TW201821408A - 一種吡啶酮類衍生物的製備方法及其中間體 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種吡啶酮類衍生物的製備方法及其中間體。具體地，本發明涉及一種由式(6)所示化合物製備得到式(II)所示吡啶酮類衍生物、其可藥用鹽的製備方法和製備過程中的中間體及其製備方法。

Description

一種吡啶酮類衍生物的製備方法及其中間體
本發明涉及一種吡啶酮類衍生物、其可藥用鹽的製備方法和製備過程中的中間體及其製備方法，該吡啶酮類衍生物、其可藥用鹽及含有該衍生物的醫藥組成物作為MEK抑制劑用於製備治療癌症藥物中的用途。
絲/蘇胺酸促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs，也稱胞外信號調節激酶，ERKs)由酪胺酸激酶受體(如EGF受體)和/或G蛋白異源三聚體相關的細胞因子受體啟動，可與多種由不同第二信使激起的胞內信號相互作用，磷酸化和調節各種酶及轉錄因子的活性(如NF-κ B，Rsk 90，磷脂酶A2，c-Myc，CREB，Ets-1，AP-1及c-jun等)。MEKs也稱MAP激酶(MAPKK或Erk激酶)，屬於雙特異性激酶，可磷酸化MAPK(p44MAPK(Erk1)及p42MAPK(Erk2)的絲/蘇胺酸殘基和酪胺酸殘基(Erk1磷酸化位點為T202和Y204，Erk2磷酸化位點為T183和Y185)，MEK家族包含五種基因：MEK1，MEK2，MEK3，MEK4和MEK5。MEKs的N-端為負調控區，C-端的催化區具有與Erks結合並啟動Erks的功能，實驗 發現，剔除MEK1的調控區會導致MEK1和Erk固有活性的抑制。
針對MAPK信號通路，目前已有多個特異性抑制Raf和MEK活性的化合物處於臨床和上市階段。其中sorafenib(Bay 43-9006)於2006年上市，屬非特異性的絲/蘇胺酸和酪胺酸激酶抑制劑，其作用靶點包含Raf，MEK，VEGFR2/3，Flt-3，PDGFR，c-Kit等。B-Raf特異性抑制劑如dabrafenib(GSK2118436)和vemurafehib(PLX4032)顯示良好的臨床效果，但持續時間並不長久，同時，臨床研究發現，接受PLX4032有效治療的患者，其症狀大部分復發，提示B-Raf抑制劑的長期治療會導致患者產生獲得性耐藥性，對B-Raf抑制劑不再敏感。為克服患者的耐藥性，臨床上常將MEK抑制劑與B-Raf抑制劑聯用。特異性抑制MEK1/2抑制劑Trametinib(GSK-1120212)由GSK公司開發，現已進入預註冊階段，其它MEK1/2抑制劑Selumetinib(AZD-6422)，Pimasertib hydrochloride(AS-703026)，TAK-733等已進入臨床試驗階段，但這些MEK抑制劑並無公佈其與Erk1或Erk2的相互作用資料。
目前公開了一系列的MEK抑制劑的專利申請，其中包括WO2007096259、WO2010003022和WO2012162293等。
專利申請WO2015058589A1(公開日2015.04.30)中公開了一種結構新型的高效低毒的針對MAPKs信號通路的抑制劑，特別是CYP450抑制作用小、活性高、優異的抗腫瘤細胞增殖作用的MEK靶點抑制劑，結構如下式(II)所示：
WO2015058589A1(公開日2015.04.30)的實施例1和實施例31公開了化合物31的製備方法，總計十一步反應，具體反應如下所示：
該方法最終藉由製備分離法純化得到目標產物，產率為30.3%，該方法存在反應步數較多、反應時間較長、存在高溫反應(第七步反應溫度為230℃)、產率低等問題，不利於工業擴大生產。
本發明要解決的技術問題是提供一種與現有技術完全 不相同的製備式(II)所示化合物的方法，改變起始原料和中間體製備目標產物，藉由縮短反應步驟、起始原料等反應物簡單易購買、反應條件簡單可控、避免高溫反應、反應後處理方法簡單等途徑優化製備方法，提高產率、利於工業擴大生產。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種製備通式(II)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為由式(6)化合物製備式(II)所示化合物，
其中，Ra、Rb選自氫原子、鹵素、C1-6烷基或鹵C1-6烷基；R1選自視需要取代的苯基或吡啶基，該取代基選自C1-6烷基、鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基、3-14員雜環基氧基、3-14員環烷基胺基羰基、3-14員環烷基羰基胺基或C1-6烷基磺醯胺基，3-14員雜環基較佳為3-8員雜環基，3-14員環烷基較佳為3-8員環烷基；R2選自氫原子、鹵素或視需要取代的C1-6烷基，該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、3-14員環烷基、3-14員雜環基、6-14員芳基或5-15員雜芳基，3-14員環烷基較佳為3-8員環烷基，3-14員雜環基較佳為3-8 員雜環基，6-14員芳基較佳為6-8員芳基，5-15員雜芳基較佳為5-8員雜芳基。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種製備通式(II)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(5)化合物製備式(6)化合物，
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種製備通式(II)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(4)化合物製備式(5)化合物，
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種製備通式(II)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(3)化合物製備式(4)化合物，
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種 製備通式(II)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(2)化合物製備式(3)化合物，
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種製備通式(II)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(1)化合物製備式(2)化合物，
本發明進一步涉及一種化合物如式(6)所示， 其中，Ra、R1、R2如式(II)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(6)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括由式(5)化合物製備式(6)化合物，
本發明的另一方面涉及一種製備通式(6)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(4)化合物製備式(5)化合物，
本發明的另一方面涉及一種製備通式(6)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(3)化合物製備式(4)化合物，
本發明的另一方面涉及一種製備通式(6)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(2)化合物製備式(3)化合物，
本發明的另一方面涉及一種製備通式(6)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(1)化合物製備式(2)化合物，
本發明進一步涉及一種化合物如式(5)所示， 其中，Ra、R1、R2如式(II)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(5)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括由式(4)化合物製備式(5)化合物，
本發明的另一方面涉及一種製備通式(5)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(3)化合物製備式(4)化合物，
本發明的另一方面涉及一種製備通式(5)所示化合物 的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(2)化合物製備式(3)化合物，
本發明的另一方面涉及一種製備通式(5)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(1)化合物製備式(2)化合物，
本發明進一步涉及一種化合物如式(4)所示， 其中，Ra、R1、R2如式(I1)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(4)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括由式(3)化合物製備式(4)化合物，
本發明的另一方面涉及一種製備通式(4)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(2)化合物製備式(3)化合物，
本發明的另一方面涉及一種製備通式(4)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(1)化合物製備式(2)化合物，
本發明進一步涉及一種化合物如式(3)所示， 其中，R1、R2如式(II)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(3)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括由式(2)化合物製備式(3)化合物，
本發明的另一方面涉及一種製備通式(3)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法還包括由式(1)化合物製備式(2)化合物，
較佳的，本發明提供一種式(3-1)所示化合物， 本發明還提供式(3-1)所示化合物的製備方法，其方法與式(3)所示化合物的製備方法相同。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(6)所示化合物的方法，其特徵在於，該化合物具有下述式(6-1)所示的結構， 其中，Ra、R1、R2、如式(6)中的定義；Ra較佳為F原子；R1較佳為視需要取代的苯基或吡啶基，該取代基選自甲基；R2較佳為氫原子。
本發明還提供式(6-1)所示化合物的製備方法，其方法與式(6)所示化合物的製備方法相同。
較佳的，本發明提供一種式(6-2)所示化合物， 本發明還提供式(6-2)所示化合物的製備方法，其方法與式(6)或(6-1)所示化合物的製備方法相同。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(5)所示化合物的方法，其特徵在於，該化合物具有下述式(5-1)所示的結構， 其中，Ra、R1、R2、如式(5)中的定義；Ra較佳為F原子；R1較佳為視需要取代的苯基或吡啶基，該取代基選自甲基；R2較佳為氫原子。
本發明還提供式(5-1)所示化合物的製備方法，其方法與式(5)所示化合物的製備方法相同。
較佳的，本發明提供一種式(5-2)所示化合物， 本發明還提供式(5-2)所示化合物的製備方法，其方法與式(5)或(5-1)所示化合物的製備方法相同。
本發明的另一方面涉及一種製備通式(4)所示化合物的方法，其特徵在於，該化合物具有下述式(4-1)所示的結構， 其中，Ra、R1、R2、如式(4)中的定義；Ra較佳為F原子；R1較佳為視需要取代的苯基或吡啶基，該取代基選自甲基；R2較佳為氫原子。
本發明還提供式(4-1)所示化合物的製備方法，其方法與式(4)所示化合物的製備方法相同。
較佳的，本發明提供一種式(4-2)所示化合物， 本發明還提供式(4-2)所示化合物的製備方法，其方法與式(4)或(4-1)所示化合物的製備方法相同。
本發明進一步涉及一種化合物如式(2)所示， 其中，R2選自氫原子、鹵素或視需要取代的C1-6烷基，該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、3-14員環烷基、3-14員雜環基、6-14員芳基或5-15員雜芳基，3-14 員環烷基較佳為3-8員環烷基，3-14員雜環基較佳為3-8員雜環基，6-14員芳基較佳為6-8員芳基，5-15員雜芳基較佳為5-8員雜芳基；R2較佳為氫原子；X選自鹵素，較佳為氯原子。
較佳的，本發明提供一種式(2-1)所示化合物， 本發明進一步涉及一種化合物如式(1)所示， 其中，R2選自氫原子、鹵素或視需要取代的C1-6烷基，該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、3-14員環烷基、3-14員雜環基、6-14員芳基或5-15員雜芳基，3-14員環烷基較佳為3-8員環烷基，3-14員雜環基較佳為3-8員雜環基，6-14員芳基較佳為6-8員芳基，5-15員雜芳基較佳為5-8員雜芳基；R2較佳為氫原子。
較佳的，本發明提供一種式(1-1)所示化合物， 本發明的另一方面涉及一種製備通式(IIA)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法為
第一步，中間體(1-1)的製備
將丙二酸二甲酯與丙二腈加入到醚類有機溶劑中中，在鹼的作用下與甲胺水溶液反應，滴加氫氧化鈉溶液，過濾、乾燥後得到中間體(1-1)，該醚類有機溶劑包括但不限於甲基第三丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚或四氫呋喃，較佳四氫呋喃，該鹼選自1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或液胺。
第二步，中間體(2-1)的製備
將中間體(1-1)與鹵化試劑進行鹵化反應後，加水，固體析出，過濾，乾燥後得到中間體(2-1)，該鹵化試劑選自三氯氧磷、N-氯丁二醯亞胺、三氯化磷或五氯化磷，較佳為三氯氧磷。
第三步，中間體(3-1)的製備
中間體(2-1)與3-羥基-6-甲基吡啶加入到極性非質子性有機溶劑中，在惰性氣體保護下，在鹼的作用下進行取 代反應後，加水，固體析出，過濾、洗滌、乾燥後得到中間體(3-1)，該惰性氣體選自氮氣或氬氣，該極性非質子性有機溶劑包括但不限於二甲基亞碸、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，較佳N,N-二甲基乙醯胺；該鹼選自有機鹼或無機鹼，較佳為無機鹼，該無機鹼包括但不限於碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，較佳為碳酸銫。
第四步，中間體(4-2)的製備
中間體(3-1)與1,2-二氟-4-硝基苯加入到極性非質子性有機溶劑中，在惰性氣體保護下，在鹼的作用下進行取代反應後，加水，用有機溶劑萃取，有機相減壓濃縮後得到中間體(4-2)，該惰性氣體選自氮氣或氬氣，該極性非質子性有機溶劑包括但不限於二甲基亞碸、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，該萃取有機溶劑包括但不限於乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲基第三丁基醚，該鹼選自有機鹼或無機鹼，較佳為無機鹼，該無機鹼包括但不限於碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，較佳為碳酸銫。
第五步，中間體(5-2)的製備
中間體(4-2)在強氧化劑作用下進行氧化反應，去除過量的氧化劑，析晶、過濾、乾燥後得到中間體(5-2)，所述強氧化劑包括但不限於硫酸、過氧化氫、高錳酸鉀、二氧 化錳，較佳為硫酸。
第六步，中間體(6-2)的製備
中間體(5-2)發生還原反應後，過濾、濾液濃縮後得到中間體(6-2)，該還原反應可以選自鐵粉還原(鐵粉與鹽酸、乙酸或氯化銨配合)、鋅粉還原(鋅粉與鹽酸、乙酸或氯化銨配合)、金屬催化劑催化氫化(蘭尼鎳，鈀炭等為催化劑，通入氫氣作為還原劑)、無機鹽類還原劑還原法(硫化鈉、連二亞硫酸鈉或硼氫化鈉等作為還原劑)、水合肼還原法(水合肼作為還原劑)等，較佳於鈀碳/乙酸條件下進行還原。
第七步，中間體IIA的製備
式(6-2)化合物在低溫條件、酸水溶液中和亞硝酸鈉作用下生成重氮化合物，再與碘化鉀發生碘化反應，反應結束後，過濾，濾餅加入弱還原性水溶液中打漿，過濾、乾燥後得到目標產物IIA，所述的酸水溶液選自鹽酸或硫酸，較佳為鹽酸，該鹽酸包含稀鹽酸和濃鹽酸，較佳濃鹽酸，該低溫選自0-5℃，該弱還原性水溶液選自亞硫酸鈉水溶液、亞硫酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液等。
本發明的另一方面涉及一種製備如通式(II)所示化合物或上述方案所述IIA所示化合物的藥學上可接受的鹽方法，包括上述方案所述的製備式(II)所示化合物的步驟，還包括與酸反應製備得到式(II)所示化合物或IIA所式化合物的藥學上可接受的鹽的步驟，該酸選自有機酸或無機酸，較佳為有機酸；該有機酸選自對甲苯磺酸、苯磺酸或 甲磺酸，較佳為對甲苯磺酸；該無機酸選自鹽酸、硫酸或磷酸。
發明詳述
為了更容易理解本發明，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本檔中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本發明所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本發明所述的“打漿”是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。本發明所述“C1-6烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述的“3-14員環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至14個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至8個碳原子，最佳環烷基環包含5至6個碳原子，最佳為環丙基。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、 環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳為環丙基、環己烯基。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
本發明所述的“3-14員雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至14個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1-4個是雜原子，更佳雜環基環包含3至8個環原子，更佳雜環基環包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
本發明所述的“6-14員芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至8員的芳基，更佳為苯基和萘基，最佳為苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
本發明所述的“5-15員雜芳基”指具有共軛的π電 子體系的5至15員全碳單環或稠合多環基團，進一步包含1至4個雜原子的，其中雜原子選自一個或多個氧、硫或氮。較佳為5至8員的雜芳基，更佳為5員至6員的雜芳基，甚至更佳為呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
本發明所述的“C1-6烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中C1-6烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
本發明所述的“鹵C1-6烷基”指烷基上的氫原子被一個或多個鹵素取代，其中烷基的定義如上所述。
本發明所述的“C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基羰基胺基”分別指C1-6烷基-NH-CO-、C1-6烷基-CO-NH-，其中C1-6烷基的定義如上所述。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1-3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本發明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：甲基第三丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚或四氫呋喃。
本發明所述的“極性非質子性有機溶劑”是指是由不對稱結構的極性分子構成的不含有活潑氫原子的液體化合物；具體實例包括但不限於：二甲基亞碸、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺。
本發明所述的“鹵化試劑”指在單質或化合物分子中引入鹵素原子以生產鹵化物的反應過程中提供鹵素的化合物簡稱鹵化試劑，具體實例包括但不限於：氯氣、液溴、三溴化磷、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、次氯酸第三丁酯、N-溴(氯)代丁二醯亞胺等。本發明所述的“金屬催化劑”指一種在化學反應裡能改變反應物化學反應速率(提高或降低)而不改變化學平衡，且本身的品質和化學性質在化學反應前後都沒有發生改變的金屬材料，一般為過渡金屬，具體實例包括但不限於：蘭尼鎳(Raney-Ni)、鈀炭 (Pd/C)、鉑(Pt)、釕(Ru)等。
本發明所述的“酸”是指有機酸或無機酸，“有機酸”指按照廣義的酸鹼理論，能接受電子對的化合物。有機酸包括羧酸、鹵酸、羥基酸、酮酸、胺基酸、磺酸、亞磺酸、硫羧酸、酚酸等，較佳磺酸，磺酸的具體實例包括但不限於：甲磺酸、十二烷基苯磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸等；“無機酸”指能解離出氫離子的無機化合物，按照組成成分，無機酸可分成含氧酸、無氧酸、絡合酸、混酸、超酸等，較佳為含氧酸或無氧酸，含氧酸的具體實例包括但不限於：碳酸、硝酸、亞硝酸、次氯酸、硫酸或磷酸等；無氧酸的具體實例包括但不限於：氫氟酸、鹽酸、溴酸或氫硫酸等，較佳為硫酸。
本發明所述的“鹼”是指有機鹼或無機鹼，“有機鹼”指按照廣義的酸鹼理論，鹼就是能給出電子對的化合物，有機鹼分為胺類、醯胺類、醇的鹼金屬鹽類、烷基金屬鋰化合物、胺基鋰化合物、胺基鈉化合物、含氮的雜環化合物、提供氫氧根的有機鹼、胺基酸等，具體實例包括但不限於：二甲胺、三乙胺、乙二胺、秋水仙鹼、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰(LDA)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、胺基鈉、吡咯烷、吡啶、四甲基氫氧化銨、賴胺酸(Lys)等。“無機鹼”指能解離出氫氧根離子的無機化合物，按照組成成分，無機鹼可分成金屬氫氧化物、胺水或一水合胺、能夠解離出氫氧根離子的鹽等，具體實例 包括但不限於：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈉(純鹼)、碳酸鉀、碳酸氫鈉(小蘇打)、碳酸氫鉀、碳酸銫等。
本發明所述的“強氧化劑”是指在氧化還原反應中，有較強的獲得電子能力的物質，具體實例包括但不限於：硫酸、過氧化氫、高錳酸鉀、二氧化錳等。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽或可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性，具體為本發明化合物與無機酸或有機酸形成的化合物，具體實例包括但不限於：氫鹵酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、磺酸鹽、胺基酸鹽等。
與現有技術相比，本發明製備式(II)所示化合物的技術方案具有以下優點：
(1)反應步驟減少，現有技術公開的反應步驟為11步，本發明的反應步驟為7步。
(2)與現有技術比較，本發明的起始原料和中間體不相同，提供了一種完全不同思路的合成方法，並且起始原料和反應物均簡單、易購買。
(3)現有技術方法中的每一步反應所得的中間體基本均未進行純化直接進行下一步反應，本發明方法中的每一個中間體均在反應後處理過程中進行純化後再投入下一步 反應，利於提高產物純度，避免複雜雜質的出現。
(4)避免高溫反應，降低反應危險；反應的後處理簡單，易於工業擴大生產。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Agilent Plus C18 150×4.6mm色譜管柱)。
實施例1、2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(化合物31或IIA)的製備
第一步 2-胺基-4-羥基-1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈(1-1)
將丙二酸二甲酯(39.6g，0.3mol)、丙二腈(19.8g，0.3mol)和四氫呋喃(200ml)加入反應瓶中，氬氣保護條件下，-25℃滴加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，91.34g，0.6mol)，1小時滴加完畢，室溫攪拌反應18h，滴加30%甲胺水溶液(200ml)，室溫攪拌24h。滴加氫氧化鈉溶液(10N，45ml)後室溫攪拌，反應5h，冰浴下，加丙酮攪拌30min過濾，收集濾餅，減壓乾燥，得到標題產物(40g，淺黃色固體)，產率80.8%。
MS m/z(ESI)：166.2[M+1]
第二步 2-胺基-4-氯-1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈(2-1)
將2-胺基-4-羥基-1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈(25g，151.51mmol)和乙腈(250ml)加入反應瓶中，冰浴下滴加三氯氧磷(92.9g，605.88mmol)，40min滴加完畢，攪拌20分鐘，升溫至70℃，反應12h，將反應液滴加到冰水(500ml)中，析出大量固體，過濾，濾餅用水(100ml×2)洗滌，母液用飽和KOH調節pH到7，過濾，濾餅合併用丙酮打漿，減壓乾燥，得到標題產物(15g，淺黃色固體)，產率54.0%。
MS m/z(ESI)：184.2[M+1]
第三步 2-胺基-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈(3-1)
將2-胺基-4-氯-1-甲基-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈(4.5g，24.59mmol)和3-羥基-6-甲基吡啶(2.95g，27.0mmol)溶於二甲基乙醯胺(67.5ml)中，加入碳酸銫(15.98g，49.18mmol)，氬氣保護下，150℃反應18小時，冷卻至室溫，倒入冰水(300ml)中，析出固體，繼續攪拌30min，過濾，濾餅用水(200ml×1)洗滌，減壓乾燥，得到標題產物(4.5g，類白色固體)，產率71.6%。
MS m/z(ESI)：257.2[M+1]
第四步 2-((2-氟-4-硝基苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈(4-2)
將2-胺基-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈(12g，43.68mmol)、1,2-二氟-4-硝基苯 (7.29g，45.9mmol)和碳酸銫(21.3g，65.5mmol)加入反應瓶中，加入二甲基乙醯胺(120ml)，氬氣保護下，120℃反應6小時，將反應液倒入冰水(500ml)中，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(300ml×1)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到紅色固體，用正己烷(150ml)打漿，得到標題產物(17.2g，紅色固體)，產率100%。
MS m/z(ESI)：396.1[M+1]
第五步 2-((2-氟-4-硝基苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(5-2)
將硫酸(90%，170ml)加入反應瓶中，2-((2-氟-4-硝基苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲腈(17.2g，43.5mmol)分批加入，緩慢加熱，100℃反應40min，將反應液緩慢倒入碎冰(170ml)中，冰浴條件下，滴加胺水調節pH至8，過濾，濾餅用丙酮(80ml)打漿，得到標題產物(11.4g，淺黃色固體)，產率60%。
MS m/z(ESI)：414.1[M+1]
第六步 2-((4-胺基-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(6-2)
反應瓶中依次加入2-((2-氟-4-硝基苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(320g，0.77mol)、乙酸(6kg)和10% Pd/C(35g)，攪拌均勻， 氮氣置換3次，氫氣置換3次，40-45℃常壓加氫反應4-5h，趁熱將反應液過濾，濾液減壓濃縮後加入乙酸乙酯(4kg)室溫打漿2-3h，過濾，濾餅抽乾，加入乙酸乙酯(2kg)打漿2-3h，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，減壓乾燥，得產物(207.7g，收率70.0%，HPLC檢測純度不低於96%)。
MS m/z(ESI)：384.1[M+1]
第七步 2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(31or IIA)
反應瓶中投入2-((4-胺基-2-氟苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(180g，0.47mol)和鹽酸(1.4kg)，攪拌均勻，在0-5℃下緩慢滴加535.7g亞硝酸鈉溶液中(配置方式：35.7g亞硝酸鈉溶解在500g水中)，0-5℃下，將上述溶液滴加到1234g碘化鉀溶液中(配置方式：234g碘化鉀溶於1kg純化水)，室溫攪拌反應18-20h，過濾，濾餅用純化水(200g)洗滌，將濾餅加入(6kg)硫代硫酸鈉的水溶液中(配置方式：3kg硫代硫酸鈉溶解在3kg純化水中)室溫打漿0.5-1h，過濾，濾餅用水(500g)洗，乾燥後中性氧化鋁管柱層析純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=4：1~1：4)，收集正組分，減壓濃縮後，加入丙酮(500g)室溫打漿1-2h，過濾，減壓乾燥得產物(60.3g，收率26.0%，HPLC檢測純度不低於96%)。
MS m/z(ESI)：494.1[M+1]
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.78(s,1H),8.38-8.44 (m,1H),7.57-7.75(m,4H),7.35-7.49(m,2H),6.65(t,1H),5.09(s,1H),3.15(s,3H),2.51(s,3H).
實施例2、2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽的製備
(1)粗品的製備
反應瓶中投入2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(43g，0.09mol)、對甲苯磺酸(19.0g，0.10mol)和異丙醇(1.0kg)，回流反應2-2.5h。停止加熱，繼續攪拌12-14h，停止反應，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，減壓乾燥，得產物(56.2g，收率97.0%，HPLC檢測純度不低於97%)。
(2)產品的純化
反應瓶中投入2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲 苯磺酸鹽粗品(52.9g，0.08mol)，丙酮(715g)，純化水(120g)，加熱回流，攪拌溶解，趁熱過濾，濾液加入丙酮(1.6kg)，室溫攪拌16-18h，冰浴攪拌2-3h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，40-45℃減壓乾燥4-5h，得目標產物(42.3g，收率80.0%，HPLC檢測純度不低於98%)。
MS m/z(ESI)：494.1[M+1]
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.72(s,1H),8.82-8.83(d,1H),8.25-8.28(dd,1H),7.85-7.88(d,1H),7.70(br,1H),7.65(br,1H),7.63-7.66(dd,1H)，7.48-7.50(d,2H),7.42-7.44(dd,1H),7.11-7.13(d,2H),6.66-6.70(t,1H)，5.42(s,1H),3.19(s,3H)，2.67(s,3H),2.29(s,3H).

Claims (46)

  1. 一種製備通式(II)所示化合物的方法，其中，該方法為由式(6)化合物製備式(II)所示化合物， 其中，R a、R b選自氫原子、鹵素、C 1-6烷基或鹵C 1-6烷基；R 1選自視需要取代的苯基或吡啶基，該取代基選自C 1-6烷基、鹵素、鹵C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、3-14員雜環基氧基、3-14員環烷基胺基羰基、3-14員環烷基羰基胺基或C 1-6烷基磺醯胺基；R 2選自氫原子、鹵素或視需要取代的C 1-6烷基，該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C 1-6烷氧基、3-14員環烷基、3-14員雜環基、6-14員芳基或5-15員雜芳基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該3-14員雜環基為3-8員雜環基，該3-14員環烷基為3-8員環烷基，該6-14員芳基為6-8員芳基，以及該5-15員雜芳基為5-8員雜芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中，該方法還包括由式(5)化合物製備式(6)化合物，
  4. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中，該方法還包括由式(4)化合物製備式(5)化合物，
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，該方法還包括由式(3)化合物製備式(4)化合物，
  6. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中，該方法還包括由式(2)化合物製備式(3)化合物，
  7. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中，該方法還包括由式(1)化合物製備式(2)化合物，
  8. 一種化合物如式(6)所示， 其中，R a、R 1、R 2如申請專利範圍第1項中定義。
  9. 一種製備申請專利範圍第8項所述式(6)化合物的方法，其特徵在於，該方法包括由式(5)化合物製備式(6)化合物，
  10. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中，該方法還包括由式(4)化合物製備式(5)化合物，
  11. 如申請專利範圍第10項所述的方法，其中，該方法還 包括由式(3)化合物製備式(4)化合物，
  12. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中，該方法還包括由式(2)化合物製備式(3)化合物，
  13. 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中，該方法還包括由式(1)化合物製備式(2)化合物，
  14. 一種化合物如式(5)所示， 其中，R a、R 1、R 2如申請專利範圍第1項中定義。
  15. 一種製備申請專利範圍第14項所述的式(5)化合物的方法，其特徵在於，該方法包括由式(4)化合物製備式(5) 化合物，
  16. 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中，該方法還包括由式(3)化合物製備式(4)化合物，
  17. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中，該方法還包括由式(2)化合物製備式(3)化合物，
  18. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中，該方法還包括由式(1)化合物製備式(2)化合物，
  19. 一種化合物如式(4)所示， 其中，R a、R 1、R 2如申請專利範圍第1項中定義。
  20. 一種製備申請專利範圍第19項所述式(4)化合物的方法，其特徵在於，該方法包括由式(3)化合物製備式(4)化合物，
  21. 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中，該方法還包括由式(2)化合物製備式(3)化合物，
  22. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中，該方法還包括由式(1)化合物製備式(2)化合物，
  23. 一種化合物如式(3)所示， 其中，R 1、R 2如申請專利範圍第1項中定義。
  24. 一種製備申請專利範圍第23項所述式(3)化合物的方法，其特徵在於，該方法包括由式(2)化合物製備式(3)化合物，
  25. 如申請專利範圍第24項所述的方法，其中，該方法還包括由式(1)化合物製備式(2)化合物，
  26. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其中，該化合物具有下述式(3-1)所示的結構，
  27. 如申請專利範圍第8項所述的化合物，其中，該化合物具有下述式(6-1)所示的結構， 其中，R a、R 1、R 2如申請專利範圍第8項中所定義。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的化合物，其中，該化合物具有下述式(6-2)所示的結構，
  29. 如申請專利範圍第14項所述化合物，其中，該化合物具有下述式(5-1)所示的結構， 其中，R a、R 1、R 2如申請專利範圍第14項中所定義。
  30. 如申請專利範圍第29項所述化合物，其中，該化合物具有下述式(5-2)所示的結構，
  31. 如申請專利範圍第19項所述化合物，其中，該化合物具有下述式(4-1)所示的結構， 其中，R a、R 1、R 2如申請專利範圍第19項中所定義。
  32. 如申請專利範圍第31項所述化合物，其中，該化合物具有下述式(4-2)所示的結構，
  33. 一種化合物如式(2)所示， 其中，R 2選自氫原子、鹵素或視需要取代的C 1-6烷基，該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C 1-6烷氧基、3-14員環烷基、3-14員雜環基、6-14員芳基或5-15員雜芳基；X選自鹵素。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的化合物，其中，該3-14員雜環基為3-8員雜環基，該6-14員芳基為6-8員芳基，該5-15員雜芳基為5-8員雜芳基，以及該3-14員環烷基為3-8員環烷基。
  35. 如申請專利範圍第33項所述的化合物，其中，R 2為氫原子。
  36. 如申請專利範圍第33項所述的化合物，其中，X為氯原子。
  37. 如申請專利範圍第33項所述化合物，其中，該化合物具有下述式(2-1)所示的結構，
  38. 一種化合物如式(1)所示， 其中，R 2選自氫原子、鹵素或視需要取代的C 1-6烷基，該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C 1-6烷氧基、3-14員環烷基、3-14員雜環基、6-14員芳基或5-15員雜芳基。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的化合物，其中，該3-14員環烷基為3-8員環烷基，該3-14員雜環基為3-8員雜環基，該6-14員芳基為6-8員芳基，以及該5-15員雜芳基為5-8員雜芳基。
  40. 如申請專利範圍第38項所述的化合物，其中，R 2為氫原子。
  41. 如申請專利範圍第38項所述化合物，其中，該化合物具有下述式(1-1)所示的結構，
  42. 一種式IIA所式化合物的製備方法，其包括如下步驟，
  43. 一種製備申請專利範圍第1項所述通式(II)所示化合物或申請專利範圍第42項所述IIA所示化合物的藥學上可接受的鹽方法，包括申請專利範圍第1至7項中任一項所述的製備式(II)所示化合物的步驟或申請專利範圍第42項中製備式IIA所式化合物的步驟，還包括與酸反應製備得到式(II)所示化合物或IIA所式化合物的藥學上可接受的鹽的步驟，該酸選自有機酸或無機酸；該無機酸選自鹽酸、硫酸或磷酸。
  44. 如申請專利範圍第43項所述的方法，其中，該酸為有機酸。
  45. 如申請專利範圍第44項所述的方法，其中，該有機酸選自對甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸。
  46. 如申請專利範圍第45項所述的方法，其中，該有機酸為對甲苯磺酸。
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