JP5776127B2 - 置換ピリジン−２−オンを製造する方法 - Google Patents

置換ピリジン−２−オンを製造する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5776127B2
JP5776127B2 JP2013506634A JP2013506634A JP5776127B2 JP 5776127 B2 JP5776127 B2 JP 5776127B2 JP 2013506634 A JP2013506634 A JP 2013506634A JP 2013506634 A JP2013506634 A JP 2013506634A JP 5776127 B2 JP5776127 B2 JP 5776127B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
formula
compound
hydrogen
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2013506634A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013528579A (ja
Inventor
ヨアヒム・クリューガー
ダーニャ・グロスバッハ
ホルガー・パウルゼン
ヴァルター・クロー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Publication of JP2013528579A publication Critical patent/JP2013528579A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5776127B2 publication Critical patent/JP5776127B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

本発明は、薬物を製造するための重要な中間体化合物として役立つ、置換３−(２−ヒドロキシエチル)−１−[４−ニトロフェニル]ピリジン−２(１Ｈ)−オンの製造方法に関する。
化合物 ５−クロロ−Ｎ−{[(５Ｓ)−３−{４−[３−{２−[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エチル}−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル]メチル}チオフェン−２−カルボキサミドは、国際公開第2008/155032号により知られており、式(Ia)：
Figure 0005776127
 に対応し、化合物 ５−クロロ−Ｎ−[((５Ｓ)−３−{４−[３−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル]−３−メチルフェニル}−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル)メチル]チオフェン−２−カルボキサミドは、国際公開第2008/155033号により知られており、式(IIb)：
Figure 0005776127
 に対応する。
式(Ia)および(IIb)の化合物は、血液凝固第Xa因子およびトロンビン(第IIa因子)のデュアル阻害剤であり、特に抗凝固剤として作用する。本化合物は、トロンビンおよび第Xa因子の双方を阻害し、血塊でのトロンビン生産および活性を阻害することによって、その可能性ある増殖を防ぐ。
国際公開第2008/155032号はまた、式(Ia)および(IIb)の化合物の製造方法を記載している。
Figure 0005776127
式(Ia)の化合物を製造するために、３−ブロモピリジン−２(１Ｈ)−オン(III)を、１−フルオロ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン(IV)と反応させ、３−ブロモ−１−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(Ｖ)を得る。次に、(Ｖ)を、トリブチルビニル錫およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムで、１−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−ビニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(VI)に変換する。(VI)のヒドロホウ素化および酸化により、１−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(VII)を得る。ヒドロキシ基を保護するために、(VII)を、塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジフェニルシランと反応させ、３−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−１−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(VIII)を得る。(VIII)におけるニトロ基の還元により、１−(４−アミノ−２,６−ジメチルフェニル)−３−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(IX)を得る。次に、(IX)を(Ｓ)−エポキシフタルイミド(Ｘ)と反応させ、２−[(２Ｒ)−３−({４−[３−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル]−３,５−ジメチルフェニル}アミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(XI)を得る。(XI)から出発して、オキサゾリジノンの閉環およびフタルイミド基の切断により、１−{４−[(５Ｓ)−５−(アミノメチル)−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル]−２,６−ジメチルフェニル}−３−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル−(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(XII)を得る。これを、塩化 ５−クロロチオフェン−２−カルボニル(XIII)と反応させ、Ｎ−[((５Ｓ)−３−{４−[３−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル−(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル)メチル]−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド(XIV)を得る。(XIV)における保護基の切断により、５−クロロ−Ｎ−[((５Ｓ)−３−{４−[３−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル)メチル]チオフェン−２−カルボキサミド(IIa)を得る。これを、ｔｒａｎｓ−４−アミノヘキサノール(XV)と反応させ、５−クロロ−Ｎ−{[(５Ｓ)−３−{４−[３−{２−[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エチル}−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル]−３,５−ジメチルフェニル}−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル]メチル}チオフェン−２−カルボキサミド(Ia)を得る。
しかし、国際公開第2008/155032号により知られているこの方法は、反応を行う点で種々の不都合があり、特に、式(Ｉ)および(II)の化合物を工業規模で製造する際に不利な作用を有する。国際公開第2008/155032号に記載された合成は、特に、(Ｖ)〜(VI)の合成工程(スティル・カップリング)および(VI)〜(VII)の合成工程(ヒドロホウ素化)で不都合があることが証明されている。
このように、工業規模での実行は、毒性の反応材は許されない。これは、それ自身、不都合であり；さらに、これらの毒性物質は、最終生成物(Ｉ)および／または(II)から、規制理由のために各場合で許容上限値未満まで除かなければならず、これは費用が増えることを意味する。さらに、反応材は、得るのが容易で費用効率が良いものであるべきである。
これから生じて、本発明の目的は、毒性の反応材を避けながら、工業規模で、式(ＩまたはIa)および(IIまたはIIb)の化合物を製造するための単純化された工程を提供することである。
Kwong et al., Org. Lett., 2007, 9, 3469-3472は、２−ピリジンカルボン酸および炭酸セシウムの存在下、室温で、ジオキサン中、ヨード芳香族およびマロン酸ジエチルをヨウ化銅と反応させることを記載している。炭酸セシウムは、Kwongらにより、３.０当量の過剰量で用いられ、高コストの一因となっており、また、塩含量に相当関与する。
驚くべきことに、国際公開第2008/155032で知られた合成において、特定の反応パラメーターを修飾することによって、大量に、高収率および高純度で、式(ＩまたはIa)および(IIまたはIIb)の化合物を製造することができることが見出された。このために、工程(Ｖ)〜(VI)におけるスティル・カップリングを、銅触媒マロン酸エステル付加、鹸化および脱カルボキシル化に置き換え、工程(VI)〜(VII)の合成において、ボラン錯体での単純な還元によって、ヒドロホウ素化を行う。これらの合成工程は、効率のよい合成のスケールアップを可能とし、その間に、結果として、より費用効率がよく、容易に入手可能であり、より毒性の低い反応材を用いる。
本発明は、式(VII)：
Figure 0005776127
 [式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１は水素であって、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
の化合物の製造方法であって、式(XVI)：
Figure 0005776127
 [式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１は水素であって、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
の化合物のカルボキシル基を、ボラン錯体の存在下で還元することを特徴とする方法を提供する。
Ｒ１が水素またはメチルであって、Ｒ２がメチルであるか、あるいは、Ｒ１が水素であって、Ｒ２がメトキシまたはメトキシメチルである式(VII)の化合物を製造する方法であって、Ｒ１が水素またはメチルであって、Ｒ２がメチルであるか、あるいは、Ｒ１が水素であって、Ｒ２がメトキシまたはメトキシメチルである式(XVI)の化合物のカルボキシル基を、ボラン錯体の存在下で還元することを特徴とする方法が、好ましい。
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルである式(VII)の化合物を製造する方法であって、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルである式(XVI)の化合物のカルボキシル基を、ボラン錯体の存在下で還元することを特徴とする方法が、特に好ましい。
ボラン錯体の存在下でのカルボキシル基の還元は、溶媒中で、好ましくは０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で、大気圧下で行われる。
溶媒は、例えばエーテル類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンまたはメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル、あるいは、他の溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエンであり、好ましくは２−メチルテトラヒドロフランである。
ボラン錯体は、例えば、ボラン−ジメチルスルフィド、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン ジエチルアニリンまたはカテコールボランであり、好ましくはボラン ジエチルアニリンである。
ボラン錯体は過剰量で用いられ、１〜５当量のボラン錯体、特に好ましくは２当量のボラン錯体を用いることが好ましい。
本発明の一つの好ましい態様において、反応温度は、０℃〜５０℃であり、特に好ましくは１５℃〜２５℃である。
本発明の方法を行うとき、ジエチルアニリンは、好ましくは、塩化ナトリウムを加えた後、抽出によって、塩酸で酸性にした水相から分離される。好ましくは、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはトルエンで、抽出を行う。
この方法で、国際公開第2008/155032号および第2008/155033号で用いられたヒドロホウ素化を回避することができる。ヒドロホウ素化は、一般的に、高希釈で行われ、反応材が高価である。次の酸化工程は、高い安全性基準が遵守される必要があるために、工業規模で複雑である。
本発明はまた、式(XVI)：
Figure 0005776127
 [式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１は水素であって、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
の化合物を製造する方法であって、式(Ｖ)：
Figure 0005776127
 [式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１は水素であって、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
の化合物を、ワンポット法で、最初に銅触媒の存在下でマロン酸エステルおよび塩基と反応させ、次いで塩基および水と反応させることを特徴とする方法を提供する。
Ｒ１が水素またはメチルであって、Ｒ２がメチルであるか、あるいはＲ１が水素であって、Ｒ２がメトキシまたはメトキシメチルである式(XVI)の化合物を製造する方法であって、Ｒ１が水素またはメチルであって、Ｒ２がメチルであるか、あるいはＲ１が水素であって、Ｒ２がメトキシまたはメトキシメチルである式(Ｖ)の化合物を、ワンポット法で、最初に銅触媒の存在下でマロン酸エステルと反応させ、次いで塩基と反応させることを特徴とする方法が、好ましい。
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルである式(XVI)の化合物を製造する方法であって、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルである式(Ｖ)の化合物を、ワンポット法で、銅触媒の存在下でマロン酸エステルと反応させ、次いで塩基と反応させることを特徴とする方法が、特に好ましい。
銅触媒および塩基の存在下でのマロン酸エステルとの反応の第１工程は、溶媒中、好ましくは１５℃〜溶媒の還流温度までの温度で、大気圧で行われる。
溶媒は、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランであり、好ましくはジオキサンである。
銅触媒は、例えば、予め製造されたビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体またはその種々の水和物であるか、あるいは、インサイチュで２−ピリジンカルボン酸とヨウ化銅、塩化銅、臭化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)または硫酸銅(II)から製造された銅触媒であり、予め製造されたビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体が好ましい。
マロン酸エステルは、例えば、マロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジベンジルエステル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはマロン酸エチル カリウムエステルであり、好ましくはマロン酸ジエチルエステルである。
塩基は、例えば、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブチレート、カリウム ｔｅｒｔ−ブチレート、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウムまたは水素化ナトリウムであり、好ましくはナトリウム ｔｅｒｔ−ブチレートまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブチレートであり、特に好ましくはナトリウム ｔｅｒｔ−ブチレートである。
本発明の好ましい態様において、マロン酸エステルは、上流の工程において、塩基で脱プロトン化され、式(Ｖ)の化合物および触媒を該反応混合物に加える。
本発明の好ましい態様において、脱プロトン化の上流工程で、マロン酸エステルを、ジオキサン中のカリウム ｔｅｒｔ−ブチレートの懸濁液に、８０℃〜１００℃の温度で、好ましくは９０℃の温度で滴下する。
本発明の好ましい態様において、カリウム ｔｅｒｔ−ブチレートを塩基として用いるとき、式(Ｖ)の化合物を、０.１〜０.４Ｍの濃度で、好ましくは０.１５〜０.３Ｍの濃度で用いる。
本発明の好ましい態様において、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブチレートを塩基として用いるとき、式(Ｖ)の化合物を、０.２〜０.６Ｍの濃度で、好ましくは０.２５〜０.４Ｍの濃度で用いる。
本発明の好ましい態様において、銅触媒は、別個に製造され、銅錯体として反応物に加えられる。この目的において、塩化銅(II)を、アセトン／エタノール混合物中で、濃度０.１％の尿素溶液の添加と共に、２−ピリジンカルボン酸と反応させる(Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal-Organic, and Nano-Metal Chemistry, 35(9), 695-702; 2005)。望ましい銅錯体(ビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体)は、定量的に、反応混合物から結晶形で製造され、窒素下で吸引濾過され、アセトンで洗浄される。
Figure 0005776127
驚くべきことに、[１−(２−メチル−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]酢酸を製造する場合、予め製造されたこのビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体が、インサイチュでヨウ化銅および２−ピリジンカルボン酸から製造された触媒よりも桁違いに活性であることが立証された。例えば、インサイチュで製造された触媒によるカリウム ｔｅｒｔ−ブチレート媒介工程において、出発化合物を完全に反応させて８時間以内に生成物を得るために、２０mol%のヨウ化銅および４０mol%の２−ピリジンカルボン酸を必要とする。対照的に、同じバッチを１０mol%の別個に製造されたビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体で行った場合、他の点で同じ条件下で、反応は４時間後に完了する。この効果は、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブチレート媒介反応の場合に、より劇的であることが証明されている。インサイチュで触媒を製造するための２０mol%のヨウ化銅および４０mol%の２−ピリジンカルボン酸の使用は、８時間後で４８％しか変換させないが、７.５mol%のビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体は、３.５時間のうちに９９％を変換させる。
本発明の一つの好ましい態様において、３.０〜４.０当量のマロン酸ジエチルエステルを、好ましくは３.５当量のマロン酸ジエチルエステルを用いる。
Kwong et al., Org. Lett., 2007, 9, 3469-3472に記載された方法に対する本方法の利点は、銅触媒が別個に製造され、反応混合物に結晶形で添加されることである。この触媒による反応は、はるかに迅速に、より少量の触媒で進行する。さらに、高価で高塩含量をもたらす炭酸セシウムなしで済ますことができる。
塩基との反応後の第２工程を、水と組み合わせた溶媒中、好ましくは１５℃〜４０℃の温度範囲で、大気圧で行う。
溶媒は、例えばジオキサン／水またはテトラヒドロフラン／水であり、好ましくはジオキサン／水である。
塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウムである。
本発明の好ましい態様において、得られた反応混合物は、第１工程のマロン酸エステルとの銅触媒反応後に濃縮され、不溶性成分を濾過して除いた後、第２工程において、反応混合物を塩基と反応させる。
本発明の好ましい態様において、式(XVI)の化合物の精製は、中間体として形成したジマロン酸ナトリウム塩の水溶液を洗浄し、次に脱カルボキシル化を起こすために水溶液を酸性にし、式(XVI)の化合物を水溶液から塩化メチレンで抽出することによって行う。
本発明の好ましい態様において、得られた式(XVI)の化合物の粗生成物を、次の工程で、さらなる精製のために、ジオキサンおよびメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルの混合物から再結晶する。
式(Ｉ)〜(Ｖ)および(VIII)〜(XV)の化合物の製造は、すでにまた国際公開第2008/155032号および第2008/155033号に開示されているとおりに行う。
式(Ｖ)の化合物の式(XVI)の化合物への反応はまた、２工程で行い、始めに式(Ｖ)の化合物を銅触媒の存在下でマロン酸エステルおよび塩基と反応させ、反応混合物を反応させて後処理し、式(XVII)：
Figure 0005776127
 [式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１は水素であって、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルであり、
Ｒ３は、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。]
の化合物を得て、第２工程において、式(XVII)の化合物を、塩基および水と反応させ、式(XVI)の化合物を得る。
第１工程の反応は、ワンポット法の第１工程の反応と同様に行い、第２工程の反応は、ワンポット法の第２工程の反応と同様に行う。
合成スキーム：
Figure 0005776127
本発明は、式(XVI)：
Figure 0005776127
 [式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１は水素であって、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明はまた、Ｒ１が水素またはメチルであって、Ｒ２がメチルであるか、あるいはＲ１が水素であって、Ｒ２がメトキシまたはメトキシメチルである式(XVI)の化合物を提供する。
本発明はまた、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルである式(XVI)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、式(XVI)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；下に特記された式の式(XVI)に含まれる化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、およびまた、実施例として下に特記された式(XVI)に含まれる化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明の化合物は、その構造によって、立体異性体の形態(エナンチオマー、ジアステレオマー)で存在できる。本発明は、従って、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれぞれの混合物を包含する。立体異性体として均一な成分は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知の方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体の形態で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体の形態を包含する。
本発明の内容において、好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。しかし、それ自身は薬学的適用に適当でない塩であるが、例えば本発明の化合物を単離または精製するために用いることができる塩もまた、包含される。
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
本発明の化合物の生理学的に許容される塩はまた、慣用の塩基の塩、例えば、好ましくはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩)、およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンを含む。
本発明の内容において、溶媒和物は、固体または液体の状態で、溶媒分子が配位した結果として複合体を形成した本発明の化合物の形態を言うために用いられる用語である。水和物は、配位が水によって起こった溶媒和物の具体的な形態である。
本発明は、好ましい実施例によって、下記により詳細に説明されるが、これに限定されない。断りのないかぎり、全ての定量的データは、重量パーセントで言う。
実施例
略号
Figure 0005776127
ＮＭＲスペクトル：全てのスペクトルを、内部標準としてテトラメチルシラン(δ＝0)に対して較正した。
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳ法：
方法１(ＨＰＬＣ)：カラム Zorbax SB-Aq 3mm×150mm, 3.5μｍ；温度＝45℃；溶出液Ａ＝1.36g/l リン酸二水素カリウムおよび1.15g/l リン酸(濃度85%)からなる水性緩衝液；溶出液Ｂ＝アセトニトリル；濃度勾配＝0〜20分 95% Aから20% A, 20〜25分 20% A；流速＝0.5ml/分；ＵＶ検出 210nm。
方法２(ＨＰＬＣ)：カラム Zorbax SB-Aq 3mm×150mm, 3.5μｍ；温度＝45℃；溶出液Ａ＝1.36 g/l リン酸二水素カリウムおよび0.68ml リン酸 (濃度85%)/l 水からなる水性緩衝液；溶出液Ｂ＝アセトニトリル；濃度勾配＝0〜3分 80% Aから45% A, 3〜13分 45% Aから20% A, 13〜25分 20% A；流速＝0.5ml/分；ＵＶ検出 220nm。
方法３(ＨＰＬＣ)：装置＝DAD検出備えたHP 1100；カラム＝Kromasil 100 RP-18, 60mm×2.1mm, 3.5μｍ；溶出液Ａ＝5ml 過塩素酸(濃度70%)/l 水, 溶出液Ｂ＝アセトニトリル；濃度勾配＝0分 2% B, 0.5分 2% B, 4.5分 90% B, 6.5分 90% B, 6.7分 2% B, 7.5分 2% B；流速＝0.75ml/分；温度＝30℃；ＵＶ検出 210nm。
方法４(ＬＣ−ＭＳ)：装置＝Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム＝Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50mm×1mm；溶出液Ａ＝1L 水＋0.25ml 濃度99%の蟻酸, 溶出液Ｂ＝1L アセトニトリル＋0.25ml 濃度99%の蟻酸；濃度勾配＝0.0分 90% A→1.2分 5% A→2.0分 5% A；炉＝50℃；流速＝0.40ml/分；ＵＶ検出＝210〜400nm。
方法５(ＬＣ−ＭＳ)：装置＝Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム＝Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm；溶出液Ａ＝1L 水＋0.5ml 濃度50%の蟻酸, 溶出液Ｂ＝1L アセトニトリル＋0.5ml 濃度50%の蟻酸；濃度勾配＝0.0分 90% A→0.1分 90% A→1.5分 10% A→2.2分 10% A；炉＝50℃；流速＝0.33ml/分；ＵＶ検出＝210nm。
方法６(ＬＣ−ＭＳ)：ＭＳ装置タイプ＝Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置＝HP 1100 Series；ＵＶ ＤＡＤ；カラム＝Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；溶出液Ａ＝1L 水＋0.5ml 濃度50%の蟻酸, 溶出液Ｂ＝1L アセトニトリル＋0.5ml 濃度50%の蟻酸；濃度勾配＝0.0分 90% A→2.5分 30% A→3.0分 5% A→4.5分 5% A；流速＝0.0分 1 ml/分, 2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分；炉＝50℃；ＵＶ検出＝210nm。
方法７(ＧＣ−ＭＳ)：装置＝Micromass GCT, GC6890；カラム＝Restek RTX-35, 15m×200μｍ×0.33μｍ；ヘリウムの一定流量＝0.88ml/分；炉＝70℃；入口＝250℃；勾配＝70℃, 30℃/分→310℃(3分間維持)。
実施例１： ３−ブロモピリドンの製造
Figure 0005776127
２時間かけて、３５〜４０℃で、２.６９kg(１６.８mol)の臭素を、５.０kg(４２.０mol)の臭化カリウムおよび１.６０kg(１６.８mol)の２−ヒドロキシピリジンの溶液に計りながら入れた。混合物を３５℃で１時間撹拌し、２２℃まで冷却した。濃度２３％の水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨ ９.５までｐＨを調節し、生成物を吸引濾過によって単離した。それぞれ２Ｌの水で２回、それぞれ１Ｌの１：１ 水／メタノールで２回洗浄を行った。真空中、４０℃で、一定重量になるまで生成物を乾燥した。これにより、１.５３kg(５２％)の望ましい生成物を得た。
HPLC (方法1): Rt = 13.9分, 97面積％。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 6.14 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 11.95 - 12.29 (m, 1H)。
MS (TOF EI+): 173。
実施例２： ３−ブロモ−１−(２−メチル−４−ニトロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンの製造
Figure 0005776127
３２５mlのＮＭＰ中の、１２５ｇ(７１８mmol)の３−ブロモピリドン、１０６ｇ(６８２mmol)の２−フルオロ−５−ニトロトルエンおよび１８３ｇ(８６２mmol)の無水リン酸三カリウムの懸濁液を１２０℃で４時間加熱した。９０℃で、１２５０mlの水を加え、撹拌しながら、混合物を２０℃まで冷却した。１６時間撹拌を行った後、吸引濾過によって単離した。それぞれ５００mlの水で２回、それぞれ５００mlの１：１ 水／メタノールで２回洗浄を行った。最後に、真空中、４０℃で、一定重量になるまで乾燥を行った。これにより、１７８ｇ(８０％)の望ましい生成物を得た。生成物の純度は、さらに、例えばジオキサンまたはアセトニトリルから再結晶することによって、≧９９面積％まで上昇させ得る。
HPLC (方法1): Rt = 13.9分, 97面積％。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.17 (s, 3H), 6.37 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H)。
MS (DCI-NH3): [M+H]+ 309。
実施例３： [１−(２−メチル−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]酢酸の製造
Figure 0005776127
１５分かけて、１８０ｇのマロン酸ジエチルを、７００mlのジオキサン中の１１０ｇ(１.１４mmol)のナトリウム ｔｅｒｔ−ブチレートの溶液に滴下した。混合物を２００mlのジオキサンで希釈し、２０℃で１時間撹拌した。７.５ｇ(２４mmol)のビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体および１００ｇ(０.３２mol)の３−ブロモ−１−(２−メチル−４−ニトロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンを加え、混合物を９５℃に加熱した。３.５時間かけて、約３００mlのジオキサンを蒸発させて除き、混合物を２０℃まで冷却し、９００mlの水を加えた。混合物を１０８mlの濃水酸化ナトリウム溶液と混合し、４５℃で１時間撹拌した。２０℃で８００mlのジクロロメタンを加え、混合物を珪藻土で濾過した。有機相を除き、水相を１Ｌのジクロロメタンと混合し、濃度３７％の塩酸でｐＨ １に調節した。ガスの放出が止まるまで、撹拌を２時間行った。水相を２４０mlのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を約２５０mlになるまで濃縮した。混合物を４００mlのジオキサンと混合し、約２５０mlになるまで再度濃縮した。この工程を繰り返した。５００mlのメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルを加え、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。吸引濾過を行い、それぞれ１００mlのメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルで２回洗浄を行い、一定重量になるまで真空中で乾燥を行った。これにより、７４.３ｇ(８０％)の望ましいカルボン酸を得た。
HPLC (方法1): Rt = 10.3分, 99面積％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.14 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 6.38 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H)。
MS (DCI-NH3): [M+H]+ 289。
実施例４： ３−(２−ヒドロキシエチル)−１−(２−メチル−４−ニトロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンの製造
Figure 0005776127
２０℃で、２０分かけて、５６.８ｇ(３４８mmol)のボラン−ジメチルアニリン錯体を、１００mlの２−メチル−ＴＨＦ中の５０ｇ(１７４mmol)の[１−(２−メチル−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]酢酸溶液に滴下した。混合物を１６時間撹拌し、５００mlのジクロロメタンで希釈した。３０分かけて、この混合物を、５００mlの１Ｍ 塩酸中の５０ｇの塩化ナトリウム溶液に、計りながら入れた。混合物を１時間撹拌し、有機相を、５００mlの１Ｍ 塩酸中の５０ｇの塩化ナトリウムの溶液５００mlで再度洗浄した。５００mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥を行い、蒸発を行った。４０ｇ(８４％)の望ましいアルコールが得られた。
HPLC (方法1): Rt = 11.2分, 100面積％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]= 2.27 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 6.34 (t, 4H), 7.11 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H)。
MS (DCI-NH3): [M+H]+ 275。
実施例５： ３−ブロモ−１−(２−メトキシ−４−ニトロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンの製造
Figure 0005776127
３６.２ｇの３−ブロモピリドン(純度８７％, ０.１８mol)および２９.４ｇの４−フルオロ−３−メトキシニトロベンゼン(０.１７mol)を、最初に１８０mlのＮ−メチルピロリドンに入れ、４６.１ｇの無水リン酸カリウム(０.２２mol)を加え、反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した。９０℃まで冷却した後、水を加え、混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾過して取り、水で洗浄し、メタノール／水の混合物(１：１)と共に撹拌した。固体を濾過して取り、洗浄し、空気で乾燥させた。これにより、３８.７ｇ(６６％)の望ましい標的化合物を得た。
HPLC (方法3): Rt = 3.50分。
LC-MS (方法4): Rt = 0.84分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.91 (s, 3H), 6.30 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H)。
MS (ES+): [M+H]+ 327 または 325。
実施例６： [１−(２−メトキシ−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]マロン酸ジエチルの製造
Figure 0005776127
３９.３ｇのナトリウム ｔｅｒｔ−ブチレート(０.４１mol)を、最初に３００mlのジオキサンに入れ、６５.５ｇのマロン酸ジエチル(０.４１mol)を、温度が３０℃を越えないように、１５分かけて滴下した。１時間後、２.７０ｇ(８.８mmol)のビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体および３８.０ｇ(０.１２mol)の３−ブロモ−１−(２−メトキシ−４−ニトロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンを加え、反応混合物を８時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をさらに一夜撹拌した。反応混合物を固体から吸引濾過して取り、残渣をジオキサンで洗浄し、合わせた有機フラクションを、約３００ｇになるまで、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。粗製の溶液を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LC-MS (方法4): Rt = 1.00分。
MS (ES+): [M+H]+ 405。
実施例７： [１−(２−メトキシ−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]酢酸の製造
Figure 0005776127
[１−(２−メトキシ−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]マロン酸ジエチル(最大０.１２mol)の粗生成物溶液を、３９０mlの水で希釈し、３９mlの濃水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を４５℃で９０分間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を除き、水相を３００mlのジクロロメタンと混合し、１５℃で、濃塩酸でｐＨ １に調節した。弱酸性媒体中でさえ、二酸化炭素の発生が起こった。室温まで温めた後、１時間撹拌を行い、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで、乾固するまで濃縮した。残渣をアセトニトリルと共に撹拌し、吸引濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させた。これにより、１７.４ｇ(４９％)の望ましい化合物を得た。母液を乾固するまで蒸発させ、アセトニトリルで撹拌し、類似の方法で後処理した。さらに、これにより３.６ｇ(１０％)の望ましい化合物を得た。
HPLC (方法2): Rt = 3.17分。
LC-MS (方法4): Rt = 0.69分。
LC-MS (方法5): Rt = 0.75分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.31 (t, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 12.21 (br. s, 1H)。
MS (ES+): [M+H]+ 305。
実施例８： ３−(２−ヒドロキシエチル)−１−(２−メトキシ−４−ニトロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンの製造
Figure 0005776127
２１.０ｇ(６９.０mmol)の[１−(２−メトキシ−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]酢酸を、最初に２１０mlのＴＨＦに入れ、１０４mlのＴＨＦ中１Ｍ ボラン溶液を室温で滴下した。この添加の間に、温度が２７℃まで上昇した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次に、４００mlのジクロロメタンで希釈し、４００mlの１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を、冷却しながら加え、混合物を３０分間撹拌した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。これにより、１７.０ｇ(８５％)の粗生成物を得た。これを、精製することなく、さらに反応させた。
LC-MS (方法5): Rt = 0.76分。
MS (ES+): [M+H]+ 291。
実施例９： ２−(ブロモメチル)−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの製造
Figure 0005776127
ベンジルアルコール／三臭化リン法
７０.０ｇ(０.４１mol)の２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコールを、最初に４７０mlのクロロホルムに入れ、５５.４ｇ(０.２１mol)の三臭化リンを加えた。この添加の間に、温度が３７℃に上昇した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって、混合物を中和した(ｐＨ＝７)。有機相を分離して取り、水相を５０mlのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。得られた固体を真空中で乾燥させた。これにより、９３.７ｇ(９８％)の望ましい化合物を得た。これを、精製することなく、さらに反応させた。
Ｎ−ブロモスクシンイミド／トルエン法
９０５ｇ(５.８３mol)の２−フルオロ−５−ニトロトルエンおよび１０３８ｇ(５.８３mol)のＮ−ブロモスクシンイミドを、最初に５.８３Ｌのクロロホルムに入れ、４７.８ｇ(０.２９mol)の２,２'−アゾビス[イソブチロニトリル]を加え、反応混合物を１８時間還流した。室温まで冷却した後、液体を吸引濾過して固体から取り、濾液を３部に分けた。これらを、それぞれ１.５kgのシリカゲル(０.０６−０.２)に吸着させ、それぞれ１６０Ｌの酢酸エチル：石油エーテル(２.５：９７.５)で、１０kgのシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物のフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させ、石油エーテルと共に１０分間撹拌することによって、残渣を抽出した。固体を吸引濾過して取り、石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。３８５ｇ(２８％)を得た。
HPLC (方法3): Rt = 3.95分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.82 (s, 2H), 7.57 (t, 1H), 8.30 (ddd, 1H), 8.55 (dd, 1H)。
MS (EI+): [M-Br]+ 154。
実施例１０： １−フルオロ−２−(メトキシメチル)−４−ニトロベンゼンの製造
Figure 0005776127
アルゴン下、２５０ｇ(１.０７mol)の２−(ブロモメチル)−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを、最初に２.５Ｌのメタノールに入れ、３７１ｇ(１.６０mol)の酸化銀(I)を加え、混合物を５２〜５６℃で２.５時間撹拌した。室温まで冷却した後、珪藻土で吸引濾過を行い、メタノールで洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を、短工程蒸留器で、１０４℃のジャケット温度で、０.５６mbarで蒸留することによって精製した。これにより、１８４.５ｇ(９３％)の望ましい生成物を得た。
HPLC (方法3): Rt = 3.99分。
GC-MS (EI) (方法7): Rt = 4.52分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.37 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 8.25-8.33 (m, 2H)。
MS (EI+): [M]+ 185 (5%), 184 (45%) [M-OMe]+ 154 (90%)。
実施例１１： ３−ブロモ−１−[２−(メトキシメチル)−４−ニトロフェニル]ピリジン−２(１Ｈ)−オンの製造
Figure 0005776127
アルゴン下、４５０mlのＮ−メチルピロリドン中の４４.２ｇ(純度８５％, ２１６mmol)の３−ブロモピリドンを最初に入れ、２９.１ｇのカリウム ｔｅｒｔ−ブチレート(２５９mmol)を、温度が３０℃未満となるように、少しずつ加えた。混合物を１時間撹拌し、４０ｇ(２１６mmol)の１−フルオロ−２−(メトキシメチル)−４−ニトロベンゼンを加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、氷／水の混合物に撹拌した。半濃(semi-concentrated)塩酸で、ｐＨ＝４となるようｐＨを調節し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。残渣を２Ｌのジクロロメタンに溶解し、或る量のシリカゲルに５回吸着させ、酢酸エチル：ジクロロメタン ３：９７および５：９５で、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物のフラクションを、ロータリーエバポレーターで、乾固するまで蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させた。これにより、５５ｇ(７３％)の望ましい生成物を得た。
HPLC (方法3): Rt = 3.50分。
LC-MS (方法6): Rt = 1.95分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.26 (s, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H)。
MS (ES+): [M+H]+ 339 または 341。
実施例１２： {１−[２−(メトキシメチル)−４−ニトロフェニル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}マロン酸ジエチルの製造
Figure 0005776127
アルゴン下、４９.３ｇ(５１３mmol)のカリウム ｔｅｒｔ−ブチレートの懸濁液を、室温で、最初に３６０mlのジオキサンに入れ、８２.２ｇ(５１３mmol)のマロン酸ジエチルを、温度が３０℃未満となるように加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、３.４ｇ(１１.０mmol)のビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体および４９.７ｇ(１４７mmol)の３−ブロモ−１−[２−(メトキシメチル)−４−ニトロフェニル]ピリジン−２(１Ｈ)−オンを加え、混合物を９５℃で４.５時間撹拌した。さらに２.０ｇ(６.５mmol)のビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体を加え、反応混合物を９５℃で一夜撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を０.９Ｌの酢酸エチルで希釈し、１.８Ｌの３Ｎ 塩酸を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。水相を０.９Ｌの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、残渣を真空中で乾燥させた。これにより、１１５ｇの粗生成物を得た。これを、精製することなく、さらに反応させた。
HPLC (方法3): Rt = 3.96分。
LC-MS (方法4): Rt = 1.01分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.18 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 3.24 (s, 3H), 4.11 - 4.25 (m, 5H), 4.31 (d, 1H), 4.84 (s, 1H), 6.46 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.30 - 8.34 (m, 1H), 8.35 (d, 1H)。
MS (ES+): [M+H]+ 419。
実施例１３： {１−[２−(メトキシメチル)−４−ニトロフェニル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}酢酸の製造
Figure 0005776127
１１５ｇ(最大１４７mmol)の粗生成物の{１−[２−(メトキシメチル)−４−ニトロフェニル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}マロン酸ジエチルを、室温で、最初に４７０mlのジオキサンに入れ、９４０mlの２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。３１３mlの濃塩酸を添加することによって、ｐＨを１に調節し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、それぞれ１.１７Ｌの酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた有機相をそれぞれ７８０mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、１.９６kgのシリカゲル(０.０４〜０.０６mm)のクロマトグラフィーで、メタノール：ジクロロメタン ５：９５〜１：９で精製した。生成物のフラクションを、ロータリーエバポレーターで、乾固するまで蒸発させた。３４.９ｇ(２工程で７５％)の望ましい生成物を油状物として単離した。
HPLC (方法3): Rt = 3.16分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.25 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.21 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 6.37 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.34 (m, 1H), 12.27 (br. s, 1H)。
MS (ES+): [M+H]+ 319。
実施例１４： ３−(２−ヒドロキシエチル)−１−[２−(メトキシメチル)−４−ニトロフェニル]ピリジン−２(１Ｈ)−オンの製造
Figure 0005776127
アルゴン下、３１０mlのテトラヒドロフラン中の３７.７ｇ(１０９mmol)の{１−[２−(メトキシメチル)−４−ニトロフェニル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル}酢酸を、室温で最初に入れ、５３.３ｇ(３２７mmol)のボラン−ジエチルアニリン錯体を、最初に注意深く加え、かなりの発泡が弱まった後は迅速に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、５００mlの酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 塩酸(１.５５Ｌ)と、最初に注意深く(かなり発泡する)、次いで迅速に混合した。反応混合物を３０分間撹拌し、有機相を分離し、水相を５００mlの酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相を、それぞれ５００mlの１Ｎ 塩酸で２回洗浄し、２００mlの１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。残渣を、最初に５００ｇのシリカゲル(０.０４〜０.０６mm)のクロマトグラフィーで、メタノール：ジクロロメタン ５：９５〜１：９で、再度、５００ｇのシリカゲル(０.０４〜０.０６mm)のクロマトグラフィーで、アセトン：ジクロロメタン ３：７で精製した。１４.２ｇ(４３％)の望ましい生成物が得られた。
HPLC (方法3): Rt = 3.19分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.61 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 6.34 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.35 (m, 1H)。
MS (DCI, NH3): [M+H]+ 305。
実施例１５： ３−ブロモ−１−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンの製造
Figure 0005776127
２２３ｇ(濃度３８％, ０.５mol)の２−フルオロ−１,３−ジメチル−５−ニトロベンゼンおよび１３８ｇ(１.０mol)の炭酸カリウムを、最初に１.９５ＬのＤＭＳＯに入れ、１２０℃に加熱した。この温度で、ＤＭＳＯ中の１００ｇ(純度８７％, ０.５mol)の３−ブロモピリドンの溶液を滴下した。反応混合物を１２０℃で３.５時間撹拌し、室温まで冷却し、水中で撹拌し、塩酸で僅かに酸性にして、酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで、乾固するまで蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルで、ジクロロメタンで、次いで酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：２０で精製した。単離した生成物をジエチルエーテル／石油エーテル＝１：１.５中で撹拌し、吸引濾過して取り、石油エーテルで洗浄した。これにより、７５.２ｇ(４７％)の望ましい生成物を得た。
HPLC (方法3): Rt = 4.17分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 6H), 6.41 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.18 (s, 2H)。
MS (ES+): [M+H]+ 323 または 325。
実施例１６： [１−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]マロン酸ジエチルの製造
Figure 0005776127
アルゴン下、４２.５ｇ(３７９mmol)のカリウム ｔｅｒｔ−ブチレートを、５３０mlのジオキサンに懸濁し、５５〜６０℃に加熱した。この温度で、１００mlのジオキサン中の６０.７ｇ(３７９mmol)のマロン酸ジエチルの溶液を２０分かけて加えた。添加が完了したとき、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。６.７２ｇ(２１.７mmol)のビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体を加え、３５.０ｇ(１０８mmol)の３−ブロモ−１−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンを得た。反応混合物を８時間還流し、室温で一夜撹拌した。液体を固体から吸引濾過して取り、ジオキサンで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで２５０ｇになるまで蒸発させた。粗製の溶液を、精製することなく、さらに反応させた。
LC-MS (方法5): Rt = 1.18分。
MS (ES+): [M+H]+ 403。
実施例１７： [１−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]酢酸の製造
Figure 0005776127
ジオキサン中の[１−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]マロン酸ジエチルの粗生成物溶液(最大１０８mmol)を、最初に３５０mlの水に入れ、３５mlの濃水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を４５℃で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、１００mlの水を加え、ジクロロメタンで３回洗浄し、水相(ｐＨ＝１４)を２７０mlのジクロロメタンと混合した。１０〜１５℃で、ｐＨ＝１になるまで、５９.５mlの濃塩酸をゆっくりと加えた。弱酸性のｐＨでさえ、二酸化炭素が発生し始めた。反応混合物を室温まで温め、ガスの発生が止まるまで、１時間撹拌した。相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。残渣を、２００mlのメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルと共に３０分間撹拌した。結晶性固体を吸引濾過して取り、メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。１４.８ｇ(２工程で４７％)の望ましい生成物を得た。母液を十分に濃縮し、沈殿後、それを吸引濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させた。さらに、５.３ｇ(２工程で１７％)の望ましい生成物を得た。
HPLC (方法3): Rt = 3.39分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.09 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 6.41 (t, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.15 (s, 2H), 12.18 (br. s, 1H)。
MS (ES+): [M+H]+ 303。
実施例１８： １−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンの製造
Figure 0005776127
２６.５ｇ(８７.７mmol)の[１−(２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル]酢酸を、室温で、最初に２６５mlのＴＨＦに入れた。１３２mlのＴＨＦ中１Ｍ ボラン溶液(１３２mmol)を滴下した。この添加の間に、温度が２７℃に上昇した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、同量のボラン溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを５００mlのジクロロメタンで希釈し、５００mlの１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を冷却しながら加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。これにより、１２.６ｇ(４８％)の望ましい生成物を結晶性固体として得た。
HPLC (方法3): Rt = 3.88分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.09 (s, 6H), 2.63 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 4.61 (t, 1H), 6.37 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.15 (s, 2H)。
MS (ES+): [M+H]+ 291。

Claims (16)

  1. 式(VII)：
    Figure 0005776127
    [式中、
    Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
    Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
    あるいは、Ｒ１は水素であって、
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
    の化合物の製造方法であって、式(XVI)：
    Figure 0005776127
    [式中、
    Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
    Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
    あるいは、Ｒ１は水素であって、
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
    の化合物のカルボキシル基を、ボラン錯体の存在下で還元することを特徴とする方法。
  2. 式(XVI)の化合物の製造において、式(Ｖ)：
    Figure 0005776127
    [式中、
    Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
    Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
    あるいは、Ｒ１は水素であって、
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
    の化合物を、ワンポット法で、最初に銅触媒の存在下でマロン酸エステルおよび塩基と反応させ、次いで塩基および水と反応させることを特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 式(XVI)：
    Figure 0005776127
    [式中、
    Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
    Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
    あるいは、Ｒ１は水素であって、
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
    の化合物の製造方法であって、式(Ｖ)：
    Figure 0005776127
    [式中、
    Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
    Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
    あるいは、Ｒ１は水素であって、
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
    の化合物を、ワンポット法で、最初に銅触媒の存在下でマロン酸エステルおよび塩基と反応させ、次いで塩基および水と反応させることを特徴とする方法。
  4. 式(VII)の化合物において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、式(XVI)の化合物において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、そして式(Ｖ)の化合物において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  5. ボラン錯体が、ボラン−ジメチルスルフィド、ボラン−テトラヒドロフラン、ボランジエチルアニリンまたはカテコールボランである、請求項１、２または４の何れか１項に
    記載の方法。
  6. ボラン錯体が過剰量で用いられることを特徴とする、請求項１、２、４または５の何れか１項に記載の方法。
  7. 銅触媒が、予め製造されたか、あるいはインサイチュで２−ピリジンカルボン酸とヨウ化銅、塩化銅、臭化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)または硫酸銅(II)から製造されたビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体またはその種々の水和物であることを特徴とする、請求項２、３または４の何れか１項に記載の方法。
  8. 銅触媒が、予め製造されたビス(２−ピリジンカルボキシラト)銅(II)錯体またはその種々の水和物であることを特徴とする、請求項７記載の方法。
  9. マロン酸エステルが、マロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジベンジルエステル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはマロン酸エチルカリウムエステルであることを特徴とする、請求項２、３または４の何れか１項に記載の方法。
  10. マロン酸エステルがマロン酸ジエチルエステルであることを特徴とする、請求項９記載の方法。
  11. 塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウムまたは水素化ナトリウムであることを特徴とする、請求項２、３または４の何れか１項に記載の方法。
  12. 塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレートであることを特徴とする、請求項１１記載の方法。
  13. 式(XVI)：
    Figure 0005776127
    [式中、
    Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであって、
    Ｒ２はＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、
    あるいは、Ｒ１は水素であって、
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシメチルである。]
    の化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
  14. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであることを特徴とする、請求項１３記載の化合物。
  15. 式(VII)の化合物において、Ｒ １ がメチルであり、Ｒ ２ がメチルであり、式(XVI)の化合物においてＲ １ がメチルであり、Ｒ ２ がメチルであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
  16. 式(XVI)の化合物において、Ｒ １ がメチルであり、Ｒ ２ がメチルであり、式(V)の化合物においてＲ １ がメチルであり、Ｒ ２ がメチルであることを特徴とする、請求項３記載の方法。
JP2013506634A 2010-04-29 2011-04-26 置換ピリジン−２−オンを製造する方法 Expired - Fee Related JP5776127B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010028362.2 2010-04-29
DE201010028362 DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2010-04-29 Herstellverfahren
PCT/EP2011/056588 WO2011134963A1 (de) 2010-04-29 2011-04-26 Verfahren zur herstellung substituierter pyridin- 2 - one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013528579A JP2013528579A (ja) 2013-07-11
JP5776127B2 true JP5776127B2 (ja) 2015-09-09

Family

ID=44144779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013506634A Expired - Fee Related JP5776127B2 (ja) 2010-04-29 2011-04-26 置換ピリジン−２−オンを製造する方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8802860B2 (ja)
EP (1) EP2563762B1 (ja)
JP (1) JP5776127B2 (ja)
CN (1) CN102906071B (ja)
CA (1) CA2797604A1 (ja)
DE (1) DE102010028362A1 (ja)
ES (1) ES2547152T3 (ja)
HK (1) HK1181384A1 (ja)
WO (1) WO2011134963A1 (ja)

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4789745A (en) * 1982-07-16 1988-12-06 The Upjohn Company Certain 3-[3-(3-pyridinyloxy)propoxy or propylthio]-acetic acid derivatives which are useful as synthetase inhibitors
DE3378046D1 (en) * 1982-07-16 1988-10-27 Upjohn Co (3-pyridinyl)heteroalkanols and alkanoic acids and esters
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
ID28959A (id) * 1998-12-04 2001-07-19 Bristol Myers Squibb Co Turunan-turunan 3-tersubstitusi-4-arilkinolin-2-on sebagai modulator saluran kalium
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
CA2452513A1 (en) 2001-07-12 2003-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Amide-containing compound having improved solubility and method of improving the solubility of an amide-containing compound
US7265140B2 (en) 2003-09-23 2007-09-04 Pfizer Inc Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
EP1893572B1 (en) 2004-06-18 2016-12-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
US20060069260A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Huiping Zhang Preparation of N-aryl pyridones
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102006025314A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006039589A1 (de) 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CN102906071A (zh) 2013-01-30
DE102010028362A1 (de) 2011-11-03
HK1181384A1 (en) 2013-11-08
US8802860B2 (en) 2014-08-12
WO2011134963A1 (de) 2011-11-03
JP2013528579A (ja) 2013-07-11
CA2797604A1 (en) 2011-11-03
US20130116443A1 (en) 2013-05-09
EP2563762A1 (de) 2013-03-06
ES2547152T3 (es) 2015-10-01
EP2563762B1 (de) 2015-07-22
CN102906071B (zh) 2015-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104395284A (zh) 制备喹啉衍生物的方法
KR102240865B1 (ko) Pde4 억제제의 제조 방법
NO342907B1 (no) Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av integraseinhibitorer
WO2017186140A1 (zh) 一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法
KR20200131241A (ko) 2종의 4-｛[(2s)-2-｛4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법
JPH0778065B2 (ja) （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法
JP2018080203A (ja) １，４−ベンゾオキサジン化合物の製法
KR20090083455A (ko) 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법
WO2015188787A1 (en) Method for preparing oxazolidinone compound and intermediates thereof
JP5776127B2 (ja) 置換ピリジン−２−オンを製造する方法
KR100990046B1 (ko) 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염 및 이를 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법
CN110770231B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
CN108017522B (zh) 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺
AU2017387801A1 (en) Methods for the preparation of 6-aminoisoquinoline
JP4061333B2 (ja) ２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン誘導体
JPS6353984B2 (ja)
KR20090091553A (ko) 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
AU2004232454B2 (en) Method for the production of nicotinaldehydes
JP3719269B2 (ja) ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法
CN103333092B (zh) 一种1-苯硫基-2-萘酚化合物的合成方法
KR101095706B1 (ko) 몬테루카스트산 또는 그 나트륨염의 신규한 제조 방법
Hu et al. An efficient synthesis of Erismodegib
JP2003261563A (ja) アミノアルコール誘導体の新規製造法
JPH04364181A (ja) ベンゾフランカルボキサミド化合物
JPS6130678B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140324

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150122

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20150203

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150203

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150428

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150609

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150602

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150619

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5776127

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees