JPH0316352B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、抗炎症剤ピロキシカム及びピロキシ
カムに変換出来る特定の中間体の製法に関する。 効力ある抗炎症剤、ピロキシカムは、
Lombardinoにより米国特許第3591584号に、最
初に報告された。そこに記載されたピロキシカム
の合成法の１つは、３−カルボキシル酸エステル
と２−アミノピリジンを反応せしめるものであ
る。更に詳細には、このエステルは、（C1−C12）
アルキルエステル、又はフエニル（C1−C3）ア
ルキルエステルとして記述されている。記載され
た特定のエステルはメチルエステル、すなわち
式： である。（Lombardino等、J.Med.Chem.14，
pp.1171−1175（1971）も参照の事。） 更に最近の米国特許出願、番号191716，（1980
年９月29日提出）において、メチルエステルの代
りに対応する２−メトキシエチルエステルを、２
−アミノピリジンとの反応に用いる事が出来この
方法がいくつかの利点を有する事を記述してい
る。 文献に記載されたピロキシカムの他の製法とし
ては、３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−2H−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオ
キサイドと２−ピリジルイソシアネートの反応
（Lombardino、米国特許3891637）：４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアニリドと２−アミノピリジ
ンとのアミド転位（Lombardino、米国特許
3891637）；式 の環化（Lombardino、米国特許3853862）：４−
（C1−C3）−アルコキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシル酸１，１
−ジオキサイドと２−アミノピリジンとの縮合反
応の後、エノールエーテル環の加水分解
（Lombardino、米国特許、3892740）；４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシル酸を酸クロライドにした
後２−アミノピリジンとの縮合（Hammen.米国
特許4100347）；４−ヒドロキシ−Ｎ−２−ピリジ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミドのメチル化（カナダ特許1069894）があ
る。 本発明においては、式； の化合物を式： （式中、Ｘはクロル、ブロム又はヨウドであ
り、Ｙは炭素数１−４のアルコキシ、２−メトキ
シエトキシまたは２−ピリジルイミノである）の
化合物と極性反応不活性溶媒中、少くとも二当量
の、金属水素化物、炭素数１−４のアルカリ金属
アルコキサイド、カリウムヘキサメチルジシラザ
ン及びカリウムジイソプロピルアミンから成る群
より選んだ塩基の存在下、約25゜−約70℃にて反
応が実質的に完了するまで反応せしめる事により
式： （式中、Ｙは炭素数１−４のアルコキシ、２−
メトキシエトキシ、又は２−ピリジルイミノ）の
化合物を製する事が出来る事を記述する。 本方法において、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘ
キサメチルホスホラミド、１−メチル−２−ピロ
リドンより選んだ反応不活性溶媒を用いるのが良
好である。 更に本方法の良好な態様は、水素化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カルシウムから選んだ
金属水素化物を用いる事である。 特に、化合物Ｘ−CH2CO−Ｙ（式中Ｘはクロ
ル、ブロム）を用い；反応不活性溶媒がジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイドで、金属
水素化物が水素化ナトリウム；Ｙがメトキシ、２
−メトキシエトキシ、又は２−ピリジルイミノで
ある場合が良好な態様である。第二に良好な態様
としては、溶媒としてジメチルスルホキサイドを
用い塩基に、カリウムヘキサメチルジシラザンを
用いＹがメトキシ、Ｘがクロルである場合であ
る。 本方法の他の良好な態様は、上述の良好な溶媒
を用い、塩基は、炭素数１−４のアルカリ金属ア
ルコキサイドを用いるものであり特に塩基として
カリウムｔ−ブトキサイド、溶媒としてジメチル
スルホキサイドを用いＸがクロル、Ｙがメトキシ
の場合である。 Ｙが上述のアルコキシ、及びメトキシエトキシ
である本方法の化合物は、前述の文献に記載され
た如く、ピロキシカムを製する上での有益な中間
体である。一方Ｙが２−ピリジルイミノである化
合物は抗炎症剤として有益なピロキシカムであ
る。 本方法は４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベン
ゾチアジン環のメチル化工程が無いので、他のピ
ロキシカム及びその合成中間体の製法よりも有利
である。本方法の場合出発物質として、容易に入
手出来るＮ−メチルサツカリンを用いて、メチル
基導入工程を無くす事が出来る。加えて、本方法
によれば目的の生成物を高収率で一工程で製する
事が出来る。 当業者は、特許請求の範囲に記載の方法によつ
て製した化合物はケト−エノール型互変異性体が
存在する事を容易に認める事が出来よう。すなわ
ち下図の如くである。 当業者は、これらの異性体が等価である事を理
解出来よう。本発明は、便宜上その一方を記載す
るが、両互変異体を意味している。 抗炎症剤ピロキシカム及びその合成中間体を製
造するための本発明の第一の方法は以下に示す如
くアミノ分解によるものである。すなわち： （式中Ｘ及びＹは上述の定義のとおりである。） この法は一当量のＮ−メチルサツカリンを一当
量のハロアセテート又はハロアセトアミド誘導体
と反応せしめる事を特徴としている。当量の反応
物が必要であるが、最適の収量を得るためには過
剰のハロアセテート又はハロアセトアミドを用い
るのが良好である。これらの試薬を100％過剰用
いるのが更に良好である。更に多量を用いる事が
出来る生成物の収率には、あまり影響を及ぼさな
い。 又、Ｎ−メチルサツカリンとハロアセテート又
はハロアセトアミド誘導体の縮合に金属水素化物
を用いる。Ｎ−メチルサツカリンに対し二当量の
金属水素化物を用いる。多くの金属水素化物を用
いる事が出来るが、市販で入手しやすく又、容易
に製造出来る事からアルカリ金属水素化物が良好
である。 水素化金属の為に規定した方法を用いる場合、
金属水素化物に加え、他の塩基も本縮合反応を促
進する。これらは、アルカリ金属アルコキサイ
ド、カリウムヘキサメチルジシラザン、カリウム
ジイソプロピルアミンである。 本方法は反応不活性溶媒中で行う。このような
溶媒又は混合液は、反応物を、反応が行われる程
度に溶かす必要があり反応物又は生成物とほとん
ど反応してはならない。このような溶媒は極性が
高く、誘電率(e)が≧35であるものである。これら
はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルスルホ
キサイド、１−メチル−２−ピロリドンの如き、
良好な溶媒である。 試薬を合併する方法に関して、不活性溶媒中に
反応物を溶かし、これに金属水素化物を加えるの
が良い。実際には、反応混合物をあらかじめ良好
な反応温度に加熱し、１〜２時間かけて金属水素
化物を加えるか又は、金属水素化物を加える間に
発生する熱が反応混合物を過熱しないような速度
で加える。 反応温度に関しては、本方法は、約25℃の室温
から、約70℃の範囲で行う事が出来る。良好な反
応温度の範囲から低い又は高い温度でも、生成物
を得る事が出来るが、生成物に有害な影響を及ぼ
し、有利ではない。金属水素化物を加えた後反応
の完了を確実にするため、２〜６時間、この反応
温度に保つ。 反応終了後、反応混合物を冷却した５％塩酸中
に入れて反応を中止し、生成物を過して乾燥す
るか又は、メチレンクロライドの如き水に不溶の
溶媒で抽出する。過及び乾燥又は、抽出溶媒の
留去後、生成物を常法により精製するか又は精製
せず、ピロシキカム製造の次の工程に、そのまま
用いる。 以下に示す実施例は、本発明を更に例示する目
的で示したにすぎない。核磁気共鳴スペクトル
（NMR）は60MHzで重クロロホルム（CDCl3）重
ジメチルスルホキサイド（DMSO−d6）、重水
（D2O）の溶液で測定。シグナルピークの位置は
テトラメチルシラン又はナトリウム２，２−ジメ
チル−２−シラペンタン−５−スルホネートから
低磁場ppmで表わす。ピークの形は次の略号を用
いる。ｓ，シングレツト；ｄ，ダブレツト；ｔ，
トリブレツト；ｑ，クアルテツト；ｍ，マルチプ
レツト。 実施例 １ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシレート１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝
−OCH2CH2OCH3） Ａ ２−メトキシエチル２−クロロアセテート 15mlのメチレンクロライドに溶かした２−クロ
ロアセチルクロライド（11.2ｇ，0.10モル）の溶
液を−５〜５℃に保ち、35mlのメチレンクロライ
ドに溶かしたピリジン（8.0ｇ、0.11モル）、及び
２−メトキシエタノール（7.6ｇ、0.10モル）の
冷却溶液中に１時間以上かけて滴下する。反応混
合物を０℃で更に１時間撹拌する。これを室温に
まで加温し、50mlずつの水で２回抽出する。水性
抽出液を合併し、これを50mlのクロロホルムで抽
出する。始めの有機層と、クロロホルム抽出液を
合併して50mlの５％硫酸銅で洗浄する。５％硫酸
銅洗浄液を25mlのクロロホルムで抽出し再び有機
相を合併する。次に、この有機相を50mlの食塩水
で洗浄後活性炭処理し、硫酸マグネシウムで乾燥
して過し濃縮すると油状物を得る。これを蒸留
して２−メトキシエチル２−クロロアセテートを
得る。（14.1ｇ；b.p.80−82℃）。 Ｂ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシレート１，１−ジオキサイド 15mlのジメチルスルホキサイドに溶かした3.0
ｇ（0.015モル）のＮ−メチルサツカリン及び2.3
ｇ（0.015モル）の２−メトキシエチルクロロア
セテートの溶液に、40℃にて、810mg（0.03モル）
の水素化ナトリウムを２時間以上かけて加える。
反応混合物を40〜50℃で２時間撹拌し、５％塩酸
を加えて反応を中止する。出来た懸濁液をメチレ
ンクロライドで抽出する（２×100ml）。有機相を
分離し、合併した後、水（50ml）、食塩水（50ml）
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮すると油状物を得る（4.1ｇ）。残渣を５
mlのアセトンに溶かし、アセトン溶液を125mlの
0.25N塩酸中にゆつくり加えて精製する。懸濁液
を数時間撹拌し、過して乾燥して2.6ｇを得る
（55％）。生成物は米国特許出願番号191716（1980
年９月29日提出）中に記載のもとの同一である。 実施例 ２ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１，１−ジオキサイド（ピロキシカ
ム） ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，
１−ジオキサイド（28ｇ，0.089モル）、２−アミ
ノピリジン（9.26ｇ，0.098モル）を500mlのキシ
レンと、滴下ロート及び還流冷却−留去可変器を
付けた１リツトルフラスコ中で混合する。撹拌し
た反応混合物を加熱還流しキシレンを約100ml／
時間の割合で留去し、新たにキシレンを加えて容
器中の容量を一定に保つ。６時間後、134℃に一
定していた反応温度が142℃に上昇し還流速度は
ゆつくりとなる。反応混合物を氷浴中で冷却し、
沈澱した固形物を過して取り、ヘキサンで洗浄
し、真空下45℃で乾燥しピロキシカムを得る
（28.5ｇ、96％、m.p.167−174℃）。 上述ピロキシカム（25ｇ）を、再結晶のため
190mlのジメチルアセトアミドに70−75℃で溶か
し、1.26ｇの活性炭で75−80℃にて処理する。こ
れを珪藻土で過し55mlの温ジメチルアセトアミ
ドで洗浄する。173mlのアセトン及び173mlの水の
混合物を５〜10℃に冷却し、活性炭処理した液
を10〜15分かけてゆつくり加え、冷却する。出来
た結晶を５分間０〜５℃で顆粒化する。再結晶し
たピロキシカムを過して取り、154mlの冷メタ
ノールで洗浄する。 収量：18.75ｇ、75％；ir（ヌジヨール）標準ピ
ロキシカムで同定。 実施例 ３ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシレート１，１−ジオキサイド，（Ｉ：Ｙ
＝OCH2CH2OCH3） 実施例1Bの方法と同様に、15mlのジメチルホ
ルムアミドに溶かした3.0ｇ（0.015モル）のＮ−
メチルサツカリン及び2.6ｇ（0.017モル）の２−
メトキシエチルクロロアセテートの溶液に、91％
水素化ナトリウム1.0ｇを、35℃で１時間以上か
けて加える。加え終つた後、２時間撹拌すると発
熱反応が起きる。次に５％塩酸を加えて反応を中
止し、生成物をメチレンクロライドで抽出する。
溶媒を留去し、残渣を10mlの温ジメチルホルムア
ミドに溶かし100mlの２％塩酸を加える。冷却し
た懸濁液を30分間撹拌し過する。過物を乾燥
し1.12ｇ（24％）の生成物を得る。この生成物は
実施例1Bで製したものと同一である。 実施例 ４ 実施例1B及び３の方法と同様にして、20mlの
ジメチルホルムアミドに溶かした3.0ｇ（0.015モ
ル）のＮ−メチルサツカリン及び6.0ｇ（0.03モ
ル）のメトキシエチルブロモアセテートの溶液に
864mgの99％水素化ナトリウムを１時間以上かけ
て加える。反応混合物を３時間40−45℃に加熱し
次に室温で２日間放置する。150mlの５％塩酸で
反応を中止し、生成物を過して乾燥する（1.9
ｇ）。これを更に精製せずに中間体として用いる。 実施例 ５ 実施例1Bの方法に従い、Ｎ−メチルサツカリ
ン及び以下に示す２−メトキシエチルハロアセテ
ート、金属水素化物、温度溶媒を用い、２−メト
キシエチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
−１，１−ジオキサイドを製する。
カムに変換出来る特定の中間体の製法に関する。 効力ある抗炎症剤、ピロキシカムは、
Lombardinoにより米国特許第3591584号に、最
初に報告された。そこに記載されたピロキシカム
の合成法の１つは、３−カルボキシル酸エステル
と２−アミノピリジンを反応せしめるものであ
る。更に詳細には、このエステルは、（C1−C12）
アルキルエステル、又はフエニル（C1−C3）ア
ルキルエステルとして記述されている。記載され
た特定のエステルはメチルエステル、すなわち
式： である。（Lombardino等、J.Med.Chem.14，
pp.1171−1175（1971）も参照の事。） 更に最近の米国特許出願、番号191716，（1980
年９月29日提出）において、メチルエステルの代
りに対応する２−メトキシエチルエステルを、２
−アミノピリジンとの反応に用いる事が出来この
方法がいくつかの利点を有する事を記述してい
る。 文献に記載されたピロキシカムの他の製法とし
ては、３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−2H−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオ
キサイドと２−ピリジルイソシアネートの反応
（Lombardino、米国特許3891637）：４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアニリドと２−アミノピリジ
ンとのアミド転位（Lombardino、米国特許
3891637）；式 の環化（Lombardino、米国特許3853862）：４−
（C1−C3）−アルコキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシル酸１，１
−ジオキサイドと２−アミノピリジンとの縮合反
応の後、エノールエーテル環の加水分解
（Lombardino、米国特許、3892740）；４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシル酸を酸クロライドにした
後２−アミノピリジンとの縮合（Hammen.米国
特許4100347）；４−ヒドロキシ−Ｎ−２−ピリジ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミドのメチル化（カナダ特許1069894）があ
る。 本発明においては、式； の化合物を式： （式中、Ｘはクロル、ブロム又はヨウドであ
り、Ｙは炭素数１−４のアルコキシ、２−メトキ
シエトキシまたは２−ピリジルイミノである）の
化合物と極性反応不活性溶媒中、少くとも二当量
の、金属水素化物、炭素数１−４のアルカリ金属
アルコキサイド、カリウムヘキサメチルジシラザ
ン及びカリウムジイソプロピルアミンから成る群
より選んだ塩基の存在下、約25゜−約70℃にて反
応が実質的に完了するまで反応せしめる事により
式： （式中、Ｙは炭素数１−４のアルコキシ、２−
メトキシエトキシ、又は２−ピリジルイミノ）の
化合物を製する事が出来る事を記述する。 本方法において、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘ
キサメチルホスホラミド、１−メチル−２−ピロ
リドンより選んだ反応不活性溶媒を用いるのが良
好である。 更に本方法の良好な態様は、水素化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カルシウムから選んだ
金属水素化物を用いる事である。 特に、化合物Ｘ−CH2CO−Ｙ（式中Ｘはクロ
ル、ブロム）を用い；反応不活性溶媒がジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイドで、金属
水素化物が水素化ナトリウム；Ｙがメトキシ、２
−メトキシエトキシ、又は２−ピリジルイミノで
ある場合が良好な態様である。第二に良好な態様
としては、溶媒としてジメチルスルホキサイドを
用い塩基に、カリウムヘキサメチルジシラザンを
用いＹがメトキシ、Ｘがクロルである場合であ
る。 本方法の他の良好な態様は、上述の良好な溶媒
を用い、塩基は、炭素数１−４のアルカリ金属ア
ルコキサイドを用いるものであり特に塩基として
カリウムｔ−ブトキサイド、溶媒としてジメチル
スルホキサイドを用いＸがクロル、Ｙがメトキシ
の場合である。 Ｙが上述のアルコキシ、及びメトキシエトキシ
である本方法の化合物は、前述の文献に記載され
た如く、ピロキシカムを製する上での有益な中間
体である。一方Ｙが２−ピリジルイミノである化
合物は抗炎症剤として有益なピロキシカムであ
る。 本方法は４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベン
ゾチアジン環のメチル化工程が無いので、他のピ
ロキシカム及びその合成中間体の製法よりも有利
である。本方法の場合出発物質として、容易に入
手出来るＮ−メチルサツカリンを用いて、メチル
基導入工程を無くす事が出来る。加えて、本方法
によれば目的の生成物を高収率で一工程で製する
事が出来る。 当業者は、特許請求の範囲に記載の方法によつ
て製した化合物はケト−エノール型互変異性体が
存在する事を容易に認める事が出来よう。すなわ
ち下図の如くである。 当業者は、これらの異性体が等価である事を理
解出来よう。本発明は、便宜上その一方を記載す
るが、両互変異体を意味している。 抗炎症剤ピロキシカム及びその合成中間体を製
造するための本発明の第一の方法は以下に示す如
くアミノ分解によるものである。すなわち： （式中Ｘ及びＹは上述の定義のとおりである。） この法は一当量のＮ−メチルサツカリンを一当
量のハロアセテート又はハロアセトアミド誘導体
と反応せしめる事を特徴としている。当量の反応
物が必要であるが、最適の収量を得るためには過
剰のハロアセテート又はハロアセトアミドを用い
るのが良好である。これらの試薬を100％過剰用
いるのが更に良好である。更に多量を用いる事が
出来る生成物の収率には、あまり影響を及ぼさな
い。 又、Ｎ−メチルサツカリンとハロアセテート又
はハロアセトアミド誘導体の縮合に金属水素化物
を用いる。Ｎ−メチルサツカリンに対し二当量の
金属水素化物を用いる。多くの金属水素化物を用
いる事が出来るが、市販で入手しやすく又、容易
に製造出来る事からアルカリ金属水素化物が良好
である。 水素化金属の為に規定した方法を用いる場合、
金属水素化物に加え、他の塩基も本縮合反応を促
進する。これらは、アルカリ金属アルコキサイ
ド、カリウムヘキサメチルジシラザン、カリウム
ジイソプロピルアミンである。 本方法は反応不活性溶媒中で行う。このような
溶媒又は混合液は、反応物を、反応が行われる程
度に溶かす必要があり反応物又は生成物とほとん
ど反応してはならない。このような溶媒は極性が
高く、誘電率(e)が≧35であるものである。これら
はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルスルホ
キサイド、１−メチル−２−ピロリドンの如き、
良好な溶媒である。 試薬を合併する方法に関して、不活性溶媒中に
反応物を溶かし、これに金属水素化物を加えるの
が良い。実際には、反応混合物をあらかじめ良好
な反応温度に加熱し、１〜２時間かけて金属水素
化物を加えるか又は、金属水素化物を加える間に
発生する熱が反応混合物を過熱しないような速度
で加える。 反応温度に関しては、本方法は、約25℃の室温
から、約70℃の範囲で行う事が出来る。良好な反
応温度の範囲から低い又は高い温度でも、生成物
を得る事が出来るが、生成物に有害な影響を及ぼ
し、有利ではない。金属水素化物を加えた後反応
の完了を確実にするため、２〜６時間、この反応
温度に保つ。 反応終了後、反応混合物を冷却した５％塩酸中
に入れて反応を中止し、生成物を過して乾燥す
るか又は、メチレンクロライドの如き水に不溶の
溶媒で抽出する。過及び乾燥又は、抽出溶媒の
留去後、生成物を常法により精製するか又は精製
せず、ピロシキカム製造の次の工程に、そのまま
用いる。 以下に示す実施例は、本発明を更に例示する目
的で示したにすぎない。核磁気共鳴スペクトル
（NMR）は60MHzで重クロロホルム（CDCl3）重
ジメチルスルホキサイド（DMSO−d6）、重水
（D2O）の溶液で測定。シグナルピークの位置は
テトラメチルシラン又はナトリウム２，２−ジメ
チル−２−シラペンタン−５−スルホネートから
低磁場ppmで表わす。ピークの形は次の略号を用
いる。ｓ，シングレツト；ｄ，ダブレツト；ｔ，
トリブレツト；ｑ，クアルテツト；ｍ，マルチプ
レツト。 実施例 １ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシレート１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝
−OCH2CH2OCH3） Ａ ２−メトキシエチル２−クロロアセテート 15mlのメチレンクロライドに溶かした２−クロ
ロアセチルクロライド（11.2ｇ，0.10モル）の溶
液を−５〜５℃に保ち、35mlのメチレンクロライ
ドに溶かしたピリジン（8.0ｇ、0.11モル）、及び
２−メトキシエタノール（7.6ｇ、0.10モル）の
冷却溶液中に１時間以上かけて滴下する。反応混
合物を０℃で更に１時間撹拌する。これを室温に
まで加温し、50mlずつの水で２回抽出する。水性
抽出液を合併し、これを50mlのクロロホルムで抽
出する。始めの有機層と、クロロホルム抽出液を
合併して50mlの５％硫酸銅で洗浄する。５％硫酸
銅洗浄液を25mlのクロロホルムで抽出し再び有機
相を合併する。次に、この有機相を50mlの食塩水
で洗浄後活性炭処理し、硫酸マグネシウムで乾燥
して過し濃縮すると油状物を得る。これを蒸留
して２−メトキシエチル２−クロロアセテートを
得る。（14.1ｇ；b.p.80−82℃）。 Ｂ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシレート１，１−ジオキサイド 15mlのジメチルスルホキサイドに溶かした3.0
ｇ（0.015モル）のＮ−メチルサツカリン及び2.3
ｇ（0.015モル）の２−メトキシエチルクロロア
セテートの溶液に、40℃にて、810mg（0.03モル）
の水素化ナトリウムを２時間以上かけて加える。
反応混合物を40〜50℃で２時間撹拌し、５％塩酸
を加えて反応を中止する。出来た懸濁液をメチレ
ンクロライドで抽出する（２×100ml）。有機相を
分離し、合併した後、水（50ml）、食塩水（50ml）
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮すると油状物を得る（4.1ｇ）。残渣を５
mlのアセトンに溶かし、アセトン溶液を125mlの
0.25N塩酸中にゆつくり加えて精製する。懸濁液
を数時間撹拌し、過して乾燥して2.6ｇを得る
（55％）。生成物は米国特許出願番号191716（1980
年９月29日提出）中に記載のもとの同一である。 実施例 ２ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１，１−ジオキサイド（ピロキシカ
ム） ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，
１−ジオキサイド（28ｇ，0.089モル）、２−アミ
ノピリジン（9.26ｇ，0.098モル）を500mlのキシ
レンと、滴下ロート及び還流冷却−留去可変器を
付けた１リツトルフラスコ中で混合する。撹拌し
た反応混合物を加熱還流しキシレンを約100ml／
時間の割合で留去し、新たにキシレンを加えて容
器中の容量を一定に保つ。６時間後、134℃に一
定していた反応温度が142℃に上昇し還流速度は
ゆつくりとなる。反応混合物を氷浴中で冷却し、
沈澱した固形物を過して取り、ヘキサンで洗浄
し、真空下45℃で乾燥しピロキシカムを得る
（28.5ｇ、96％、m.p.167−174℃）。 上述ピロキシカム（25ｇ）を、再結晶のため
190mlのジメチルアセトアミドに70−75℃で溶か
し、1.26ｇの活性炭で75−80℃にて処理する。こ
れを珪藻土で過し55mlの温ジメチルアセトアミ
ドで洗浄する。173mlのアセトン及び173mlの水の
混合物を５〜10℃に冷却し、活性炭処理した液
を10〜15分かけてゆつくり加え、冷却する。出来
た結晶を５分間０〜５℃で顆粒化する。再結晶し
たピロキシカムを過して取り、154mlの冷メタ
ノールで洗浄する。 収量：18.75ｇ、75％；ir（ヌジヨール）標準ピ
ロキシカムで同定。 実施例 ３ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシレート１，１−ジオキサイド，（Ｉ：Ｙ
＝OCH2CH2OCH3） 実施例1Bの方法と同様に、15mlのジメチルホ
ルムアミドに溶かした3.0ｇ（0.015モル）のＮ−
メチルサツカリン及び2.6ｇ（0.017モル）の２−
メトキシエチルクロロアセテートの溶液に、91％
水素化ナトリウム1.0ｇを、35℃で１時間以上か
けて加える。加え終つた後、２時間撹拌すると発
熱反応が起きる。次に５％塩酸を加えて反応を中
止し、生成物をメチレンクロライドで抽出する。
溶媒を留去し、残渣を10mlの温ジメチルホルムア
ミドに溶かし100mlの２％塩酸を加える。冷却し
た懸濁液を30分間撹拌し過する。過物を乾燥
し1.12ｇ（24％）の生成物を得る。この生成物は
実施例1Bで製したものと同一である。 実施例 ４ 実施例1B及び３の方法と同様にして、20mlの
ジメチルホルムアミドに溶かした3.0ｇ（0.015モ
ル）のＮ−メチルサツカリン及び6.0ｇ（0.03モ
ル）のメトキシエチルブロモアセテートの溶液に
864mgの99％水素化ナトリウムを１時間以上かけ
て加える。反応混合物を３時間40−45℃に加熱し
次に室温で２日間放置する。150mlの５％塩酸で
反応を中止し、生成物を過して乾燥する（1.9
ｇ）。これを更に精製せずに中間体として用いる。 実施例 ５ 実施例1Bの方法に従い、Ｎ−メチルサツカリ
ン及び以下に示す２−メトキシエチルハロアセテ
ート、金属水素化物、温度溶媒を用い、２−メト
キシエチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
−１，１−ジオキサイドを製する。
【表】
【表】
【表】
実施例 ６
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ：Ｙ＝OCH3） 10mlのジメチルホルムアミドに溶かした2.9ｇ
（0.015モル）のＮ−メチルサツカリン及び2.63ｇ
（0.03モル）のメチルクロロアセテートの溶液に
40℃で864mg（0.036モル）の99％水素化ナトリウ
ムを２時間以上かけて加える。２時間撹拌し、こ
の間40−50℃に保つ。５％塩酸150mlを加えて反
応を中止し、沈澱した生成物を過して取り乾燥
する。3.14ｇ（84％）。 生成物は米国特許3591584中に記載のものと同
一である。 実施例 ７ メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ：Ｙ＝OCH3） 実施例６の方法と同様に、10mlのジメチルスル
ホキサイドに溶かした2.9ｇ（0.015モル）のＮ−
メチルサツカリン及び9.8ｇ（0.09モル）のメチ
ルクロロアセテートの溶液に864mg（0.036モル）
の99％水素化ナトリウムを40℃で２時間以上かけ
て加える。40〜45℃で更に２時間撹拌する。反応
混合物を150mlの５％塩酸中に加えて反応を中止
し沈澱を過する。これを乾燥し、3.07ｇ（76
％）の目的生成物を得る。 実施例 ８ 実施例６の方法を用いＮ−メチルサツカリン及
び以下に示すアルキルハロアセテート、金属水素
化物、反応温度、溶媒を用い対応するアルキル４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオ
キサイドを製する。
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ：Ｙ＝OCH3） 10mlのジメチルホルムアミドに溶かした2.9ｇ
（0.015モル）のＮ−メチルサツカリン及び2.63ｇ
（0.03モル）のメチルクロロアセテートの溶液に
40℃で864mg（0.036モル）の99％水素化ナトリウ
ムを２時間以上かけて加える。２時間撹拌し、こ
の間40−50℃に保つ。５％塩酸150mlを加えて反
応を中止し、沈澱した生成物を過して取り乾燥
する。3.14ｇ（84％）。 生成物は米国特許3591584中に記載のものと同
一である。 実施例 ７ メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ：Ｙ＝OCH3） 実施例６の方法と同様に、10mlのジメチルスル
ホキサイドに溶かした2.9ｇ（0.015モル）のＮ−
メチルサツカリン及び9.8ｇ（0.09モル）のメチ
ルクロロアセテートの溶液に864mg（0.036モル）
の99％水素化ナトリウムを40℃で２時間以上かけ
て加える。40〜45℃で更に２時間撹拌する。反応
混合物を150mlの５％塩酸中に加えて反応を中止
し沈澱を過する。これを乾燥し、3.07ｇ（76
％）の目的生成物を得る。 実施例 ８ 実施例６の方法を用いＮ−メチルサツカリン及
び以下に示すアルキルハロアセテート、金属水素
化物、反応温度、溶媒を用い対応するアルキル４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオ
キサイドを製する。
【表】
【表】
実施例 ９
４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−ピリジル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミド１，１−ジオキサイド（Ｙ＝−
NHC5H4N）（ピロキシカム） Ａ Ｎ−（２−ピリジル）クロロアセトアミド 50mlのメチレンクロライドに溶かした9.42ｇ
（0.1モル）の２−アミノピリジンの溶液に、20ml
のメチレンクロライドに溶かした4.0ml（0.05モ
ル）のクロロアセチルクロライドの溶液を−20〜
−10℃に保ちながら１時間かけて滴下する。室温
で10時間撹拌後、50mlの水を加え、有機層を分離
する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。真空下溶媒を留去し6.64ｇ
（78％）の目的生成物を得る。m.p.114〜117℃。 分析用試料は、アセトニトリルで再結晶して精
製して得る。m.p.122℃。 NMR（CDCl3）スペクトルでは9.0（ｓ，1H）、
8.4−6.9（ｍ，4H）4.15（ｓ，2H）ppmに吸収を
示す。 Ｂ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリ
ジル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキサミド１，１−ジオキサイド（Ｙ＝
NHC5H4N），（ピロキシカム） ３mlのジメチルホルムアミドに溶かした590mg
（３ミリモル）のＮ−メチルサツカリン及び1.02
ｇ（６ミリモル）のＮ−（２−ピリジル）−クロロ
アセトアミドの溶液に、250mg（10.3ミリモル）
の水素化ナトリウムを１時間以上かけて加える。
反応混合物を40℃で2.5時間撹拌する。これを100
mlの５％塩酸及び300mlの氷水中に加え入れる。
沈澱を過し乾燥して24mgを得る。 液をメチレンクロライドで抽出し（６×50
ml）、抽出液を合併し水及び食塩水で洗浄後硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し400mgの
粗生成物を得る。生成物は薄層クロマトグラフイ
ー及び高速液体クロマトグラフイにより固定す
る。 実施例 10 実施例９の方法を用い、Ｎ−メチルサツカリン
及び以下に示すＮ−（２−ピリジル）ハロアセト
アミド、金属水素化物、温度、溶媒を用いて、４
−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
ミド１，１−ジオキサイド（ピロキシカム）を製
する。
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミド１，１−ジオキサイド（Ｙ＝−
NHC5H4N）（ピロキシカム） Ａ Ｎ−（２−ピリジル）クロロアセトアミド 50mlのメチレンクロライドに溶かした9.42ｇ
（0.1モル）の２−アミノピリジンの溶液に、20ml
のメチレンクロライドに溶かした4.0ml（0.05モ
ル）のクロロアセチルクロライドの溶液を−20〜
−10℃に保ちながら１時間かけて滴下する。室温
で10時間撹拌後、50mlの水を加え、有機層を分離
する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。真空下溶媒を留去し6.64ｇ
（78％）の目的生成物を得る。m.p.114〜117℃。 分析用試料は、アセトニトリルで再結晶して精
製して得る。m.p.122℃。 NMR（CDCl3）スペクトルでは9.0（ｓ，1H）、
8.4−6.9（ｍ，4H）4.15（ｓ，2H）ppmに吸収を
示す。 Ｂ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリ
ジル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキサミド１，１−ジオキサイド（Ｙ＝
NHC5H4N），（ピロキシカム） ３mlのジメチルホルムアミドに溶かした590mg
（３ミリモル）のＮ−メチルサツカリン及び1.02
ｇ（６ミリモル）のＮ−（２−ピリジル）−クロロ
アセトアミドの溶液に、250mg（10.3ミリモル）
の水素化ナトリウムを１時間以上かけて加える。
反応混合物を40℃で2.5時間撹拌する。これを100
mlの５％塩酸及び300mlの氷水中に加え入れる。
沈澱を過し乾燥して24mgを得る。 液をメチレンクロライドで抽出し（６×50
ml）、抽出液を合併し水及び食塩水で洗浄後硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し400mgの
粗生成物を得る。生成物は薄層クロマトグラフイ
ー及び高速液体クロマトグラフイにより固定す
る。 実施例 10 実施例９の方法を用い、Ｎ−メチルサツカリン
及び以下に示すＮ−（２−ピリジル）ハロアセト
アミド、金属水素化物、温度、溶媒を用いて、４
−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
ミド１，１−ジオキサイド（ピロキシカム）を製
する。
【表】
【表】
参考例 １
２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシレート１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝
−OCH2CH2OCH3） Ａ ２−メトキシエチル２−（２−メチル−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベン
ゾイソスルホナゾール−３−イル）−２−クロ
ロアセテート （；＝Cl，R1＝OCH2CH2OCH3） バーナーで乾燥したフラスコ中に11.6ｇ（0.24
モル）の50％水素化ナトリウム油性懸濁液を窒素
ガス下で入れる。次にペンタンで洗浄し、デカン
トして鉱油を除く。これに50mlの乾燥テトラヒド
ロフランを加える。出来た懸濁液に、テトラヒド
ロフラン30mlに溶かした20ｇ（0.1モル）のＮ−
メチルサツカリンの溶液を加え40℃に加熱する。
反応混合物中に１時間以上かけて２−メトキシエ
チルクロロアセテート（15.4ｇ、0.1モル）を滴
下する。滴下後、混合物を２時間40−50℃に保
つ。次に、冷却し良く撹拌した５％塩酸中にゆつ
くり入れて反応を中止し、出来た沈澱をメチレン
クロライドで抽出する（４×100ml）。抽出液を合
併し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空下濃縮する
と、粗生成物が黄色油状物として得られる。37.6
ｇ。 粗生成物をメチレンクロライド−ヘキサンで結
晶化し、22.75ｇ（65％）の生成物を得る。m.
p.125.5−126.5℃。試料を更にメチレンクロライ
ド−ヘキサンで再結晶して精製する。m.p.133−
135.5℃ NMRスペクトル（DMSO−d6）では、7.6−
8.2（ｍ，5H）、5.1（ｓ，1H）、4.0（ｍ，2H）、3.3
（ｍ，2H）、3.1（ｓ，3H）、2.7（ｓ，3H）ppmに
吸収を示す。 元素分析：C13H16O6SNClとして 計算値：Ｃ，44.6；Ｈ，4.6；Ｎ，4.0 実測値：Ｃ，44.3；Ｈ，4.7；Ｎ，4.0 Ｂ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシレート１，１−ジオキサイド ペンタンで洗浄した280mg（5.8ミリモル）の50
％水素化ナトリウム懸濁液に、10mlのジメチルス
ルホキサイドを室温で加える。この懸濁液に1.75
ｇ（５ミリモル）の２−メトキシエチル２−（２
−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，２−ベンゾイソスルホナゾール−３−イル）
−２−クロロアセテートを加える。反応混合物は
32℃に上昇し、これを1.5時間撹拌する。次に150
mlの冷却５％塩酸中に加え入れる。沈澱を過し
乾燥して1.29ｇ（82.4％）を得る。 NMRスペクトル（DMSO−d6）では、8.0（ｍ，
4H）、4.5（ｍ，2H）、3.7（ｍ，2H）、3.34（ｓ，
3H）、2.9（ｓ，3H）ppmに吸収を示す。 生成物は実施例１及び米国特許出願番号191716
（1980年９月29日提出）に記載のものと同一であ
る。 参考例 ２ Ａ 参考例1Aの方法に従い、Ｎ−メチルサツカ
リン、２−メトキシエチルブロモ−及びヨウド
アセテートを用い、２−メトキシエチル２−
（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンゾイソスルホナゾール−３
−３−イル）−２−ブロモアセテート及び２−
メトキシエチル２−（２−メチル−３−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソ
スルホナゾール−３−イル）−２−ヨウドアセ
テートをそれぞれ製する。 Ｂ 参考例1Bの方法を用い以下に示す２−メト
キシエチル２−（２−メチル−３−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスル
ホナゾール−３−イル）−２−ハロアセテート、
金属水素化物、溶媒、温度を用いて２−メトキ
シエチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレ
ート１，１−ジオキサイドを製する。
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシレート１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝
−OCH2CH2OCH3） Ａ ２−メトキシエチル２−（２−メチル−３−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベン
ゾイソスルホナゾール−３−イル）−２−クロ
ロアセテート （；＝Cl，R1＝OCH2CH2OCH3） バーナーで乾燥したフラスコ中に11.6ｇ（0.24
モル）の50％水素化ナトリウム油性懸濁液を窒素
ガス下で入れる。次にペンタンで洗浄し、デカン
トして鉱油を除く。これに50mlの乾燥テトラヒド
ロフランを加える。出来た懸濁液に、テトラヒド
ロフラン30mlに溶かした20ｇ（0.1モル）のＮ−
メチルサツカリンの溶液を加え40℃に加熱する。
反応混合物中に１時間以上かけて２−メトキシエ
チルクロロアセテート（15.4ｇ、0.1モル）を滴
下する。滴下後、混合物を２時間40−50℃に保
つ。次に、冷却し良く撹拌した５％塩酸中にゆつ
くり入れて反応を中止し、出来た沈澱をメチレン
クロライドで抽出する（４×100ml）。抽出液を合
併し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空下濃縮する
と、粗生成物が黄色油状物として得られる。37.6
ｇ。 粗生成物をメチレンクロライド−ヘキサンで結
晶化し、22.75ｇ（65％）の生成物を得る。m.
p.125.5−126.5℃。試料を更にメチレンクロライ
ド−ヘキサンで再結晶して精製する。m.p.133−
135.5℃ NMRスペクトル（DMSO−d6）では、7.6−
8.2（ｍ，5H）、5.1（ｓ，1H）、4.0（ｍ，2H）、3.3
（ｍ，2H）、3.1（ｓ，3H）、2.7（ｓ，3H）ppmに
吸収を示す。 元素分析：C13H16O6SNClとして 計算値：Ｃ，44.6；Ｈ，4.6；Ｎ，4.0 実測値：Ｃ，44.3；Ｈ，4.7；Ｎ，4.0 Ｂ ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシレート１，１−ジオキサイド ペンタンで洗浄した280mg（5.8ミリモル）の50
％水素化ナトリウム懸濁液に、10mlのジメチルス
ルホキサイドを室温で加える。この懸濁液に1.75
ｇ（５ミリモル）の２−メトキシエチル２−（２
−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，２−ベンゾイソスルホナゾール−３−イル）
−２−クロロアセテートを加える。反応混合物は
32℃に上昇し、これを1.5時間撹拌する。次に150
mlの冷却５％塩酸中に加え入れる。沈澱を過し
乾燥して1.29ｇ（82.4％）を得る。 NMRスペクトル（DMSO−d6）では、8.0（ｍ，
4H）、4.5（ｍ，2H）、3.7（ｍ，2H）、3.34（ｓ，
3H）、2.9（ｓ，3H）ppmに吸収を示す。 生成物は実施例１及び米国特許出願番号191716
（1980年９月29日提出）に記載のものと同一であ
る。 参考例 ２ Ａ 参考例1Aの方法に従い、Ｎ−メチルサツカ
リン、２−メトキシエチルブロモ−及びヨウド
アセテートを用い、２−メトキシエチル２−
（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンゾイソスルホナゾール−３
−３−イル）−２−ブロモアセテート及び２−
メトキシエチル２−（２−メチル−３−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソ
スルホナゾール−３−イル）−２−ヨウドアセ
テートをそれぞれ製する。 Ｂ 参考例1Bの方法を用い以下に示す２−メト
キシエチル２−（２−メチル−３−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスル
ホナゾール−３−イル）−２−ハロアセテート、
金属水素化物、溶媒、温度を用いて２−メトキ
シエチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレ
ート１，１−ジオキサイドを製する。
【表】
【表】
【表】
参考例 ３
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） Ａ メチル２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホ
ナゾール−３−イル）−２−クロロアセテート
（；R1＝OCH3） ペンタンで鉱油を除いた9.2ｇ（0.19モル）の
50％水素化ナトリウム懸濁液に、窒素ガス下20ml
の乾燥テトラヒドロフランを加える。これに、50
mlのテトラヒドロフランに溶かした15.9ｇ（0.08
モル）のＮ−メチルサツカリンの溶液を加える。
出来たスラリーを40℃に加熱する。20mlの乾燥テ
トラヒドロフランに溶かしたメチルクロロアセテ
ート（７ml，0.08モル）の溶液を、40〜45℃の反
応温度に保ちながら１時間以上かけて加える。滴
下後、反応混合物を35〜42℃で４時間撹拌する。
次い700mlの５％塩酸で反応を中止し、メチレン
クロライドで抽出する（７×100ml）。合併した抽
出物を５％塩酸飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空下溶媒留し21ｇの生成物
を油状物として得、これを放置して固形化する。 この一部をイソプロパノールで粉砕すると白色
固形物が得られる。m.p.122−125℃ NMRスペクトル（DMSO−d6）によれば、8.1
〜7.6（ｍ，5H）、5.05（ｓ，1H）、3.45（ｓ，3H）、
2.7（ｓ，3H）ppmに吸収を示す。 元素分析：C11H12O5NSClとして 計算値：Ｃ，4.32；Ｈ，3.9；Ｎ，4.6 実測値；Ｃ，43.1；Ｈ，4.0；Ｎ，4.6 Ｂ メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレー
ト１，１−ジオキサイド ペンタンで洗浄し鉱油を除いた63mg（0.0013モ
ル）の水素化ナトリウムを乾燥ジメチルスルホキ
サイド８mlと混合し、８mlのジメチルスルホキサ
イドに溶かした400mg（0.0013モル）のメチル２
−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンズイソスルホナゾール−３−
イル）−２−クロロアセテートの溶液を加える。
反応混合物を１時間15分、35℃に加熱した後、80
mlの冷却した５％塩酸で反応を中止する。沈澱を
過し乾燥して280mg（80％）の目的生成物を得
る。m.p.162〜163℃。生成物は米国特許3591584
に報告のもの及び実施例６，７の生成物と同一で
ある。 参考例 ４ Ａ 参考例3Aの方法に従い、Ｎ−メチルサツカ
リン及び適当なハロアセテートを用いて、以下
に示す１，２−ベンゾイソスルホナゾールを製
する。 Ｘ R1 Cl −OCH2CH3 Cl −Ｏ（CH2）2CH3 Cl −OCH（CH3）2 Cl −Ｏ（CH2）3CH3 Cl −OC（CH3）2 Cl −OCH2CH（CH3）2 Br −OCH3 Br −OCH2CH3 Br −Ｏ（CH2）2CH3 Br −Ｏ（CH2）3CH3 Br −CH2CH（CH3）2 Ｉ −OCH3 Ｉ −OCH2CH3 Ｉ −OCH（CH3）2 Ｉ −Ｏ（CH2）3CH3 Ｉ −OCH2CH（CH3）2 Ｉ −OC（CH3）3 Ｂ 参考例3Bの方法に従い、以下に示す１，２
−ベンゾイソスルホナゾール、金属水素化物、
反応温度、溶媒を用い対応するアルキル４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオ
キサイドを製する。
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） Ａ メチル２−（２−メチル−３−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホ
ナゾール−３−イル）−２−クロロアセテート
（；R1＝OCH3） ペンタンで鉱油を除いた9.2ｇ（0.19モル）の
50％水素化ナトリウム懸濁液に、窒素ガス下20ml
の乾燥テトラヒドロフランを加える。これに、50
mlのテトラヒドロフランに溶かした15.9ｇ（0.08
モル）のＮ−メチルサツカリンの溶液を加える。
出来たスラリーを40℃に加熱する。20mlの乾燥テ
トラヒドロフランに溶かしたメチルクロロアセテ
ート（７ml，0.08モル）の溶液を、40〜45℃の反
応温度に保ちながら１時間以上かけて加える。滴
下後、反応混合物を35〜42℃で４時間撹拌する。
次い700mlの５％塩酸で反応を中止し、メチレン
クロライドで抽出する（７×100ml）。合併した抽
出物を５％塩酸飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空下溶媒留し21ｇの生成物
を油状物として得、これを放置して固形化する。 この一部をイソプロパノールで粉砕すると白色
固形物が得られる。m.p.122−125℃ NMRスペクトル（DMSO−d6）によれば、8.1
〜7.6（ｍ，5H）、5.05（ｓ，1H）、3.45（ｓ，3H）、
2.7（ｓ，3H）ppmに吸収を示す。 元素分析：C11H12O5NSClとして 計算値：Ｃ，4.32；Ｈ，3.9；Ｎ，4.6 実測値；Ｃ，43.1；Ｈ，4.0；Ｎ，4.6 Ｂ メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレー
ト１，１−ジオキサイド ペンタンで洗浄し鉱油を除いた63mg（0.0013モ
ル）の水素化ナトリウムを乾燥ジメチルスルホキ
サイド８mlと混合し、８mlのジメチルスルホキサ
イドに溶かした400mg（0.0013モル）のメチル２
−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンズイソスルホナゾール−３−
イル）−２−クロロアセテートの溶液を加える。
反応混合物を１時間15分、35℃に加熱した後、80
mlの冷却した５％塩酸で反応を中止する。沈澱を
過し乾燥して280mg（80％）の目的生成物を得
る。m.p.162〜163℃。生成物は米国特許3591584
に報告のもの及び実施例６，７の生成物と同一で
ある。 参考例 ４ Ａ 参考例3Aの方法に従い、Ｎ−メチルサツカ
リン及び適当なハロアセテートを用いて、以下
に示す１，２−ベンゾイソスルホナゾールを製
する。 Ｘ R1 Cl −OCH2CH3 Cl −Ｏ（CH2）2CH3 Cl −OCH（CH3）2 Cl −Ｏ（CH2）3CH3 Cl −OC（CH3）2 Cl −OCH2CH（CH3）2 Br −OCH3 Br −OCH2CH3 Br −Ｏ（CH2）2CH3 Br −Ｏ（CH2）3CH3 Br −CH2CH（CH3）2 Ｉ −OCH3 Ｉ −OCH2CH3 Ｉ −OCH（CH3）2 Ｉ −Ｏ（CH2）3CH3 Ｉ −OCH2CH（CH3）2 Ｉ −OC（CH3）3 Ｂ 参考例3Bの方法に従い、以下に示す１，２
−ベンゾイソスルホナゾール、金属水素化物、
反応温度、溶媒を用い対応するアルキル４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシレート１，１−ジオ
キサイドを製する。
【表】
実施例 11
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） 27mlのジメチルスルホキサイドに溶かした5.18
ｇ（26.3ミリモル）のＮ−メチルサツカリン及び
4.6ml（52.5ミリモル）のメチルクロロアセテー
トの溶液に、44mlのジメチルスルホキサイドに溶
かした14.1ｇ（126ミリモル）のカリウムｔ−ブ
トキサイドの溶液を25℃で毎分0.1mlの速度で加
える。42.2mlのカリウムｔ−ブトキサイド溶液を
加えた後、滴下を止める。滴下の間反応温度は30
〜32℃に保つ。 滴下終了後反応混合物を30℃で10分間撹拌す
る。262mlの５％塩酸を用い25℃で反応を中止し
生成物を過する。水洗し乾燥して6.53ｇを得
る。 実施例 12 メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） 50mlのジメチルスルホキサイドに溶かした9.86
ｇ（50ミリモル）のＮ−メチルサツカリン及び
10.8mlのメチルクロロアセテート（123.8ミリモ
ル）の溶液に、30mlのメタノールに溶かしたナト
リウムメトキサイド9.2ｇ（170ミリモル）の溶液
を0.15ml／分の速度で加える。滴下終了後、11ml
のメタノールに溶かした2.7ｇ（50ミリモル）の
ナトリウムメトキサイド溶液を同じ速度で更に加
える。全滴下時間は約６時間である。 800mlの0.25N塩酸中に反応混合物を加え沈澱
した生成物を過し水洗して乾燥し、3.8ｇを得
る。 実施例 13 メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート−
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） 実施例11，12の方法に従い、17mlのジメチルス
ルホキサイドに溶かした2.86ｇ（50ミリモル）の
Ｎ−メチルサツカリン及び10.8ml（100ミリモル）
のメチルクロロアセテートの溶液に、63mlのジメ
チルスルホキサイドに溶かした11.56ｇ（170ミリ
モル）のナトリウムエトキサイドの溶液を2.5時
間以上かけて加える。 反応混合物を800mlの0.25N塩酸中に加え沈澱
した生成物を過し水洗して乾燥し3.0ｇの生成
物を得る。 実施例 14 実施例13の方法を用い、Ｎ−メチルサツカリン
及び以下に示すエステル、アルコキサイド、温
度、溶媒を用いて４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
レート１，１−ジオキサイドエステルを製する。
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） 27mlのジメチルスルホキサイドに溶かした5.18
ｇ（26.3ミリモル）のＮ−メチルサツカリン及び
4.6ml（52.5ミリモル）のメチルクロロアセテー
トの溶液に、44mlのジメチルスルホキサイドに溶
かした14.1ｇ（126ミリモル）のカリウムｔ−ブ
トキサイドの溶液を25℃で毎分0.1mlの速度で加
える。42.2mlのカリウムｔ−ブトキサイド溶液を
加えた後、滴下を止める。滴下の間反応温度は30
〜32℃に保つ。 滴下終了後反応混合物を30℃で10分間撹拌す
る。262mlの５％塩酸を用い25℃で反応を中止し
生成物を過する。水洗し乾燥して6.53ｇを得
る。 実施例 12 メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） 50mlのジメチルスルホキサイドに溶かした9.86
ｇ（50ミリモル）のＮ−メチルサツカリン及び
10.8mlのメチルクロロアセテート（123.8ミリモ
ル）の溶液に、30mlのメタノールに溶かしたナト
リウムメトキサイド9.2ｇ（170ミリモル）の溶液
を0.15ml／分の速度で加える。滴下終了後、11ml
のメタノールに溶かした2.7ｇ（50ミリモル）の
ナトリウムメトキサイド溶液を同じ速度で更に加
える。全滴下時間は約６時間である。 800mlの0.25N塩酸中に反応混合物を加え沈澱
した生成物を過し水洗して乾燥し、3.8ｇを得
る。 実施例 13 メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート−
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） 実施例11，12の方法に従い、17mlのジメチルス
ルホキサイドに溶かした2.86ｇ（50ミリモル）の
Ｎ−メチルサツカリン及び10.8ml（100ミリモル）
のメチルクロロアセテートの溶液に、63mlのジメ
チルスルホキサイドに溶かした11.56ｇ（170ミリ
モル）のナトリウムエトキサイドの溶液を2.5時
間以上かけて加える。 反応混合物を800mlの0.25N塩酸中に加え沈澱
した生成物を過し水洗して乾燥し3.0ｇの生成
物を得る。 実施例 14 実施例13の方法を用い、Ｎ−メチルサツカリン
及び以下に示すエステル、アルコキサイド、温
度、溶媒を用いて４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
レート１，１−ジオキサイドエステルを製する。
【表】
実施例 15
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） ３mlのジメチルスルホキサイドに溶かした870
mg（4.4ミリモル）のＮ−メチルサツカリン及び
0.95ml（10.89ミリモル）のメチルクロロアセテ
ートの溶液に9.98mlのジメチルスルホキサイドに
溶かした3.99ｇ（20ミリモル）のカリウムヘキサ
メチルジシラザンの溶液を0.084ml／分の速度で
加える。 次に反応混合物を130mlの1N塩酸中に加えて反
応を中止し、沈澱した生成物を過し水洗して乾
燥し1.05ｇを得る。生成物は実施例６で単離した
ものと同一である。 実施例 16 実施例15の方法に従い以下に示す出発物質及び
反応温度を用いて、４−ヒドロキシ−２−メチル
−2H−１，１−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シレート１，１−ジオキサイドエステルを製す
る。
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） ３mlのジメチルスルホキサイドに溶かした870
mg（4.4ミリモル）のＮ−メチルサツカリン及び
0.95ml（10.89ミリモル）のメチルクロロアセテ
ートの溶液に9.98mlのジメチルスルホキサイドに
溶かした3.99ｇ（20ミリモル）のカリウムヘキサ
メチルジシラザンの溶液を0.084ml／分の速度で
加える。 次に反応混合物を130mlの1N塩酸中に加えて反
応を中止し、沈澱した生成物を過し水洗して乾
燥し1.05ｇを得る。生成物は実施例６で単離した
ものと同一である。 実施例 16 実施例15の方法に従い以下に示す出発物質及び
反応温度を用いて、４−ヒドロキシ−２−メチル
−2H−１，１−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シレート１，１−ジオキサイドエステルを製す
る。
【表】
実施例 17
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） 20mlのジメチルスルホキサイドに溶かした4.64
ｇ（23.5ミリモル）のＮ−メチルサツカリン及び
5.18ml（58.19ミリモル）のメチルクロロアセテ
ートの溶液に40mlのジメチルスルホキサイド及び
18mlのノナンに溶かした13.9ｇ（100ミリモル）
のカリウムジイソプロピルアミンの溶液を0.3
ml／分の速度で加える。 滴下後、標品のメチル４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシレート１，１−ジオキサイドを用い、反応
混合を液体クロマトグラフイーでチエツクする。
生成物の収率は67％である。 実施例 18 実施例17の方法を用い、以下に示した出発物質
及び反応温度を用い、４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キシレート１，１−ジオキサイドエステルを製す
る。
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート
１，１−ジオキサイド（Ｉ；Ｙ＝OCH3） 20mlのジメチルスルホキサイドに溶かした4.64
ｇ（23.5ミリモル）のＮ−メチルサツカリン及び
5.18ml（58.19ミリモル）のメチルクロロアセテ
ートの溶液に40mlのジメチルスルホキサイド及び
18mlのノナンに溶かした13.9ｇ（100ミリモル）
のカリウムジイソプロピルアミンの溶液を0.3
ml／分の速度で加える。 滴下後、標品のメチル４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシレート１，１−ジオキサイドを用い、反応
混合を液体クロマトグラフイーでチエツクする。
生成物の収率は67％である。 実施例 18 実施例17の方法を用い、以下に示した出発物質
及び反応温度を用い、４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キシレート１，１−ジオキサイドエステルを製す
る。
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： の化合物を、式： （式中、Ｘはクロル、ブロム、ヨウドより選ん
だ基であり、Ｙは炭素数１〜４のアルコキシ、２
−メトキシエトキシおよび２−ピリジルイミノか
らなる群より選択される）の化合物と、極性反応
不活性溶媒中、少くとも二当量の金属水素化物、
少くとも二当量の炭素数１〜４のアルカリ金属ア
ルコキシド、少くとも二当量のカリウムヘキサメ
チルジシラザン及び少くとも二当量のカリウムジ
イソプロピルアミンから成る群より選んだ塩基の
存在下、約25゜〜約70℃で、反応が実質的に完了
するまで反応せしめることを特徴とする式： （式中、Ｙは炭素数１〜４のアルコキシ、２−
メトキシエトキシおよび２−ピリジルイミノから
なる群より選んだものである。）の化合物の製造
方法。 ２ 極性反応不活性溶媒が、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサ
イド、ヘキサメチルホスホラミドおよび１−メチ
ル−２−ピロリドンから成る群より選んだもので
ある特許請求の範囲第１項の方法。 ３ 極性反応不活性溶媒が、ジメチルスルホキサ
イド及びジメチルホルムアミドより選んだもので
あり、金属水素化物が水素化ナトリウムである特
許請求の範囲第２項の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US308746 | 1981-10-05 | ||
| US06/308,746 US4376204A (en) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| US413036 | 1995-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6372684A JPS6372684A (ja) | 1988-04-02 |
| JPH0316352B2 true JPH0316352B2 (ja) | 1991-03-05 |
Family
ID=23195219
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57175249A Granted JPS5872574A (ja) | 1981-10-05 | 1982-10-05 | ピロキシカムの合成中間体 |
| JP62231985A Granted JPS6372685A (ja) | 1981-10-05 | 1987-09-16 | ピロキシカムの合成中間体の製法 |
| JP62231984A Granted JPS6372684A (ja) | 1981-10-05 | 1987-09-16 | ピロキシカムおよびその合成中間体の製法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57175249A Granted JPS5872574A (ja) | 1981-10-05 | 1982-10-05 | ピロキシカムの合成中間体 |
| JP62231985A Granted JPS6372685A (ja) | 1981-10-05 | 1987-09-16 | ピロキシカムの合成中間体の製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4376204A (ja) |
| JP (3) | JPS5872574A (ja) |
| CS (1) | CS233736B2 (ja) |
| PL (2) | PL135663B1 (ja) |
| SU (2) | SU1192623A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA827258B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4483982A (en) * | 1982-09-02 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto |
| ES2002646A6 (es) * | 1987-03-27 | 1988-09-01 | Induspol Sa | Procedimiento para la obtencion de 4-hidroxi-2-metil-n-(2-piri-dil)-2h-1,2-benzotiacina-3-carboxamida 1,1-dioxido |
| US5120334A (en) * | 1991-05-23 | 1992-06-09 | Ford Motor Company | Air cleaner for internal combustion engine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987038A (en) * | 1975-05-21 | 1976-10-19 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4213980A (en) * | 1978-01-30 | 1980-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Azathianaphthalenes |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
-
1981
- 1981-10-05 US US06/308,746 patent/US4376204A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-10-04 SU SU823503158A patent/SU1192623A3/ru active
- 1982-10-04 ZA ZA827258A patent/ZA827258B/xx unknown
- 1982-10-05 JP JP57175249A patent/JPS5872574A/ja active Granted
- 1982-10-05 CS CS827096A patent/CS233736B2/cs unknown
- 1982-10-05 PL PL1982244762A patent/PL135663B1/pl unknown
- 1982-10-05 PL PL1982244763A patent/PL136942B1/pl unknown
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1983
- 1983-10-04 SU SU833649766A patent/SU1240357A3/ru active
-
1987
- 1987-09-16 JP JP62231985A patent/JPS6372685A/ja active Granted
- 1987-09-16 JP JP62231984A patent/JPS6372684A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL244763A1 (en) | 1984-07-16 |
| PL136942B1 (en) | 1986-04-30 |
| JPS6372685A (ja) | 1988-04-02 |
| PL135663B1 (en) | 1985-11-30 |
| JPS5872574A (ja) | 1983-04-30 |
| SU1240357A3 (ru) | 1986-06-23 |
| CS233736B2 (en) | 1985-03-14 |
| CS709682A2 (en) | 1984-06-18 |
| JPS6372684A (ja) | 1988-04-02 |
| PL244762A1 (en) | 1984-07-16 |
| SU1192623A3 (ru) | 1985-11-15 |
| JPS6316384B2 (ja) | 1988-04-08 |
| ZA827258B (en) | 1983-08-31 |
| US4376204A (en) | 1983-03-08 |
| JPH0316353B2 (ja) | 1991-03-05 |
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