CN1098715A - 磷脂酶a2抑制剂1h-吲哚-3-乙酰胺类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的1H-吲哚-3-乙酰胺类
化合物以及该类化合物用于抑制SPLA2介导的脂肪
酸释放以治疗诸如败血性休克等疾病。
Description
本发明涉及可用于抑制sPLA2介导的脂及酸释放以治疗某些疾病（如败血性休克）的新的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物。
人非胰腺分泌的磷脂醒酶A2（下文称作“sPLA2"）的结构和物理性质在下述两篇文献中已充分描述过，所述文献是“存在于类风湿性关节炎滑液中的磷脂酶A2的克隆和重组表达”（Seilhamer，Jeffrey J.;Pruzanski，Waldemar;Vadas Peter;Plant，Shelley;Miller，Jud A.Kloss;Jean;和Johnson，Lorin K.;The Journal of Biological Chemistry，第264卷，第10期，1989年4月5日发行，5335～5338页）;以及“人非胰腺分泌的磷脂酶A2的结构和性质”（Kramer，Ruth M.;Hession，Catherine;Johansen，Berit;Hayes，Gretchen;McGray，Paula;Chow，E.Pingchang;Tizard，Richard;和Pepinsky，R.Blake：The Journal of Biological Chemistry，第264卷，第10期，1989年4月5日发行，5768～5775页）。上述文献中公开的内容作为参考文献并入本文。
人们确信sPLA2是花生四烯酸级联反应的限速酶，该酶水解膜的磷脂威分。因此，开发能抑制sPLA2介导的脂及酸（例如花生四烯酸）释放的化合物是十分重要的。这样的化合物在由于sPLA2过度产生而诱发和/或维持的病症的综合治疗中会具有重要价值;所述病症是例如败血性休克、成人呼吸窘迫综合证、胰腺炎、损伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎，类风湿性关节炎等。
具有乙醛酰胺官能性的吲呐3位取代的化合物在美国专利2825734中已有描述，该篇专利涉及将乙醛酰胺类化合物转化成3-（2-氨基-1-羟基乙基）吲哚类化合物的方法。
美国专利3271416描述了用作防晒剂吲哚基脂族酸及其中间体。这些酸可以是-NH2取代的（见权利要求1中M的定义）并且要求在5或6位上有氮或硫官能基取代。
美国专利2890223和Elliott Shaw的文章“有关5-羟色胺的色胺类的合成”（J.Am.Chem.Soc..第77卷，1955，4319～4324页）中描述了数种3-吲哚乙酸类的酰胺衍生物。这些化合物被用于制备5-低级烷氧基色胺，并且描述了它们可用于影响大脑中5-羟色胺有关的功能。另外，在Marc Julia，Jean Igolen和Hanne Igolen的文章（“Recherches en serie indolique.Ⅵ sur tryptamines substituees，"Bull.Soc.Chim.France，1962，1060～1068）中描述了一些吲哚-3-乙酰胺类化合物及其向色胺衍生物的转化。
在治疗关节炎疾病的文献中已描述了选择的吲哚基酰胺形化合物，因此，美国专利3196162、3242162、3242163和324193号（参见第3栏，55～60行，实施例56）描述了吲哚基脂族酸及其相应的盐、酯和酰胺。这些化合物与消炎痛类化合物极其相关，在其1位上具有取代的苄基，并且有可能获得其环氧合酶抑制剂的有益作用。
E.Walton等人的文章（“1-对氯苄基-5-甲基吲哚-3-乙酸的某些类似物”，J.Med.Chem.，第11卷，1968，1252～1255页）中描述了异构的3-（1-对氯苄基-5-甲氧基-3-甲基吲哚-2-基）丙酸甲酯的制备。
E.Romeo等人的文章[“2-芳基-3-吲哚乙酰胺类（FGIN-1）：一类新的线粒体DBI受体（MDR）的有效而特异的配位体”，
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第262卷，第3期，第971～978页]中描述了研究性应用于哺乳动物中枢神经系统的某些2-芳基-3-吲哚乙酰胺类化合物。
开发新的化合物和对sPLA2介导的脂肪酸释放。
本发明涉及称作1H-吲哚-3-乙酰胺这类化合物的新用途，以抑制人sPLA2介导的脂肪酸释放。
本发明还涉及作为人sPLA2抑制剂具有显著性和选择性作用的新的1H-吲哚-3-乙本利类化合物。
本发明还涉及含有本发明的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物的药物组合物。
本发明还涉及含有本发明的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物防治败血性休克的方法。
本发明的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物采用的一些定义术语如下：
术语“烷基”其本身或作为其它取代基的一部分，除非另有说明，都是指直链或支链的单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基和正己基。
单独或与其它术语组合使用的术语“链烯基”是指具有所就可完成碳原子数目范围的直链或支链的单价烃基，例如是乙烯基、丙烯基巴豆基、异戊烯基和各种丁烯基异构体。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“杂环基”是指具由有5～14个环原子并含有1～3选自氮、氧或硫原子的杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、取代或未取代的杂环母核所衍生的基团，典型的杂环基是：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、去甲哈尔满基、吖吲哚基、苯并呋喃基、氧芴基、硫茚基、硫芴基、吲唑基、咪唑并[1.2A]吡啶基、苯并三唑基、氨茴内酐基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吡啶基、联吡啶基、苯基吡啶基、苄基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基。
术语“碳环基”是指由5～14个碳原子形成的饱和或不饱和、取代或未取代的有机母核所衍生的基团。典型的碳环基是环烷基、环烯基、苯基、萘基、去甲莰烷基、联环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、茚基、苊基以及蒽基。
术语“非干扰取代基”是指适合在吲哚母核（如下文式I中所描述）的4、5、6和/或7位上取代的基团和适合在上棕杂环基和碳环基上取代的基团。非干扰取代基实例是C1-C5烷基、C1-C5链烯基、C1-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C5烷氧基、C1-C6烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧烷基、C2-C12烷氧烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧氨基、C2-C12烷氧氨基羰基、C2-C12烷氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C5卤代烷基磺酰基、C1-C5卤代烷基、C1-C5羟基烷基、-C（O）O（C1-C5烷基）、-（CH2）n-O-（C1-C5烷基）、苄氧基、苯氧基、苯硫基、（-CONHSO2R）、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、-（CH2）n-CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基、三氟甲基和C1-C5酰基;基中n为1～8。
术语“胺”包括伯胺、仲胺和叔胺。
术语“烃基”是指仅含碳和氢的有机基团。
术语“酸性基团”是指一种有机基团，当它经合适的连接原子与吲哚核连接时，用作能与氢键合的质子供体。以下是酸性基团的实例：
-5-四唑基，
其中n为1～8，R89为金属或C1-C10烷基，并且R99为氢或C1-C10烷基。
可用于抑制人sPLA2介导的脂肪酸释放的本发明化合物选自通式（A）的“1H-吲哚-乙酰胺类”：
其中Z是由下式表示的二价有机基团
并且吲哚母核上所示未取代的位置上独立地被氢或非干扰取代基取代。式（A）的吲哚氮原子优选被-（CH2）1-8-碳环基或-（CH2）1-8-杂环基取代。
本发明优选的一组化合物是在吲哚氮原子上带有芳基、烷基、卤代烷基、链烯基或炔基并且在2位（吲哚氮原子的邻位）上具有相对低级的（最多至3个碳原子或其相应大小）基团的那些化合物及其可药用盐。所就可完成的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物及其可药用盐用式（I）表示：
其中
X是氧或硫;
R1是选自下面（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ）中的基团：
（ⅰ）C6-C20烷基、C6-C20链烯基、C6-C20炔基、C6-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
（ⅱ）苯基、萘基、茚基和联苯基，所述基团可被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羟氨基取代，
（ⅲ）-（CH2）n-（R80）或-（NH）-（R81），其中n是1～8，并且R80是选自（ⅰ）中所述的基团，R81是选自（ⅰ）或（ⅱ）中所述的基团;
R2是氢、卤素、C1-C3烷基、乙烯基、环丙基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO或-CN;
每个R3独立地是氢、卤素或甲基;
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、或者R4、R5、R6和R7中任何两个相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成一个5元或6元取代或未取代的碳环;或者是C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83、和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地是氢、C1－C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成5～8元杂环;或者是下式结构的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n为1～8，R86分别选自氢、金属或C1-C10烷基，和R99选自氢或C1-C10烷基，
本发明优选的另外一组吲哚类化合物是在吲哚氮原子上带有烷基、芳基、苄基或其衍生物的那些化合物及其可药用的盐，所述的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物及其可药用盐用式（Ⅱ）表示：
其中
X是氧或硫;
R11是选自下述的（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ）中的基团：
（ⅰ）C6-C20烷基、C6-C20链烯基、C6-C20炔基、C6-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
（ⅱ）芳基或被卤素、硝基、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
（ⅲ）-（CH2）n-（R80）或-（NH）-（R81），其中n是1～8，并且R80是（ⅰ）中所述的基团，和R81是选自（ⅰ）或（ⅱ）中所述的基团，
（ⅳ）由下表示的基团
其中R87是氢或C1-C10烷基，R88选自下列基团：苯基、萘基、茚基和联苯基，所述基团可被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、苯基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、羧基、氨基、羟氨基取代;或者R88是取代或未取代的5～8元杂环;
R12是卤素、C1-C2烷硫基或C1-C2烷氧基;
每个R13独立地是氢、卤素或甲基;
R14、R15、R16和R17各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基;或者R14、R15、R16和R17中任何两个相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成一个5元或6元取代或未取代的碳环;或者是C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N-起形成5～8元杂环;或者是下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n为1～8，R86分别选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基。
本发明优选的另外一组吲哚类化合物是具有两种关键取代基的那些化合物及其可药用的盐，即（1）在4位或5位（即式Ⅲ中所示的（R24和R25）的其中一个或两个位置上有酸性基团，和（2）在吲哚氮原子上有苄基或取代的苄基。所述的1H吲哚-3-乙酰胺类化合物及其可药用盐用式（Ⅲ）表示：
其中
X是氧或硫;
R21是-（CH2）n-（R80）或-（NH）-（R80），其中n是1～8，R80是芳基或被C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C4-C12环烷基、C1-C10羟烷基、羧羧基、卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或忱基取代的芳基;或者R80是取代或未取代的5～8元杂环;
R22是氢、卤素、C1-C3烷基、乙烯基、环丙基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;、
每个R23独立地是氢、卤素或甲基;
R24和R25各自独立地选自下述的（a）和（b）中的基团;
（a）氢、卤素、烷基或烷氧基，和
（b）下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，和Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n为1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基;
条件是R24和R25中至少有一个必须选自（b）
R26和27各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或者R26和R27基团中相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳环;或者是C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成一个5～8元杂环;或者是下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n为1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基。
本发明优选的另外一组吲哚类化合物是具有两种关键取代基的吲哚类化合物及其可药用的盐，即（1）在4位或5位（即式Ⅳ中所示的R34和R35）的一个或两个位置上有酸性基团，和（2）在吲哚环的2位（式Ⅳ的R32）上有含有卤素、硫或氧原子的小取代基。所述的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物及其可药用盐用式（Ⅳ）表示：
其中
X是氧或硫;
R31是选自下述的（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ）中的基团：
（ⅰ）C6-C20烷基、C6-C20链烯基、C6-C20炔基、C6-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
（ⅱ）芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基;
（ⅲ）下式的基团：
其中R84是氢或C1-C10烷基，R87选自下列基团：苯基、萘基、茚基和联苯基，所述基团可被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基、氢氨基取代;或者R87是一个取代或未取代的5～8元杂环;
R32是卤素、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基;
每个R33独立地是氢、卤素或甲基;
R34和R35各自独立地选自下术的（a）和（b）中的基团：
（a）氢、卤素、烷基或烷氧基，和
（b）下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n为1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基；
条件是R34和R35中至少有一个必须选自（b）；
R36和37各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基；或者R35和R37基团中相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳环;或者是C1-C10卤代烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成一个5～8元杂环;或者是下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n为1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基。
本发明最优选的一组吲哚类化合物是式V中X为氧、吲哚环氮原子被苄基或联苯基甲基取代，并且在吲哚环2位（即式V中R52）上被卤素、甲硫基或C1-C3烷基取代的那些吲哚类化合物及其可药用的盐，这些1H-吲哚-3-乙酰胺化合物及其可药用盐用式（V）表示：
其中
X是氧;
R51是
其中
R84是氢或C1-C10烷基，和R87是-（CH2）m-苯基或-（CH2）m-联苯基，其中m是0～2并且所述苯基或联苯基可被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基、羟氨基取代，或者R87是取代或未取代的5～8元杂环;
R52是卤素、甲硫基、环丙基或C1-C3烷基;
每个R53是氢或卤素;
R54和R55各自独立地是选自下述的（a）和（b）中的基团;
其中
（a）氢，和
（b）下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，并且
Q是-5-四唑基、-SO3H、
其中n为1～8，R85独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基;
条件是R54和R55中至少一个必须选自（b）;
R56和R57各自独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基或下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）、-NH-或-S-，和
Q是-5-四唑基、-SO3H、
其中n为1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基。
以下是本发明具有应用价值的新的化合物的示例：
4-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-2-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物：
2-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，即下式化合物：
[3-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，即下式化合物：
4-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物：
4-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物：
5-（4-氨基-4-氧代丁氧基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，即下式化合物：
[4-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物：
2-乙基-5-（4-肼基-4-氧代丁氧基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，即下式化合物：
[3-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，即下式化合物：
[3-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸单甲酯，即下式化合物：
[3-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，即下式化合物：
[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]乙酸钠盐，即下式化合物：
[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠盐，即下式化合物：
[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，即下式化合物：
2-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，即下式化合物：
2-环丙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，即下式化合物：
[3-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-2-环丙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，即下式化合物：
[3-[[3-（2-氨基-2-氧化乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，即下式化合物：
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物：
3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸，即下式化合物：
3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸单甲酯，即下式化合物：
2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，即下式化合物：
2-溴-6-氯-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，即下式化合物：
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，即下式化合物：
3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，即下式化合物：
4-烯丙基-2-乙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-乙酰胺，即下式化合物：
2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸，即下式化合物
以及上述各个化合物可药用盐。
本发明另一方面是涉及式A、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物以及上述命名的具体化合物的盐。当本发明化合物具有酸性或碱性官能基团时，可以开有形成各种盐，所述盐比其母体化合物具有更大的水溶性并且生理上更适用。具有代表性的可药用盐包括（但不限于）碱金属盐和碱土金属盐例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，使用常均由方法由游离酸可制备本发明的盐，其方法为：用碱处理该酸的溶液或者将该酸与离子交换树脂接触。
包括在可药用盐定义范围内的是本发明化合物的相对无毒的无机或有机碱加成盐，例如，由含氮的、碱性足以与本发明化合物成盐的碱（如由葡糖胺、吗啉、胆碱或二乙胺衍生的碱）衍生的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐（参见，例如S.M.Berge等人，“可药用盐”，J.Phar.Sci.,66：1～19（1977）。另外，本发明化合物的碱性基团可以与合适有机或无机酸形成盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物，樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、氢氯酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸盐、乙磺酸盐、氟化物、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐（malseate）、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、硝酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐和戊酸盐。
本发明某些化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以光学活性形式存在。同样，当本发明化合物含有链烯基或亚烯基时，可存在有本发明化合物的顺式和反式异构体形式。其R异构体和S异构体及其混合物，包括外消旋混合物以及顺式和反式异构体混合物都包括在本发明范围内。另外，不对称碳原子还能存在于取代基（例如烷基）中，所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明范围内。如果需要具体的立体异构体，可以按本领域公知的方法，由含有不对称中心并且已知被拆分的起原料通过立体专一性反性来制备，或者另外通过一些方法制备立体异构体混合物，然后按公知方法拆分来制备。
前药是本发明化合物的衍生物，其具有化学方法或代谢过程可解离的基团，通过溶剂化作用或者在生理条件下，前药在体内变成有药理活性的本发明化合物。本发明化合物的衍生物和其酸和碱衍生物形式均具有活性，但酸衍生物形式常常提供有利的溶解度、组织相容性或者在哺乳动物器官中延时释放（参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，7～9页，21～24，Elsevier Amsterdam 1985）。前药包括本领域技术人员公知的酸衍生物，例如是母体酸性化合物与合适的醇反应制得的酯类化合物，或者是由母体酸性化合物与合适的胺反应制得的酰胺类化合物。优选的前药是本发明化合物酸性基团衍生的简单的脂族或芳族酯类化合物。在一些情况下需要制备二酯类前药例如（酰氧基）烷基酯或[（烷氧羰基）氧基]烷基酯类化合物。
按公知方法可合成本发明式（Ⅰ）的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物。下列反应方案概述用于合成本发明化合物的有用的方法。
反应方案1：
在反应方案1中：在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱存在下，1H-吲哚-3-乙酸酯类化合物（Ⅱ）能够容易地用烷基卤或芳烷基卤进行烷基化（方法a），得到中间体1-烷基-1H-吲哚-3-乙酸酯类化合物（Ⅲ）。可使用的碱例如是叔丁醇钾或氢化钠。有利的方法是首先使该吲哚化合物（Ⅱ）与碱反应生成式Ⅱ的盐，然后再加入烷基化试剂。在乙醇中用肼或水合肼处理1-烷基-1H-吲哚-3-乙酸酯（Ⅲ）（方法b），得到所需的1-烷基-1H-吲哚-3-乙酰肼类化合物（Ⅳ）。可在溶剂回流的温度保持1～24小时进行生成化合物（Ⅳ）的缩合反应。在乙醇中使所述乙酰肼类化合物（Ⅳ）与阮内镍共热氢化（方法c），得到乙酰胺类化合物（Ⅰ）。也可以首先使中间体乙酸酯类化合物（Ⅲ）水解成乙酸衍生物（Ⅴ）（方法d），然后依次用氯甲酸烷基酯和无水氨处理该乙酸衍生物，得到酰胺类化合物（Ⅰ）（方法e）。
中间体1H-吲哚-3-乙酸酯类化合物（Ⅱ）可按反应方案2所概述的几个合成路线获得。
反应方案2：
在醇如甲醇中，在强酸如硫酸存在下，1H-吲哚-3-乙酸类化合物（Ⅵ）容易被酯化（方法f），得到化合物（Ⅱ）。取代的苯基肼类化合物（Ⅶ）可以与乙酰丙酸衍生物（Ⅷ）按公知的Fisher吲哚合成法（方法g）反应，直接得到（参见B.Carlin和E.E.Fisher，J.Am.Chem.Soc.，1948，70，3421）吲哚化合物（Ⅱ），一般使用乙醇作溶剂在回流温度反应，使用氯化氢作酸催化剂。3位未取代的吲哚类化合物（Ⅸ）可先经烷基化形成锌盐（Ⅸ），然后用2-溴烷酸烷基酯处理该盐（参见Yoshihiko Ito，Hideaki Sato，Masahiro Murakami，J.Org.Chem.，1991，56，4864-4867）（方法h），得到化合物（Ⅱ）。使吲哚类化合物（Ⅸ）与正丁基锂在溶剂四氢呋喃中反应，然后在乙醚中与氯化锌反应，可制得锌盐（Ⅸ）。在锌盐形成之后，该方法的溶剂通常换成甲苯，即减压除去乙醚和四氢呋喃然后加入甲苯。
采用反应方案3的反应方法再制备取代的衍生物（Ⅸ）（参见Robin D.Clark，Joseph M.Muchowski，Lawrence E.Fisher，Lee A.Flippin，David B.Repke，Michel Souchet，Synthesis，1991，871～878）。
反应方案3：
在四氢呋喃中于回流温度下用二碳酸二叔丁酯处理邻甲苯胺类化合物（Ⅹ）（方法ⅰ），得到N-叔丁氧羰基苯胺类化合物（Ⅺ）在四氢呋喃中用2相当量的仲丁基锂处理化合物（Ⅺ）便形成了化合物（Ⅺ）的二价阴离子，然后将其与1相当量的N-甲氧基-N-甲基烷酰胺反应（方法j），得到了芳基酮（Ⅻ）。当用三氟乙酸处理这些酮化合物（方法k）时，发生环合并脱去氮原子上的保护基，得到吲哚类化合物（Ⅸ）。通过向预先溶解在硫酸中的合适的吲哚化合物中加入硝酸钠（方法1），制得了在5位上有硝基取代的吲哚类化合物（Ⅸ）（参见，Wayland E.Noland，Lowell R.Smith和Donald C.Johnso，J.Org.Chem.，1963，28，2262～2266）。
反应方案4：
为得到其中R1取代基是5-羟基或烷氧基而不是甲氧基的衍生物（Ⅰ），使用反应方案5所描述的方法。5-甲氧基-吲哚-3-乙酸类化合物通过用BBr3处理很容易脱去甲基（方法m）（参见Tsung-Ying Shen和Charles A.Winter，Adv.Drug Res.，1977，12，176），得到5-羟基吲哚化合物（Ⅴ），再按方案5方法将其加工成其中R1为羟基的化合物。
反应方案5：
其中R1为4-或5-或6-甲氧基的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物也可按照方法m直接去甲基化而转化成化合物（Ⅰ）（R1＝羟基），这些化合物然后进行烷基化，得到式ⅩⅢ化合物。当使用丙烯酸烷基酯时，得到其中Ⅹ为2的衍生物（ⅩⅢ）;而用溴代乙酸酯类化合物和4-溴丁酸酯类化合物分别给出其中Ⅹ为1和3的式ⅩⅢ酯类化合物。使用苄基卤得到苯甲基衍生物。其中R7含有酯基的所有化合物均可转化成其羧酸相应物（ⅩⅣ）。
2-氯-1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物最好按反应方案6所概述的反应方法制备。用1-二甲氨基取代的化合物（ⅩⅤ）通过仲丁基锂在其2位上直接锂化，再用苯磺酰氯处理得到化合物（ⅩⅥ），然后用无水HCl处理，除去其二甲氨基，得到2-氯-5-甲氧基-1H-吲哚。采用先前描述过的方法将该吲哚进行反应得到其2-氯代酯类化合物（Ⅲ）。使用试剂（CH3）2A1NH2可将该酯转化成2-氯代酰胺类化合物Ⅰ（方法q）。这些化合物可按反应方案5所述方法进行O-去甲基化和酚类中间体再烷基化，得到其中R3为氯的式ⅩⅢ化合物。
反应方案6：
使其中R3为氢的酯化合物（Ⅲ）与N-溴代琥珀酰亚胺反应（方法s），制得中间体其中R3为溴的1H-吲哚-3-乙酸酯类化合物（Ⅲ），以相似的方法，使用甲次磺酰氯得到3-甲硫基吲哚，Ⅲ，R3＝CH3S。
通过使其中R1为Br的中间体进行苯基化反应（参见N.Miyaura T.Yamag，A，Suzwk：Synth.Commun.1981，11，513～519）（方法t），可制得其中R1为苯基的化合物（Ⅰ）。该苯基化反应可在任何合适的溴取代的中间体上进行。
反应方案7：
通过合适的二酯化合物（ⅩⅦ）可制备其中R1为氨基羰基的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物（Ⅰ），按前述的方法将其转化为最终的二酰胺化合物（Ⅰ）。
其中R1取代基含有氮的酰胺类化合物（Ⅰ）以及其中氨基上取代基含有酯或羧酸的化合物（如化合物ⅩⅩⅠ和ⅩⅩⅡ），可按照反应方案8中概述的方法制备。首先将2-甲基-5-硝基-1H-吲哚进行苄基化，得到N-取代的衍生物（ⅩⅤⅢ），用草酰氯处理该吲哚（方法u）然后加入气态氨得到相应的草酰胺（ⅩⅨ）。分步进行该化合物的还原反应。用NaBH4处理化合物（ⅩⅠⅩ）（方法Ⅴ）得到羟基乙酰胺化合物（ⅩⅩ）。在三氟乙基中用三乙基甲硅烷还原该中间体（方法w）得到乙酰胺化合物（Ⅰ）（R1＝O2N）。可将其硝基官能团催化还原（方法Ⅹ）得到5-氨基酰胺化合物（Ⅰ，R1＝NH2）。用丙烯酸甲酯处理该氨基中间体得到酯酰胺化合物（ⅩⅪ）（在该反应中也得到一些N，N-二取代的衍生物）。将该酯化合物用氢氧化钠水解，得到羧酸酰胺化合物（ⅩⅫ）。相同的酯中间体（ⅩⅪ）与肼反应得到肼基羰基衍生物（ⅩⅩⅢ）。
按照反应方案8前4步所概述的反应方法顺序，可将6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚转化成6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺。
反应方案8：
以下是仅用于说明目的的本发明实施例部分。实施例不以任何形式限制本发明范围，而仅使本领域普通技术人员能对权利要求范围内的各种实施方案明白理解。
实施例
实施例1
2，6-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.N-叔丁氧羰基-2，5-二甲基苯胺
将2，5-二甲基苯胺（24.2g，0.2mol）和50.0g（0.229mol）二碳酸二叔丁基酯在200ml四氢呋喃中的溶液缓慢加热至回流并维持回流2小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩，残渣溶解在EtOAc中。将该EtOAc溶液用1N柠檬酸溶液洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩。残余物于己烷中结晶，得到24.0g（产率54%）N-叔丁氧羰基-2，5-二甲基苯胺，
熔点：103～104℃。
元素分析：C13H19NO2：
计算值：C，70.56;H，8.65;N，6.32.
实测值：C，70.28;H，8.51;N，6.60.
B.2，6-二甲基-1H-吲哚
将1.3M仲丁基锂/环己烷溶液（81.0ml，0.105mol）缓慢加到11.05g（0.05mol）N-叔丁氧羰基-4-乙氧基-2-甲基苯胺在150ml THF中的溶液中，同时用干冰-乙醇浴保持温度在-40℃以下。0.25小时后，滴加7.21g（0.07mol）N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在等体积THF中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，移去冷却浴，再搅拌1小时。然后倒入500ml乙醚和500ml 1N HCl的混合液中。分出有机层，用水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后得到12.5g 1-（2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基苯基）-2-丙酮粗品。将该粗品和15g三氟乙酸在250ml CH2Cl2中在室温搅拌16小时。将混合物用水、饱和的Na2CO3溶液洗涤两次，用NaSO4干燥。除去溶剂后，将产物在硅胶上用甲苯洗脱进行色谱法纯化，得到3.2g（产率44%）2，6-二甲基-1H-吲哚，熔点：74～76℃。
元素分析：C10H11N：
计算值：C，82.72;H，7.64;N，9.65.
实测值：C，82.47;H，7.34;N，9.92.
C.2，6-二甲基-1H-吲哚-乙酸甲酯
向2.9g（0.02mol）2，6-二甲基-1H-吲哚在40ml THF中的冷却的溶液中加入12.5ml（0.02mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液，并用冰-乙醇浴保持温度在10℃以下。0.25小时后，加入20.0ml（0.0277mol）1M ZnCl2的乙醚溶液。移去冷却浴，将混合物搅拌2小时，然后减压浓缩成蜡状物，并将其溶于40ml甲苯中。向该溶液中加入1.89ml（0.02mol）2-溴乙酸甲酯，将混合物搅拌24小时，然后倒入100ml 1NHCl和100ml EtOAc的混合液中。将有机层用水洗两次，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在硅胶上用10%EtOAc/甲苯洗脱进行色谱法纯化，得到3.17g（73%）2，6-二甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油状物。
元素分析：C13H15NO2：
计算值：C，71.87;H，6.96;N，6.45.
实测值：C，71.61;H，6.95;N，6.30.
D.2，6-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将叔丁醇钾（0.975g，0.0087mol）加到1.89g（0.0087mol）2，6-二甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯在25ml DMF中的溶液中，将混合物搅拌0.25小时，加入1.0ml苄基氯，再将混合物搅拌72小时。用水稀释后，用EtOAc萃取该混合物，将EtOAc溶液用水洗涤4次并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将残余物在硅胶上用甲苯洗脱进行色谱法纯化，得到1.76g（产率66%）2，6-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油状物。
元素分析：C20H21NO2：
计算值：C，78.15;H，6.89;N，4.56.
实测值：C，78.18;H，7.10;N，4.53.
E.2，6-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸
将1.7g（0.0055mol）2，6-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和2ml 5N NaOH在50ml MeOH中呈酸性。将混合物EtOAc萃取，EtOAc溶液用Na2SO4干燥，然后减压浓缩。残余物在甲苯中结晶，得到0.85g（产率58%）2，6-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸，熔点：179～180℃。
元素分析：C19H19NO2：
计算值：C，77.79;H，6.53;N，4.77.
实测值：C，78.01;H，6.60;N，4.80.
F.2，6-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将0.48g（1.64mmol）2，6-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸在25ml四氢呋喃（THF）中的溶液用冰-水浴冷却，加入0.45ml三乙胺，随后加入0.13ml（1.7mmol）氯甲酸甲酯。0.5小时后，向反应混合物中通入气态NH30.5小时，移去冷却浴，将混合物搅拌2小时。然后将其倒入水中，用EtOAc溶液用Na2CO3溶液洗涤，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物于MeOH/水中结晶，得到0.19g（产率39%）2，6-二甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：160～163℃。
元素分析：C19H20N2O：
计算值：C，78.05;H，6.89;N，9.58.
实测值：C，78.31;H，6.97;N，9.31.
实施例2
5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将12.2g（0.0557mol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸在150ml MeOH中的溶液和1ml硫酸加热维持回流15小时。冷却后，将混合物用碳酸氢钠溶液稀释并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用饱和的NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到13g 5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯粗品。
B.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸
将由A得到的5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯粗器（56mmol）溶解在250ml DMF中，并加入约10mlTHF和2.5g（62mmol）的60%NaH/矿物油。0.5小时后，加入8ml（67mmol）苄基溴，将该混合物搅拌0.75小时，然后用水稀释，用EtOAc萃取。将产品在硅胶上（用20%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷梯度洗脱）进行色谱法纯化，得到10.1g5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸的甲酯和乙酯混合物。将此混合物溶于200mlEtOH和20ml 5N NaOH的混合物液中，加热维持回流20.75小时。冷却后，混合物用5N HCl使之呈酸性，并用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4），减压浓缩，得到7.9g（产率46%）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸粗品。
C.5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将3ml（30mmol）BBr3加到3.1g（10mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸在250ml CH2Cl2中的溶液中，并将该混合物搅拌17小时。与1N HCl搅拌后，加入一些EtOH，将有机层分离，用饱和的NaCl溶液洗涤，干燥并减压浓缩，得到2.95g（产率100%）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸粗品。将1.7g该产物的甲醇溶液按照A部分所述用硫酸进行处理，并用硅胶进行色谱法（30%乙醚/己烷→60%乙醚/己烷）纯化后，得到1.5g 5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
D.5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将750mg（2.4mmol）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和2ml肼在75ml乙醇中的溶液加热维持回流72小时。冷却后，小心地加入2g阮内镍，将混合物再加热回流4小时。冷却后，滗析溶剂，并通过滗析用EtOAc洗涤固体。将合并的溶剂通过硅藻土过滤，然后减压浓缩。在EtOAc中将残余物结晶，得到570mg（产率80%）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：185～187℃。
元素分析：C18H18N2O2：
计算值：C，73.45;H，6.16;N，9.52.
实测值：C，73.23;H，6.32;N，9.69.
实施例3
5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
如实施例1、C部分中所述，将29.44g（0.2mol）5-甲氧基-1H-吲哚用125ml（0.2mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、200ml（0.2mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和22.2ml（0.2mol）2-溴乙酸乙酯处理，并在硅胶上（用5%EtOAc/甲苯洗脱）进行色谱法纯化后，得到20g（产率43%）5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯油状物。
元素分析：C13H15NO3：
计算值：C，66.94;H，6.48;N，6.01.
实测值：C，66.72;H，6.53;N，5.91.
B.5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1的D部分中所述方法，将3.15g（0.0135mol）5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.51g（0.0135mol）叔丁醇钾和1.55ml（0.0135mol）苄基氯反应，并经硅胶色谱法（梯度洗脱，甲苯→5%EtOAc/甲苯）纯化后，得到3.6g（83%）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯油状物。
元素分析：C20H21NO3：
计算值：C，74.28;H，6.55;N，4.33.
实测值：C，75.53;H，6.67;N，4.08.
C.5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
将1.4g（4.33mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和10ml肼在75ml EtOH中的溶液加热维持回流16小时。反应混合物一经冷却即形成沉淀，将其过滤得到1.33g（产率93%）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：143～144℃。
元素分析：C18H19N3O2：
计算值：C，69.88;H，6.19;N，13.58.
实测值：C，69.91;H，6.19;N，13.37.
D.5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
向790mg（2.4mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼在120ml EtOH中的溶液中加入1g阮内镍，将该混合物加热回流2小时。滤除催化剂后，减压浓缩滤液，残余物用乙醚研制，得到675mg（产率89%）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：156～158℃。
元素分析：C18H18N2O2：
计算值：C，73.45;H，6.16;N，9.52.
实测值：C，70.18;H，5.96;N，8.93.
实施例4
1-环己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
向27.95g（0.16mol）4-甲氧基苯肼盐酸盐和19.72g（0.17mol）乙酰丙酸在500ml乙醇中的溶液通入干燥氯化氢气0.5小时，同时用冰-水浴冷却。移去外浴，将反应物缓慢加热至回流并维持回流20小时。冷却后，将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。EtOAc溶液用碳酸氢钠溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂后，将残余物在硅胶上用5%EtOAc/甲苯洗脱进行色谱法纯化，得到14.2g（产率36%）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔点：38～40℃。
元素分析：C14H17NO3：
计算值：C，67.99;H，6.93;N，5.66.
实测值：C，68.24;H，6.88;N，5.75.
B.1-环己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1的D部分中所述方法，将4.7g（0.19mol）5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与2.13g（0.019mol）叔丁醇钾和2.65ml（0.019mol）环己基甲基溴反应，并经硅胶色谱法（梯度洗脱，甲苯→5%EtOAc/甲苯））纯化，得到3.16g（48%）1-环己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯油状物。
元素分析：C21H29NO3：
计算值：C，73.44;H，8.51;N，4.08.
实测值：C，73.68;H，8.64;N，4.14.
C.1-环己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸
用实施例1的E部分中所述方法，在50ml EtOH中将3.1g（9.0mmol）1-环己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和5ml 5N NaOH进行反应，经处理，并在甲苯中结晶后得到2.1g（产率74%）1-环己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，熔点：173～175℃。
元素分析：C19H25NO3：
计算值：C，72.35;H，7.99;N，4.44.
实测值：C，72.64;H，8.00;N，4.52.
D.1-环己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将0.63g（2.0mmol）1-环己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸和0.56ml（4mmol）三乙胺在25ml四氢呋喃（THF）中的溶液与0.162ml（2.1mmol）氯甲酸甲酸甲酯反应，然后如实施例1的F部分所述，用气态NH3处理，得到0.3g（产率48%）1-环己基甲基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：125～126℃。
元素分析：C19H26N2O2：
计算值：C，72.58;H，8.33;N，8.91.
实测值：C，72.57;H，8.35;N，8.81.
实施例5
5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备。
A.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1的D部分中所述方法，将4.07g（0.0165mol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例4，A部分）与1.85g（0.0165mol）苄基氯反应，并经硅胶色谱法（梯度洗脱，甲苯→10% EtOAc/甲苯）纯化后，得到3.78g（产率68%）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔点：63～64℃。
元素分析：C21H23NO3：
计算值：C，74.75;H，6.87;N，4.15.
实测值：C，74.76;H，6.89;N，4.28.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
将1.0g（2.96mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和5ml肼在50ml MeOH中的溶液如实施例3的C部分所述进行反应，并通过用乙醚研制，得到920mg（产率96%）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：161～162℃。
元素分析：C19H21N3O2：
计算值：C，70.53;H，6.54;N，12.99.
实测值：C，70.41;H，6.58;N，12.93.
C.5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
用实施例3的D部分中所述方法，将945mg（2.9mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼在50ml EtOH中用1.5g阮内镍催化反应。处理该反应混合物得粗产品，将其通过硅胶过滤，用EtOAc洗脱，并在CH2Cl2/MeOH中结晶，得到225mg（产率25%）5-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：128～130℃。
元素分析：C19H20N2O2：
计算值：C，74.00;H，6.54;N，9.08.
实测值：C，74.00;H，6.51;N，9.05.
实施例6
1-（2，6-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.1-（2，6-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将80mg（2mmol）60%NaH/矿物油的悬浮液用己烷洗涤，并加到8ml DMF中，在用冰浴冷却的情况下，加入494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯并搅拌1小时，然后加入391mg（2mmol）α，2，6-三氯甲苯，再搅拌1.5小时。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液再用水/NaCl洗涤并干燥（MgSO4）。将溶液减压浓缩，产品在硅胶上用25%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，放置后固化，得到556mg（产率68%）1-（2，6-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔点：131～133℃。
元素分析：C21H21Cl2NO3：
计算值：C，62.08;H，5.21;N，3.45.
实测值：C，61.79;H，5.23;N，3.51.
B.1-（2，6-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
将肼（1.3ml）加到533mg（1.3mmol）1-（2，6-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯在10ml EtOH中的溶液中，并将混合物加热维持回流6小时。冷却后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。EtOAc溶液再用氯化钠溶液洗涤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物在MeOH中结晶，得到250mg（产率61%）1-（2，6-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：194～196℃。
元素分析：C19H19Cl2N3O2：
计算值：C，58.17;H，4.88;N，10.71.
实测值：C，58.65;H，4.98;N，10.68.
C.1-（2，6-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将阮内镍加到168mg（0.43mmol）1-（2，6-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼在10mlEtOH中的溶液中，并将混合物在回流温度下加热3.5小时。冷却后，从固体滗析出溶剂。固体用EtOAc洗涤几次，将合并的溶剂减压浓缩。残余物通过硅胶过滤，用EtOAc洗脱，然后在MeOH中结晶，得到24mg（产率15%）1-（2，6-二氯苯甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：203～205℃。
元素分析：C19H18Cl2N2O2：
计算值：C，60.49;H，4.81;N，7.42.
实测值：C，60.75;H，4.89;N，7.65.
实施例7
1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸
用实施例6的A部分中所述方法，将2.0g（8.12mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯、0.325g（8.12mmol）60%NaH/矿物油和1.88g（8.12mmol）4-苄氧基-1-氯甲基苯反应，经处理得到800mg1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯粗品。将该酯粗品在50mlMeOH和15ml1N NaOH中在回流温度下加热3小时，然后放置16小时。用水稀释后，混合物用1N HCl使之呈酸性，并用EtOAc萃取，将EtOAc溶液用Na2SO4干燥，然后浓缩。残余物在MeOH中结晶，得到280mg（产率32%）1-[（4-苄氧基苯基）甲基]5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，熔点：175～179℃。
元素分析：C26H25NO4：
计算值：C，75.16;H，6.06;N，3.37.
实测值：C，75.05;H，6.07;N，3.47.
B.1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
用实施例1的F部分中的方法，将170mg（0.41mmol）1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸、0.1ml氯甲酸乙酯、1ml三乙胺及过量NH3进行反应，并在MeOH中结晶后得到60mg（产率35%）1-[（4-苄氧基苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：155～157℃。
元素分析：C26H26N2O3：
计算值：C，75.34;H，6.32;N，6.76.
实测值：C，75.09;H，6.35;N，6.64.
实施例8
5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例6的A部分中所述方法，将494mg（2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与160mg（4mmol）60%NaH/矿物油和328mg（2mmol）2-皮考基氯盐酸盐反应，并经在硅胶上（用50%EtOAc/己烷洗脱）进行色谱法纯化后，得到510mg（75%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯油状物。
元素分析：C20H22N2O3：
计算值：C，70.99;H，6.55;N，8.28.
实测值：C，71.28;H，6.84;N，8.44.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例6的B部分中所述方法，将480mg（1.4mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.4ml肼反应，经在MeOH中结晶得到304mg（产率67%）5-甲氧基-2-甲基）-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：147～148℃。
元素分析：C18H20N4O2：
计算值：C，66.65;H，6.22;N，17.27.
实测值：C，66.40;H，6.21;N，17.34。
C.5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰胺
用实施例6的C部分中的方法，在10ml EtOH中将200mg（0.62mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基]-1H-吲哚-3-乙酰肼和约1g的阮内镍进行反应，经在硅胶上进行两次色谱法纯化，依次用EtOAc和5%MeOH/EtOAc洗脱，得到54mg（产率28%）5-甲氧基-2-甲基-1-[（2-吡啶基）甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，为半固体物质。
元素分析：C18H19N3O2：
计算值：C，69.88;H，6.19;N，13.58.
实测值：C，70.04;H，6.32;N，13.85.
实施例9
2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺
按照实施例1的A部分中的方法，将13.7g（0.1mol）4-甲氧基-2-甲基苯胺与25g（0.1145mol）二碳酸二叔丁基酯反应，经在己烷中结晶后，得到17.25g（产率73%）N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺，熔点：80～82℃。
元素分析：C13H19NO3：
计算值：C，65.80;H，8.07;N，5.90.
实测值：C，65.86;H，8.15;N，5.61.
B.1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧苯基]-2-丁酮
将1.3M仲丁基锂/环己烷溶液（81ml，0.105mol）缓慢加到11.85g（0.05mol）N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺在80ml THF中的溶液中，同时用干冰-乙醇浴保持温度在-40℃以下。移去外浴，使温度升至-20℃然后放回外浴。温度冷到-60℃后，滴加6.1g（0.052mol）N-甲氧基-N-甲基丙酰胺在等体积THF中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，移去冷却浴，再搅拌1小时。然后将其倒入200ml乙醚和200ml 1N HCl的混合液中。将有机层分离，用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，经在硅胶上用5%EtOAc/甲苯洗脱进行色谱法纯化后，得到10.9g（产率74%）1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧苯基]-2-丁酮，熔点：80～81℃。
元素分析：C16H23NO4：
计算值：C，65.51;H，7.90;N，4.77.
实测值：C，65.69;H，7.89;N，4.90.
C.2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚
将1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧苯基]-2-丁酮（7.33g，0.025mol）在120ml CH2Cl2中的溶液和20ml三氟乙酸搅拌20小时，然后用水、NaHCO3溶液洗涤，产物在硅胶上（用20%EtOAc/己烷洗脱）进行色谱法纯化，得到2.54g（产率58%）2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚，为白色固体，熔点：49～50℃。
元素分析：C11H13NO：
计算值：C，75.40;H，7.48;N，7.99.
实测值：C，75.64;H，7.61;N，8.04.
D.2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
按照实施例1的C部分的方法，将3.5g（0.02mol）5-甲氧基-2-乙基-1H-吲哚用12.5ml（0.02mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、20ml（0.02mol）1M ZnCl2的乙醚溶液以及1.89ml（0.02mol）2-溴乙酸甲酯处理，经在硅胶上进行色谱法纯化（甲苯→10%EtOAc/甲苯）后，得到3.32g（产率59%）2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油状物。
元素分析：C14H17NO3：
计算值：C，67.99;H，6.93;N，5.66.
实测值：C，67.73;H，6.94;N，5.39.
E.2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将2.47g（0.01mol）2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯在25ml DMF中的溶液用1.12g（0.01mol）叔丁醇钾处理，搅拌0.5小时后，加入1.15ml（0.01mol）苄基氯。72小时后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水洗涤4次，再用Na2SO4干燥，减压浓缩后，将产物在硅胶上用甲苯→10%EtOAc/甲苯梯度洗脱进行色谱法纯化，得到1.5g（产率44%）2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油状物。
元素分析：C21H23NO3：
计算值：C，74.75;H，6.87;N，4.15.
实测值：C，75.00;H，6.99;N，4.28.
F.2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例3的C部分中所述方法，将748mg（2.2mmol）2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与2.2ml肼反应，经冷却，从反应混合物中结晶得到552mg（产率74%）2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼（熔点：138～140℃）。
元素分析：C20H23N3O2：
计算值：C，71.19;H，6.87;N，12.45.
实测值：C，71.13;H，6.86;N，12.33.
G.2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
如实施例6的C部分中所述方法，将225mg（0.67mmol）2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的乙醇溶液与约1.5g阮内镍反应，并将粗产物在硅胶上用50%EtOAc/己烷、EtOAc然后用5% MeOH/EtOAc洗脱进行色谱法纯化，在MeOH中结晶后得到46mg（产率21%）2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：161～166℃。
元素分析：C20H22N2O2：
计算值：C，74.51;H，6.88;N，8.69.
实测值：C，74.77;H，6.94;N，8.81.
实施例10
5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧苯基]-2-戊酮
用实施例9的B部分中所述方法，将15.17g（0.064mol）N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺（实施例9，A部分）用1.3M仲丁基锂/环己烷（100ml，0.13mol）和8.4g（0.064mol）N-甲氧基-N-甲基丁酰胺处理，经在硅胶上用5%EtOAc/甲苯洗脱进行色谱法纯化后，得到14.31g（产率73%）1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧苯基]-2-戊酮，熔点：77～78℃。
元素分析：C17H25NO4：
计算值：C，66.43;H，8.20;N，4.56.
实测值：C，66.42;H，8.09;N，4.71.
B.5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚
按照实施例9的C部分中所述方法，将1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧苯基]-2-戊酮（14.27g，0.0465mol）用20ml三氟乙酸处理，将产物在己烷中结晶，得到5.5g（产率58%）5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚，为白色固体，熔点：49～50℃。
元素分析：C12H15NO：
计算值：C，76.16;H，7.99;N，7.40.
实测值：C，76.36;H，8.07;N，7.52.
C.5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
按照实施例1的C部分中的方法，将5.125g（0.027mol）5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚用16.9ml（0.0271mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、27.1ml（0.0271mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和2.7ml（0.0271mol）2-溴乙酸甲酯处理，经在硅胶上进行色谱法纯化（20%EtOAc/己烷）后，得到4.65g（产率66%）5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油状物。
元素分析：C15H19NO3：
计算值：C，68.94;H，7.33;N，5.36.
实测值：C，68.69;H，7.36;N，5.63.
D.5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例1的D部分中所述方法，将522mg（2mmol）5-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与80mg（2mmol）60%NaH矿物油和0.24ml（2mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（25%EtOAc/己烷）纯化后，得到501mg（71%）5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油状物。
E.5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例3的C部分中所述方法，将480mg（1.37mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与1.4ml肼反应，在MeOH中结晶后得到56mg（产率74%）5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：140～141℃。
元素分析：C21H25N3O2：
计算值：C，71.77;H，7.17;N，11.96.
实测值：C，71.98;H，7.12;N，11.98.
F.5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰胺
按照实施例6的C部分中所述方法，将160mg（0.46mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰肼的乙醇溶液与约1.0g阮内镍反应，粗产物在硅胶上用EtOAc洗脱进行色谱法纯化，并在MeOH中结晶后，得到55mg（产率36%）5-甲氧基-1-（苯甲基）-2-丙基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：154～156℃。
元素分析：C21H24N2O2：
计算值：C，74.97;H，7.19;N，8.33.
实测值：C，75.05;H，7.21;N，8.29.
实施例11
2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的制备
A.1-二甲氨基甲基-5-甲氧基-1H-吲哚
将37%的甲醛水溶液（11g，0.176mol）滴加到10g（0.068mol）5-甲氧基-1H-吲哚和17ml（0.176mol）40%的二甲胺水溶液在100ml四氢呋喃中的溶液中，并将混合物加热维持回流3小时。冷却后加入水，混合物用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用水洗涤2次，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在硅胶上用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行色谱法纯化，得到6.26g（产率45%）1-二甲氨基甲基-5-甲氧基-1H-吲哚油状物。
元素分析：C12H16N2O：
计算值：C，70.56;H，7.89;N，13.71.
实测值：C，70.79;H，7.92;N，13.64.
B.2-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将20ml（0.026mol）1.3M仲丁基锂/环己烷加到5.1g（0.025mol）1-二甲氨基甲基-5-甲氧基-1H-吲哚在100ml THF中的溶液中，同时用干冰-乙醇浴冷却以保持温度在-50℃以下。移去冷却浴，使温度升至0℃，再将外浴放回。在-60℃时，加入3.32ml（0.026mol）苯磺酰氯在10ml THF中的溶液，搅拌0.3小时，移去外浴，在1小时内使温度升到20℃。向该混合物中加入100ml 1N HCl和50ml EtOAc，将混合物再搅拌20小时。用5N NaOH使之呈碱性后，将EtOAc层分离，用水洗涤，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在硅胶上用甲苯洗脱进行色谱法纯化，得到1.37g（产率29%）2-氯-5-甲氧基-1H-吲哚粗品。向含有该物质（7.55mmol）的30ml THF中加入4.7ml（7.55mmol）1.6M正丁基锂/己烷，同时用乙醇-冰浴保持温度在10℃以下。0.25小时后，加入7.55ml（7.55mmol）的1M ZnCl2/乙醚，搅拌2小时，减压浓缩，然后依次加入40ml甲苯和0.72ml（7.55mmol）2-溴乙酸甲酯。将该混合物搅拌16小时，在76℃温热4小时，冷却，加入50ml1NHCl和40ml EtOAc。0.5小时后，将有机层分离，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在硅胶上用溶剂梯度洗脱（甲苯→20%EtOAc/甲苯）进行色谱法纯化，得到0.79g（产率41%）2-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯油状物。
元素分析：C12H12ClNO3：
计算值：C，56.82;H，4.77;N，5.52.
实测值：C，56.47;H，5.19;N，4.99.
C.2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
用实施例2的B部分中的方法，将660mg（2.6mmol）2-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯、140mg（3.5mmol）60%NaH/矿物油和0.5ml苄基溴反应，并将得到的物质在硅胶上（用5%乙醚/己烷→15%乙醚/己烷洗脱）进行色谱法纯化。将此中间体2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯粗品称重为710mg（产率79%）。取1mmol（344mg）该物质溶于20ml苯中，加入5ml 0.67M的（CH3）2AlNH2/苯，将混合物加热维持回流2小时，再加入5ml铝试剂，并继续加热1.5小时。用冰浴冷却后，混合物用1N HCl分解，用EtOAc萃取，将EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在硅胶上（用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2洗脱）进行色谱法纯化，得到50mg起始原料（酯）和165mg（产率50%）2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：166～168℃。
元素分析：C18H17ClN2O2：
计算值：C，66.07;H，5.38;Cl，10.76;N，8.48.
实测值：C，65.75;H，5.21;Cl，10.78;N，8.52.
实施例12
5-甲氧基-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将磺酰氯（0.8ml，10mmol）加到用冰浴冷却的1.0ml二甲基二硫化物的25ml二氯甲烷溶液中，移去冷却浴，使混合物温热至室温。将3ml该溶液（含甲次磺酰氯）加到320mg（1.1mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（实施例3）在100ml二氯甲烷中的溶液中，搅拌0.33小时，加入饱和的NaHCO3溶液，充分搅拌，然后将二氯甲烷溶液分离，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在硅胶上进行色谱法纯化，用40%EtOAc/己烷→100%EtOAc洗脱，得到115mg（产率31%）5-甲氧基-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：195～197℃。
元素分析：C19H20N2O2S：
计算值：C，67.03;H，5.92;N，8.22;S，9.42.
实测值：C，66.57;H，5.93;N，7.92;S，9.88.
实施例13
5-苄氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（400mg，1.4mmol）溶于50ml DMSO中，加入40mg（1.0mmol）60%NaH/矿物油，搅拌约0.5小时后，加入0.2ml苄基溴，并再搅拌2.5小时。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水和饱和的NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在硅胶上（用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱）进行色谱法纯化，并在CH2Cl2/MeOH中结晶，得到440mg（产率82%）5-苄氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：118～120℃。
元素分析：C25H24N2O2：
计算值：C，78.10;H，6.29;N，7.29.
实测值：C，77.56;H，6.33;N，7.16.
实施例14
1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1的D部分中所述方法，将2.47g（10.0mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与1.12g（10.0mmol）叔丁醇钾和2.07ml（10.0mmol）癸基溴反应，经在硅胶上（用5%EtOAc/甲苯洗脱）进行色谱法纯化后，得到2.16g（产率56%）1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
元素分析：C24H37NO3：
计算值：C，74.38;H，9.62;N，3.61.
实测值：C，74.53;H，9.38;N，3.57.
B.1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
将2.1g（5.4mmol）1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和5ml肼在40ml EtOH中的溶液加热回流5小时，放置16小时，过滤沉淀，并在MeOH中结晶，得到0.65g（产率32%）1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：129～131℃。
元素分析：C22H35N3O2：
计算值：C，70.74;H，9.44;N，11.25.
实测值：C，70.79;H，9.60;N，11.13.
C.1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将约1.5g阮内镍加到1.5g（4.0mmol）1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼在250ml EtOH中的溶液中，并将混合物加热回流3小时。冷却后过滤混合物，将滤液减压浓缩。残余物在EtOAc/己烷中结晶，得到0.987g（产率69%）1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：110～111℃。
元素分析：C22H34N2O2：
计算值：C，73.70;H，9.56;N，7.81.
实测值：C，76.80;H，9.36;N，7.95.
实施例15
5-氨基羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
向25g（0.1643mol）4-肼基苯甲酸和20.5ml（0.2mol）乙酰丙酸的溶液中通入干燥的氯化氢气0.5小时，再将反应混合物加热回流20小时。冷却后，将混合物减压浓缩，加入水，混合物用EtOAc/乙醚萃取。干燥（Na2SO4）后，浓缩溶液，残余物在硅胶上用溶剂梯度洗脱（甲苯→20%EtOAc/甲苯）进行色谱法纯化，在较后的级份中得到12g5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和中间体腙的混合物。将该混合物在250ml EtOH中再用干燥HCl气处理并加热回流16小时。冷却后，将混合物例入水中用EtOAc萃取，EtOAc溶液用Na2CO3溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。经硅胶色谱法纯化（甲苯→20%EtOAc/甲苯）得到3.6g（产率7.6%）5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔点：74～76℃。
元素分析：C16H19NO4：
计算值：C，66.42;H，6.62;N，4.84.
实测值：C，66.54;H，5.00;N，10.39.
B.5-乙氧羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例2的B部分中所述方法，将2.18g（7.5mmol）5-乙氧羰基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与320mg（8mmol）60%NaH/矿物油和1.0ml（8.4mmol）苄基溴反应，经硅胶色谱法（25%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷）纯化后，得到1.6g（56%）5-乙氧羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
C.5-羧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将1.6g（4.2mmol）5-乙氧羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和4.2ml 1N NaOH在75EtOH中的溶液搅拌2.25小时，加入10ml1N NaOH，再搅拌18.5小时。将反应混合物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在150ml EtOH中加热4.5小时，在室温放置96小时，减压浓缩后，残余物在硅胶上（25%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷）进行色谱法纯化，得到110mg（产率7.5%）5-羧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
D.5-肼基羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例3的C部分中所述方法，将110mg（0.31mmol）5-羧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与3ml肼反应（总回流时间，78小时），反应混合物经冷却得到40mg（产率38%）5-肼基羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点＞255℃。
元素分析：C19H21N5O2：
计算值：C，64.94;H，6.02;N，19.93.
实测值：C，65.15;H，6.14;N，19.82.
E.5-氨基羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
用实施例3的D部分中所述方法，在50ml EtOH中将40mg（0.11mmol）5-肼基羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼用约1g阮内镍进行氢解，并经在硅胶上（CH2Cl2→8%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱）进行色谱法纯化后，得到17mg（产率50%）5-氨基羰基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺。
元素分析：C19H19N3O2：
计算值：C，71.01;H，5.96;N，13.07.
实测值：C，67.21;H，5.76;N，12.66.
实施例16
2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.2-甲基-5-硝基-1H-吲哚
将17.0g（0.2mol）硝酸钠在150ml硫酸中的溶液滴加到含有26.9g（0.205mol）2-甲基-1H-吲哚的150ml硫酸中，同时用乙醇-水浴保持温度在-10至0℃。0.25小时后，将混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水和Na2CO3溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。减压浓缩后，将残余物在EtOH中结晶，得到20.86g（产率59%）2-甲基-5-硝基-1H吲哚，熔点：163～165℃。
元素分析：C9H8N2O2：
计算值：C，61.36;H，4.58;N，15.90.
实测值：C，61.36;H，4.61;N，16.17.
B.2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚
用己烷洗涤80mg（2.0mmol）60%NaH/矿物油，然后依次加入6ml DMF和352mg（2.0mmol）2-甲基-5-硝基-1H-吲哚。0.33小时后，加入0.24ml（2.0mmol）苄基溴，搅拌0.5小时，用水稀释。将混合物用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4），并经减压浓缩形成晶体。将其用MeOH洗涤，得到400mg（产率75%）2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚，熔点：150～152℃。
元素分析：C15H14N2O2：
计算值：C，72.17;H，5.30;N，10.52.
实测值：C，72.37;H，5.24;N，10.53.
C.2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-二羟乙酰胺
向冷却的380mg（1.4mmol）2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚的10ml二氯甲烷溶液中加入0.12ml草酰氯，移去冷却浴，将反应混合物搅拌3.0小时。减压浓缩成固体后，将该物质重新溶于10ml二氯甲烷中，并通入无水氨气约5分钟。减压浓缩后，将残余物溶于EtOAc中，用水和NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩。残余物在MeOH中结晶，得到315mg（产率67%）2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-二羟乙酰胺，熔点：204～206℃。
元素分析：C18H15N3O4：
计算值：C，64.09;H，4.48;N，12.46.
实测值：C，64.32;H，4.38;N，12.44.
D.2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-羟基乙酰胺
向1.04g（3.1mmol）2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-二羟乙酰胺在30ml EtOH中的混合物中加入148mg（3.9mmol）NaBH4，将混合物搅拌1.0小时，然后减压浓缩。用水和EtOAc与残余物一起搅拌，过滤不溶物，得到1.05g（产率100%）2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-羟基乙酰胺，熔点：120～124℃。
元素分析：C18H17N3O4：
计算值：C，63.71;H，5.05;N，12.38.
实测值：C，64.88;H，5.38;N，12.17.
E.2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将0.927g（2.7mmol）2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-羟基乙酰胺在15ml三氟乙酸中的溶液用10ml（6.0mmol）三乙基甲硅烷处理，并将混合物搅拌1.0小时。减压浓缩后，残余物在硅胶上（用EtOAc洗脱）进行色谱法纯化，并在MeOH/CH2Cl2中结晶，得到455mg（产率52%）2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：189～192℃。
元素分析：C18H17N3O3：
计算值：C，66.86;H，5.30;N，12.99.
实测值：C，66.99;H，5.26;N，12.95.
实施例17
5-氨基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
用0.1g Pd/C作为催化剂，将205mg（0.634mmol）2-甲基-5-硝基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺在30ml 2∶1 THF/EtOH中的溶液在60psi（4218g/cm2）的氢气压下氢化4小时。滤出催化剂，将滤液减压浓缩。残余物在硅胶上依次用EtOAc和5% MeOH/EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到52mg（产率28%）5-氨基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：175～178℃。
元素分析：C18H19N3O：
计算值：C，73.69;H，6.53;N，14.32.
实测值：C，73.90;H，6.57;N，14.25.
实施例18
2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸乙酯的制备
A.5-（乙酯基甲氧基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸
将590mg（2.0mmol）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸（实施例2，B部分）在30ml THF和10ml DMSO中的溶液用180mg（4.5mmol）60%NaH/矿物油处理，10分钟后，加入0.25ml（2.25mmol）2-溴乙酸乙酯。将混合物搅拌0.5小时，用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用水及饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。在硅胶上（用CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2梯度洗脱）进行色谱法纯化后，得到590mg（产率77%）5-（乙酯基甲氧基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸。
B.2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸乙酯
在冷却到-5℃时，将0.16ml（2.1mmol）氯甲酸甲酯加到630mg（1.6mmol）5-（乙酯基甲氧基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸和0.3ml（2.2mmol）三乙胺在30ml CH2Cl2中的混合物中，并搅拌10分钟。向该反应混合物通入无水氨气0.5小时，将混合物用水及饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用梯度洗脱（CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2）进行色谱法纯化，并在乙醚中结晶后，得到270mg（产率44%）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸乙酯，熔点：160～161℃。
元素分析：C22H24N2O4：
计算值：C，69.46;H，6.36;N，7.36.
实测值：C，69.69;H，6.38;N，7.18.
实施例19
2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸的制备
将190mg（0.5mmol）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸乙酯和2ml 5N NaOH在30ml EtOH和10ml THF中的溶液搅拌约15小时，混合物用5N HCl使成酸性，并用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4），然后减压浓缩。残余物用乙醚洗涤，得到155mg（产率90%）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]乙酸，熔点：196～198℃。
元素分析：C20H20N2O4：
计算值：C，68.17;H，5.72;N，7.95.
实测值：C，68.35;H，5.73;N，7.73.
实施例20
3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙酸甲酯的制备
将5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（550mg，1.8mmol）、550mg（4mmol）K2CO3和0.2ml丙烯酸甲酯在40ml丙酮中的溶液加热维持回流100小时（在不同时间加入另外的丙烯酸甲酯）。冷却后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。浓缩后，将残余物在硅胶上（用CH2Cl2→1% MeOH/CH2Cl2洗脱）进行色谱法纯化，并在CH2Cl2/乙醚中结晶，得到375mg（产率55%）3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙酸甲酯，熔点：113～115℃。
元素分析：C22H24N2O4：
计算值：C，69.46;H，6.36;N，7.36.
实测值：C，69.52;H，6.38;N，7.33.
实施例21
3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸
A.3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸苄酯
用实施例21中所述方法，将270mg（0.92mmol）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺、0.5g碳酸钾和1ml丙烯酸苄酯在30ml甲乙酮（MEK）中反应，得到130mg3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸苄酯（在硅胶上进行色谱法纯化，用CH2Cl2→7% MeOH/CH2Cl2洗脱）。
B.3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸
将130mg（0.29mmol）3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸苄酯和0.2g 10% Pd/C在40psi（2812g/cm2）的氢气压下氢化4.5小时。将混合物过滤，并浓缩直到产物结晶。将其用乙醚洗涤得到80mg（产率75%）3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]-丙酸，熔点：201～203℃。
元素分析：C21H22N2O4
计算值：C，68.84;H，6.05;N，7.65.
实测值：C，65.88;H，6.32;N，6.68.
实施例22
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸
将430mg（1.5mmol）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（实施例2，D部分）在50ml DMSO中的溶液依次用60mg（1.5mmol）60% NaH/矿物油和0.26ml（1.8mmol）苄基溴处理。将混合物在室温搅拌1.5小时，在85℃搅拌1.5小时，再于室温搅拌16小时。将其用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水及饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在硅胶上（CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2）进行色谱法纯化，得到315mg（产率51%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。将该产物与1ml 5N NaOH在15ml EtOH中搅拌20小时。将混合物用5N HCl酸化，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。EtOAc溶液经浓缩形成沉淀，将其收集得到245mg（产率38%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔点：218～221℃。
元素分析：C22H24N2O4：
计算值：C，69.46;H，6.36;N，7.36.
实测值：C，68.35;H，6.36;N，7.00.
实施例23
5-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]戊酸的制备
如实施例23中所述，将125mg（0.43mmol）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（实施例2）、30mg60% NaH/矿物油和0.1ml 5-溴戊酸甲酯在15ml DMSO中反应，在硅胶上（用CH2Cl2→2% MeOH/CH2Cl2洗脱）进行色谱法纯化后，得到80mg5-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]戊酸甲酯。将此产物在5ml THF和15ml EtOH中用2ml 2N NaOH处理并将混合物搅拌18小时。用5N HCl酸化后，将混合物用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。将残余物溶于MeOH/CH2Cl2中，浓缩。再用乙醚稀释，得到80mg（产率100%）5-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]戊酸，熔点：168～169℃。
元素分析：C23H26N2O4：
计算值：C，70.03;H，6.64;N，7.10.
实测值：C，43.53;H，4.20;N，4.31.
实施例24
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸
将140mg（0.43mmol）2-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（实施例11）在20ml二氯甲烷中的溶液用2ml 1M BBr3/CH2Cl2处理，搅拌1.5小时，再加入HCl水溶液搅拌，分离出CH2Cl2溶液，用水及饱和NaCl溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。经减压浓缩，得到140mg2-氯-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺粗品。将该产物溶于15ml DMSO中，加入20mg 60%NaH/矿物油，5分钟后，加入0.1ml 4-溴丁酸乙酯。将反应混合物用70℃的油浴加热70分钟。冷却后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水及饱和NaCl溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。浓缩后，将得到的残余物在硅胶上（用CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2洗脱）进行色谱法纯化，得到105mg 4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。将该酯（105mg）溶于15mlEtOH中，加入1ml 5N NaOH，并将溶液搅拌18小时。用5N HCl使混合物呈酸性，并用EtOAc萃取。EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。将残余物溶于MeOH/CH2Cl2中，浓缩该溶液，得到75mg（产率80%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔点：198～200℃。
元素分析：C21H21ClN2O4：
计算值：C，62.92;H，5.28;N，6.99.
实测值：C，58.94;H，4.97;N，6.41.
实施例25
3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸甲酯的制备
将147mg（0.5mmol）5-氨基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（实施例18）和2ml丙烯酸甲酯在5ml MeOH中搅拌65小时。然后减压浓缩。将残余物在硅胶上用EtOAc→5% MeOH/EtOAc梯度洗脱进行色谱法纯化，得到一较多产物和一较少产物（在较后级份里）。较多的产物是105mg（产率55%）3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸甲酯。
元素分析：C22H25N3O3：
计算值：C，69.64;H，6.64;N，11.07.
实测值：C，69.87;H，6.39;N，11.10.
实施例26
3，3′-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]亚氨基]二（丙酸）二甲酯的制备
在由实施例25中获得的反应产物的色谱法中，较后面的级份含有较少的产物3，3′-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]亚氨基]二（丙酸）二甲酯，干燥后称重为52mg。
实施例27
3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸的制备
将1ml 1N NaOH加到110mg（0.3mmol）3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸甲酯（实施例25）在5ml MeOH中的溶液中，搅拌1.0小时，然后加入1ml 1N NaOH，将混合物再搅拌0.5小时。加入水，再加2ml 1N HCl，将混合物用EtOAc萃取。将该萃取液干燥（MgSO4）并减压浓缩，得到21mg（产率20%）3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸。
实施例28
3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酰肼的制备
向151mg（0.4mmol）3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氨基]丙酸甲酯在5ml MeOH中的溶液加入肼，并将混合物加热回流1.0小时，在室温搅拌16小时。用水稀释后，混合物用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩。
实施例29
6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-4-甲氧苯基]-2-丙酮
用实施例1的A部分中的方法，将12g（87mmol）5-甲氧基-2-甲基苯胺用19g（87mmol）二碳酸二叔丁基酯处理，经浓缩得到含有16.4g（产率80%）N-叔丁氧羰基-5-甲氧基-2-甲基苯胺的反应混合物。将该物质（69mmol）依次与106ml 1.3M仲丁基锂的环己烷溶液及7.1g（69mmol）N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应（如实施例9的B部分中所述），在硅胶上用33% EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化后，得到13.8g（产率72%）1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-4-甲氧苯基]-2-丙酮。
元素分析：C15H21N2O4：
计算值：C，64.50;H，7.58;N，5.01.
实测值：C，63.80;H，7.32;N，5.48.
B.6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-二羟乙酰胺
用实施例9的C部分中的方法，将13.7g（49mmol）1-[2-叔丁氧羰基氨基）-4-甲氧苯基]-2-丙酮与20ml三氟乙酸反应，并将产物在硅胶上用20%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，得到4.8g（产率61%）6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚粗品。按照实施例6的A部分中的方法，将该物质（30mmol）在DMF中用1.2g（30mmol）60%NaH/矿物油和3.6ml苄基溴处理，在硅胶上（用25%EtOAc/己烷洗脱）进行色谱法纯化后，得到4.77g（产率63%）6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚。按照实施例16的C部分中的方法，将1.97g（8mmol）6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚依次与0.73ml（8.4mmol）草酰氯和氨反应，由EtOAc中得到0.875g（产率34%）6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-二羟乙酰胺。熔点：230～234℃。
元素分析：C19H18N2O3：
计算值：C，70.79;H，5.63;N，8.69.
实测值：C，70.11;H，5.71;N，8.70.
C.6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-羟基乙酰胺
以EtOH作溶剂，按照实施例17的A部分中的方法，将4.15g（12.9mmol）6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-二羟乙酰胺（实施例29，B部分）与0.605g（16mmol）NaBH4反应，并将粗产物用EtOAc和水洗涤，得到2.6134g（63%）6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-羟基乙酰胺，熔点：196～198℃。
元素分析：C19H20N2O2：
计算值：C，70.35;H，6.22;N，8.64.
实测值：C，70.49;H，6.23;N，8.85.
D.6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
用实施例17的B部分中的方法，将720mg（2.2mmol）6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-羟基乙酰胺、0.4ml（2.5mmol）三乙基甲硅烷和10ml三氟乙酸反应，将产物在硅胶上（用33%EtOAc/己烷洗脱）进行色谱法纯化并在二氯甲烷/MeOH中结晶后，得到164mg（产率24%）6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：136～139℃。
元素分析：C19H20N2O3：
计算值：C，74.00;H，6.54;N，9.08.
实测值：C，73.72;H，6.57;N，9.00.
实施例30
6-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
向1.53g（5mmol）6-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的溶液中加入20ml（20mmol）1M BBr3在二氯甲烷中的溶液，并将混合物搅拌3小时。加入水，混合物用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上进行色谱法纯化，产物用5%MeOH/二氯甲烷洗脱，得到658mg（产率45%）6-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：174～179℃。
元素分析：C18H18N2O2：
计算值：C，73.45;H，6.16;N，9.52.
实测值：C，72.43;H，6.08;N，9.92.
实施例31
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-6-基]氧基]丁酸乙酯的制备
将294mg（1mmol）6-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的溶液用40mg（1mmol）60%NaH/矿物油处理，1小时后，加入0.15ml（1mmol）4－溴丁酸乙酯。将混合物搅拌2小时，用水稀释，用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到（在CH2Cl2/MeOH/己烷中结晶后）228mg（产率76%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-6-基]氧基]丁酸乙酯，熔点：126～133℃。
元素分析：C24H28N2O4：
计算值：C，70.57;H，6.91;N，6.86.
实测值：C，70.47;H，6.97;N，6.80.
实施例32
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-6-基]氧基]丁酸的制备
将100mg（0.245mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-6-基]氧基]丁酸乙酯和2ml 1N NaOH在5ml EtOH中的溶液搅拌1.5小时，然后用水稀释，用EtOAc萃取。用1N HCl使水层呈酸性至pH6，并用EtOAc萃取，将EtOAc溶液干燥（MgSO4），然后减压浓缩。残余物在MeOH/CH2Cl2中结晶，得到44mg（产率47%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-6-基]氧基]丁酸，熔点：180～184℃。
元素分析：C22H24N2O4：
计算值：C，69.46;H，6.36;N，7.36.
实测值：C，69.68;H，6.38;N，6.37.
实施例33
5-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-6-基]氧基]戊酸乙酯的制备
用实施例31中的方法，将147mg（0.5mmol）6-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺与20mg（0.5mmol）60%NaH/矿物油和0.08ml（0.05mmol）5-溴戊酸乙酯反应。经在硅胶上（先用50%EtOAc/己烷，然后用EtOAc进行洗脱）进行色谱法纯化并在MeOH/CH2Cl2中结晶后，得到150mg（产率71%）5-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-6-基]氧基]戊酸乙酯，熔点：123～135℃。
元素分析：C25H30N2O4：
计算值：C，71.07;H，7.16;N，6.63.
实测值：C，71.20;H，7.15;N，6.73.
实施例34
5-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-6-基]氧基]戊酸的制备
如实施例32所述，将100mg（0.24mmol）5-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-6-基]氧基]戊酸乙酯用2ml 1N NaOH水解，在MeOH/CH2Cl2中结晶后得到53mg（产率56%）5-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-6-基]氧基]戊酸，熔点：103～107℃。
元素分析：C23H26N2O4：
计算值：C，70.03;H，6.64;N，7.10.
实测值：C，69.78;H，6.81;N，7.34.
实施例35
4-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺
按照实施例1的A部分中的方法，将25.8g（188mmol）3-甲氧基-2-甲基苯胺用41g（188mmol）二碳酸二叔丁基酯处理，经在硅胶上（用25%EtOAc/己烷洗脱）进行色谱法纯化，得到16.4g（产率80%）N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺。
元素分析：C13H19NO3：
计算值：C，65.80;H，8.07;N，5.90.
实测值：C，64.31;H，7.76;N，6.58.
B.4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚
按照实施例9的B部分中所述方法，将N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺（43g，0.18mol）依次与280ml（0.36mol）1.3M仲丁基锂的环己烷溶液和18.5g（0.18mol）N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应，得到39.5g 1-[2-（叔丁氧羰氨基）-6-甲氧苯基]-2-丙酮和起始的N-酰苯胺。将该混合物溶于100ml二氯甲烷和40ml三氟乙酸中，共搅拌26小时。将混合物用水洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用20%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，经在CH2Cl2/己烷中结晶后，得到13.9g4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，熔点：80～86℃。
元素分析：C10H11NO：
计算值：C，74.51;H，6.88;N，8.69.
实测值：C，74.41;H，7.08;N，8.47.
C.4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例1的C部分中的方法，将13.9g（86mmol）4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚、54ml（86mmol）1.6M正丁基锂/己烷和86ml（86mmol）1M ZnCl2/乙醚反应，经硅胶色谱法（用20%EtOAc/己烷洗脱）纯化后，得到11.2g（产率53%）4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔点：117～121℃。
元素分析：C14H17NO3：
计算值：C，68.00;H，6.93;N，5.66.
实测值：C，68.29;H，6.98;N，5.73.
D.4-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例16的B部分中的方法，将7.4g（30mmol）4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯、1.2g（30mmol）60%NaH/矿物油和3.6ml（30mmol）苄基溴反应，经在硅胶上进行色谱法纯化和在MeOH/己烷中结晶后，得到6.16g（产率61%）4-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔点：75～80℃。
元素分析：C21H23NO3：
计算值：C，74.75;H，6.87;N，4.15.
实测值：C，74.93;H，6.66;N，4.02.
E.4-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
将2.8g（8.3mmol）4-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和10ml肼在40ml EtOH中的溶液加热维持回流16小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4），减压浓缩。残余物在MeOH中结晶，得到2.0g（产率75%）4-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：145～147℃。
元素分析：C19H21N3O2：
计算值：C，70.56;H，6.55;N，12.99.
实测值：C，70.82;H，6.67;N，13.16.
F.4-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将2.0g（6.2mmol）4-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼和约1g阮内镍在回流温度下加热1小时，冷却，加入二氯甲烷并过滤。将滤液减压浓缩，残余物在硅胶上用5%MeOH/EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到1.5g（产率79%）4-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：145～146℃。
元素分析：C19H20N2O2：
计算值：C，74.08;H，6.54;N，9.08.
实测值：C，75.09;H，6.48;N，9.20.
实施例36
4-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
用实施例2的C部分中所述方法，将1.45g（4.7mmol）4-甲氧基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺与14.1ml（14.1mmol）1M BBr3在二氯甲烷中的溶液反应，经在硅胶上（依次用EtOAc/己烷和EtOAc洗脱）进行色谱法纯化后，得到908mg（产率66%）4-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：200～208℃。
元素分析：C18H18N2O2：
计算值：C，73.45;H，6.16;N，9.52.
实测值：C，73.70;H，6.420;N，9.52.
实施例37
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]丁酸乙酯的制备
将294mg（1mmol）4-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的溶液用40mg（1mmol）60%NaH/矿物油处理，1小时后，加入0.15ml（1mmol）4-溴丁酸乙酯。将混合物搅拌2小时，用水稀释，用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4），并减压浓缩。残余物在MeOH/己烷中结晶，共得到235mg（产率58%）的4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]丁酸乙酯，熔点：115～116℃。
元素分析：C24H28N2O4：
计算值：C，70.57;H，6.91;N，6.86.
实测值：C，70.68;H，6.97;N，7.02.
实施例38
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]丁酸的制备
将100mg（0.245mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]丁酸乙酯和2ml 1N NaOH在5ml EtOH中的溶液搅拌3.0小时，用水稀释剂，用EtOAc萃取，用1N HCl使水层呈酸性至pH6并用EtOAc萃取，将EtOAc溶液干燥（MgSO4），经减压浓缩形成沉淀，将其分离并用MeOH洗涤，得到40mg（产率42%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]丁酸，熔点：192～193℃。
元素分析：C22H24N2O4：
计算值：C，69.46;H，6.36;N，7.36.
实测值：C，68.17;H，6.05;N，6.99.
实施例39
2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
用实施例37中的方法，将294mg（1mmol）4-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺用40mg（1mmol）60%NaH/矿物油和0.10ml（1mmol）2-溴乙酸甲酯处理，经硅胶色谱法（依次用50%EtOAc/己烷、EtOAc、2%MeOH/EtOAc洗脱）纯化后，得到278mg（产率76%）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，熔点：206～208℃。
元素分析：C24H22N2O4：
计算值：C，68.84;H，6.05;N，6.65.
实测值：C，769.06;H，5.87;N，7.40.
实施例40
2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将100mg（0.245mmol）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和2ml 1N NaOH在5ml EtOH中的溶液搅拌2.0小时，用水稀释，用EtOAc萃取，用1N HCl使水层呈酸性至pH6，并用EtOAc萃取，将EtOAc溶液干燥（MgSO4），减压浓缩。残余物在MeOH中结晶得到54mg（产率57%）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，熔点：225～227℃。
元素分析：C20H20N2O4：
计算值：C，68.17;H，5.72;N，7.95.
实测值：C，68.35;H，5.79;N，7.94.
实施例41
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制备
A.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
用实施例39中所述方法，将147mg（0.5mmol）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺依次与20mg（0.5mmol）60%NaH/矿物油和80mg（0.35mmol）3-溴丙基膦酸二甲酯反应，最终产物经在MeOH/己烷中结晶得到126mg（产率57%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯，熔点：136～138℃。
元素分析：C23H29N2O5P：
计算值：C，62.15;H，6.58;N，6.30.
实测值：C，61.09;H，6.71;N，5.94.
B.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸
将100mg（0.23mmol）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和0.24ml（1.8mmol）溴代三甲基甲硅烷在2ml二氯甲烷中的溶液搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。加入5ml MeOH，搅拌0.5小时，再浓缩。将残余物在EtOAc/MeCN/HOAc/H2O中结晶得到40mg（产率42%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，熔点：201～203℃。
元素分析：C21H25N2O5P：
计算值：C，60.57;H，6.05;N，6.73.
实测值：C，60.53;H，6.08;N，6.74.
实施例42
2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苄基酯
将N-溴代琥珀酰亚胺（450mg，2.5mmol）加到910mg（2，5mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苄基酯在75ml四氯化碳的溶液中，并将混合物搅拌0.5小时。用Na2S2O3溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤并干燥（Na2SO4）后，减压除去CCl4。将残余物在硅胶上（用二氯甲烷洗脱）进行色谱法纯化并在乙醚/己烷中结晶，得到765mg（产率67%）2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苄基酯，熔点：89～90℃。
元素分析：C25H22BrNO3：
计算值：C，64.66;H，4.78;N，3.02.
实测值：C，64.43;H，4.75;N，2.96.
B.2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将120mg（0.26mmol）2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸苄基酯和2ml 0.67M（CH3）2AlNH2/苯在20ml苯中的溶液加热23.5小时，其间定期加入另外的铝试剂。将混合物倒入冰中，用1N HCl分解，用EtOAc萃取。萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱进行色谱法纯化，得到100mg（产率100%）2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：172～174℃。
元素分析：C18H17BrN2O2：
计算值：C，57.92;H，4.59;N，7.50;Br，21.41.
实测值：C，57.71;H，4.56;N，7.42;Br，21.67.
实施例43
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
将600mg（1.6mmol）2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（被2，4-二溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺所污染）和10ml 1M BBr3/CH2Cl2在100ml CH2Cl2中的溶液搅拌2.5小时，加入100ml 1N HCl，充分搅拌，分离CH2Cl2层。洗涤并干燥（Na2SO4）后，减压除去溶剂。残余物在硅胶上进行色谱法纯化，用1%MeOH/CH2Cl2→4%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，在前面级份中得到2，4-二溴-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（115mg），在后面级份中得到2-溴-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（115mg）。将由后面级份中得到的该物质（100mg，0.28mmol）溶于20ml DMSO中，加入20mg 60% NaH/矿物油，10分钟后，加入0.1ml 4-溴丁酸乙酯。在85℃加热1.25小时后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，EtOAc溶液用水及饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上（用1%MeOH/CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2洗脱）进行色谱法纯化，得到80mg4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，为油状物。将该物质溶于20mlEtOH中，加入1ml2N NaOH，并将混合物搅拌19小时。用1N HCl酸化后，混合物用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在EtOH/乙醚中结晶得到80mg4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸。
元素分析：C21H21BrN2O4：
计算值：C，56.64;H，4.75;N，6.29.
实测值：C，42.71;H，3.76;N，4.50.
实施例44
5-羟基-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
用实施例2的C部分中所述方法，将600mg（1.6mmol）5-甲氧基-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（实施例12）的溶液与10ml 1M BBr3/CH2Cl2反应，得到作为粗产物的440mg（产率64%）5-羟基-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺。
元素分析：C18H18N2O2S：
计算值：C，66.23;H，5.56;N，8.58;S，9.82.
实测值：C，66.45;H，5.55;N，8.29;S，9.72.
实施例45
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯的制备
用实施例43的方法，将465mg（1.4mmol）5-羟基-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（实施例44）、60mg（1.5mmol）60%NaH/矿物油和0.25ml（1.7mmol）4-溴丁酸乙酯的溶液进行反应。用EtOH/乙醚将粗产物洗涤后，得到510mg（产率83%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔点：109～111℃。
元素分析：C24H28N2O4S：
计算值：C，65.43;H，6.41;N，36;S，7.28.
实测值：C，65.24;H，6.44;N，6.12;S，7.30.
实施例46
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
用实施例43中所述方法，在5ml THF和15ml EtOH中将245mg（0.56mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯（实施例45）用1ml 5N NaOH水解。粗产物用EtOH/乙醚洗涤，得到195mg（产率85%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-（甲硫基）-1H-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔点187～188℃。
元素分析：C22H24N2O4S：
计算值：C，64.05;H，5.86;N，6.79;S，7.77.
实测值：C，63.81;H，5.89;N，6.80;S，7.66.
实施例47
5-（4-氨基-4-氧代丁氧基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将10ml 0.6M（CH3）2AlNH2/苯加到200mg（0.45mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯（实施例45）在25ml苯中的溶液中，并将混合物在50℃加热1.75小时。冷却后，用冰和1N HCl使混合物分解。将混合物用EtOAc萃取，EtOAc溶液用饱和NaCl溶液洗涤，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。残余物在EtOH/CH2Cl2中结晶得到155mg（产率84%）5-（4-氨基-4-氧代丁氧基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：185℃。
元素分析：C22H25N3O3S：
计算值：C，64.21;H，6.12;N，10.21;S，7.79.
实测值：C，64.42;H，6.54;N，8.97;S，7.11.
实施例48
5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例6的A部分中所述方法，将2.0g（8.12mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯与0.325g60%NaH/矿物油和1.84g（8.1mmol）十四烷基溴反应，经在硅胶上（用15%EtOAc/己烷洗脱）进行色谱法纯化后，得到1.66g（产率46%）5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
元素分析：C28H45NO3：
计算值：C，75.80;H，10.22;N，3.16.
实测值：C，75.93;H，10.32;N，3.28.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸
将1.60g（3.6mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和10ml 1N NaOH在25mlMeOH中的溶液搅拌16小时，用1N HCl使之呈酸性，过滤沉淀得到1.36g（产率90%）5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸，熔点：105～107℃。
元素分析：C26H41NO3：
计算值：C，75.40;H，9.94;N，3.37.
实测值：C，76.96;H，10.37;N，3.57.
C.5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将草酰氯（1ml）加到1.36g（3.2mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酸在50ml二氯甲烷和1滴DMF中的溶液中，搅拌1小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶于50ml THF中并通入无水氨气0.5小时。用EtOAc稀释后，将混合物用水洗涤、干燥（Na2SO4）并浓缩。残余物在硅胶上用2%MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱法纯化，得到0.42g（产率32%）5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：117～118℃。
元素分析：C26H42N2O3：
计算值：C，75.32;H，10.21;N，6.76.
实测值：C，74.41;H，9.67;N，7.67.
实施例49
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
A.5-羟基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将300mg（0.75mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺（实施例14，C部分）在30ml二氯甲烷中的溶液用2ml 1N BBr3/CH2Cl2处理，并将混合物搅拌3小时。将混合物倒入水和100ml EtOAc中并分离有机层，用Na2CO3溶液洗涤，干燥（Na2SO4），然后减压浓缩得到约300mg5-羟基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺粗品。
元素分析：C25H40N2O2：
计算值：C，74.96;H，10.06;N，6.99.
实测值：C，74.51;H，9.55;N，8.31.
B.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯
将5-羟基-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-3-乙酰胺（300mg，0.75mmol）溶于10ml DMF中，加入40mg（1.0mmol）60% NaH/矿物油，并将混合物搅拌0.5小时，此后，加入0.143ml（1.0mmol）4-溴丁酸乙酯，将混合物搅拌20小时，然后用水稀释，用EtOAc萃取。EtOAc溶液用水洗涤4次，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在EtOH/水中结晶，得到0.12g（产率31%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔点：77～78℃。
元素分析：C31H50N2O4：
计算值：C，72.34;H，9.79;N，5.44.
实测值：C，72.13;H，9.63;N，5.17.
C.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸
将120mg（0.233mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和1ml5N NaOH在20ml MeOH中的溶液加热维持回流1小时，冷却，将其倒入100ml水中，并用5N HCl使之呈酸性。将混合物用EtOAc萃取，干燥（Na2SO4）EtOAc溶液并减压浓缩。残余物在MeOH中结晶得到50mg（产率44%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-十四烷基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔点：159～161℃。
元素分析：C29H46N2O4：
计算值：C，71.57;H，9.53;N，5.76.
实测值：C，71.44;H，9.39;N，5.70.
实施例50
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
A.1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯溶于25ml DMF中，并加入0.3g（7.5mmol）60%NaH/矿物油。0.25小时后，加入1.1ml（7.5mmol）己基碘并搅拌该混合物16小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗涤。干燥（Na2SO4）后，将溶液减压浓缩，残余物在硅胶上（用5%EtOAc/甲苯洗脱）进行色谱法纯化，得到1.01g（产率61%）1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
元素分析：C20H29NO3：
计算值：C，74.75;H，5.96;N，4.36.
实测值：C，70.31;H，8.68;N，3.93.
B.1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将2M Al（CH3）3/甲苯溶液（15ml，0.03mmol）加到1.61g（0.03mol）氯化铵中，同时用冰-水浴保持温度在5～7℃。移去外浴，将混合物搅拌0.5小时，加入1.01g（3.05mmol）1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。搅拌16小时后，小心加入10ml水，并将混合物加到1N HCl和大量的乙酸乙酯中。分离有机层，用水及碳酸氢钠溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。减压除去溶剂后，残余物在MeOH/水中结晶，得到0.37g（产率40%）1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺。熔点：120～121℃。
元素分析：C18H26N2O2：
计算值：C，71.49;H，8.67;N，9.26.
实测值：C，71.64;H，8.54;N，9.21.
C.1-己基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将1ml 1M BBr3/二氯甲烷和0.24g（0.79mmol）1-己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺在20ml二氯甲烷中的混合物搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤2次。将溶液干燥（Na2SO4），减压除去溶剂，得到0.23g1-己基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺粗品。
D.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯
将1-己基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺（230mg，0.8mmol）溶于10ml DMF中，并加入26mg（0.8mmol）60%NaH/矿物油。将混合物搅拌1小时，加入0.115ml（0.8mmol）4-溴丁酸乙酯，继续搅拌96小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗涤并干燥（Na2SO4）。将该溶液减压浓缩，残余物在硅胶上（用3%MeOH/二氯甲烷洗脱）进行色谱法纯化，得到170mg（产率53%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔点：69～71℃。
元素分析：C23H34N2O4：
计算值：C，68.63;H，8.51;N，6.96.
实测值：C，68.90;H，8.59;N，6.80.
E.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸
将170mg（0.42mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和1ml 5N NaOH在20ml MeOH中的混合物加热维持回流2.5小时、冷却、倒入水中，并用5N HCl使之呈强酸性。将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥（Na2SO4），减压浓缩，并将残余物在MeOH中结晶，得到37mg（产率24%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔点：169～170℃。
元素分析：C21H30N2O4：
计算值：C，67.35;H，8.07;N，7.48.
实测值：C，67.59;H，8.06;N，7.42.
实施例51
5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺
A.5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
用实施例50的A部分中所述方法，将2.47g（0.01mol）5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯依次与0.48g（0.012mol）60% NaH/矿物油和2.17ml（0.012mol）碘辛烷反应。产物在硅胶上用5%EtOAc/甲苯洗脱进行色谱法纯化，得到1.85g（产率51%）5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯油状物。
元素分析：C22H33NO3：
计算值：C，73.50;H，9.25;N，3.90.
实测值：C，73.47;H，9.33;N，3.83.
B.5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰肼
将1.8g（5mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和3ml肼在125ml乙醇中的混合物加热维持回流16小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并干燥（Na2SO4）。减压除去溶剂后，残余物在EtOH/水中结晶，得到1.29g（产率75%）5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：135～136℃。
元素分析：C20H31N3O2：
计算值：C，69.53;H，9.04;N，12.16.
实测值：C，69.69;H，9.07;N，11.89.
C.5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将1.27g（3.68mmol）5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰肼和1g阮内镍在60ml乙醇中的混合物加热维持回流3小时，冷却，将溶剂从沉降的催化剂中倾出，用助滤剂处理并过滤。浓缩滤液，得到1.03g（产率85%）5-甲氧基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：96～98℃。
元素分析：C20H30N2O2：
计算值：C，72.69;H，9.15;N，8.48.
实测值：C，72.48;H，9.26;N，8.33.
实施例52
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
A.5-羟基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将1.03g（3.1mmol）5-甲氧基-1-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺和5ml 1M BBr3/二氯甲烷在50ml二氯甲烷中的溶液搅拌24小时，然后倾入水中并加入150ml乙酸乙酯。分离有机层，用NaHCO3溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用5%MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱法纯化，得到316mg（产率32%）5-羟基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺。
B.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯
按实施例50中D部分所述方法，将5-羟基-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-3-乙酰胺（316mg，1.0mmol）与240mg（1.0mmol）60% NaH/矿物油然后与0.143ml（1mmol）4-溴丁酸乙酯反应。产物在硅胶上用3%MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱法纯化，得到230mg（产率53%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔点：80～85℃。
元素分析：C26H38N2O4：
计算值：C，69.74;H，8.90;N，6.51.
实测值：C，67.56;H，9.01;N，5.95.
C.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸
按实施例1中E部分的方法，将230mg（0.53mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯用2ml 5N NaOH水解。在MeOH中结晶后得到97mg（产率45%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔点：164～165℃。
元素分析：C23H34N2O4：
计算值：C，68.63;H，8.51;N，6.96.
实测值：C，66.40;H，8.30;N，6.82.
实施例53
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
A.1-癸基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
按实施例50中C部分所述方法，使5ml 1M BBr3/二氯甲烷和0.98g（2.73mmol）1-癸基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺在40ml二氯甲烷中的混合物反应，得到0.81g（产率60%）1-癸基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺粗品。
B.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯
按实施例50中D部分所述方法，使1-癸基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺（810mg，3.35mmol）与96mg（2.4mmol）60%NaH/矿物油然后与0.32ml（2.4mmol）4-溴丁酸乙酯反应，所得产物在硅胶上用3%MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱法纯化，得到590mg（产率55%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔点：93～95℃。
元素分析：C27H42N2O4：
计算值：C，70.71;H，9.23;N，6.11.
实测值：C，70.57;H，9.03;N，6.17.
C.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸
将590mg（1.3mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和1.5ml 5N NaOH在20ml MeOH中的混合物加热回流2.5小时，冷却，倾入水中，用5N HCl使之呈强酸性。过滤沉淀，并在MeOH中重结晶，得到430mg（产率77%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-癸基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔点：163～165℃。
元素分析：C25H38N2O4：
计算值：C，69.74;H，8.90;N，6.51.
实测值：C，70.63;H，8.83;N，6.98.
实施例54
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
A.1-环己基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
按实施例50中C部分所述方法，使2ml 1M BBr3/二氯甲烷和330mg（1.05mmol）1-环己基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺在25ml二氯甲烷中的混合物反应，得到300mg1-环己基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺粗品。
元素分析：C18H24N2O2：
计算值：C，71.97;H，8.05;N，9.33.
实测值：C，69.14;H，7.60;N，8.69.
B.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯
按实施例50中D部分所述方法，使1-环己基-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺（300mg，1.0mmol）与40mg（1.0mmol）60%NaH/矿物油然后与0.143ml（1.0mmol）4-溴丁酸乙酯反应，所得产物在硅胶上用2%MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱法纯化，得到190mg（产率46%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，熔点：92～94℃。
元素分析：C24H34N2O4：
计算值：C，69.54;H，8.27;N，6.76.
实测值：C，69.72;H，8.33;N，6.70.
C.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸
将190mg（0.46mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和2ml 5N NaOH在20ml MeOH中的混合物加热维持回流2.5小时，冷却，倾入水中并用5N HCl使之呈强酸性。将沉淀过滤并在MeOH中重结晶，得到50mg（产率28%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-环己基-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，溶点：212～214℃。
元素分析：C22H30N2O4：
计算值：C，68.37;H，7.82;N，7.25.
实测值：C，68.19;H，7.54;N，7.02.
实施例55
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制备
A.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（988mg，4mmol）加到160mg（4mmol）NaH/矿物油（用己烷预先洗涤过）中，将混合物搅拌0.5小时并加入0.74ml（4mmol）2-（溴甲基）联苯。2小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。将残余物在硅胶上用20%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，得到1.18g（产率72%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，是一种油状物。
B.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将1.18g（2.86mmol）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和3ml肼在20ml乙醇中的混合物加热维持回流16小时。冷却后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并浓缩，得到1.02g1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼。将576mg（1.44mmol）上述产物与300mg阮内镍在20ml乙醇中的混合物加热维持回流3小时。冷却后滗析溶剂，并用二氯甲烷将阮内镍洗涤两次。减压浓缩合并的有机溶液，残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱法纯化，得到369mg（产率67%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺。
C.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将369mg（0.96mmol）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺和4ml 1M BBr3/二氯甲烷在20ml二氯甲烷中的溶液搅拌6小时。将混合物减压浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤并干燥（MgSO4）。减压浓缩后，残余物在硅胶上用EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到295mg（产率85%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺。
D.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
将1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺（295mg，0.8mmol）加到在10ml DMF中的32mg（0.8mmol）（3-溴丙基）膦酸二甲酯并维持搅拌5.5小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并浓缩。将残余物在硅胶上用EtOAc→10MeOH/EtOAc梯度洗脱进行色谱法纯化，得到140mg（产率34%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。
E.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸
将[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯（130mg，0.25mmol）和0.3ml（3mmol）三甲基甲硅烷基溴在2ml二氯甲烷中搅拌16小时，加入5ml MeOH，搅拌0.75小时并减压浓缩。残余物在EtOAc/MeCN/HOAc/水中结晶，得到41mg（产率33%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，熔点：200～202℃。
元素分析：C27H29N2O5P：
计算值：C，65.84;H，5.94;N，5.69.
实测值：C，65.56;H，5.85;N，5.74.
实施例56
2-乙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
按实施例55中C部分所述方法，使2-乙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（5.05g，15.7mmol）和47ml 1M BBr3在100ml二氯甲烷中反应，所得的产物在硅胶上用EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到3.64g（产率75%）黄色泡沫状的2-乙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺。
元素分析：C19H20N2O2：
计算值：C，74.00;H，6.54;N，9.08.
实测值：C，73.55;H，6.40;N，8.73.
实施例57
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯的制备
按实施例55中D部分所述方法，使2-乙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（308mg，1mmol）与40mg（1mmol）60%NaH/矿物油然后与0.15mg（1mmol）4-溴丁酸乙酯反应，所得产物在硅胶上用50%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，得到231mg（产率55%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。
元素分析：C25H30N2O4：
计算值：C，71.07;H，7.16;N，6.63.
实测值：C，71.21;H，7.24;N，6.53.
实施例58
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
将200mg（0.5mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和4ml 1N NaOH在10ml EtOH中的混合物搅拌1.5小时，用水稀释并用EtOAc萃取。用1N HCl使水层呈酸性至pH5，用EtOAc萃取，用盐水洗涤该EtOAc溶液干燥（MgSO4）。减压蒸发溶剂，将残余物与乙醚/MeOH搅拌并过滤不溶物质，得到120mg（产率61%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔点：196～199℃。
元素分析：C23H26N2O4：
计算值：C，70.03;H，6.64;N，7.10.
实测值：C，69.96;H，6.78;N，6.85.
实施例59
2-乙基-5-（4-肼基-4-氧代丁氧基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将211mg（0.05mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和1ml肼在5ml乙醇中的混合物加热维持回流5小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。将残余物与MeOH搅拌并过滤不溶物，得到177mg（产率87%）2-乙基-5-（4-肼基-4-氧代丁氧基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：176～179℃。
元素分析：C23H28N4O3：
计算值：C，67.63;H，6.91;N，13.72.
实测值：C，67.58;H，7.01;N，13.95.
实施例60
5-（4-氨基-4-氧代丁氧基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将150mg（0.37mmol）2-乙基-5-（4-肼基-4-氧代丁氧基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和200mg阮内镍在15ml乙醇中的混合物加热维持回流2小时。冷却后，倾出EtOH并将阮内镍用二氯甲烷洗涤两次。过滤合并的洗涤物，减压浓缩并将残余物在硅胶上依次用EtOAc、10%MeOH/EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到69mg（产率47%）5-（4-氨基-4-氧代丁氧基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：176～179℃。
元素分析：C23H27N3O3：
计算值：C，70.20;H，6.92;N，10.68.
实测值：C，69.92;H，7.13;N，10.64.
实施例61
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯的制备
将5-羟基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（308mg，1.0mmol）加入到在4ml DMF中的40mg（1.0mmol）NaH/矿物油（用己烷洗涤过）中，搅拌0.5小时，加入196mg（0.85mmol）（3-溴丙基）膦酸二甲酯并维持搅拌6.5小时。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩。残余物在硅胶上依次用EtOAc、5%MeOH/EtOAc再用10%MeOH/EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到269mg（产率59%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。
元素分析：C24H31N2O5P：
计算值：C，62.89;H，6.82;N，6.11.
实测值：C，62.72;H，6.97;N，6.29.
实施例62
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制备
将[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯（150mg，0.33mmol）和0.35ml（2.6mmol）三甲基甲硅烷基溴在2ml二氯甲烷中搅拌16小时，加入5ml MeOH，搅拌1.0小时并减压浓缩。残余物在EtOAc/MeCN/HOAc/水中结晶，得到138mg（产率97%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，熔点：194～196℃。
元素分析：C22H27N2O5P：
计算值：C，61.39;H，6.32;N，6.51.
实测值：C，61.35;H，6.38;N，6.35.
实施例63
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸单甲酯的制备
将162mg（0.35mmol）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和5ml 1N NaOH在10ml MeOH中的混合物加热维持回流5小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用1N HCl使水层呈酸性至pH2～3并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩，得到120mg（产率77%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸单甲酯。
元素分析：C23H29N2O5P：
计算值：C，62.15;H，6.58;N，6.30.
实测值：C，63.15;H，6.45;N，4.81.
实施例64
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制备
A.1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（1.82g，7.4mmol）加到296mg（7.4mmol）NaH/矿物油（预先用己烷洗涤过）中，将混合物搅拌0.5小时并加入0.93ml（7.4mmol）3-氯苄基氯。21小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。该乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用20%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，得到2.13g（产率75%）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，是一种油状物。
元素分析：C22H24ClNO3：
计算值：C，68.48;H，6.27;N，6.63.
实测值：C，68.25;H，6.52;N，3.45.
B.1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼
将1.93g（5mmol）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和5ml肼在20ml乙醇中的混合物加热维持回流19小时。冷却后加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并浓缩，得到1.144g（产率62%）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼。
元素分析：C20H22ClN3O2：
计算值：C，64.60;H，5.96;N，11.30.
实测值：C，64.37;H，6.13;N，11.18.
C.1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将340mg（0.92mmol）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰肼和200mg阮内镍在20ml乙醇中的混合物加热维持回流2.5小时。冷却后滗析溶剂，将阮内镍用二氯甲烷洗涤两次。过滤合并的有机溶液，减压浓缩，并将残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗涤进行色谱法纯化，得到244mg（产率74%）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺。
D.1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将226mg（0.63mmol）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺和2.5ml 1M BBr3/二氯甲烷在15ml二氯甲烷中的溶液搅拌6小时。减压浓缩该混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤并干燥（MgSO4）。减压浓缩后，残余物在硅胶上用EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到174mg（产率81%）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺。
E.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
将1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-5-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺（170mg，0.5mmol）加到在10ml DMF（二甲基甲酰胺）中的20mg（0.5mmol）NaH/矿物油中，搅拌1小时，加入121mg（0.8mmol）（3-溴丙基）膦酸二甲酯并维持搅拌4小时。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并浓缩。残余物在硅胶上依次用EtOAc、10%MeOH/EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到99mg（产率40%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。
F.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸
将[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯（99mg，0.2mmol）和0.21ml（1.6mmol）三甲基甲硅烷基溴在2ml二氯甲烷中搅拌16小时，加入5ml MeOH，搅拌0.75小时并减压浓缩。残余物在EtOAc/MeCN/HOAc/水中结晶，得到60mg（产率65%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，熔点：203～205℃。
元素分析：C22H26ClN2O5P：
计算值：C，56.84;H，5.64;N，6.03.
实测值：C，56.80;H，5.68;N，5.96.
实施例65
4-（2-肼基-2-氧代乙氧基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将484mg（1.3mmol）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯（实施例39）和2ml肼在10ml乙醇中加热维持回流16小时，加入10ml乙醇，再加热4小时然后冷却。加入乙酸乙酯和水，过滤出不溶物。分离乙酸乙酯溶液，用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩。残余物与上述沉淀合并，得到435mg（产率91%）4-（2-肼基-2-氧代乙氧基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：207～210℃。
元素分析C20H22N4O3：
计算值：C，65.56;H，6.05;N，15.29.
实测值：C，65.57;H，6.14;N，15.40.
实施例66
4-（2-氨基-2-氧代乙氧基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将230mg（0.63mmol）4-（2-肼基-2-氧代乙氧基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和300mg阮内镍在40ml乙醇中的混合物加热维持回流4小时。冷却混合物，将EtOH由催化剂中倾析出，并用二氯甲烷将催化剂洗涤两次，过滤合并的溶液，浓缩，残余物在硅胶上用10%MeOH/EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到25mg（产率11%）4-（2-氨基-2-氧代乙氧基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：190～207℃。
元素分析：C20H21N3O3：
计算值：C，68.36;H，6.02;N，11.96.
实测值：C，68.08;H，6.55;N，13.28.
实施例67
[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]膦酸二乙酯的制备
将4-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（294mg，1mmol）加到2ml DMF中的40mg（1mmol）60%NaH/矿物油（预先用己烷洗涤过）中，搅拌0.33小时，加入1.1g（4mmol）碘甲基膦酸二乙酯，搅拌72小时，加入1.1g(4mmol)磺甲基膦酸二乙酯并继续搅拌24小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上依次用乙酸乙酯和10%MeOH/EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到206mg（产率46%）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]膦酸二乙酯。
实施例68
[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]膦酸的制备
将[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]膦酸二乙酯（206mg，0.46mmol）和0.49ml（3.7mmol）三甲基甲硅烷基溴基2ml二氯甲烷中搅拌16小时，加入5ml MeOH，搅拌1.0小时并减压浓缩。残余物在EtOAc/MeCN/HOAc/水中结晶，得到52mg（产率29%）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]膦酸，熔点：195～198℃。
元素分析：C18H21ClN2O5P：
计算值：C，58.76;H，5.45;N，7.21.
实测值：C，58.52;H，5.32;N，7.26.
实施例69
1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
采用实施例64中A部分所述方法，将741mg（3mmol）5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（实施例6，C部分）依次与120mg（3mmol）60%NaH/矿物油和0.38ml（3mmol）3-氯苄基氯反应，得到的产物在硅胶上用20%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，得到790mg（产率70%）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔点：113～115℃。
元素分析：C21H22ClNO3：
计算值：C，67.83;H，5.96;N，3.77.
实测值：C，70.39;H，6.31;N，3.82.
B.1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
将780mg（2mmol）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和2ml肼在10ml乙醇中的混合物加热维持回流16小时，将混合物倾入乙酸乙酯/水中并分离该乙酸乙酯溶液，用盐水洗涤并干燥（MgSO4）。浓缩后，残余物用MeOH搅拌并过滤不溶物，得到698mg（产率98%）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：160～162℃。
元素分析：C19H20ClN3O2：
计算值：C，63.77;H，5.63;N，11.74.
实测值：C，63.97;H，5.70;N，11.56.
C.1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将675mg（1.9mmol）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼和500mg阮内镍在25ml乙醇中的混合物加热维持回流3.5小时，然后冷却至室温。滗析乙醇并将阮内镍用二氯甲烷洗涤两次。过滤合并的溶液，减压浓缩，残余物在硅胶上用EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到503mg（产率77%）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：171～173℃。
元素分析：C19H19ClN2O2：
计算值：C，66.57;H，5.59;N，8.17.
实测值：C，66.79;H，5.73;N，8.17.
实施例70
1-[（3-氯苯基）甲基]-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将483mg（1.4mmol）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺和5.6ml 1M BBr3/二氯甲烷在20ml二氯甲烷中的溶液搅拌5小时，加入2ml 1M BBr3/二氯甲烷并搅拌16小时。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用50%EtOAc/己烷→EtOAc梯度洗脱进行色谱法纯化，得到155mg起始原料1-[（3-氯苯基）甲基]-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺和220mg（产率48%）1-[（3-氯苯基）甲基]-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：173～177℃。
元素分析：C18H17ClN2O2：
计算值：C，65.75;H，5.21;N，8.52.
实测值：C，65.93;H，5.32;N，8.46.
实施例71
[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸乙酯的制备
将1-[（3-氯苯基）甲基]-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺（206mg，0.63mmol）加到在6ml DMF中的25mg（0.63mmol）60%NaH/矿物油（预先用己烷洗涤过）中，搅拌0.5小时，加入0.06ml（0.63mmol）2-溴乙酸甲酯并搅拌2.5小时。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物用MeOH搅拌并过滤不溶物，得到184mg（产率73%）
[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸乙酯，熔点：180～183℃。
元素分析：C21H21ClN2O4：
计算值：C，62.92;H，5.28;N，6.99.
实测值：C，63.06;H，5.29;N，6.93.
实施例72
[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]乙酸钠盐的制备
将155mg（0.39mmol）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸乙酯和4ml 1N NaOH在10ml乙醇中的混合物加热0.5小时，使其冷却后过滤沉淀，得到140mg（产率88%）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠盐，熔点＞250℃。
元素分析：C20H18ClN2O4Na：
计算值：C，58.76;H，4.44;N，6.85.
实测值：C，59.01;H，4.55;N，6.75.
实施例73
[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠盐的制备
A.1-（[1，1’-联苯]-2-基甲基）-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（1g，4mmol）加到160mg（4mmol）NaH/矿物油（预先用己烷洗涤过）中，将混合物搅拌1.0小时并加入0.13ml（4mmol）2-（溴甲基）联苯。3小时后加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用20%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，得到1.18g（产率71%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，是一种油状物。
B.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼
将1.18g（2.9mmol）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和3ml肼在20ml乙醇中的混合物加热维持回流15小时。冷却后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并浓缩。残余物在硅胶上用EtOAc然后用10%MeOH/EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到646mg（产率56%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：148～150℃。
元素分析：C25H25N3O2：
计算值：C，75.16;H，6.31;N，10.52.
实测值：C，75.14;H，6.40;N，10.63.
C.1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将576mg（1.44mmol）上述产物和300mg阮内镍在20ml乙醇中的混合物加热维持回流3小时。冷却后滗析溶剂并将阮内镍用二氯甲烷洗涤两次。过滤合并的有机溶液并减压浓缩，将残余物重新溶解在EtOAc中并用水洗涤。干燥（MgSO4）后，减压除去乙酸乙酯，所得残余物是重437mg（产率71%）的1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：173～175℃。
元素分析：C25H24N2O2：
计算值：C，78.10;H，6.29;N，7.29.
实测值：C，78.94;H，6.27;N，7.35.
D.1-（[1，1’-联苯]-2-基甲基）-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
将430mg（1.1mmol）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺和4.4ml 1M BBr3/二氯甲烷在10ml二氯甲烷中的溶液搅拌5.5小时。减压浓缩混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤并干燥（MgSO4）。减压浓缩后，将残余物在硅胶上用EtOAc洗脱进行色谱法纯化，得到400mg（产率98%）1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺。
E.[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯
将1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺（400mg，1.08mmol）加到在5ml DMF中的43mg（1.08mmol）NaH/矿物油中，搅拌1小时，加入0.1ml（1.08mmol）2-溴乙酸甲酯并维持搅拌19小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤该乙酸乙酯，干燥（MgSO4）并浓缩。将残余物在硅胶上用50%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，得到319mg（产率67%）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
F.[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠盐
将[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯（319mg，0.72mmol）和5ml 1N NaOH在15ml MeOH中加热回流0.5小时，将混合物加到乙酸乙酯/水中并过滤不溶物，得到244mg（产率75%）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1′-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠盐，熔点：＞250℃。
元素分析：C26H23N2O4Na：
计算值：C，69.35;H，5.15;N，6.22.
实测值：C，69.10;H，5.36;N，5.94.
实施例74
[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
A.N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺
将44.4g（344mmol）3-甲氧基-2-甲基苯胺和75g（344mmol）二碳酸二叔丁基酯在400ml THF中的溶液加热维持回流4小时。减压浓缩后，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用1N柠檬酸、水洗涤并干燥（MgSO4）。减压除去溶剂后，将残余物在己烷中结晶，得到64.5g（产率84%）N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺，熔点：56～57℃。
元素分析：C13H19NO3：
计算值：C，65.80;H，8.07;N，5.90.
实测值：C，63.32;H，7.83;N，5.56.
B.2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚
用干冰-乙醇浴保持温度低于-40℃，向在250ml THF中的N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺（21.3g，0.09mol）中慢慢加入140ml（0.18mol）1.3M仲丁基锂的环己烷溶液。移去该浴并使温度升至0℃，然后再用该浴冷却，待温度冷至-60℃后，滴加在等体积THF中的18.5g（0.18mol）N-甲氧基-N-甲基丙酰胺。将反应混合物搅拌5分钟，移去冷却浴并再搅拌18小时。然后将混合物倾入到300ml乙醚和400ml0.5N HCl的混合物中。分离有机层，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩，得到25.5g1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-6-甲氧基苯基]-2-丁酮粗品。将该物质溶于250ml二氯甲烷和50ml三氟乙酸中，共搅拌17小时。减压浓缩混合物，向残余油状物中加入乙酸乙酯和水。分离该乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩。将残余物在硅胶上用20%EtOAc/己烷洗脱进行3次色谱法纯化，得到13.9g2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。
元素分析：C11H13NO：
计算值：C，75.40;H，7.48;N，7.99.
实测值：C，74.41;H，7.64;N，7.97.
C.2-乙基-4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚
将2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚（4.2g，24mmol）溶解在30ml DMF中，然后加入960mg（24mmol）60%NaH/矿物油。1.5小时后，加入2.9ml（24mmol）苄基溴。4小时后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用20%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，得到3.1g（产率49%）2-乙基-4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚。
D.2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将草酰氯（0.87ml，10mmol）加到在25ml二氯甲烷中的2.6g（9.8mmol）2-乙基-4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚中，将混合物搅拌3小时然后减压浓缩。将残余物重新溶解在25ml二氯甲烷中，通入无水氨达0.25小时然后浓缩混合物。将残余物用乙酸乙酯/水搅拌并过滤不溶物质。用盐水洗涤乙酸乙酯滤液，干燥（MgSO4）并浓缩。将残余物用乙醚洗涤并与上述已过滤的物质合并，得到1.19g（产率36%）2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：193～199℃。
元素分析：C20H20N2O3：
计算值：C，71.41;H，5.99;N，8.33.
实测值：C，66.22;H，6.16;N，10.42.
E.2-乙基-4-甲氧基-α-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将1g（3mmol）2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和142mg（3.75mmol）硼氢化钠和100ml乙醇的混合物搅拌20小时，然后减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯和水中，分离该乙酸乙酯溶液并用盐水洗涤，干燥（MgSO4）。减压浓缩该溶液并用乙醚搅拌该残余物。过滤不溶物质，得到893mg（产率88%）2-乙基-4-甲氧基-α-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：160～162℃。
元素分析：C20H22N2O3：
计算值：C，70.99;H，6.55;N，8.28.
实测值：C，70.76;H，6.55;N，8.11.
F.2-乙基-4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将875mg（2.6mmol）2-乙基-4-甲氧基-α-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和0.51ml（3.23mmol）三乙基甲硅烷在10ml三氟乙酸中的溶液搅拌16小时然后减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯和水中，分离该乙酸乙酯溶液，用盐水洗涤并干燥（MgSO4）。将残余物在硅胶上先用50%乙酸乙酯/己烷然后用乙酸乙酯洗脱进行色谱法纯化，得到521mg（产率62%）2-乙基-4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：152～154℃。
元素分析：C20H22N2O2：
计算值：C，74.51;H，6.88;N，8.69.
实测值：C，74.24;H，6.90;N，8.72.
G.2-乙基-4-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
按实施例56中C部分所述方法，将2-乙基-4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（483mg，1.5mmol）与6ml BBr3反应，在硅胶上用乙酸乙酸乙酯洗脱进行色谱法纯化后，得到156mg（产率34%）2-乙基-4-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺。
元素分析：C19H20N2O2：
计算值：C，74.00;H，6.54;N，9.08.
实测值：C，69.23;H，6.09;N，8.24.
H.2-[[（3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯
将2-乙基-4-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（135mg，0.44mmol）加到在5ml DMF中的17.6mg（0.44mmol）NaH/矿物油（用己烷洗涤过）中，搅拌0.5小时，加入0.04ml（0.44mmol）2-溴乙酸甲酯并维持搅拌5小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。有些物质是不溶的，将其滤出。用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并浓缩。将残余物与已过滤的物质合并，得到119mg（产率71%）2-[[（3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
元素分析：C22H24N2O4：
计算值：C，69.46;H，6.36;N，7.36.
实测值：C，69.65;H，6.41;N，7.35.
I.2-[[（3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
将100mg（0.26mmol）2-[[（3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和2ml 1N NaOH在6ml MeOH中的混合物加热以使所有物质溶解，然后在室温搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯并分离水层，用1N HCl使之呈酸性至pH3，加入乙酸乙酯。滤出不溶物质。用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。将残余物与上述已过滤的物质合并，得到90mg（产率95%）2-[[（3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，熔点：220～222℃。
元素分析：C21H22N2O4：
计算值：C，68.84;H，6.05;N，7.65.
实测值：C，67.52;H，5.67;N，8.46.
实施例75
2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
A.1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚
将2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚（7.65g，44mmol）溶解在50ml DMF中并加入1.76g（44mmol）60%NaH/矿物油。0.75小时后，加入5.6ml（24mmol）3-氯苄基氯。18小时后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。将残余物在硅胶上用20%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，得到1.61g（产率12%）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。
B.1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺
按实施例74中D部分所述方法，将草酰氯（0.5ml，5.3mmol）与1.6g（5.3mmol）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚和氨在20ml二氯甲烷中反应，然后进行处理，即在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱法纯化，得到1.47g（产率75%）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：124～129℃。
元素分析：C20H19ClN2O3：
计算值：C，64.78;H，5.16;N，7.55.
实测值：C，64.72;H，5.16;N，7.66.
C.1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺
按实施例74中E部分所述方法，将750mg（2mmol）1-[(3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺与95mg（2.5mmol）硼氢化钠在50ml乙醇中反应，用二氯甲烷洗涤后得到290mg（39%）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：134～136℃。
元素分析：C20H21ClN2O3：
计算值：C，64.43;H，5.68;N，7.51.
实测值：C，65.61;H，5.81;N，11.24.
D.1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺
按实施例74中F部分所述方法，将280mg（0.75mmol）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-α-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺用0.21ml（0.75mmol）三乙基甲硅烷在2ml三氟乙酸中还原，经在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱法纯化，得到125mg（产率48%）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺。
E.1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺
按实施例56中C部分所述方法，将1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺（123mg，0.35mmol）与1.4ml BBr3反应，在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱法纯化后，得到156mg（产率34%）1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酰胺。
F.2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯
如实施例74中H部分所述，将1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-4-羟基-1H-吲哚-3-乙酰胺（91mg，0.3mmol）与12mg（0.3mmol）NaH/矿物油（已用己烷洗涤过）在10ml DMF中反应，然后与0.03ml（0.3mmol）2-溴乙酸甲酯反应。在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱法纯化后，得到80mg（产率71%）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-[（3-氯苯基）甲基]-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
G.2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
将80mg（0.19mmol）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和1ml 1N NaOH在3ml MeOH中的混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水和乙酸乙酯并分离水层，用1N HCl使之呈酸性至pH3。过滤不溶物质，用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4），减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯搅拌并过滤，将所得物质与上述已过滤的物质合并，得到61mg（产率80%）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，熔点：216～217℃。
元素分析：C21H21ClN2O4：
计算值：C，62.92;H，5.28;N，6.99.
实测值：C，63.09;H，5.41;N，6.99.
实施例76
2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
A.4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚
将4-甲氧基-1H-吲哚（1.5g，10mmol）溶解在20mlDMF中并加入400mg（10mmol）60%NaH/矿物油。1小时后，加入1.2ml（10mmol）苄基溴。3.5小时后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。将残余物在硅胶上用20%EtOAc/己烷洗脱进行色谱法纯化，得到1.77g（产率75%）4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚。
元素分析：C16H15NO：
计算值：C，81.98;H，6.37;N，5.90.
实测值：C，80.71;H，6.24;N，6.09.
B.4-甲氧基-α-氧代-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将草酰氯（0.63ml，7.2mmol）加到在20ml二氯甲烷中的1.7g（7.2mmol）4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚中，将混合物搅拌1小时并减压浓缩。将残余物重新溶解在25ml二氯甲烷中，往其中通入0.25小时无水氨并浓缩混合物。将残余物与乙酸乙酯搅拌并过滤不溶物质，得到1.42g2-乙基-4-甲氧基-α-氧代-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和氯化铵的混合物。
C.4-甲氧基-α-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将1.4g（4.5mmol）4-甲氧基-α-氧代-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和213mg（5.6mmol）硼氢化钠和50ml乙醇的混合物搅拌20小时，加入213mg（5.6mmol）硼氢化钠并再搅拌20小时，过滤混合物并减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯和水搅拌，过滤不溶物质得到600mg（43%）4-甲氧基-α-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：179～182℃。
元素分析：C18H18N2O3：
计算值：C，69.66;H，5.85;N，9.03.
实测值：C，69.52;H，5.76;N，8.86.
D.4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将600mg（1.9mmol）4-甲氧基-α-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和0.32ml（2mmol）三乙基甲硅烷在5ml三氟乙酸中的溶液搅拌16小时并减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯和水中，分离乙酸乙酯溶液，用盐水洗涤并干燥（MgSO4）。将残余物在硅胶上依次用50%乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脱进行色谱法纯化，在MeOH中结晶后得到262mg（产率47%）4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：184～187℃。
元素分析：C18H18N2O2：
计算值：C，73.45;H，6.16;N，9.52.
实测值：C，77.20;H，6.80;N，9.13.
E.4-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
按实施例56中C部分所述方法，将4-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（236mg，0.8mmol）和3.2ml BBr3反应，在硅胶上用50%乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱法纯化后，得到78mg（产率35%）4-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺。
F.2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯
将2-乙基-4-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（135mg，0.44mmol）加到在5ml DMF中的17.6mg（0.44mmol）NaH/矿物油（用己烷洗涤过）中，搅拌1.5小时，加入0.04ml（0.44mmol）2-溴乙酸乙酯并维持搅拌3小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取、用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并浓缩。将残余物在硅胶上用2%MeOH/乙酸乙酯洗脱进行色谱法纯化，得到34mg（产率34%）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
G.2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
将100mg（0.26mmol）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和2ml 1N NaOH在6ml MeOH中的混合物在室温搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯并分离水层，用1N HCl使之呈酸性至pH3并加入乙酸乙酯。用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（MgSO4）并减压浓缩。将残余物与二氯甲烷搅拌并过滤得到17mg（产率56%）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，熔点：207～208℃。
元素分析：C19H18N2O4：
计算值：C，67.45;H，5.36;N，8.28.
实测值：C，67.64;H，5.42;N，8.05.
实施例77
2-环丙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
A.1-[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧苯基]环丙基酮
将1.3M仲丁基锂/环己烷溶液（100ml，0.13mol）慢慢加到在230ml THF中的15.17g（0.065mol）N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺中，同时用干冰-乙醇浴保持温度低于-40℃。移去冷却浴并使温度升至-20℃然后重新用浴冷却。待温度冷却至-55℃后，滴加在20ml THF中的8.4g（0.065mol）N-甲氧基-N-甲基环丙基甲酰胺。将反应混合物搅拌1小时，移去冷却浴并再搅拌2小时。然后将混合物倾入500ml水中。分离有机层，用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物在己烷中结晶，得到15.22g（产率77%）[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧苯基]环丙基酮，熔点：96～97℃。
元素分析：C17H23NO4：
计算值：C，66.86;H，7.59;N，4.59.
实测值：C，66.67;H，7.39;N，4.45.
B.2-环丙基-5-甲氧基-1H-吲哚
将[2-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲氧苯基]环丙基酮（13g，43mmol）与25ml三氟乙酸在250ml CH2Cl2中搅拌4小时，用水、NaHCO3溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。将残余物在硅胶上（用甲苯→20%EtOAc/己烷梯度洗脱）进行色谱法纯化，得到4.15g（产率49%）油状的2-环丙基-5-甲氧基-1H-吲哚。
元素分析：C12H13NO：
计算值：C，76.98;H，6.99;N，7.48.
实测值：C，74.46;H，6.73;N，7.55.
C.2-环丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
按实施例1中C部分所述方法，将4.46g（0.024mol）2-环丙基-5-甲氧基-1H-吲哚用15ml（0.024mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、24ml（0.024mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和12.27ml（0.024mol）2-溴乙酸甲酯处理，在硅胶上（用5%EtOAc/甲苯→15%EtOAc/甲苯梯度洗脱）进行色谱法纯化，得到3.81g（61%）油状的2-环丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析：C15H17NO3：
计算值：C，69.48;H，6.61;N，5.40.
实测值：C，65.59;H，6.71;N，4.85.
D.2-环丙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将3.8g（146mmol）2-环丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯在50ml DMF的溶液用0.59g（0.146mol）60%NaH/矿物油处理，搅拌0.5小时，加入1.69ml（146mmol）苄基氯。20小时后，用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取，将该EtOAc溶液用水洗涤4次并用Na2SO4干燥。减压浓缩后，将产物在硅胶上用5%EtOAc/甲苯→15%EtOAc/甲苯梯度洗脱进行色谱法纯化，得到2.05g（产率40%）油状的2-环丙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯。
元素分析：C22H23NO3：
计算值：C，75.62;H，6.63;N，4.01.
实测值：C，75.42;H，6.66;N，4.11.
E.2-环丙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼
按实施例3中C部分所述方法，将2.0g（5.73mmol）2-环丙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯与3ml肼反应，在乙醇中结晶后，得到1.48g（产率74%）2-环丙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼，熔点：173～174℃。
元素分析：C21H23N3O2：
计算值：C，72.18;H，6.63;N，12.02.
实测值：C，71.89;H，6.66;N，11.95.
F.2-环丙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
按实施例6中C部分所述方法，将1.0g（2.86mmol）2-环丙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰肼的乙醇溶液与大约3g阮内镍反应，将粗产物在乙醇/水中结晶，得到0.47g（产率49%）2-环丙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：156～158℃。
元素分析：C21H22N2O2：
计算值：C，75.42;H，6.63;N，8.38.
实测值：C，75.68;H，6.79;N，8.46.
实施例78
2-环丙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将400mg（1.2mmol）2-环丙基-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和2ml 1M BBr3/二氯甲烷在130ml二氯甲烷中的溶液在用冰-水浴冷却的情况下搅拌1小时并在室温搅拌3小时。将混合物倒入水中，加入200ml乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤并干燥（Na2SO4）。减压浓缩后，将残余物在乙酸乙酯中结晶得到300mg（产率79%）2-环丙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：174～175℃。
元素分析：C20H20N2O2：
计算值：C，74.58;H，4.29;N，8.74.
实测值：C，75.16;H，4.45;N，8.72.
实施例79
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-环丙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制备
A.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-环丙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
将2-环丙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（295mg，0.9mmol）溶解在10ml THF中并加入40ml DMF和45mg（1.1mmol）60%NaH/矿物油。0.17小时后，加入250mg（1.1mmol）（3-溴丙基）膦酸二甲酯并维持搅拌6.5小时。用水和乙酸乙酯稀释混合物，分离有机层，用水、盐水洗涤并干燥（Na2SO4）。减压蒸发溶液并将残余物在硅胶上用1%MeOH/二氯甲烷→5%MeOH/二氯甲烷梯度洗脱进行色谱法纯化，得到280mg（产率71%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-环丙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。
B.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-环丙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸
将280mg（0.6mmol）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-环丙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和1ml（7.6mmol）三甲基甲硅烷基溴在20ml二氯甲烷中的溶液搅拌19小时并减压浓缩。将残余物溶解在10ml MeOH中，搅拌2小时并浓缩。将该浓缩物在乙腈/乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到250mg（产率94%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-环丙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸。
元素分析：C23H27N2O5P：
计算值：C，62.44;H，6.15;N，6.33.
实测值：C，51.19;H，5.37;N，5.09.
实施例80
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制备
A.5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
按实施例1中C部分所述方法，将80g（0.358mol）5-甲氧基-1H-吲哚用222ml（0.36mol）1.6M正丁基锂的己烷溶液、360ml（0.36mol）1M ZnCl2的乙醚溶液和39.92ml（0.36mol）2-溴乙酸乙酯处理，在硅胶上（用甲苯→5%EtOAc/甲苯梯度洗脱）进行色谱法纯化后得到30g（27%）5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯，熔点：57～59℃。
元素分析：C19H19NO3：
计算值：C，73.77;H，6.19;N，5.43.
实测值：C，73.75;H，6.34;N，4.50.
B.5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
在大约40psi（2.76×105帕）的氢气氛下，将在乙醇中的5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（8.1g，20.3mmol）用在150ml乙醇中的3g阮内镍氢化。将催化剂滤出并减压浓缩滤液。将残余物在硅胶上用30%乙酸乙酯/己烷→50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行色谱法纯化，得到5.7g（产率90%）5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
C.[3-[[3-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
将5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（560mg，1.8mmol）溶解在25ml THF和75ml DMF中并加入80mg（2.0mmol）60%NaH/矿物油。0.17小时后，加入465mg（2.0mmol）（3-溴丙基）膦酸二甲酯并维持搅拌3.0小时。用水和乙酸乙酯稀释混合物，分离有机层，用水、盐水洗涤并干燥（Na2SO4）。减压蒸发溶液并将残余物在硅酸镁载体上用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷梯度洗脱进行色谱法纯化，得到590mg（产率71%）[3-[[3-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。
D.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
将[3-[[3-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯（590mg，1.3mmol）溶解在40ml甲苯中并加入10ml 0.67M（CH3）2AlNH2的苯/甲苯溶液。将混合物在50℃加热3.25小时并加入水和1N HCl。将混合物用大量乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤有机层，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。将残余物在硅胶上用1%MeOH/二氯甲烷→4% MeOH/二氯甲烷梯度洗脱进行色谱法纯化，得到450mg（产率80%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
E.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸
将450mg（1.0mmol）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲脂和1.5ml（11mmol）三甲基甲硅烷基溴在25ml二氯甲烷中的溶液搅拌16小时并减压浓缩。将残余物溶解在10mlMeOH中，搅拌2小时并浓缩。将该浓缩物在乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到325mg（产率81%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸。
元素分析：C20H23N2O5P：
计算值：C，59.70;H，5.76;N，6.96.
实测值：C，58.06;H，5.67;N，6.41.
实施例81
[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二钠盐的制备
A.[[3-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯
将5-羟基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（730mg，2.4mmol）溶解在20ml THF和75ml DMF中并加入115mg（2.8mmol）60%NaH/矿物油。0.17小时后，加入1.1g（4.0mmol）（碘甲基）膦酸二甲酯并维持搅拌5.5小时。将混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离有机层，用水，盐水洗涤并干燥（Na2SO4）。减压蒸发溶液并将残余物在硅胶上用乙醚洗脱进行色谱法纯化，得到150mg（产率14%）[[3-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯
B.[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯
将[[3-（2-乙氧基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯（150mg，0.3mmol）溶解在25ml甲苯中并加入10ml 0.67M（CH3）2AlNH2的苯/甲苯溶液。将混合物在50℃加热1.25小时并加入水和1N HCl。将混合物用大量乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤有机层，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。将残余物在硅胶上用1%MeOH/二氯甲烷→3% MeOH/二氯甲烷梯度洗脱进行色谱法纯化，得到120mg（产率93%）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯。
C.[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二钠盐
将120mg（0.28mmol）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二甲酯和0.5ml三甲基甲硅烷基溴在20ml二氯甲烷中的溶液搅拌17小时并减压浓缩。将残余物溶解在10ml MeOH中，搅拌2小时并浓缩。将该浓缩物在C18反相柱上用80%MeOH/（5%HOAc）洗脱进行色谱法纯化，将此级份溶于0.05N NaOH中并在 HP-20柱上用10%乙腈/水然后用50%乙腈/水洗脱进行色谱法纯化，得到15mg（产率14%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]膦酸二钠盐。
实施例82
5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将375mg（1.23mmol）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（实施例3）和5ml 1M BBr3/二氯甲烷在75ml二氯甲烷中的溶液搅拌1.25小时，并倾入1N HCl中。分离二氯甲烷层，用盐水洗涤并干燥（Na2SO4）减压除去溶剂得到作为残余物的310mg（产率90%）5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：158～160℃。
元素分析：C17H16N2O2：
计算值：C，70.55;H，5.70;N，9.51.
实测值：C，72.84;H，5.75;N，9.99.
实施例83
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
A.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯
将280mg（1.0mmol）5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺在30ml DMSO和10ml THF中的溶液用45mg（1.1mmol）60%NaH/矿物油并然后用0.16ml（1.1mmol）4-溴丁酸乙酯处理。将混合物在60℃的油浴中加热2.25小时。用水稀释混合物，用EtOAc萃取，用水、饱和NaCl溶液洗涤EtOAc溶液，干燥（Na2SO4），并减压浓缩。将残余物在硅胶上（用CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱）进行色谱法纯化，得到260mg（产率66%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。
B.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸
将4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯（260mg，0.66mmol）和2ml 2N NaOH在25ml EtOH和5ml THF中搅拌18小时。将混合物用5N HCl酸化，用EtOAc萃取，用饱和NaCl溶液洗涤EtOAc溶液并干燥（Na2SO4）。浓缩后，将残余物在二氯甲烷/乙醇中结晶，得到110mg（产率46%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔点：160～163℃。
元素分析：C21H22N2O4：
计算值：C，68.84;H，6.05;N，7.65.
实测值：C，68.98;H，5.89;N，7.82.
实施例84
3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸的制备
将5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（实施例2，300mg，1.0mmol）溶解在50ml THF中，加入40mg（1.0mmol）60%NaH/矿物油，搅拌0.25小时，加入125mg（1.0mmol）磺内酯（sultone）并将混合物搅拌24小时。用5N HCl使混合物呈酸性并减压浓缩。将残余物在乙醇/水中结晶，得到145mg（产率35%）3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸，熔点：218～222℃。
元素分析：C21H24N2O45S：
计算值：C，60.56;H，5.81;N，6.73;S，7.70.
实测值：C，53.36;H，5.66;N，5.44;S，3.30;
残余物 15.32.
实施例85
3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸的制备
将5-羟基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（310mg，1.0mmol）溶解在50ml THF中，加入50mg（1.2mmol）60%NaH/矿物油，搅拌0.25小时，加入150mg（1.2mmol）磺内酯并将混合物搅拌24小时。将混合物用1.5ml 1N HCl酸化并减压浓缩。将残余物在C-18反相柱上（用10%（5%HOAc）/MeOH洗脱）进行色谱法纯化，得到260mg（产率60%）3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸。
元素分析：C22H26N2O5S：
计算值：C，61.38;H，6.09;N，6.51;S，7.45.
实测值：C，56.00;H，5.79;N，5.52;S，3.85;
残余物，11.60.
实施例86
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
A.5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（10.1g，41mmol）溶解在50ml THF和200ml DMF中并在冷却下分批加入1.8g（45mmol）60%NaH/矿物油。0.17小时后，加入5ml（42mmol）苄基溴并维持搅拌1.5小时。将混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离有机层，用水、盐水洗涤并干燥（Na2SO4）。减压蒸发溶液并将残余物在硅胶上用25%乙酸乙酯/己烷→40%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行色谱法纯化，得到10.8g（产率82%）5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
B.2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
将5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯（10.8g，32mmol）和6.3g（35mmol）N-溴化琥珀酰亚胺在250ml四氯化碳中的混合物搅拌1.5小时，用Na2S2O3溶液、水、盐水洗涤，并干燥（Na2SO4）。减压浓缩后，将残余物在硅胶上用25%乙醚/己烷→40%乙醚/己烷梯度洗脱进行色谱法纯化，得到5.5g（产率43%）2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
从上述色谱法中得到6.4g另一级份。按上述方法将该物质与6.3g NBS反应并再在硅胶上用30%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷梯度洗脱进行色谱法纯化，得到5.4g2，4-二溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。在二氯甲烷中结晶后该物质的熔点为138～140℃。
元素分析：C20H19Br2NO3：
计算值：C，49.92;H，3.98;N，2.91;Br，33.21.
实测值：C，49.95;H，4.15;N，2.89;Br，33.52.
C.2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将4g（10mmol）2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸乙酯和50ml 0.67M（CH3）2AlNH2/苯/甲苯在100ml甲苯中的混合物在50℃加热7.5小时，冷却，加入冰和稀HCl使混合物分解。用乙酸乙酯萃取混合物并用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥（Na2SO4），并减压浓缩，得到2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的残余物，重4.0g。
D.2-溴-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将4g（11mmol）2-溴-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和35ml BBr3/二氯甲烷在200二氯甲烷中的溶液搅拌1小时，将其倾入冰水中，用碳酸氢钠使之呈碱性并用二氯甲烷萃取。将该溶液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并浓缩。将残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱法纯化，得到13.5g（产率33%）2-溴-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺。
E.[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
按实施例81中A部分的方法，将1.35g（3.8mmol）2-溴-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺与170mg（4.2mmol）NaH/矿物油然后与970mg（4.2mmol）（3-溴丙基）膦酸二甲酯反应，所得产物在硅胶上（用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷梯度洗脱）进行色谱法纯化，得到520g（产率27%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯，从二氯甲烷/乙醚中结晶后熔点约为100℃。
元素分析：C22H26BrN2O5P：
计算值：C，51.88;H，5.15;N，5.50;Br，15.69.
实测值：C，47.83;H，4.83;N，4.85;Br，20.07.
实施例87
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸单甲酯的制备
将255mg（0.5mmol）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和2ml 2N NaOH在20ml MeOH中的混合物加热保持回流23小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用5N HCl使水层呈酸性并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（Na2SO4）并减压蒸发，得到210mg（产率84%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸单甲酯。
元素分析：C21H24BrN2O5P：
计算值：C，50.92;H，4.58;N，5.66;Br，16.09.
实测值：C，50.08;H，4.68;N，4.18;Br，17.33.
实施例88
[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二钠盐的制备
将750mg（1.5mmol）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和2ml（15mmol）三甲基甲硅烷基溴在75ml二氯甲烷中的溶液搅拌18.5小时，然后减压浓缩。将残余物溶于75ml甲醇中搅拌1.5小时，并浓缩。将残余物在乙酸乙酯/乙醇/二氯甲烷中结晶，得到285mg（产率39%）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸。
熔点：188-190℃。
元素分析：C20H22BrN2O5P：
计算值：C，49.91;H，4.61;N，5.82;Br，15.53.
实测值：C，47.99;H，4.73;N，5.37;Br，17.80.
将由上面结晶后所得的滤液减压浓缩，残余物在C-18反相柱上用5%（5%HOAc）/MeOH洗脱进行色谱法纯化。将该级份溶于0.05N NaOH中并于中压HP-20柱上用10%乙腈/水→50%乙腈/水洗脱，得到195mg[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二钠盐。
元素分析：C20H20BrN2O5PNa2：
计算值：C，46.51;H，3.90;N，4.83;Br，14.00.
实测值：C，45.73;H，3.84;N，5.33;Br，15.16.
实施例89
2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
A.6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
用实施例1的部分中的方法，将5.2g（28.6mmol）6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚与18.13ml（29mmol）正丁基锂和29ml 1N ZnCl2/乙醚然后与2.75ml 2-溴乙酸甲酯反应，得到的产物在硅胶上（用5%EtOAc/甲苯→10%EtOAc/甲苯洗脱）进行色谱法纯化。得到4.66g（产率64%）6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，为油状物。
元素分析：C12H12ClNO3：
计算值：C，56.82;H，4.77;N，5.52.
实测值：C，56.61;H，4.81;N，5.52.
B.6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸甲酯（2.0g，8mmol）溶于75ml DMF和20ml THF中，加入340mg（8.5mmol）60% NaH/矿物油，搅拌0.17小时，加入1.1ml（9.2mmol）苄基溴。0.75小时后，将混合物加到水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水及盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用20%乙醚/己烷→50%乙醚/己烷洗脱进行色谱法纯化，在乙醚/己烷中结晶后得到1.8g（产率67%）6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，熔点：64～66℃。
元素分析：C19H18ClNO3：
计算值：C，66.38;H，5.08;N，4.07;CL，10.31.
实测值：C，66.37;H，5.25;N，4.13;Cl，10.07.
C.2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将1.0g（3.0mmol）6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和600mg（3.3mmol）N-溴代琥珀酰亚胺在100ml四氯化碳中的混合物搅拌30小时。将该混合物用Na2S2O3溶液及盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。将残余物在硅胶上用20%乙醚/己烷→100%乙醚梯度洗脱进行色谱法纯化，在二氯甲烷/乙醚中结晶后得到1.0g（产率79%）2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯，熔点：133～134℃。
元素分析：C19H17BrClNO3：
计算值：C，53.99;H，4.05;N，3.31;Br，18.90;Cl，8.40.
实测值：C，54.70;H，4.11;N，3.38;Br，16.04;Cl，9.97.
D.2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将950mg（2.18mmol）2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和20ml 0.67M（CH3）2AlNH2/苯/甲苯在75ml苯中的混合物在50℃加热1.5小时，冷却，加入冰和稀HCl使之分解。将混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在乙醇/二氯甲烷中结晶，得到580mg（产率65%）2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：205℃（分解）
元素分析：C18H16BrClN2O2：
计算值：C，53.03;H，3.96;N，6.87;Br，19.60;Cl，8.70.
实测值：C，53.72;H，4.42;N，6.97;Br，19.26;Cl，9.36.
实施例90
2-溴-6-氯-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将730mg（1.8mmol）2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和10ml 1N BBr3/二氯甲烷在75ml二氯甲烷中的溶液搅拌2.5小时，加入1NHCl并搅拌。将有机溶液分离，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用2% MeOH/二氯甲烷→4% MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱法纯化，得到280mg（产率45%）2-溴-6-氯-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：195℃（分解）。
元素分析：C17H14BrClN2O2：
计算值：C，51.87;H，3.59;N，7.17;Br，20.30;Cl，9.01.
实测值：C，50.96;H，3.66;N，6.69;Br，19.48;Cl，9.49.
实施例91
4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
A.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯
用实施例83的A部分中的方法，将235mg（0.6mmol）2-溴-6-氯-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺依次用25mg（0.6mmol）60%NaH/矿物油和0.1ml（0.7mmol）4-溴丁酸乙酯处理，得到的产物在硅胶上进行色谱法纯化，使用二氯甲烷→2%MeOH/二氯甲烷进行梯度洗脱，得到210mg（产率69%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯
B.4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸
将210mg（0.41mmol）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯和2ml 2N NaOH在5ml THF和25ml乙醇中的混合物搅拌10.5小时，用5N HCl使混合物呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在二氯甲烷/乙醇中结晶得到60mg（产率31%）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，熔点：220℃（分解）。
元素分析：C21H20BrClN2O4：
计算值：C，52.57;H，4.20;N，5.84;Br，16.65;Cl，7.39.
实测值：C，54.03;H，4.45;N，5.80;Br，11.57;Cl，8.96;
残余物，1.35.
实施例92
3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸的制备
A.6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸胺
用实施例89的D部分中的方法，将1.1g（3.2mmol）6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酸甲酯（实施例89，B部分）和20ml（CH3）2AlNH2/苯/甲苯在40ml苯中反应，得到970mg（产率88%）6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺。
B.6-氯-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺
将970（2.8mmol）6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺和10ml 1N BBr3/二氯甲烷100ml二氯甲烷中的溶液搅拌5小时，加入1N HCl，搅拌。将有机溶液分离，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用1% MeOH/二氯甲烷→3% MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱法纯化，得到470mg（产率53%）6-氯-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺。
C.3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
用实施例80的C部分中的方法，将470mg（1.5mmol）6-氯-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺与75mg（1.8mmol）60% NaH/矿物油和415mg（1.8mmol）（3-溴丙基）膦酸二甲酯反应，得到的产物在硅胶上进行色谱法纯化。用1% MeOH/二氯甲烷→4%MeOH/二氯甲烷洗脱，得到400mg（产率57%）3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。
D.3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸
用实施例80的E部分中的方法，将3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯（400mg，0.86mmol）在30ml二氯甲烷中用1ml三甲基甲硅烷基溴处理，并在乙腈/乙酸乙酯/乙醚中结晶后，得到235mg（产率63%）3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸。
元素分析：C20H22ClN2O5P：
计算值：C，54.99;H，5.08;N，6.41;Cl，8.12.
实测值：C，49.82;H，5.03;N，7.71;Cl，9.86.
实施例93
4-烯丙基-2-乙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-乙酰胺的制备
A.5-烯丙氧基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-乙酰胺
将2-乙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1-吲哚-乙酰胺（620mg，2.0mmol，实施例9）溶于10ml THF和40ml DMF中，加入90mg（2.2mmol）60%NaH/矿物油，搅拌0.17小时后，加入0.2ml（2.3mmol）烯丙基溴。2小时后，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上（用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷洗脱）进行色谱法纯化，得到770mg5-烯丙氧基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-乙酰胺。
B.4-烯丙基-2-乙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-乙酰胺
将5-烯丙氧基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-乙酰胺（770mg，2.21mmol）在20ml N，N-二甲基苯胺中用190℃的油浴加热20小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl及盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱法纯化，得到295mg（产率38%）4-烯丙基-2-乙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-乙酰胺。
元素分析：C22H24N2O2：
计算值：C，75.83;H，6.74;N，8.04.
实测值：C，75.70;H，7.05;N，8.06.
实施例94
[3-[[4-烯丙基-3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二钠盐的制备
A.[3-[[4-烯丙基-3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯
用实施例80的C部分中的方法，将265mg（0.8mmol）4-烯丙基-2-乙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-乙酰胺与40mg（1.0mmol）60%NaH/矿物油和230mg（1.0mmol）（3-溴丙基）膦酸二甲酯反应，得到的产物在硅胶上进行色谱法纯化，经用1%MeOH/二氯甲烷→4%MeOH/二氯甲烷洗脱，得到310mg（产率78%）[3-[[4-烯丙基-3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯。
B.[3-[[4-烯丙基-3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二钠盐
将310mg（0.62mmol）[3-[[4-烯丙基-3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二甲酯和1.0ml（7.6mmol）三甲基甲硅烷基溴在20ml二氯甲烷中的溶液搅拌18.5小时，减压浓缩。将残余物溶于20ml MeOH中，搅拌2.5小时，浓缩。残余物在C18反相柱上用10%（5%HOAc）/MeOH洗脱进行色谱法纯化。将从该柱得到的物质溶于1N NaOH中并在HP20柱上再进行色谱法纯化。产物依次用10%乙腈/水及25%乙腈/水洗脱，得到165mg（产率52%）[3-[[4-烯丙基-3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸二钠盐。
元素分析：C25H29N2O5PNa23H2O：
计算值：C，52.82;H，6.21;N，4.93.
实测值：C，52.15;H，5.50;N，4.65.
实施例95
2-甲基-5-苯氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺（1.2g，4.1mmol）溶于40ml吡啶中，加入90mg（2.2mmol）60%NaH/矿物油，搅拌0.17小时，加入315mg CuO，再搅拌0.17小时，并加入0.5ml（4.1mmol）碘苯。将混合物加热维持回流24小时，冷却，用乙酸乙酯和1N HCl稀释。将混合物通过硅藻土垫板过滤，将有机物质分离，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在硅胶上用1% MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷洗脱进行色谱法纯化，得到40mg（产率3%）2-甲基-5-苯氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺。
实施例96
2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯的制备
用实施例83的A部分中的方法，将300mg（1.0mmol）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺依次用45mg（1.1mmol）60%NaH/矿物油和250mg（1.1mmol）2-（溴甲基）苯甲酸甲酯处理，得到的产物在硅胶上进行色谱法纯化，使用二氯甲烷→2%MeOH/二氯甲烷进行梯度洗脱，得到270mg（产率69%）2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯，熔点：178～180℃。
元素分析：C27H26N2O4：
计算值：C，73.28;H，5.92;N，6.33.
实测值：C，72.29;H，5.93;N，6.03.
实施例97
2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸的制备
将195mg（0.44mmol）2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯和2ml 2N NaOH在10ml THF和35ml乙醇中的混合物搅拌17.5小时，将该混合物用5N HCl使之呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并减压浓缩。残余物在二氯甲烷中结晶，得到110mg（产率59%）2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸，熔点：173～176℃。
元素分析：C26H24N2O4：
计算值：C，72.88;H，5.65;N，6.54.
实测值：C，71.90;H，5.63;N，6.13.
实施例98
2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯的制备
用实施例83的A部分中的方法，将620mg（2.0mmol）5-羟基-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺依次用90mg（2.2mmol）60%NaH/矿物油和505mg（2.2mmol）2-（溴甲基）苯甲酸甲酯处理。得到的产物在硅胶上进行色谱法纯化，使用1%MeOH/二氯甲烷→2%MeOH/二氯甲烷进行梯度洗脱，得到160mg（产率18%）2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯，熔点：132～134℃。
元素分析：C28H28N2O4：
计算值：C，73.66;H，6.18;N，6.14.
实测值：C，74.36;H，6.20;N，5.82.
实施例99
2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸的制备
将495mg（1.08mmol）2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯和2ml 5N NaOH在25ml乙醇中的混合物搅拌17小时，用5N HCl使混合物呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），减压浓缩。残余物在二氯甲烷/乙醚中结晶，得到440mg（产率92%）2-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸，熔点：约100℃。
实施例100
3-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯的制备
用实施例83的A部分的方法，将910mg（3.0mmol）5-羟基-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺依次用135mg（3.3mmol）60%NaH/矿物油和760mg（3.3mmol）3-（溴甲基）苯甲酸甲酯处理，得到的产物在硅胶上进行色谱法纯化。用1%MeOH/二氯甲烷→3%MeOH/二氯甲烷对产物梯度洗脱并使之在二氯甲烷/乙醇中重结晶，得到885mg（产率69%）3-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯，熔点：147～149℃。
元素分析：C27H26N2O4：
计算值：C，73.28;H，5.92;N，6.33.
实测值：C，73.03;H，5.86;N，6.22.
实施例101
3-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸的制备
将470mg（1.06mmol）3-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸甲酯和2ml 2N NaOH在10ml THF和40ml乙醇中的混合物搅拌7.5小时，用5N HCl使混合物呈酸性，并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥（Na2SO4）并减压浓缩，将残余物在二氯甲烷/乙醇中结晶，得到330mg（产率72%）3-[[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]甲基]苯甲酸，熔点：176～179℃。
元素分析：C26H24N2O4：
计算值：C，72.88;H，5.65;N，6.54.
实测值：C，70.01;H，5.55;N，6.11.
本文所述1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物的试验表明：本发明1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物达到其有益的治疗作用主要是通过直接抑制人sPLA2来实现的，而不是作为花生四烯酸的拮抗剂，也不是作为花生四烯酸级联反应中花生四烯酸以下的其它活性剂例如5-脂氧化酶、环氧合酶等。
本发明抑制sPLA2介导的脂肪酸释放的方法包括使sPLA2与治疗有效量的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物或其可药用盐接触。
本发明优选的方法包括使sPLA2与治疗有效量的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物或其可药用盐接触，其中所述乙酰胺化合物或其可药用盐在其4位和/或5位上取代有-氧基烷基酸、-氧基烷基酯-氧基烷基胺、-氧基苄基（其中苄基的苯基部分被酸基、酯基、胺基或其合适的盐取代）;并且在其1位上取代有苄基或联苯基。本发明另一优选的方法包括使sPLA2与治疗有效量的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物或其可药用盐接触，其中所述乙酰胺化合物在其4位和/或5位上取代有酸性基团，并且在其2位上取代有含氧、氮或硫原子的基团。
本发明优选的新的化合物最好用于实施本发明的方法，即抑制sPLA2介导的脂肪酸释放。该方法包括使sPLA2与治疗有效量的式（Ⅵ）1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物或其可药用盐接触：
其中：
X是氧或硫，
R61选自下述的（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ）中的基团：
（ⅰ）C6-C20烷基、C6-C20链烯基、C6-C20炔基、C6-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，
（ⅱ）芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
（ⅲ）下式的基团：
其中R84是氢或C1-C10烷基，和R85选自下列基团：苯基、萘基、茚基和联苯基，它们可被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、氨基、羟氨基取代，或者R85是取代或未取代的5～8元杂环;
R62是氢、卤素C1-C3烷基、乙烯基、环丙基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;
每个R63独立地是氢或卤素;
R64、R65、R66和R67各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或者R64、R65、R66和R67中任何两个相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳环;或者是C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CH、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成5～8元杂环;或者是下式的基团：
其中，
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H，
其中n是1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基。
本发明另一方面涉及治疗人败血性休克的方法，它包括给人施用治疗有效量的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物或其可药用盐。治疗败血性休克的优选方法是给人施用：（1）在4位和/或5位取代的和在1位取代有苯基或联苯基的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物（或其可药用盐）;或者（2）在4位和/或5位取代的和在2位取代有卤素、氧、氮或硫基团的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物;或者（3）在4位和/或5位取代的和在2位取代有1～3个碳原子的烷基的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物。当在1H-吲哚-3-乙酰胺母核的4位取代时，其优选的取代基选自下列基团：
-O-CH2-R98，
-S-CH2-R98，
-NH-CH2-R98和
-CH2-CH2-R98;
其中酸性基团R98选自：
-CO2H
-SO3H
-P（O）（OH）2
或该酸性基团的盐和酯衍生物。
当在1H-吲哚-3-乙酰胺母核5位取代时，其优选的取代基选自下列基团：
其中酸性基团R98选自：
-CO2H
-SO3H
-P（O）（OH）2
或该酸性基团的盐和酯衍生物。
如上所述，本发明化合物可用于抑制sPLA2介导的脂肪酸释放如花生四烯酸。术语“抑制”是指通过本发明化合物预防或治疗上显著减少上显著减少由sPLA2诱发的脂肪酸的释放。
为了达到防治效果所施用的本发明化合物的具体剂量当然将取决于具体情况，例如包括所给予的化合物、给药方式和需治疗的病情。日剂量一般为约0.01～约50mg/kg体重无毒剂量水平的本发明活性化合物。
本发明化合物可通过各种方式给药，包括口服、喷雾、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内给药。通过将治疗有效量的本发明化合物与其可药用载体或稀释剂结合（如混合），制备本发明的药物制剂。优选在给药前将本发明化合物配制成制剂。
在此类制剂中，活性成分占制剂重量的0.1%～99.9%。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中其它成分相容并且对接受者无害。
本发明药物制剂可按公知的方法采用公知且容易得到的各种成分制备。制备本发明组合物时，通常将活性成分与载体混合，或者用载体稀释，或者包裹在载体中，所述载体可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器形式。当载体用作稀释剂时，它可以是作为载体的固体、半固体或液体材料，或者可以配制成含有例如多至10%重量的活性化合物的片剂、丸剂、粉剂、锭剂、酏剂、悬浮液剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂（固体形式或在液体介质中）或软膏剂。
制剂1
用下列成分制备片剂：
用量
（mg/片）
活性成分 250
微晶纤维素 400
发烟二氧化硅 10
硬脂酸 5
将各组分混合并压制成片剂，每片重665mg。
制剂2
含有下列组分的气雾剂溶液的制备：
活性成分 0.25
乙醇 25.75
一氯二氟甲烷推进剂 74.00
将活性成分与乙醇混合，并将混合物加到部分推进剂中，将其冷却至-30℃，并转移至装填装置。向不锈钢容器中装入所需量，并用剩余的推进剂稀释。然后在容器上装上阀。
测定实施例
测定实施例1
用下述色原测定法鉴定并评价人体分泌的磷脂酶A2的重组体抑制剂。本文所述测定法适用于用96孔微滴度板进行大体积的筛选。此测定法的一般性描述见于下列文献“Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles：Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader”，Laure J.Reynolds，Lori L.Hughes，和 Edward A Dennis Analytical Biochemistry，204，pp.001-008，1992。
试剂：
反应缓冲液-
CaCl2·2H2O （1.47g/L）
KCl （7.455g/L）
牛血清白蛋白（游离脂肪酸） （lg/L）
（Sigma A-7030，Sigma Chemical Co.St.Louis Mo，USA 的产品）
TRIS HCl （3.94g/L）
pH7.5 （用 NaOH调节）
酶缓冲液-
0.05 NaOAc.3H2O，pH 4.5
0.2 NaCl
用乙酸将pH调至4.5
DTNB-5，5″-联硫双-2-硝基苯甲酸外消旋二庚酰硫基-PC
外消旋1，2-双（庚酰硫基）-1，2-二脱氧-sn-
甘油基-3-磷酰胆碱
TRITON X-100TM在反应缓冲液中由浓度为6.249mg/ml制成10μm。
反应混合物-
将测定体积的以浓度为100mg/ml提供的外消旋二庚酰硫基PC的氯仿溶液干燥并再溶于10mM TRITON X-100TM非离子型去污剂水溶液中。
将反应缓冲液加到所述溶液中，然后加入DTNB，得到反应混合物。
如此所得反应混合物在pH为7.5的缓冲水溶液中含有1mM二庚酰硫基-PC底物、0.29mM Triton X-100TM去污剂和0.12mMDTNB。
测定方法：
1.向所有孔中加入0.2ml反应混合物;
2.向适宜的孔中加入10μl试验化合物（或空白溶剂），混合20秒;
3.向适宜的孔中加入50毫微克sPLA2（10毫升）;
4.将板于40℃培养30分钟;
5.用自动板读出器读出于405nm处孔的吸光度。
所有化合物均试验三次。一般地将所述化合物在最终浓度5μg/ml时进行试验。在405nm处测定时，与无抑制作用的对照反应相比，当化合物具有40%抑制作用或更大的抑制作用时，认为化合物是有活性的。于405nm处不显色表明有抑制作用。对最初发现有活性的化合物进行重复测定以确证其活性，如果有足够的活性，则测定其IC50值。通常，IC50值可通过连续两倍稀释试验化合物使得它在反应物中的最终浓度为45μg/ml至0.35μg/ml来测定。更有效的抑制剂需要更多次的稀释。在各种情况下，测定由含有抑制剂的酶反应物产生的在405nm处测定的相对于无抑制的对照反应物的百分抑制率。对每一试样滴定三次，所得数值取平均值作图并计算IC50值。通过将对数浓度对在10～90%抑制率范围内的抑制率值作图确定IC50值。对于每一试验化合物的IC50值测定三次。
测定实施例2
方法：
用颈脱位法将雄性Hartley种豚鼠（500-700g）处死，完整地取出其心脏和肺并置于充气的（95%O2∶5%CO2）Krebs缓冲液中。由平行于下肺叶外缘切出的全主质切片（8×4×25mm）切割出背侧胸膜带（4×1×25mm）。将由一个肺叶得到的并作为一个组织试样的两个相邻胸膜带在两端结扎并分别连接到金属支撑杆上，其中一个支撑杆与Grass力-位移换能器（Grass Force-displacement transducer）（FT03C型，Grass Medical Instruments Co.，Quincy，MA，USA生产）相连。等长张力的变化显示于监测器和热记录仪（Modular Instruments，Malvern，PA生产）上。将所有组织置于保持在37℃的10ml加套组织浴中，将组织浴连续充气并使其含有由下列组分（mM）组成的改良的Krebs溶液：NaCl，118.2;KCl，4.6;CaCl2·2H2O，2.5;MgSO4·7H2O，1.2;NaHCO3，24.8;KH2PO4，1.0;和葡萄糖，10.0。对侧肺叶上的胸膜带用于另一相同试验中。张力/应答曲线所得的初步数据表明，最佳静止张力为800mg。当周期性变换组织浴液时，令组织平衡45分钟。
累积浓度-应答曲线：
首先，将组织用KCl（40mM）刺激3次以试验组织活力并得到一致的应答。记录对KCl的最大应答后，将组织洗涤并于下次刺激前令其恢复到基线。在组织所接触的浓度保持在先前浓度的情况下，通过增大半数-log10值提高组织浴中激动剂浓度（sPLA2）从而得到胸膜带的累积浓度-应答曲线（上述参考文献1）。在达到在先浓度激发的收缩平稳后，增加激动剂浓度。由每一组织得到一条浓度-应答曲线。为了将由不同动物所得的组织间的差异减至最小，将收缩应答表示为占最终KCl刺激所得的最大应答的百分比。在研究各种药物对sPLA2的收缩作用的效果时，应在开始记录sPLA2浓度-应答曲线之前30分钟向组织中加入本发明化合物及其各自的载体。
统计学分析：
将从各个不同试验所得的数据汇总并以占最大KCl应答的百分比的形式表示（平均值±S.E.）。为了评价浓度应答曲线中药物引起的右移，使用与Waud（1976），Equation 26，p.163（参考文献2）所述相似的统计学非线性模型法同时分析浓度应答曲线。该模型包括四个参数：最大组织应答，假定各曲线的最大组织应答均相同;对照曲线的ED50;曲线的斜率和pA2;需要增加两倍激动剂以实现平衡应答的拮抗剂的浓度。用与Waud（1976），Equation 27，p.164（参考文献2）所述相似的统计学非线性模型法，测定Schild斜率为1。Schild斜率为1时，表明该模型与竞争性拮抗剂的假设相一致;因此，pA2可解释为表观KB，即抑制剂的离解常数。
为了评价药物引起的对最大应答的抑制作用，应测定无药物存在和有药物存在下的sPLA2应答（10μg/ml），并计算每对组织的百分抑制率。将有抑制活性的具代表性的实施例列于表2中。
参考文献1-van Rossum，J.M.：Cumulative dose-response curves.Ⅱ.Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters.Arch.Int.pharmacodyn.Ther.143：299-330，1963.
参考文献2-Waud，D.：Analysis of dose-response relationships.in Advances in General and Cellular Pharmacoloqv eds Narahashi，Bianchi 1∶145-178，1976.
表2
组织试验(sPLA2)
化合物的 表观KB百分抑制率(30μM)3
实施例编号 (μM) (10μM^)4
4 22.54±3.91 10.5±23.1
5 3.43±0.88 74.9±4.2
9 5.91±0.97 49.2±9.4
12 7.93±3.52 30.3±15.2
16 4.92±0.60 51.7±4.2
18 1.98±0.35 74.1±4.0
23 2.38±0.59 83.3±2.7
注：
3 化合物浓度为30μM时sPLA2收缩的百分抑制率。
4 化合物浓度为10μM时sPLA2收缩的百分抑制率。
尽管本发明已通过某些特定的实施方案加以说明，但这些特定实施例并非用于限制本申请权利要求书中所述的本发明的范围。
Claims (10)
1、式(Ⅰ)所代表的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物及其可药用盐：
其中
X是氧或硫；
R1选自下述的(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)中的基团：
(ⅰ)C5-C20烷基、C5-C20链烯基、C6-C20炔基、C6-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
(ⅱ)芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
(ⅲ)-(CH2)n-(R80)或-(NH)-(R81)，其中n是1～8，并且R80是选自(ⅰ)中所述的基团，R81是选自(ⅰ)或(ⅱ)中所述的基团：
R2是氢、卤素、C1-C3烷基、乙烯基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO或-CN；
每个R3独立地是氢、卤素或甲基；
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或者R4、R5、R6和R7中任何两个相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成一个5元或6元取代或未取代的碳环；或者是C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫缩醛、-C(O)O(C1-C10烷基)、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83、和-C(O)NR82R83，其中R82和R83独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成5～8元杂环；或者是下式的基团，
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是=O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-，和
Q是-CON(R82R85)、-5-四唑基、-SO3H、
其中n为1～8，R85独立地选自氢、金属或C1-C10烷基。
2、式（Ⅱ）所代表的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物及其可药用盐和其前药衍生物：
其中
X是氧或硫：
R11是选自下述的（ⅰ）、（ⅱ）、（ⅲ）和（ⅳ）中的基团：
（ⅰ）C6-C20烷基、C6-C20链烯基、C6-C20炔基、C6-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
（ⅱ）芳基或被卤素、硝基、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
（ⅲ）-（CH2）n-（R80）或-（NH）-（R81），其中n是1～8，R80是（ⅰ）中所述的基团，和R81是选自（ⅰ）或（ⅱ）中所述的基团，
（ⅳ）由下式表示的基团
其中R87是氢或C1-C10烷基，R88选自下列基团：苯基、萘基、茚基和联苯基，所述基团可被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、苯基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、羧基、氨基、羟氨基取代;或者R88是取代或未取代的5～8元杂环：
R12是卤素、C1-C2烷硫基或C1-C2烷氧基;
每个R13独立地是氢、卤素或甲基：
R14、R15、R16和R17各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基;或者R14、R15、R16和R17中任何两个相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成一个5元或6元取代或未取代的碳环;或者是C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成5～8元杂环;或者是下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基、或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n是1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基。
3、式（Ⅲ）所代表的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物及其可药用盐和其前药衍生物：
其中
X是氧或硫;
R21是-（CH2）n-（R80）或-（NH）-（R80），其中n是1～8，R80是芳基或被C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、C4-C12环烷基、C1-C10羟烷基、羧基、卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基;或者R80是取代或未取代的5～8元杂环;
R22是氢、卤素、C1-C3烷基、乙烯基、环丙基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;、
每个R23独立地是氢、卤素或甲基;
R24和25各自独立地选自下述的（a）和（b）中的基团;
（a）氢、卤素、烷基或烷氧基，和
（b）下式的基团：
其中
R84和R84各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R54一起是＝O，
P中1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n是1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基;
条件是R24和R25中至少有一个必须选自（b）
R26和27各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或者R26和R27基团中相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳环;或者是C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成一个5～8元杂环;或者是下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基、或者R84和R85一起形成＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n是1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基。
4、式（Ⅳ）所代表的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物及其可药用盐和其前药衍生物：
其中
X是氧或硫;
R31是选自下述的（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ）中的基团：
（ⅰ）C6-C20烷基、C6-C20链烯基、C6-C20炔基、C6-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，或
（ⅱ）芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基;
（ⅲ）下式的基团：
其中R84是氢或C1-C10烷基，R87选自下列基团：苯基、萘基、茚基和联苯基，所述基团可被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基、羟氨基取代：或者R87是一个取代或未取代的5～8元杂环；
R32是卤素、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基：
每个R33独立地是氢、卤素或甲基;
R34和R35各自独立地选自下述的（a）和（b）中的基团：
（a）氢、卤素、烷基或烷氧基，和
（b）下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n是1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基：
条件是R34和R35中至少有一个必须选自（b）；
R36和37各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或者R36和R37基团中相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳环;或者是C1-C10卤代烷氧基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N一起形成一个5～8元杂环;或者是下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n是1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基。
5、式（V）所代表的1H-吲哚-3-乙酰胺类化合物及其可药用盐和其前药衍生物：
其中
X是氧;
R51是
其中
R84是氢或C1-C10烷基，和R87是-（CH2）m-苯基或-（CH2）m-联苯基，其中m是0～2并且所述苯基或联苯基可被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基＝羟氨基取代，或者R87是取代或未取代的5～8元杂环;
R52是卤素、甲硫基、环丙基或C1-C3烷基;
每个R53是氢或卤素；
R54和R55各自独立地是选自下述的（a）和（b）中的基团;
其中
（a）氢，和
（b）下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）－、-NH-或-S-，并且
Q是-5-四唑基、-SO3H、
其中n是1～8，R86独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基；
条件是R54和R55中至少一个必须选自（b）;
R55和R57各自独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基或下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基，或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）、-NH-或-S-，和
Q是-5-四唑基、-SO3H、
其中n是1～8，R86是氢、金属或C1-C10烷基，和R99选自氢或C1-C10烷基。
6、一种药物制剂，它含有权利要求1～5中任一权项所述的化合物或其可药用盐作为活性成分，并含有与之混合的一种或多种可药用载体。
7、用于抑制sPLA2介导的脂肪酸释放的式（Ⅵ）化合物或其可药用盐或其前药衍生物，所述抑制方法包括使sPLA2与所述化合物或其盐或衍生物接触，式（Ⅵ）是：
X是氧或硫；R51选自下述的（ⅰ）、（ⅱ）和（ⅲ）中的基团：
（ⅰ）C6-C20烷基、C6-C20链烯基、C6-C20炔基、C6-C20卤代烷基、C4-C12环烷基，
（ⅱ）芳基或被卤素、-CN、-CHO、-OH、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、羧基、氨基或羟氨基取代的芳基，
（ⅲ）下式的基团
其中R84是氢或C1-C10烷基，和R85选自下列基团：苯基、萘基、茚基和联苯基，它们可被卤素、-CN、-CHO、-OH、硝基、苯基、-SH、C1-C10烷硫基、C1-C10烷氧基、氨基、羟氨基取代，或者R85是取代或未取代的5～8元杂环，或者R84和R85一起是＝O;
R62是氢、卤素C1-C3烷基、乙烯基、环丙基、C1-C2烷硫基、C1-C2烷氧基、-CHO、-CN;
每个R63独立地是氢或卤素;
R64、R65、R66和R67各自独立地是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基，或者R64、R65、R66和R67中任何两个相邻的烃基与它们所连接的环碳原子一起形成5元或6元取代或未取代的碳环;或者是C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代氧基、C4-C8环烷氧基、苯氧基、卤素、羟基、羧基、-SH、-CN、C1-C10烷硫基、芳硫基、硫缩醛、-C（O）O（C1-C10烷基）、酰肼、肼基、酰肼基、-NH2、-NO2、-NR82R83和-C（O）NR82R83，其中R82和R83独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10羟烷基，或者R82和R83与N-起形成5～8元杂环;或者是下式的基团：
其中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、羟基、或者R84和R85一起是＝O，
P是1～5，
Z是一个键、-O-、-N（C1-C10烷基）-、-NH-或-S-，和
Q是-CON（R82R83）、-5-四唑基、-SO3H、
其中n是1～8，R85独立地选自氢、金属或C1-C10烷基，并且R99选自氢或C1-C10烷基。
8、权利要求7中式（Ⅵ）化合物在制备治疗人败血性休克的药物 方面的用途。
9、用于治疗人败血性休克的权利要求7中的式（Ⅵ化合物或其或药用盐或前药，其中所述的1H-吲哚-3-乙酰胺化合物（ⅰ）在1位上取代有-（CH2）-碳化基或-（CH2）-杂环基，和（ⅱ）在4位或5位取代有酸性基团;条件是当1H-吲哚-3-乙酰胺母核在4位被取代时，所述酸性基团选自下列基团：
-o-CH2-R98，
-s-CH2-R98，
-NH-CH2-R98和
-CH2-CH2-R98;
并且当1H-吲哚-3-乙酰胺母核在5位被取代时，所述酸性基团选自下列基团：
-o-（CH2）2-4-R98
-S-（CH2）2-4-R98
-NH-（CH2）2-4-R98
-CH2-（CH2）2-4-R98
其中酸性基团R98选自：
-CO2H
-SO3H
-P（O）（OH）2
或该酸性基团的盐和酯衍生物。
10、下列（A）～（AA）的化合物及其中每个化合物或药用盐和前药衍生物：
（A）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，
（B）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
（C）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-甲基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基］丙基]膦酸，
（D）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，
（E）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，
（F）5-（4-氨基-4-氧代丁氧基）-2-（甲硫基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，
（G）[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，
（H）2-乙基-5-（4－肼基-4-氧代丁氧基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，
（I）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，
（J）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸单甲酯，
（K）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，
（L）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]甲基]乙酸钠盐，
（M）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（[1，1’-联苯]-2-基甲基）-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠盐，
（N）[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
（O）2-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-[（3-氯苯基）甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
（P）2-环丙基-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，
（Q）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-环丙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，
（R）[3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，
（S）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，
（T）3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-乙基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]磺酸，
（U）3-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸单甲酯，
（V）2-溴-6-氯-5-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，
（W）2-溴-6-氯-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-3-乙酰胺，
（X）4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-溴-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，
（Y）3-[4-[[3-（2-氨基-2-氧代乙基）-6-氯-1-（苯甲基）-1H-吲哚-5-基]氧基]丙基]膦酸，
（Z）4-烯丙基-2-乙基）-5-羟基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-乙酰胺，
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