CN105384619A - 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法，具体涉及一种式(I)所示的化合物及其中间体的新的制备方法。

Description

一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法。
背景技术
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。
式(I)所示的化合物是一类异丙基苯酚衍生物，其结构在PCT/CN2014076907中作了描述，式(I)所示的化合物是GABAA受体激动剂，具有麻醉维持和麻醉诱导临床应用前景。
发明内容
本发明涉及一种新的如式(I)所示的化合物及其中间体的新的制备方法。
具体而言，本发明提供一种式(I)所示的化合物的制备方法：
化合物(XII)发生水解反应生成化合物(I)；
R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R2选自C1～C4烷基。
本发明优选方案，一种式(I)所示的化合物的制备方法：
化合物(XII)发生水解反应生成化合物(I)；
R1选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基或3-甲基苯基；进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；
R2选自甲基、乙基、异丙基或丙基；优选甲基、乙基或异丙基；更优选甲基或乙基。
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，所述的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种；其中选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；更优选丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和水中的一种或多种；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；更优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；进一步优选氢氧化钾或氢氧化钠；
反应温度没有特别的限制，其中优选20℃～100℃；更优选20℃～80℃；进一步优选60℃～80℃；再进一步优选65℃～75℃。
本发明优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测，一般为0.5至3小时，优选0.5至2小时。
根据本发明优选的实施方案，其中：
R1选自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
R2选自甲基、乙基或异丙基；
反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
反应温度为60℃～80℃。
根据本发明另一优选的实施方案，其中：
R1选自苯基；
R2选自甲基；
反应中使用的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；
反应温度为65℃～75℃。
根据本发明另一优选的实施方案，其中：
R1选自苯基；
R2选自甲基；
反应中使用的溶剂选自1,4-二氧六环、水或其组合；
所述的碱性试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠；
反应温度为65℃～75℃。
本发明同时提供一种如式(XII)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
a.将化合物(IX)与拆分试剂化合物(X)发生亲核反应生成化合物(XI)；
b.化合物(XI)通过拆分得到非对映异构体化合物(XII)；
其中，R1和R2的定义如前所述。
本发明优选方案，一种式(XII)所示的化合物的制备方法：
a.溶剂中，化合物(IX)与拆分试剂化合物(X)在碱性试剂作用下发生亲核反应生成化合物(XI)；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，其中所述的溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；优选四氢呋喃、二氯甲烷、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；更优选四氢呋喃或正庚烷；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；更优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；进一步优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其组合；
b.溶剂中，化合物(XI)通过结晶拆分得到非对映异构体化合物(XII)；
其中所述的溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚和环己烷中的一种或多种；更优选异丙醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种。
本发明的优选的实施方案，反应温度没有特别的限制，其中步骤a的反应温度优选20℃～100℃；更优选25～85℃。步骤a反应的温度与反应的溶剂有直接关系：当优选的反应溶剂为正庚烷时，反应的温度优选20℃～40℃，更优选25℃～35℃，进一步优选28℃～33℃；当优选的反应溶剂为四氢呋喃时，反应的温度优选50℃～70℃，进一步优选60℃～70℃，特别优选65℃～70℃。
本发明的优选的实施方案，步骤a：反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测；
步骤b：重结晶拆分所用的时间与化合物(XI)的投料量、溶剂、化合物(XI)与溶剂的比例和结晶的温度有所不同。
本发明提供一种式(IX)所示的化合物的制备方法：
化合物(VIII)在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)；
本发明优选方案，一种式(IX)所示的化合物的制备方法：
化合物(VIII)在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，反应中所用的溶剂选自卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或多种；优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜和水中的一种或多种；更优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氢呋喃中的一种或多种；
所述的脱醇羟基试剂选自烷基硅烷/路易斯酸、硼氢化钠或硼氢化钠/路易斯酸；优选三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氢化钠、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟乙酸、硼氢化钠/乙酸或硼氢化钠/三氟甲磺酸铋；更优选三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅烷/三氟化硼；进一步优选三乙基硅烷/三氟乙酸。
本发明优选的实施方案，反应温度优选-78℃～20℃；更优选-78℃～0℃；进一步优选-40℃～0℃；再进一步优选-20℃～0℃。
本发明优选的实施方案，脱醇羟基反应的时间与投料量、反应中使用的溶剂、脱醇羟基试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
根据本发明优选的实施方案，其中：
脱醇羟基反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜和水中的一种或多种；
所述脱醇羟基试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氢化钠、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟乙酸或硼氢化钠/三氟甲磺酸铋。
根据本发明另一优选的实施方案，其中：
脱醇羟基反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的一种或多种；
所述脱醇羟基试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅烷/三氟化硼；优选三乙基硅烷/三氟乙酸。
本发明提供一种如式(VIII)所示的化合物的制备方法：
溶剂中，化合物(VI)与格氏试剂化合物(VII)发生格氏反应生成化合物(VIII)；
其中，X选自Cl、Br或I；
所述的溶剂选自醚类溶剂或芳烃类溶剂，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，更优选四氢呋喃。
本发明提供一种如式(VI)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
c.将化合物(II)与羟基保护试剂进行酚羟基保护反应生成化合物(III)；
d.将化合物(III)在有机锂试剂作用下与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(V)；
e.将化合物(V)发生脱酚羟基保护反应生成化合物(VI)；
R3选自H、甲基或乙基；
R4选自C1～C4烷基、C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
作为选择，R3和R4可以形成1个4至6元环，所述的4至6元环含有1至2个O；
R5选自H、Cl、Br或I。
本发明制备化合物(VI)的一种优选方案，其中：
c.溶剂中，化合物(II)与羟基保护试剂进行酚羟基保护反应生成化合物(III)；
所述的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或乙腈；优选二氯甲烷；
所述的羟基保护试剂选自氯甲基甲醚、氯甲基乙醚、苄基氯甲基醚或3,4-二氢-2H-吡喃；优选3,4-二氢-2H-吡喃；
d.溶剂中，将化合物(III)在有机锂试剂作用下与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(V)；
所述的溶剂选自正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；更优选四氢呋喃、正己烷或其组合；
所述的有机锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂；优选正丁基锂；
e.溶剂中，将化合物(V)发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(VI)；
所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和水中的一种或多种；
所述的脱酚羟基保护基反应在酸性试剂条件下进行；
所述的酸性试剂选自对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、盐酸或对甲苯磺酸吡啶嗡盐；优选盐酸；
R3和R4的定义如前所述；
R5选自H。
本发明制备化合物(VI)的一种优选方案，其中：
R5选自H、Cl、Br或I；优选Cl、Br或I，更优选Br；
f.溶剂中，在有机锂试剂作用下化合物(II)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VI)。
本发明制备化合物(VI)的更优选方案，其中：
溶剂中，在有机锂试剂作用下化合物(II)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VI)；
所述的溶剂选自醚类溶剂、芳烃溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；更优选四氢呋喃、正己烷或其组合；
所述的有机锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂；优选正丁基锂。
本发明制备式化合物(VI)的方法一种优选实施方案，优选R3和R4形成1个含有1个O的6元环且形成的化合物(III)选自所述的方法包括以下步骤：
步骤c：反应温度没有特别的限制，优选10℃～50℃；进一步优选20℃～35℃；再进一步优选25℃～30℃；
步骤d：反应温度没有特别的限制，优选10℃～50℃；进一步优选20℃～35℃；再进一步优选25℃～30℃；
步骤e：反应温度没有特别的限制，优选10℃～50℃；进一步优选20℃～35℃；再进一步优选25℃～30℃。
本发明的一种优选实施方案，反应的时间与投料量、反应中使用的溶剂和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明制备式化合物(VI)的方法的优选具体实施方案，其中：
R5选自H，化合物(II)依次通过步骤c、d和e反应制备得到化合物(VI)；
步骤c中包含下列步骤：溶剂中，化合物(II)与羟基保护试剂进行酚羟基保护反应生成化合物(III)，所述的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或乙腈，所述的羟基保护试剂选自氯甲基甲醚、氯甲基乙醚、苄基氯甲基醚或3,4-二氢-2H-吡喃；
步骤d中包含下列步骤：溶剂中，在有机锂试剂作用下化合物(III)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(V)，所述的溶剂选自四氢呋喃、正己烷或其组合，所述的有机锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂；
步骤e中包含下列步骤：溶剂中，化合物(V)在酸性试剂条件下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(VI)，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃和水中的一种或多种，所述的酸性试剂选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、草酸、盐酸和对甲苯磺酸吡啶嗡盐中的一种或多种。
根据本发明的另一优选具体实施方案，其中：
R5选自H；
R3和R4形成1个含有1个O的6元环；
步骤c中反应的溶剂选自二氯甲烷，所述的羟基保护试剂选自3,4-二氢-2H-吡喃。
本发明提供一种如式(I)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和X的定义如前所述；
当R5选自H，化合物(VI)依次通过步骤g、h和i制备而得到；
当R5选自Cl、Br或I，化合物(VI)通过步骤o制备而得到。
本发明所优选的式(I)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
g.溶剂中，化合物(II)与羟基保护试剂进行酚羟基保护反应生成化合物(III)；
h.溶剂中，化合物(III)在有机锂试剂的作用下与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(V)；
i.溶剂中，化合物(V)在酸性试剂作用下发生脱酚羟基保护反应生成化合物(VI)；
j.溶剂中，化合物(VI)与化合物(VII)发生格氏反应生成化合物(VIII)；
k.溶剂中，化合物(VIII)在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)；
l.在溶剂中，化合物(IX)与化合物(X)在碱性试剂的作用下发生亲核反应生成化合物(XI)；
m.溶剂中，化合物(XI)通过重结晶拆分得到非对映异构体化合物(XII)；
n.溶剂中，化合物(XII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)；
o.溶剂中，化合物(II)在有机锂试剂的作用下与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VI)。
本发明(I)所示的化合物的制备方法的一种优选方案，所述的方法包括以下步骤：
g.溶剂中，化合物(II)与羟基保护试剂进行酚羟基保护反应生成化合物(III)；所述的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的一种或多种，优选二氯甲烷；所述的羟基保护试剂选自氯甲基甲醚、氯甲基乙醚、苄基氯甲基醚或3,4-二氢-2H-吡喃，优选3,4-二氢-2H-吡喃；
h.溶剂中，化合物(III)在有机锂试剂的作用下与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(V)；所述溶剂为正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，优选正己烷、四氢呋喃或其组合；所述有机锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂，优选正丁基锂；
i.溶剂中，化合物(V)在酸性试剂作用下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(VI)；所述的溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃和水中的一种或多种；所述的酸性试剂选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸和盐酸中的一种或多种，优选盐酸；
j.溶剂中，化合物(VI)与化合物(VII)发生格氏反应生成化合物(VIII)；所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃；
k.溶剂中，化合物(VIII)在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)；所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷或四氢呋喃；所述脱醇羟基试剂选自三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅烷/三氟化硼，优选三乙基硅烷/三氟乙酸；
l.在溶剂中，化合物(IX)与化合物(X)在碱性试剂的作用下发生亲核反应生成化合物(XI)；所述溶剂为四氢呋喃、正庚烷或其组合；所述的碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其组合；
m.溶剂中，化合物(XI)通过重结晶拆分得到非对映异构体化合物(XII)；所述的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
n.溶剂中，化合物(XII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)；所述溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇和水中的一种或多种，优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和水中的一种或多种；选所述的碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾和磷酸钾中的一种或多种，优选氢氧化钾或氢氧化钠；
o.溶剂中，化合物(II)在有机锂试剂的作用下与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VI)；其中所述溶剂为正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，更优选正己烷、四氢呋喃或其组合；所述有机锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂，优选正丁基锂。
本发明提供一种式(V)所示的化合物：
其中，R3和R4的定义如前所述。
本发明提供一种式(VI)所示的化合物：
本发明的详细说明：
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl。
“芳基”是指6至14元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限制性实施例包括，苯基和萘基。
“杂芳基”是指5至15元芳香环，且含有1至3个选自N、O或S杂原子组成，优选5至10元芳香环，杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶和吡咯并吡啶等。
“烷基”是指1至8个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“醇类溶剂”是指分子结构中含有羟基的溶剂，非限制性实施例包括乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、异戊醇、特戊醇、正己醇和环己醇等。
“醚类溶剂”是指分子结构中醚键的溶剂，非限制性实施例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二异丙醚、乙基丁基醚、二丁醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
“芳烃类溶剂”是指分子结构中含有芳环的溶剂，非限制性实施例包括苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和邻二氯苯等。
“卤代烷烃类溶剂”是指分子结构中含有卤素(氟、氯、溴、碘)的烷烃溶剂，非限制性实施例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和三溴甲烷等。
“烷烃类溶剂”是指分子结构中只含有烷烃的溶剂，非限制性实施例包括正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷和环庚烷等。
“酯类溶剂”是指分子结构中含有羧酸酯的溶剂，非限制性实施例包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、三乙酸甘油酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯等。
“酮类溶剂”是指分子结构中含有酮羰基的溶剂，非限制性实施例包括丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基异丁基酮、2,6-二甲基-2,5-庚二烯-4-酮、3,5,5-三甲基-2-环己烯酮和异丙叉丙酮等。
“腈类溶剂”是指分子结构中含有氰基的溶剂，非限制性实施例包括乙腈、丙腈、丁腈和苯乙腈等。
“酰胺类溶剂”是指分子结构中含有酰胺的溶剂，非限制性实施例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮等。
“亚砜类溶剂”是指分子结构中含有亚硫酰基的溶剂，非限制性实施例包括二甲基亚砜。
“羧酸衍生化试剂”是指能够与羧酸反应生成羧酸衍生物的试剂，所述的羧酸衍生物选自羧酸酰氯、羧酸酯、羧酸酸酐或羧酸酰胺。
“脱醇羟基试剂”是指是指能够与醇羟基反应使醇羟基生成氢的试剂，非限制性实施例包括烷基硅烷/路易斯酸、硼氢化钠和硼氢化钠/路易斯酸。
“路易斯酸”是指可接受一个电子对的化合物。非限制性实施例包括甲酸、三氟乙酸、乙酸、氯化氢、硫酸、三氟化硼、三氯化铝、三氟甲磺酸盐(优选三氟甲磺酸铋)、三氯化铁、二氯化锌和四氯化锡。
“烷基硅烷”是指被1～4个相同或不同烷基取代的甲硅烷(SiH4)，所述的烷基选自C1～10支链或支链烷基，所述烷基非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
化学结构式中的波浪线表示该化学键所连接的原子为手性原子，该结构式所代表的物质为各种立体构型的化合物的任一比例混合物。
附图说明
图1为化合物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物8)的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例中无特殊说明，M表示摩尔每升。
实施例1：2-(2-异丙基苯氧基)四氢吡喃(化合物2)
2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran
向反应瓶中加入2-异丙基苯酚(化合物1)(2.00kg，14.68mol)，3,4-二氢-2H-吡喃(3.72kg，44.04mol)和二氯甲烷(10L)，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸吡啶(0.37kg，1.48mol)，室温搅拌20小时后，反应结束。反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到无色液体状的目标产物2-(2-异丙基苯氧基)四氢吡喃(化合物2)(2.68kg，产率：82.71％，HPLC：99.15％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25～7.20(m,1H),δ7.15～7.09(m,2H),δ6.97～6.93(m,1H),δ5.44～5.42(m,1H),δ3.94～3.88(m,1H),δ3.65～3.62(m,1H),δ3.39～3.22(m,1H),δ1.90～1.86(m,1H),δ1.73～1.67(m,2H),δ1.60～1.54(m,3H),δ1.25(t,6H)。
实施例2：环丙基-(3-异丙基-2-四氢吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(化合物3)
cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone
向反应瓶中加入2-(2-异丙基苯氧基)四氢吡喃(化合物2)(2.0kg，9.08mol)和干燥的四氢呋喃(8.0L)，充氮气保护，干冰浴至零下20℃，加入2.5M正丁基锂(4.36L，10.90mol)的四氢呋喃溶液，加完后升至室温搅拌2小时，干冰浴至零下20℃，加入N-甲氧基-N-甲基环丙基酰胺(1.64kg，12.71mol)，加完后升至室温搅拌20小时，反应结束。反应液中加入饱和氯化铵溶液(5L)搅拌数分钟终止反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到红色液体状的目标产物环丙基-(3-异丙基-2-四氢吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(化合物3)(粗品3.8kg，HPLC：68.00％)，直接用于下步反应。
实施例3：环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲基酮(化合物4)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone
向反应瓶中加入(3-异丙基-2-四氢吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(化合物3)(粗品1.7kg)和甲醇(3.5L)，冰浴冷却至0℃，加入2M盐酸水溶液(3.5L，7.00mol)，加完后升至室温搅拌0.5小时，反应结束。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝6，减压浓缩除去甲醇，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到无色液体状的目标产物环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲基酮(化合物4)(粗品2.2kg，HPLC：63.8％)，直接用于下步反应。
实施例4：2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物5)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-isopropyl-phenol
向反应瓶中加入环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲基酮(化合物4)(粗品1.7kg)和干燥的四氢呋喃(5.0L)，氮气保护，干冰浴冷却至-30℃，加入3M甲基溴化镁的正己烷溶液(6.91L，20.73mol)，加完后升至室温搅拌2小时，反应结束。反应液中加入饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到浅黄色液体状的目标产物2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物5)(粗品0.70kg，产率：39.0％，HPLC：78.4％)，直接用于下步反应。
实施例5：2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物6)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
向反应瓶中加入2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物5)(300g，1.38mol)、三乙基硅烷(642g，5.52mol)和二氯甲烷(2.5L)，干冰浴冷却至-30℃，缓慢加入三氟醋酸(1259g，11.04mol)，控制温度小于0℃下搅拌反应2h后停止反应，反应液用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠洗至有机相至中性，收集有机层，加入三水合四丁基氟化铵(385.65g，1.38mol)，室温搅拌反应4小时后停止反应，反应液中加入水，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到无色液体状的目标产物2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物6)(202.00g，产率：71.63％，HPLC：98.58％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.13(dd,1H),7.08(dd,1H),6.90(t,1H),4.93(s,1H),3.20～3.13(m,1H),2.53～2.46(m,1H),1.29(d,3H),1.26(d,6H),1.07～1.05(m,1H),0.58～0.45(m,2H),0.24～0.16(m,2H)。
实施例6：[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物7)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
向反应瓶中加入2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物6)(150g，0.71mol)和四氢呋喃(750mL)，滴加三乙胺(208g，2.06mol)，搅拌均匀后加入(1R)-1-苯乙基异氰酸酯(162g，1.10mol)，加热至63℃搅拌过夜后停止反应，反应液冷却至室温后，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，过滤，将滤液减压浓缩，得到白色固体状的目标产物[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物7)(270.00g，粗品)。
MSm/z(ESI):352.5[M+1]。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.37～7.11(m,8H),5.27～5.06(m,1H),4.94～4.87(m,1H),3.00～2.98(m,1H),2.11～2.07(m,1H),1.55(d,3H),1.23～1.13(m,9H),0.90～0.98(m,1H),0.44～0.44(m,1H),0.26～0.36(m,1H),0.01～0.12(m,2H)。
实施例7：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物8)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
将[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物7)(270g，粗品)用正己烷重结晶5次，过滤，得到白色粉末状的目标产物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物8)(60g,产率：23.26％，chiral-HPLC:99.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.08(m,8H),5.28(d,1H),4.90(m,1H),3.12-2.87(m,1H),2.06(d,1H),1.55(d,3H),1.32-0.88(m,10H),0.49(s,1H),0.31(s,1H),0.18-0.03(m,2H)。
实施例8：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物9)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
将[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物8)(60g，170.71mmol)溶于四氢呋喃(600mL)中，加入1M的氢氧化钠溶液(290mL，290mmol)，氮气保护，加热至70℃反应4小时，静置分层，收集有机层，水层用1M盐酸调节pH为7，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到淡黄色液体状的目标产物2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物9)(32.3g，产率：92.29％，HPLC：98.43％，chiral-HPLC：99.79％)。
MSm/z(ESI):203.1[M-1]。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.14(dd,1H),7.08(dd,1H),6.91(t,1H),4.93(s,1H),3.22～3.14(m,1H),2.55～2.48(m,1H),1.33(d,6H),1.28(d,3H),1.10～1.05(m,1H),0.60～0.58(m,1H),0.49～0.46(m,1H),0.25～0.18(m,2H)。
实施例9：环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲基酮(化合物4)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone
第一步：2-溴-6-异丙基苯酚(化合物10)
2-bromo-6-isopropyl-phenol
向反应瓶中加入2-异丙基苯酚(化合物1)(15.00g，0.11mol)、二异丙胺(1.1g，0.01mol)和二氯甲烷(300mL)，冰浴条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(19.60g，0.11mol)，保持冰浴反应3小时后结束反应，反应液用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚)得到无色油状液体状的目标产物2-溴-6-异丙基苯酚(化合物10)(20.00g，产率：84.4％)。
第二步：环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲基酮(化合物4)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone
向反应瓶中加入2-溴-6-异丙基苯酚(化合物10)(1.00g，4.65mmol)和四氢呋喃(10mL)，控制在-20℃滴加正丁基锂(2.5M，5.6mL)的正己烷溶液，加完后升至0℃反应1小时，滴加N-甲氧基-N-甲基环丙基甲酰胺(1.8g，13.95mmol)，继续保持0℃反应3小时，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，萃取分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚)得到无色油状液体状的目标产物环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲基酮(化合物4)(0.6g，产率：63.2％)。
实施例10：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物8)的X-射线单晶衍射测试
取10mg[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物8，由实施例7制备得到)溶于甲醇中，加热溶清后，静置数天，有单晶晶体析出，抽滤洗涤，干燥后待单晶检测。
选取大小为0.30mm×0.20mm×0.20mm的无色片状单晶粘合于玻璃丝上，衍射实验用晶体为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数：a＝5.3665(3)，b＝10.3493(11)，α＝97.598(9)°，β＝96.660(7)°，γ＝90.165(6)°，晶胞体积 不对称单元数为Z＝2。在Xcalibur四圆单晶衍射仪上于293.15K用MoKα射线(λ＝0.7107,射线管管压：50kv，管流：40ma)收集衍射强度数据，晶体与CCD探测器间的距离D＝45mm，扫描方式：2θ(6.32°<θ<52.744°)，总共收集到8385个衍射点(-6≤h≤6,-12≤k≤12,-21≤l≤23)，其中独立衍射点为5645个[Rint＝0.0372,Rsigma＝0.0588]。晶体衍射强度数据的采集和还原使用了衍射仪配套软件：CrysAlisPro，晶体结构解析使用了Olex2和SHElXS-13(直接法)，对全部原子的坐标以及各向异性参数用SHElXL-13精修(偏最小二乘法)。最终获得的晶体结构其残差因子R1＝0.0850,wR2＝0.2088[I>＝2σ(I)]，R1＝0.1115,wR2＝0.2405[alldata]，S＝1.064，精修参数480个，约束条件3个。
化合物8的16位碳原子的绝对构型由已知的(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯引入，故化合物8的16位碳原子的绝对构型为已知的R构型，根据X-射线单晶衍射图谱(图1)显示：C-7的绝对构型与C-16的绝对构型一致，所以也为R构型。由化合物8的绝对构型从而确证了化合物9的C-7的绝对构型为R构型。
实施例11：手性保持实验
化合物8需经过碱性水解反应后获得产物化合物9。进行手性保持实验，证实在碱性水解过程中化合物9未发生C-7处的绝对构型转变。
实验方案：手性纯度为99.88％的化合物9与氢氧化钠水溶液和1,4-二氧六环在85℃加热2小时(此条件较化合物8水解条件剧烈)后，再次进行手性纯度测试，证实化合物9的手性纯度仍为99.88％，与实验前手性纯度一致。此实验结果证实化合物8中C-7的绝对构型与水解终产物化合物9中C-7的绝对构型一致。

Claims (6)

1.一种式(VI)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
R5选自H、Cl、Br或I；
溶剂中，在有机锂试剂作用下化合物(II)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VI)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
R5选自Br；
所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
所述的有机锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述的溶剂选自四氢呋喃、正己烷或其组合；
所述的有机锂试剂选自正丁基锂。
4.一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
其中，R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R2选自C1～C4烷基；
X选自Cl、Br或I；
R3选自H、甲基或乙基；
R4选自C1～C4烷基、C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
作为选择，R3和R4可以形成1个4至6元环，所述的4至6元环含有1至2个O；
R5选自H、Cl、Br或I；
当R5选自H，化合物(VI)依次通过步骤g、h和i制备而得到；
当R5选自Cl、Br或I，化合物(VI)通过步骤o制备而得到。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
g.溶剂中，化合物(II)与羟基保护试剂进行酚羟基保护反应生成化合物(III)；所述的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的一种或多种；所述的羟基保护试剂选自氯甲基甲醚、氯甲基乙醚、苄基氯甲基醚或3,4-二氢-2H-吡喃；
h.溶剂中，化合物(III)在有机锂试剂的作用下与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(V)；所述溶剂选自正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，所述有机锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂；
i.溶剂中，化合物(V)在酸性试剂作用下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(VI)；所述的溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃和水中的一种或多种；所述的酸性试剂选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸和盐酸中的一种或多种；
j.溶剂中，化合物(VI)与化合物(VII)发生格氏反应生成化合物(VIII)；所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
k.溶剂中，化合物(VIII)在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)；所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种；所述脱醇羟基试剂选自三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅烷/三氟化硼；
l.在溶剂中，化合物(IX)与化合物(X)在碱性试剂的作用下发生反应生成化合物(XI)；所述溶剂为四氢呋喃、正庚烷或其组合；所述的碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其组合；
m.溶剂中，化合物(XI)通过重结晶拆分得到非对映异构体化合物(XII)；所述的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
n.溶剂中，化合物(XII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)；所述的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇和水中的一种或多种；所述的碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾和磷酸钾中的一种或多种；
o.溶剂中，化合物(II)在有机锂试剂的作用下与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VI)，其中所述溶剂为正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，所述有机锂试剂为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
g.溶剂中，化合物(II)与羟基保护试剂进行酚羟基保护反应生成化合物(III)；所述的溶剂选自二氯甲烷；所述的羟基保护试剂选自3,4-二氢-2H-吡喃；
h.溶剂中，化合物(III)在正丁基锂的作用下与化合物(IV)发生亲核取代反应生成化合物(V)；所述溶剂为四氢呋喃、正己烷或其组合；
i.溶剂中，化合物(V)在酸性试剂作用下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(VI)；所述的溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃和水中的一种或多种；所述的酸性试剂选自对甲苯磺酸或盐酸；
j.溶剂中，化合物(VI)与化合物(VII)发生格氏反应生成化合物(VIII)；所述的溶剂选自四氢呋喃；
k.溶剂中，化合物(VIII)在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(IX)；所述的溶剂选自二氯甲烷；所述脱醇羟基试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸；
n.溶剂中，化合物(XII)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)；所述的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环和水中的一种或多种；所述的碱性试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠；
o.溶剂中，化合物(II)在正丁基锂的作用下与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VI)，其中所述溶剂为四氢呋喃、正己烷或其组合。
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