TW201917125A - 一種酪胺酸激酶抑制劑及其中間體的製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種酪胺酸激酶抑制劑及其中間體的製備方法。具體而言,本發明涉及一種氰基喹啉化合物的製備方法,該方法收率高、產物純度好、反應條件溫和。
Description
本申請要求申請日為2017年10月18日的中國專利申請CN201710978352.8的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於醫藥領域,涉及一種酪胺酸激酶抑制劑及其中間體的製備方法。
近年來我國的腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢,城市居民惡性腫瘤致死率約為100~200/10萬,癌症嚴重威脅著人們的生命和生活質量。對於惡性腫瘤增殖,利用傳統化療藥物化療或放療毒性大、並且特異性差,因此尋找高效、低毒的抗腫瘤藥物是當今生命科學中極富挑戰性且意義重大的課題。受體酪胺酸激酶是一類參與訊息傳遞的跨膜蛋白,在多種細胞中表達,調節細胞的生長、分化和新生血管生成。研究表明,超過50%的原癌基因和癌基因產物都具有酪胺酸激酶活性,它們的異常表達將導致腫瘤發生,另外還與腫瘤的侵襲和轉移、腫瘤新生血管的生成、腫瘤的化療抗性密切相關。酪胺酸激酶抑制劑從2001年開始上市,已成為異軍突起的一類新型抗癌藥。
現有技術已公開了眾多酪胺酸激酶抑制劑,例如卡奈替尼(Canertinib, CI-1033)、BIBW-2992、來那替尼(Neratinib, HKI-272)和培利替尼(Pelitinib, EKB-569)等。
WO2011029265公開了一種有效的酪胺酸激酶抑制劑及其製備方法,其化學名為(R
,E
)-N
-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯醯胺,結構如式I所示。該化合物具有明顯的藥效優勢。CN102933574A中描述了該化合物的二馬來酸鹽形式,其具有改善的理化性質、藥代動力學性質以及生物利用度。
在現有的眾多酪胺酸激酶抑制劑的製備過程中,由式III所示化合物製備式II所示的氰基喹啉化合物是一步非常關鍵的反應,影響整個生產製程的產率和進度。
CN101180269A報道了以10當量的三氯氧磷為原料、甲醇催化反應製備式II所示化合物的方法。該方法用於工業化生產時反應收率低,反應時間長,反應產物粘稠,後處理非常繁瑣,且純度不高。同時,由於三氯氧磷具有強腐蝕性和強刺激性,大量使用時嚴重影響生產工人的身體健康;甲醇與三氯氧磷體系反應劇烈,體系溫度很難控制,大規模生產時極易引發安全生產事故。因此,目前急需一種收率高、產物純度好、三氯氧磷用量少、反應條件溫和的製備式II所示化合物的方法。
為了克服現有技術的不足,本發明的目的在於提供一種新的酪胺酸激酶抑制劑及其中間體的製備方法。
本發明一方面提供了式II所示化合物的製備方法,其中: R1
選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷氧基、鄰苯二甲醯亞胺基、、或,其中所述的烷基、烷氧基任選被選自鹵素、羥基、胺基、硝基和氰基中的一個或多個取代基所取代; Ra
和Rb
各自獨立地選自氫原子、胺基保護基、烷基、環烷基、烷醯基、烯基、炔基、芳基或雜芳基;其中所述的烷基、環烷基、烷醯基、烯基、炔基、芳基或雜芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、硝基和氰基中的一個或多個取代基所取代; R2
選自氫原子、鹵素、羥基、烷氧基; R3
獨立地選自烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷氧基; R4
具有下列結構:, T選自-(CH2
)r
-,-O(CH2
)r
-,-NH(CH2
)r
-或-S(CH2
)r
; L選自芳基或雜芳基,優選苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N
-烷基吡咯基、嘧啶基、吡基、咪唑基、四唑基,所述的芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個鹵素或烷基所取代; n選自0、1、2、3或4;r選自0、1或2; 所述方法包括式III所示化合物與三氯氧磷在催化劑存在的條件下反應的步驟,其中所述催化劑包含催化劑A,催化劑A可以是水、磷酸和磷酸鹽中的一種或幾種。
所述磷酸鹽可以是金屬離子鹽或銨鹽,例如可以是磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸亞鐵、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸鋅、磷酸鐵、磷酸銨等。
在某些實施方式中,所述催化劑A優選水、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸亞鐵、磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀中的一種或幾種。
所述反應使用的溶劑可以是常規溶劑,例如二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二甲苯、二甲亞碸、乙醚、異丙醚、甲基三級丁基醚、乙腈、丙腈中的一種或多種,優選乙腈。
所述反應的反應溫度可以是0℃~200℃,優選20℃~100℃,更優選40℃~80℃。
在某些實施方式中,式III所示化合物與三氯氧磷的莫耳比可以是1:1~1:20,優選1:1~1:8。
在某些實施方式中,式III所示化合物與催化劑A的莫耳比可以是1:0.01~1:1,優選1:0.1~1:0.7。
在某些實施方式中,所述的催化劑還包含催化劑B,催化劑B可以是金屬催化劑和路易斯酸中的一種或多種。
所述金屬催化劑可以是過渡金屬等,例如鐵、鈷、鎳、銅、銀、鉑、金、鈀、銠、鋅等。
所述路易斯酸可以是氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氟化锑、五氯化铌、氯化锌、氯化铜等。
優選的催化劑B可以是鐵、鈷、鎳、銅、銀、鉑、金、鈀、銠、鋅、氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、五氟化銻、五氯化鈮、氯化鋅、氯化銅中的一種或多種,更優選氯化鋁、氯化鐵或氯化鋅。
在某些實施方式中,反應中使用的催化劑可以包含水+鐵、水+銅、水+銀、水+鉑、水+金、水+氯化鋁、水+氯化鐵、水+三氟化硼、水+氯化鋅、水+氯化銅、磷酸+鐵、磷酸+銅、磷酸+銀、磷酸+鉑、磷酸+金、磷酸+氯化鋁、磷酸+氯化鐵、磷酸+三氟化硼、磷酸+氯化鋅、磷酸+氯化銅、磷酸氫二鈉+鐵、磷酸氫二鈉+銅、磷酸氫二鈉+銀、磷酸氫二鈉+鉑、磷酸氫二鈉+金、磷酸氫二鈉+氯化鋁、磷酸氫二鈉+氯化鐵、磷酸氫二鈉+三氟化硼、磷酸氫二鈉+氯化鋅、磷酸氫二鈉+氯化銅、磷酸鈉+鐵、磷酸鈉+銅、磷酸鈉+銀、磷酸鈉+鉑、磷酸鈉+金、磷酸鈉+氯化鋁、磷酸鈉+氯化鐵、磷酸鈉+三氟化硼、磷酸鈉+氯化鋅、磷酸鈉+氯化銅、磷酸二氫鉀+鐵、磷酸二氫鉀+銅、磷酸二氫鉀+銀、磷酸二氫鉀+鉑、磷酸二氫鉀+金、磷酸二氫鉀+氯化鋁、磷酸二氫鉀+氯化鐵、磷酸二氫鉀+三氟化硼、磷酸二氫鉀+氯化鋅、磷酸二氫鉀+氯化銅,優選磷酸+鐵、磷酸+氯化鐵、磷酸+氯化鋅、磷酸+氯化鋁、磷酸氫二鈉+氯化鋁、磷酸氫二鈉+氯化鐵、磷酸氫二鈉+氯化鋅或磷酸二氫鉀+氯化鋅。
在某些優選的實施方式中,反應中使用的催化劑可以包含磷酸+鐵、磷酸+氯化鐵、磷酸+氯化鋁、磷酸+氯化鋅、磷酸氫二鈉+氯化鋅、磷酸二氫鈉+氯化鋁、磷酸二氫鉀+氯化鋁、磷酸二氫鉀+氯化鐵或磷酸二氫鉀+氯化鋅。
在某些實施方式中,式III所示化合物與催化劑B的莫耳比可以是1:0.01~1:1,優選1:0.1~1:0.7。
在某些實施方式中,式III所示化合物為, 式II所示化合物為, 其中, R1
選自鄰苯二甲醯亞胺基、、或; Ra
和Rb
各自獨立地選自氫原子、胺基保護基、烷基、環烷基、烷醯基、烯基、炔基、芳基或雜芳基;其中所述的烷基、環烷基、烷醯基、烯基、炔基、芳基或雜芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、硝基和氰基中的一個或多個取代基所取代; R3
獨立地選自烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷氧基; R5
選自C1
~C6
烷基; L選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N
-烷基吡咯基、嘧啶基、吡基、咪唑基、四唑基,所述的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N
-烷基吡咯基、嘧啶基、吡基、咪唑基、四唑基任選進一步被一個或多個鹵素或烷基所取代; n選自0、1、2、3或4;r選自0、1或2。
在某些實施方式中,式III所示化合物為, 式II所示化合物為。
本發明另一方面還提供了一種式II’所示化合物的製備方法,包括式II所示化合物與脫保護基試劑反應的步驟;。
所述脫保護基試劑可以是肼、NaBH4
、KBH4
、烷基羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸等)、無機酸(鹽酸、硫酸等)、氨水或胺基取代的C1
-C6
烷基醇(胺基甲醇、胺基乙醇等),優選胺基取代的C1
-C6
烷基醇,更優選胺基乙醇。所述反應使用的溶劑可以是常規溶劑,例如二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞碸、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二甲苯、二甲亞碸、乙醚、異丙醚、甲基三級丁基醚、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、水中的一種或多種。
所述反應的反應溫度可以是0℃~200℃,優選20℃~100℃,更優選40℃~80℃。
式II所示化合物可以用本發明所述的方法製備得到。當脫保護基試劑為胺基醇時,反應得到的式II’所示化合物純度高,副產物易除去,反應後處理簡便,利於工業化生產。
在某些實施方式中,式II所示化合物與脫保護基試劑的莫耳比可以是1:1~1:30,優選1:1~1:15。
本發明另一方面還提供了一種來那替尼或其藥學上可接受的鹽的製備方法,包括本發明所述的製備式II所示化合物的步驟。
進一步地,所述方法還可包括本發明所述的製備式II’所示化合物的步驟。
進一步地,所述方法還可包括式II’所示化合物與反應的步驟,其中R選自羥基、烷氧基、鹵素。該反應可採用現有技術(例如CN100537518C)公開的方法進行。
本發明另一方面還提供了一種式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法,包括本發明所述的製備式II所示化合物的步驟。
進一步地,所述方法還可包括本發明所述的製備式II’所示化合物的步驟。
進一步地,所述方法還可包括式II’所示化合物與反應的步驟,其中R選自羥基、烷氧基、鹵素。該反應可採用現有技術公開的方法進行。
在某些實施方式中,所述的式I所示化合物的藥學上可接受的鹽可以是對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽,優選馬來酸鹽,更優選二馬來酸鹽。上述式I所示化合物的鹽可通過現有技術(例如CN102933574A)公開的方法製備得到。
本發明另一方面還提供了一種式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法,包括: 1)式IV所示化合物與三氯氧磷在催化劑存在的條件下反應製備式IV’所示化合物,其中: R1
選自鄰苯二甲醯亞胺基、, Ra
和Rb
各自獨立地選自氫原子、胺基保護基,且Ra
和Rb
不同時為氫原子, 所述催化劑選自水、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸亞鐵、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸+鐵、磷酸+氯化鐵、磷酸+氯化鋁、磷酸+氯化鋅、磷酸氫二鈉+氯化鋅、磷酸二氫鈉+氯化鋁、磷酸二氫鉀+氯化鋁、磷酸二氫鉀+氯化鐵或磷酸二氫鉀+氯化鋅; 2)式IV’所示化合物與脫保護基試劑反應製備式II’所示化合物,所述脫保護基試劑選自肼、NaBH4
、KBH4
、烷基羧酸、無機酸、氨水或胺基取代的C1
-C6
烷基醇,優選胺基取代的C1
-C6
烷基醇,更優選胺基乙醇; 3)式II’所示化合物與反應製備式I所示化合物,其中R選自羥基、烷氧基、鹵素。
所述式I所示化合物的藥學上可接受的鹽選自對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽,優選馬來酸鹽,更優選二馬來酸鹽。
在某些實施方式中,R為羥基,所述方法包括在縮合劑的存在下反應,所述縮合劑選自DCC、EDC、BOP、HBTU、EEDQ中的一種或多種,優選EEDQ。
本發明所述的酪胺酸激酶抑制劑中間體的製備方法,通過選擇不同的催化劑或催化劑的組合,出人意料地在大幅提高反應收率和純度的同時,降低了三氯氧磷的用量。由於反應收率和純度的提高,反應液可以經簡單處理後直接投入下步反應,縮短了生產製程中的產物處理時間,大大提高了生產效率。另外,本發明的製備方法反應條件溫和可控,極大地降低了工業生產的安全風險。
除非有相反陳述,在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團,其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團,優選含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各種支鏈異構體等。更優選的是含有1至6個碳原子的低級烷基,非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的,當被取代時,取代基可以在任何可使用的連接點上被取代,所述取代基優選為一個或多個以下基團,其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基,環烷基環包含3至20個碳原子,優選包含3至12個碳原子,更優選包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等;多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基,其包含3至20個環原子,其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m
(其中m是整數0至2)的雜原子,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分,其餘環原子為碳。優選包含3至12個環原子,其中1~4個是雜原子;更優選包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌基、嗎福林基、硫代嗎福林基、高哌基等,優選哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團,優選為6至10元,例如苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上,其中與母體結構連接在一起的環為芳基環,其非限制性實例包括: 和; 芳基可以是取代的或非取代的,當被取代時,取代基優選為一個或多個以下基團,其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基,優選苯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系,其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優選為5至12元,例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡基等,優選為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基;更優選為吡唑基或噻唑基。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上,其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環,其非限制性實例包括: 和。
雜芳基可以是任選取代的或非取代的,當被取代時,取代基優選為一個或多個以下基團,其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基),其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的,當被取代時,取代基優選為一個或多個以下基團,其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基保護基”是本領域已知的適當的用於胺基保護的基團,參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”,5Th
. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts)中的胺基保護基團,優選地,所述的胺基保護基可以是(C1-10
烷基或芳香基)醯基,例如:甲醯基,乙醯基,苯甲醯基,鄰苯二甲醯基等;可以是(C1-6
烷基或C6-10
芳基)磺醯基;也可以是(C1-6
烷氧基或C6-10
芳基氧基)羰基、Boc或Cbz;還可以是烷基,例如:三苯甲基(Tr)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、對甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生,該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如,“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在,該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
本發明所述化合物的化學結構中,鍵“”並未指定構型,即如果化學結構中存在組態異構(configurational isomers),鍵“”可以為“”或“”,或者同時包含“”和“”兩種構型。
除非有相反陳述,在說明書和申請專利範圍中使用的英文縮寫具有下述含義。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂,下文特舉實施例,並配合所附圖式,作詳細說明如下。
以下將結合具體實例詳細地解釋本發明,使得本專業技術人員更全面地理解本發明具體實例僅用於說明本發明的技術方案,並不以任何方式限定本發明。
試驗所用儀器的測試條件: 1、核磁共振波譜儀(Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer, NMR) 儀器型號:Bruker Avance III 400NMR,內標物:馬來酸;試劑:d 6
-DMSO; 核磁定量法測試條件:精確稱取一定量的馬來酸和樣品並加入同一核磁管中,加入d 6
-DMSO,搖勻至完全溶解後進行定量氫譜檢測。
[實施例1]第一步 向1L反應瓶中依次加入化合物a(1.0eq,40.0g,根據CN101180269A公開方法製備),390mL乙腈以及85%磷酸(0.6eq,3.96g),攪拌下升溫至60℃;向上述反應液中滴加三氯氧磷(5.0eq,51.62g),滴畢升溫至回流反應4h。反應降至10℃,依次滴加200mL水和160mL氨水調pH至8。反應液無需進一步純化,直接投入下步反應。
第二步 向上述反應液中加入胺基乙醇(10.0eq,41.13g)並升溫至50℃反應3h,降至室溫,抽濾並用乙腈水溶液洗滌濾餅,濾餅用乙醇水溶液打漿2h,抽濾得化合物II’ 14.05g,HPLC純度94%;兩步收率46.6%。
[實施例2] 第一步 在3000L反應釜中加入520kg乙腈,氯化鋅(0.3eq, 4522.5g),85%磷酸(0.6eq, 6.5kg),攪拌下加入化合物a 65.70kg,反應液加熱到60℃,滴加三氯氧磷(5.0eq, 84.8kg),滴畢加熱至回流反應35h。反應液冷降至20℃以下,滴加320kg水淬滅反應,滴畢再滴加氨水調pH=8。反應液無需進一步純化,直接投入下步反應。
第二步 向反應液中加入胺基乙醇(10.0eq, 70.0kg),升溫至60℃反應4h。反應液降溫至20℃以下甩濾,濾餅用200kg純化水洗滌,洗滌後所得濾餅用130kg 95%乙醇與250kg水混合溶劑常溫打漿2h,甩濾至乾,得化合物II' 23.08 kg。(HPLC純度93%,兩步總收率46.8%)。
[實施例3]步驟1): 在300L反應釜中,加入8.0kg化合物1,二氯甲烷264kg,無水醋酸鈉13.0kg,攪拌,通冷凍鹽水,冷卻反應體系至0℃,氮氣保護下分批加入17.14kg PCC,加完後關冷凍自然升溫反應5h,TLC檢測(乙酸乙酯:石油醚=1:3)反應完全後;過濾,濾液減壓濃縮得黑色油狀物,經柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚=1:3)洗脫產物,收集正組分,減壓濃縮,加入64kg乙酸乙酯溶解,用0.5N稀鹽酸溶液洗滌,依次水洗、飽和食鹽水洗,加無水硫酸鈉乾燥,濃縮得淺黃色油狀物6.42kg。
在300L的反應釜中投入二氯甲烷114kg和60%氫化鈉3.05kg攪拌均勻,通冷凍鹽水冷卻,緩慢滴加磷醯乙酸三乙酯7.66kg,約30min滴加完畢,於室溫下攪拌至無氣泡產生。緩慢滴加上步得的6.4kg化合物2的二氯甲烷(85kg)溶液,約1h滴加完畢,室溫反應1.5~2h,TLC檢測反應完全,通冷凍鹽水冷卻,緩慢加入氯化銨水溶液(1.26kg氯化銨溶解於4.0kg水)至無氣泡產生,攪拌反應約0.5h,然後緩慢滴加純化水至澄清,分層,水相用二氯甲烷萃取一次,合併有機相,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,飽和食鹽水洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,濃縮,得到產物酯粗品,柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚=1:8),收集濃縮正組分,得到化合物3共4.82kg,產率:45.0%。
步驟2): 在100L的反應釜中,投入4.8kg化合物3,甲酸58.6kg,於室溫攪拌15min,再加入多聚甲醛2.63kg,90℃下微回流反應3~4h,TLC檢測至原料點消失,濃縮反應液中大部分甲酸(剩餘約1/5),加入1M 鹽酸調節pH=1.0,乙酸乙酯洗滌,水相再加入飽和碳酸鉀水溶液調節pH=8.0,乙酸乙酯萃取,將有機層合併,用飽和氯化鈉水溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮濾液,得化合物4共2.42kg,產率:73.5%。
步驟3): 在20L的反應瓶中,加入2.4kg化合物4,再投入甲醇5.9kg,控制溫度不超過30℃,分批加入氫氧化鉀1.49kg,約1.5h加完,於30℃下反應2h,TLC檢測反應完全,冰浴下用4N鹽酸甲醇調節pH至4~5,過濾,濃縮濾液至乾,加入乙腈2.7kg攪拌析晶,過濾乾燥得化合物c 共1.06kg,產率:52.1%。
[實施例4]在20L反應瓶中,投入1.0kg化合物c,乙腈9.4kg,滴加N
,N
-二甲基甲醯胺30g。冰水浴下,緩慢滴加草醯氯630g。滴畢,20℃攪拌5h。反應液底部有少量固體剩餘,反應液不經處理直投下步縮合反應。
將1.15kg化合物II’溶於7.2kgN
-甲基吡咯烷酮中,混合攪拌10min。冰水浴下將上步反應液滴入,室溫攪拌反應過夜。TLC檢測反應完成。將反應液倒入40℃左右的溫水中(45.0kg),攪拌條件下緩慢加入10%氫氧化鈉溶液調節pH至10。過濾析出黃色固體。所得濾餅用40℃的溫水(約5.0kg)打漿,後過濾,濾餅用二氯甲烷溶解分水,乾燥濃縮,柱層析純化。梯度洗脫,初始洗脫劑為二氯甲烷:甲醇=25:1,最後增至15:1。收集正組分濃縮得化合物I為1.12kg,產率74.5%。
[對比例1] 第一步 根據CN101180269A實施例5方法,化合物a投料量 27 kg,三氯氧磷投料量69.7kg(10.0eq),甲醇13.5L,得到化合物b 20kg(核磁定量法(內標法)測得純度35%,實際收率26.7%)。
第二步 根據CN101180269A實施例6方法,將上步得到的化合物b投入反應,得到4.0 kg化合物II’,HPLC純度93%。(兩步總收率:19.7%)
[對比例2] 向1L反應瓶中依次加入化合物a(1.0eq, 40.0g),390mL乙腈以及85%磷酸(0.6eq,3.96g),攪拌下升溫至60℃;向上述反應液中滴加三氯氧磷(5.0eq,51.62g),滴畢升溫至回流反應4h。反應降至10℃,依次滴加200mL水和160mL氨水調pH至8。
向上述反應液中加入氨水30mL和乙醇50mL,升溫至回流反應4h,降至室溫,抽濾並用乙腈水溶液洗滌濾餅,濾餅用乙醇水溶液打漿2h,抽濾得12g(兩步收率43%,HPLC:93%),產品中含微量(約0.3%)副產物鄰苯二甲醯亞胺,在後續反應中難以除去。
[對比例3] 向3L反應瓶中依次加入化合物a(1.0eq, 80.0g),800mL乙腈以及甲醇40mL,攪拌下升溫至60℃;向上述反應液中滴加三氯氧磷(5.0eq,103.2g),滴畢升溫65℃-70℃,反應54h,TLC檢測仍有較多化合物a未反應完,反應後處理困難,無法計算反應收率。
由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明,某些修飾和等價變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。
無
無
Claims (18)
- 一種如式II所示化合物的製備方法,包括式III所示化合物與三氯氧磷在催化劑存在的條件下反應的步驟,其中: R1 選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷氧基、鄰苯二甲醯亞胺基、、或,其中所述的烷基、烷氧基任選被選自鹵素、羥基、胺基、硝基和氰基中的一個或多個取代基所取代; Ra 和Rb 各自獨立地選自氫原子、胺基保護基、烷基、環烷基、烷醯基、烯基、炔基、芳基或雜芳基;其中所述的烷基、環烷基、烷醯基、烯基、炔基、芳基或雜芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、硝基和氰基中的一個或多個取代基所取代; R2 選自氫原子、鹵素、羥基、烷氧基; R3 獨立地選自烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷氧基; R4 具有下列結構:, T選自-(CH2 )r -,-O(CH2 )r -,-NH(CH2 )r -或-S(CH2 )r ; L選自芳基或雜芳基,所述的芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個鹵素或烷基所取代; n選自0、1、2、3或4,r選自0、1或2; 所述催化劑包含催化劑A,所述催化劑A選自水、磷酸和磷酸鹽中的一種或幾種,優選水、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸亞鐵、磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀中的一種或幾種。
- 如如申請專利範圍第1項所述的製備方法,其特徵在於,式III所示化合物與催化劑A的莫耳比為1:0.01~1:1,優選1:0.1~1:0.7。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備方法,其特徵在於,式II所示化合物為, 其中: R1 選自鄰苯二甲醯亞胺基、、或; Ra 和Rb 各自獨立地選自氫原子、胺基保護基、烷基、環烷基、烷醯基、烯基、炔基、芳基或雜芳基;其中所述的烷基、環烷基、烷醯基、烯基、炔基、芳基或雜芳基任選被選自鹵素、羥基、胺基、硝基和氰基中的一個或多個取代基所取代; R3 獨立地選自烷基、鹵素、羥基、硝基、氰基、烷氧基; R5 選自C1 ~C6 烷基; L選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N -烷基吡咯基、嘧啶基、吡基、咪唑基、四唑基,所述的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N -烷基吡咯基、嘧啶基、吡基、咪唑基、四唑基任選進一步被一個或多個鹵素或烷基所取代; n選自0、1、2、3或4;r選自0、1或2。
- 如申請專利範圍第3項所述的製備方法,其特徵在於,式II所示化合物為。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備方法,其特徵在於,所述的催化劑還包含催化劑B,所述催化劑B選自金屬催化劑和路易斯酸中的一種或多種,優選鐵、鈷、鎳、銅、銀、鉑、金、鈀、銠、鋅、氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、五氟化銻、五氯化鈮、氯化鋅、氯化銅中的一種或多種,更優選氯化鋁、氯化鐵或氯化鋅。
- 如申請專利範圍第5項所述的製備方法,其特徵在於,所述的催化劑包含磷酸+鐵、磷酸+氯化鐵、磷酸+氯化鋁、磷酸+氯化鋅、磷酸氫二鈉+氯化鋅、磷酸二氫鈉+氯化鋁、磷酸二氫鉀+氯化鋁、磷酸二氫鉀+氯化鐵或磷酸二氫鉀+氯化鋅。
- 如申請專利範圍第5項所述的製備方法,其特徵在於,所述式III所示化合物與催化劑B的莫耳比為1:0.01~1:1,優選1:0.1~1:0.7。
- 一種式II’所示化合物的製備方法,包括根據申請專利範圍1~7任意一項所述的製備式II所示化合物的步驟,還包括式II所示化合物與脫保護基試劑反應的步驟;其中,所述脫保護基試劑選自肼、NaBH4 、KBH4 、烷基羧酸、無機酸、氨水或胺基取代的C1 -C6 烷基醇,優選胺基取代的C1 -C6 烷基醇,更優選胺基乙醇。
- 一種來那替尼或其藥學上可接受的鹽的製備方法,包括根據申請專利範圍第1~7任意一項所述的製備式II所示化合物的步驟。
- 如申請專利範圍第9項所述的製備方法,其特徵在於,所述方法還包括根據申請專利範圍第8項所述的製備式II’所示化合物的步驟。
- 如申請專利範圍第10項所述的製備方法,其特徵在於,所述方法還包括式II’所示化合物與反應的步驟,其中R選自羥基、烷氧基、鹵素。
- 一種式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法,包括根據申請專利範圍第1~7任意一項所述的製備式II所示化合物的步驟;。
- 如申請專利範圍第12項所述的製備方法,其特徵在於,所述方法還包括根據申請專利範圍第8項所述的製備式II’所示化合物的步驟。
- 如申請專利範圍第13項所述的製備方法,其特徵在於,所述方法還包括II’所示化合物與反應的步驟,其中R選自羥基、烷氧基、鹵素。
- 如申請專利範圍第12項所述的製備方法,其特徵在於,所述式I所示化合物的藥學上可接受的鹽選自對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽,優選馬來酸鹽,更優選二馬來酸鹽。
- 一種式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法,包括: 1)式IV所示化合物與三氯氧磷在催化劑存在的條件下反應製備式IV’所示化合物,其中: R1 選自鄰苯二甲醯亞胺基、, Ra 和Rb 各自獨立地選自氫原子、胺基保護基,且Ra 和Rb 不同時為氫原子, 所述催化劑選自水、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸亞鐵、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸+鐵、磷酸+氯化鐵、磷酸+氯化鋁、磷酸+氯化鋅、磷酸氫二鈉+氯化鋅、磷酸二氫鈉+氯化鋁、磷酸二氫鉀+氯化鋁、磷酸二氫鉀+氯化鐵或磷酸二氫鉀+氯化鋅; 2)式IV’所示化合物與脫保護基試劑反應的製備式II’所示化合物,所述脫保護基試劑選自肼、NaBH4 、KBH4 、烷基羧酸、無機酸、氨水或胺基取代的C1 -C6 烷基醇,優選胺基取代的C1 -C6 烷基醇,更優選胺基乙醇; 3)式II’所示化合物與反應製備式I所示化合物,其中R選自羥基、烷氧基、鹵素。
- 如申請專利範圍第16項所述的製備方法,其特徵在於,所述式I所示化合物的藥學上可接受的鹽選自對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽,優選馬來酸鹽,更優選二馬來酸鹽。
- 如申請專利範圍第16項所述的製備方法,其特徵在於,R為羥基,所述方法包括在縮合劑的存在下反應,所述縮合劑選自DCC、EDC、BOP、HBTU、EEDQ中的一種或多種,優選EEDQ。
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