CN117720580A - 含氮芳基磷氧化物、其制备方法和应用 - Google Patents

含氮芳基磷氧化物、其制备方法和应用 Download PDF

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CN117720580A CN202211106939.7A CN202211106939A CN117720580A CN 117720580 A CN117720580 A CN 117720580A CN 202211106939 A CN202211106939 A CN 202211106939A CN 117720580 A CN117720580 A CN 117720580A
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郭彦亮
游军辉
高彪
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种含氮芳基磷氧化物、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为EGFR抑制剂在制备治疗癌症相关疾病药物中的用途。

Description

含氮芳基磷氧化物、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种含氮芳基磷氧化物、其制备方法和应用。
背景技术
肺癌是发病率和致死率增长最快的恶性肿瘤之一，严重危害了人类的生命健康。在所有肺癌患者中，被确诊为非小细胞肺癌(NSCLC)的患者占比高达80％，而晚期NSCLC患者的5年生存率则小于5％。研究表明，表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶结构域已被确定为治疗NSCLC的关键靶点之一，对于具有EGFR突变的NSCLC患者，酪氨酸激酶抑制剂已成为其重要的治疗选择。
小分子EGFR抑制剂对非小细胞肺癌能起到良好的治疗效果，但后期都会产生新的耐药突变。为克服耐药性，从上世纪末阿斯利康公司开发的第一代EGFR抑制剂吉非替尼(Gefinitib)开始，EGFR抑制剂已经发展到了第四代，但第四代EGFR抑制剂目前均处于研究中，暂未有产品被批准上市。因此，科研工作者迫切需要开发新一代抗耐药的小分子EGFR抑制剂。
发明内容
专利PCT/CN2020/097362和PCT/CN2020/097369中所涉及的生物学测试评价内容均以引证的方式添加到本发明中。
一方面，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R2选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、烷基或卤素，更优选氢、C1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、羟基、C1-3烷基、氟、氯或溴；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0-2的整数；且
m为0-2的整数。
在本发明优选的实施方案中，
R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb或-(CH2)nS(O)mRaa；
R2选自含有一个或两个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基、含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂环基，C6-10芳基或含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂芳基，任选地，所述含有一个或两个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基、含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂环基，C6-10芳基或含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂芳基进一步被-(CH2)nP(＝O)RaaRbb、(CH2)nP(＝S)RaaRbb或-(CH2)nS(O)mRaa中的一个或多个取代基所取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基或取代或未取代的C3-8环烷基；
R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氟、氯或溴；
R4选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、羟基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-(CH2)nN(C1-3烷基)(CH2)mN(C1-3烷基)2，任选地，所述C3-8环烷基或3-8元杂环基进一步被卤素、羟基、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nNRaaC(O)Rbb中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、氨基、羟基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选地，所述C3-8环烷基或3-8元杂环基进一步被卤素、羟基、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nNRaaC(O)Rbb中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R1选自Br、Cl、CF3和SCH3；
R2结构如下：
其中A、B为氮或碳原子，C、D为氮或氧原子，t为0-1的整数；
R3选自-CH3、-CH2CH3、、羟基、氟、氯或溴；
R4选自含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基或取代的乙二胺，所述含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基进一步被卤素、羟基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选地，R4选自以下基团：
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的各通式所示化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备MEK抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的各通式所示的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述癌症疾病选自肺癌。
本发明进一步涉及各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症相关疾病的方法。
本发明还涉及治疗癌症相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症相关病症的治疗。
以上方法所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；优选非小细胞肺癌。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括癌症相关疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
另一方面，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，具体步骤包括由式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在溶剂中反应制得，
其中：
R1选自Br、Cl、CF3和SCH3；
R2结构如下：
其中A、B为氮或碳原子，C、D为氮或氧原子，t为0-1的整数；
R3选自-CH3、-CH2CH3、、羟基、氟、氯或溴；
R4选自含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基或取代的乙二胺；，所述含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基进一步被卤素、羟基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选地，R4选自以下基团：
R5选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、氨基、羟基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选地，所述C3-8环烷基或3-8元杂环基进一步被卤素、羟基、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nNRaaC(O)Rbb中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、乙腈、乙二醇或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选乙醇、乙二醇、1,4-二氧六环或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选1,4-二氧六环。
在本发明进一步优选的实施方案中，在所述反应中可选择加酸所述酸选自盐酸、对甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸中的一种或多种，优选盐酸或对甲苯磺酸中的一种或两种，更优选盐酸。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述反应在低温下加料，再加热升温，优选加热温度为80-120℃，更优选为90-100℃。
在本发明进一步优选的实施方案中，在所述反应中2-氯-4,5二取代嘧啶(式II)和2-甲氧基-4,5-二取代苯胺(式III)的摩尔比为1:1-1:1.1，优选为1:1.02-1:1.08，更优选为1:1.05。
专利PCT/CN2020/097362和PCT/CN2020/097369报道了一系列新型的小分子EGFR抑制剂化合物，但专利中相关化合物的合成均采用柱层析纯化，不利于工业化生产。因此对其合成方法进行优化，提高工业化生产的便利性便显得尤为重要。
本发明的积极进步效果在于：(1)所得样品的纯度和收率高；(2)后处理操作简便，有利于工业化生产。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，最优选5-6元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基、含氮稠杂环基、含氧单环杂环基、含氧螺杂环基或含氧稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂烷基，优选苯并3-6元环烷基、苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
采用本发明制备方法所得化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化合物纯度是由高效液相色谱(HPLC)进行测定。
实施例1
化合物1的制备：将(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧(0.105mol，43.3g)、1-(1-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(0.1mol，31.8g)和一水合对甲苯磺酸(16.2g，0.85mol)加入到1,4-二氧六环(425mL)中，于90℃反应10小时。降温至20℃，向反应液内缓慢滴加纯化水(425mL)。加毕，搅拌析晶1.5小时过滤，滤饼用乙酸乙酯-正庚烷精制得(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧(化合物1)58.4g，收率84％。
参照该实施例制备方法合成的化合物结构鉴定数据、收率和纯度统计如下：
实施例2
化合物16的制备：将(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧(0.102mol，42.7g)、4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯胺(0.1mol，31.9g)和6N盐酸(100ml)加入N-甲基吡咯烷酮(300mL)中，于100℃反应12小时。降温至20℃，向反应液内缓慢滴加纯化水(425mL)。加毕，搅拌析晶2.5小时过滤，滤饼用乙醇-水精制得(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)二甲基膦氧(化合物16)56.1g，收率80％。
参照该实施例制备方法合成的化合物结构鉴定数据、收率和纯度统计如下：
实施例3
化合物86的制备：将(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧(0.11mol，45.4g)、5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-重氮基庚环-1-基)哌啶-1-基)苯胺(式III)(0.1mol)和一水合对甲苯磺酸(16.2g，0.85mol)加入1,4-二氧六环(425mL)中，于110℃反应8小时。降温至20℃，向反应液内缓慢滴加纯化水(425mL)。加毕，搅拌析晶2小时过滤，滤饼用乙酸乙酯-正庚烷精制得(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-乙基-4-(4-(4-甲基-1,4-重氮基庚环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧(化合物26)60.1g，收率83％。
参照该实施例制备方法合成的化合物结构鉴定数据、收率和纯度统计如下：
实施例4
化合物87的制备：将(7-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧(0.11mol,44.2g)、5-乙基-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯胺(0.1mol，34.7g)和一水合对甲苯磺酸(16.2g，0.85mol)加入乙二醇(250mL)中，于120℃反应8小时。降温至20℃，向反应液内缓慢滴加纯化水(425mL)。加毕，搅拌析晶2小时过滤，滤饼用乙酸乙酯-正庚烷精制得(7-((5-溴-2-((5-乙基-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)二甲基膦氧(化合物27)60.5g，收率85％。
参照该实施例制备方法合成的化合物结构鉴定数据、收率和纯度统计如下：
实施例5
化合物96的制备：将(6-((2-氯-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧(0.11mol，41.8g)、1-(1-(4-氨基-5-甲氧基-2-甲苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基吖丁啶-3-胺(0.1mol，31.8g)和一水合对甲苯磺酸(16.2g，0.85mol)加入乙醇(250mL)中，于80℃反应13小时。降温至20℃，向反应液内缓慢滴加纯化水(350mL)。加毕，搅拌析晶2小时过滤，滤饼用乙酸乙酯-正庚烷精制得(6-((2-((4-(4-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基-2-甲氧苯基)氨基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧(化合物36)53.6g，收率81％。
参照该实施例制备方法合成的化合物结构鉴定数据、收率和纯度统计如下：
相关化合物的生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对EGFR野生型、EGFR del19/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶抑制活性的测定
a.实验目的：该测试例的目的是测试化合物对EGFR野生型、EGFR del19/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶的抑制活性。
b.实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
c.实验方法：本实验采用Cisbio公司的HTRF激酶测定方法(Cisbio#62TK0PEB)，底物多肽TK和ATP在酪氨酸激酶EGFR野生型、EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变存在的条件下发生催化反应，底物被磷酸化，通过测定反应中生成的磷酸化底物的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对EGFR野生型、EGFR del19/T790M/C797S或EGFRL858R/T790M/C797S突变激酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
d.实验操作：激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中进行，每孔加入1～5μL用含1％DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1～5μL含1％DMSO的ddH2O，然后每孔加入1～5μL用Dilution buffer(5×激酶缓冲液，MgCl2 6.65mM，MnCl21.33mM，DTT 1.33mM)稀释的0.5～5nM 4×EGFR野生型、EGFR del19/T790M/C797S或EGFRL858R/T790M/C797S突变的激酶溶液，阴性对照孔加入1～5μL的Dilution buffer，所有孔加入1～5μL用10×Dilution buffer配制的4μM 4×底物TK溶液，最后加入1～5μL用Dilution buffer稀释的24μM 4×ATP溶液启动反应，室温反应120分钟后，每孔加入10μL检测液(TK抗体16nM，XL665 0.5μM)室温避光反应20分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
e.实验数据处理方法：通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值，具体数据如下表所示：
f.实验结论：通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物对EGFR突变的激酶活性具有较强的抑制作用，而对EGFR野生型激酶活性抑制作用较小，对比数据可知，本发明系列实施例化合物对EGFR突变的/野生型激酶活性的抑制具有高选择性。
测试例2:细胞增殖抑制实验
a.实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞的增殖抑制活性。
b.实验仪器：移液器购自Eppendorf公司，CO2培养箱购自美国Thermo公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
c.实验方法：本实验采用CTG(CELL TITER-GLO)发光法检测化合物对A431细胞和Ba/F3(EGFR del19/T790M/C797S)细胞的增殖抑制活性，并得出化合物对细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
d.实验操作：(1)对于A431细胞：第一天，在96孔检测板中铺入90μL A431细胞悬液，每孔细胞个数为3000个，其中阴性对照不加细胞，将板放入含5％CO2的37℃培养箱中培养过夜。第二天，每孔加入10μL梯度稀释好的化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的10μL培养基，将板放入二氧化碳培养箱孵育72小时。培养72h后，向细胞板的每个孔中加入50μL Cell Titer Glo，避光震荡2min后静置10min；之后在BioTek Synergy H1酶标仪检测发光值，通过化学发光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。(2)对于Ba/F3(EGFR del746-750/T790M/C797S)悬浮细胞：在96孔检测板中铺入90μL Ba/F3细胞悬液，每孔细胞个数为3000个，其中阴性对照不加细胞；静置2h后每孔加入10μL梯度稀释好的化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的10μL培养基，放入二氧化碳培养箱培养72小时后同前述A431细胞的方法进行CTG检测。
e.实验数据处理方法：通过板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值，具体数据如下表所示：
f.实验结论：通过以上方案得出，本发明所示的实施例化合物在Ba/F3(EGFRdel19/T790M/C797S)突变细胞增殖活性的抑制试验中具有良好的抑制作用，而对A431细胞具有较弱的抑制作用，对比数据可知，本发明系列实施例化合物对Ba/F3(EGFR del19/T790M/C797S)突变细胞增殖活性的抑制具有高选择性。
测试例3:Balb/C小鼠药代动力学测定
a.研究目的：以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物实施例，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
b.试验方案
试验药品：本发明实施例化合物，自制。
试验动物：Balb/C Mouse(6只/实施例)，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
制剂处方：0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
给药：Balb/C小鼠(6只/实施例)，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
样品采集：小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
样品处理：(1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。(2)取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
c.液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
d.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表：
化合物 tmax(h) Cmax(ng/mL) AUC0-t(ng/mL*h) AUC0-∞(ng/mL*h) t1/2(h) MRT0-∞(h)
1 2.0 1574 15375 15632 3.5 6.0
4 2.0 1270 11163 11177 3.1 5.1
16 2.0 2027 25171 25328 3.2 6.1
21 2.0 1933 11593 11631 2.9 4.7
87 2.0 1470 12341 12535 4.2 6.0
e.实验结论：从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。

Claims (11)

1.通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选氢、羟基、烷基或卤素，更优选氢、羟基、C1-6烷基、氟、氯、溴或碘，进一步优选氢、羟基、C1-3烷基、氟、氯或溴；
R4选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0-2的整数；且
m为0-2的整数。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb或-(CH2)nS(O)mRaa；
R2选自含有一个或两个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基、含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂环基，C6-10芳基或含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂芳基，任选地，所述含有一个或两个选自氮原子或氧原子的4-6元单环杂环基、含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂环基，C6-10芳基或含有一个或两个选自氮原子或氧原子的7-10元稠环杂芳基进一步被-(CH2)nP(＝O)RaaRbb、(CH2)nP(＝S)RaaRbb或-(CH2)nS(O)mRaa中的一个或多个取代基所取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基或取代或未取代的C3-8环烷基；
R3选自甲基、乙基、1-丙基、异丙基、、羟基、氟、氯或溴；
R4选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、羟基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-(CH2)nN(C1-3烷基)(CH2)mN(C1-3烷基)2，任选地，所述C3-8环烷基或3-8元杂环基进一步被卤素、羟基、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nNRaaC(O)Rbb中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、氨基、羟基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选地，所述C3-8环烷基或3-8元杂环基进一步被卤素、羟基、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nNRaaC(O)Rbb中的一个或多个取代基所取代。
3.根据权利要求2所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R1选自Br、Cl、CF3和SCH3；
R2结构如下：
其中A、B为氮或碳原子，C、D为氮或氧原子，t为0-1的整数；
R3选自-CH3、-CH2CH3、羟基、氟、氯或溴；
R4选自含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基或取代的乙二胺，所述含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基进一步被卤素、羟基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选地，R4选自以下基团：
4.根据权利要求1所述通式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
5.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～4中所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备MEK抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病或淋巴瘤或骨髓瘤；优选为肺癌；更优选为非小细胞肺癌。
8.制备权利要求1通式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，具体步骤包括由式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在溶剂中反应制得，
其中：
R1选自Br、Cl、CF3和SCH3；
R2结构如下：
其中A、B为氮或碳原子，C、D为氮或氧原子，t为0-1的整数；
R3选自-CH3、-CH2CH3、羟基、氟、氯或溴；
R4选自含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基或取代的乙二胺，所述含有1-2个氮或氧原子的5-7元杂环基进一步被卤素、羟基、C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或C3-6杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选地，R4选自以下基团：
R5选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、氨基、羟基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选地，所述C3-8环烷基或3-8元杂环基进一步被卤素、羟基、C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nNRaaS(O)mRbb或-(CH2)nNRaaC(O)Rbb中的一个或多个取代基所取代。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、乙腈、乙二醇或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选水、乙醇、乙二醇、1,4-二氧六环或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选1,4-二氧六环。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，反应中可选择加酸，其中所述酸选自盐酸、对甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸的一种或多种，优选盐酸或对甲苯磺酸中的一种或两种，更优选盐酸。
11.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述,式II和式III的摩尔比为1:1-1:1.1，优选为1:1.02-1:1.08，更优选为1:1.05。
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