Morley,Life Sciences 27:355〜368,1980;
“Cholecystokinin in the Nervous System",J.de Bell
erocheおよびG.J.Dockray,Ed.Ellis Horwood,Chicheste
r,England.1984,110〜127頁）。
多くの脳領域におけるCCKペプチドの高い濃度は、ま
たこれらのペプチドのために大なる脳機能を示す（G.J.
Dockray,Br.Med.Bull.38（３）:253〜258,1982）。小量
のCCK−30−33が存在するけれども、見出される脳CCKの
もっとも豊富な形態はCCK26−33である（Rehfeldおよび
Gotterman,J.Neurochem.32:1339〜1341,1979）。中枢神
経系CCKの役割は確実に知られていないが、それは摂食
の抑制に関係がある（Della−FeraおよびBaile,Science
206:471〜473,1979）。
現在入手できる食欲抑制薬品は、エネルギー消費を増
大することによって（チロキシンのように）またはある
他の方法で（ビグアニドのように）末梢的に作用するま
たは食欲または飽満に対して中枢作用を示すことによっ
て作用する。
中枢的に作用する食欲抑制剤は、中枢カテコールアミ
ン経路を強化しそして刺激剤である傾向がある（例えば
アンフェタミン）またはセロトニン作用経路に影響を与
える（例えばフェンフルラミン）、他の形態の薬品治療
は、胃をみたすことにより作用し、それによって飽満の
“感覚（feeling）”を誘発する充填剤を包含する。
CCKは、ある皮膚性の介在ニューロン中に存在するこ
とが知られており、この介在ニューロンは、また、ある
ガンマ−アミノ酪酸（GABA）を含有している（H.Demeul
emrester等、J.Neuroscience 8:988〜1000,1988）。GAB
A作用を変性する薬品は、不安解消剤または催眠剤とし
て利用できる（S.C.Harvey,The Pharmacological Basis
of Therepeuties（7th ed.）1985,339〜371頁、MacMil
lan）。すなわち、CCK作用を変性する薬品は、平行的な
不安解消活性または催眠活性を有する。アミノアシル−
グリコール酸エステルおよびアミノアシル−乳酸エステ
ルは、アミノ酸のプロ−ドラッグとして知られている
（C.G.Wermuth,Chemistry and Industry,433〜435,198
0）。プロ−ドラッグおよびソフトドラッグは、当該技
術において知られている（E.Palomino,Drugs of the Fu
ture 15（４）361〜368,1990）。最後の二つの文献は、
参照として本明細書において引用する。
不安におれるCCKの役割は、TIPS 11:271〜273,1990に
開示されている。Stella V.J.等、“Prodrugs"Drug Del
ivery Systems 112〜176頁1985およびDrugs 29:455〜7
3,1985は、プロ−ドラッグの概念を開示している。J.Me
d.Chem.33:344〜347,1990は、プロ−ドラッグ半エステ
ルを開示している。
上記文献のいずれもCCKアンタゴニストのプロ−ドラ
ッグを開示していない。
発明の概要 経口的に投与された薬品の有効性は、粘膜上皮を横切
る薬品の有効な輸送および腸肝循環におけるその安定性
に依存する。経口的には有効ではないが、非経口的投与
後に有効であるまたは血漿半減期が余りにも短い薬品
は、化学的にプロ−ドラッグ形態に変化させうる。
プロ−ドラッグは、化学的に修飾された薬品でありそ
して作用部位において生物学的に不活性であるけれど
も、このものは１または２以上の酵素的または他の生体
内プロセスによってもとの生物学的に活性な形態に分解
または変化される。
この化学的に修飾された薬品、すなわちプロ−ドラッ
グは、もとの化合物に比較して異なる薬物動態学的プロ
フィルを有し、粘膜上皮を横切るより容易な吸収、より
良好な塩処方および（または）溶解性、改善された全身
性安定性（例えば血漿半減期における増加のために）を
可能にするものでなければならない。これらの化学的修
飾は （１）例えば、エステラーゼまたはリパーゼにより開裂
できるエステルまたはアミド （２）特異的はたｈ非特異的蛋白分解酵素により、認識
され得るペプチド （３）プロ−ドラッグ形態または修飾されたプロドラッ
グ形態の膜選択を経て作用部位に蓄積される誘導体、 または上記（１）〜（３）のいずれかの組み合わせであ
ることができる。
動物実験における現在の研究は、ある薬品の経口的吸
収は“ソフト（soft）”第４級塩の製造により増加する
ことができるということを証明している。普通の第４級
塩とは異なってそれは加水分解により活性な薬品を放出
することができるので、上記の第４級塩は“ソフト”第
４級塩と称される。
“ソフト”第４級塩は、もとの薬品またはその塩に比
較して、有用な物理的性質を有している。塩酸塩のよう
な他の塩に比較して水溶性は増加させるであろうけれど
も、より重要なことは、腸からの薬品の吸収が増加する
ことのできることである。増加された吸収は、おそらく
“ソフト”第４級塩は界面活性剤の性質を有しそして胆
汁酸などとミセルおよび非イオン化イオン対を形成する
ことができ、それが腸上皮をより有効に透過することが
できることによる。吸収後、プロ−ドラッグは急速に加
水分解されて活性なもとの薬品を放出する。
本発明は、式 （式中、R1、R2、R3、R4、R9、R12、R13、ＡおよびAr
は、後述する通りである）のプロ−ドラッグである新規
な化合物およびその医薬的に許容し得る塩に関するもの
である。参照として本明細書中に引用されるHorwell等
により1990年８月31日に出願された出願人自身の同時係
属出願07/576,308、07/576,628、07/576,296、07/576,0
24、07/576,297は、CCKアンタゴニストを開示してい
る。
参照として本明細書中に引用されるHorwell等により
同日付で出願された上記出願の部分継続出願において、
CCKアンタゴニストが開示されている。
本発明は、また、食欲抑制に対して有効でる単位投与
形態の医薬的に許容し得る単体と組み合わされた式Ｉの
化合物の有効量を含有する医薬組成物に関するものであ
る。
本発明の化合物は、また、特に精神分裂病行動を治療
するための不安解消剤、抗精神病剤として、錐体外路運
動系の疾患を治療するための薬品として、CCKおよびガ
ストリンの栄養および生長刺激作用を遮断する薬品とし
ておよび胃腸運動性を治療する薬品としても有用であ
る。
本発明の化合物は、また鎮痛剤として有用でありそし
てモルフィンの作用を強化する。これらの化合物は、癌
の苦痛のような激しい苦痛の治療におけるモルフィンお
よび他のオピオイドに対する補助薬として使用すること
ができそしてモルフィンが禁忌される場合の苦痛の治療
におけるモルフィンの投与量を減少することができる。
実施例６の沃素化化合物のような化合物の追加的な用
途として沃素−131または沃素−127アイソトープのよう
な適当な放射線標識誘導体が結腸癌において見出される
腫瘍のようなガストリン依存性腫瘍の治療に適した薬品
を与えるということである。実施例６のＩ−125放射線
標識化合物は、また、末梢および中枢組織におけるガス
トリンおよびCCK受容体の定位によって診断剤として使
用することができる。
さらに、本発明は、上述した組成物の食欲を抑制する
のに有効な量を、治療を必要とする哺乳動物に投与する
ことからなる哺乳動物の食欲抑制方法に関するものであ
る。
本発明は、また、胃酸分泌を減少するのに有効な単位
投与形態の医薬的に許容し得る担体と組み合わされた式
Ｉの化合物の有効量を含有する胃酸分泌を減少するため
の医薬組成物に関するものである。
本発明は、また、上述した組成物の胃酸分泌減少に対
して有効な量を、治療を必要とする哺乳動物に投与する
ことからなる哺乳動物における胃酸分泌を減少する方法
に関するものである。
本発明は、また、不安を減少するのに有効な単位投与
形態の医薬的に許容し得る担体と組み合わされた式Ｉの
化合物の有効量を含有する医薬組成物に関するものであ
る。
本発明は、また、上述した組成物の不安減少に対して
有効な量を、治療を必要とする哺乳動物に投与すること
からなる哺乳動物における不安を減少する方法に関する
ものである。
本発明は、また、胃腸潰瘍を治療するのに有効な単位
投与形態の医薬的に許容し得る担体と組み合わされた式
Ｉの化合物の有効量を含有する医薬組成物に関するもの
である。
本発明は、また、上述した組成物の胃腸潰瘍治療に対
して有効な量を治療を必要とする哺乳動物に投与するこ
とからなる哺乳動物における胃腸潰瘍を治療する方法に
関するものである。
本発明は、また、精神病、すなわち精神分裂病を治療
するのに有効な単位投与形態の医薬的に許容し得る担体
と組み合わされた式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬
組成物に関するものである。
さらに、本発明は、上述した組成物の精神病を治療す
るのに有効な量を、治療を必要とする哺乳動物に投与す
ることからなる哺乳動物における精神病を治療する方法
に関するものである。
本発明は、また、CCKまたはガストリン受容体を刺激
または遮断するのに有効な、精神分裂病に対する脳ニュ
ーロンの活性を変化するのに有効な、錐体外路運動系の
疾患を治療するのに有効な、CCKおよびガストリンの栄
養および生長刺激作用を遮断するのに有効なそして胃腸
運動性を治療するのに有効な医薬組成物に関するもので
ある。
本発明は、また、慢性治療または薬品またはアルコー
ルの乱用に生じる禁断応答を予防するための医薬組成物
に関するものである。
さらに、本発明は、慢性治療からの禁断症状または薬
品またはアルコールの乱用からの禁断症状によって生ず
る禁断応答を治療する方法に関するものである。
このような薬品は、ベンゾジアゼピン、特にジアゼパ
ム、コカイン、カフェイン、オピオイド、アルコールお
よびニコチンを包含する。禁断症状は、本発明の化合物
の有効な禁断症状治療量の投与によって治療される。
本発明は、また、パニックを治療および（または）予
防するのに有効な単位投与形態の医薬的に許容し得る担
体と組み合わされた式Ｉの化合物の有効量を含有する医
薬組成物に関するものである。
本発明は、また、上述した組成物のパニックの治療お
よび（または）予防に有効な量を、治療を必要とする哺
乳動物に投与することからなる哺乳動物におけるパニッ
クを治療および（または）予防する方法に関するもので
ある。
さらに、本発明は、上述した疾患の治療および診断の
ための医薬組成物および診断組成物を製造するために式
Ｉの化合物を使用することに関するものである。
さらに。本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法を提
供する。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造に有用な新規
な中間体を提供し、そしてまた、これらの中間体の製造
方法を提供する。
詳細な記載 本発明の化合物は、２種の変性されたアミノ酸の縮合
によって形成されるそしてそれ故にペプチドでない式Ｉ
の化合物のプロ−ドラッグである。むしろ、これらの化
合物は、置換基R2が普通水素上にない点において天然の
ジペプチドと異なっている合成ペプチド関連化合物“ジ
ペプトイド”である。化合物は、1990年６月28日に出願
された出願人自身のUSSN 545,222に開示されている。こ
の出願の開示を参照によって本明細書中に取り込むもの
とする。
本発明の化合物は、式 により示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩
である。
上記式において、 R1は、それぞれ独立して、１〜約６個の炭素原子の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル、ハロゲン、CN、OR＊、
SR＊、CO2R＊、CF3、NR5R6および−（CH2）nOR5〔式
中、Ｒ＊は水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分
枝鎖状のアルキル、−（CH2）nAr、−COAr、−（CH2）n
OCOArまたは−（CH2）nNR5COArでありそしてＲ＊は、ま
た独立して後述するようなＲ＊＊であることができる〕
からなる群から選択された０〜４個の置換分を有する３
〜12個の炭素原子のシクロアルキルまたはポリシクロア
ルキル炭化水素であり、 そしてＲ＊＊は式Ｉにおいて少なくとも１個存在して
いなければならずそしてＲ＊＊は代謝的に不安定な結合
を経て式Ｉに結合しておりそして を含有することができ、R5およびR6は、それぞれ独立し
て水素または１〜約６個の炭素原子のアルキルでありそ
してｎは、０〜６の整数であり、 そしてＲ＊＊は、 −（CH2）nNR5R6、−（CH2）ｎ−Ｂ−Ｄ＊〔式中、Ｄ＊
は、Ｏ−COR＊、CO2Ar2、（CH2）nAr2、OCOAr2、NR5COA
r2、COAr2、CO2CH（Ｒ）−CO2R＊、CO2−（CH2）nOCOR
＊（Ar2は独立してArからとられたものであり、ｎは以
下に定義する通りである）、CONHCH（Ｒ）CO2R＊（Ｒは
生物学的に有意のアミノ酸の側鎖であり、Ｂが単一結合
でない場合にのみＲは水素である）、−CO2CH2CH2N
+（Ｒ＊）3X1-（X1-は医薬的に許容し得るカウンター陰
イオンである）である〕であり、 Ａは、−（CH2）nCO−、−SO2−、−Ｓ（＝Ｏ）−、
−NHCO−、−（CH）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、 −Ｏ−（CH2）nCO−または−HC＝CHCO−（式中、ｎは０
〜６の整数である）であり、 R2は、１〜約６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状
のアルキル、−HC＝CH2、−Ｃ≡CH、−（CH2）ｎ−CH＝
CH2、−（CH2）nC≡CH、−（CH2）nAr、−（CH2）nO
R＊、−（CH2）nOAr、−（CH2）nCOO2R＊または−（C
H2）nNR5R6（式中、ｎ、Ｒ＊、R5およびR6は上述した通
りでありそしてArは後述する通りである）であり、 R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、R2および−
（CH2）ｎ′−Ｂ−Ｄ〔式中、ｎ′は０〜３の整数であ
り、Ｂは 単一結合 −OCO（CH2）ｎ−、 −Ｏ（CH2）ｎ−、 −NHCO（CH2）ｎ−、 −CONH（CH2）ｎ−、 −NHCOCH＝CH−、 −COO（CH2）ｎ−、 −CO（CH2）ｎ−、 −Ｓ−（CH2）ｎ−、 −Ｓ−（＝Ｏ）−（CH2）ｎ−、 −SO2−（CH2）ｎ−、 −NHSO2−（CH2）ｎ−、 −SO2NH−（CH2）ｎ−、 （式中、R7およびR8は、それぞれ独立して水素およびR2
から選択されたものであるかまたは一緒になって環（CH
2）ｍ（ｍは１〜５の整数である）を形成しそしてｎは
上述した通りである）であり、Ｄは、 水素、 −COOR＊、 −CH2NR5R＊、 −CHR2NR5R＊、 −CH2OR＊、 −CHR2OR＊、 −CH2SR＊、 −CHR2SR＊、 −CONR5R6、 −CONR5R＊、 R11はCN,CO2H,またはCF3である。
から選択された酸置換分（式中、ｍは０〜２の整数であ
り、Ｒ＊、R2、R5およびR6は上述した通りである） であり、 R9は、水素または１〜約６個の炭素原子の直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル、−（CH2）nCO2R＊、−（CH2）n
NR5R＊（式中、ｎ、Ｒ＊およびR5は上述した通りであ
る）であるかまたはR3からとられたものであり、 R12およびR13は、それぞれ独立して水素であるかまた
はそれぞれ独立してそれぞれR3およびR4と一緒になって
炭素原子に二重的に結合した部分を形成し、そして Arは、一環式または多環式の置換されないまたは置換
された炭素−またはヘテロ芳香族または炭素−またはヘ
テロヒドロ芳香族部分である。
好ましいArは、２−または３−チエニル、２−または
３−フラニル、２−、３−または４−ピリジニルまたは
置換されていないまたは置換されたベンゼン環 （式中、ＥおよびＦは、それぞれ独立して、上述したよ
うなR3、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、メト
キシ、トリフルオロメチルまたはニトロである）であ
る。
特に好ましいArは、環のオルト位（２−位）にR3から
基を有するもの、例えば である。
好ましいシクロアルキルまたはポリシクロアルキル置
換分は、６〜10個の炭素原子を有する。
本発明の好ましい化合物は、シクロアルキルまたはポ
リシクロアルキルが独立してＲ＊、Ｆ、Cl、Br、OR＊、
NR5R＊、CF3、SR＊により置換されている化合物であ
る。
本発明の他の好ましい化合物はポリシクロアルキルが 〔式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、水
素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアル
キル、CF3、NR5R6、−（CH2）nCO2R＊、CN、Ｆ、Cl、B
r、OR＊、SR＊（式中、Ｒ＊、R5およびR6は請求の範囲
第１項において定義した通りでありそしてｎは１〜３の
整数である）である〕からなる群から選択されたもので
ある化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、 R1が２−アダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンド
ボルニルであり、 Ａが−NHCO−、−OCO−、−SO2−、−Ｓ（＝Ｏ）−ま
たは−CH2CO−であり、 R2が−CH3、−CH2D＊または−CH2C≡CHであり、 R3が−（CH2）ｎ′−Ｂ−ＤまたはＨであり、 R4が−（CH2）ｎ′−Ｂ−ＤまたはＨであり、そして R9が水素またはメチルである化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、 R1がアダマンチルまたは１−（Ｓ）−２−エンドボル
ニるであり、 Ａが R2がCH3であり、 R3がＨ、−CH2OH、−CH2OCOCH2CH2D＊、−CH2SCH2CH2
D＊、−CH2SCH2D、−CH2D＊、−CH2OCOCH＝CHD＊または −CH2NHCOCH2CH2D＊または−CH2NHCOCH＝CHD＊であり、
そして R4がＨ、−NHCOCH2CH2D＊（〔Ｄ〕配置）または−NHC
OCH＝CHD＊（〔Ｄ〕配置）である化合物である。
ＤおよびＬ配置は、キラル中心において可能でありそ
して本発明の範囲に包含される。
1. R2が、−CH3〔Ｄ〕配置である場合が好ましい。
2. R3が、Trpα炭素原子において〔Ｄ〕配置およびPhe
−α炭素原子において〔Ｌ〕配置を有する−CH2OCOCH2C
H2D＊または−CH2NHCOCH2CH2D＊である場合が好まし
い。
3. R4が、Trpα炭素原子において〔Ｄ〕配置を有する
−NHCOCH2CH2D＊〔Ｄ〕配置またはNHCOCH＝CHD＊〔Ｄ〕
配置である場合が好ましい。
本発明の好ましい化合物は、以下のプロ−ドラッグで
ある。
〔1S−〔１α,2β〔Ｓ＊〔Ｓ＊（Ｅ）〕〕,4α〕〕−
４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−
２−メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（1,7,7−トリメ
チルビシクロ−〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）オキシ〕
カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニ
ルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、 〔1S−〔１α,2β〔Ｓ＊（Ｓ＊）〕,4α〕〕−４−
〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（1,7,7−トリメチル
ビシクロ−〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）オキシ〕カル
ボニル〕アミノ〕プロピル〕メチル−アミノ〕−１−フ
ェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 〔1S−〔１α,2β〔Ｓ＊（Ｓ＊）〕,4α〕〕−４−
〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（1,7,7−トリメチル
ビシクロ−〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）アミノ〕カル
ボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエ
チル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルスルホ
ニル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルスルホ
ニル）アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロ
ピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 〔1R−〔１α〔Ｒ＊（Ｓ＊）1,2β〕および〔1S−
〔１α〔Ｓ＊（Ｒ＊）〕,2β〕〕−４−〔〔２−〔〔２
−〔〔〔（２−フルオロシクロヘキシル）オキシ〕カル
ボニル〕アミノ〕−３−（1H−インドール−３−イル）
−２−メチル〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−
フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 〔1R−〔１α（Ｒ＊,S＊）〕,2β〕〕および〔1S−
〔１α〔Ｓ＊（Ｒ＊）〕,2β〕〕−４−〔〔２−〔〔２
−〔〔〔（２−フルオロシクロヘキシル）オキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−３−（1H−インドール−３−イル）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕メチルアミノ〕−
３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン
酸、 〔1R−〔１α〔Ｒ＊（Ｓ＊）〕,2β〕〕および〔1S−
〔１α〔Ｓ＊（Ｒ＊）〕,2β〕−４−〔〔２−〔〔３−
（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキ
ソ−２−〔〔〔（２−（トリフルオロメチル）シクロヘ
キシル〕オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕−ア
ミノ〕−３−フェニルプロピル〕−アミノ〕−４−オキ
ソブタン酸、 〔1R−〔１α〔Ｒ＊（Ｓ＊）〕,2β〕〕および〔1S−
〔１α〔Ｓ＊（Ｒ＊）〕,2β〕〕−４−〔〔２−〔〔３
−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オ
キソ−２−〔〔〔（２−（トリフルオロメチル）−シク
ロヘキシル〕オキシ〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕
メチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−アミノ〕−
４−オキソブタン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕メチルアミノ〕
−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン
酸、 〔1S−〔１α,2β〔Ｓ＊（Ｒ＊）〕,4α〕〕−〔１−
（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２
−オキソ−２−〔〔２−〔〔１−オキソ−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）プロピル〕アミノ〕−１−（フ
ェニルメチル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン
酸、1,7,7−トリメチルビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−
イルエステル、 〔1S−〔１α,2β〔Ｓ＊（Ｒ＊）〕,4α〕〕−〔１−
（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２
−オキソ−２−〔〔２−〔〔１−オキソ−３−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−プロピル〕アミノ〕−２−フ
ェニルエチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸、1,7,7
−トリメチルビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イルエス
テル、 Ｎ−〔２−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔3.3.1.
13,7〕デシ−２−イルオキシ）−カルボニル〕−Ｄ−ト
リプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニルグリシン、 Ｎ−〔２−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔3.3.1.
13,7〕デシ−２−イルオキシ）−カルボニル〕−Ｄ−ト
リプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニ
ン。
さらに、本発明の好ましい化合物は、次のプロ−ドラ
ッグである。
２−メチルシクロヘキシル〔２−〔〔１−（ヒドロキ
シメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ〕−１−（1H
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ
キソエチル〕カルバメート、 ２−〔〔２−〔〔〔（２−クロロシクロヘキシル）オ
キソ〕カルボニル〕アミノ〕−３−（1H−インドール−
３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミ
ノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、 ２−〔〔２−〔〔〔（２−メチルシクロヘキシル）オ
キソ〕カルボニル〕アミノ〕−３−（1H−インドール−
３−イル）−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミ
ノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔２−
〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕
アミノ〕−１−（1H−インドール−３−イル−メチル）
−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバメート、 ２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メ
チル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ−〔3.3.1.1
3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プ
ロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルブタンジオエ
ート、 ２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メ
チル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.
13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プ
ロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチルブタンジオエー
ト、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フ
ェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 〔1S−〔１α,2β〔Ｓ＊（Ｓ＊）〕,4α〕〕−４−
〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（1,7,7−トリメチル
ビシクロ−2.2.1〕ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボ
ニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 〔Ｒ−〔Ｒ＊,S＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３
−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オ
キソ−２−〔〔トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イ
ルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−
３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブ
テン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 （Ｒ）−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル
〔１−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチ
ル−２−〔メチル（２−フェニルエチル）アミノ〕−２
−オキソエチルカルバメート、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−〔〔２−〔〔３−（1H−イン
ドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−
フェニルプロピル〕スルフィニル〕−酢酸、エチルエス
テル、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−〔〔２−〔〔３−（1H−イン
ドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−
フェニルプロピル〕スルホニル〕−酢酸，エチルエステ
ル、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−〔〔２−〔〔３−（1H−イン
ドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−
フェニルプロピル〕スルフェニル〕−酢酸、 〔Ｒ−〔Ｒ＊,R＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３
−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オ
キソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−
イルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミ
ノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２
−ブテン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−〔〔２−〔〔２−〔〔３−
（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキ
ソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イ
ルオキシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕
−３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸、 〔1S−〔１α,2β〔Ｓ＊〔Ｓ＊（Ｅ）〕〕,4α〕〕−
４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−
２−メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（1,7,7−トリメ
チルビシクロ−〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）オキシ〕
カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニ
ルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、メチ
ルエステル、（ビシクロ系は1S−エンドである）、 〔1S−〔１α,2β〔Ｓ＊〔Ｓ＊（Ｅ）〕〕,4α〕〕−
４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−
２−メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（1,7,7−トリメ
チルビシクロ−〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）オキシ〕
カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニ
ルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、（ビ
シクロ系は1S−エンドである）、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−３−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−
フェニルエチル〕アミノ〕−３−オキソ−プロパン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−３−（1H−インドール−３−
イルメチル）−３−メチル−4,10−ジオキソ−６−（フ
ェニルメチル）−11−オキソ−８−チア−2,5−ジアザ
トリデカン酸、トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イ
ルまたはエステル、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−β−〔〔３−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）〕カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕ベン
ゼンブタン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−Ｎ−〔３−〔〔３−（1H−イ
ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）〕カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４
−フェニルブチル〕グリシン、 〔Ｒ−〔Ｒ＊,S＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３
−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−２−
〔〔ビシクロ〔3.3.1〕ノン−９−イルオキシ）カルボ
ニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピル〕−アミノ〕−
３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブ
テン酸、 モノ〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−２−〔〔３−（1H−イン
ドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕−アミノ〕−１−フェニルエチルブタ
ンジオエート、 ３−〔〔３−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）
−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ−
〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）〕カルボニル〕
−アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェ
ニルプロピル〕アミノ〕−プロパン酸（TRPはＲであ
り、他の中心はRSである）、 〔1R−〔１α〔Ｒ＊（Ｓ＊）〕,2β〕〕−４−〔〔２
−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル
−２−〔〔〔（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキ
シ〕カルボニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピル〕−
アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキ
ソ−２−ブテン酸、（−）−異性体、 〔1R−〔１α〔Ｒ＊（Ｓ＊）〕,2β〕〕−４−〔〔２
−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル
−２−〔〔〔（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキ
シ〕カルボニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピル〕−
アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキ
ソブタン酸、（−）−異性体、 〔1R−〔１α〔Ｒ＊（Ｓ＊）〕,2β〕〕−４−〔〔２
−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル
−２−〔〔〔（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキ
シ〕カルボニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピル〕−
アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ
−２−ブテン酸、（−）−異性体、 〔1R−〔１α〔Ｒ＊（Ｓ＊）〕,2β〕〕−４−〔〔２
−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル
−２−〔〔〔（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキ
シ〕カルボニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピル〕−
アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ
ブタン酸、（−）−異性体、 ２−メチルシクロヘキシル−〔1R−〔１α〔Ｒ＊（Ｓ
＊）〕〕,2β〕−〔２−〔〔１−ヒドロキシメチル）−
２−フェニルエチル〕アミノ〕−１−（1H−インドール
−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕
カルバメート、 〔Ｒ−〔Ｒ＊,S＊−（E,E）〕〕−６−〔〔３−（1H
−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−
２−〔〔トリシクロ−〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオ
キシ）カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕−アミノ〕−
７−フェニル−2,4−ヘプタジエン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−〔２−〔〔２−〔〔1,4−ジ
オキソ−４−（1H−テトラゾール−５−イルアミノ）−
ブチル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕アミノ〕−１
−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−
２−オキソエチル〕カルバミン酸、 トリシクロ−〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル−〔Ｓ−
〔Ｒ＊,S＊−（Ｅ）〕〕−12−（1H−インドール−３−
イルメチル）−12−メチル−3,11−ジオキソ−９−（フ
ェニルメチル）−２−オキサ−7,10,13−トリアザデク
−４−エン−14−スキート、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−３−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕−アミノ〕−３
−フェニルプロピル〕アミノ〕−３−オキソプロパン
酸、 エチル，〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−〔〔２−〔〔２−
〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−
１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ
−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−プロピル〕
アミノ〕−３−フェニルプロピル〕チオ〕アセテート、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−β−〔〔３−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔ト
リシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−４−ヨード−ベン
ゼンブタン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−〔２−〔〔３−（1H−インド
ール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（１（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオ
キシ）カルボニル〕−アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−
１−フェニルエトキシ〕酢酸、 〔〔３−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２
−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔3.3.1.1
3,7〕デシ−２−イルオキシ〕カルボニル〕アミノ〕プ
ロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロピ
ル〕アミノ〕酢酸（TRP中心はＲであり、他の中心はRS
である） （Ｒ）−〔〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−
イル）−１−オキソ−２−メチル−２−〔〔（トリシク
ロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕
アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチリデ
ン〕アミノ〕オキシ〕酢酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）−β−〔〔３−（1H−インドール
−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（ト
リシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボ
ニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕ベンゼンブタン
酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−Ｎ−〔３−〔〔３−（1H−イ
ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ−〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕プロピル〕アミノ〕−４−フェニルブ
チル〕グリシン、 ２−〔〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イ
ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ
〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ〕カルボニル〕−
アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕ア
ミノ〕カルボニル〕シクロプロパンカルボン酸（シクロ
プロパン環は、トランス−（±）であり、他の中心はＲ
である）、 カルバミン酸、〔１−（1H−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−〔〔１
−オキソ−３−（1H−テトラゾール−５−イル）プロピ
ル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕−アミノ〕エチ
ル〕−，トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルエス
テル、〔R,（Ｒ＊,S＊〕−、 ベンゼンヘプタン酸、α−〔〔３−（1H−インドール
−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（ト
リシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕、〔Ｒ−（Ｒ＊,S
＊）〕、 メチル−（±）−β−〔〔（２−フェニルエチル）ア
ミノ〕カルボニル〕−１β−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.
13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−
1H−インドール−３−ブタノエート、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−４−〔〔２−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔ト
リシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシカルボニ
ル〕アミノ〕プロピル〕−アミノ〕３−フェニルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−２−ブテン酸、 ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−酢酸、３−
〔〔〔〔２−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェ
ニルエチル〕アミノ〕−１−（1H−インドール−３−イ
ルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕アミノ〕
カルボニル〕オキシ〕−4,7,7−トリメチル−、〔1R−
〔１α,2β,3α〔Ｒ＊（Ｓ＊）〕,4α〕〕−、 ブタン酸,4−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３
−イル）−２−メチル−２−〔〔〔（２−メチル−１−
シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕−アミノ〕−１
−オキソプロピル〕−アミノ〕−１−フェニルエチル〕
アミノ−４−オキソ−〔1R−〔１α〔Ｒ＊（Ｒ＊）〕２
β〕〕−（（−）−異性体）、 ２−ブテン酸、４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル−２−〔〔〔（２−メチル
−１−シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕−アミ
ノ〕−１−オキソプロピル〕−アミノ〕−１−フェニル
エチル〕アミノ〕−４−オキソ−、〔1R−〔１α〔Ｒ＊
（Ｒ＊）〕,2β〕〕−（（−）−異性体）、 ブタン酸、４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−
３−イル）−２−メチル−２−〔〔〔（２−メチル−１
−シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕−１
−オキソプロピル〕−アミノ〕−３−フェニルプロピ
ル〕アミノ−４−オキソ−〔1R−〔１α〔Ｒ
＊（Ｓ＊）〕,2β〕〕−（（−）−異性体）、および ２−ブテン酸、４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル−２−〔〔〔（２−メチル
−１−シクロヘキシル）オキシ〕カルボニル〕−アミ
ノ〕−１−オキソプロピル〕−アミノ〕−３−フェニル
プロピル〕アミノ〕−４−オキソ−〔1R−〔１α〔Ｒ＊
（Ｓ＊）〕,2β〕〕−（（−）−異性体）。
さらに、次の化合物のプロ−ドラッグが好ましい。
〔〔３−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２
−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔3.3.1.1
3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−
プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェニルプロピ
ル〕−アミノ〕酢酸、（TRP中心はＲであり、他の中心
はRSである）、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−〔２−〔〔３−（1H−インド
ール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−イルオキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ−１−フェニルエ
トキシ〕酢酸、 〔1R−〔１α,2β〔Ｒ＊（Ｒ＊）〕〕〕−２−
〔〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２
−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔3.3.1.1
3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プ
ロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕カル
ボニル〕シクロプロパンカルボン酸、 〔1S−〔１α−２β〔Ｓ＊（Ｓ＊）〕〕〕−２−
〔〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２
−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.
13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニルアミノ〕プロ
ピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕−アミノ〕カル
ボニルシクロプロパンカルボン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−３−〔２−〔〔３−（1H−イ
ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−
フェニルエトキシ〕プロパン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−モノ２−〔〔３−（1H−イン
ドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−１−フェニルエチルブタン
ジオイック酸、 ３−〔〔３−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）
−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ−
〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−２−フェニ
ルプロピル〕アミノ〕プロパン酸、（TRPはＲであり、
他の中心はRSである）、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−β−〔〔３−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕−アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−４
−ヨードベンゼンブタン酸、 〔1R−１α〔Ｒ＊（Ｓ＊）〕,2β〕〕−４−〔〔２−
〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−
２−〔〔〔（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキ
シ〕カルボニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピル〕ア
ミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ
−２−ブテン酸、（（−）−異性体、 〔1R−〔１α〔Ｒ＊，（Ｓ＊）〕,2β〕〕−４−
〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−２〔〔〔（２−メチル−１−シクロヘキシル）
オキシ〕カルボニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−
オキソブタン酸，（（−）−異性体）、 〔1R−１α〔Ｒ＊（Ｒ＊）〕〔,2β〕〕−４−〔〔２
−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル
−２〔〔〔（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキ
シ〕カルボニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピル〕ア
ミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−
２−ブテン酸、（（−）−異性体）、 1R−〔１α〔Ｒ＊（Ｒ＊）〕,2β〕〕−４−〔〔２−
〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−
２〔〔〔（２−メチル−１−シクロヘキシル）オキシ〕
カルボニル〕−アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミ
ノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸、（（−）−異性体）、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−1g−〔〔３−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕−ベン
ゼンヘプタン酸、 ２−〔〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イ
ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ
〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−
アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕ア
ミノ〕カルボニル−シクロプロパンカルボン酸、（シク
ロプロピル環はトランス−（±）であり、他の中心はＲ
である）、 ２−メチルシクロヘキシル〔1R−〔１α〔Ｒ
＊（Ｓ＊）〕〕,2β〕〕−〔２−〔〔１−ヒドロキシメ
チル）−２−フェニルエチル〕アミノ〕−１−（1H−イ
ンドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ
エチル〕−カルバメート、（（−）−異性体）、 〔Ｒ−〔Ｒ＊,S＊−（E,E）〕〕−６−〔〔３−（1H
−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキシ−
２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオ
キシ）カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕−７
−フェニル−2,4−ヘプタジエン酸、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔２−
〔〔１〔（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチル〕アミノ〕−１−（1H−インドール−３
−イルメチル）−１−メチルエチル〕カルバメート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔Ｒ−〔Ｒ
＊,R＊）〕−〔１−（1H−インドール−３−イルメチ
ル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−〔〔１−
オキソ−３−（1H−テトラゾール−５−イル）プロピ
ル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕アミノ〕−エチ
ル〕カルバメート、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−２−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ
ェニルプロピル〕スルフィニル〕酢酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−〔〔２−〔〔３−（1H−イン
ドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）〕カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３
−フェニルプロピル〕スルホニル〕酢酸、 エチル〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−〔〔２−〔〔３−（1H
−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−
２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオ
キシ）〕カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３
−フェニルプロピル〕スルホニル〕アセテート、 ２−クロロシクロヘキシル〔２−〔〔１−（ヒドロキ
シメチル）−２−フェニルエチル〕アミノ〕−１−（1H
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ
キソエチル〕カルバメート、異性体II、（環中心はトラ
ンスであり、Trp中心はＤであり、他の中心はＳであ
る）、（（−）または（＋）形態）、 〔Ｒ−〔Ｒ＊,R＊（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３−
（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキ
ソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イ
ルアミノ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−
１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテ
ン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フ
ェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−モノ〔２−〔〔３−（1H−イ
ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ
ェニルプロピル〕ブタンジオエート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デク−２−イル〔Ｒ−（Ｒ
＊,S＊）〕−〔２−〔〔１−ヒドロキシメチル）−２−
フェニルエチル〕アミノ〕−１−（1H−インドール−３
−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕−カ
ルバメート、 〔1S−〔１α,2β〔Ｓ＊〔Ｓ＊（Ｅ）〕〕,4α−４−
〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（1,7,7−トリメチル
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）オキソ〕カルボ
ニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸（ビシクロ系
は1S−エンドである）、 〔1S−〔１α,2β〔Ｓ＊（Ｓ＊）〕,4α〕〕−４−
〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−１−オキソ−２−〔〔〔（1,7,7−トリメチル
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）オキシ〕カルボ
ニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸（ビシクロ系
は1S−エンドである）、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３
−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オ
キソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−
イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕
−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−
ブテン酸、 Ｎ−〔２−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔3.3.1.
13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−トリ
プトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニルグリシン、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−〔２−〔〔２−〔〔1,4−ジ
オキソ−４−（1H−テトラゾール−５−イルアミノ）ブ
チル〕−アミノ〕−２−フェニルエチル〕アミノ〕−１
−（1H−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−
２−オキソエチル〕カルバミン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−３−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フ
ェニルエチル〕アミノ〕−３−オキソプロペン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−３−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ〕−３−オキソプロパン酸、 〔Ｒ−〔Ｒ＊,S＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３
−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−２−
〔〔（ビシクロ〔3.3.1.1〕ノン−９−イルオキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ〕−
３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブ
テン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−５−〔〔２−〔〔３−（1H−
インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ〕−５−オキソペンテン酸、 エチル〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−〔〔２−〔〔３−（1H
−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−
２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオ
キシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−
フェニルプロピル〕スルフイニル〕アセテート、 〔Ｒ−〔Ｒ＊,R＊−（Ｅ）〕〕−４−〔〔２−〔〔３
−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オ
キソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−
イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕
−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−２−ブ
テン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−Ｎ−〔３−〔〔３−（1H−イ
ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オ
キソ−４−フェニルブチル〕−β−アラニン、 Ｎ−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔3.3.
1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−ト
リプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−アラニ
ン、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−３−〔〔２−〔〔３−1H−イ
ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノα−３−フ
ェニルプロピル〕チオ〕プロパン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−〔〔２−〔〔２−〔３−（1H
−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−
２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオ
キシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−３−
フェニルプロピル〕チオ〕酢酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−β−〔〔３−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−ベンゼ
ンブタン酸、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔Ｒ−（Ｒ
＊,S＊）〕−３−（1H−インドール−３−イルメチル）
−３−メチル−4,10−ジオキソ−６−フェニルメチル）
−11−オキサ−８−チア−2,5−ジアザトリデカン酸、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−3,17,17−トリメチル
−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジ
オキサ−2,5,8−トリアザオクタデカノエート、 １−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−
（1H−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,
9,12,16−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキ
サ−2,5,8−トリアザエイコサンジオエート、 １−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−
（1H−インドール−３−イルメチル）−3,17,17−トリ
メチル−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フェニル−13,
15−ジオキサ−2,5,8−トリアザオクタデカンジオエー
ト、 １−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル16−エ
チル−３−（1H−インドール−３−イルメチル）−３−
メチル−4,9,12−トリオキソ−７−フェニル−13−ジオ
キサ−2,5,8,16−テトラアザオクタデカノエート、 ビス（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル）3,
25−ビス（1H−インドール−３−イルメチル）−3,25−
ジメチル−4,9,12,16,19,24−ヘキサオキソ−7,21−ジ
フェニル−13,15−ジオキサ−2,5,8,20,23,26−ヘキサ
アザヘプタコサンジオエート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキサ−2,
5,8−トリアザヘプタデカノエート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキサ−2,
5,8−トリオクタデカノエート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキサ−2,
5,8−トリアザノナデカノエート、 １−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−
（1H−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,
6,11−トリオキソ−９−フェニル−13,15−ジオキサ−
2,5,7,10−テトラアザテトラデカンジオエート、２−メ
チルプロパン酸との14−無水物、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニ−13,15−ジオキサ−2,5,
8−トリアザエイコサノエート、 １−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−
（1H−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,
9,12,16−テトラオキソ−7,16−ジフェニル−13,15−ジ
オキサ−2,5,8−トリアザヘキサデカノエート、 2,3−ジヒドロ−1H−インデン−５−イル−４−
〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.1
3,7〕デシ−２−イルオキソ）カルボニル〕アミノ〕プ
ロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕−アミノ〕−
４−オキソブタノエート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル14−（2,2
−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）−３−（1
H−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,1
2−トリオキソ−７−フェニル−13−オキサ−2,5,8−ト
リアザテトラデカノエート、 １−エチル16−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−
イル14−（1H−インドール−３−イルメチル）−3,14−
ジメチル−5,8,13−トリオキサ−10−フェニル−2,4−
ジオキサ−9,12,15−トリアザヘキサデカンジオエー
ト、 1,3−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニ
ル４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）
−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.
3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミ
ノ〕−４−オキソブタノエート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル17−アミノ
−３−（1H−インドール−３−イルメチル）−3,18−ジ
メチル−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フェニル−13,
15−ジオキサ−2,5,8−トリアザノナデカンジオエー
ト、 19−メチル１−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−
イル17−アミノ−３−（1H−インドール−３−イルメチ
ル）−３−メチル−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フ
ェニル−13,15−ジオキサ−2,5,8−トリアザノナデカン
ジオエート、 N5−〔２−〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イ
ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ
〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−Ｌ−グ
ルタミン、 N5−〔２−〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イ
ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ
〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メチル〕
−Ｌ−グルタミン、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔１−（1H
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ
キソ−２−〔〔２−〔２−〔〔（プロピルアミノ）−ア
セチル〕アミノ〕フェニル〕エチル〕アミノ〕エチル〕
カルバメート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔１−（1H
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ
キソ−２−〔〔２−〔２−〔〔〔（プロピルアミノ）−
アセチル〕アミノ〕メチル〕フェニル〕エチル〕アミ
ノ〕エチル〕カルバメート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔１−（1H
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−
〔〔２−〔２−〔（１−メチル−３−オキソ−１−ブテ
ニル）アミノ〕フェニル〕エチル〕アミノ〕−２−オキ
ソエチル〕カルバメート、 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔１−（1H
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−
〔〔２−〔２−〔〔（１−メチル−３−オキソ−１−ブ
テニル）アミノ〕メチル〕フェニル〕エチル〕アミノ〕
−２−オキソエチル〕カルバメート、 エチル３−〔〔２−〔２−〔〔３−（1H−インドール
−３−イル）−２−メチル）−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチ
ル〕フェニル〕アミノ〕−２−ブテノエート、 エチル３−〔〔〔２−〔２−〔〔３−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル）−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチ
ル〕フェニル〕メチル〕アミノ〕−２−ブテノエート、 1,1−ジメチルエチル３−〔〔２−〔２−〔〔３−（1
H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ
−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル
オキシ）−カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エ
チル〕フェニル〕アミノ〕−２−ブテノエート、および 1,1−ジメチルエチル３−〔〔〔２−〔２−〔〔３−
（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキ
ソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イ
ルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エ
チル〕フェニル〕メチル〕−２−ブテノエート。
本発明のもっとも特に好ましい化合物は、次の通りで
ある。
Ｌ−グルタミン酸,N−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−
〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）
カルボニル〕−Ｄ−トリプトフィル〕−Ｌ−フェニルア
ラニル〕−、 ２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メ
チル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔3.3.1.13,7〕
デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピ
ル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル（Ｒ−（Ｒ＊,
S＊）〕−1,4−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカ
ルボキシレート、 ２−〔〔（３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−１−オキソ−２〔〔トリシクロ〔3.3.1.13,7〕
デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピ
ル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〔Ｒ−（Ｒ＊,
S＊）〕−トリゴネリンアイオダイド、および ２−〔３−〔３−（1H−インドール−３−イル）−２
−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔3.3.1.1
3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プ
ロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〔Ｒ−
（Ｒ＊,S＊）〕−３−ピリジンカルボキシレート。
また、好ましい化合物は、次の通りである。
1,2−ジヒドロ−２−メチル−４−イソキノリンカル
ボン酸、３−（1H−インドール−３−イルメチル）−３
−メチル−1,4,9,12−テトラオキソ−７−フェニル−１
−（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）
−13−オキサ−2,5,8−トリアザペンタデク−15−イル
エステル、 ４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）
−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.
3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミ
ノ〕−４−オキソブタン酸、２−〔〔（1,4−ジヒドロ
−１−メチル−３−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕
エチルエステル、 ４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）
−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.
3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミ
ノ〕−４−オキソブタン酸,2−〔〔（1,2−ジヒドロ−
２−メチル−４−イソキノリニル）カルボニル〕−アミ
ノ〕エチルエステル、 1,2−ジヒドロ−２−メチル−４−イソキノリンカル
ボン酸、３−（1H−インドール−３−イルメチル）−３
−メチル−1,4,9,12−テトラオキソ−７−フェニル−１
（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）−
13−オキサ−2,5,8−トリアザペンタデク−10−エン−1
5−イルエステル、 ４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）
−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.
3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミ
ノ〕−４−オキソ−２−ブテン酸、２−〔〔（1,4−ジ
ヒドロ−１−メチル−ピリジニル）カルボニル〕アミ
ノ〕エチルエステル、 1,4−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン
酸,2−〔３−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−
２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.
1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕
プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−４−フェニルブトキ
シ〕エチルエステル、 1,4−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン
酸、２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.1
3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プ
ロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルエステル、 1,4−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン
酸、３−（1H−インドール−３−イルメチル）−３−メ
チル−1,4,9,12−テトラオキソ−７−フェニル−１−
（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）−
13−オキサ−2,5,8−トリアザペンタデク−15−イルエ
ステル、 1,4−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン
酸、３−（1H−インドール−３−イルメチル）−３−メ
チル−1,4,9,12−テトラオキソ−７−フェニル−１−
（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）−
13−オキサ−2,5,8−トリアザテトラデク−14−イル−
エステル、 1,4−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン
酸、３−（1H−インドール−３−イルメチル）−３−メ
チル−1,4,9,12−テトラオキソ−７−フェニル−１−
（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）−
13−オキサ−2,5,8−トリアザペンタデク−10−イルエ
ステル、 1,4−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン
酸、３−（1H−インドール−３−イルメチル）−３−メ
チル−1,4,9,12−テトラオキソ−７−フェニル−１−
（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）−
13−オキサ−2,5,8−トリアザテトラデク−10−エン−1
4−イルエステル、 ブタン酸、４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−
３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリ
シクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソ−、（2,2−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕−、 ブタン酸、４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−
３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリ
シクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−４
−オキソ−、クロロメチルエステル、〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕−、 ペンタンジオイック酸、〔４−〔〔２−〔〔３−（1H
−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−
２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオ
キシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−
フェニルエチル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブトキシ〕
メチルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）−、１−デオキシ
−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの化合
物、 ブタン酸、４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−
３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリ
シクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−５−イルエステル、〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−、お
よび ブタン酸、４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−
３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリ
シクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソ−、２−（ジエチルアミノ）
エチルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−。
本発明の好ましい化合物は、インドール部分が２−ま
たは３−インドリルである式Ｉの化合物を包含する。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物の溶媒和物および水
和物および医薬的に許容し得る塩を包含する。
本発明の化合物は、その構造によって、 により上記式Ｉにおいて示したキラル中心を包含する多
数のキラル中心を有することができる。例えば、R3がR
12と一緒になっておよびR4がR13と一緒になってこれら
の炭素原子に対する二重結合を形成する場合は、これら
の炭素原子はもはやキラルでない。さらに、不斉の中心
は、置換分R1、R9、R3、R4および（または）Arに対して
存在することができる。特に、本発明の化合物は、ジア
ステレオマー、ジアステレオマーの混合物としてまたは
混合したまたは個々の光学的エナンチオマーとして存在
することができる。本発明は、すべてのこのような形態
の化合物を企図するものである。ジアステレオマーの混
合物は、典型的には、以下に詳述する反応の結果として
得られる。個々のジアステレオマーは、普通の技術、例
えば、カラムクロマトグラフィーまたは反復再結晶によ
って、ジアステレオマーの混合物から分離することがで
きる。個々のエナンチオマーは、当該技術において公知
の普通の方法、例えば光学的に活性な化合物による塩へ
の変換、次いでクロマトグラフィーまたは再結晶による
分離および非塩形態への再変換によって分離することが
できる。
生物学的に有意なアミノ酸は、以下の表Ｉに例示され
る通りである。
表 Ｉ 生物学的に有意なアミノ酸＊ アラニン イソロイシン β−アラニン イソバリン アロイソロイシン ロイシン アルスレオニン リジン アルギニン メチオニン アスパラギン ノルロイシン アスパラギン酸 ノルバリン システイン オルニチン グルタミン酸 フェニルアラニン グルタミン プロリン グリシン セリン ヒスチジン スレオニン ホモシステイン チロシン ホモセキシン トリプトファン バリン アラニンの側鎖はCH3−でありそしてアスパラギン酸
の側鎖はHOO−CH2−などである。
医薬的に許容し得るカウンター陽イオンまたは陰イオ
ンは、以下に示す通りである。
アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、
バイカーボネート、バイタータレート、ブロマイド、カ
ルシウムアセテート、カムシレート、カーボネート、ク
ロライド、シトレート、ジ塩酸塩、エデテート、エジシ
レート、エストレート、エシレート、フマレート、グル
カプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリル
アルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミ
ン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、
アイオダイド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビ
オネート、マレート、マレエート、マンデレート、メシ
レート、メチルブロマイド、メチルナイトレート、メチ
ルサルフェト、ムケート、ナプシレート、ナイトレー
ト、パモエート（エンボネート）、パントテネート、ホ
スフェート／ジホスフェト、ポリガラクチユロネート、
サリシレート、ステアレート、サバセテート、サクシネ
ート、サルフェート、タンネート、タータレート、テオ
クレート、トリエチオダイド、ベンザチン、クロロプロ
カイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミ
ン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウ
ム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムお
よび亜鉛。
本発明の化合物は、当該技術において公知の方法によ
り個々の置換されたα−アミノ酸をカップリングするこ
とによって形成することができる。（例えば、多−巻論
文“The Peptides,Analysis,Synthesis,Biology"Gross
およびMeienhofer,Academic Press,New Yorkにおいて説
明されている標準合成方法参照）。個々の置換されたア
ルファアミノ酸出発物質は、一般に既知であるかまたは
既知でない場合は、合成することができるそして必要な
らば当業者に知られている方法により分割することがで
きる。（ラセミ〔DL〕−α−メチルトリプトファンメチ
ルエステルの合成−Brana,M.F.等、J.Heterocyclic Che
m.17:829,980参照）。
式Ｉの化合物の製造における重要な中間体は、式 （式中、Ｒは、R1、９−フルオレニルメチル、Bzおよび
他の適当なＮ−ブロッツキング基から選択されたもので
ある）の化合物である。これらの化合物は、式Ｉの化合
物の製造における中間体として有用である。Ｒが１−ア
ダマンチル、２−アダマンチル、４−プロトアダマンチ
ル、エキソ−ボルニル、エンド−ボルニル、エキソ−ノ
ルボルニル、エンド−ノルボルニル、２−メチルシクロ
ヘキシル、２−クロロシクロヘキシル、またはカンホリ
ルである化合物が、新規でありそして好ましい。
米国特許第4,757,151号の説明を、参照のために本明
細書中に引用する。この特許は、９−フルオレニルメチ
ルブロッキング基を記載している。
式IIの化合物は、式III ROH III （式中、Ｒは、上述した通りである）の化合物をホスゲ
ンまたはホスゲン代替物と反応させて式 ROCOCl IV の相当する化合物を生成させそして式IVの化合物をα−
メチル−トリプトファンと反応させて上記式IIの所望の
化合物を生成させることによって製造される。
このようにする代わりに、式IVの化合物をα−メチル
−トリプトファンメチルエステルと反応させて式 の化合物を生成させ次に化合物を、水性水酸化リチウム
による加水分解のような既知の手段により式IIの化合物
に変換することができる。
本発明の新規な中間体は、式 （式中、ｎは１〜３である）および の化合物を包含する。
これは、また両式においてα−位を包含する。
さらに、式VIII の部分は、新規な中間体を与える。
以下のスキームＩおよびI Aにおける化合物は、標準
ペプチドプロトコールを使用してＣ末端から溶液合成に
よって製造されるそして２−アダマンチルオキシカルボ
ニル−Ｄ−α−メチルトリプトフェニル−Ｌ−アラニル
−β−アラニン（6a）の合成により例示される（スキー
ムＩ参照）。
スキームI Aは、型10および11、ａ、ｋ、ｌ、実施例
５〜10の化合物に対する合成工程を示す。Ｓ−２−第３
ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオ
ン酸７を例えばグリシンエチルエステル2Kと縮合させて
アミド8Kを得る。トリフルオロ酢酸によるtBoc保護基の
除去により遊離アミン9Kを得、これを２−アダマンチル
オキシカルボニル−Ｒ−α−メチルトリプトファンと縮
合させて10K（実施例６）を得、これを水酸化リチウム
を使用して鹸化してカルボン酸11K（実施例９）を得
る。
以下のスキームIIIは、本発明の最終生成物を製造す
る操作を示す。方法Ａを使用して次の化合物を製造する
ことができる。
トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−3,17,17−トリメチル
−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジ
オキサ−2,5,8−トリアザオクタデカノエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキサ−2,
5,8−トリアザエイコサンジオエート １−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−
（1H−インドール−３−イルメチル）−3,17,17−トリ
メチル−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フェニル−13,
15−ジオキサ−2,5,8−トリアザオクタデカンジオエー
ト ビス（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル）３
−（1H−インドール−３−イルメチル）−3,25−イルメ
チル）−3,25−ジメチル−4,9,12,16,19,24−ヘキサオ
キソ−7,21−ジフェニル−13,15−ジオキサ−2,5,8,20,
23,26−ヘキサアザヘプタコサンジオエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキサ−2,
5,8−トリアザヘプタオクタデカノエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキサ−2,
5,8−トリアザオクタデカノエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキサ−2,
5,8−トリアザノナデカノエート １−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−
（1H−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,
6,11−トリオキソ−９−フェニル−13,15−ジオキサ−
2,5,7,10−テトラアザテトラデカンジオエート、２−メ
チルプロパン酸との14−無水物 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ）−７−フェニル−13,15−ジオキサ−
2,5,8−トリアザエイコサノエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−7,16−ジフェニル−13,15−ジオキサ
−2,5,8−トリアザヘキサデカノエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル17−アミノ
−３−（1H−インドール−３−イルメチル）−3,18−ジ
メチル−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フェニル−13,
15−ジオキサ−2,5,8−トリアザノナデカンジオエート
および 19−メチル１−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−
イル17−アミノ−３−（1H−インドール−３−イルメチ
ル）−３−メチル−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フ
ェニル−13,15−ジオキサ−2,5,8−トリアザノナデカン
ジオエート。
方法Ｂを使用して次の化合物を製造することができ
る。
トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−3,17,17−トリメチル
−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フェニル−13,15ジオ
キサ−2,5,8−トリアザオクタデカノエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキサ−2,
5,8−トリアザヘプタデカノエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキサ−2,
5,8−トリアザオクタデカノエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,6,12,1
6−テトラオキソ−７−フェニル−13,15−ジオキサ−2,
5,8−トリアザノナデカノエート １−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−
（1H−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,
6,11−トリオキソ−９−フェニル−13,15−ジオキサ−
2,5,7,10−テトラアザテトラデカンジオエート、２−メ
チルプロパン酸との14−無水物 トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ）−７−フェニル−13,15−ジオキサ−
2,5,8−トリアザエイコサノエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル３−（1H−
インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,12,1
6−テトラオキソ−7,6−ジフェニル−13,15−ジオキサ
−2,5,8−トリアザヘキサデカノエート １−エチル16−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−
イル14−（1H−インドール−３−イルメチル）−3,14−
ジメチル−5,8,13−トリオキソ−10−フェニル−2,4−
ジオキサ−9,12,15−トリアザデカンジオエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル17−アミノ
−３−（1H−インドール−３−イルメチル）−3,18−ジ
メチル−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フェニル−13,
15−ジオキサ−2,5,8−トリアザノナデカンジオエート
および 19−メチル１−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−
イル17−アミノ−３−（1H−インドール−３−イルメチ
ル）−３−メチル−4,9,12,16−テトラオキソ−７−フ
ェニル−13,15−ジオキサ−2,5,8−トリアザノナデカン
ジオエート。
方法Ｃを使用して次の化合物を製造することができ
る。
１−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル16−エ
チル−３−（1H−インドール−３−イルメチル）−３−
メチル−4,9,12−トリオキソ−７−フェニル−13−オキ
サ−2,5,8,16−テトラアザオクタデカノエート 2,3−ジヒドロ−1H−インデン−５−イル４−〔〔２
−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチル
−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デ
シ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕
アミノ〕−１−フェニルエチル〕−アミノ−４−オキソ
ブタノエート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル14−（2,2
−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）−３−（1
H−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−4,9,1
2−トリオキソ−７−フェニル−13−オキサ−2,5,8−ト
リアザテトラデカノエートおよび 1,3−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニ
ル４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）
−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.
3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミ
ノ〕−４−オキソブタノエート。
方法Ｄを使用して次の化合物を製造することができ
る。
N5−〔２−〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イ
ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ
〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−Ｌ−グ
ルタミン N5−〔〔２−〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−
イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシク
ロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕
アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メチ
ル〕−Ｌ−グルタミン トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔１−（1H
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ
キソ−２−〔〔２−〔２−〔〔（プロピルアミノ）アセ
チル〕アミノ〕フェニル〕エチル〕アミノ〕エチル〕カ
ルバメートおよび トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔１−（1H
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ
キソ−２−〔〔２−〔２−〔〔〔（プロピルアミノ）ア
セチル〕アミノ〕メチル〕フェニル〕エチル〕アミノ〕
エチル〕−カルバメート。
方法Ｅを使用して次の化合物を製造することができ
る。
トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔１−（1H
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−
〔〔２−〔２−〔（１−メチル−３−オキソ−１−ブテ
ニル）アミノ〕フェニル〕エチル〕アミノ〕−２−オキ
ソエチル〕カルバメート トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル〔１−（1H
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−
〔〔２−〔２−〔〔（１−メチル−３−オキソ−１−ブ
テニル）アミノ〕メチル〕フェニル〕エチル〕アミノ〕
−２−オキソエチル〕カルバメート エチル３−〔〔２−〔２−〔〔３−（1H−インドール
−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリ
シクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕ア
ミノ〕−２−ブテノエート エチル３−〔〔〔２−〔２−〔〔３−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔ト
リシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕
メチル〕アミノ〕−２−ブテノエート 1,1−ジメチルエチル３−〔〔２−〔２−〔〔３−（1
H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ
−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イル
オキシ）−カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エ
チル〕フェニル〕アミノ〕−２−ブテノエートおよび 1,1−ジメチルエチル３−〔〔〔２−〔２−〔〔３−
（1H−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキ
ソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシ−２−イ
ルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕エ
チル〕フェニル〕メチル〕アミノ〕−２−ブテノエー
ト。
生物学的活性 本発明の化合物の生物学的活性は、既知のCCK受容体
部位に対する試験化合物の結合を急速に且つ正確に測定
する初期のスクリーニング試験を使用して評価した。特
異的CCK受容体は、中枢神経系に存在することが、証明
されている。（Hays等、Neuropeptides 1:53〜62、198
0;およびSatuer等、Science 208:1155〜1156、1980参
照）。
このスクリーニング試験においては、30〜40gの体重
の雄のCFLPマウスから摘出した大脳皮質を、氷上で切開
し、重量を計りそして50mMトリス−HCl緩衝液（０〜４
℃でpH7.4）10容量中で均質化する。得られた懸濁液を
遠心分離し、上澄液を捨て、そしてペレットを、トリス
−HCl緩衝液に再懸濁することにより洗浄し次いで再遠
心分離する。最終のペレットを、130mMのNaCl、4.7nMの
KCl、5nMのMgCl2、1nMのEDTA、5mg/の牛アルブミンお
よびバシトラシン（0.25mg/m）を含有する10nMヘペス
緩衝液（23℃でpH7.2）20容量に再懸濁する。
飽和試験（saturation atudies）においては、大脳皮
質膜を、0.2〜20nMのトリチウム標識したペンタガスト
リン（Amersham International、England）と一緒に、
ヘペス培養緩衝液（pH7.2）500μの最終容量中で23℃
で120分培養する。
置換実験においては、膜を競合試験化合物の増加する
濃度（10-11〜10-14M）とともに、リガンドの単一濃度
（2nM）を使用して培養する。それぞれの場合におい
て、非特異的結合は、標識されていないオクタペプチド
CCK26-30（10-6M）の存在下において存続する結合とし
て定義される。
培養後、膜に結合した放射能は、ワットマンGF/Bフィ
ルターを通した急速な濾過によって、溶液中で遊離され
ている放射能から分離しそして氷冷トリス−HCl緩衝液4
mで３回洗浄する。トリチウム標識されたペンタガス
トリンを使用して培養した試料からのフィルターをシン
チレーションカクテル4mを使用してポリエチレンバイ
アルに入れそして放射能を、液体シンチレーション分光
測定法（効率47〜52％）により評価する。
CCK受容体部位に対する特異的結合は、全体の結合し
たトリチウム標識ペンタガストリンから10-6Mのオクタ
ペプチド、CCK26-33の存在下で結合されたトリチウム標
識ペンタガストリンを引いた量として定義される。
マウス皮質膜に対する特異的トリチウム標識ペンタガ
ストリン結合の飽和曲線を、Scatchardの方法（Ann.New
York Acad.Sci.51:660〜672、1949）およびHillの方法
（J.Physiol.40:IV−VIII、1910）によって分析して、
結合部位の最大数（Bmax）および平衡解離定数（Ka）に
対する評価を与える。
置換実験において、阻害曲線を、ロジット−ログプロ
ット（logit−log plots）または反復曲線当てはめコン
ピュータープログラムALLFIT（DeLean、Munson and Red
bard 1978）により分析して、IC50およびnH（見かけ上
のHill係数値）の評価を与える。（IC50値は、特異的結
合の50％阻害を与えるのに必要な試験化合物の濃度とし
て定義される。
それから、試験化合物の阻害定数（Ki）を、次のChen
g−Prusoff式により計算する。
（式中、〔Ｌ〕は、放射線標識の濃度でありそしてKaは
平衡解離定数である）。
いくつかの代表的化合物に対するKi値は、以下の表II
に示す通りである。
本発明の化合物は、以下に記載した試験に基づき食欲
抑制剤として有用である。
美味ダイエット摂食検査（Palatable Diet Feeding A
ssay）において、体重200〜400gの大人の雄のHooded Li
sterラットを個々に収容しそして美味ダイエットを食べ
るように訓練する。このダイエットは、ネッスルの甘味
化練乳、粉末状のラット食品およびラット水からなりそ
してこれらを混合して安定な粘稠度のものにする。それ
ぞれのラットに、５日間の訓練期間にわたって明暗サイ
クルの明るい相（light phase）中に１日当り30分美味
ダイエット20〜30gを与える。美味ダイエットの摂食
は、30分の接触時間の前後に食品容器の重量を計ること
によって測定する（精度の限界0.1g）。ダイエットの漏
出した量を集めそして修正するように注意を払う。ラッ
トは、30分の試験期間中以外はペレット食品および水を
自由に摂食する。
訓練期間の後に用量−応答曲線を、CCK8および本発明
のいくつかの代表的化合物に対して作成する（１回の投
与量当りｎ＝８〜10匹のラット）。これらの化合物の食
欲不良効果についてMPE50値（信頼限度±95％）を得
る。食欲抑制剤としての治療的使用において、本発明の
化合物は、１日当り約200〜2800mgの投与量で患者に投
与される。
雄のHooded Listerラット（170〜250g）を個々に飼育
しそして一夜絶食させる（水は自由に摂取させる）。ラ
ットをウレタン（1.5g/kg、IP）で麻酔しそして自発的
呼吸を助けるために気管カニューレ挿入する。“薬品−
誘発胃酸分泌の定量的研究”においてParsonsにより記
載されているような“ラットにおける酸分泌の連続的記
録”（Brit.J.Pharmac 13:54〜61、1956）におけるGhos
hおよびSchildのもとの方法の変形法を使用して、胃を
連続的に灌流する。（Ph.D.Thesis,University of Lond
on,1969）。胃腔を、5.4％w/vのグルコース溶液を使用
して3m／分の速度で食道および体カニューレを通して
灌流する。この液体は、その温度を37±１℃にするため
に加熱コイルを通してローラーポンプ（Gilson,Minipul
s 2）によって推進する。灌流液体は、蓄積集合漏斗に
より集めそしてJenway pH計に接続したpH電極に通す。
アウトプット（output）は、このpH計から胃灌流液のpH
をオンライン記録するためのRikadenkiチセートレコー
ダーにとる。
ペンタガストリンを凍結したアリコートとして貯蔵し
そして滅菌した0.9％w/vのNaClで必要な濃度にうすめ
る、新規な化合物は、実験の日に滅菌した0.9％w/vのNa
Clに溶解する。薬品は、0.9％w/vのNaCl 0.15mで洗浄
した1m/kgの投与用量のボーラスとしてカニューレ挿
入頸静脈を経て投与される。基底pHは、化合物の投与を
はじめる前に安定化させる。典型的には、手術とはじめ
の化合物投与の間で30分経過する。
本発明の化合物は、また、以下に説明されるように抗
潰瘍剤として有用である。
アスピリン−誘発胃損傷を、10匹のラットの群におい
て評価する。
すべての動物を、実験の24時間前および実験中絶食さ
せる。薬品またはベヒクルは、0.5％カルボキシメチル
セルロース（CMC）中のアスピリンの45mg/mの懸濁液1
mの経口投与の10分前に与える。
動物をアスピリン投与の５時間後に犠牲にしそして検
査のために胃を取出しそして開く。
胃損傷は、次の通り得点される。
得点− １ 小出血 ２ 大出血 ３ 小潰瘍 ４ 大潰瘍 ５ 穿孔潰瘍 しかしながら、使用される具体的な投与量は患者、治
療される疾患の程度および使用される化合物の活性によ
り変化することができる。最適の投与量の決定は、当業
者の熟練の範囲内にある。
本発明の化合物は、また以下に記載そして説明するよ
うに不安解消剤として有用である。
不安解消活性は、マウスにおける明／暗探査試験にお
いて評価される（B.J.Jones等、Brit J.Pharmacol.93:9
85〜993、1988）。
装置は、壁の上方に20cmのびた仕切りによって小領域
（2/5）および大領域（3/5）に分割された長さ45cm、幅
27cmおよび高さ27cmの頂部が開放された箱である。床レ
ベルにおいて仕切りに7.5×7.5cmの開口がある。小さな
仕切り室は黒色に塗装されておりそして大きい仕切り室
は白色に塗装されている。それぞれの仕切り室の床は、
９平方cmにしるしがつけられている。白色の仕切り室
は、箱の上方17cmのところにある100ワットのタングス
テン電球により照明されておりそして黒色の仕切り室
は、同様におかれた60−ワットの赤色電球により照明さ
れている。実験室は、赤色の光線で照明されている。
試験は、すべて、1300時間０分および1800時間０分の
間で実施される。それぞれのマウスは、それを白色の領
域の中央におきそして５分間新しい環境を探査させるこ
とによって試験する。ひの行動をビデオテープに記載し
そして次にこの記録から行動分析を実施する。５つのパ
ラメーター、すなわち、暗い仕切り室に進入する潜伏期
間、それぞれの領域で費やされた時間、仕切り室間を移
動する回数、それぞれの仕切り室における横断した線
（line）の数およびそれぞれの仕切り室における立ち上
がりの回数を測定する。
この試験において、明るい領域で費やされた時間の増
加は、いくつかの標準不安解消薬の不安解消作に対する
感受性測定値である。薬品は水または生理食塩水に溶解
しそして皮下的に、腹腔内的にまたは胃穿刺（stomach
needle）を経て口内によって（経口的）投与する。
本発明の化合物は、抗精神病剤として有用である。化
合物は、以下に記載するようにして、ラットにおける側
坐内アンフェタミンの作用を減少させる能力について試
験される。
雄のSprague Dawley（CD）Bradford種のラットを使用
する。ラットは、07時間00分と20時間00分との間の照明
を有する12時間の明暗サイクルで21±２℃の温度で５匹
づつの群として収容する。ラットにCRMダイエット（Lab
sure）を与えそして水を無制限に与える。
ラットを、クロラール水和物（400mg/kg SC）で麻酔
しそしてコツフの定位フレーム（Kopf Stereotaxic fra
me）中に入れる。長期内在性の導子カニューレ（guide
gannulae）（Parspexホルダー内の両側に保持された、
直径0.65mmのステンレス鋼管でつくられている）を、側
坐核の中央より3.5mm上にある部位（Ant.9.4、Vert.0.
0、Lat.1.6）または扁桃の中核より5.0mm上にある部位
（Ant.5.8、Vert.−18、Lat.±4.5）（De Grootの図
譜、1959参照）で終らせる標準定位技術を使用して移植
する。導子は、その先端より0.5mm延長する直径0.3mmの
ステンレス鋼のスタイレットを使用して、14日の回復期
間中開放されたままである。
ラットを手で拘束しそしてスタイレットを除去する。
直径0.3mmの脳内注入カニューレを挿入しそして薬品
を、ポリエチレン管を介して注入ユニットに結合したハ
ミルトン（Hamilton）注射器から５μの容量で５秒間
放出される（さらに、55秒が析出のために当てられ
た）。各動物は１回だけ使用いる。
行動の実験は、22±２℃に維持された静かな部屋で07
時間30分〜21時間30分実施する。ラットを保持室から取
出しそして１時間新しい環境に適応させる。運動活性
は、それぞれが、側面から3.5cmの長い方の軸に沿って
光電セルユニット１個を具備した個別の仕切られたPers
pexケージ（25×15×15cm（高さ））（30匹の各群で並
べた）中で評価する。上記の3.5cmの位置し、動物が静
止している際の例えばつくろう動作および陶酔動作によ
る見せかけ活性数を最小にすることが見出されている。
光線ビームの妨害は５分毎に記録される。この時点で、
各動物を、また運動活性の記録を妨害し得る運動活性の
いずれの非特異的変化例えば鎮静、虚脱、同常症動作の
存在について観察する。
ラットの側坐核中へのアンフェタミンの注入により起
される活動亢進を阻害し得る化合物の能力を測定する。
運動活性の増加は、側坐核中へのアンフェタミン（20
μｇ）の両側性注入による結果として起った。活動亢進
のピーク（５分当り50〜60カウント）は、注入後20〜40
分に起る。
化合物（20mg/kgまたは30mg/kg）または（10mg/kg）
をラットに腹腔内的に注入すると、アンフェタミンの側
坐内注入により起される活動亢進は減少される。この試
験は、抗精神病活性を予測するものとして知られている
（Costall DomeneyおよびNaylorおよびTyers,Brit.J.Ph
armac.92:881〜894）。
本発明の化合物は、薬品による慢性治療が中止された
場合またはアルコール乱用が中止された場合に生ずる禁
断応答を予防および治療する。それ故に、これらの化合
物は、以下に記載しそして説明するように、慢性の薬品
またはアルコール乱用の治療における治療剤として有用
である。
本発明の化合物の作用は、例えば“明／暗箱（light/
dark box）”試験で説明される。
５匹の動物に、ニコチン0.1m/kgを14日間１日２回腹
腔内的に投与する。24時間の禁断症状期間後に、化合物
1.0mg/kgを１日２回腹腔内的に投与する。明るい領域で
費やされた増加した時間が、ニコチンによる禁断作用を
治療するための剤としての化合物の作用の感受性測定値
である。
本発明の化合物を使用した場合のニコチンによる長期
間の処理および禁断症状に対する作用。５匹のマウス
に、ニコチン0.1mg/kgを14日間１日２回腹腔内的に投与
する。24時間の禁断症状期間の後に、化合物10mg/kgを
１日２回腹腔内的に投与する。化合物の作用は、明るい
領域において費やされた時間の増加において見出すこと
ができる。
本発明の化合物を使用した場合のジアゼパムによる長
期間の処理および禁断症状に対する作用は、以下によっ
て証明される。５匹のマウスに、ジアゼパム10mg/kgを
７日間１日２回腹腔内的に投与する。禁断症状は、24時
間の期間である。化合物は、１日２回1.0mg/kgを腹腔内
的に投与する。明るい領域において費やされた時間の増
加が、化合物の作用を示す。
ジアゼパムによる長期間の処理および禁断症状に対す
る本発明の化合物の作用は以下によって証明される。５
匹のマウスに、ジアゼパム10mg/kgを７日間１日２回腹
腔内的に投与する。24時間の禁断症状期間の後に、化合
物10mg/kgを１日２回腹腔内的に投与する。化合物の投
与後、明るい領域において費やされた時間の量が、化合
物の有効性を証明する。
アルコールによる長期間の処理および禁断症状に対す
る本発明の化合物の作用は、以下により証明される。５
匹のマウスに、飲料水中のアルコール８％w/vを14日間
与える。24時間の禁断症状期間の後に、化合物1.0mg/kg
を１日２回腹腔内的に投与する。化合物の投与後明るい
領域で費やされた時間の量が、化合物の有効性を証明す
る。
アルコールによる長期間の処理および禁断症状に対す
る本発明の化合物の作用は、以下により証明される。５
匹のマウスに、飲料水中のアルコール８％w/vを14日間
与える。24時間の禁断症状期間の後に、化合物10mg/kg
を１日２回腹腔内的に投与する。明るい領域において費
やされた時間の増加が、マウスに対する化合物の作用を
示す。
コカインによる長期間の処理および禁断症状における
本発明の化合物の有効性。５匹のマウスに、コカイン1.
0mg/kgを14日１日２回腹腔内的に投与する。明るい領域
における時間の増加が、この処理における化合物の有効
性を示す。
本発明の化合物を使用した場合のコカインによる長期
間の処理および禁断症状に対する作用は、以下により証
明される。５匹のマウスに、コカイン1.0mg/kgを14日間
１日２回腹腔内投与し、そして24時間の禁断症状期間の
後に、化合物1.0mg/kgを１日２回腹腔内的に投与する。
化合物の介入の作用は、明るい領域において費やされた
時間の増加によって示される。
本発明の化合物の不安解消作用は、対のラットに皮下
的に投与した0.001〜1.0mg/kgの投与量範囲におけるラ
ットの社会的相互作用試験（Rat Socical Interaction
Test）において証明される。化合物の不安解消活性は、
比較的対照値Ｃと比較したときの社会相互作用に費やさ
れた時間の増加によって示される（Costall,B.,Univers
ity of Bradford）。
本発明の化合物の不安解消作用は、0.01〜1.0mg/kg
（皮下）の投与量範囲におけるRat Elevated X−Maze T
estにおいて証明される。不安解消作用は、比較対照Ｃ
と比較したときの開口アーム末端部分において費やされ
た時間によって示される。
本発明の化合物は、モルフィンと同様な脊髄刺激除脳
されたラット標本において屈筋応答を抑制する。モルフ
ィンと一緒に与えた化合物の作用は、モルフィンの作用
を強化し、３時間持続する。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するに当って、
不活性の医薬的に許容し得る担体は、固体であっても液
体であってもよい。固体の形態の製剤は、粉剤、錠剤、
分散性顆粒、カプセル、カシェーおよび坐剤を包含す
る。
固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、
懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１
種または２種以上の物質である。それは、また封入物質
を包含する。
粉剤においては、担体は、微細な活性成分と混合され
る微細な固体である。錠剤においては、活性成分を、適
当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそして
所望の形状および大きさに圧縮する。
坐剤の製造に当っては、低融点のワックス、例えば脂
肪酸グリセライトおよびココアバターの混合物を、はじ
めに溶融しそして活性成分を、その中に、例えば撹拌に
よって分散させる。次に溶融した均質な混合物を普通の
大きさの型に注入しそして冷却し、固化させる。
粉剤および錠剤は、好ましくは活性成分約５〜70％を
含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチ
ン、デキストリン、澱粉、トリガカントゴムメチルセル
ロース、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、低
融点ワックス、ココアバターなどである。
好ましい医薬的に許容し得る塩は、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩である。
“製剤”なる用語は、活性成分（他の担体を有してい
るかまたは有していない）が、担体によって囲まれそし
てその結果活性成分が担体と一緒になったカプセルを提
供する活性成分と担体としての封入物質との処方を包含
するよう企図する。同様に、カシェーも包含される。
錠剤、粉剤、カシェーおよびカプセルは、経口投与に
適した固体の投与形態として使用することができる。
液体の形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包
含する。活性成分の滅菌水または水−プロピレングリコ
ール溶液が、非経口投与に適した液状の製剤の例として
あげることができる。液状製剤は、また、ポリエチレン
グリコール水溶液中の溶液として処方することもでき
る。
経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解しそして
必要に応じて適当な着色剤、風味剤、安定剤、および濃
化剤を加えることによって製造することができる。経口
的に使用される水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠
物質、例えば天然または合成のゴム、樹脂、メチルセル
ロース、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、お
よび医薬処方技術者に知られている他の懸濁剤と一緒
に、水に分散させることによって製造することができ
る。
好ましくは、医薬製剤は、単位投与形態にある。この
ような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を
含有する単位投与形態に分割される。単位投与形態は包
装された製剤であることができ、該包装は、不連続の量
の製剤、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイア
ルまたはアンプル中の粉末を含有する。単位投与形態
は、またはカプセル、カシェーまたは錠剤それ自体であ
ってもよくまたはそれはこれらの包装された形態の何れ
かの適当な数であってもよい。
実施例 実施例 １ （２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−Ｂ−アラニン（6
a）） β−アラニン,N−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシ
クロ〔3.3.1.1.3,7〕−デシ−２−イルオキシ）カルボ
ニル〕−Ｄ−トリプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ル〕− Boc−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニン、ベンジル
エステル；（3a） Boc−Ｌ−フェニルアラニン（1.32g、5.00ミリモル）
を、ジクロロメタン（50m）に溶解しそしてHOBt・H2O
（1.53g、2.00ミリモル）次いでWSCDI（水溶性カルボジ
イミド）（1.00g、5.24ミリモル）で処理する。40分撹
拌した後、β−アラニンベンジルエステルトシレート
（1.85g、5.27ミリモル）を加え次いでDIPEA（ジイソプ
ロピルエチルアミン）（1.29g、10ミリモル）を加え
る。撹拌を一夜つづけ、それから溶剤を除去する。残留
物を、酢酸エチル（30m）に溶解しそして水、10％重
炭酸ナトリウム溶液、それから10％クエン酸溶液で洗浄
する。有機層を乾燥（MgSO4）しそして蒸発して白色の
固体を得た。TLCによって単一成分。（32）1.74g（82
％）。
NMR（CDCl3）δ1.41（9H,s）、2.47（2H,m）、3.01
（2H,m）、3.45（2H,m）、4.25（1H,br.q）、5.00（1H,
br.s）、5.07（2H,s）、6.21（1H,br.t）、7.15〜7.38
（10H,m）。
Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニンベンジルエステル
トシレート（4a） 上述した固体を、CH2Cl2:THF（1:1、50m）に溶解し
そして環流下でｐ−トルエンスルホン酸（1.62g）で２
時間処理し次に溶剤を除去する。残留物を、ジエチルエ
ーテルとともにすりつぶして白色の粉末を得た。1.87
g。64％ NMR（D2O）δ2.38（3H,s）、2.45（2H,m）、3.03（2
H,m）、3.27（1H,m）、3.49（1H,m）、4.01（1H,t）、
5.12（2H,s）、7.20〜7.66（12H,m）、7.97（2H,d）。
２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−β−アラニンベンジル
エステル（5a） ２−Adoc−Ｄ−MeTrp（1.00g、2.52ミリモル）を、酢
酸エチル（25m）に溶解しそしてHOBt・H2O（400m、
2.61ミリモル）およびDCCI（550mg、2.66ミリモル）で
処理する。30分後に、混合物を濾過しそして濾液を上述
した４（ａ）で処理し次いでDIPEA（374mg、2.89ミリモ
ル）で処理する。一夜撹拌した後、混合物を濾液しそし
て濾液を濃縮する。残留物をシリカ（５％MeOH/CH2C
l2）上でクロマトグラフィー処理して生成物（5a）1.20
6g（68％）を得た。
NMR（CDCl3）δ1.25（3H,s）、1.53（2H,br.d）、1.7
1〜1.97（12H,m）、2.54（2H,m）、3.04（2H,qb）、3.4
6（2H,abq）、3.49（2H,m）、4.67（1H,q）、4.76（1H,
br.s）、4.94（1H,s）、5.09（2H,s）、6.21（1H,d）、
6.89（1H,d）、6.99〜7.36（14H,m）、7.54（1H,d）、
8.20（1H,s）。
２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−β−アラニン（6a） 生成物（5a）500mgをメタノール（20m）に溶解しそ
してこの溶液を2,4−シクロヘキサジエン（2m）およ
び10％Pd/C（400mg）で処理しそして混合物を、TLCが、
すべての出発物質が消費されたことを示すまで、撹拌す
る。濾過および濾液の濃縮後、残留物をRP−HPLC
（C18、MeOH:H2O−1:1）により精製して白色の固体（6
a）267mg（63％）を得た。
NMR（DMS−D6）δ1.05（3H,s）、1.52（2H,t）、1.71
〜2.04（12H,m）、2.42（2H,t）、2.74〜3.31（8H,
m）、4.54（1H,br.m）、4.75（1H,s）、6.84〜7.40（12
H,m）、7.84（2H,m）、10.90（1H,s）;IR（CHBr3フィル
ム）1659,1700cm-1。
（5a）と同様な方法で生成物（5b〜ｄ、ｆおよびｇ）
を製造した。
２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−GABA−OMe（5b） NMR（DMSO−d6）δ1.02（3H,s）、1.48（2H,5）、1.6
2〜2.07（16H,m）、2.33（2H,t）、2.90（1H,t）、3.08
（3H,m）、3.30（2H,m）、3.59（3H,s）、4.52（1H,
m）、4.71（1H,br.s）、6.87（2H,m）、6.99（1H,t）、
7.16〜7.35（9H,m）、7.63（1H,br.t）、7.83（1H,br.
d）、10.86（1H,s）。
２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−DAVA−OMe（5c） NMR（DMSO−d6）δ1.03（3H,s）、1.45〜1.60（6H,
m）、1.69〜1.98（12H,m）、2.31（2H,t）、2.91（1H,
t）、3.07（3H,complex）、3.32（3H,m）、3.58（3H,
s）、4.50（1H,m）、4.71（1H,br.s）、6.85〜7.46（1
H,m）、7.76（1H,br.d）、7.82（1H,br.d）、10.85（1
H,s）。
２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−EACA−OMe（5d） Ｌ−フェニルアラニンアミド，α−メチル−Ｎ−〔〔ト
リシクロ−〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カ
ルボニル〕−Ｄ−トリプトフィル〕−Ｎ−（６−メトキ
シ−６−オキソヘキシル）− NMR（CDCl3）δ1.22（3H,s）、1.29（2H,m）、1.45〜
1.99（16H,m）、3.0（1H,dd）、3.21（3H,m）、3.37（2
H,dd）、3.65（3H,s）、4.72（2H,m）、4.88（1H,s）、
6.19（1H,d）、6.89〜7.25（11H,m）、7.36（1H,d）、
7.54（1H,d）、8.15（1H,s）。
２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−Ｌ−Glu（OMe）２（5
f） Ｌ−グルタミン酸,N−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（ト
リシクロ−〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カ
ルボニル〕−Ｄ−トリプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−，ジメチルエステル NMR（CDCl3）δ1.34（3H,s）、1.73〜2.36（14H,
m）、3.09（2H,qd）、2.37（2H,abq）、3.65（3H,s）、
3.71（3H,s）、4.50（1H,m）、4.68（2H,m）、4.91（1
H,s）、6.38（1H,d）、6.90〜7.24（10H,m）、7.34（1
H,d）、7.56（1H,d）、8.15（1H,s）。
２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−NHCH（CO2Et）２（5
g） NMR（DMSO−d6）δ1.12（3H,s）、1.22（6H,m）、1.4
5（2H,br.t）、1.68〜2.00（14H,m）、2.89〜3.09（3H,
m）、4.20（4H,m）、4.68（2H,br.m）、5.09（1H,d）、
6.682（1H,br.s）、6.87（2H,br.s）、7.00（1H,t）、
7.17〜7.38（8H,m）、7.78（1H,br.d）、8.78（1H,br.
d）、10.79（1H,s）。
実施例 ２ ２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−Ｌ−Asp（6h） Ｌ−アスパラギン酸,N−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−
〔（トリシクロ−〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕−Ｄ−トリプトフィル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニル〕− 同様にして、ジベンジルエステル（5e）を経て６
（ｈ）を製造した。
２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−Phe−Ｌ−Asp（6h） NMR（DMSO−d6）δ1.07（3H,s）、1.38（1H,d）、1.4
9（2H,t）、1.60〜2.09（14H,m）、2.51〜3.30（6H,com
plex）、4.56（2H,br.d）、4.74（1H,s）、6.73〜7.39
（10H,m）、7.83（1H,d）、8.14（1H,d）、10.83（1H,
s）、12.60（1H,br）;IR（CHBr3フィルム）1645,1705cm
-1。
実施例 ３ ２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−Glu（6i） Ｌ−グルタミン酸,N−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（ト
リシクロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カル
ボニル〕−Ｄ−トリプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ル〕− THFまたはジオキサン中の0.1N LiOH（またはNaOH）を
使用してプレカーサーメチルエステル（5f）を緩慢に鹸
下することによって（6i）を製造した。
NMR（DMSO−d6）δ1.08（3H,s）、1.49（2H,t）、1.7
0〜2.05（18H,m）、2.32（2H,t）、2.93（1H,dd）、3.0
8〜3.50（5H,m）、4.25（1H,m）、4.68（2H,br.m）、6.
78（1H,br.s）、6.88〜7.42（11H,m）、7.83（2H,br.
d）、10.80（1H,s）、12.40（1H,br.s）。
実施例 ４ ２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−Phe−Gly（6j） グシリン,N−〔２−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ−〔3.
3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ
−トリプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニル− ２−Adoc−Ｄ−MeTrpOPfp（1.68g、3.00ミリモル）をDM
F（20m）中のPheGly（0.732g、3.30ミリモル）および
DIPEA（0.851g、6.60ミリモル）の溶液に加える。一夜
撹拌した後、溶剤を除去しそして残留物をシリカ（10％
MeOH/CH2Cl2＋１％AcOH）上でクロマトグラフィー処理
して白色の固体（6i）846mg（47％）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ1.15（3H,s）、1.47（2H,t）、1.6
8〜2.00（12,m）、2.93（1H,dd）、3.20（2H,dd）、3.1
7（1H,m）、3.66（2H,br.s）、4.60（1H,m）、4.68（1
H,s）、6.72〜7.41（12H,m）、7.96（1H,br.s）、10.85
（1H,s）;IR（CHBr3フィルム）1665cm-1。
スキームI Aにおけるようにして次の化合物を製造し
た。
実施例 ５ β−アラニン,N−〔３−〔〔３−（1H−インドール−３
−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシ
クロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−４−
フェニルブチル〕−，メチルエステル，〔Ｒ−〔Ｒ＊,S
＊）〕（10a） NMR（CDCl3）δ1.26（3H,t）、1.37（3H,s）、1.52
（2H,m）、1.71〜2.01（15H,m）、2.29（1H,dd）、2.50
（1H,br.dd）、2.77（2H,m）、3.30（2H,s）、3.74（1
H,dd）、4.09〜4.21（3H,m）、4.42（1H,m）、4.74（1
H,s）、5.16（1H,s）、6.72（1H,br.s）、6.91（1H,
s）、7.08〜7.32（10H,m）、7.57（1H,d）、8.13（1H,
s）。
実施例 ６ グリシン,N−〔３−〔〔３−（1H−インドール−３−イ
ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ
〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕
アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−４−フェ
ニルブチル〕−，エチルエステル，〔Ｒ−〔Ｒ＊,
S＊）〕（10k） NMR（CDCl3）δ1.45（3H,s）、1.52（2H,br.d）、1.7
1〜2.03（16H,m）、2.22（2H,qd）、2.52（2H,t）、2.7
4（2H,qd）、3.36（2H,abq）、3.47（2H,m）、3.69（3
H,s）、4.35（1H,m）、4.80（1H,br.s）、5.23（1H,
s）、6.27（1H,br.t）、6.88（1H,d）、7.04〜7.33（10
H,m）、7.59（1H,d）、8.25（1H,s）。
実施例 ７ ２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−NHCH（CH2Ph）CH2CO−GABA
−OEt（10l） Ｌ−フェニルアラニンアミド，α−メチル−Ｎ−〔（ト
リシクロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ−（４−エトキシ−
４−オキソブチル）− NMR（CDCl3）δ1.24（3H,5）、1.45（3H,s）、1.51
（2H,br.d）、1.71〜2.01（16H,m）、2.21（2H,qd）、
2.33（2H,t）、2.74（2H,qd）、3.21（2H,m）、3.36（2
H,q）、4.11（2H,q）、4.36（1H,m）、4.79（1H,br.
s）、5.22（1H,s）、6.05（1H,br.t）、6.89（1H,d）、
7.03〜7.33（10H,m）、7.58（1H,d）、8.38（1H,s）。
実施例 ８ β−アラニン,N−〔３−〔〔３−（1H−インドール−３
−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシ
クロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−４−
フェニルブチル〕−，〔Ｒ（Ｒ＊,S＊）〕− NMR（CDCl3）δ1.37（3H,s）、1.50（2H,br.d）、1.6
8〜1.98（16H,m）、2.27（2H,m）、2.73（2H,m）、3.24
（2H,q）、3.76（1H,dd）、4.04（1H,dd）、4.38（1H,
m）、4.74（1H,s）、4.90（1H,br.s）、6.83（1H,s）、
7.02〜7.19（10H,m）、7.29（1H,d）、7.52（1H,d）、
8.52（1H,br.s）。
実施例 ９ グリシン,N−〔３−〔〔３−（1H−インドール−３−イ
ル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ
〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕
アミノ〕−プロピル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕
−，〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕−（11k） NMR（DMSO−d6）δ1.15（3H,s）、1.47（2H,t）、1.5
9〜1.97（16H,m）、2.20（2H,m）、2.37（2H,t）、2.72
（2H,m）、3.22（4H,m）、4.22（1H,m）、4.66（1H,br.
s）、6.81（2H,s）、6.89（1H,t）、7.01（1H,t）、7.0
3〜7.30（6H,m）、7.42（1H,d）、7.79（1H,d）、7.96
（1H,br.s）、10.87（1H,s）。
実施例 10 ２−Adoc−Ｄ−MeTrp−Ｌ−NHCH（CH2Ph）CH2CO−GAVA
（11l） ブタン酸,4−〔〔３−〔〔３−（1H−インドール−３−
イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ
〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕
アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソ−４−フェニ
ルブチル〕アミノ〕−，〔Ｒ−（Ｒ＊,S＊）〕− NMR（CDCl3）δ1.42（3H,s）、1.51（2H,d）、1.70〜
2.00（14H,m）、2.21（2H,m）、2.34（2H,t）、2.76（2
H,m）、3.21（2H,m）、3.30（2H,q）、4.37（1H,m）、
4.79（1H,s）、5.30（1H,s）、6.43（1H,br.s）、6.90
（1H,s）、6.99〜7.33（12H,m）、7.55（1H,d）、8.52
（1H,s）。
実施例 11 ２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチ
ル−１−オキソ−２−〔〔トリシクロ〔3.3.1.1.3,7〕
デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−プロピ
ル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〔Ｒ−（Ｒ＊,
S＊）〕−1,4−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカ
ルボキシレート 系を脱空気するために窒素を溶液を通して30分泡立ち
導入しながら、ジクロロメタン（10m）に溶解したピ
リジニウム塩（150mg、0.193ミリモル）溶液を、Na2HPO
4/KH2PO4緩衝溶液（pH7.0、10m）とともに、５℃（内
部温度）で撹拌する。亜二チオン酸ナトリウム（335m
g、1.93ミリモル、10当量）を、一度に加えそして混合
物を窒素雰囲気下で３時間撹拌する。層を分離し、合し
た有機相を冷たい脱空気水で洗浄し、乾燥（MgSO4）
し、濾過しそして濃縮しそして黄色の樹脂を得る。この
粗製生成物のクロマトグラフィー精製（逆相、Lichropr
ep RP18、Merk 13900、MeOH:H2O 4:1）によって、黄色
の粉末として標記化合物（44mg、35％）を得た。融点11
6〜121℃（無定形）。
δ（CDCl3）;1.49〜2.05（17H,m,アダマンチルＨおよ
び第４級CH3）、2.57（1H,dd,J＝8.4Hz,13.6Hz）、およ
び2.81（1H,dd,J＝5.3Hz,13.6Hz,PhCH2）、2.90（3H,s,
NCH3）、3.04（2H,br.s,pyr C（４）Ｈ）、3.33（1H,d,
J＝14.8Hz）および3.42（1H,d,J＝14.8Hz,CH2インドー
ル）、3.93（1H,dd,J＝3.9Hz,11.5Hz）および4.03（1H,
dd,J＝5.4Hz,11.5Hz,CH2OCOpyr）、4.28（1H,m,CHメチ
ン）、4.76（1H,dt,J＝4.2Hz,8.0Hz,pyr C（５）Ｈ）、
4.80（1H,br s,アダマンチルＣ（２）Ｈ）、5.32（1H,b
r s,カルバメート、CONH）、5.61（1H,dd,J＝1.6Hz,CON
H）、6.92（1H,d,J＝2.3Hz,インドールＣ（２）Ｈ）、
6.95（1H,d,J＝1.4Hz,pyr C（２）Ｈ）、7.06〜7.33（8
H,m,PhHおよびインドールＣ（５）H,C（６）ＨおよびＣ
（７）Ｈ）、7.61（1H,d,J＝7.7Hz,インドールＣ（４）
Ｈ）、8.22（1H,br s,インドールNH）；νmax（ヌジョ
ールムル）、3326,1664,1593,1497cm-1。
実施例 12 ２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチ
ル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.
1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕
−プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〔Ｒ−
（Ｒ＊,S＊）〕−トリゴネリンアイオダイド インドメタン（0.5m、過剰）を含有するニトロメタ
ン（2m）中のニコチン酸エステル（186mg、0.29ミリ
モル）の溶液を、栓付フラスコ中で室温で24時間撹拌
し、エーテルを添加して真空中で濃縮して固体として沈
殿物質を得そして50℃で真空乾燥して黄色の粉末として
標記化合物（220mg、98％）を得た。融点132〜136℃。
δ（DMSO−d6）、1.10（3H,s,第４級（3H,s,CH2Phお
よび１つのCH2インドール）、3.31〜3.49（2H,m,1つのC
H2インドールおよびNH）、4.23（2H,dd,J＝8.0Hz,10.0H
z,CH2OCOpyr）、4.44（3H,s,N+CH3）、4.49（2H,m,アダ
マンチルＣ（２）ＨおよびCHメチン）、6.83〜6.91（3
H,m,インドールＣ（５または６）Ｈ、Ｃ（２）Ｈ、アミ
ドCONH）、7.00（1H,見かけるt,J＝7.5Hz,インドールＣ
（５または６）Ｈ）、7.20〜7.31（6H,m）および7.22
（1H,d,J＝2.3Hz,PhHおよびインドールＣ（４）H,C
（７）Ｈ）、7.81（1H,d,J＝8.8Hz,インドールNH）、8.
28（1H,dd,J＝7Hz,pyr C（５）H,9.01（1H,d,J＝2Hz,py
r C（４）Ｈ）,9.18（1H,d,J＝6.2Hz,pyr C（６）
Ｈ）、9.51（1H,s,pyr（Ｃ（２）Ｈ）、νmax（ムル）3
628,1738,1702,1658,1496cm-1;αＤ＝＋60.2℃（MeOH,
C,0.01）;m/e（実測値）649.3386 C39H45N4O5（I-除
外）計算値m/e 649.3386 C39H45N4O5I・2H2O計算値C,5
7.63;H,6.07;N,6.89。実測値;C,57.88;H,6.35;N,6.90。
実施例 13 ２−〔３−〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.1.
3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−
プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〔Ｒ−（Ｒ
＊,S＊）〕−３−ピリジンカルボキシレート 乾燥ジクロロメタン（8m）中のアルコール（377m
g、0.71ミリモル）、DMAP（8mg、0.07ミリモル、0.1当
量）およびニコチン酸（88mg、0.71ミリモル、１当量）
の溶液に、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（1
54mg、0.74ミリモル、1.05当量）を加えそして混合物を
室温で16時間撹拌する。それから不透明な混合物をエー
テルでうすめ、濾過し、濃縮して白色の樹脂を得そして
クロマトグラフィー的に精製（逆相、MeOH:H2O、固体）
する。307mg（68％）。融点86〜88℃。
δ（CDCl3）、1.45〜1.90（17H,m,アダマンチルＨお
よび第４級CH3）、2.73（1H,dd,13.7Hz,7.8Hz）、およ
び2.88（1H,dd,J＝6.2Hz,13.7Hz,CH2Ph）、3.24（1H,d,
J＝14.7Hz）および3.48（1H,d,J＝14.7Hz,CH2インドー
ル）、4.23（2H,d,J＝4.8Hz,CH2OCO pyr）、4.53（1H,
m,CHメチン）、4.71（1H,m,アダマンチルＣ（２）
Ｈ）、5.20（1H,s,カルバメートOCONH）、6.79（1H,d,J
＝8.1Hz,アミドCONH）、6.93（1H,d,J＝2.2Hz,インドー
ルＣ（２）H,C（７）Ｈ）、7.35（1H,dd,J＝7.9Hz,4.7H
z,pyr C（５）Ｈ）、7.56（1H,d,J＝7.8Hz,インドール
Ｃ（４）Ｈ）、8.22（1H,dt,J＝1.8Hz,8.0Hz,pyr C
（４）Ｈ）、8.46（1H,m,インドールNH）、8.76（1H,d
d,J＝3.2Hz,4.8Hz,pyr C（６）Ｈ）、9.16（1H,d,J＝1.
7Hz,pyr C（２）Ｈ）、νmax（ムル）3320,1719,1660cm
-1。
αＤ＝＋31.2゜（CHCl3、CiO 0.006）。C38H42N4O5に
対する計算値:C 71.90;H 6.67;N 8.82％。実測値;C 71.
45;H 6.66;N 8.73％。
実施例 14 ブタン酸,4−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−
イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシク
ロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソ−，（2,2−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊,
R＊）〕− DMF（5m）中の上記酸（500mg）の溶液に、NEt3（11
7mg）次いでCCCH2O2CCMe3（247mg）を加える。反応混合
物を、室温で５日間撹拌しそしてそれからH2Oに注加す
る。生成物をEtOAcで抽出しそして有機層を乾燥（MgS
O4）しそして濃縮してゴム状物質（750mg）と得た。
この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（50〜75
％EtOAc/ヘキサン）により精製して無定形の白色の固体
として所望のエステル（２）（120mg）を得た。融点110
〜116℃。
IR（フィルム）3317,3061,1757,1700,1666cm-1;1HNMR
（d6−DMSO）δ1.12（12H,brs）、1.49（2H,brs）、1.6
0〜2.05（12H,m）、2.50（4H,m,DMSOにより観察）、3.2
0〜3.40（4H,m,H2Oにより観察）、4.69（1H,brs）、4.9
6（1H,m）、5.65（2H,s）、6.72（1H,brs）、6.93（2H,
brs）、7.01（1H,t,J 8Hz）、7.30（6H,m）、7.43（1H,
d,J 8Hz）、7.74（1H,t,J 4Hz）、8.16（1H,brs）、10.
86（1H,s）。
実施例 15 ブタン酸,4−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−
イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシク
ロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニ
ル〕−アミノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−
４−オキソ−，クロロメチルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊,R
＊）〕− CH2Cl2（5m）および水（5m）中の〔Ｒ（Ｒ＊,
R＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３
−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシ
クロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸（CI−988）（500m
g、0.81ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（240mg、2.86
ミリモル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム
（28mg、0.08ミリモル）の懸濁液に、CH2Cl2（3m）中
のクロロメチルスルホニルクロライド（163mg、0.99ミ
リモル）の溶液を滴加する。混合物を室温で５時間撹拌
しそしてそれから10％クエン酸溶液およびCH2Cl2を加え
る。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、濾過しそして
蒸発する。溶離剤として酢酸エタル／ヘキサン混合物を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理するこ
とにより精製して無定形の白色の固体としてブタン酸、
４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−
２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.
1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕プロピル〕アミノ〕エチル〕アミノ〕−４−オキソ
−、クロロメチルエステル〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−（34
3mg、52％）を得た。融点155〜122℃。300MHz NMR（CDC
l3）δ1.42（s,3H）、1.50〜1.60（m,2H）、1.70〜2.00
（m,12H）、2.55〜2.80（m,4H）、3.25〜3.40（m,3
H）、3.47（d,J 14.6Hz,1H）、4.00〜4.15（m,1H）、4.
89（s,1H）、5.20〜5.30（m,2H）、5.60〜5.70（m,2
H）、6.30〜6.40（m,1H）、6.95（d,J 2.3Hz,1H）、7.0
5〜7.40（m,10H）、7.56（d,J 7.8Hz,1H）、8.46（s,1
H）。
C36H43ClNO6・0.5H2Oに対する分析値 計算値:C,64.32;H,6.59;N,8.33 実測値:C,64.14;H,6.45;N,8.23 実施例 16 ペンタン二酸，〔４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドー
ル−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
〔〔（トリシクロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フ
ェニルエチル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブトキシ〕メ
チルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−,1−でオキシ−
１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの混合物 A. CH2Cl2（5m）および水（5m）中のグルタル酸モ
ノベンジルエステル（170mg、0.77ミリモル）の溶液
に、CH2Cl2（3m）中の硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム（26mg、0.077ミリモル）および炭酸水素ナトリウ
ム（225mg、2.68ミリモル）次いでクロロメチルスルホ
ニルクロライド（153mg、0.93ミリモル）を加える。反
応混合物を室温で３時間撹拌しそしてそれからクエン酸
溶液を加えそして有機相を分離し、洗浄し、乾燥しそし
て蒸発して無色の油（220mg、106％）を得た。
300MHz NMR（CDCl3）δ1.9〜2.05（m,2H）、2.4〜2.5
（m,4H）、5.12（s,2H,CH2）、5.68（s,2H,CH2）、7.3
〜7.4（m,5H）。
B. DMF（5m）中のCI−988（222mg、0.36ミリモル）
の溶液に、トリエチルアミン（55mg、0.54ミリモル）次
いでグルタル酸クロロメチルベンジル（146mg、0.54ミ
リモル）を加える。９日後に、酢酸エチルおよび水を加
えそして有機相を分離し、洗浄し、乾燥しそして蒸発し
て黄色のゴム状物質を得る。溶離剤として酢酸エチル／
ヘキサン混合物を使用してシリカゲル上でカラムクロマ
トグラフィー処理することにより精製して、無定形の固
体として生成物（110mg、36％）を得た。
300MHz NMR（CDCl3）δ1.45（s,3H）、1.50〜2.00
（m,16H）、2.30〜2.70（m,8H）、3.30〜3.40（m,2
H）、3.48（d,J 14.7,1H）、3.90〜4.05（m,1H）、4.86
（s,1H）、5.05〜5.15（m,5H）、5.70〜5.75（m,2H）、
6.30〜6.40（m,1H）、6.99（d,J 2.1Hz,1H）、7.10〜7.
40（m,16H）、7.58（d,J 7.7 1H）、8.32（s,1H）。
C. Ｂからのベンジルエステル（110mg、0.13ミリモ
ル）を、エタノール（50m）に溶解しそして45psiでパ
ールマン触媒（10mg）上で４時間水素添加する。溶液を
濾過して触媒を除去しそして蒸発乾固して無定形の固体
（105mg、100％）を得た。
300MHz NMR DMSO δ1.19（s,3H）、1.40〜2.00（m,14
H）、2.23（6,J 7.3Hz,2H）、2.36（t,J 7.4Hz,2H）、
2.40〜2.60（m,DMSOにより観察した）、3.10〜3.40（m,
水により観察した）、4.68（s,1H）、4.95〜5.00（m,1
H）、5.65（s,2H）、6.77（bs,1H）、6.85〜6.95（m,2
H）、7.01（t,J 7.7Hz,1H）、7.20〜7.35（m,7H）、7.4
3（d,J 7.8Hz,1H）、7.84（bs,1H）、8.23（bs,1H）。
C48H67N5O10・H2Oに対する分析値： 計算値:C,59.30;H,7.15;N,7.20 実測値:C,58.85;H,7.11;N,7.08 実施例 17 ブタン酸，〔４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−
３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリ
シクロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−５−イルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕− DMF（5m）中のCI−988（200mg、0.33ミリモル）の
溶液に、５−インダノール（44mg、0.33ミリモル）、BO
P試薬（158mg、0.36ミリモル）およびジイソプロピルエ
チルアミン（92mg、0.71ミリモル）を加える。室温で数
週間撹拌した後、反応混合物を10％クエン酸溶液に注加
しそして酢酸エチルで抽出して褐色のゴム状物質（175m
g）を得た。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（4:6）
を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理す
ることにより精製して無定形の固体としてブタン酸４−
〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリシクロ〔3.3.1.1.
3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プ
ロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチル〕アミノ〕−４
−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−５−イルエ
ステル，〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−（38mg、16％）を得
た。融点93〜98℃。
300MHz NMR（CDCl3）δ1.43（s,3H）、1.45〜2.10
（m,16H）、2.55〜2.70（m,2H）、2.80〜3.00（m,6
H）、3.25〜3.35（m,2H）、3.46（d,J 14.6Hzβ,1H）、
3.95〜4.05（m,1H）、4.85（s,1H）、5.04（s,1H）、5.
10〜5.20（m,1H）、6.30〜6.40（m,1H）、6.77（d,J 8.
1Hz,1H）、6.87（s,1H）、6.97（d,J 2.3Hz,1H）、7.05
〜7.25（m,8H）、7.32（d,J 7.9Hz,1H）、7.56（d,J 8.
0Hz,1H）、8.24（s,1H）。
C44H50N4O6・H2Oに対する分析値： 計算値:C,70.56;H,7.00;N,7.48 実測値:C,70.80;H,6.81;N,7.54 実施例 18 ブタン酸，〔４−〔〔２−〔〔３−（1H−インドール−
３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（トリ
シクロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フェニルエチ
ル〕アミノ〕−４−オキソ−,2−（ジエチルアミノ）エ
チルエステル，〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕− DMF（40m）中のCI−988の冷却溶液に、ジメチルア
ミノピリジン（32mg、0.26ミリモル）、ジエチルエタノ
ールアミン（0.60g、5.12ミリモル）そしてそれからジ
クロロヘキシルカルボジイミド（0.528g、2.56ミリモ
ル）を加える。反応混合物を一夜室温に徐々に加温した
後、反応混合物を室温で３日撹拌する。反応混合物を酢
酸エチルおよび水に注加する。有機相を分離し、水で洗
浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過しそして溶剤を蒸発して
油を得る。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（3:2）
を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処
理することにより精製して、淡いピンク色の固体として
生成物を得た。融点115〜120℃。
300MHz NMR（CDCl3）δ0.85〜2.00（m,29H）、2.55〜
2.80（m,4H）、3.20〜3.30（m,1H）、3.30〜3.45（m,2
H）、3.50〜3.60（m,1H）、3.80〜3.95（m,1H）、4.05
〜4.20（m,1H）、4.83（s,1H）、4.90〜5.00（m,1H）、
5.25（s,1H）、6.30〜6.40（m,1H）、7.00〜7.25（m,8
H）、7.40（d,J 8.0Hz,1H）、7.50〜7.60（m,2H）、9.0
5（s,1H）。
C41H55N5O6に対する分析値： 計算値:C,68.91;H,7.76;N,9.81 実測値:C,69.29;H,8.06;N,9.90
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 25/00 25/00 43/00 43/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 リチヤードソン，レジナルド・スチユア ート イギリス国サフオーク州シー・ビー９ ０エル・ヴイー．ヘイバリル．ロツコー ルクロウス９ (56)参考文献 特公 昭54−9161（ＪＰ，Ｂ１) Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．, （1990），25（１），ｐ．53−60 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/20 C07D 401/12 C07K 5/023 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、Ｙは からなる群より選ばれる〕の化合物またはその医薬的に
    許容し得る塩。
  2. 【請求項２】化合物が、 Ｎ−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔3.3.1.
    1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−ト
    リプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−アスパ
    ラギン酸、 Ｎ−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔3.3.1.
    1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−ト
    リプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−グルタ
    ミン酸、 Ｎ−〔Ｎ−〔α−メチル−Ｎ−〔（トリシクロ〔3.3.1.
    1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−Ｄ−ト
    リプトフィル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−グルタ
    ミン酸ジメチルエステル、 ２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチ
    ル−１−オキソ−２〔（トリシクロ〔3.3.1.1.3,7〕デ
    シ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕
    −アミノ〕−３−フェニルプロピル〔Ｒ−（Ｒ＊,
    S＊）〕−1,4−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカ
    ルボキシレート、 ２−〔〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−メチ
    ル−１−オキソ−２〔（トリシクロ〔3.3.1.1.3,7〕デ
    シ−２−イルオキシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕
    −アミノ〕−３−フェニルプロピル〔Ｒ−（Ｒ＊,
    S＊）〕−トリゴネリンアイオダイド、 ２−〔３−〔３−（1H−インドール−３−イル）−２−
    メチル−１−オキソ−２〔〔トリシクロ〔3.3.1.
    1.3,7〕デシ−２−イルオキシ）カルボニル〕−アミ
    ノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フェニルプロピル〔Ｒ−
    （Ｒ＊,S＊）〕−３−ピリジンカルボキシレート、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−イ
    ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
    〔〔トリシクロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキ
    シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フ
    ェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−ブタン酸、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−イ
    ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
    〔〔（トリシクロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキ
    シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フ
    ェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−ブタン酸，クロ
    ロメチルエステル、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−〔４−〔〔２−〔〔３−（1H−
    インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２
    −〔〔（トリシクロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオ
    キシ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−
    フェニルエチル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブトキシ〕
    ペンタンジオイック酸，メチルエステル、 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−イ
    ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
    〔〔（トリシクロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキ
    シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フ
    ェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−ブタン酸−2,3
    −ジヒドロ−1H−インデン−５−イルエステル、または 〔Ｒ−（Ｒ＊,R＊）〕−４−〔〔２−〔〔３−（1H−イ
    ンドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−
    〔〔（トリシクロ〔3.3.1.1.3,7〕デシ−２−イルオキ
    シ）カルボニル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−１−フ
    ェニルエチル〕アミノ〕−４−オキソ−ブタン酸、２−
    （ジエチルアミノ）エチルエステルである請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】式 （式中、ｎは１〜３である）の化合物。
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