CZ296237B6

CZ296237B6 - Zpusob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinu

Info

Publication number: CZ296237B6
Application number: CZ20032654A
Authority: CZ
Inventors: Lock@Ralf; Belzer@Werner; Rall@Werner
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2006-02-15
Also published as: US20040059114A1; TR200402474T4; BR0208534A; MXPA03008811A; ATE277052T1; CA2442061A1; SK11982003A3; JP4451066B2; HUP0303590A2; CN1252072C; WO2002079202A1; EP1383770B1; EP1383770A1; DE10115921A1; DK1383770T3; ES2224073T3; SI1383770T1; CN1500091A; JP2004525944A; PT1383770E

Abstract

Zpusob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinu vzorce I, a nové meziproduky, které se pri tomtozpusobu pouzívají.

Description

Způsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-/Z]pyrimidinů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-ňř]pyrimidinů obecného vzorce I,

(I), ze sloučeniny obecného vzorce II,

(Π), kde PG¹ znamená vhodnou ochrannou skupinu.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny 4,6-diaminopyrimido[5,4-ď|pyrimidiny jsou známé například zWO/97/32880 a představují cenné farmaceutické prostředky, které mají zejména inhibiční účinek na přenos signálu zprostředkovaný tyrozinkinázami.

Zde popsaný způsob výroby je však pro výrobu v technickém měřítku nevhodný, protože popisuje požadované produkty například z těžko dostupných výchozích materiálů, jako jsou 4anilino-6-methylsulfonyl-pyrimido[5,4-í/]pyrimidiny, popřípadě 4-anilino-6-methyl-sulfonylpyrimido[5,4-<7]pyrimidiny, při jejíchž reakci se uvolňují páchnoucí a jedované thioly, které způsobují kontaminaci produktů.

Je proto úkolem předkládaného vynálezu připravit způsob, který umožní provozně proveditelnou syntézu, zpracování, čištění a izolaci 4,6-diaminopyrimido[5,4-íZ]pyrimidinů vzorce I, při které se překonají výše uvedené nevýhody.

Podstata vynálezu

S překvapením se zjistilo, že se 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidiny vzorce I, kde

R¹ znamená atom vodíku nebo zbytek Ci-C₆-alkyl,

R² znamená případně substituovaný zbytek C6-Ci₀-aryl,

R³ znamená atom vodíku nebo zbytek Ci-C₆-alkyl a

-1 CZ 296237 B6

R⁴ znamená atom vodíku nebo případně substituovaný zbytek C, C₆-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₈-cykloalkyl nebo 4- až 7-členný zbytek heterocyklyl s obsahem dusíku nebo

R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, který se váže, znamená případně substituovaný zbytek heterocyklyl, a kde případně substituenty skupin R² až R⁴ jsou uvedeny dále, mohou vyrobit ve vysokých výtěžcích a ve srovnatelně nízkém počtu stupňů, v nichž se sloučenina vzorce Π, kde mají R¹, R², R³ a R⁴ uvedený význam a PG¹ znamená vhodnou ochrannou skupinu, (a) po odštěpení ochranné skupiny, (b) upraví redukčním činidlem a (c) upraví oxidačním činidlem.

Předmětem vynálezu je tak způsob výroby sloučenin vzorce I.

Do výše uvedeného způsobu podle vynálezu spadá také způsob výroby sloučeniny vzorce II, při němž se provede reakce sloučeniny vzorce III,

kde R¹, R² a PG¹ mají výše uvedené významy, s aminem vzorce IV,

R³R⁴NH (IV), kde mají R³ a R⁴ výše uvedené významy, případně za přítomnosti báze.

Do výše uvedeného způsobu podle vynálezu spadá také způsob výroby sloučeniny vzorce III, přičemž se sloučenina vzorce V

kde R¹ a R² mají uvedený význam, opatří vhodnou ochrannou skupinu (PG¹).

-2CZ 296237 B6

Do výše uvedeného způsobu podle vynálezu spadá také způsob výroby sloučenin vzorce V, při němž se provede redukce sloučeniny VI,

kde R¹ a R² mají výše uvedený význam; a způsob výroby sloučeniny vzorce IV, při němž se provede reakce sloučeniny 2,4,6,8-tetrachlorpyrimido[5,5-d]pyrimidinu s aminem vzorce VIII,

R‘R²NH (VIII), kde R¹ a R² mají výše uvedený význam.

Dalším předmětem vynálezu jsou nové meziprodukty vzorců II, III, Va VI.

Pojem „alkyl“, který se používá výše a níže pro skupiny R¹, R³ a/nebo R⁴, znamená skupinu alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem s až 6 atomy C, výhodně 1 až 4 atomy C. Zvláště výhodné jsou skupiny methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl a íerc-butyl.

Pojem „alkenyl“, který se používá výše a níže pro skupinu R⁴, znamená skupinu alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem saž 6 atomy C, výhodně 3 až 5 atomy C.

Zvláště výhodné jsou skupiny allyl, but-2-enyl, but-3-enyl, pent-2-enyl, pent-3-enyl a pent-4-enyl.

Pojem „aryl“, který se používá výše a níže pro skupinu R², znamená aromatický uhlovodíkový zbytek s 6 až 10 atomy C, výhodně znamená aryl skupinu fenyl nebo naftyl.

Pojem „vhodná ochranná skupina“, která se používá výše a níže pro skupinu PG¹, znamená pro odborníka běžnou skupinu, například některou z ochranných skupin pro aminoskupiny, popsanou v „Protective Groups in Organic Chemistry“, vydavatel J.F.W. McOmie (Plenům Press), která se může snadno zavést, je vzhledem k následujícím reakcím inertní a opět snadno odštěpitelná. Výhodné ochranné skupiny jsou acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl, mesyl, tosyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl.

Odštěpení použité ochranné skupiny probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi izopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti alkalické báze, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo pomocí etherového štěpení, například za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách 0 až 100 °C, výhodně při teplotách 10 až 50 °C.

Odštěpení zbytků benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylformamid, směs dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová, případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách 0 až 50 °C, výhodně však při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 0,1 až

0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodně však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar).

-3 CZ 296237 B6

Odštěpení skupiny methoxybenzyl může také probíhat za přítomnosti oxidačního činidla, jako je dusičnan ceřičitoamonný, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, acetonitril nebo směs acetonitril/voda při teplotách 0 až 50 °C, výhodně při pokojové teplotě. Odštěpení zbytku 2,4-dimethoxybenzyl probíhá však s výhodou v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anizolu. Odštěpení zbytku /erc-butyloxykarbonyl probíhá s výhodou působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan nebo ether.

Pojem „zbytek heterocyklyl“, který se používá výše a níže pro skupinu R³, případně pro skupinu vytvořenou zbytky R³ a R⁴ s atomem dusíku, znamená nasycený nebo nenasycený 4- až 7-členný zbytek heterocyklyl s obsahem dusíku, které mohou mít vedle atomů uhlíku a alespoň jednoho atomu dusíku případně další heteroatomy, zvolené ze skupiny kyslík a síra. Přitom jsou výhodné následující heteroatomy, zvolené ze skupiny kyslík a síra. Přitom jsou výhodné následující heterocyklylové skupiny:

Nasycené 5- nebo 6-členné heterocyklylové skupiny, které

- mají jeden nebo dva atomy dusíku, zvláště skupina pyridin, piperidyl a piperazyl, nebo

- mají atom dusíku a atom kyslíku nebo síry, zvláště skupiny morfolino a thiomorfolinu.

V případě, že se některá ze skupin R¹ až R⁴ označuje jako „případně substituovaná“ skupina, může mít tato skupina jeden nebo více substituentů, výhodně 1, 2 nebo 3, zvláště 1 nebo 2 substituenty. Tyto substituenty jsou skupiny, které jsou za reakčních podmínek způsobu podle vynálezu inertní a nevyvolávají žádné významné vedlejší reakce. Výhodné substituenty se zvolí ze skupiny, sestávající z atomu fluoru, chloru, bromu, karboxy, karboxy-Ci_₃-alkyl, karboxyC].₃-alkoxy, alkoxykarbonyl-Ci_₃-alkoxy, kyano, trifluormethoxy, trifluoromethyl, Ci_₃-alkyl, hydroxy, C_t_₃-alkoxy, thiol, Ci_₃-alkylthio, fenyl-C]_₃-alkoxy, amino, amino-Ci_₃-alkyl, C₁₃alkylamino, C]_₃-alkylamino-Ci_₃-alkyl, di-(Ci„₃-alkyl)-amino a di-CCi^-alkylj-amíno-Cj ^alkyl.

Ve výhodné formě provedení mají zbytky R! až R4 následující významy:

R¹ je atom vodíku nebo skupina methyl, zvláště atom vodíku,

R² je skupina fenyl, která může být substituovaná jedním nebo dvěma atomy halogenu, zvláště atomem fluoru a/nebo chloru, zvláště skupina 3-chlor-4—fluorfenyl,

R³ je atom vodíku nebo skupina methyl, zvláště atom vodíku, a

R⁴ je 5- nebo 6-členný heterocyklus s obsahem dusíku, který může být substituován jedním nebo dvěma zbytky C| .₃-alkyl, zvláště l-methylpiperid-4-yl, nebo

R³ a R⁴ společně s atomem dusíku tvoří 5 nebo 6-členný heterocyklus a obsahem dusíku, který může být substituován jedním nebo dvěma zbytky, zvolenými ze skupin amino, C13—alkyl a di-(Ci_₃-alkyl)-amino-Ci_₃-alkyl, zvláště skupin amino, methyl a diethylaminomethyl, nejvýhodněj i 4-amino-4-methylpiperid-1 -yl.

Ve výhodné formě provedení způsobu výroby sloučeniny vzorce I podle vynálezu se:

- v kroku (b) sloučenina, získaná po odštěpení ochranné skupiny, hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu nebo upraví jodovodíkem, případně za přítomnosti fosforu;

- v kroku (c) sloučenina, získaná v kroku (b), upraví peroxodisíranem nebo peroxidem vodíku.

-4CZ 296237 B6

Stupeň Π->Ι

Krok (a)

Reakce sloučeniny vzorce II, kde PG¹ je skupina Ci-6-alkylkarbonyl, s vodnou bází, výhodně alkalickou bází, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, probíhá zpravidla při teplotě 0 °C až 150 °C, výhodně 10 °C až 100 °C, zvláště při asi 40 °C až 80 °C, případně za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například toluen nebo tetrahydrofuran, a protického rozpouštědla, jako je například alkohol nebo voda nebo jejich směsí. Výhodně se použije 0,8 až 2, zvláště 0,9 až 1,2 ekvivalentů báze na 1 ekvivalent sloučeniny vzorce II.

Ve zvláště výhodné formě provedení se asi 0,9 až 1,1 ekvivalentů hydroxidu sodného ve formě asi 2 normálního vodného roztoku při pokojové teplotě přidá ke směsi z jednoho ekvivalentu sloučeniny vzorce II a 5 až 20 dílů methanolu a 0,5 až 2 dílů tetrahydrofuranu (THF), vztaženo na 1 díl sloučeniny vzorce II, a asi 30 minut až 2 hodiny zahřívá k varu. Získaná směs se po ochlazení bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku (b).

Krok (b)

Odchlorování, varianta A:

Sloučenina, získaná po odštěpení ochranné skupiny, se zpravidla hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu. Hydrogenace probíhá zpravidla při teplotě 20 °C až 150 °C, výhodně 40 °C až 120 °C, zvláště při teplotě varu ředidla, při tlaku vodíku asi 0,1 - 12,0 MPa (1 - 120 bar) za přítomnosti etheru, jako je například diethylether, terc.-butyl-methylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, alkoholu, jako je například methanol, ethanol nebo izopropanol, uhlovodíku, jako je například cyklohexan nebo n-hexan nebo jejich směsi, zvláště za přítomnosti ředidel z kroku (a). Místo vodíku se jako donor vodíku může také použít kyselina mravenčí. V tomto případě se reakce provádí při normálním tlaku a použije se 5 až 20 dílů kyseliny mravenčí na 1 díl katalyzátoru. S výhodou se použije 0,01 až 0,90, zvláště 0,01 až 0,10 dílů katalyzátoru, sestávají z palladia na aktivním uhlí, který obsahuje 1 až 25 %, výhodně 5 až 15 % palladia, na 1 díl sloučeniny, získané po odštěpení ochranné skupiny. Hydrogenace se zpravidla ukončí za uvedených podmínek po 1 až 100 hodinách, výhodně 10 až 80 hodinách. Získaný surový produkt se po oddestilování rozpouštědla bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku.

Ve zvláště výhodné formě provedení se směs, získaná v kroku (a), zahustí na sušinu a zbytek se pohltí v THF a methanolu. Přidá se Pd/C (5-15 %) a zahřívá krefluxu. Po přidání 2 až 20 ml kyseliny mravenčí se směs míchá 20 až 75 hodin. Nechá se ochladit na pokojovou teplotu, zfiltruje a zahustí na sušinu. Zbytek se suspenduje vodou a ethylacetátem, směs se nastaví mírně bazicky koncentrovaným roztokem čpavku a opět míchá. Krystalický produkt se izoluje, případně překrystalizuje a suší.

Odchlorování, varianta B:

Alternativně se může sloučenina, získaná po odštěpení ochranné skupiny, upravit jodovodíkem, případně za přítomnosti fosforu. Reakce probíhá zpravidla při teplotě 20 °C až 150 °C, výhodně 40 °C až 120 °C, zvláště při teplotě varu ředidla, za přítomnosti polárního rozpouštědla, zvláště karboxylové kyseliny, jako je například kyselina octová nebo kyselina propionová, nebo vodného roztoku minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková nebo jejich směsi nebo voda. Reakce se zpravidla provede při normálním tlaku, přičemž se s výhodou použije 6 až 6,5 ekvivalentů jodovodíku ve formě 30 až 60% vodného roztoku, zvláště na 1 ekvivalent sloučeniny, získané po odštěpení ochranné skupiny. Výhodně se reakce provede za přítomnosti červeného fosforu, přičemž se použije 1,0 až 3,0, výhodně 1,8 až 2,5 ekvivalentů fosforu, vztaženo na 1 ekvivalent sloučeniny, získané po odště-5CZ 296237 B6 pění ochranné skupiny. Reakce se zpravidla ukončí za uvedených podmínek po 0,5 až 10 hodinách, výhodně 1 až 8 hodinách. Získaný surový produkt se po oddestilování rozpouštědla bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku.

Ve zvláště výhodné formě provedení se směs, získaná v kroku (a), zahustí, pohltí v ledové kyselině octové a nakape do suspenze červeného fosforu v kyselině jodovodíkové (57%). Směs se 3 až 5 hodin zahřívá pod refluxem, odbarví a neutralizuje. Produkt se izoluje a suší.

Krok (c)

Sloučenina, získaná v kroku (b), se výhodně za přítomnosti vodného roztoku kyseliny oxiduje peroxosíranem nebo peroxidem vodíku. Oxidace probíhá zpravidla při teplotě 0 °C až 150 °C, výhodně 40 °C až 120 °C, zvláště při teplotě varu ředidla, za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová nebo jejich směsi, zvláště za přítomnosti vody. Výhodně se použije 0,8 až 2,0, zvláště 0,9 až 1,5 ekvivalentů oxidačního činidla, zvláště ve formě 20 až 40% vodného roztoku peroxidu vodíku nebo 20 až 50% vodného roztoku peroxidisíranu sodného, vztaženo na ekvivalent sloučeniny, získaní v kroku (b). Oxidace se zpravidla za uvedených podmínek ukončí po 10 minutách až 30 hodinách, výhodně po 15 minutách až 24 hodinách. Získaný surový produkt se po oddestilování rozpouštědla bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku.

Ve zvláště výhodné formě provedení se 1 ekvivalent sloučeniny, získané v kroku (b), pohltí v 5 až 15% kyselině sírové a při teplotě varu se sloučí s 0,01 až 0,10 ekvivalenty jodidu draselného a 1,0 až 2,0, výhodně 1,2 až 1,5 ekvivalenty peroxidu vodíku ve formě 35% roztoku. Směs se nechá 10 až 30 minut míchat, přidá se vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného a ethanol. Následně se směs nechá pomalu ochlazovat na pokojovou teplotu a míchá se. Vykrystalizovaný produkt se zfíltruje a suší.

V další zvláště výhodné formě provedení se 1 ekvivalent sloučeniny, získané v kroku (b), pohltí ve směsi z ledové kyseliny octové a vody (20 až 40%) a smíchá s 1,0 až 2,0, výhodně 1,1 až 1,6 ekvivalenty peroxodisíranu sodného ve formě 30 až 35% vodného roztoku. Směs se míchá 30 až 300 minut při teplotě 20 až 75 °C. Vzniklá pevná látka se zfíltruje, suspenduje ve vodě, neutralizuje koncentrovaným roztokem čpavku a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, suší a zahustí. Zbytek se pohltí v ethanolu a přídavkem ethanolické HC1 se převede na hydroxid sloučeniny vzorce I. Krystalický produkt se zfíltruje a suší.

Stupeň III->II

Ve výhodné formě provedení způsobu výroby sloučeniny vzorce III podle vynálezu se:

- reakce provede za přítomnosti terciárního aminu;

- reakce provede v rozmezí teplot 0 °C až 150 °C.

Reakce s aminem vzorce IV se podle účelu provede v ředidle, jako je methanol, ethanol, izopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformarnid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol-monomethylether, ethylenglykol-diethylether nebo sulfolan nebo směsi těchto ředidel, případně za přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo terciární organické báze, například triethylaminu, N-ethyl-diizopropylaminu nebo pyridinu, přičemž poslední uvedené mohou sloužit současně jako rozpouštědlo, a případně za přítomnosti urychlovače reakce, jako je sůl mědi, odpovídající amino-hydrohalogenid nebo halogenid alkalických kovů, při teplotách v rozmezí 0 až 150 °C, výhodně však při teplotách 20 až 120 °C. Reakce se zpravidla provede za normálního tlaku, přičemž se použije 0,8 až 2,0, výhodně 0,9 až 1,5 zvláště 1,0 až 1,5 ekvivalentů sloučeniny vzorce IV, vztaženo na 1

-6CZ 296237 B6 ekvivalent sloučeniny vzorce III. Reakce se zpravidla za uvedených podmínek ukončí po 15 až 600 minutách, výhodně 30 až 180 minutách. Získaný surový produkt se zpravidla čistí překrystalizací nebo se může být dalšího čištění dále zpracovat v následujícím kroku.

Ve zvláště výhodné formě provedení se ke směsi z 1 ekvivalentu sloučeniny vzorce III, THF a/nebo methanolu a případně 1 až 2 ekvivalentů triethylaminu při pokojové teplotě přikape 0,8 až 1,8, výhodně 1,0 až 1,6 ekvivalentů aminu vzorce IV, zvláště l-methyl-4-aminopiperidinu nebo 4-methylpiperidin-4-ylaminu. Směs se míchá 10 až 90 minut při teplotě 20 až 80 °C. Po ochlazení se přidá voda a směs se opět míchá. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje, promyje vodou a suší. Po překrystalizaci z ethylacetátu se zfiltruje a suší.

Stupeň V^III

- provede reakce sloučeniny vzorce V s karboxylovou kyselinou C]_₆ nebo jejím reaktivním derivátem za přítomnosti báze, výhodně s chloridem karboxylové kyseliny C|_₆ za přítomnosti terciárního aminu, zvláště s acetylchloridem za přítomnosti N-ethyldiizopropylaminu.

Acylace se podle účelu provede s odpovídajícím halogenidem nebo anhydridem v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, ether, tetrahydrofuran, ethylacetát, dioxan, benzen, toluen, acetonitril nebo sulfolan, případně za přítomnosti anorganické nebo organické báze, výhodně terciárního aminu při teplotách -20 až 150 °C, výhodně při teplotách -10 až 120 °C, zvláště při pokojové teplotě. To lze však také provést s volnou kyselinou, případně za přítomnosti prostředku aktivující kyselinu nebo prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti izobutylesteru kyseliny chlormravenčí, trionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chlorovodíku, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid nebo 1-hydroxybenzotriazolu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo Ν,Ν'-trionyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/chlorid uhličitý, při teplotě v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně však při teplotách -10 až 160 °C. Reakce se zpravidla provede za normálního tlaku, přičemž se použije 0,8 až 2,0, výhodně 0,9 až 1,5, zvláště 1,0 až 1,5 ekvivalentů derivátu karboxylové kyseliny, vztaženo na 1 ekvivalent sloučeniny vzorce I. Reakce se za uvedených podmínek zpravidla ukončí po 15 až 300 minutách, výhodně po 30 až 120 minutách. Získaný surový produkt se zpravidla čistí překrystalizaci nebo se může bez dalšího čištění dále zpracovat v následujícím kroku.

Ve zvláště výhodné formě provedení se ke směsi z 1 ekvivalentu vzorce V, N-ethyldiizopropylaminu a ethylacetátu při teplotě 0 až 20 °C přikape 1,1 až 1,5, zvláště asi 1,3 ekvivalenty acetylchloridu. Směs se míchá 60 až 120 minut při pokojové teplotě a promyje vodou při teplotě 40 až 90 °C. Produkt se překrystalizuje z ethanolu, zfiltruje a suší.

Stupeň VI->V

Ve výhodné formě provedení způsobu výroby sloučeniny vzorce V podle vynálezu se:

- sloučenina vzorce VI redukuje boranátem, zvláště boranátem sodným za přítomnosti báze a polárního rozpouštědla.

Redukce se může provést katalytickou hydrogenací vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium/aktivní uhlí nebo platina, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylformamid, směs dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová, případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách 0 až 50 °C, výhodně však při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, (1 až 7 bar), výhodně však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar).

-7CZ 296237 B6

S výhodou probíhá redukce s boranátem, zvoleným ze skupiny boranát lithný, boranát sodný, boranát draselný, podle účelu v ředidle, jako je voda, methanol, ethanol, izopropanol, butanol, tetrahydrofuran, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol-monomethylether, ethylenglykol-diethylether nebo sulfolan nebo směsi těchto ředidel, případně za přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu sodného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo terciární organické báze, například triethylaminu, N-ethyldiizopropylaminu nebo pyridinu, při teplotách -20 až +60 °C, výhodně -10 až +20 °C. Reakce se zpravidla provede při normálním tlaku, přičemž se použije 0,9 až 4,0, výhodně 1,1 až 1,9, zvláště 1,6 až 1,8 mol boronátu, vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce VI. Reakce se za uvedených podmínek zpravidla ukončí po 15 až 600 minutách, výhodně 60 až 240 minutách. Získaný surový produkt se zpravidla čistí překrystalizací nebo se bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku.

Ve zvláště výhodné formě provedení se ke směsi z 1 mol sloučeniny vzorce VI a ethylacetátu při teplotě 0 až 5 °C přikape směs asi 1,75 mol borhydridu sodného, vody a hydroxidu sodného ve formě asi 2N hydroxidu sodného. Nechá se 1 až 3 hodiny opět míchat při teplotě 0 až 20 °C a potom se zahřeje na 60 až 80 °C. Vykrystalizovaný produkt se izoluje a suší.

Stupeň tetrachlorhomopurin->VI

Reakce s aminem vzorce VII se podle účelu provede v ředidle, jako je methanol, ethanol, izopropanol, butanol, tetrahydrufuran, dioxan, toluen, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, eťhylenglykol-monomethylether, ethylenglykol-diethylether, sulfolan nebo voda nebo směsi těchto ředidel, zvláště THF, případně za přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo terciární organické baze, například triethylaminu, N-ethyldiizopropylaminu nebo pyridinu, při teplotách v rozmezí 0 až 80 °C, výhodně 5 až 50 °C, zvláště 10 až 30 °C. Reakce se zpravidla provede za normálního tlaku, přičemž se použije 0,7 až 1,2, výhodně 0,8 až 1,0, zvláště asi 0,95 ekvivalentů sloučeniny vzorce VII, vztaženo na 1 ekvivalent tetrachlorohomopurinu s obsahem vodní vlhkosti. Reakce se za uvedených podmínek zpravidla ukončí po 15 až 600 minutách, výhodně po 30 až 180 minutách. Získaný surový produkt se čistí překrystalizováním nebo se bez dalšího čištění dále zpracuje v následujícím kroku.

Ve zvláště výhodné formě provedení se ke směsi z 1 ekvivalentu tetrachlorhomopurinu a tetrahydrofuranu při teplotě 10 až 20 °C přikape roztok 0,8 až 0,95 ekvivalentu aminu vzorce VII, zvláště 3-chlor-4-fluoranilmu v THF. Směs se míchá při pokojové teplotě 10 až 50 minut, potom se přidá aktivní uhlí a směs se míchá dalších 10 až 20 minut při pokojové teplotě. Následně se reakční směs filtruje ve vodě, filtrační zbytek se následně promyje THF. Vodná suspenze se míchá při pokojové teplotě a produkt se následně izoluje a suší.

Podstatnou výhodou způsobu podle vynálezu je to, že umožňuje technickou výrobu sloučenin vzorce I ze snadno dostupných výchozích materiálů, totiž z 2,4,6,8-tetrachlorpyrimido[5,4-d]pyrimidinu (tetrachlorhomopurinu).

Dalšími výhodnými aspekty způsobu podle vynálezu jsou vysoké výtěžky předkládaného způsobu v prostoru a čase a vysoké výtěžky a čistota meziproduktů, které se mohou bez chromatografického čištění dále zpracovat.

Následující příklady slouží pro objasnění způsobu výroby sloučeniny vzorce I, provedených jako příklad. Rozumí se pouze jako možné postupy, uvedené jako příklad, přičemž neomezují obsah vynálezu.

-8CZ 296237 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (3-Chlor-4-fluorfenyl)-(2,6,8-trichlorpyrimido[5,4-ď]pyrimidin--4-yl)amin (1)

V suspenzi o 269,3 g tetrachlorhomopurinu s vodní vlhkostí (ca. 50%, odpovídající ca. 0,5 mol) ve 1820 tetrahydrofuranu (THF) se při teplotě 15 °C přikape roztok 72,78 g (0,5 mol) 3-chlor-4fluoranilinu ve 200 ml THF. Směs se míchá 30 minut při pokojové teplotě, přidá se 13,5 g aktivního uhlí a směs se dále míchá při pokojové teplotě. Následně se reakční směs filtruje v 4,1 1 vody, filtrační zbytek se následně promyje 200 ml THF. Vodná suspenze se 30 minut míchá při pokojové teplotě a produkt se následně zfiltruje a suší ve vakuu.

Výtěžek: 189 g (99,7 %, vztaženo na anilin).

Teplota tání. 229,6 °C.

250 MHz - Ή-NMR (CDC1₃) δ (ppm) = 8,83 br s, 1H, NH; 7,95 dd, 1H, anilin-H; 7,68 ddd, 1H, anilin-H; 7,19 dd, 1H, anilin-H.

Příklad 2 (3-Chlor-4-fluorfenyl)-(2,6-dichlor-7,8-dihydropyrimido[5,4-íZ]pyrimidin-4-yl)amin (2)

Do suspenze 1100 g (2,902 mol) 1 ve 22 1 ethylacetátu se při teplotě 2 °C přikape roztok 191,99 g (5,079 mol) borhydridu sodného ve 250 ml vody a 22 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se nechá 2 hodiny opět míchat při teplotě 10 °C a potom se zahřeje na teplotu 71 °C. Suspenze se zfiltruje přes celit a ochladí na teplotu 0 °C. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje, suší při teplotě 40 °C na hmotnosti konstantu.

Výtěžek: 957,1 g (95,2 %).

Teplota tání: 227,4 °C.

250-MHz-¹H-NMR (DMSO) δ (ppm) = 9,15 br s, 1H, NH; 8,79 br s, 1H, NH; 8,00 dd, 1H, anilin-H; 7,73 ddd, 1H, anilin-H, 7,39 t, 1H, anilin-H; 4,55 s, 2H, CH₂.

Příklad 3 l-[2,6-Dichlor-8-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-4H-pyrimido[5,4-íZ]pyrimidin-3-yl]ethanon (3)

Do suspenze o 210,6 g (0,608 mol) (2) a 176 ml N-ethyldiizopropylaminu (0,95 mol) ve 2,1 1 ethylacetátu se při teplotě 10 °C přikape 56,4 ml (0,789 mol) acetylchloridu. Směs se míchá 90 minut při pokojové teplotě a následně promyje 3 krát po 700 ml vody při teplotě 60 °C. Organická fáze se zahustí a smíchá s 500 ml ethanolu. Směs se nechá krátce povařit, potom se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě se míchá 30 minut. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje a při teplotě 60 °C se suší ve vakuu.

Výtěžek: 180,3 g (76,3 %).

Teplota tání: 177,6 °C.

-9CZ 296237 B6

250MH- H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) = 7,80 dd, 1H, anilin-H; 7,70 s, 1H, NH; 7,55 ddd, 1H, anilin-H; 7,15 t, 1H, anilin-H; 4,89 s, 2H, CH₂; 2,51 s, 3H, CH₃.

Příklad 4 l-[6-Chlor-8-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-2-(l-methylpiperidin-4—ylammo)-4H-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-3-yl]ethanol (4)

Do směsi ze 123,3 g (0,317 mol) (3) 740 ml THF a 61,7 ml (9,445 mol) triethylaminu se při pokojové teplotě přikape 47,2 g (0,413 mol) l-methyl-4-aminopiperidinu. Směs se 30 minut míchá při teplotě 50 °C. Potom se nechá ochladit na teplotu 40 °C, přidá se 1480 ml vody a míchá 90 minut při teplotě 10 °C. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje, promyje 150 ml vody a suší ve vakuu při teplotě 60 °C. Produkt se rozpustí v 1150 ml ethylacetátu při teplotě varu. Směs se ochladí na teplotu 10 °C, zfiltruje a vykrystalizovaný produkt se suší při teplotě 60 °C ve vakuu.

Výtěžek: 128,9 g (87,2 %).

250-MHz-'H-NMR (CDC1₃) δ (ppm) = 8,70 br s, 1H, NH; 7,80 dd, anilin-H; 7,72 s, 1H, NH; 7,50 dd, 1H, anilin-H; 7,13 t, 1H, anilin-H; 4,75 s, 2H, CH₂; 4,03-3,87 m, 1H; CH₂CHNCH₂; 2,82-2,65 m, CH₂CH₂N; 2,23 s, 3H, CH₃; 2,33 s, 3H, CH₃; 2,33-2,19 m, 2H, CH₂CH₂N; 2,18-2,02 m, 2H, CHCH₂CH₂; 1,75-1,60 m, 2H, CHCH₂CH₂.

Příklad 5

8-(3-Chlor-4-fluorfenylamino)-2-(l-methylpiperidin-4-y]amino)pyrimido[5,4-í/]pyrimidin (5)

Do směsi z 9 g (0,019 mol) (4), 81 ml methanolu a 9 ml THF se přidá 9 ml 2N hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Potom se přidá 0,45 g Pd/C (10%) a přikape se 4,5 ml kyseliny mravenčí při teplotě varu. Směs se nechá 24 hodin vařit pod refluxem, zfiltruje se a zahustí ve vakuu na zbytek. Ten se pohltí v 90 ml vody a 7,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a při pokojové teplotě se smíchá s 3,9 ml peroxidu vodíku (30%). Směs se nechá míchat 5 hodin při pokojové teplotě, následně se vykrystalizovaný produkt zfiltruje a promyje vodou. Filtrační zbytek se rozpustí v methanolu, po přidání 30 ml vody a 2N hydroxidu sodného se vysráží volná báze.

Výtěžek: 4,95 g (66 %).

Příklad 6 [6-(4-Ammo-4-methylpiperidm-l-yl)-2-chlor-7,8-dihydropyrimido[5,4-íZ]pyrimidin-4-yl](3-chlor-4-fluorfenyl)amm (6)

Do suspenze 100 g (0,257 mol) (3) v 690 ml methanolu se při teplotě 60 ;C přikape směs 30,8 g (0,270 mol) 4-methylpiperidin-4-ylaminu a 100 ml methanolu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 60 °C, potom se nechá ochladit na teplotu 40 °C, přidá se 280 ml 2N hydroxidu sodného a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C. Následně se oddestiluje 300 ml methanolu a přidá se

600 ml vody. Směs se nechá 5 minut míchat při pokojové teplotě, potom se zfiltruje a zbytek se promyje 250 ml vody, 3 krát 50 ml acetonu, 100 ml methyl-terc-butyletheru a suší při teplotě °C ve vakuu.

-10CZ 296237 B6

Výtěžek: 100,5 g (92,2 %).

Teplota tání: 211,5 °C.

400MHz-'H-NMR (DMSO) δ (ppm) = 8,55 br s, 1H, NH; 8,05 dd, 1H, anilin-H; 7,78 ddd, 1H, anilin-H; 7,47 t, 1H anilin-H; 6,90 br s, 1H, NH; 4,28 s, 2H, CH₂; 3,68 m, 2H, CH₂; 3,45 m, 2H, CH₂; 3,32 br s, 2H, NH₂; 1,37 m, 4H, 2CH₂; 1,05 s, 3H, CH₃.

Příklad Ί

6-(4-Amino-4-methylpiperidin-l-yl)-4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-pyrimidino[5,4-d]pyrimidin (7)

Odchlorování:

Do suspenze ll,7g (0,378 mol) červeného fosforu ve 150 ml kyseliny jodovodíkové (57%, 1,134 mol) se přikape 90 °C teplá směs z 80 g (0,182 mol) (6) ve 160 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřívá 4 hodiny pod refluxem, přidá se 5 g aktivního uhlí, zfiltruje, zbytek se promyje ledovou kyselinou octovou a vodou. Filtrát se za silného míchání přikape do roztoku 270 ml vody, 270 ml methanolu a 270 ml hydroxidu sodného (50%). Směs se nechá míchat 30 minut při teplotě 15 °C a vysrážená pevná látka se zfiltruje. Ta se 2krát promyje 500 ml vody, následně se suspenduje v 500 ml vody, zfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 45 °C.

Výtěžek: 65,2g (91,9 %).

Oxidace, varianta A:

Do roztoku z 34 g (0,084 mol) odchlorované sloučeniny v 500 ml vody a 38,7 ml koncentrované kyseliny sírové se za teploty vru přidá 0,35 g (0,002 mol) jodidu draselného a 10,9 ml (0,112 mol) 35% peroxidu vodíku. Směs se nechá 20 minut míchat, přidá se roztok 7 g hydrogensiřičitanu sodného v 10 ml vody a 150 ml ethanolu. Následně se nechá pomalu ochladit na pokojovou teplotu a opět míchá 3 hodiny. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 40 °C.

Výtěžek: 34,3 g (84,1 %) ve formě sulfátu.

Suspenze 42 g sulfátu v 600 ml vody a 40 ml koncentrovaného roztoku čpavku se extrahuje 1,5 1 ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší síranem sodným a zahustí ve vakuu až k počáteční krystalizaci. Míchá se 2 hodiny při teplotě 0 °C, vykrystalizovaný produkt se zfiltruje a suší ve vakuu.

Výtěžek: 25,5 (76,6%).

Oxidace, varianta B:

Do roztoku z 10 g (0,025 mol) odchlorované sloučeniny ve 100 ml vody a 5,7 ml ledové kyseliny octové se při pokojové teplotě přikape roztok 8,9 g (0,037 mol) peroxodisíranu sodného ve 25 ml vody. Směs se míchá 30 minut při teplotě 60 °C a přes noc při pokojové teplotě. Potom se přidá 200 ml ethylacetátu a 30 ml koncentrovaného roztoku čpavku. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje 100 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se zahustí a sušinu. Zbytek se pohltí ve 140 ml ethylacetátu při teplotě varu, potom se oddestiluje ethylacetát a zbytek se ochladí na teplotu 0 °C. Vykrystalizovaný produkt se zfiltruje a vysuší ve vakuu.

Výtěžek. 6,2 (63,9 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Způsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-í/]pyrimidinů vzorce I kde

R¹

R²

R³

R⁴ <7 (I), znamená atom vodíku nebo skupinu C]-C₆-alkyl, znamená případně substituovanou skupinu C₆-Ci₀-aryl, znamená atom vodíku nebo skupinu C]-C₆-alkyl a znamená atom vodíku nebo případně substituovanou skupinu Cj-Cf-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₈-cykloalkyl nebo 4- až 7-člennou skupinu heterocyklyl s obsahem dusíku nebo

R³ a R⁴ společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamenají případně substituovanou skupinu heterocyklyl, kde případné substituenty ve skupinách R² až R⁴ znamenají jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, karboxy, karboxy-Ci_₃-alkyl, karboxy-Ci_₃-alkoxy, alkoxykarbonyl-Ci_₃-alkoxy, kyano, trifluormethoxy, trifluormethyl, Ci_₃-alkyl, hydroxy, C]_₃-alkoxy, thiol, Ci_₃-alkylthio, fenyl-Ci_₃-alkoxy, amino, amino-Ci_₃-alkyl, C₁₃-alkylamino, Ci^-alkylamino-C^-alkyl, di-CC^-alkyljamino a di-(Ci_₃-alkyl)-amino-Ci_₃-alkyl, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II), kde R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a

PG¹ znamená vhodnou ochrannou skupinu, (a) po odštěpení ochranné skupiny, (b) upraví redukčním činidlem a (c) upraví oxidačním činidlem.

-12CZ 296237 B6
2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že ochrannou skupinou je skupina Cj ₆-alkylkarbonyl, která se odštěpí působením vodné báze.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina, získaná po odštěpení ochranné skupiny v kroku (a), hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu nebo se upraví jodovodíkem, případně za přítomnosti fosforu.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že se sloučenina, získaná v kroku (b), upraví v kroku (c) peroxodisíranem nebo peroxidem vodíku.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II připraví ze sloučeniny obecného vzorce III (m)/ (IV), kde R¹, R² a PG¹ mají výše uvedené významy, reakcí s aminem vzorce IV,

R³R⁴NH kde R³ a R⁴ mají výše uvedené významy, případně za přítomnosti báze.
6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že se reakce provede za přítomnosti terciárního aminu.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se reakce provede v rozmezí teplot 0 °C až 150 °C.
8. Způsob výroby podle nároku 5, vyznačující připraví ze sloučeniny obecného vzorce V, se t í m , že se sloučenina vzorce III ^(v) _f kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, která se opatří vhodnou ochrannou skupinou, PG¹.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce V s Ci~₆-karboxylovou kyselinou, nebo s jejím reaktivním derivátem za přítomnosti báze.

- 13 CZ 296237 B6
10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že se provede reakce sloučeniny vzorce V s chloridem C₁₆-karboxylové kyseliny, za přítomnosti terciárního aminu.
11. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že se sloučenina vzorce V připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce VI, (VD_z kde R¹ a R² mají výše uvedený význam.
12. Způsobpodlenároku 11, vyznačuj ící se t í m , že se redukce provede boranátem.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se redukce provede za přítomnosti báze a polárního rozpouštědla.
14. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VI připraví reakcí 2,4,6,8-tetrachlorpyrimido[5,4-í/]pyrimidinu s aminem obecného vzorce VIII, (VIII), kde R¹ a R² mají výše uvedený význam.
15. 2-Chlor-4,6-diamino-7,8-dihydropyrimido[5,4-r/]pyrimidin obecného vzorce II, kde R¹, R², R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a PG¹ znamená skupinu Ci ^-alkanoyl.
16. 4-amino-2,6-dichlor-7,8-dihydropyrimido[5,4-íř]pyrimidin obecného vzorce ΠΙ, dn)_z kde R¹ a R² mají výše uvedené významy a PG¹ znamená skupinu C|₆-alkanoyl.

-14CZ 296237 B6
17. 4-Amino-2,6-dichlor-7,8-dihydropyrimido[5,4-íZ]pyrimidin obecného vzorce V, kde R¹ a R² mají výše uvedený význam.
18. 4—Amino-2,6,8-trichlorpyrimido[5,4-d]pyrimidin obecného vzorce VI, (vi)_z kde R¹ a R² mají výše uvedený význam.