BR112020007424A2

BR112020007424A2 - Métodos de preparação de compostos

Info

Publication number: BR112020007424A2
Application number: BR112020007424-1A
Authority: BR
Inventors: Guobing FENG; Yongxing CAO; Peng Zhang; Zhenjun QIU; Long Zhang
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.
Priority date: 2017-10-18
Filing date: 2018-10-17
Publication date: 2020-12-08
Also published as: CN110770231B; WO2019076316A1; RU2020115609A; JP2020537650A; US20200239443A1; EP3699177A1; KR20200072491A; CN110770231A; AU2018351539A1; CA3079277A1; MX2020004034A; US11407734B2; EP3699177A4; TWI691495B; RU2020115609A3; TW201917125A

Abstract

é fornecido um método de preparação de um inibidor de tirosina quinase e um intermediário do mesmo. especificamente, é fornecido um método para preparar um composto de cianoquinolina. o método possui alto rendimento, boa pureza de produto e condições reacionais moderadas.

Description

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS

[001] O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Chinês Nº. CN201710978352,8 depositado em 18 de outubro de 2017, cujo conteúdo é incorporado na presente invenção por referência em sua totalidade.

Campo da invenção

[002] A presente invenção pertence ao campo farmacêutico, que se relaciona a um método de preparação de um inibidor de tirosina e um intermediário do mesmo.

Antecedentes técnicos

[003] Nos últimos anos, a taxa de mortalidade devido a tumores na China tem aumentado. A taxa de mortalidade devido a tumores malignos em residentes urbanos é de cerca de 100-200/100.000, e o câncer ameaça seriamente a vida e a qualidade de vida das pessoas. A quimioterapia ou radioterapia usando fármacos tradicionais de quimioterapia é altamente tóxica e pouco específica para a proliferação de tumores malignos. Portanto, atualmente um tópico muito desafiador e significativo na ciência da vida é encontrar medicamentos antitumorais eficazes e com baixa toxicidade. As tirosinas quinases receptoras são uma classe de proteínas transmembranares envolvidas na transdução de sinal, as quais são expressas em uma variedade de células e regulam crescimento celular, diferenciação e neovascularização. Estudos demonstram que mais de 50% dos produtos de proto-oncogenes e oncogene possuem atividade de tirosina quinase, e sua expressão anormal causará tumorigênese. Além disso, também estão intimamente relacionados à invasão e metástase tumoral, neovascularização de tumores e resistência à quimioterapia de tumores. Os inibidores de tirosina quinase estão no mercado desde 2001 e se tornaram uma nova classe de medicamentos anticâncer de maneira significativa.

[004] Vários inibidores de tirosina quinase têm sido revelados no estado da técnica, tais como e Canertinib (CI-1033), BIBW-2992, Neratinib (HKI-272), Pelitinib (EKB-569), etc. LX. ' FE A cl o LX NS HN Cl Ro DA Am. N o n2 Canertinib PF-00299804

SO F AA) seo IX ee AX NOZA HN fe) NA HN Cl Db o nº O nº

O BIBW 2992 Neratinib

F

PN "OO : Po nó Pelitinib

[005] O WO2011029265 revela um inibidor de tirosina quinase eficaz e um método de preparação do mesmo. Seu nome químico é (R,E)-N-(4-((3-cloro-4- (piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-3-ciano-7-etoxyquinolin-6-il)-3-(1- metilpirrolidin-2-il)acrilamida e sua estrutura é representada pela fórmula |. O composto tem vantagens farmacodinâmicas evidentes. CN102933574A descreve uma forma de dimaleato do composto, a qual possui propriedades físicas e químicas, assim como propriedades farmacocinéticas e biodisponibilidade aprimoradas. o LS) Quad A ex PESSOO! ? o nº no” 1

[006] No processo de preparação de vários inibidores de tirosina quinase existentes, a preparação de um composto de cianoquinolina representado pela fórmula Il a partir de um composto representado pela fórmula Ill é uma etapa muito crítica, a qual afeta o rendimento e o cronograma de todo o processo de produção.

R A) <h o = n SS) ] HN R Ri NC SS 4 QI TT So R3 N 2 H Ro N UI "

[007] CN101180269A relata um método de preparação do composto representado pela fórmula Il usando 10 equivalentes de oxicloreto de fósforo como matéria-prima e metanol para catalisar a reação. O rendimento da reação é baixo, o tempo reacional é longo, o produto reacional é viscoso, o pós- tratamento é muito complicado e a pureza não é alta quando se usa o método para produção industrial. Ao mesmo tempo, devido à forte corrosividade e forte irritação do oxicloreto de fósforo, a saúde física dos trabalhadores da produção é afetada seriamente quando usada em grandes quantidades; a reação entre o metanol e o oxicloreto de fósforo é violenta e a temperatura do sistema é difícil de se controlar, o que causa facilmente acidentes de segurança durante a produção em larga escala. Portanto, há uma necessidade urgente de um método de preparação do composto representado pela fórmula Il com alto rendimento, boa pureza do produto, pequena quantidade de oxicloreto de fósforo e condições reacionais moderadas.

Conteúdo da presente invenção

[008] A fim de superar as deficiências da anterioridade, o objetivo da presente invenção visa fornecer um novo método de preparação de um inibidor de tirosina e um intermediário do mesmo.

[009] Um aspecto da presente invenção é fornecer um método de preparação de um composto representado pela fórmula Il, R3 AR) A 1 o É n ] ANS Rg,

R NC NO ROS OA — mo R7 Nº > H R3 N um 1" em que, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, R H;3C AN a 37x Dx o. OND halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alcóxi, ftalimido, Re , CH o e

H N Ap ' CHs O; em que cada um dentre alquila, alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, amino, nitro e ciano;

[010] cada um dentre Ra e R» é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, grupo protetor amino, alquila, cicloalquila, alcanoíla, alquenila, alquinila, arila e heteroarila; em que cada um dos alquila, cicloalquila, alcanoíla, alquenila, alquinila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, amino, nitro e ciano;

[011] R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, hidroxila e alcóxi;

[012] cada um dentre R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, nitro, ciano e alcóxi; NO .

[013] Ra tem a seguinte estrutura: T >

[014] T é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CH>2)r-, -O(CH>2)r-, -NH(CH>2)r- e -S(CH>2)r;

[015] L é selecionado a partir do grupo que consiste em arila e heteroarila, preferencialmente fenila, furila, tienila, piridila, pirrolila, N-alquilpirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila e tetrazolila, cada uma dentre arila e heteroarila é opcional e adicionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila;

[016] né 0, 1,2, 3 ou 4;r é 0, 1 ou 2;

[017] o método compreende uma etapa de reação de um composto representado pela fórmula Ill com oxicloreto de fósforo na presença de um catalisador, em que o catalisador inclui um catalisador A, o catalisador A pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em água, ácido fosfórico e fosfato.

[018] O fosfato pode ser um sal de íon metálico ou sal de amônio e pode ser, por exemplo, fosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato de potássio, fosfato ferroso, dihidrogenofosfato de sódio, dihidrogenofosfato de potássio, fosfato de zinco, fosfato férrico, fosfato de amônio e afins.

[019] Em certas modalidades, o catalisador A é preferencialmente um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em água, ácido fosfórico, fosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato de potássio, fosfato ferroso, dihidrogenofosfato de sódio e dihidrogenofosfato de potássio.

[020] O solvente usado na reação pode ser um solvente convencional, tal como um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, dimetilsulfóxido, éter, éter isopropílico, éter metil terc- butílico, acetonitrila e propionitrila, preferencialmente acetonitrila.

[021] A temperatura da reação pode ser de 0ºC a 200ºC, preferencialmente 20ºC a 100ºC e mais preferencialmente 40ºC a 80ºC.

[022] Em certas modalidades, a razão molar do composto representado pela fórmula Ill para o oxicloreto de fósforo pode ser de 1:1 a 1:20, preferencialmente 1:1 a 1:8.

[023] Em certas modalidades, a razão molar do composto representado pela fórmula Ill para o catalisador A pode ser de 1:0,01 a 1:1, preferencialmente 1:0,1 a 1:0,7.

[024] Em certas modalidades, o catalisador compreende, adicionalmente, um catalisador B e o catalisador B pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em um catalisador metálico e um ácido de Lewis.

[025] O catalisador metálico pode ser um metal de transição e afins, tais como ferro, cobalto, níquel, cobre, prata, platina, ouro, paládio, ródio, zinco e afins.

[026] O ácido de Lewis pode ser cloreto de alumínio, cloreto férrico, trifluoreto de boro, pentafluoreto de antimônio, pentacloreto de nióbio, cloreto de zinco, cloreto de cobre e afins.

[027] O catalisador B preferencial pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em ferro, cobalto, níquel, cobre, prata, platina, ouro, paládio, ródio, zinco, cloreto de alumínio, cloreto férrico, trifluoreto de boro, pentafluoreto de antimônio, pentacloreto de nióbio, cloreto de zinco e cloreto de cobre, mais preferencialmente cloreto de alumínio, cloreto férrico ou cloreto de zinco.

[028] Em certas modalidades, o catalisador usado na reação pode incluir água e ferro, água e cobre, água e prata, água e platina, água e ouro, água e cloreto de alumínio, água e cloreto férrico, água e trifluoreto de boro, água e cloreto de zinco, água e cloreto de cobre, ácido fosfórico e ferro, ácido fosfórico e cobre, ácido fosfórico e prata, ácido fosfórico e platina, ácido fosfórico e ouro, ácido fosfórico e cloreto de alumínio, ácido fosfórico e cloreto férrico, ácido fosfórico e trifluoreto de boro, ácido fosfórico e cloreto de zinco, ácido fosfórico e cloreto de cobre, hidrogenofosfato dissódico e ferro, hidrogenofosfato dissódico e cobre, hidrogenofosfato dissódico e prata, hidrogenofosfato dissódico e platina, hidrogenofosfato dissódico e ouro, hidrogenofosfato dissódico e cloreto de alumínio, hidrogenofosfato dissódico e cloreto férrico, hidrogenofosfato dissódico e boro trifluoreto de hidrogenofosfato dissódico e cloreto de zinco, hidrogenofosfato dissódico e cloreto de cobre, fosfato de sódio e ferro, fosfato de sódio e cobre, fosfato de sódio e prata, fosfato de sódio e platina, fosfato de sódio e ouro, fosfato de sódio e cloreto de alumínio, fosfato de sódio e cloreto férrico, fosfato de sódio e trifluoreto de boro, fosfato de sódio e cloreto de zinco, fosfato de sódio e cloreto de cobre, dihidrogenofosfato de potássio e ferro, dihidrogenofosfato de potássio e cobre, dihidrogenofosfato de potássio e prata, dihidrogenofosfato de potássio e platina, dihidrogenofosfato de potássio e ouro , dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de alumínio, dihidrogenofosfato de potássio e cloreto férrico, dihidrogenofosfato de potássio e trifluoreto de boro, dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de zinco e dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de cobre, preferencialmente ácido fosfórico e ferro, ácido fosfórico e cloreto férrico, ácido fosfórico e cloreto de zinco, ácido fosfórico e cloreto de alumínio, hidrogenofosfato dissódico e cloreto de alumínio, hidrogenofosfato dissódico e cloreto férrico, hidrogenofosfato dissódico e cloreto de zinco ou dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de zinco.

[029] Em certas modalidades preferenciais, o catalisador usado na reação pode inclui ácido fosfórico e ferro, ácido fosfórico e cloreto férrico, ácido fosfórico e cloreto de alumínio, ácido fosfórico e cloreto de zinco, hidrogenofosfato dissódico e cloreto de zinco, dihidrogenofosfato de sódio e cloreto de alumínio, dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de alumínio, dihidrogenofosfato de potássio e cloreto férrico ou dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de zinco.

[030] Em certas modalidades, a razão molar do composto representado pela fórmula Ill para o catalisador B pode ser de 1:0,01 a 1:1, preferencialmente 1:0,1 a 1:0,7.

[031] Em certas modalidades, o composto representado pela Fórmula Ill é o LÃ PO, R5=0 Nº H 1

[032] o composto representado pela fórmula || é

SL HN Al R; RN CN OS , em que,

Ro R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em ftalimido, RO Hen N Ga aC. NOÉ NR N Pa - CH; O «e CH o

[033] cada um dentre Ra e Ru é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, grupo protetor amino, alquila, cicloalquila, alcanoíla, alquenila, alquinila, arila e heteroarila; em que cada um dos alquila, cicloalquila, alcanoíla, alqguenila, alquinila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, amino, nitro e ciano;

[034] cada um dentre R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, nitro, ciano e alcóxi;

[035] Rs é C1-Cs alquila;

[036] Lé selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, furila, tienila, piridila, pirrolila, N-alquilpirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila e tetrazolila, cada um dentre fenila, furila, tienila, piridila, pirrolila, N-alquilpirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila e tetrazolila é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila;

[037] né 0, 1,2, 3 ou 4;r é 0, 1 ou 2.

[038] Em outras modalidades, o composto representado pela Fórmula Ill é Cc! o o. o

COS to Nº A H 7

[039] o composto representado pela fórmula || é

Cc

SS : À & CO x ) o Z Eto' N .

[040] Outro aspecto da presente invenção é fornecer, adicionalmente, um método de preparação de um composto representado pela fórmula |l', compreendendo uma etapa de reação do composto representado pela fórmula Il com um reagente de desproteção.

Cc es Eto' nº 1 .

[041] O reagente de desproteção pode ser hidrazina, NaBHa, KBHa, ácido alquilcarboxílico (tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico e afins), ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico e afins), amônia ou álcool alquílico C1-Cs substituído com amino (aminometanol, aminoetanol e afins), preferencialmente álcool alquílico C1-Cs substituído com amino e, mais preferencialmente, aminoetanol. O solvente usado na reação pode ser um solvente convencional, tal como um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, dimetilsulfóxido, éter, éter isopropílico, éter metil terc-butílico, acetonitrila, propionitrila, metanol, etanol, álcool isopropílico e água.

[042] A temperatura da reação pode ser de 0ºC a 200ºC, preferencialmente 20ºC a 100ºC e mais preferencialmente 40ºC a 80ºC.

[043] O composto representado pela fórmula Il pode ser preparado pelo método de acordo com a presente invenção. Quando o reagente de desproteção é um aminoálcool, o composto representado pela fórmula II obtido pela reação tem alta pureza, os subprodutos são facilmente removidos, o pós-tratamento é simples e o método é conveniente para produção industrial.

[044] Em certas modalidades, a razão molar do composto representado pela fórmula |l para o reagente de desproteção pode ser de 1:1 a 1:30, preferencialmente 1:1 a 1:15.

[045] Outro aspecto da presente invenção é fornecer, adicionalmente, um método de preparação de neratinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo a etapa de preparar o composto representado pela fórmula Il de acordo com a presente invenção.

[046] Além disso, o método pode compreender, adicionalmente, a etapa de preparar o composto representado pela fórmula Il de acordo com a presente invenção.

[047] Além disso, o método pode compreender, adicionalmente, uma Boy NAN AR etapa de reação do composto representado pela fórmula Il com CH; o , em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxila, alcóxi e halogênio. Esta reação pode ser realizada pelos métodos divulgados na anterioridade (por exemplo, CN100537518C).

[048] Outro aspecto da presente invenção é fornecer, adicionalmente, um método de preparação de um composto representado pela fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo a etapa de preparar o composto representado pela fórmula Il de acordo com a presente invenção.

[049] Além disso, o método pode compreender, adicionalmente, a etapa de preparar o composto representado pela fórmula |l' de acordo com a presente invenção.

[050] Além disso, o método pode compreender, adicionalmente, uma Ao | etapa de reação do composto representado pela fórmula Il com CHs oo em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxila, alcóxi e halogênio. Esta reação pode ser realizada pelos métodos divulgados na anterioridade.

[051] Em certas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula | pode ser p-toluenossulfonato, mesilato, maleato, succinato ou malato, preferencialmente maleatoy mais preferencialmente dimaleato. O sal do composto representado pela fórmula | pode ser preparado pelos métodos divulgados na anterioridade (por exemplo, CN102933574A).

[052] Outro aspecto da presente invenção é fornecer, adicionalmente, um método de preparação de um composto representado pela fórmula |, compreendendo, 1) reagir um composto representado pela fórmula IV com oxicloreto de fósforo na presença de um catalisador para preparar um composto representado pela fórmula IV", Cc cr o. O Do

HN N Eto” N = > H Eto N v ww em que, Ro R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em ftalimido e RO

[053] cada um dentre R, e R», é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio e grupo protetor amino e R. e Ry não são hidrogênio ao mesmo tempo;

[054] o catalisador é selecionado a partir do grupo que consiste em água, ácido fosfórico, fosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato de potássio, fosfato ferroso, dihidrogenofosfato de sódio, dihidrogenofosfato de potássio, ácido fosfórico e ferro, ácido fosfórico e cloreto férrico, ácido fosfórico e cloreto de alumínio, ácido fosfórico e cloreto de zinco, hidrogenofosfato dissódico e cloreto de zinco, dihidrogenofosfato de sódio e cloreto de alumínio, dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de alumínio, dihidrogenofosfato de potássio e cloreto férrico e dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de zinco;

[055] 2) reagir o composto representado pela fórmula IV' com um reagente de desproteção para preparar um composto representado pela fórmula |!', Cl Cl O. O.

DS O O e D “oO e ) Eto” nº Eto nº wWw" nr

[056] o agente de desproteção é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrazina, NaBHa, KBHa, ácido alquilcarboxílico, ácido inorgânico, amônia e álcool alquílico C1-Cs substituído com amino, preferencialmente álcool alquílico C1-Cs substituído com amino, mais preferencialmente etanolamina;

[057] 3) reagir um composto representado pela fórmula |l' com A? CH O para preparar um composto representado pela fórmula |,

e x LO EtO” nó eo “" NÃ UM Hã |

[058] em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxila, alcóxi e halogênio.

[059] O sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula | é selecionado a partir do grupo que consiste em p-toluenossulfonato, mesilato, maleato, succinato e malato, preferencialmente maleato, mais preferencialmente dimaleato.

[060] Em certas modalidades, R é hidroxila, e então, a reação do método é realizada na presença de um agente de condensação e o agente de condensação é selecionado a partir do grupo que consiste em DCC, EDC, BOP, HBTU e EEDO, preferencialmente EEDO.

[061] No método de preparação do intermediário de inibidor de tirosina quinase da presente invenção, o rendimento e pureza da reação são inesperada e consideravelmente melhorados, ao passo que a quantidade de oxicloreto de fósforo é reduzida ao selecionar catalisadores diferentes ou combinações de catalisadores. Devido à melhoria em rendimento e pureza da reação, a solução reacional pode ser diretamente colocada na reação seguinte após um pós- tratamento simples, o que reduz o tempo de processamento de produto no processo de produção e melhora significativamente a eficiência da produção. Além disso, o método de preparação da presente invenção possui condições reacionais leves e controláveis, o que reduz bastante o risco de segurança da produção industrial.

[062] Salvo indicado o contrário, os termos usados no relatório descritivo e reivindicações têm os significados descritos abaixo.

[063] O termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado, o qual é um grupo de cadeia linear ou ramificada compreendendo 1 a átomos de carbono, preferencialmente uma alquila compreendendo 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, —n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1- dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, — n-hexila, —1-etil-2-metilpropila, — 1,1,2-trimetilpropila, — 1,1- dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2- metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2-etilpentila, 3- etilpentila , n-octila, 2,3-dimetil-hexila, 2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 2,2- dimetil-hexila, 3,3-dimetil-hexila, 4,4-dimetil-hexila, 2-etil-hexila, 3-etil-hexila, 4- etil-hexila, 2-metil-2-etilpentila, 2-metil-3-etilpentila, n-nonila, 2-metil-2-etil- hexila, 2-metil-3-etil-hexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietil-hexila, 2,2-dietil- hexila e vários isômeros ramificados dos mesmos. Mais preferencialmente, uma alquila inferior compreendendo 1 a 6 átomos de carbono, exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc- butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2- metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, 2,3-dimetilbutila e afins. A alguila pode ser substituída ou não substituída e, quando a alquila é substituído, o(s) substituinte(s) pode ser substituído em qualquer local de ligação disponível. O substituinte é preferencialmente um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em grupo alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, mercapto, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxi, heterocicliloxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio, oxo, carboxila e carboxilato.

[064] O termo "cicloalquila" refere-se a um grupo substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado compreendendo 3 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 3 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo- heptila, ciclo-heptatrienila, ciclo-octila e afins. Cicloalquila policíclica inclui uma cicloalquila compreendendo um anel espiro, um anel fundido ou um anel em ponte.

[065] O termo "heterociclila" refere-se a um grupo substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado contendo 3 a 20 átomos no anel, um ou mais dos quais são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de O a 2), mas excluindo -O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel e os átomos restantes do anel são átomos de carbono. Preferencialmente, a heterociclila contém 3 a 12 átomos no anel, em que 1 a 4 átomos são heteroátomos; mais preferencialmente, a heterociclila contém 3 a 6 átomos no anel. Os exemplos não limitantes de heterociclila monocíclica incluem pirrolidnila, imidazolila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, diidroimidazolila, diidrofurila, diidropirazolila, diidropirrolila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila e afins, preferencialmente piperidinila or pirrolidnila. À heterociclila policíclica inclui heterociclila compreendendo um anel espiro, um anel fundido ou um anel em ponte.

[066] O termo "arila" refere-se a um anel monocíclico todo de carbono com 6 a 14 membros ou um anel policíclico fundido (isto é, o anel compartilha um par adjacente de átomos de carbono) com um sistema n-elétron conjugado, preferencialmente arila com 6 a 10 membros, por exemplo, fenila e naftila. O anel arila pode ser fundido com um anel heteroarila, um anel heterociclila ou um anel cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é um anel arila e os exemplos não limitantes incluem: DB Bcoooto: COUTO OO to o o o o N N N S - N TI OD UI CO SO Do

[067] A arila pode ser substituída ou não substituída e, quando substituída, o(s) substituinte(s) é/são, preferencialmente, um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do seguinte grupo que consiste em grupo alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, mercapto, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio, carboxila e carboxilato, preferencialmente fenila.

[068] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema heteroaromático de 5 a 14 membros compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, S e N. A heteroarila é preferencialmente heteroarila de 5 a 12 membros, por exemplo, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, tiadiazol, pirazinila e afins, preferencialmente imidazolila, pirazolila, pirazolila ou tiazolila; mais preferencialmente pirazolila ou tiazolila. O anel heteroarila pode ser fundido com um anel arila, um anel heterociclila ou um anel cicloalquila, em que o anel conectado à estrutura parental é um anel heteroarila e exemplos não limitantes incluem: o RW NA N H N

DO EO OE O N N N o N Ss

A OO

[069] A heteroarila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída e, quando substituída, o(s) substituinte(s) é/são, preferencialmente, um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do seguinte grupo que consiste em grupo alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, mercapto, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio, carboxila e carboxilato.

[070] O termo "alcoxi" refere-se a um -O-(alquila) ou um -O-(cicloalquila não substituída), em que a definição de alquila é conforme definido acima. Exemplos não limitantes de alcóxi incluem: metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexiloxi. O alcoxi pode ser opcionalmente substituído ou não substituído e, quando substituído, o(s) substituinte(s) é/são, preferencialmente, um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do seguinte grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, mercapto, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio, carboxila e carboxilato.

[071] O termo "halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[072] "Grupo protetor amino" é um grupo protetor amino apropriado conhecido na técnica, vide grupo protetor amino na literatura ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5º Edição. T. W Greene & P. G. M Wuts), preferencialmente, o grupo protetor amino pode ser uma C1-10 alquilacila ou uma arilacila, por exemplo: formila, acetila, benzoila, ftaloíla e afins; pode ser um C1. 6 alquilsulfonila ou um Creio arilsulfonila; também pode ser um Cs alcoxicarbonila ou um Cçe-10 ariloxicarbonila, Boc ou Cbz; também pode ser uma alquila, por exemplo: tritila (Tr), 2,4-dimetoxibenzila (DMB), p-metoxibenzila (PMB) ou benzila (Bn).

[073] "Opcional "ou" opcionalmente "signifia que o evento ou circunstância descrita posteriormente pode, mas não precisa ocorrer e tal descrição inclui a situação na qual o evento ou circunstância ocorre ou não. Por exemplo, "a heterociclila opcionalmente substituído por alquila" significa que a alquila pode, mas não precisa existir e tal descrição inclui a situação do heterociclila ser substituída por alquila e a heterociclila não ser substituída por alquila.

[074] Na estrutura química do composto da presente invenção, a ligação " “é” não especifica uma configuração, isto é, caso haja isomerismo configuracional na estrutura química, a ligação" " pode ser ".““”, " /” ou pode conter tanto a configuração "“*“ como "/”.

[075] Salvo indicado o contrário, as abreviações usadas no relatório descritivo e reivindicações têm os significados descritos abaixo.

Descrição detalhada da modalidade preferencial

[076] A seguir, a presente invenção será explicada em detalhes em conjunto com exemplos específicos, de modo que os técnicos no assunto possam entender mais amplamente a presente invenção. Os exemplos a seguir ilustram adicionalmente a presente invenção, mas a presente invenção não se limitada a tais.

[077] Condições de teste do instrumento usado nas modalidades:

1. Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN)

[078] Modelo do instrumento: Bruker Avance Ill 400RMN, padrão interno: ácido maleico; reagente: ds-DMSO;

[079] Condições quantitativas de teste RMN: uma certa quantidade de ácido maleico e uma amostra foram pesadas com precisão e adicionadas ao mesmo tubo de RMN, e ds-DMSO foi adicionado por agitação até estar completamente dissolvido e, em seguida, realizou-se a detecção quantitativa do espectro de hidrogênio.

Modalidade 1 LON à —=—“ CO RS O Q Etapa 1

[080] O composto a (1,0 eq, 40,0 g, preparado de acordo com o método divulgado em CN101180269A), 390 mL de acetonitrila e ácido fosfórico a 85% (0,6 eq, 3,96 g) foram adicionados sequencialmente a um balão de reação de 1 L, agitados e aquecidos a 60ºC; oxicloreto de fósforo (5,0 eq, 51,62 g) foi adicionado gota a gota à solução de reação e aquecido ao refluxo por 4 h após a adição gota a gota. A reação foi resfriada a 10ºC e 200 mL de água e 160 mL de água de amônia foram adicionados sequencialmente gota a gota para ajustar o pH para 8. A solução reacional foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 2

[081] Adicionou-se aminoetanol (10,0 eq, 41,13 g) à solução reacional e a mistura foi aquecida até 50ºC durante 3 h e, em seguida, foi resfriada até temperatura ambiente. O resíduo de filtração foi filtrado por sucção e lavado com solução aquosa de acetonitrila e o resíduo de filtração foi misturado com solução aquosa de etanol e 14,05 g do composto representado pela fórmula |l' foram obtidos através de filtração por sucção com uma pureza de HPLC de 94% e um rendimento de 46,6% em duas etapas.

Modalidade 2 Etapa 1

[082] Adicionaram-se 520 kg de acetonitrila, cloreto de zinco (0,3 eq, 4522,5 g) e ácido fosfórico 85% (0,6 eq, 6,5 kg) em um reator de 3000 L, e 65,70 kg de composto a foram adicionados sob agitação, a solução reacional foi aquecida até 60ºC, adicionou-se, gota a gota, oxicloreto de fósforo (5,0 eq, 84,8 kg) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 35 h após a adição gota a gota. À solução reacional foi resfriada abaixo de 20ºC e 320 kg de água foram adicionados, gota a gota, para extinguir a reação. Adicionou-se amônia gota a gota após a conclusão da adição gota a gota para ajustar o pH até 8. A solução reacional foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 2

[083] Adicionou-se aminoetanol (10,0 eq, 70,0 kg) à solução reacional e a mistura foi aquecida a 60ºC para reação durante 4 h. A solução reacional foi resfriada abaixo de 20ºC e filtrada por centrifugação, o resíduo de filtração foi lavado com 200 kg de água purificada e, após a lavagem, o resíduo de filtração foi misturado com 130 kg de etanol a 95% e 250 kg de água como um solvente misto à temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida filtrado até a secagem para obter 23,08 kg do composto representado pela fórmula II". (Pureza por HPLC 93%, rendimento total de 46,8% em duas etapas) Modalidade 3 //7COocHzCHs A Q? “cHo Cc? e Boc Boc Boc 1 2 3 //COOcHCH; FT, QÃ C? "A coor CHz CHz 4 c Etapa 1)

[084] 8,0 kg de composto 1, 264 kg de diclorometano, 13,0 kg de acetato de sódio anidro foram adicionados a um reator de 300 L e agitados, o sistema reacional foi resfriado até 0ºC através de salmoura congelada e 17,14 kg de PCC foram adicionados em lotes sob proteção de nitrogênio. A salmoura congelada foi removida após a adição e a reação foi deixada a aquecer naturalmente até reagir durante 5 h. Após a detecção por TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1:3), demonstrou-se que a reação foi concluída, a solução reacional foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um óleo preto. E o produto foi eluido por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etila: éter de petróleo = 1:3), e o componente positivo foi coletado e concentrado sob pressão reduzida, e 64 kg de acetato de etila foram adicionados para dissolução, a mistura foi lavada com solução diluída de ácido clorídrico 0,5 N e, em seguida, lavada com água, a solução salina saturada, por sua vez, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter 6,42 kg de óleo amarelo pálido.

[085] 114 kg de diclorometano e 3,05 kg de hidreto de sódio a 60% foram adicionados a um reator de 300 L e agitados uniformemente, e o sistema reacional foi resfriado através de salmoura congelada, e 7,66 kg de trietilfosforilacetato foram adicionados gota a gota, e a adição foi concluída em cerca de 30 minutos e a solução reacional foi agitada à temperatura ambiente até que nenhuma bolha fosse gerada. Uma solução de 6,4 kg do composto 2 obtida na etapa anterior em diclorometano (85 kg) foi adicionada lentamente, e a adição foi completada em cerca de 1 h e a mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 1,5 a 2 h. Após a detecção por TLC mostrar que a reação foi concluída, a solução reacional foi resfriada através de salmoura congelada e a solução aquosa de cloreto de amônio (1,26 kg de cloreto de amônio foi dissolvido em 4,0 kg de água) foi adicionada lentamente até que nenhuma bolha fosse gerada. A mistura foi agitada durante cerca de 0,5 h e, em seguida, água purificada foi adicionada lentamente gota a gota até a mistura reacional ficar clara, as camadas serem separadas. A fase aquosa foi extraída uma vez com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio solução e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o éster do produto bruto, o qual foi eluido por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etila: éter de petróleo = 1:8) e o componente positivo foi coletado e concentrado sob pressão reduzida para obter 4,82 kg de composto 3 com um rendimento de 45,0%.

Etapa 2)

[086] Adicionaram-se 4,8 kg do composto 3 e 58,6 kg de ácido fórmico a um reator de 100 L, agitou-se à temperatura ambiente durante 15 min e, em seguida, foram adicionados 2,63 kg de paraformaldeído. A reação foi submetida ligeiramente a refluxo a 90ºC durante 3 a 4 horas. A detecção por TLC demonstrou que o ponto da matéria-prima desapareceu e a maior parte do ácido fórmico na solução reacional foi concentrada (permanecendo cerca de 1/5), e adicionou-se ácido clorídrico 1M para ajustar o pH a 1,0, a solução reacional foi lavada com acetato de atila e, em seguida, solução aquosa de carbonato de potássio saturado foi adicionada para ajustar o pH para 8,0, extraída com acetato de etila, as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado para obter um total de 2,42 kg de composto 4 com um rendimento de 73,5%.

Etapa 3)

[087] 2,4 kg do composto 4 foram adicionados a um frasco de reação de 20 L e, em seguida, foram adicionados 5,9 kg de metanol. A temperatura reacional foi controlada a não mais do que 30ºC e 1,49 kg de hidróxido de potássio foram adicionados em lotes, e a adição foi completada em cerca de 1,5 h e a mistura foi reagida a 30ºC durante 2 h. Após detecção por TLC, a reação foi concluída, a reação foi ajustada ao pH de 4 a 5 com ácido clorídrico 4 N em metanol em um banho de gelo, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até a secagem. Foram adicionados 2,7 kg de acetonitrila para agitar e cristalizar, e filtrados para obter 1,06 kg de composto c com um rendimento de 52,1%.

Modalidade 4

C? coou Cl es O Cc | tos à dom 6 À EtO N , Q AOS "ns col Mm CH; À Nó H3ãC 1

[088] 1,0 kg de composto c e 9,4 kg de acetonitrila foram adicionados a um frasco de reação de 20 L e 30 g de N/, N-dimetilformamida foram adicionadas gota a gota. 630 g de cloreto de oxalila foram lentamente adicionados gota a gota em um banho de gelo. Após a adição gota a gota, a solução reacional foi agitada a 20ºC durante 5 h. Uma pequena quantidade de sólidos permaneceu no fundo da solução reacional e esta foi sujeita diretamente a uma reação de condensação na etapa seguinte sem tratamento.

[089] 1,15 kg de composto |Il' foram dissolvidos em 7,2 kg de N- metilpirrolidona e a mistura foi agitada durante 10 min. A solução reacional da etapa anterior foi adicionada gota a gota em um banho d'água gelada e foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Detecção por TLC mostrou que a reação foi concluída. A solução reacional foi vertida em água quente (45,0 kg) a cerca de 40ºC e agitada e uma solução de hidróxido de sódio 10% foi adicionada lentamente para ajustar o pH a 10. O sólido amarelo precipitado foi filtrado e o resíduo de filtração obtido foi misturado com água morna (cerca de 5,0 kg) a 40ºC e, em seguida, filtrado, o resíduo de filtração foi dissolvido em diclorometano, a água foi separada e a fase orgânica foi seca, concentrada e purificada por cromatografia em coluna. Eluição em gradiente, o eluente inicial foi diclorometano: metanol = 25:1 e, por fim, foi aumentado para 15:1. O componente positivo foi coletado e concentrado para obter 1,12 kg de Composto | com um rendimento de 74,5%.

Modalidade comparativa 1 Etapa 1

[090] De acordo com o método da modalidade 5 em CN101180269A, a massa do composto a era 27 kg, a massa do oxicloreto de fósforo era 69,7 kg (10,0 eq) e a quantidade de metanol era 13,5 L para obter 20 kg do composto b (a pureza foi detectada em 35% por detecção quantitativa do espectro de hidrogênio (método padrão interno) e o rendimento real foi de 26,7%).

Etapa 2

[091] De acordo com o método da modalidade 6 em CN101180269A, o composto b obtido na etapa anterior foi colocado na reação para obter 4,0 kg de composto II com uma pureza por HPLC de 93%. (O rendimento total foi de 19,7% em duas etapas).

Modalidade comparativa 2

[092] O composto a (1,0 eq, 40,0 g), 390 mL de acetonitrila e ácido fosfórico 85% (0,6 eq, 3,96 g) foram adicionados sequencialmente a um frasco de reação de 1 L, agitados e aquecidos a 60ºC; adicionou-se oxicloreto de fósforo (5,0 eq, 51,62 g) à solução reacional e aquecido até refluxo durante 4 h após adição gota a gota. A reação foi resfriada a 10ºC e 200 mL de água e 160 mL de água de amônia foram adicionados sequencialmente gota a gota para ajustar o pH para

8.

[093] 30 mL de hidróxido de amônio e 50 mL de etanol foram adicionados à solução reacional acima, a mistura reacional foi aquecida até refluxo, reagida durante 4 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente, filtrada por sucção e o resíduo de filtração foi lavado com solução aquosa de acetonitrila, o resíduo de filtração foi misturado com solução aquosa de etanol durante 2 h e filtrado por sucção para obter 12 g de produto (rendimento em duas etapas de 43%,

HPLC: 93%) e o produto continha vestígios (cerca de 0,3%) de subproduto de ftalimida, o qual era difícil de remover nas reações subsequentes.

Modalidade comparativa 3

[094] O composto a (1,0 eq, 80,0 g), 800 mL de acetonitrila e 40 mL de metanol foram adicionados sequencialmente a um frasco de reação de 3 L, agitados e aquecidos a 60ºC; oxicloreto de fósforo (5,0 eq, 103,2 g) foi adicionado gota a gota à solução reacional e, após a conclusão da adição gota a gota, a mistura foi aquecida de 65ºC a 70ºC e reagida durante 54 horas, a detecção por TLC mostrou que ainda havia muito composto a não reagido e o pós-tratamento foi difícil e o rendimento da reação não pode ser calculado.

[095] Uma vez que a presente invenção foi descrita de acordo com suas modalidades particulares, certas modificações e variações equivalentes serão evidentes aos técnicos no assunto e estão incluídas no escopo da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de preparação de um composto representado pela fórmula |, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de reação de um composto representado pela fórmula Ill com oxicloreto de fósforo na presença de um catalisador: R3 o >A st , ) HNTSOXR R; NC. NR R en * OITO So R; Nº 2 H R Ná " Ú em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila,

H Ra HC AN A ; : ; ; su 1 RAN EH halogênio, hidroxila, nitro, ciano, alcóxi, ftalimido, , 3 e a

N N Z nu CH; ; em que cada um dentre alquila, alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, amino, nitro e ciano; cada um dentre Ra e Ru é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, grupo protetor amino, alquila, cicloalquila, alcanoíla, alquenila, alquinila, arila e heteroarila; em que cada uma dentre alquila, cicloalquila, alcanoíla, alquenila, alquinila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, amino, nitro e ciano; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidroxila e alcóxi; cada um dentre R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, nitro, ciano e alcóxi; nt Ra tem a seguinte estrutura: T , T é selecionado a partir do grupo que consiste em -(CH2)r-, -O(CH>2)r-, - NH(CH2)r- e -S(CH2)r; L é selecionado a partir do grupo que consiste em arila e heteroarila, cada uma dentre arila e heteroarila é opcionalmente substituída ainda por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila; néo 1,2,3ou4;réO,1ou2; o catalisador inclui um catalisador A, em que o catalisador A é selecionado dentre um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em água, ácido fosfórico e fosfato, preferencialmente um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em água, ácido fosfórico, fosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato de potássio, fosfato ferroso, dihidrogenofosfato de sódio e dihidrogenofosfato de potássio.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto representado pela fórmula Ill para o catalisador A é de 1:0,01 a 1:1, preferencialmente 1:0,1 a 1:0,7.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula || é:

SL

SS R; à of, * em que:

Ra N— R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em ftalimido, RO N x NOSSA “ EL e CH ; cada um dentre Ra e Rv é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, grupo protetor amino, alquila, cicloalquila, alcanoíla, alquenila, alquinila, arila e heteroarila; em que cada uma dentre alquila, cicloalquila, alcanoíla, alquenila, alquinila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, amino, nitro e ciano; cada um dentre R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, nitro, ciano e alcóxi; Rs é C1-Cs alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, furila, tienila, piridila, pirrolila, N-alquilpirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila e tetrazolila, cada uma dentre fenila, furila, tienila, piridila, pirrolila, N-alquilpirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila e tetrazolila é opcionalmente substituída ainda por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila; néo, 1,2,3ou4;réO,l1ou2.

4, Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula |l é: Cc! ô O. o HN & Eto nº '

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador compreende ainda um catalisador B, em que o catalisador B é selecionado dentre um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em um catalisador metálico e um ácido de Lewis, preferencialmente um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em ferro, cobalto, níquel, cobre, prata, platina, ouro, paládio, ródio, zinco, cloreto de alumínio, cloreto férrico, trifluoreto de boro, pentafluoreto de antimônio, pentacloreto de nióbio, cloreto de zinco e cloreto de cobre, mais preferencialmente cloreto de alumínio, cloreto férrico ou cloreto de zinco.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o catalisador inclui ácido fosfórico e ferro, ácido fosfórico e cloreto férrico, ácido fosfórico e cloreto de alumínio, ácido fosfórico e cloreto de zinco, hidrogenofosfato dissódico e cloreto de zinco, dihidrogenofosfato de sódio e cloreto de alumínio, dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de alumínio, dihidrogenofosfato de potássio e cloreto férrico ou dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de zinco.

7. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto representado pela fórmula Ill para o catalisador B é de 1:0,01 a 1:1, preferencialmente 1:0,1 a 1:0,7.

8. Método de preparação de um composto representado pela fórmula |l', caracterizado pelo fato de que compreende o método de preparação de um composto representado pela fórmula Il definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e compreende ainda uma etapa de reação de um composto representado pela fórmula |l com um reagente de desproteção:

CI o

DS Eto nº w em que o reagente de desproteção é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrazina, NaBHa, KBHa, ácido alquilcarboxílico, ácido inorgânico, amônia e álcool alquílico C1-Cs substituído com amino, preferencialmente álcool alquílico C1-Cs substituído com amino e, mais preferencialmente, aminoetanol.

9. Método de preparação de neratinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de preparação do composto representado pela fórmula Il definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de preparação do composto representado pela fórmula II' definido na reivindicação 8.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reação do composto representado pela

PAD fórmula Ilº com CHs , em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxila, alcóxi e halogênio.

12. Método de preparação de um composto representado pela fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de preparação do composto representado pela fórmula Il definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7:

Cc o LO)

SO

TIS Ea o Nó He”? !

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de preparação do composto representado pela fórmula II' definido na reivindicação 8.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de reação do composto representado pela Va. fórmula I|l' com ôHs , em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxila, alcóxi e halogênio.

15. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula | é selecionado a partir do grupo que consiste em p-toluenossulfonato, mesilato, maleato, —“succinato e malato, preferencialmente maleato,y mais preferencialmente dimaleato.

16. Método de preparação de um composto representado pela fórmula |, caracterizado pelo fato de que compreende: 1) reagir um composto representado pela fórmula IV com oxicloreto de fósforo na presença de um catalisador para preparar um composto representado pela fórmula IV":

CI CI o R; NC HN FAN Eto N à H Eto Ná W ww em que: Ro R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em ftalimido e RO ; cada um dentre Ra e Rv é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio e grupo protetor amino, e R. e R não são hidrogênio ao mesmo tempo; o catalisador é selecionado a partir do grupo que consiste em água, ácido fosfórico, fosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato de potássio, fosfato ferroso, dihidrogenofosfato de sódio, dihidrogenofosfato de potássio, ácido fosfórico e ferro, ácido fosfórico e cloreto férrico, ácido fosfórico e cloreto de alumínio, ácido fosfórico e cloreto de zinco, hidrogenofosfato dissódico e cloreto de zinco, dihidrogenofosfato de sódio e cloreto de alumínio, dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de alumínio, dihidrogenofosfato de potássio e cloreto férrico e dihidrogenofosfato de potássio e cloreto de zinco; 2) reagir o composto representado pela fórmula IV' com um reagente de desproteção para preparar um composto representado pela fórmula Il": Cl CI SS es

HN AN HN FAN Eto Nº Eto Nó Wwv r o agente de desproteção é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrazina, NaBHa, KBHa, ácido alquilcarboxílico, ácido inorgânico, amônia e álcool alquílico C1-Cs substituído com amino, preferencialmente álcool alquílico C1-Cs substituído com amino, mais preferencialmente etanolamina; Yao

NOSSA 3) reagir o composto representado pela fórmula Il! com [Sa para preparar um composto representado pela fórmula |: : ss es Va 9

N A HN FAN CH; H AN HoN NEN & AA WON CHs o né Eto Ná J r H3C' | em que R é selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxila, alcóxi e halogênio.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula | é selecionado a partir do grupo que consiste em p-toluenossulfonato, mesilato, maleato, —“succinato e malato, preferencialmente maleato,y mais preferencialmente dimaleato.

18. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R é hidroxila e, então, a reação do método é realizada na presença de um agente de condensação e o agente de condensação é selecionado a partir do grupo que consiste em DCC, EDC, BOP, HBTU e EEDO, preferencialmente EEDO.