JPS6372684A - ピロキシカムおよびその合成中間体の製法 - Google Patents

ピロキシカムおよびその合成中間体の製法

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JPS6372684A
JPS6372684A JP62231984A JP23198487A JPS6372684A JP S6372684 A JPS6372684 A JP S6372684A JP 62231984 A JP62231984 A JP 62231984A JP 23198487 A JP23198487 A JP 23198487A JP S6372684 A JPS6372684 A JP S6372684A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、抗炎症剤ピロキシカム及びピロキシカムに変
換出来る特定の中間体の製法に関する。 効力ある抗炎症剤、ピロキシカムは、Ｌｏｍｂａｒｄｉ
ｎｏ　。 Ｋより米国特許第３．５９１，５８４号に、最初に報告
された。そこに記載されたピロキシカムの合成法の１つ
は、３−カルボキシル酸エステルと２−アミノピリジン
を反応せしめるものである。更に詳細には、このエステ
ルは、（Ｃ＋　−Ｃ＋＊　）　　アルキルエステル、又
はフェニル（Ｃ，−Ｃ５）アルキルエステルとして記述
されている。記載された特定のエステルはメチルエステ
ル、すなわち式： ％式％ １１７１−１１７５（１９７１）も参照の事。）更に最
近の米国特許出願、番号１９１，７１６゜（１９８０年
９月２９日提出）において、メチルエステルの代りに対
応する２−メトキシエチルエステルを、２−アミノピリ
ジンとの反応に用−・る事が出来この方法がいくつかの
利点を有する事を記述している。 文献に記載されたピロキシカムの他の製法としては、３
．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン１．１−ジオキサイドと２−ピリジ
ルイソシアネートのり応（Ｌｏｍｂａ−ｒｄｉｎｏｓ米
ｌ特許３，８９１．６３７）：　４−ヒドロキシ−２−
メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアニリドと２−アミノピリジンとのアミド転位（Ｌｏ
ｍｂａｒｄｉｎｏ、米国特許３８９１．６３７）　；Ｈ
ｓ の環化（Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ、　、Ｇ国特許乙、８５
５．８６２）：４−　（Ｃ，−Ｃ，）−アルコキシ−２
−メチル−２Ｈ−１、２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キシル６１．１−ジオキサイドと２−アミノピリジンと
の縮合反応の後、エノールエーテル環の加水分解（Ｌｏ
ｍｂａ−ｒｄｉｎｏ　＊米国特許、３，８９２，７４０
）；４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシル酸を酸クロライドにした
後２−アミノピリジンとの縮合（Ｈａｍｍｅｎ、米国特
許４．１００，３４７）：４−ヒドロキシ−Ｎ−２−ピ
リジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキ
サミドのメチル化（カナダ特許１，０６９，８９４）が
ある。 本発明においては、式； ％式％ （式中、Ｘはクロル、ブロム又はヨウドであり、Ｙは炭
素数１−４のアルコキシ、２−メトキシエトキシまたは
２−ピリジルイミノである）の化合物と極性反応不活性
溶媒中、少くとも二当量の、金属水素化物、炭素数１−
４のアルカリ金属アルコキサイド、カリウムヘキサメチ
ルジシラザン及びカリウムジイソプロピルアミンから成
る群より選んだ塩基の存在下、約２５０−約７０℃にて
反応が実質的に完了するまで反応せしめる事により式： （式中、Ｙは炭素数１−４のアルコキシ、２−メトキシ
エトキシ、又は２−ピリジルイミノ）の化合物を製する
事が出来る事を記述する。 本方法におい
【、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルホス
ホラミド、１−メチル−２−ピロリドンより選んだ反応
不活性溶媒を用いるのが良好である。 更に本方法の良好な態様は、水素化カリウム、水素化す
）　ＩＪウム、水素化カルシウムから選んだ金属水嵩化
物を用いる事である。 特に、化合物Ｘ−Ｃ１（、Ｃｏ−Ｙ　Ｃ式中Ｘはクロル
、ブロム）を用い；反応不活性溶該がジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサイドで、金属水素化物が水素
化ナトリウム；Ｙがメトキシ、２−メトキシエトキシ、
又は２−ピリジルイミノである場合が良好な態様である
。第二に良好な態様としては、溶媒としてジメチルスル
ホキサイドを用い塩基に、カリクムヘキサメチルジシラ
ザンを用いＹがメトキシ、Ｘがクロルである場合である
。 本方法の他の良好な態様は、上述の良好な溶媒を用い、
塩基は、炭素数１−４のアルカリ金属アルコキサイドを
用いるものであり特に塩基としてカリウムｔ−ブトキサ
イド、溶媒としてジメチルスルホキサイドを用いＸがク
ロル、Ｙがメトキシの場合である。 Ｙが上述のアルコキシ、及びメトキシエトキシである本
方法の化合物は、前述の文献に記載された如く、ピロキ
シカムを製す心上での有益な中間体である。一方Ｙが２
−ピリジルイミノである化合物は抗炎症剤として有益な
ピロキシカムである。 本方法は４−ビトロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン環のメチル化工程が無いので、他のピロキシカム及び
その合成中間体の製法よりも有利である。本方法の場合
出発物質として、容易に入手出来るＮ−メチルサッカリ
ンを用いて、メチル基導入工程を無くす事が出来る。加
えて、本方法によれば目的の生成物を高収率で一工程で
製する事が出来る。 当業者は、特許請求の範囲に記載の方法によって製した
化合物はケトーエノール壓互変異性体が存在する事を容
易に認める事が出来よう。すなわち下図の如くである。 当業者は、これらの異性体が等価である事を埋屏出来よ
う。本発明は、便宜上その一方を記載するが、両互変異
体を意味している、 抗炎症剤ピロキシカム及びその合成中間体を製造するた
めの本発明の第一の方法は以下に示す如くアミン分解に
よるものである。すなわち：り宜 （式中Ｘ及びＹは上述の定義のとおりである。）この方
法は一当恒のＮ−メチルサッカリンを一画素のハロアセ
テート又はハロアセトアミド誘導体と反応せしめる事を
特徴としている。当量の反応物が必要であるが、最適の
収量を得るためＫは過剰のハロアセテート又はハロアセ
トアミドを用いるのが良好である。これらの試薬を１０
０チ過剰用いるのが更に良好である。更に多景を用いる
事が出来るが生成物の収率には、あまり影響を及ぼさな
い。 又、Ｎ−メチルサッカリンとハロアセテート又はハロア
セトアミド誘導体の縮合に金属水素化物を用いる。Ｎ−
メチルサッカリンに対し二当量の金属水素化物を用いる
。多くの金属水素化物を用いる事が出来るが、市販で入
手しやすく又、容易に製造出来る事からアルカリ金属水
素化物が良好である。 水素化金属の為に規定した方法を用いる場合、金属水素
化物に加え、他の塩基も本縮合反応を促進する。これら
は、アルカリ金属アルコキサイド、カリウムへキサメチ
ルジシラザン、カリウムジイソプロピルアミンである。 本方法は反応不活性溶媒中で行う。このような溶媒又は
混合液は、反応物を、反応が行われる程度に溶かす必要
があり反応物又は生成物とほとんど反応してはならない
。このような溶媒は極性が高く、誘電率（ｅ）が≧３５
であるものである。これらはジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド、ジメ
チルスルホキサイド、１−メチル−２−ピロリドンの如
き、良好な溶媒である。 試薬を合併する方法に関して、不活４性溶媒中に反応物
を溶かし、これに金属水嵩化物を加えるのが良い。実際
には、反応混合物をあらかじめ良好な反応温度に加熱し
、１〜２時間かけて金属水素化物を加えるか又は、金属
水素化物を加える間に発生する熱が反応混合物を過熱し
ないような速度で加える。 反応温度に関しては、本方法は、約２５℃の室温から、
約７０℃の範囲で行う事が出来る。良好な反応温度の範
囲から低い又は高い温度でも、生成物を得る事が出来る
が、生成物に有害な影響を及ばし、有利ではない、金属
水素化物を加えた後反応の完了を確実にするため、２〜
６時間、この反応温度に保つ。 反応終了後１反応混合物を冷却した５％塩酸中に入れて
反応を中止し、生成物をｒ過して乾燥するか又は、メチ
レンクロライドの如き水に不溶の溶媒で抽出する。ｆ過
及び乾燥又は、抽出溶媒の留去後、生成物を常法により
精製するか又は精製せず、ピロシキカム製造の次の工程
Ｋ、そのまま用いる。 以下に示す実施例は、本発明を更に例示する目的で示し
たにすぎない。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は６０
　ＭＨｚで重りｕｏホルム（ＣＤＣ／、　）重ジｌ　ｆ
ｙｘｘ＊　＄サイ）’　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）、重水（Ｄ
、０）の溶液で測定。シグナルビークの位置はテトラメ
チルシラン又はナトリウム２．２−ジメチル−２−シラ
ペンタン−５−スルホネートかう仮組ＭＡ　ｐｐｍで表
わす。ピークの形は次の略号を用いる。Ｓ。 シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ
、クアルテット；ｍ、マルチブレット。 ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メチ＃−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート　１
．１Ａ、　　２−メトキシエチル　２−クロロアセテー
ト１５−のメチレンクロライドに溶かした２−クロロア
セチルクロライド（１１，２Ｌ　Ｄ、１０モル）の溶液
を一５〜５℃に保ち、３５ｍ／のメチレンクロライドに
溶かしたピリジン（８，０９，０，１１モル）、及び２
−メト＊シｘｆｉ、／−ルｃ７．６９．０．１０−ｖ−
ル）の冷却溶液中に１時間以上かけて滴下する。反応混
合物を０℃で更に１時間攪拌する。これを室温にまで加
温し、５０３１／ずつの水で２回抽出する。 水性抽出液を合併し、これを５０１１１１のクロロホル
ムで抽出する。始めの有機層と、クロロホルム抽出液を
合併し？５Ｄｊの５チ硫酸銅で洗浄する。 ５チ硫酸鋼洗浄液を２５１１Ｌｔのクロロホルムで抽出
し再び有機相を合併する。次に、この有機相を５０１！
Ｌｌの食塩水で洗浄後活性炭処理し、硫酸マグネシウム
で乾燥してｒ過し濃縮すると油状物を得る。これを蒸留
して２−メトキシエチル　２−クロロアセテートを得る
。（１４，１！ｉ；ｂ、ｐ、８０−８２℃）。 Ｂ、２−メトキシエチル　４−ヒドロキシ−２−メチル
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシレー
ト１５１のジメチルスルホキサイドに溶かした３、０ｇ
（０，０１５モル）のＮ−メチルサッカリン及び２３９
　（０，０１５モル）の２−メトキシエチル　クロロア
セテートの溶液に、４０℃にて、８１０ｍ９（０，０３
３モル）の水素化ナトリウムを２時間以上かけて加える
。反応混合物を４０〜５０℃で２時間攪拌し、５％塩酸
を加えて反応を中止する。出来た懸濁液をメチレンクロ
ライドで抽出する（２Ｘ１００１１／）、有機相を分離
し、合併した後、水（５０１７）、食塩水（５０１ｄ）
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
すると油状物を得る（　４．１９　）。残渣を５ｒｘｌ
のアセトンに溶かし、アセトン溶液を１２５ｄの０、２
５　Ｎ塩酸中にゆっくり加えて精製する。懸濁液を数時
間攪拌し、ｒ過して乾燥して２．６９を得る（　５５％
）。生成物は米国特許出願番号１９１．７１６（１９８
０年９月２９日提出）中に記載のものと同一である。 ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ビリジルー２Ｈ
−１．２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　１．
１−ジ第２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２Ｈ−１
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１．１−ジ
オキサイド（２日９．０．０８９モル）、２−アミノピ
リジン（９，２６！ｉ、０．０９８モル）を５００　ｒ
ｒｔｌのキシレンと、滴下ロート及び還流冷却−留去可
変器を付けた１リツトルフラスコ中で混合する。攪拌し
た反応混合物を加熱還流しキシレンを約ＩＱＱｉｕ／時
間の割合で留去し、新たにキシレンを加えて容器中の容
量を一定に保つ。６時間後、１３４℃に一定していた反
応温度が１４２℃に上昇し還流速度はゆっくりとなる。 反応混合物を水浴中で冷却し、沈澱した固形物をｆ過し
て取り、ヘキサンで洗浄し、真空下４５℃で乾燥しピロ
キシカムを得る（２８．５．！ｉ’、９６％、ｍ、　ｐ
。 １６７−１７４℃）。 上述ピロキシカム（２５１を、再結晶のため１９０ｄの
ジメチルアセトアミドに７０−７５℃で溶かし、１２６
ｇの活性炭で７５−８０℃にて処理する。これを珪藻土
でｒ過し５５ｍ１の温ジメチルアセトアミドで洗浄する
。１７３１のアセトン及び１７３ゴの水の混合物を５〜
１０℃に冷却し、活性炭処理したｒ液を１０〜１５分か
けてゆっくり加え、冷却する。出来た結晶を５分間０〜
５℃で顆粒化する。再結晶したピロキシカムをｒ過して
取り、１５４ｄの冷メタノールで洗浄する。 収量：１８．７５．９．７５１：　ｉｒ　　（ヌジョー
ル）標準ピロキシカムで同定。 ２−メトキシエチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート　１
．１実施例１Ｂの方法と同様に、１５ゴのジメチルホル
ムアミドに溶かした３、０＆（０，０１５モル）のＮ−
メチルサッカリン及び２．ｉ　（０，０１７モル）の２
−メトキシエチルクロロアセテートの溶液に、９１チ水
素化ナトリウム１０Ｉを、３５℃で１時間以上かけて加
える。加え終った後、２時間攪拌すると発熱反応が起き
る。次に５俤塩酸を加えて反応を中止し、生成物をメチ
レンクロライドで抽出する。溶媒を留去し、残渣を１０
ＴＩＬｌの温ジメチルホルム了ミドに溶かし１００ｍｊ
の２係塩酸を加える。冷却した懸濁液を３０分間攪拌し
Ｐ遇する。？’ｉＡ物を乾燥し１．１２．９（２４チ）
の生成物をイＤる。この生成物は実施例１Ｂで製したも
のと同一である。 実施例４ 実施例１Ｂ及びろの方法と同様にして、２０ｒｎｌのジ
メチルホルムアミドに鉾かした３、０ｇ（０，０１５モ
ル）のＮ−メチルサッカリン及び６．０９（０，０３モ
ル）のメトキシエチルブロモアセテートの溶液に８６４
１１９の９９係水素化す）　ＩＪウムを１時間以上かけ
て加える。反応混合物を６時間４０−４５℃に加熱し次
に室温で２日間放置する。１５０ゴの５％塩酸で反応を
中止し、生成物をｆ過して乾燥する（１．９ｇ）。これ
を更に精製せずに中間体として用いる。 実施例５ 実施例１Ｂの方法に従い、Ｎ−メチルサッカリン及び以
下に示す２−メトキシエチルハロアセテート、金属水素
化物、温度溶媒を用い、２−メトキシエチル４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１、２−ヘンジチアジン−３
−カルボキシレート−１，１−ジオキサイドを製する。 ＣＩ　　　　Ｋ）Ｔ　　　　　　　２５　　　　ＤＭＳ
ＯＩＣＩ　　　　ＫＨ５０ＤＭＡＣ” ＣＩ　　　　ＫＨ６５ＨＭＰＡ” ＣＩ　　　　ＣａＨｔ　　　　　　７０　　　　ＤＭＳ
ＯＣＩ　　　　Ｎａ１ｌ　　　　　　６０　　　１−Ｍ
−２−Ｐ’Ｂｒ　　　　ＣａＨｔ　　　　　　４５　　
　　ＤＭＦ’Ｂ　ｒ　　　　ＫＨ２５ＤＭＦ Ｂｒ　　　　　ＮａＨ３０ＨＭＰＡ Ｂｒ　　　　　ＣａＨｔ　　　　　　　ｓｓ　　　　　
ＤＭＡＣＢｒ　　　　　ＣａＨ，６５ＤＭＳＯ Ｉ　　　　　　ＮａＨ５０ＤＭＦ Ｉ　　　　　　ＮａＨ６０ＤＭｓ。 Ｉ　　　　　　ＩＱ（５０１−Ｍ−２−ＰＩ　　　　　
　ＫＨ６５ＨＭＰＡ Ｉ　　　　　　ＣａＨｔ　　　　　　　７０　　　　　
ＤＭＦＩ　　　　　　ＮａＨ６０１−Ｍ−２−Ｐ’ＤＭ
ＳＯ＝　　ジメチルスルホキサイド”ＤＭＡＣ＝　　ジ
メチルアセトアミド”ＨＭＰＡ　＝　　ヘキサメチルホ
スホラミド’１−Ｍ−２−Ｐ＝　　１−メチル−２−ピ
ロリドン５Ｄ■゛＝　ジメチルホルムアミド 実施例６ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−６−カルボキシレート　１．１−ジオ
キサ１０Ｍのジメチルホルムアミドに溶かした２、９ｇ
（０，０１５モル）のＮ−メチルサッカリン及び２．６
３．９（Ｑ、０３モル）のメチルクロロアセテートの溶
液ＶＣ４０℃で８６４１Ｇ＋（１０３６モル）の９９チ
水素化す）　ＩＪクムを２時間以上かけて加える。２時
間攪拌し、この間４０−５０℃に保つ。 ５チ塩酸１５０１を加えて反応を中止し、沈澱した生成
物をｒ過して取り乾燥する。３．１４＃（８４Ｓ）。 生成物は米国特許３，５９１，５８４中に記載のものと
同一である。 実施例７ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１．１−ジオキ
サイド（Ｉ　：　Ｙ＝Ｏ（？）！、） 実施例６の方法と同様に、１０１のジメチルスルホキサ
イドに溶かした２、９ｇ（０，０１５モル）のＮ−メチ
ルサッカリン及び９．８９（０，０９モル）のメチルク
ロロアセテートの溶液に８６４■（０，０３６モル）の
９９係水素化ナトリウムを４０℃で２時間以上かけて加
える。４０〜４５℃で更に２時間攪拌する。反応混合物
を１５０ｄの５悌塩酸中に加えて反応を中止し沈澱なＰ
遇する。 これを乾燥し、３．０７１７６％）の目的生成物を得る
。 実施例８ 実施例６の方法を用いＮ−メチルサッカリン及び以下に
示すアルキルハロアセテート、金ｍ水素化物、反応温度
、溶媒を用い対応するアルキル４−ヒドロキシ−２−メ
チル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
レート１．１−ジオキサイドを製する。 Ｃ１−０−山　　　　団　　　４５　　ＤＭＦ’Ｃ１−
０（ＣＨａ）ｔｃＨａ　　　　ＮａＨ５０ＤＭＦＣＩ　
　−０ＣＲ（ＣＨｓ）ｔ　　　　ＣａＨｔ　　　６０　
　ＤＭＳＯ”Ｃ１−０ＣＲｓ　　　　　　　ＣａＨｔ　
　　７０　　ＨＭＰＡ”ＣＩ　　−０（ＣＨ２）ｓＣ）
Ｉｓ　　　　ＮＪＩＨ３０ＤＭＡＣＢｒＩ　　−ＱＣ（
ＣＨａ）ｓ　　　　Ｍ２Ｓ　　ＤＭＦＣＩ　　−ＱＣ）
Ｉ、ＣＨ（ＣＩＩｓ）、　　　ＮａＨ４５１−Ｍ−２−
ＰｉＢｒ　　−ＯＣＨ，ＮａＨ２５ＤＭＦ Ｂｒ　　−ＯＣＨ，ＣＨ，ＮａＨ４５ＤＭＦＢｒ　　−
０（ＣＨ，）、Ｃ）Ｉ、　　　　ＫＨ４５ＤＭＳＯＢｒ
−０（ＣＩ（、）ｔｃＨ８ＣａＨ，７０ＤｂｌＡＣＢｒ
　　−０（ＣＨ，）、ＣＨ，ＫＨ６０１−Ｍ−２−ＰＢ
ｒ　　−ＯＣＨ，ＣＨ（ＣＨｓ）、　　　ＮａＨ４５Ｄ
ＭＳＯＩ　　　−０ＣＨ３ＮａＨ４５ｅＴＦ Ｉ　　　−０ＣＨｔＣ）ｉｓ　　　　　　ｋｌＨ６０Ｄ
ＭＡＣｌ　　　−０ＣＲ（ＣＨ３）、　　　　　ＫＨ５
５ＤＭＳＯＩ　　　−０（ｃＨｌ）、ＣＨａ　　　　Ｎ
ａＨ４０ＨＭＰＡＩ　　　−０ＣＨＩＣＨ（ＣＨａ）２
　　　ＣａＨ７０ＤＭＳＯＩ　　　−ＱＣ（ＣＨｓ）ｓ
　　　　　ＮａＨ４５Ｄｌ’ｉ仏Ｃ’ＤＭＦ’＝　　ジ
メチルホルムアミド”ＤＭＳＯ＝　　ジメチルスルホキ
サイド”ＨＭＰＡ　＝　　ヘキサメチルホスホラミド’
ＤＭＡＣ＝　　ジメチルアセトアミド’１−Ｍ−２−Ｐ
　＝　　１−メチル−２−ピロリドン実施例９ ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−ピリジルー２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１．１−ジ
オキサイＡ、Ｎ−（２−ピリジル）クロロアセトアミド
５０ｊｔＪのメチレンクロライドに溶かした９４２ｇ（
α１モル）の２−アミノピリジンの溶液Ｋ、２０ｔｎｌ
のメチレンクロライドに溶かした４、　ＯＭＬ／（０，
０５％ル）のクロロアセチルクロライドの溶液を−２０
〜−１０℃に保ちながら１時間かけて滴下する。室温で
１０時間攪拌後、５Ｑｍ／の水を加え、有機層を分離す
る。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。真空下溶媒を留去し６．６１？　（７８９
６）の目的生成物を得る。ｒｎ、ｐ、１１４〜１１７℃
。 分析用試料は、アセトニトリルで再結晶して精製して得
る。ｍ、ｐ、１２２℃。 ＮＭＲ（ＣＤ（ＪＳ）スペクトルでは９．　Ｏ（Ｊ’、
　１）Ｉ）、８．４−　（Ｓ、９　Ｃｍ、　４Ｈ）、４
．１５　（Ｊ、　２Ｈ）　Ｐｐｍ）ｃ吸収を示す。 Ｂ、　　４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジ
ル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミ
ド１．１−ジオキサイド（Ｙ＝ＮＨＣ，）ｉ、Ｎ）、　
（ピロキシカム） ３１のジメチルホルムアミドに溶かした５９０■（３ミ
リ七＾）のＮ−メチルサッカリン及びｔｏ２１６ミリ毫
ル）のＮ−（２−ピリジル）−クロロアセトアミドの溶
液に、２５０Ｍ９（ＩＱ、３ミリモル）の水素化ナトリ
ウムを１時間以上かけて加える。反応混合物を４０℃で
２．５時間攪拌する。これを１００ｄの５９６塩酸及び
３００ｄの氷水中に加え入れる。沈澱をｒ過し乾燥して
２４Ｎ９を得る。 Ｆｆｌｉをメチレンクロライドで抽出しく６Ｘ５０−）
、抽出液を合併し水及び食塩水で洗浄後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し４００■の粗生成物を得る
。生成物は薄層クロマトグラフィー及び高速液体クロマ
トグラフィーにより固定する。 実施例１０ 実施例９の方法を用い、Ｎ−メチルサッカリン及び以下
に示すＮ−（２−ピリジル）ハロアセトアミド、金属水
素化物、温度、溶媒を用いて、４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−６−カルボキサミド１．１−ジオキサイド（ピロキ
シカム）を製する。 Ｃ１団　　　　　５０　　　　ＤＭＡＣＣｌ　　　　）
Ｇ（７０ＤＭＡＣ” ＣＩ　　　　ＣａＨ，６０ＤＭＡＣ Ｃｌ　　　　ＮａＨ４５ＨＭＰＡ’ ＣＩ　　　　ＮａＨ２５１−Ｍ−２−Ｐ’Ｂｒ　　　　
　ＮａＨ４０ＤＭＦ’ Ｂｒ　　　　　ＮａＨ５（）　　　　　ＤＭＡＣＢ　ｒ
　　　　　ｈｌＨ４０ＤＭＦ Ｂｒ　　　　　ＣａＨ，７０１１Ｍ５ＯＢｒ　　　　　
ＣａＨｌ　　　　　６０　　　　　ＨＭＰＡＩ　　　　
　　ＮａＨ４５ＤＭＦ Ｉ　　　　　　ＫＨ５５ＤｌｌｉｉＡＣＩ　　　　　　
Ｉ（Ｉ（２５Ｉ）ｈｌＦＩ　　　　　　ＣａＨｔ　　　
　　６０　　　　１−Ｍ−２−ＰｌＤＭＳＯ＝　　ジメ
チルスルホキサイド”ＤＭＡＣ＝　　ジメチルアセトア
ミド”ＨＭＰＡ　　＝　　ヘキサメチルホスホラミド’
１−Ｍ−２−Ｐ　　＝　　１−メチル−２−ピロリドン
”ＤＭＦ　＝　　ジメチルホルムアミド２−メトキシエ
チル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−６−カルボキシレート　１．ＩＡ、２−メ
トキシエチル２−　（２−メチル−３−ヒドロキシ−２
，５−ジヒドロ−１，２−ベンゾインスルホナシ−ルー
３−イル）−２−クロロアセテートバーナーで乾燥した
フラスコ中に１１６９（０，２４モル）の５０係水素化
ナトリウム油性懸濁液を窒素ガス下で入れる。次にペン
タンで洗浄し、デカントして鉱油を除く。これに５３ｍ
／の乾燥テトラヒドロフランを加える。出来た懸濁液に
、テトラヒドロフラン３３ｍ／に溶かした２０ｇ（０，
１モル）のＮ−メチルサッカリンの溶液を加え４０℃に
加熱する。反応混合物中に１時間以上かけて２−メトキ
シエチルクロロアセテート（１５，４７，０，１モル）
を滴下する。滴下後、混合物を２時間４０−５０℃に保
つ。次に、冷却し良く攪拌した５チ塩酸中にゆっくり入
れて反応を中止し、出来た沈澱をメチレンクロライドで
抽出する（４Ｘ１００１１１７）。抽出液を合併し、硫
酸マグネシウムで乾燥し真空下濃縮すると、粗生成物が
黄色油状物として得られる。３７．６．９゜粗生成物を
メチレンクロライド−へΦサンで結晶化し、２２．７５
ｇ（６５％）の生成物を得る。 ｍ、　ｐ、　１２５．５−１２６．５℃。試料を更にメ
チレンクロライド−ヘキサンで再結晶して精製する。 ｍ、ｐ、１３３−１３５．５℃ ＮＭＲスペクトルＣＤＭＳＯ−ｄ、）では、７．６−８
．２（ｍ、５Ｈ）、５．１　（ＪＦ、ＩＨ）、４．０（
ｍ。 ２　Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．１（７，３Ｈ）、
２．７　（ｚ　、　３Ｈ）　ｐｐｍ１ｃ吸収を示す。 元素分析’　Ｃ＋ｓＨ＋ａＯｅ　５ＮＣＩとして計算値
：　Ｃ，４４，６；　　Ｈ，４，６：　　Ｎ、４．０実
測値：　Ｃ，４４，３：　　Ｈ，４，７：　　Ｎ、４．
ＯＢ、　　２−メトキシエチル　４−ヒドロキシ−２−
メチル−２）Ｉ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボ
キシレペンタンで洗浄した２８０ｍ９（５，８ミリモル
）の５０チ水素化ナトリウム！Ｊ濁−／ｌｉｄ、１０−
のジメチルスルホキサイドを室温で加える、この懸濁液
に１．７５ＩＩ（５ミリモル）の２−メトキシエチル２
−（２−メチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，２−ヘンゾイソスルホナゾールー３−イル）−２−
クロロアセテートを加える。反応混合物は３２℃に上昇
し、これを１．５時間攪拌する。 次に１５０ｉの冷却５ヂ塩酸中に加え入れる。沈澱なｆ
過し乾燥して１２９ｇ（８２，４％）を得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ、＜ベクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）では、ｓ、
ｏ（ｍ。 ４Ｈ）、４．５（ｍ、２）ｉ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、
１３４（Ｊ、３Ｈ）、２．９（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍに吸収
を示ゴ。 生成物は実施例１及び米国特許出願番号１９１．７１６
（１９８０年９月２９日提出）に記載のものと同一であ
る、 参考例２ Ａ６番番号１Ａの方法に従い、Ｎ−メチルサッカリン、
２−メトキシエチルプロモー及びヨウドアセテートを用
い、２−メトキシエチル２−　（２−メチル−ろ−ヒド
ロキシ−２，６−シヒドロー１．２−ヘンゾイソスルホ
ナゾール−６−イル）−２−ブロモアセテート及び２−
メトキシエチル２−（２−メチル−６−ヒドロキシ−２
，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホナシ−ルー
６−イル）−２−ヨウドアセテートをそれぞれ製する。 Ｂ、参考例１Ｂの方法を用い以下に示す２−メトキシエ
チル２−（２−メチル−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ペンゾイソスルホナソールー６−イル）
−２−へロアセテート、金属水素化物、溶媒、温度を用
いて２−メトキシエチル−４−ヒドロキシ−２−メチル
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレー
ト１．１−ジオキサイドを製する。 ＣＩ　　　　ＫＨ２５ＤＭＦ’ ＣＩ　　　　ＣａＨ２４５ＤＭＦ ＣＩ　　　　　　ＮａＨ３５ＤＭＡＣ”ＣＩ　　　　　
ＮａＨ５０１−Ｍ−２−Ｐ”ＣＩ　　　　　　）Ｇ（５
０ＨＭＰが ＣＩ　　　　　　Ｋ）（４０ＤＭＦ Ｂｒ　　　　　　ＮａＨ３５１′ＭＡｃＢｒ　　　　　
　Ｎａ１Ｉ　　　　　３５　　　　　　ＤＭＳＯ’Ｂ　
ｒ　　　　　　Ｋ）Ｉ　　　　　　　２５　　　　　　
Ｉ）ＭＦＢｒ　　　　　ＣａＨ，５０ＤＭＡＣ Ｂｒ　　　　　ＣａＨｌ　　　　　５０　　　　　ＤＭ
ＳＯＥｒ　　　　　　ＫＨ３０ＨＭＰＡ １硯グ５ジメグ５ジメチルホル ムアミドＣ＝ジメチルアセトアミド ”　１−Ｍ＝２−Ｐ　＝　１−　メｆｋ−２−ピロリド
ン’ＩＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホラミド”ＤＭｓＯ＝
ジメチルスルホキ→トイド参考例３ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−６−カルボキシレート　１，１−ジオ
キサＡ、メチル　２−（２−メチル−６−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソスルホナシ−ル
ー３−イペンタンで鉱油を除いた９、　２．９　（０，
１９モル）の５０４水素化ナトリウム懸濁液に、窒素ガ
ス下２０＋ｆｆｊの乾燥テトラヒドロフランを加える。 これに、５Ｑｍｊのテトラヒドロフランに溶かした１５
．９９（０，０８−１−ル）のＮ−メチルサッカリンの
溶液を加える。出来たスラリーを４０℃に加熱する。 ２０ゴの乾燥テトラヒドロフランに溶かしたメチルクロ
ロアセテ−）（７１ｄ、０．０８モル）の溶液を、４０
〜４５℃の反応温度に保ちながら１時間以上かけて加え
る。滴下後、反応混合物を３５〜４２℃で４時間攪拌す
る。次に７００ｍ１の５％塩酸で反応を中止し、メチレ
ンクロライドで抽出する（７ｘ１００ｍＯ６合併した抽
出物を５チ塩酸飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。真空下溶媒習し２１９の生成物を油状物と
して得、これを放置して固形化する。 この一部をイソプロパツールで粉砕すると白色固形物が
得られる。ｍ、ｐ、１２ン−１２５℃ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄ、）によれば、８．１〜７．６（ｍ、５
Ｈ）、５．０５（、？、ＩＨ）、３．４５（−ｒ、３Ｈ
）、２．７　（ｓ　、　３！Ｉ）　ｐｐｍに吸収を示す
、 元累分析：　Ｃ，、Ｈ□０．Ｎ５Ｃｌとして言１算値：
Ｃ，４，３２；　　Ｈ，乙９；Ｎ、４．６実測１ｊ！　
：　Ｃ，４３，１；　　Ｉｌ、　４．０　：　　Ｎ、　
４．６Ｂ、メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−ｉ、２−ペンゾチアジン−３−カルホキシレー）　　
１．１−ジオキサイド ペンタンで洗浄し鉱油を除いた６　３ＴｎＩ／（０，０
０１３モル）の水素化ナトリウムを乾燥ジメチルスルホ
キサイド８ｍ／！と混合し、８ゴのジメチルスルホキサ
イドに溶かした４　００＋１＝９（０，００１３モル）
のメチル２−（２−メチル−６−ヒドロキシ−２，６−
シヒドロー１．２−ベンズインスルホナシ−ルー３−イ
ル）−２−クロロアセテートの溶液を加よる。反応混合
物を１時間１５分、６５℃に加熱した後、８０−の冷却
した５％塩酸で反応を中止する。沈澱な濾過し乾燥して
２８０η（８０％）の目的生成物を得る。ｍ、ｐ、１６
２〜１６３℃。生成物は米国特許３，５９１，５８４に
報告のもの及び実施例６．７の生成物と同一である。 参考例４ Ａ、参考例３Ａの方法に従い、Ｎ−メチルサッカリン及
び適当なへロアセテートを用いて、以下に示すｔ２−ペ
ンゾイソスルホナゾールを製する。 ＣＩ　　　　　　−ＯＣＨ，ＣＨ。 ＣＩ　　　　　　”’０（ＣＨｔ　）ｔ　ＣＨｓＣｌ　
　　　　　ぺ）ＣＨ（ＣＨｓ）。 ＣＩ　　　　　　−０（ＣＨｔ　）ｓＣＨｓＣＩ　　　
　　　−ｏｃ（ｃＨｓ）ｔ ＣＩ　　　　　　−ＱＣ山ＣＨ（ＣＨｓ　）ｘＢ　ｒ　
　　　　　−ＯＣＲ。 Ｂ　ｒ　　　　　　　　−０ＣＨＩＧＨ３Ｂｒ　　　　
　　　−０（Ｃ）Ｉ、）、ＣＨ３Ｂｒ　　　　　　　−
０（ロー、　）、ＣＨ３Ｂ　ｒ　　　　　　　−ＯＣＨ
，Ｃ）１（ＣＩ（、）。 Ｉ　　　　　　　　　−０ＣＨａ ■　　　　　　　　−αＩパ】ム Ｉ　　　　　　　　−０ＣＲ（ＣＨ，）。 ニー０（ロー、）、ＣＨ。 Ｉ　　　　　　　　−０ＣＲ，ＣＩ（（ＣＨ，）ｔＩ　
　　　　　　　−ＱＣ（ＣＩ（、）ＩＢ、参考例３Ｂの
方法に従い、以下に示す１．２−ペンゾイソスルホナゾ
ール、金属水素化物、反応温度、溶媒を用い対応するア
ルキル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−６−カルボキシレート１．１−ジオキサ
イドを製する。　　０ １−盈り−金属水素化物当ぼｃｍヨ Ｃ１−ＯＣＨ，）Ｇ（２５ＤＭＦ” Ｃ１−ＯＣＨ＊ＣＨｓ　　　　ＮａＨ３０ＤＭＡＣ”Ｃ
Ｉ　　−０（ＣＨｔ）＊ＣＨｓ　　　　ＮａＨ３５ＤＭ
ＦＣＩ　　−０ＣＨ（ＣＨ，）、　　　　ＣａＨ，５０
ＤＭＳＯ”ＣＩ　　−０（ＣＨｔ）ｍｃＨｓ　　　　Ｎ
ａＨ４５ＤＭＡＣＣ１−ＱＣ（ＣＨｓ）、　　　　　Ｋ
Ｈ３０ＨＭＰＡ’Ｃ１−ＯＣＨバ五（ＣＨ，）、　　Ｋ
Ｈ２５１−Ｍ−２−Ｐ’Ｂｒ　　−０ｃＨ４ＮａＨ３５
ＤＭＦ Ｂｒ　　−０ＣＲ，Ｃ１（）Ｇ（３５ＤＭＦＢｒ　　−
０（ＣＨ，）、ＣＨ３）Ｇ（２５ＤＭＡＣＢｒ　　−０
（ＣＨ，）ｆｆｉｃＨ，ＣａＨ！　　４５　　　ＤＭＳ
ＯＢｒ　　−０ＣＨｘＣＨ（ＣＨａ）ｔ　　ＮａＨ５０
１−Ｍ−２−Ｐエ　　−ＯＣ％　　　　　　　　ＫＨ４
０ＤＭＦＩ　　　−０ＣＨＩＣ）１３　　　　　　Ｎａ
Ｈ４０ＨＭＰＡＩ　　　−０ＣＨ（ＣＨｓ）　　　　　
ＫＨ３５ＤＭＳＯＩ　　　−０（ＣＨｔ）ｓｃＨｓ　　
　　ＣａＨｔ　　　５０　　　ＤＭＳＯＩ　　　−０Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨＪ　　ＮａＨ３０ＤｈｉＡＣ■　　−α
頁ＣＩ（ａ）、　　　　　ＫＭ　　　　２５　　　ＤＭ
Ｆ’ＤＭＦ　＝　　ジメチルホルムアミド”ＤＭＡＣ＝
　　ジメチルアセトアミド”ＤＭＳＯ＝　　ジメチルス
ルホキサイド’ＨＭＰＡ　　＝　　ヘキサメチルホスホ
ラミド８１−Ｍ−２−Ｐ＝　　１−メチル−２−ピロリ
ドン実施例１１ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−６−カルボキシレート　１，１−ジオ
キサ２７ｒｎｌのジメチルスルホキサイドに苗かした５
、１８．！ｉ’（２６，３ミリモル）のＮ−メチルサッ
カリン及び４．６１Ｍ（５２，５ミリモル）のメチルク
ロロアセテートの溶液に、４４１１１のジメチルスルホ
キサイドに溶かした１４．１９（１２６ミリモル）のカ
リウムｔ−ブトキサイドの溶液を２５℃で毎分０．１−
の速度で加える。４２．２−のカリウムを一ブトキサイ
ド溶液を加えた後、滴下を止める。 滴下の間反応温度は５０〜３２℃に保つ。 滴下終了後反応混合物を６０℃で１０分間攪拌する。２
６２ｄの５チ塩酸を用い２５℃で反応を中止し生成物を
ｔ−１遇する。水洗し乾燥して６．５６タを得る。 メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−６−カルボキシレート１．１−ジオキ
サイド（Ｉ　；　Ｙ＝ＯＣＨ３） ５３ｍ／のジメチルスルホキサイドに溶かした９、８６
ＥＣ５０ミリモル）のＮ−メチルサッカリン及び１０．
８ｍ／のメチルクロロアセテート（１２３，８ミリモル
）の溶液に、３０ｄのメタノールに溶かしたナトリウム
メトキサイド９．２．！ｉ＋（１７０ミリ篭ル）の溶液
をＱ、１５耐／分の速度で加える。滴下終了後、１１ｍ
／のメタノールに溶かした２、７ｇ（５０ミリモル）の
ナトリウムメトキサイド溶液を同じ速度で更に加える。 全滴下時間は約６時間である。 ８００Ｔｎｌの０．２５　Ｎ塩酸中に反応混合物を加え
沈澱した生成物を濾過し水洗して乾燥し、６．８９を得
る。 実施例１６ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ペンジチアジン−６−カルポキシレー）−１，１−ジオ
キサイド実施例１１．１２の方法に従い、１７ａ／のジ
メチルスルホキサイドに溶かした２、８６ｇ（５０ミリ
モル）のＮ−メチルサッカリン及び１０．ＩＩｊ（１０
０ミリモル）のメチルクロロアセテートの溶液に、６３
ａ／のジメチルスルホキサイドに溶かした１１．５６．
１１７０ミリモル）のナトリウムエトキサイドの溶液を
２．５時間以上かけて加える。 反応混合物をｓｏｏｍｚの０．２５Ｎ塩酸中に加え沈澱
した生成物をｐ過し水洗して乾燥し３．０　＃の生成物
を得る。 実施例１４ 実施例１３の方法を用い、Ｎ−メチルサッカリン及び以
下に示すエステル、アルコキサイド、温度、溶媒を用い
て４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルホキシレー）　１．１−ジオキサイ
ドエステルを製する。 ＣＩ　　　ＤＣ，Ｉ（、ＫＯ−ｔ−Ｃ４Ｈ，３５ＤＭＳ
Ｏ’ＣＩ　　　ＯＣ，Ｈ，Ｎａ０Ｃ１Ｈｓ　　　４０　
　　ＤＭＡＣ”ＣＩ　　　ＯＣＲ，ＫＯ−１−Ｃ，Ｈ，
３０ＨＭＰＡ”ＣＩ　　　０−ｎ−Ｃ４Ｈ９Ｎａ−ｎ−
Ｃ，Ｈ，Ａ５　　ＤＭＳＯＣＩ　　　０ｃＩ（、ＫＯ−
ｔ−Ｃ４Ｈ，６０１−Ｍ−２−Ｐ’Ｂｒ　　　０ＣＨｓ
　　　　　　Ｎａ０ＣＩＩｓ　　　　２５　　　ＤＭＦ
’Ｂｒ　　　０−ｎ−Ｃ，Ｈ７Ｎａ０Ｃ，Ｈｓ　　　　
３５　　　ＤＭＦＢｒ　　　０（ＣＨ，）ｔＯｃ）（、
ＫＯ−ｔ−Ｃ’、Ｌ　　３［１ＤＭＳＯＢｒ　　　０Ｃ
ｔＨｓ　　　　　　Ｎａ０Ｃ，）Ｉｓ　　　　３５　　
　ＩＢｉＦ’Ｂｒ　　　α’４Ｈ＠　　　　　　Ｎａ０
Ｃ２Ｈｓ　　　　３０　　１−Ｍ−２−ＰＩ　　　　０
ＣＨａ　　　　　　Ｎａ０ＣＨｓ　　　　３０　　　Ｄ
ＭＳＯＩ　　　　ＯＣ’ＣＨ，）ＩＯｃ）１３ＫＯ−ｔ
−Ｃ４Ｈ９３０ＨＭＰＡＩ　　　　ＯＣ，Ｈ，Ｌｉ０Ｃ
，Ｈ，３５ＤＭＦＩ　　　　０−ｎ−Ｃ４Ｉ５　　　Ｋ
ＯＣＩ、　　　　　６０　１−Ｍ−２−Ｐ’　ＤＭ、Ｓ
Ｏ＝　　ジメチルスルホキサイド”　Ｉ）ＭＡＣ＝　　
ジメチルアセトアミド！　ＨＭＰＡ　＝　　ヘキサメチ
ルホスホラミド’　１−Ｍ−２−Ｐ　＝　　１−メチル
−２−ピロリドン５ＤλＴ＝　ジメチルホルムアミド 実施例１５ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１．１−ジオキ
サイド（Ｉ　；　Ｙ＝ＯＣＩ（、） ３ｍｌのジメチルスルホキサイドに溶かした８７０■（
４，４ミリモル）のＮ−メチルサッカリン及び０．９５
ｍ１Ｃ１０−８９ミリモル）のメチルクロロアセテート
の溶液に９．９８　ｍｌのジメチルスルホキサイドに溶
かした３、９９ｇ（２０ミリモル）のカリウムへキサメ
チルジシラザンの溶液を０．０８４Ｒ／／分の速度で加
える。 次に反応混合物を１３３ｍ１０１Ｎ塩酸中に加えて反応
を中止し、沈澱した生成物を１過し水洗し【乾燥し１．
０５９を得る。生成物は実施例６で単離したものと同一
である。 実施例１６ 実施例１５の方法に従い以下に示す出発物質及び反応温
度を用いて、４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，
１−ベンゾチアジン−３−カルホキ・クレート１．１−
ジオキサイドエステルを製する。 ＣＩ　　　ＯＣＨ３３５ＤＭＦ’ ＣＩ　　　ｏｃｔ几　　　　　　４５　　　　ＤＭＳＯ
”Ｃ１０−ｉ　”　Ｃ３Ｈ？　　　　　３０　　　　Ｈ
ＭＰＡｓＣＩ　　　０−ｔ−ＣａＨ＊　　　　　３５　
　　１侶ＯＣＩ　　　Ｏ−１−Ｃ３Ｈｙ　　　　　６０
　　　　Ｉ）ＭＡＣ’Ｂｒ　　　　ＯＣＨ３３０１−Ｍ
−２−Ｐ”Ｂｒ　　　　０−ｎ−Ｃ，Ｈ？　　　　　　
３０　　　　　ＤＭＳＯＢｒ　　　　０−ｎ−Ｃ，Ｈ，
４０１−Ｍ−２−ＰＢｒ　　　　０ＣｔＨｓ　　　　　
　　　　５０　　　　　ＤＭＦ″Ｂ　ｒ　　　Ｏ（Ｃｋ
ｌ＊　）ｔ　０ＣＨｓ　　　　３０　　　　　ＤＭＡＣ
ｌ　　　　ＯＣＨ，３０ＤＭＳＯ Ｉ　　　　ＱＣ’、Ｈ，３０ＨＭＰＡ Ｉ　　　　　０−ｎ−Ｃ３Ｈ，４５１−Ｍ−２−Ｐｌ　
　　　０−ｎ−Ｃ４Ｈ，４５ＤＭＦ’ＤＭＦ＝ジメチル
ホルムアミド ”　ＤＭＳＯ＝　　ジメチルスルホキサイド”　ＨＭＰ
Ａ　＝　ヘキサメチルホスホラミド’　ＤＭＡＣ＝　　
ジメチルアセトアミド’　１−Ｍ−２−Ｐ＝　１−メチ
ル−２−ピロリドン実施例１７ メチル　４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−６−カルボキシレート１．１−ジオキ
サイド（Ｉ：Ｙ工ＯＣＨ３） ２０ｍｌのジメチルスルホキサイドに溶かした４、６４
９Ｃ２”＞、５ミリモル）のＮ−メチルサッカリン及び
５．１８１１！７（５８，１９ミリモル）のメチルクロ
ロアセテートの溶液ＶＣＡＯＲＩのジメチルスルホキサ
イド及び１８１０ノナンに沼かした１３．９ｇ（１００
ミリモル）のカリウムジイソプロピルアミンの溶液をＱ
、３ｄ／分の速度で加える、滴下後、ｉ品のメチル４−
ヒドロキシ−２−メチル−２）Ｉ−１，２−ベンゾチア
ジン−６−カルボキシレート１．１−ジオキサイドを用
い、反応混合を液体クロマトグラフィーでチェックする
。生成物の収ｔは６７チである。 実施例１８ 実施例１７の方法を用い、以下に示した出発物質及び反
応温度を用い、４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート１．１−
ジオキサイドエステルを製する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはクロル、ブロム、ヨウドより選んだ基であ
    り、Ｙは炭素数１〜４のアルコキシ、２−メトキシエト
    キシおよび２−ピリジルイミノからなる群より選択され
    る）の化合物と、極性反応不活性溶媒中、少くとも二当
    量の金属水素化物、少くとも二当量の炭素数１〜４のア
    ルカリ金属アルコキシド、少くとも二当量のカリウムヘ
    キサメチルジシラザン及び少くとも二当量のカリウムジ
    イソプロピルアミンから成る群より選んだ塩基の存在下
    、約２５°〜約７０℃で、反応が実質的に完了するまで
    反応せしめることを特徴とする式：▲数式、化学式、表
    等があります▼ （式中、Ｙは炭素数１〜４のアルコキシ、２−メトキシ
    エトキシおよび２−ピリジルイミノからなる群より選ん
    だものである。）の化合物の製造方法。 ２、極性反応不活性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジ
    メチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサ
    メチルホスホラミドおよび１−メチル−２−ピロリドン
    から成る群より選んだものである特許請求の範囲第１項
    の方法。 ３、極性反応不活性溶媒が、ジメチルスルホキサイド及
    びジメチルホルムアミドより選んだものであり、金属水
    素化物が水素化ナトリウムである特許請求の範囲第２項
    の方法。
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