KR20200072491A - 티로신 키나제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

티로신 키나제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법 Download PDF

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KR20200072491A
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구오빙 펑
용싱 카오
펑 장
전준 치우
롱 장
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

티로신 키나제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법이 제공된다. 구체적으로는, 시아노퀴놀린 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 제조 방법은 높은 수율, 우수한 제품 순도 및 온화한 반응 조건을 갖는다.

Description

티로신 키나제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법
본원은 20117년 18일 출원된 CN 201710978352.8을 우선권 주장하고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
본 발명은 티로신 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
최근 몇년간, 중국내 종양으로 인한 치사율이 증가하고 있다. 도시 거주자중 악성 종양의 치사율은 약 100,000명당 100 내지 200명이고, 암은 사람들의 목숨 및 삶의 질에 심각한 위협이 된다. 종래의 화학치료 약물을 사용한 화학치료 또는 방사선치료는 독성이 높고 악성 종양의 증식에 저조하게 특이적이다. 따라서, 효과적이고 저독성의 항종양 약물을 찾는 것은 매우 도전적이고 중대한 사안이다. 수용체 티로신키나제는 신경 전달에 관여하는 막관통 단백질의 강이고, 이는 다양한 세포에 발현되고, 세포 성장, 분화 및 혈관신생을 조절한다. 연구들은 50% 초과의 전암유전자 및 암유전자 생성물이 티로신 키나제 활성이 있고 이의 비정상적인 발현이 종양생성을 야기함을 밝혔다. 또한, 이는 종양 침투 및 전이, 종양 혈관신생 및 종양 화학치료 내성과도 밀접한 관련이 있다. 티로신 키나제 억제제는 2001년 이래로 시판되어 왔고 매우 신규한 부류의 항암 약물로 자리매김하였다.
다수의 티로신 키나제 억제제, 예컨대 캐너티닙(Canertinib)(CI-1033), BIBW-2992, 네라티닙(Neratinib)(HKI-272) 및 펠리티닙(Pelitinib)(EKB-569)이 선행기술에 개시된 바 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
WO 2011029265에는 효과적인 티로신 키나제 억제제 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 이의 화학명은 (R,E)-N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)아크릴아미드이고, 하기 화학식 I로 표시된다. 상기 화합물은 뚜렷한 약물역학적 이점을 갖는다. CN 102933574 A에는 상기 화합물의 다이말리에이트 형태가 기재되어 있고, 이는 향상된 물리적 및 화학적 특성, 약동학적 특성 및 생체이용성을 갖는다.
Figure pct00003
다수의 기존 티로신 키나제의 제조 방법에서, 하기 화학식 II의 화합물로부터 화학식 III의 시아노퀴놀린 화합물의 제조는 매우 중요한 단계이고, 이는 전체 생산 과정의 수율 및 계획에 영향을 준다.
Figure pct00004
CN 101180269 A에는 원료로서 10 당량의 인 옥시클로라이드 및 메탄올을 사용하여 반응을 촉매함에 의한 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 보고되어 있다. 상기 방법이 산업상 제조에 사용될 때, 반응 수율은 낮고 반응 시간이 길고 반응 생성물은 점성이고 후처리는 매우 복잡하고 순도는 높지 않다. 동시에, 인 옥시클로라이드의 강한 부식성 및 강한 자극성에 기인하여, 대량으로 사용될 때 생산자들의 신체 건강이 극심한 영향을 받고, 메탄올과 인 옥시클로라이드간의 반응은 격렬하고, 시스템 온도는 제어하기 어려운데, 이는 대량 생산 동안 생산 안전 사고를 야기하기 쉽다. 따라서, 높은 수율, 우수한 제품 순도, 소량의 인 옥시클로라이드 및 온화한 반응 조건을 갖는 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 긴히 필요하다.
선행기술의 단점들을 극복하기 위해, 본 발명의 목적은 티로신 억제제 및 이의 중간체를 제조하는 신규한 방법을 목표로 한다.
본 발명의 하나의 양상은 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알콕시, 프탈이미도,
Figure pct00006
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 아미노 보호기, 알킬, 사이클로알킬, 알카노일, 알켄일, 알킨일, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 알카노일, 알켄일, 알킨일, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
Figure pct00008
의 구조를 갖고;
T는 -(CH2)r-, -O(CH2)r-, -NH(CH2)r- 및 -S(CH2)r로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 아릴 및 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤일, N-알킬피롤일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일 및 테트라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
상기 방법은 화학식 III의 화합물을 촉매 존재하에 인 옥시클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하되, 상기 촉매는 촉매 A를 포함하고, 상기 촉매 A는 물, 인산 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것일 수 있다.
포스페이트는 금속 이온 염 또는 암모늄 이온 염일 수 있고, 예컨대 나트륨 포스페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 제일철 포스페이트, 나트륨 이수소 포스페이트, 칼륨 이수소 포스페이트, 아연 포스페이트, 제이철 포스페이트 또는 암모늄 포스페이트 등을 수 있다.
특정 양태에서, 촉매 A는 바람직하게는 물, 인산, 나트륨 포스페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 제일철 포스페이트, 나트륨 이수소 포스페이트 및 칼륨 이수소 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것이다.
반응에 사용되는 용매는 통상적인 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 메틸테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 톨루엔, 자일렌, 다이메틸설폭사이드, 에터, 이소프로필 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것, 바람직하게는 아세토니트릴일 수 있다.
반응 온도는 0 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 100℃, 보다 바람직하게는 40 내지 80℃이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 화합물의 몰비는 1:1 내지 1:20, 바람직하게는 1:1 내지 1:8이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 화합물의 몰비는 1:01 내지 1:1, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:0.7이다.
특정 양태에서, 촉매는 촉매 B를 추가로 포함하되, 상기 촉매 B는 금속 촉매 및 루이스 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것일 수 있다.
금속 촉매는 전이 금속, 예컨대 철, 코발트, 니켈, 구리, 은, 백금, 금, 팔라듐, 로듐 또는 아연 등일 수 있다.
루이스 산은 알루미늄 클로라이드, 제이철 클로라이드, 붕소 트라이플루오라이드, 안티몬 펜타플루오라이드, 니오븀 펜타클로라이드, 아연 클로라이드 또는 구리 클로라이드일 수 있다.
바람직한 촉매 B는 철, 코발트, 니켈, 구리, 은, 백금, 금, 팔라듐, 로듐, 아연, 알루미늄 클로라이드, 제이철 클로라이드, 붕소 트라이플로라이드, 안티몬 펜타플루오라이드, 니오븀 펜타클로라이드, 아연 클로라이드 및 구리 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것, 보다 바람직하게는 알루미늄 클로라이드, 제이철 클로라이드 또는 아연 클로라이드일 수 있다.
특정 양태에서, 반응에 사용되는 촉매는 물 및 철, 물 및 구리, 물 및 은, 물 및 백금, 물 및 금, 물 및 알루미늄 클로라이드, 물 및 제이철 클로라이드, 물 및 붕소 크라이플루오라이드, 물 및 아연 클로라이드, 물 및 구리 클로라이드, 인산 및 철, 인산 및 구리, 인산 및 은, 인산 및 백금, 인산 및 금, 인산 및 알루미늄 클로라이드, 인산 및 제이철 클로라이드, 인산 및 붕소 크라이플루오라이드, 인산 및 아연 클로라이드, 인산 및 구리 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 철, 이나트륨 수소 포스페이트 및 구리, 이나트륨 수소 포스페이트 및 은, 이나트륨 수소 포스페이트 및 백금, 이나트륨 수소 포스페이트 및 금, 이나트륨 수소 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 제이철 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 붕소 크라이플루오라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 아연 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 구리 클로라이드, 나트륨 포스페이트 및 철, 나트륨 포스페이트 및 구리, 나트륨 포스페이트 및 은, 나트륨 포스페이트 및 백금, 나트륨 포스페이트 및 금, 나트륨 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 나트륨 포스페이트 및 제이철 클로라이드, 나트륨 포스페이트 및 붕소 크라이플루오라이드, 나트륨 포스페이트 및 아연 클로라이드, 나트륨 포스페이트 및 구리 클로라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 철, 칼륨 이수소 포스페이트 및 구리, 칼륨 이수소 포스페이트 및 은, 칼륨 이수소 포스페이트 및 백금, 칼륨 이수소 포스페이트 및 금, 칼륨 이수소 포스페이트 및 클로라이드 알루미늄, 칼륨 이수소 포스페이트 및 제이철 클로라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 붕소 크라이플루오라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 아연 클로라이드, 및 칼륨 이수소 포스페이트 및 구리 클로라이드, 바람직하게는 인산 및 철, 인산 및 제이철 클로라이드, 인산 및 아연 클로라이드, 인산 및 알루미늄 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 제이철 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 아연 클로라이드, 또는 칼륨 이수소 포스페이트 및 아연 클로라이드를 포함할 수 있다.
특정 바람직한 양태에서, 반응에 사용되는 촉매는 인산 및 철, 인산 및 제이철 클로라이드, 인산 및 알루미늄 클로라이드, 인산 및 아연 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 아연 클로라이드, 나트륨 이수소 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 제이철 클로라이드, 또는 칼륨 이수소 포스페이트 및 아연 클로라이드를 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 III의 화합물 대 촉매 B의 몰비는 1:0.01 대 1:1, 바람직하게는 1:0.1 대 1:0.7이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 화합물은
Figure pct00009
이고;
화학식 II의 화합물은
Figure pct00010
이다.
상기 식에서,
R1은 프탈이미도,
Figure pct00011
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 아미노 보호기, 알킬, 사이클로알킬, 알카노일, 알켄일, 알킨일, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 알카노일, 알켄일, 알킨일, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-C6 알킬이고;
L은 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤일, N-알킬피롤일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일 및 테트라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤일, N-알킬피롤일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일 및 테트라졸일은 할로겐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 화합물은
Figure pct00013
이고;
화학식 II의 화합물은
Figure pct00014
이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 II의 화합물을 탈보호 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 II'의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
Figure pct00015
탈보호 시약은 하이드라진, NaBH4, KBH4, 알킬카복시산(예컨대 포름산, 아세트산 및 프로피온산 등), 무기산(염산 및 황산 등), 암모니아 또는 아미노-치환된 C1-C6 알킬 알코올(아미노메탄올 및 아미노에탄올 등), 바람직하게는 아미노-치환된 C1-C6 알킬 알코올, 보다 바람직하게는 아미노에탄올일 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 통상적인 용매, 예컨대 다이메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 메틸테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 톨루엔, 자일렌, 에터, 이소프로필 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것일 수 있다.
반응 온도는 0 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 100℃, 보다 바람직하게는 40 내지 80℃일 수 있다.
화학식 II의 화합물은 본 발명에 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 탈보호 시약이 아미노 알코올일 때, 반응으로 수득되는 화학식 II'의 화합물은 고 순도이고, 부산물이 용이하게 제거되고, 후처리가 간단하고, 상기 방법은 산업상 제조에 편리하다.
특정 양태에서, 화학식 II의 화합물 대 탈보호 시약의 몰비는 1:1 내지 1:30, 바람직하게는 1:1 내지 1:15이다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 포함하는 레나티닙(lenatinib) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 II'의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 R이 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 II'의 화합물을
Figure pct00016
와 반응시키는 단계를 포함한다. 상기 반응은 선행기술(예컨대 CN 100537518 C)에 개시되어 있는 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 상기 방법은 본 발명에 따른 화학식 II'의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 방법은 화학식 II'의 화합물을 R이 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는
Figure pct00017
와 반응시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 반응은 선행기술에 개시되어 있는 방법으로 수행될 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 p-톨루엔설포네이트, 메실레이트, 말리에이트, 숙시네이트 또는 말레이트, 바람직하게는 말리에이트, 보다 바람직하게는 다이말리에이트일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 선행기술(예컨대 CN 102933574 A)에 개시되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은
(1) 하기 화학식 IV의 화합물을 촉매 존재하에 인 옥시클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IV'의 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 촉매는 물, 인산, 나트륨 포스페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 제일철 포스페이트, 나트륨 이수소 포스페이트, 칼륨 이수소 포스페이트, 인산 및 철, 인산 및 제이철 클로라이드, 인산 및 알루미늄 클로라이드, 인산 및 아연 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 아연 클로라이드, 나트륨 이수소 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 제이철 클로라이드, 및 칼륨 이수소 포스페이트 및 아연 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단계;
(2) 하기 화학식 IV'의 화합물을 하이드라진, NaBH4, KBH4, 알킬카복시산, 무기산, 암모니아 및 아미노-치환된 C1-C6 알킬 알코올, 바람직하게는 아미노-치환된 C1-C6 알킬 알코올, 보다 바람직하게는 아미노에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 탈보호 시약과 반응시켜 하기 화학식 II'의 화합물을 제조하는 단계; 및
(3) 하기 화학식 II'의 화합물을
Figure pct00018
와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
상기 식에서,
R1은 프탈이미도 및
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 아미노 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 동시에 수소가 아니고;
R은 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 p-톨루엔설포네이트, 메실레이트, 마리에이트, 숙시네이트 및 말레이트로 이루어진 군으로 선택되고, 바람직하게는 말리에이트, 보다 바람직하게는 다이말리에이트이다.
특정 양태에서, R은 하이드록시이고, 상기 방법의 반응은 축합제의 존재하에 수행되되, 상기 축합제는 DCC, EDC, BOP, HBTU 및 EEDQ로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 EEDQ이다.
본 발명의 티로신 키나제 억제제의 제조 방법에서, 반응 수율 및 순도는 예상외로 크게 향상되는 한편, 인 옥시클로라이드의 양은 상이한 촉매 또는 촉매의 조합을 선택함으로써 감소된다. 반응 수율 및 순도의 향상에 기인하여, 반응 용액은 간단한 후처리 후 후속 반응에 바로 투입될 수 있고, 이는 생산 공정에서의 생산 처리 시간을 단축시키고 생산 효율을 크게 증가시킨다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 온화하고 제어가능한 반응 조건을 갖고, 이는 산업상 제조의 안전 위험을 크게 감소시킨다.
달리 언급되지 않는 한, 발명의 설명 및 청구범위에 사용된 용어는 후술되는 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭하되, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 지칭한다. 비한정적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실 및 이의 다양한 분지된 이성질체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알킬은 비한정적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸 및 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 미치환될 수 있고, 알킬이 치환될 때, 치환기는 임의의 이용가능한 연결 부위에서 치환될 수 있다. 바람직하게는, 치환기는 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클일옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카보닐 및 카복실레이트 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 일고리 또는 다고리 탄화수소 기를 지칭한다. 일고리 사이클로알킬의 비한정적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸 및 사이클로헵타다트라이엔일, 사이클로옥틸을 포함한다. 다고리 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 포함하는 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "헤테로사이클일"은 하나 이상이 N, O 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자(단 고리내의 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 제외함)이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 3 내지 20개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 일고리 또는 다고리 탄화수소 치환기를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로사이클일은 1 내지 4개의 원자가 헤테로원자인 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하고, 보다 바람직하게는 헤테로사이클일은 3 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 일고리 헤테로사이클일의 비한정적인 예는 피롤리딘일, 이미다졸일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로이미다졸일, 다이하이드로퓨르일, 다이하이드로피라졸일, 다이하이드로피롤일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일 및 호모피페라진일 등, 바람직하게는 피페리딘일 및 피롤리딘일을 포함한다. 다고리 헤테로사이클일은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 포함하는 헤테로사이클일을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개 구성원이 모두 탄소인 일고리, 또는 공액된 π-전자 시스템을 갖는 융합된 다고리, 바람직하게는 6 내지 10개 구성원 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴 고리는 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클일 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있되, 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고 비한정적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00023
.
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카복시 및 카복실레이트 기, 바람직하게는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14개 구성원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 12개 구성원 헤테로아릴, 예컨대 이미다졸일, 퓨르일, 티엔일, 티아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 피롤일, 테트라졸일, 피리딜, 피리미딘일, 티아다이아졸 또는 피라진일 등, 바람직하게는 이미다졸일, 피라졸일, 피리미딘일 또는 티아졸일, 보다 바람직하게는 피라졸일 또는 티아졸일이다. 헤테로아릴 고리는 아릴 고리, 헤테로사이클일 고리 또는 사이클로알킬 고리일 수 있고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고, 비한정적으로 하기를 포함한다:
Figure pct00024
.
헤테로아릴은 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카복시 및 카복실레이트 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬)을 지칭하고, 여기서 일킬의 정의는 전술된 바와 같다. 알콕시의 비한정적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시 및 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카복시 및 카복실레이트 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"아미노 보호기"는 당업계에 공지되어 있는 적절한 아미노 보호기를 지칭하고, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 5Th. Ed. T. W Greene & P. G. M Wuts]에서의 아미노 보호기를 참고하고, 바람직하게는 아미노 보호기는 C1-10 알킬아실 또는 아릴아실, 예컨대 포름일, 아세틸, 벤조일 또는 프탈오일 등일 수 있고, C1-6 알콕시카보닐 또는 C6-10 아릴옥시카보닐, Boc 또는 Cbz일 수 있고, 알킬, 예컨대 트라이틸(Tr), 2,4-다이메톡시벤질(DMB), p-메톡시벤질(PMB) 또는 벤질(Bn)일 수 있다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 기재된 사건 또는 상황이 후속으로 일어날 수 있지만 필연적으로 일어나지는 않음을 의미하고, 이러한 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예컨대 "알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클일"은 이것이 알킬일 수 있지만, 필연적으로 존재할 필요는 없고, 이러한 설명은 알킬로 치환된 헤테로사이클일 및 알킬로 치환되지 않은 헤테로사이클일의 경우를 포함한다.
본 발명의 화합물의 화학 구조에서, 결합 "
Figure pct00025
"은 공간상 배열을 특정하지 않는데, 즉 화학 구조에서 공간상 배열의 이성이 존재하는 경우, 결합 "
Figure pct00026
"은 "
Figure pct00027
" 또는 "
Figure pct00028
"일 수 있거나, "
Figure pct00029
" 및 "
Figure pct00030
" 공간상 배열 둘다를 포함할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 약어는 후술되는 의미를 갖는다.
Figure pct00031
당업자가 본 발명을 보다 충분히 이해할 수 있도록, 본 발명은 특정한 실시예와 연계되어 구체적으로 설명될 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 본 발명은 이에 한정되지는 않는다.
양태에 사용되는 계기의 시험 조건
1. 핵 자기 공명 스펙트럼계(NMR)
계기 모델: 브루커 어드벤스(Bruker Avance) III 400NMR;
내부 표준: 말레산;
시약: d 6-DMSO.
NMR 정량 시험 조건: 특정량의 말레산 및 샘플을 정확히 칭량하고 동일한 NMR 관에 첨가하고, 이들이 완전히 용해될 때까지 d 6-DMSO를 첨가한 후 정량 수소 스펙트럼 검출을 수행하였다.
양태 1
Figure pct00032
단계 1
화합물 a(1.0 eq(당량), 40.0 g, CN 101180269 A에 개시되어 있는 방법에 따라 제조됨), 390 mL의 아세트릴 및 85% 인산(0.6 eq, 3.96 g)을 1 L 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 교반하고 60℃로 가열하고, 인 옥시클로라이드(5.0 eq, 51.62 g)를 반응 용액에 적가하고 적가 후 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 생성물을 10℃로 가열하고, 200 mL의 물 및 160 mL의 암모니아수를 순차적으로 적가하여 pH를 8로 조정하였다. 반응 용액을 추가 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
아미노에탄올(10.0 eq, 41.13 g)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 여과 케이크를 흡인에 의해 여과하고 아세토니트릴 수용액으로 세척하고, 상기 필터 케이크를 에탄올 수용액으로 슬러리화하고, 14.05 g의 화학식 II'의 화합물을 흡인에 의해 2개 단계로 HPLC 순도 94% 및 수율 46.6%로 수득하였다.
양태 2
단계 1
520 kg의 아세토니트릴, 아연 클로라이드(0.3 eq, 4522.5 g) 및 85% 인산(0.6 eq, 6.5 kg)을 3000 L 반응기에 첨가하고, 65.70 kg의 화합물 a를 교반하에 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하고, 인산 옥시클로라이드(5.0 eq, 84.8 kg)를 적가하고 적가 후, 혼합물을 35시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 용액을 20℃ 미만으로 냉각하고, 320 kg의 물을 적가하여 반응 생성물을 급냉각하였다. 적가 완료 후, 암모니아를 적가하여 pH를 8로 조정하였다. 반응 용액을 후속 단계의 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2
아미노에탄올(10.0 eq, 70. 0 kg)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 20℃ 미만으로 냉각하고 원심성 여과하고, 여과 케이크를 200 kg의 정제수로 세척하고 세척 후, 여과 케이크를 혼합된 용매로서 130 kg의 95% 에탄올과 250 kg의 물에 의해 2시간 동안 실온에서 슬러리화 한 후, 여과 건조하여 23.08 kg의 화학식 II'의 화합물을 수득하였다(2개 단계로 HPLC 순도 93%, 총 수율 46.8%).
양태 3
Figure pct00033
단계 1
8.0 kg의 화합물 1,264 kg의 다이클로로메탄, 13.0 kg의 무수 나트륨 아세테이트를 300 L 반응기에 첨가하고 교반하고, 반응 시스템을 냉동된 염수를 통해 0℃로 냉각하고, 17.14 kg의 PCC를 질소 보호하에 회분에 첨가하였다. 첨가 후, 냉동된 염수를 제거하고, 반응 생성물을 자연 가온하여 5시간 동안 반응시켰다. TLC 검출(에틸 아세테이트:석유 에터 = 1:3)이 반응이 완결됨을 나타낸 후, 반응 용액을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 흑색 오일을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로 에틸 아세테이트:석유 에터 = 1:1)에 의해 용리시키고, 양(positive)의 성분을 채집하고 감압하에 농축하고, 64 kg의 에틸 아세테이트를 적가하여 용해시키고, 혼합물을 0.5 N 희석 염산 용액으로 세척한 후 물에 이어 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 6.42 kg의 담황색 오일을 수득하였다.
114 kg의 다이클로로메탄 및 3.05 kg의 60% 나트륨 수화물을 300 L 반응기에 첨가하고 고르게 교반하고, 반응 시스템을 냉동된 염수를 통해 냉각하고, 7.66 kg의 트라이에틸포스포릴아세테이트를 적가하였고, 상기 적가를 약 30분내로 완료하고, 반응 용액을 기포가 생성되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 다이클로로메탄(85 kg) 중 선행 단계에서 수득된 6.4 kg의 화합물 2의 화합물의 용액을 서서히 첨가하였고, 상기 첨가를 약 1시간내에 완료하고, 반응 혼합물을 1.5 내지 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. TLC 검출이 반응이 완결됨을 나타낸 후, 반응 용액을 냉각된 염수를 통해 냉각하고, 암모늄 클로라이드 수용액(1.26 kg의 암모늄 클로라이드를 4.0 kg의 물에 용해시킴)을 기포가 생성되지 않을 때까지 서서히 첨가하고, 혼합물을 약 0.5시간 동안 교반한 후, 정제수를 반응 혼합물이 투명해질 때까지 서서히 적가하고, 층을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 1회 추출하고, 유기 상을 합치고 나트륨 수소 카보네이트 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 미정제 생성물 에스터를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로 에틸 아세테이트:석유 에터 = 1:8)를 통해 용리시키고, 양의 성분을 채집하고 감압하에 농축하여 4.82 kg의 화합물 3을 수율 45.0%로 수득하였다.
단계 2
4.8 kg의 화합물 3 및 58.6 kg의 포름산을 100 L 반응기에 첨가하고, 15분 동안 실온에서 교반한 후, 2.63 kg의 파라포름알데히드를 첨가하였다. 반응 생성물을 3 내지 4시간 동안 90℃에서 온화하게 환류시켰다. TLC 검출은 원료 물질점이 사라짐을 나타냈고, 반응 용액 중 대부분의 포름산이 농축하고(약 1/5이 잔류함), 1 M 염산을 첨가하여 pH를 1.0으로 조정하고 반응 용액을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 칼륨 카보네이트 포화 수용액을 첨가하여 pH를 8.0으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 합치고 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한 후, 여과물을 농축하여 총 2.42 kg의 화합물 4를 수율 73.5%로 수득하였다.
단계 3
2.4 kg의 화합물 4를 20 L 반응 플라스크에 첨가한 후, 5.9 kg 메탄올을 첨가하고, 반응 온도를 30℃ 미만으로 제어하고, 1.49 kg의 칼륨 하이드록사이드를 회분에 첨가하고, 상기 첨가를 약 1.5시간내에 완료하고, 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 반응시켰다. TLC 검출이 반응이 완결됨을 나타낸 후, 반응 생성물을 빙욕에서 메탄올 중 4 N 염산에 의해 pH 4 내지 5로 조정하고, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 2.7 kg의 아세토니트릴을 첨가하여 교반하고 결정화시키고 여과하여 1.06 kg의 화합물 c를 수율 52.1%로 수득하였다.
양태 4
Figure pct00034
1.0 kg의 화합물 c 및 9.4 kg의 아세토니트릴을 20 L 반응 플라스크에 첨가하고, 30 g의 N,N-다이메틸포름아미드를 적가하였다. 630 g의 옥살일 클로라이드를 빙수욕에서 서서히 적가하였다. 적가 후, 반응 용액을 5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 소량의 고체가 반응 용액의 하단에 잔류하였고, 반응 용액을 추가 처리 없이 후속 단계의 축합 반응에 바로 사용하였다.
1.15 kg의 화학식 II'의 화합물을 7.2 kg의 N-메틸피로리돈에 용해시키고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 선행 단계로부터의 반응 용액을 빙수욕에서 적가하고 밤새 실온에서 교반하였다. TLC 검출은 반응이 완결됨을 나타냈다. 반응 용액을 약 40℃의 온수(45.0 kg)에 붓고 교반하고, 10% 나트륨 하이드록사이드 용액을 서서히 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 침전된 황색 고체를 여과하고, 수득된 여과 케이크를 40℃의 온수(약 5.0 kg)로 슬러리화한 후 여과하고, 여과 케이크를 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 물을 분리한 후, 유기 상을 건조시키고 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 구배 용리에서, 초기 용리액은 다이클로로메탄:메탄올(25:1)이었고, 최종적으로는 15:1로 증가시켰다. 양의 성분을 채집하고 농축하여 1.12 kg의 화학식 I의 화합물을 수율 74.5%로 수득하였다.
비교 양태 1
단계 1
CN 101180269 A에서 양태 5의 방법에 따라, 물질 질량 27 kg의 화합물 a, 물질 질량 69.7 kg(10.0 eq)의 인 옥시클로라이드 및 13.5 L의 메탄올로 20 kg의 화합물 b를 수득하였다(순도는 정량 수소 스펙트럼 검출(내부 표준 방법)에 의해 검출된 35%이었고, 실질 수율은 26.7%임).
단계 2
CN 101180269 A에서 양태 6의 방법에 따라, 선행 단계에서 수득된 화합물 b를 반응시켜 4.0 kg의 화학식 II'의 화합물을 HPLC 순도 93%로 수득하였다(총 수율은 2개 단계로 19.7%임).
비교 양태 2
화합물 a(1.0 eq, 40.0 g), 390 mL의 아세토니트릴 및 85% 인산(0.6 eq, 3.96 g)을 1 L 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 교반하고 60℃로 가열하고, 인 옥시클로라이드(5.0 eq, 51.62 g)를 반응 용액에 적가하고 적가 후 4시간 동안 가온하여 환류시켰다. 반응 생성물을 10℃로 냉각하고, 200 mL의 물 및 160 mL의 암모니아수를 순차적으로 적가하여 pH를 8로 조정하였다.
30 mL의 암모니아 하이드록사이드 및 50 mL의 에탄올을 상기 반응 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 4시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각하고 흡인에 의해 여과하고, 여과 케이크를 아세토니트릴 수용액으로 세척하고 에탄올 수용액에 의해 2시간 동안 슬러리화시키고 흡인에 의해 여과하여 12 g의 생성물을 수득하였고(2개 단계로 수율 43%, HPLC 93%), 상기 생성물은 미량(약 0.3%)의 부산물 프탈이미드를 함유하였는데, 이는 후속 반응으로 제거하기에 어려웠다.
비교 양태 3
화합물 a(1.0 eq, 80.0 g), 800 mL의 아세토니트릴 및 40 mL의 메탄올을 3 L 반응 플라스크에 순차적으로 첨가하고 교반하고 60℃로 가열하고, 인 옥시클로라이드(5.0 eq, 103.2 g)를 반응 용액에 적가하고 적가 완료 후, 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하고 54시간 동안 반응시키고, TLC 검출은 미반응한 화합물 a가 여전히 다량으로 존재함을 나타냈고, 후처리는 어려웠고, 반응 수율을 계산할 수 없었다.
본 발명이 이의 특정 양태에 따라 기재되었음에 기인하여, 특정 변형 및 등가의 변동이 당업자에게 명백하고 본 발명의 범주에 포함된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 III의 화합물을 촉매 존재하에 인 옥시클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 촉매는 촉매 A를 포함하되, 상기 촉매 A는 물, 인산 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 중 하나 이상, 바람직하게는 물, 인산, 나트륨 포스페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 제일철 포스페이트, 나트륨 이수소 포스페이트 및 칼륨 이수소 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 중 하나 이상인, 제조 방법:
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알콕시, 프탈이미도,
    Figure pct00036
    로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 알킬 및 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 아미노 보호기, 알킬, 사이클로알킬, 알카노일, 알켄일, 알킨일, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 알카노일, 알켄일, 알킨일, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3은 독립적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    Figure pct00037
    의 구조를 갖고;
    T는 -(CH2)r-, -O(CH2)r-, -NH(CH2)r- 및 -S(CH2)r로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 III의 화합물 대 촉매 A의 몰비가 1:0.01 내지 1:1, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:0.7인, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이 하기 화학식의 화합물인, 제조 방법:
    Figure pct00038

    상기 식에서,
    R1은 프탈이미도,
    Figure pct00039
    Figure pct00040
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 아미노 보호기, 알킬, 사이클로알킬, 알카노일, 알켄일, 알킨일, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 알카노일, 알켄일, 알킨일, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-C6 알킬이고;
    L은 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤일, N-알킬피롤일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일 및 테트라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤일, N-알킬피롤일, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일 및 테트라졸일은 할로겐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 0, 1 또는 2이다.
  4. 제3항에 있어서,
    화학식 II의 화합물이 하기 화학식의 화합물인, 제조 방법:
    Figure pct00041
    .
  5. 제1항에 있어서,
    촉매가 촉매 B를 추가로 포함하되, 상기 촉매 B가 금속 촉매 및 루이스 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 중 하나 이상, 바람직하게는 철, 코발트, 니켈, 구리, 은, 백금, 금, 팔라듐, 로듐, 아연, 알루미늄 클로라이드, 제이철 클로라이드, 붕소 트라이플루오라이드, 안티몬 펜타플루오라이드, 니오븀 펜타클로라이드, 아연 클로라이드 및 구리 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 알루미늄 클로라이드, 제이철 클로라이드 또는 아연 클로라이드인, 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    촉매가 인산 및 철, 인산 및 제이철 클로라이드, 인산 및 알루미늄 클로라이드, 인산 및 아연 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 아연 클로라이드, 나트륨 이수소 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 제이철 클로라이드, 또는 칼륨 이수소 포스페이트 및 아연 클로라이드를 포함하는, 제조 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    화학식 III의 화합물 대 촉매 B의 몰비가 1:0.01 대 1:1, 바람직하게는 1:0.1 대 1:0.7인, 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계; 및
    추가로, 화학식 II의 화합물을 하이드라진, NaBH4, KBH4, 알킬카복시산, 무기산, 암모니아 및 아미노-치환된 C1-C6 알킬 알코올, 바람직하게는 아미노-치환된 C1-C6 알킬 알코올, 보다 바람직하게는 아미노에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 탈보호 시약과 반응시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 II'의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00042
    .
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 레나티닙(lenatinib) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    제8항에 정의된 화학식 II'의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    화학식 II'의 화합물을 R이 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는
    Figure pct00043
    과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
    Figure pct00044
    .
  13. 제12항에 있어서,
    제8항에 정의된 화학식 II'의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    화학식 II'의 화합물을 R이 하이드록시, 알콕시 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는
    Figure pct00045
    와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  15. 제12항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 p-톨루엔설포네이트, 메실레이트, 말리에이트, 숙시네이트 및 말레이트, 바람직하게는 말리에이트, 보다 바람직하게는 다이말리에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  16. (1) 하기 화학식 IV의 화합물을 촉매 존재하에 인 옥시클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IV'의 화합물을 제조하는 단계로서, 상기 촉매는 물, 인산, 나트륨 포스페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 포스페이트, 제일철 포스페이트, 나트륨 이수소 포스페이트, 칼륨 이수소 포스페이트, 인산 및 철, 인산 및 제이철 클로라이드, 인산 및 알루미늄 클로라이드, 인산 및 아연 클로라이드, 이나트륨 수소 포스페이트 및 아연 클로라이드, 나트륨 이수소 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 알루미늄 클로라이드, 칼륨 이수소 포스페이트 및 제이철 클로라이드, 및 칼륨 이수소 포스페이트 및 아연 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단계;
    (2) 하기 화학식 IV'의 화합물을 하이드라진, NaBH4, KBH4, 알킬카복시산, 무기산, 암모니아 및 아미노-치환된 C1-C6 알킬 알코올, 바람직하게는 아미노-치환된 C1-C6 알킬 알코올, 보다 바람직하게는 아미노에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 탈보호 시약과 반응시켜 하기 화학식 II'의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (3) 하기 화학식 II'의 화합물을
    Figure pct00046
    와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00047

    Figure pct00048

    Figure pct00049

    상기 식에서,
    R1은 프탈이미도 및
    Figure pct00050
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 아미노 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 동시에 수소가 아니고;
    R은 하이드록시, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제16항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 p-톨루엔설포네이트, 메실레이트, 말리에이트, 숙시네이트 및 말레이트, 바람직하게는 말리에이트, 보다 바람직하게는 다이말리에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    R이 하이드록시이고, 반응을 축합제의 존재하에 수행하되, 상기 축합제가 DCC, EDC, BOP, HBTU 및 EEDQ, 바람직하게는 EEDQ로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 방법.
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