JP2003261563A - アミノアルコール誘導体の新規製造法 - Google Patents
アミノアルコール誘導体の新規製造法Info
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- JP2003261563A JP2003261563A JP2002064958A JP2002064958A JP2003261563A JP 2003261563 A JP2003261563 A JP 2003261563A JP 2002064958 A JP2002064958 A JP 2002064958A JP 2002064958 A JP2002064958 A JP 2002064958A JP 2003261563 A JP2003261563 A JP 2003261563A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】アミノアルコール誘導体の工業化可能で且つ高
効率な新規製造法が望まれている。 【解決手段】下記化学式（３） （式中、Ｒａは置換基を有してもよいフェニル基、Ｒｂ
は塩基性条件下で脱保護される保護基、ｎは１乃至６の
いずれかの整数を示す）で表される化合物と、下記化学
式（４） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｙは低級アルキル基、ｍは
０乃至４のいずれかの整数を示す）で表される２−ハロ
ゲノピリジン誘導体とを反応させ、次に含水溶媒中塩基
性条件下脱保護することを特徴とする下記化学式（１） （式中、Ｒａ、ｎ、Ｙおよびｍは上記と同じ意味を示
す）で表されるアミノアルコール誘導体の製造法を提供
する。
効率な新規製造法が望まれている。 【解決手段】下記化学式（３） （式中、Ｒａは置換基を有してもよいフェニル基、Ｒｂ
は塩基性条件下で脱保護される保護基、ｎは１乃至６の
いずれかの整数を示す）で表される化合物と、下記化学
式（４） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｙは低級アルキル基、ｍは
０乃至４のいずれかの整数を示す）で表される２−ハロ
ゲノピリジン誘導体とを反応させ、次に含水溶媒中塩基
性条件下脱保護することを特徴とする下記化学式（１） （式中、Ｒａ、ｎ、Ｙおよびｍは上記と同じ意味を示
す）で表されるアミノアルコール誘導体の製造法を提供
する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアミノアルコール誘
導体の新規製造法に関する。
導体の新規製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明により製造されるアミノアルコー
ル誘導体を酸加水分解した化合物は、ＷＯ９８／０９９
４９号公報中に、強いキマーゼ阻害活性を有する化合物
の製造中間体として開示されている。
ル誘導体を酸加水分解した化合物は、ＷＯ９８／０９９
４９号公報中に、強いキマーゼ阻害活性を有する化合物
の製造中間体として開示されている。
【０００３】しかし、ＷＯ９８／０９９４９号公報に記
載された合成経路では、３−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−フェニルメチル−（１，３−オキサゾリジン）−５
−カルボン酸から１０工程で通算収率は約５％であっ
た。さらに、環境に有害な塩化メチレンを反応溶媒とし
て使用する工程ならびに１０工程の内８工程においてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる精製操作を
含み、工業的実用性に乏しかった。また、該製造法では
ピリジルエーテル構造部分を構築する際に、目的とする
ピリジルエーテル誘導体は反応副生成物として収率２４
％で得られるに過ぎなかった。
載された合成経路では、３−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−フェニルメチル−（１，３−オキサゾリジン）−５
−カルボン酸から１０工程で通算収率は約５％であっ
た。さらに、環境に有害な塩化メチレンを反応溶媒とし
て使用する工程ならびに１０工程の内８工程においてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる精製操作を
含み、工業的実用性に乏しかった。また、該製造法では
ピリジルエーテル構造部分を構築する際に、目的とする
ピリジルエーテル誘導体は反応副生成物として収率２４
％で得られるに過ぎなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記したように、今ま
で知られている製造法は工業化に際し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーやハロゲン化溶媒の使用、反応の
位置選択性が悪く通算収率が低い等の問題があった。
で知られている製造法は工業化に際し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーやハロゲン化溶媒の使用、反応の
位置選択性が悪く通算収率が低い等の問題があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の課題
を解決するため鋭意努力し、アミノアルコール誘導体の
新規製造法を見出した。
を解決するため鋭意努力し、アミノアルコール誘導体の
新規製造法を見出した。
【０００６】本願発明は以下の１）〜９）に関する。
１）下記化学式（３）
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｒａは置換基を有してもよいフェ
ニル基、Ｒｂは塩基性条件下で脱保護される保護基、ｎ
は１乃至６のいずれかの整数を示す）で表される化合物
と、下記化学式（４）
ニル基、Ｒｂは塩基性条件下で脱保護される保護基、ｎ
は１乃至６のいずれかの整数を示す）で表される化合物
と、下記化学式（４）
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｙは低級アル
キル基、ｍは０乃至４のいずれかの整数を示す）で表さ
れる２−ハロゲノピリジン誘導体とを反応させ下記化学
式（２）
キル基、ｍは０乃至４のいずれかの整数を示す）で表さ
れる２−ハロゲノピリジン誘導体とを反応させ下記化学
式（２）
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｙおよびｍは上
記と同じ意味を示す）で表される化合物に変換し、次に
含水溶媒中塩基性条件下脱保護することを特徴とする下
記化学式（１）
記と同じ意味を示す）で表される化合物に変換し、次に
含水溶媒中塩基性条件下脱保護することを特徴とする下
記化学式（１）
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、Ｒａ、ｎ、Ｙおよびｍは上記と同
じ意味を示す）で表されるアミノアルコール誘導体の製
造法。
じ意味を示す）で表されるアミノアルコール誘導体の製
造法。
【００１５】２）Ｒａにおける置換基を有しても良いフ
ェニル基の置換基が、ハロゲン原子若しくは炭素数１乃
至７の鎖状、分岐鎖または環状のアルコキシル基、若し
くはアリールアルコキシル基であり、Ｙが炭素数１乃至
６の鎖状、分岐鎖または環状のアルキル基である上記
（１）記載のアミノアルコール誘導体の製造法。 ３）Ｒａが無置換のフェニル基であり、ｎが３または４
であり、ｍが０である上記（１）記載のアミノアルコー
ル誘導体の製造法。
ェニル基の置換基が、ハロゲン原子若しくは炭素数１乃
至７の鎖状、分岐鎖または環状のアルコキシル基、若し
くはアリールアルコキシル基であり、Ｙが炭素数１乃至
６の鎖状、分岐鎖または環状のアルキル基である上記
（１）記載のアミノアルコール誘導体の製造法。 ３）Ｒａが無置換のフェニル基であり、ｎが３または４
であり、ｍが０である上記（１）記載のアミノアルコー
ル誘導体の製造法。
【００１６】４）Ｒｂにおける塩基性条件下で脱保護さ
れる保護基が低級アルコキシカルボニル基である上記
（１）乃至（３）のいずれか１項に記載のアミノアルコ
ール誘導体の製造法。 ５）低級アルコキシカルボニル基がメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカル
ボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｓ−ペン
チルオキシカルボニル基、３−メチルブトキシカルボニ
ル基、２，３−ジメチルプロポキシカルボニル基、２，
２−ジメチルプロポキシカルボニル基である上記（４）
に記載のアミノアルコール誘導体の製造法。
れる保護基が低級アルコキシカルボニル基である上記
（１）乃至（３）のいずれか１項に記載のアミノアルコ
ール誘導体の製造法。 ５）低級アルコキシカルボニル基がメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカル
ボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｓ−ペン
チルオキシカルボニル基、３−メチルブトキシカルボニ
ル基、２，３−ジメチルプロポキシカルボニル基、２，
２−ジメチルプロポキシカルボニル基である上記（４）
に記載のアミノアルコール誘導体の製造法。
【００１７】６）低級アルコキシカルボニル基がイソプ
ロポキシカルボニル基である上記（４）記載のアミノア
ルコール誘導体の製造法。 ７）塩基性条件下での脱保護がアルカリ金属の水酸化物
を用いた脱保護である上記（４）に記載のアミノアルコ
ール誘導体の製造法。
ロポキシカルボニル基である上記（４）記載のアミノア
ルコール誘導体の製造法。 ７）塩基性条件下での脱保護がアルカリ金属の水酸化物
を用いた脱保護である上記（４）に記載のアミノアルコ
ール誘導体の製造法。
【００１８】８）塩基性条件下での脱保護が水酸化カリ
ウムを用いた加熱下での脱保護である上記（４）に記載
のアミノアルコール誘導体の製造法。 ９）塩基性条件下での脱保護が水酸化カリウムを用いた
加圧および加熱下での脱保護である上記（４）に記載の
アミノアルコール誘導体の製造法。
ウムを用いた加熱下での脱保護である上記（４）に記載
のアミノアルコール誘導体の製造法。 ９）塩基性条件下での脱保護が水酸化カリウムを用いた
加圧および加熱下での脱保護である上記（４）に記載の
アミノアルコール誘導体の製造法。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明の上記化学式（１）で表さ
れるアミノアルコール誘導体の製造法は、上記化学式
（３）で表される化合物と、上記化学式（４）で表され
るピリジン誘導体とを反応させ、上記化学式（２）で表
される化合物に変換し、次に塩基性条件下アミノ基の保
護基であるＲｂを脱保護することを特徴とする。
れるアミノアルコール誘導体の製造法は、上記化学式
（３）で表される化合物と、上記化学式（４）で表され
るピリジン誘導体とを反応させ、上記化学式（２）で表
される化合物に変換し、次に塩基性条件下アミノ基の保
護基であるＲｂを脱保護することを特徴とする。
【００２０】本発明における置換基を有しても良いフェ
ニル基の置換基としては、ハロゲン原子若しくは炭素数
１乃至７の鎖状、分岐鎖または環状のアルコキシル基、
若しくはアリールアルコキシル基が好ましい。ハロゲン
原子としてはフッ素、塩素、臭素が挙げられ、フッ素が
好ましい。アルコキシル基としては、メトキシ基、エト
キシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基が好ま
しい。アリールアルコキシル基としては、フェノキシ
基、ナフチルオキシ基が好ましい。
ニル基の置換基としては、ハロゲン原子若しくは炭素数
１乃至７の鎖状、分岐鎖または環状のアルコキシル基、
若しくはアリールアルコキシル基が好ましい。ハロゲン
原子としてはフッ素、塩素、臭素が挙げられ、フッ素が
好ましい。アルコキシル基としては、メトキシ基、エト
キシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基が好ま
しい。アリールアルコキシル基としては、フェノキシ
基、ナフチルオキシ基が好ましい。
【００２１】本発明には、置換基の置換位置、置換基の
数については特に断らない限り全ての可能な異性体を含
む。また、本発明における化合物は光学活性中心を有す
るが、これらに係るすべての異性体も本発明に含まれ
る。本発明における置換基を有しても良いフェニル基と
しては、例えば無置換のフェニル基、３−フルオロフェ
ニル基等が挙げられ、特に好ましくは無置換のフェニル
基である。
数については特に断らない限り全ての可能な異性体を含
む。また、本発明における化合物は光学活性中心を有す
るが、これらに係るすべての異性体も本発明に含まれ
る。本発明における置換基を有しても良いフェニル基と
しては、例えば無置換のフェニル基、３−フルオロフェ
ニル基等が挙げられ、特に好ましくは無置換のフェニル
基である。
【００２２】本発明における塩基性条件下で脱保護され
る保護基としては、好ましくは低級アルコキシカルボニ
ル基等が挙げられ、具体的には例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニ
ル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカル
ボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカ
ルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｓ−ペ
ンチルオキシカルボニル基、３−メチルブトキシカルボ
ニル基、２，３−ジメチルプロポキシカルボニル基、
２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基等が挙げら
れ、特にイソプロポキシカルボニル基が好ましい。本発
明において、ｎは１乃至６のいずれかの整数であるが、
好ましくは３または４であり、特に好ましくは３であ
る。
る保護基としては、好ましくは低級アルコキシカルボニ
ル基等が挙げられ、具体的には例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニ
ル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカル
ボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカ
ルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｓ−ペ
ンチルオキシカルボニル基、３−メチルブトキシカルボ
ニル基、２，３−ジメチルプロポキシカルボニル基、
２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基等が挙げら
れ、特にイソプロポキシカルボニル基が好ましい。本発
明において、ｎは１乃至６のいずれかの整数であるが、
好ましくは３または４であり、特に好ましくは３であ
る。
【００２３】本発明に使用する上記化学式（４）の２−
ハロゲノピリジン誘導体におけるＸはハロゲン原子であ
り、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙
げられ、塩素原子が好ましい。低級アルキル基であるＹ
としては、炭素数１乃至６の鎖状、分岐鎖または環状の
アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シク
ロペンチル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、シク
ロプロピル基が好ましい。本発明においてｍは０乃至４
のいずれかの整数であるが、好ましくは０または１であ
り、特に好ましくは０である。本発明における２−ハロ
ゲノピリジン誘導体としては、具体的には例えば２−ク
ロロピリジン、２−ブロモピリジン、２−クロロ−３−
メチルピリジン、２−クロロ−４−メチルピリジン、２
−ブロモ−５−メチルピリジン、２−ブロモ−６−メチ
ルピリジン等が挙げられ、好ましくは２−クロロピリジ
ンである。
ハロゲノピリジン誘導体におけるＸはハロゲン原子であ
り、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙
げられ、塩素原子が好ましい。低級アルキル基であるＹ
としては、炭素数１乃至６の鎖状、分岐鎖または環状の
アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シク
ロペンチル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、シク
ロプロピル基が好ましい。本発明においてｍは０乃至４
のいずれかの整数であるが、好ましくは０または１であ
り、特に好ましくは０である。本発明における２−ハロ
ゲノピリジン誘導体としては、具体的には例えば２−ク
ロロピリジン、２−ブロモピリジン、２−クロロ−３−
メチルピリジン、２−クロロ−４−メチルピリジン、２
−ブロモ−５−メチルピリジン、２−ブロモ−６−メチ
ルピリジン等が挙げられ、好ましくは２−クロロピリジ
ンである。
【００２４】本発明の製造法で使用される化学式（３）
で表される化合物としては、例えば２−［３−イソプロ
ポキシカルボニル−４−フェニルメチル（１，３−オキ
サゾリジン−５−イル）］−２−（３−ヒドロキシ）プ
ロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェニル基、Ｒ
ｂがイソプロポキシカルボニル基、ｎが３）、２−［３
−メトキシカルボニル−４−フェニルメチル（１，３−
オキサゾリジン−５−イル）］−２−（３−ヒドロキ
シ）プロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェニル
基、Ｒｂがメトキシカルボニル基、ｎが３）、２−［３
−シクロプロピルオキシカルボニル−４−フェニルメチ
ル（１，３−オキサゾリジン−５−イル）］−２−（３
−ヒドロキシ）プロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａ
がフェニル基、Ｒｂがシクロプロピルオキシカルボニル
基、ｎが３）、２−［３−イソプロポキシカルボニル−
４−フェニルメチル（１，３−オキサゾリジン−５−イ
ル）］−２−（４−ヒドロキシ）ブチル−１，３−ジオ
キソラン（Ｒａがフェニル基、Ｒｂがイソプロポキシカ
ルボニル基、ｎが４）等が挙げられる。
で表される化合物としては、例えば２−［３−イソプロ
ポキシカルボニル−４−フェニルメチル（１，３−オキ
サゾリジン−５−イル）］−２−（３−ヒドロキシ）プ
ロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェニル基、Ｒ
ｂがイソプロポキシカルボニル基、ｎが３）、２−［３
−メトキシカルボニル−４−フェニルメチル（１，３−
オキサゾリジン−５−イル）］−２−（３−ヒドロキ
シ）プロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェニル
基、Ｒｂがメトキシカルボニル基、ｎが３）、２−［３
−シクロプロピルオキシカルボニル−４−フェニルメチ
ル（１，３−オキサゾリジン−５−イル）］−２−（３
−ヒドロキシ）プロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａ
がフェニル基、Ｒｂがシクロプロピルオキシカルボニル
基、ｎが３）、２−［３−イソプロポキシカルボニル−
４−フェニルメチル（１，３−オキサゾリジン−５−イ
ル）］−２−（４−ヒドロキシ）ブチル−１，３−ジオ
キソラン（Ｒａがフェニル基、Ｒｂがイソプロポキシカ
ルボニル基、ｎが４）等が挙げられる。
【００２５】本発明の製造法で製造される上記化学式
（２）の化合物としては、例えば２−［３−イソプロポ
キシカルボニル−４−フェニルメチル（１，３−オキサ
ゾリジン−５−イル）］−２−［３−（２−ピリジルオ
キシ）］プロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェ
ニル基、Ｒｂがイソプロポキシカルボニル基、Ｒｃが２
−ピリジル基、ｎが３）、２−［３−メトキシカルボニ
ル−４−フェニルメチル（１，３−オキサゾリジン−５
−イル）］−２−［３−（２−ピリジルオキシ）］プロ
ピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェニル基、Ｒｂ
がメトキシカルボニル基、Ｒｃが２−ピリジル基、ｎが
３）、２−［３−シクロプロピルオキシカルボニル−４
−フェニルメチル（１，３−オキサゾリジン−５−イ
ル）］−２−［３−（２−ピリジルオキシ）］プロピル
−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェニル基、Ｒｂがシ
クロプロピルオキシカルボニル基、Ｒｃが２−ピリジル
基、ｎが３）、２−［３−イソプロポキシカルボニル−
４−フェニルメチル（１，３−オキサゾリジン−５−イ
ル）］−２−［３−｛６−メチル−（２−ピリジルオキ
シ）｝］プロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェ
ニル基、Ｒｂがイソプロポキシカルボニル基、Ｒｃが６
−メチル−２−ピリジル基、ｎが３）、２−［３−イソ
プロポキシカルボニル−４−フェニルメチル（１，３−
オキサゾリジン−５−イル）］−２−［４−（２−ピリ
ジルオキシ）］ブチル−１，３−ジオキソラン（Ｒａが
フェニル基、Ｒｂがイソプロポキシカルボニル基、Ｒｃ
が２−ピリジル基、ｎが４）等が挙げられる。
（２）の化合物としては、例えば２−［３−イソプロポ
キシカルボニル−４−フェニルメチル（１，３−オキサ
ゾリジン−５−イル）］−２−［３−（２−ピリジルオ
キシ）］プロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェ
ニル基、Ｒｂがイソプロポキシカルボニル基、Ｒｃが２
−ピリジル基、ｎが３）、２−［３−メトキシカルボニ
ル−４−フェニルメチル（１，３−オキサゾリジン−５
−イル）］−２−［３−（２−ピリジルオキシ）］プロ
ピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェニル基、Ｒｂ
がメトキシカルボニル基、Ｒｃが２−ピリジル基、ｎが
３）、２−［３−シクロプロピルオキシカルボニル−４
−フェニルメチル（１，３−オキサゾリジン−５−イ
ル）］−２−［３−（２−ピリジルオキシ）］プロピル
−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェニル基、Ｒｂがシ
クロプロピルオキシカルボニル基、Ｒｃが２−ピリジル
基、ｎが３）、２−［３−イソプロポキシカルボニル−
４−フェニルメチル（１，３−オキサゾリジン−５−イ
ル）］−２−［３−｛６−メチル−（２−ピリジルオキ
シ）｝］プロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェ
ニル基、Ｒｂがイソプロポキシカルボニル基、Ｒｃが６
−メチル−２−ピリジル基、ｎが３）、２−［３−イソ
プロポキシカルボニル−４−フェニルメチル（１，３−
オキサゾリジン−５−イル）］−２−［４−（２−ピリ
ジルオキシ）］ブチル−１，３−ジオキソラン（Ｒａが
フェニル基、Ｒｂがイソプロポキシカルボニル基、Ｒｃ
が２−ピリジル基、ｎが４）等が挙げられる。
【００２６】上記化学式（３）で表される化合物の上記
化学式（２）で表わされる化合物への変換は、無水溶媒
中通常塩基の存在下、−１０℃〜１５０℃、好ましくは
０℃〜８０℃で、反応時間０．５時間〜４８時間、好ま
しくは１時間〜１２時間で行なわれる。無水溶媒として
は、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロト
ン性溶媒が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドである。塩基としては、アルカリ金属水素化
物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシ
ド、例えばｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリ
ウム等が挙げられ、好ましくはｔ−ブトキシカリウムで
ある。
化学式（２）で表わされる化合物への変換は、無水溶媒
中通常塩基の存在下、−１０℃〜１５０℃、好ましくは
０℃〜８０℃で、反応時間０．５時間〜４８時間、好ま
しくは１時間〜１２時間で行なわれる。無水溶媒として
は、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロト
ン性溶媒が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドである。塩基としては、アルカリ金属水素化
物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属アルコキシ
ド、例えばｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリ
ウム等が挙げられ、好ましくはｔ−ブトキシカリウムで
ある。
【００２７】上記化学式（２）で表される化合物の上記
化学式（１）で表わされる化合物への変換は、含水溶媒
中塩基の存在下、室温から２００℃、好ましくは４０℃
から１５０℃、さらに好ましくは６０℃から１４０℃
で、必要に応じて０．５気圧〜２０気圧を加圧して行な
われ、反応時間１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜
１２時間で行なわれる。塩基としては、アルカリ金属の
水酸化物が挙げられ、好ましくは水酸化カリウムであ
る。含水溶媒としてはアルカリ金属の水酸化物と反応す
る事無く、また該水酸化物ならびに化学式２の化合物を
溶解する事ができるものであればどんな溶媒をも使用す
る事が可能である。好ましい溶媒としては低級アルコー
ル類が挙げられ、特に好ましい溶媒としては１−プロパ
ノールを挙げる事ができる。
化学式（１）で表わされる化合物への変換は、含水溶媒
中塩基の存在下、室温から２００℃、好ましくは４０℃
から１５０℃、さらに好ましくは６０℃から１４０℃
で、必要に応じて０．５気圧〜２０気圧を加圧して行な
われ、反応時間１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜
１２時間で行なわれる。塩基としては、アルカリ金属の
水酸化物が挙げられ、好ましくは水酸化カリウムであ
る。含水溶媒としてはアルカリ金属の水酸化物と反応す
る事無く、また該水酸化物ならびに化学式２の化合物を
溶解する事ができるものであればどんな溶媒をも使用す
る事が可能である。好ましい溶媒としては低級アルコー
ル類が挙げられ、特に好ましい溶媒としては１−プロパ
ノールを挙げる事ができる。
【００２８】また、本発明の製造法で製造される化学式
（１）で表されるアミノアルコール誘導体としては、例
えば２−［２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニ
ル］プロピル−２−［３−（２−ピリジルオキシ）］プ
ロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェニル基、Ｒ
ｃが２−ピリジル基、ｎが３）、２−［２−アミノ−１
−ヒドロキシ−３−フェニル］プロピル−２−［４−
（２−ピリジルオキシ）］ブチル−１，３−ジオキソラ
ン（Ｒａがフェニル基、Ｒｃが２−ピリジル基、ｎが
４）等が挙げられる。
（１）で表されるアミノアルコール誘導体としては、例
えば２−［２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニ
ル］プロピル−２−［３−（２−ピリジルオキシ）］プ
ロピル−１，３−ジオキソラン（Ｒａがフェニル基、Ｒ
ｃが２−ピリジル基、ｎが３）、２−［２−アミノ−１
−ヒドロキシ−３−フェニル］プロピル−２−［４−
（２−ピリジルオキシ）］ブチル−１，３−ジオキソラ
ン（Ｒａがフェニル基、Ｒｃが２−ピリジル基、ｎが
４）等が挙げられる。
【００２９】反応容器は、塩基性条件に使用可能であれ
ば特に制限は無いが、耐圧構造であることが好ましく、
金属製のオートクレーブが特に好ましい。反応の終了
後、化学式１の化合物を単離する方法としては、化学式
１を含む溶液を冷却して析出させ濾取する方法、化学式
１を含む溶液に化学式１の化合物が溶解しない溶媒を加
えて冷却もしくは冷却せずに析出させ濾取する方法等が
ある。具体的には例えば、化学式１の化合物を含むアル
コール溶液に水を加えて析出させ濾取する方法で行われ
る。この際のアルコールとしてはメタノールが特に好ま
しい。
ば特に制限は無いが、耐圧構造であることが好ましく、
金属製のオートクレーブが特に好ましい。反応の終了
後、化学式１の化合物を単離する方法としては、化学式
１を含む溶液を冷却して析出させ濾取する方法、化学式
１を含む溶液に化学式１の化合物が溶解しない溶媒を加
えて冷却もしくは冷却せずに析出させ濾取する方法等が
ある。具体的には例えば、化学式１の化合物を含むアル
コール溶液に水を加えて析出させ濾取する方法で行われ
る。この際のアルコールとしてはメタノールが特に好ま
しい。
【００３０】以下に、本発明の製造法を含むアミノアル
コール誘導体に関する製造スキームの一例を示す。
コール誘導体に関する製造スキームの一例を示す。
【００３１】スキーム１
【００３２】化学式（１）で表されるアミノアルコール
誘導体は、ジオキソラン構造部分を酸加水分解すること
によりＷＯ９８／０９９４９号公報に記載のケトン体
（６）に導き、該公報に記載の方法により強いキマーゼ
阻害活性を有する化合物の製造に使用可能である。
誘導体は、ジオキソラン構造部分を酸加水分解すること
によりＷＯ９８／０９９４９号公報に記載のケトン体
（６）に導き、該公報に記載の方法により強いキマーゼ
阻害活性を有する化合物の製造に使用可能である。
【００３３】また、上記スキーム１の出発化合物（５）
は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０，（４），５
１０−５１５（１９７７）に記載の方法で製造される３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−置換または非置換フェ
ニル酪酸のアミノ基を、上記一般式のＲｂで保護して得
られるが、該製造方法に限定されるものではない。
は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０，（４），５
１０−５１５（１９７７）に記載の方法で製造される３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−置換または非置換フェ
ニル酪酸のアミノ基を、上記一般式のＲｂで保護して得
られるが、該製造方法に限定されるものではない。
【００３４】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、こ
れにより本発明が限定されるものではない。本実施例に
おいて特に断りの無い場合、次の操作法を用いた。 （１）溶媒の濃縮はロータリーエバポレーターを用い、
生成物により室温から８０℃の湯浴上で５〜５０ｍｍＨ
ｇの減圧下に行った。 （２）質量（Ｍａｓｓ）スペクトルはＶＧ社製ＶＧ Ａ
ｕｔｏＳｐｅｃを用い、ＥＩ法あるいはＦＡＢ法で測定
した。
れにより本発明が限定されるものではない。本実施例に
おいて特に断りの無い場合、次の操作法を用いた。 （１）溶媒の濃縮はロータリーエバポレーターを用い、
生成物により室温から８０℃の湯浴上で５〜５０ｍｍＨ
ｇの減圧下に行った。 （２）質量（Ｍａｓｓ）スペクトルはＶＧ社製ＶＧ Ａ
ｕｔｏＳｐｅｃを用い、ＥＩ法あるいはＦＡＢ法で測定
した。
【００３５】実施例１
ａ）２−［３−イソプロポキシカルボニル−４−フェニ
ルメチル（１，３−オキサゾリジン−５−イル）］−２
−［３−（２−ピリジルオキシ）］プロピル−１，３−
ジオキソランの製造 ｔ−ブトキシカリウム（６８４．７ｋｇ）、トルエン
（０．７００ｋｇ）、テトラヒドロフラン（０．７３７
ｋｇ）および２−クロロピリジン（３６５．６ｇ）の混
合溶液を攪拌し、窒素気流下に２−［３−イソプロポキ
シカルボニル−４−フェニルメチル（１，３−オキサゾ
リジン−５−イル）］−２−（３−ヒドロキシ）プロピ
ル−１，３−ジオキソラン（１．８９５ｋｇ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（２．５０２ｋｇ）を６０℃以下の内
温を維持しながら１時間３６分で滴下した。約５５℃で
４時間攪拌した後、トルエン（３．２Ｌ）および温水
（３．２Ｌ）を加えて水層を分離した。有機層を温水
（３．２Ｌ）で洗浄した後、有機層をエバポレートする
事により、標題化合物（０．９６７ｋｇ）を含む油状物
（１．８５３ｋｇ）を得た。 ＭＡＳＳ：４５７（Ｍ＋１）。
ルメチル（１，３−オキサゾリジン−５−イル）］−２
−［３−（２−ピリジルオキシ）］プロピル−１，３−
ジオキソランの製造 ｔ−ブトキシカリウム（６８４．７ｋｇ）、トルエン
（０．７００ｋｇ）、テトラヒドロフラン（０．７３７
ｋｇ）および２−クロロピリジン（３６５．６ｇ）の混
合溶液を攪拌し、窒素気流下に２−［３−イソプロポキ
シカルボニル−４−フェニルメチル（１，３−オキサゾ
リジン−５−イル）］−２−（３−ヒドロキシ）プロピ
ル−１，３−ジオキソラン（１．８９５ｋｇ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（２．５０２ｋｇ）を６０℃以下の内
温を維持しながら１時間３６分で滴下した。約５５℃で
４時間攪拌した後、トルエン（３．２Ｌ）および温水
（３．２Ｌ）を加えて水層を分離した。有機層を温水
（３．２Ｌ）で洗浄した後、有機層をエバポレートする
事により、標題化合物（０．９６７ｋｇ）を含む油状物
（１．８５３ｋｇ）を得た。 ＭＡＳＳ：４５７（Ｍ＋１）。
【００３６】ｂ）２−［２−アミノ−１−ヒドロキシ−
３−フェニル］プロピル−２−［３−（２−ピリジルオ
キシ）］プロピル−１，３−ジオキソランの製造 ２−［３−イソプロポキシカルボニル４−フェニルメチ
ル（１，３−オキサゾリジン−５−イル）］−２−［３
−（２−ピリジルオキシ）］プロピル−１，３−ジオキ
ソランを含む油状物（０．９８１ｋｇ、含量５２％）、
１−プロパノール（０．８６６ｋｇ）および９５％水酸
化カリウム（３１８．９ｇ）の懸濁液を４ｋｇ／ｃｍ2
の窒素圧下、１２２℃で１０時間３７分攪拌した。内圧
はこの間に８．５ｋｇ／ｃｍ2まで上昇した。４０℃へ
冷却した後、水道水（１７２．２ｇ）および１−プロパ
ノール（０．１５３ｋｇ）を加えて反応混合物を取り出
し、エバポレートした。残渣に酢酸エチル（８．２６
Ｌ）および温水（４Ｌ）を加えて水層を分離し、有機層
を水道水（２．１３Ｌずつ）で３回洗浄した。６．３％
塩酸（２．３４Ｌ）を加えて有機層を分離し、水層を酢
酸エチル（２．３４Ｌずつ）で２回およびトルエン
（２．３４Ｌ）で１回洗浄した。水層にメタノール
（２．３４Ｌ）を加えて攪拌し、約３０℃を保ちながら
８％水酸化ナトリウム水溶液（１．２２３ｋｇ）を１時
間２０分で滴下した。２時間後、攪拌を停止して１６．
５時間静置した。析出固体を濾取し、湿潤固体を２５％
メタノール水溶液（３００ｍｌずつ）で２回洗浄した。
得られた固体を減圧乾燥する事により、標題化合物を得
た。 ＭＡＳＳ：３５９（Ｍ＋１）。
３−フェニル］プロピル−２−［３−（２−ピリジルオ
キシ）］プロピル−１，３−ジオキソランの製造 ２−［３−イソプロポキシカルボニル４−フェニルメチ
ル（１，３−オキサゾリジン−５−イル）］−２−［３
−（２−ピリジルオキシ）］プロピル−１，３−ジオキ
ソランを含む油状物（０．９８１ｋｇ、含量５２％）、
１−プロパノール（０．８６６ｋｇ）および９５％水酸
化カリウム（３１８．９ｇ）の懸濁液を４ｋｇ／ｃｍ2
の窒素圧下、１２２℃で１０時間３７分攪拌した。内圧
はこの間に８．５ｋｇ／ｃｍ2まで上昇した。４０℃へ
冷却した後、水道水（１７２．２ｇ）および１−プロパ
ノール（０．１５３ｋｇ）を加えて反応混合物を取り出
し、エバポレートした。残渣に酢酸エチル（８．２６
Ｌ）および温水（４Ｌ）を加えて水層を分離し、有機層
を水道水（２．１３Ｌずつ）で３回洗浄した。６．３％
塩酸（２．３４Ｌ）を加えて有機層を分離し、水層を酢
酸エチル（２．３４Ｌずつ）で２回およびトルエン
（２．３４Ｌ）で１回洗浄した。水層にメタノール
（２．３４Ｌ）を加えて攪拌し、約３０℃を保ちながら
８％水酸化ナトリウム水溶液（１．２２３ｋｇ）を１時
間２０分で滴下した。２時間後、攪拌を停止して１６．
５時間静置した。析出固体を濾取し、湿潤固体を２５％
メタノール水溶液（３００ｍｌずつ）で２回洗浄した。
得られた固体を減圧乾燥する事により、標題化合物を得
た。 ＭＡＳＳ：３５９（Ｍ＋１）。
【００３７】参考例
以下にスキーム１で示した第１工程から第５工程の合成
について、Ｒａがフェニル基、Ｒｂがイソプロポキシカ
ルボニル基、ｎが３の場合を参考例として挙げる。 第１工程 ３−イソプロポキシカルボニル−４−（R）−フェニル
メチル−（１，３−オキサゾリジン）−５−（S）−カ
ルボン酸の合成 ２−（R）−ヒドロキシ−３−（S）−イソプロポキシカ
ルボニルアミノ−４−フェニルブチル酸（２７８．３
ｇ）、パラホルムアルデヒド（３４．４ｇ）、ｐ−トル
エンスルホン酸１水和物（１８．８ｇ）およびトルエン
（７４５ｍｌ）の混合物を６０℃で加熱攪拌した。３時
間１０分後、室温へ冷却し、蒸留水（２５０ｍｌ）で２
回洗浄した。有機層をエバポレートする事により、標題
化合物（２７５．７９ｇ）を得た。
について、Ｒａがフェニル基、Ｒｂがイソプロポキシカ
ルボニル基、ｎが３の場合を参考例として挙げる。 第１工程 ３−イソプロポキシカルボニル−４−（R）−フェニル
メチル−（１，３−オキサゾリジン）−５−（S）−カ
ルボン酸の合成 ２−（R）−ヒドロキシ−３−（S）−イソプロポキシカ
ルボニルアミノ−４−フェニルブチル酸（２７８．３
ｇ）、パラホルムアルデヒド（３４．４ｇ）、ｐ−トル
エンスルホン酸１水和物（１８．８ｇ）およびトルエン
（７４５ｍｌ）の混合物を６０℃で加熱攪拌した。３時
間１０分後、室温へ冷却し、蒸留水（２５０ｍｌ）で２
回洗浄した。有機層をエバポレートする事により、標題
化合物（２７５．７９ｇ）を得た。
【００３８】第２工程
３−イソプロポキシカルボニル−４−（R）−フェニル
メチル−１，３−オキサゾリジン−５−（S）−（４−
メチルピペラジン−1−イル）カルボキサミドの合成 ３−イソプロポキシカルボニル−４−（R）−フェニル
メチル−（１，３−オキサゾリジン）−５−（S）−カ
ルボン酸（２３２．８ｇ）にトルエン（１．５９Ｌ）を
加えて溶液とし、水冷下に塩化チオニル（１０４ｇ）を
滴下した。３時間後、１−メチルピペラジン（２２９
ｇ）を氷水冷却下に滴下して一晩攪拌した。反応溶液に
蒸留水（９５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（７９．
４ｇ）を加えて攪拌し、水層を分離した。有機層を蒸留
水（４００ｍｌ）で３回洗浄した後、有機層をエバポレ
ートする事により標題化合物（３３２．１ｇ）を得た。
メチル−１，３−オキサゾリジン−５−（S）−（４−
メチルピペラジン−1−イル）カルボキサミドの合成 ３−イソプロポキシカルボニル−４−（R）−フェニル
メチル−（１，３−オキサゾリジン）−５−（S）−カ
ルボン酸（２３２．８ｇ）にトルエン（１．５９Ｌ）を
加えて溶液とし、水冷下に塩化チオニル（１０４ｇ）を
滴下した。３時間後、１−メチルピペラジン（２２９
ｇ）を氷水冷却下に滴下して一晩攪拌した。反応溶液に
蒸留水（９５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（７９．
４ｇ）を加えて攪拌し、水層を分離した。有機層を蒸留
水（４００ｍｌ）で３回洗浄した後、有機層をエバポレ
ートする事により標題化合物（３３２．１ｇ）を得た。
【００３９】第３工程
３−イソプロポキシカルボニル−４−（R）−フェニル
メチル−５−（S）−（１−オキソ−４−フェニルメチ
ルオキシ）ブチル−１，３−オキサゾリジンの製造 マグネシウム（１３２．６ｇ）およびテトラヒドロフラ
ン（２．６７３ｋｇ）の懸濁液を攪拌し、窒素気流下、
ベンジル−３−ブロモプロピルエーテル（１．４１７ｋ
ｇ）を１．５時間で滴下した。滴下終了後に加熱還流を
行い、２時間後１５℃へ冷却した。この溶液に３−イソ
プロポキシカルボニル−４−（R）−フェニルメチル−
１，３−オキサゾリジン−５−（S）−（４−メチルピ
ペラジン−1−イル）カルボキサミド（０．８６８ｋ
ｇ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１．６７７ｋｇ）
を１時間２０分で滴下した。内温を３０℃付近に保ちな
がら３時間３０分攪拌を続けた。内温を３．５℃に冷却
した後、濃塩酸（１．２５１ｋｇ）を含む水道水（２．
９２０ｋｇ）を３２分で滴下した。トルエン（２．５
Ｌ）を加えて水層を分離後、有機層を熱水（２．１２２
ｋｇ）、温水（２．１２１ｋｇ）で順次洗浄した。有機
層をエバポレートして得られた残渣にトルエン（２．０
０Ｌ）を加えて再度エバポレートする事により、標題化
合物（０．７８５ｋｇ）を含む油状物（１．６６２ｋ
ｇ）を得た。
メチル−５−（S）−（１−オキソ−４−フェニルメチ
ルオキシ）ブチル−１，３−オキサゾリジンの製造 マグネシウム（１３２．６ｇ）およびテトラヒドロフラ
ン（２．６７３ｋｇ）の懸濁液を攪拌し、窒素気流下、
ベンジル−３−ブロモプロピルエーテル（１．４１７ｋ
ｇ）を１．５時間で滴下した。滴下終了後に加熱還流を
行い、２時間後１５℃へ冷却した。この溶液に３−イソ
プロポキシカルボニル−４−（R）−フェニルメチル−
１，３−オキサゾリジン−５−（S）−（４−メチルピ
ペラジン−1−イル）カルボキサミド（０．８６８ｋ
ｇ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１．６７７ｋｇ）
を１時間２０分で滴下した。内温を３０℃付近に保ちな
がら３時間３０分攪拌を続けた。内温を３．５℃に冷却
した後、濃塩酸（１．２５１ｋｇ）を含む水道水（２．
９２０ｋｇ）を３２分で滴下した。トルエン（２．５
Ｌ）を加えて水層を分離後、有機層を熱水（２．１２２
ｋｇ）、温水（２．１２１ｋｇ）で順次洗浄した。有機
層をエバポレートして得られた残渣にトルエン（２．０
０Ｌ）を加えて再度エバポレートする事により、標題化
合物（０．７８５ｋｇ）を含む油状物（１．６６２ｋ
ｇ）を得た。
【００４０】第４工程
２−［３−イソプロポキシカルボニル−４−フェニルメ
チル（１，３−オキサゾリジン−５−イル）］−２−
（３−フェニルメチルオキシ）プロピル−１，３−ジオ
キソランの製造 第３工程で得られた油状物（１．６５３ｋｇ）、テトラ
ヒドロフラン（１．６１６ｋｇ）およびエチレングリコ
ール（２０５．７ｇ）の混合溶液を３５℃で攪拌し、窒
素気流下に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４１
５．９ｇ）を８分間で滴下した。約４５℃で３．５時間
攪拌した後、エチレングリコール（１０２．８ｇ）およ
び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２０８．１
ｇ）を加えてさらに３時間攪拌した。反応混合物を２５
℃へ冷却した後、水酸化ナトリウム（５０７．４８ｇ）
を含む水道水（７．０００ｋｇ）中へ注いだ。トルエン
（１．８３Ｌ）および温水（７．６４Ｌ）を加えて水層
を分離し、有機層を温水（約３．７ｋｇずつ）で３回洗
浄した。有機層をエバポレートする事により、標題化合
物（０．８９６ｋｇ）を含む油状物（１．６３５ｋｇ）
を得た。
チル（１，３−オキサゾリジン−５−イル）］−２−
（３−フェニルメチルオキシ）プロピル−１，３−ジオ
キソランの製造 第３工程で得られた油状物（１．６５３ｋｇ）、テトラ
ヒドロフラン（１．６１６ｋｇ）およびエチレングリコ
ール（２０５．７ｇ）の混合溶液を３５℃で攪拌し、窒
素気流下に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４１
５．９ｇ）を８分間で滴下した。約４５℃で３．５時間
攪拌した後、エチレングリコール（１０２．８ｇ）およ
び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２０８．１
ｇ）を加えてさらに３時間攪拌した。反応混合物を２５
℃へ冷却した後、水酸化ナトリウム（５０７．４８ｇ）
を含む水道水（７．０００ｋｇ）中へ注いだ。トルエン
（１．８３Ｌ）および温水（７．６４Ｌ）を加えて水層
を分離し、有機層を温水（約３．７ｋｇずつ）で３回洗
浄した。有機層をエバポレートする事により、標題化合
物（０．８９６ｋｇ）を含む油状物（１．６３５ｋｇ）
を得た。
【００４１】第５工程
２−［３−イソプロポキシ４−フェニルメチル（１，３
−オキサゾリジン−５−イル）］−２−（３−ヒドロキ
シ）プロピル−１，３−ジオキソランの製造 第４工程で得られた油状物（１．０１４ｋｇ）、メタノ
ール（０．８９７ｋｇ）、１０％パラジウム炭素（５０
％湿潤、１０６．０ｇ）および水道水（０．１１３ｋ
ｇ）の懸濁液を、９ｋｇ／ｃｍ2の水素圧下、９０℃で
１時間２０分攪拌した。２５℃へ冷却した後、触媒を濾
別した。濾液にメタノール（１３６．３ｇ）、１０％パ
ラジウム炭素（５０％湿潤、１０６．０ｇ）および水道
水（０．１１３ｋｇ）を加えて、再度９ｋｇ／ｃｍ2の
水素圧下、９０℃で１時間３０分攪拌した。２５℃へ冷
却した後、触媒を濾別し、濾液をエバポレートした。残
渣にトルエン（約０．７Ｌずつ）を加えて２回、エバポ
レートを繰り返す事により、標題化合物（０．４０２ｋ
ｇ）を含む油状物（０．６３２ｋｇ）を得た。
−オキサゾリジン−５−イル）］−２−（３−ヒドロキ
シ）プロピル−１，３−ジオキソランの製造 第４工程で得られた油状物（１．０１４ｋｇ）、メタノ
ール（０．８９７ｋｇ）、１０％パラジウム炭素（５０
％湿潤、１０６．０ｇ）および水道水（０．１１３ｋ
ｇ）の懸濁液を、９ｋｇ／ｃｍ2の水素圧下、９０℃で
１時間２０分攪拌した。２５℃へ冷却した後、触媒を濾
別した。濾液にメタノール（１３６．３ｇ）、１０％パ
ラジウム炭素（５０％湿潤、１０６．０ｇ）および水道
水（０．１１３ｋｇ）を加えて、再度９ｋｇ／ｃｍ2の
水素圧下、９０℃で１時間３０分攪拌した。２５℃へ冷
却した後、触媒を濾別し、濾液をエバポレートした。残
渣にトルエン（約０．７Ｌずつ）を加えて２回、エバポ
レートを繰り返す事により、標題化合物（０．４０２ｋ
ｇ）を含む油状物（０．６３２ｋｇ）を得た。
【００４２】第６工程
２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−７−（２
−ピリジルオキシ）ヘプタ−４−オンの製造 ２−［２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル］プ
ロピル−２−［３−（２−ピリジルオキシ）］プロピル
−１，３−ジオキソラン（０．７１２ｋｇ、含量７９
％）と６Ｎ−塩酸（１．５８Ｌ）を４０℃〜４５℃に加
熱し、２３．５時間攪拌した。氷水冷下、４．８Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液（１．７０５１ｋｇ）を滴下し、
中和する事により標題化合物の水溶液を得た。
−ピリジルオキシ）ヘプタ−４−オンの製造 ２−［２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル］プ
ロピル−２−［３−（２−ピリジルオキシ）］プロピル
−１，３−ジオキソラン（０．７１２ｋｇ、含量７９
％）と６Ｎ−塩酸（１．５８Ｌ）を４０℃〜４５℃に加
熱し、２３．５時間攪拌した。氷水冷下、４．８Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液（１．７０５１ｋｇ）を滴下し、
中和する事により標題化合物の水溶液を得た。
【００４３】
【発明の効果】本発明を用いて、例えばＷＯ９８／０９
９４９号公報に記載されているキマーゼ阻害剤製造の中
間体を工業的に効率よく製造することができる。本発明
方法は、シリカゲル等によるクロマトグラフィーの不要
な、使用が規制されている塩化メチレン等の溶媒を使用
しない工業的に製造可能な実用的な方法である。さら
に、上記スキーム１に示した製造方法は、公知の方法に
比べて短工程で収率が改善されており、高効率な製造方
法である。特に、ピリジルオキシ構造部分の構築におい
ては、目的化合物を主化合物として製造可能となった。
９４９号公報に記載されているキマーゼ阻害剤製造の中
間体を工業的に効率よく製造することができる。本発明
方法は、シリカゲル等によるクロマトグラフィーの不要
な、使用が規制されている塩化メチレン等の溶媒を使用
しない工業的に製造可能な実用的な方法である。さら
に、上記スキーム１に示した製造方法は、公知の方法に
比べて短工程で収率が改善されており、高効率な製造方
法である。特に、ピリジルオキシ構造部分の構築におい
ては、目的化合物を主化合物として製造可能となった。
Claims (9)
- 【請求項１】下記化学式（３） 【化１】 （式中、Ｒａは置換基を有してもよいフェニル基、Ｒｂ
は塩基性条件下で脱保護される保護基、ｎは１乃至６の
いずれかの整数を示す）で表される化合物と、下記化学
式（４） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｙは低級アルキル基、ｍは
０乃至４のいずれかの整数を示す）で表される２−ハロ
ゲノピリジン誘導体とを反応させ下記化学式（２） 【化３】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、Ｙおよびｍは上記と同じ意味
を示す）で表される化合物に変換し、次に含水溶媒中塩
基性条件下脱保護することを特徴とする下記化学式
（１） 【化４】 （式中、Ｒａ、ｎ、Ｙおよびｍは上記と同じ意味を示
す）で表されるアミノアルコール誘導体の製造法。 - 【請求項２】Ｒａにおける置換基を有しても良いフェニ
ル基の置換基が、ハロゲン原子若しくは炭素数１乃至７
の鎖状、分岐鎖または環状のアルコキシル基、若しくは
アリールアルコキシル基であり、Ｙが炭素数１乃至６の
鎖状、分岐鎖または環状のアルキル基である請求項１記
載のアミノアルコール誘導体の製造法。 - 【請求項３】Ｒａが無置換のフェニル基であり、ｎが３
または４であり、ｍが０である請求項１記載のアミノア
ルコール誘導体の製造法。 - 【請求項４】Ｒｂにおける塩基性条件下で脱保護される
保護基が低級アルコキシカルボニル基である請求項１乃
至３のいずれか１項に記載のアミノアルコール誘導体の
製造法。 - 【請求項５】低級アルコキシカルボニル基がメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキ
シカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブト
キシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、
ｓ−ペンチルオキシカルボニル基、３−メチルブトキシ
カルボニル基、２，３−ジメチルプロポキシカルボニル
基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基である請
求項４に記載のアミノアルコール誘導体の製造法。 - 【請求項６】低級アルコキシカルボニル基がイソプロポ
キシカルボニル基である請求項４記載のアミノアルコー
ル誘導体の製造法。 - 【請求項７】塩基性条件下での脱保護がアルカリ金属の
水酸化物を用いた脱保護である請求項４に記載のアミノ
アルコール誘導体の製造法。 - 【請求項８】塩基性条件下での脱保護が水酸化カリウム
を用いた加熱下での脱保護である請求項４に記載のアミ
ノアルコール誘導体の製造法。 - 【請求項９】塩基性条件下での脱保護が水酸化カリウム
を用いた加圧および加熱下での脱保護である請求項４に
記載のアミノアルコール誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002064958A JP2003261563A (ja) | 2002-03-11 | 2002-03-11 | アミノアルコール誘導体の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002064958A JP2003261563A (ja) | 2002-03-11 | 2002-03-11 | アミノアルコール誘導体の新規製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003261563A true JP2003261563A (ja) | 2003-09-19 |
Family
ID=29197495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002064958A Pending JP2003261563A (ja) | 2002-03-11 | 2002-03-11 | アミノアルコール誘導体の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003261563A (ja) |
-
2002
- 2002-03-11 JP JP2002064958A patent/JP2003261563A/ja active Pending
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