CN1500091A - 4,6-二氨基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的制备方法 - Google Patents

4,6-二氨基嘧啶并[5,4-d]嘧啶的制备方法 Download PDF

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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及式I的4，6－二氨基嘧啶并[5，4－d]嘧啶的制备方法，其中：R1、R2、R3和R4具有如权利要求1中所示的含义，以及用于本方法中的新颖中间体。

Description

4，6-二氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶的制备方法
本发明涉及从式II化合物(其中R1、R2、R3、和R4如指定基团所定义，并且PG1表示合适的保护基团)，
Figure A0280759900061
制备式I的4，6-二氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶(其中R1、R2、R3、R4如指定基团所定义)的方法。
发明背景
4，6-二氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶，例如在WO97/32880中为已知的化合物，为很有价值的药物成分，尤其对酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用。
但是，该专利中描述的制备方法对于工业规模生产并不适用，因为该制备方法的起始原料不易获得，如4-苯胺基-6-甲基亚磺酰基嘧啶并[5，4-d]嘧啶和4-苯胺基-6-甲基磺酰基嘧啶并[5，4-d]嘧啶，当其发生反应时会释放具有恶臭气味的且有毒的硫醇，导致样品受到污染。
因此，本发明的目的是提供一个能在工业规模下合成、后处理、纯化和分离式I化合物4，6-二氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶的方法，同时该方法可以避免上述弊端。
发明的详细说明
让人惊奇的是，我们发现式I化合物4，6-二氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶，
其中
R1表示氢原子或者C1～C6烷基，
R2表示任选取代的C6～C10芳基，
R3表示氢原子或者C1～C6烷基，以及
R4表示氢原子或者任选取代的C1～C6烷基，C3～C6链烯基，C3～C8环烷基或者4～7员含氮杂环基团，或R3、R4和与其相连的氮原子一起代表任选取代的杂环基团，
可以高产率和相对少的步骤进行制备，如果式II化合物(其中R1、R2、R3和R4如上定义，并且PG1表示合适的保护基团)，
(a)脱去保护基团之后，
(b)用还原剂进行处理，以及
(c)用氧化剂进行处理。
因此，本发明涉及式I化合物的制备方法。
本发明进一步涉及式II化合物的制备方法，通过将式III化合物，任选在碱存在下与式IV的胺进行反应，
其中R1、R2和PG1如上定义，
                     R3R4NH      (IV)
其中R3和R4如上定义。
本发明进一步涉及式(III)化合物的制备方法，其中为式V化合物(其中R1和R2定义如上)提供合适的保护基(PG1)。
本发明还涉及通过还原式VI化合物制备式V化合物的方法，其中对R1和R2如上定义；
以及通过将2，4，6，8-四氯嘧啶并[5，4-d]与式VIII的胺反应制备式VI化合物的方法，其中R1和R2定义如上。
                    R1R2NH       (VIII)
发明进一步涉及式II、III、V、VI的新中间体产物。
在文中使用的关于基团R1、R3和/或R4的术语“烷基”表示最多含6个碳原子，优选1到4个碳原子的直链或支链烷基。尤其优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
在文中使用的关于R4的术语“链烯基”最多含6个碳原子，优选3到5个碳原子的直链或支链链烯基。尤其优选烯丙基、2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基、4-戊烯基。
在文中使用的关于R2的术语“芳基”表示6到10个碳原子的芳香烃基，并且芳基首选苯基或萘基。
在文中使用的关于基团PG1的术语“合适的保护基”表示本领域普通技术人员熟悉的基团，例如，如Protective Groups in Organic Chemistry，editedby J.F.W.McOmie(Plenum Press)所描述的氨基保护基团，其可以很容易地引入，在后续反应中性质稳定，并且也很易被去除。优选保护基为乙酰基、三氟醋酸基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧苄基、甲磺酰基、甲苯磺酰基或2，4-二甲氧基苄基。
使用的保护基团可经水解去除，例如在水性溶液中，例如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二氧杂环乙烷/水，在酸(例如三氟醋酸、盐酸或硫酸)存在的情况下或在碱金属碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在的情况下；或经醚裂解去除，如在碘代三甲基硅烷存在下，反应在0～100℃，优选地在10～50℃温度范围内进行。
苄基、甲氧苄基或苄氧羰基优选由氢解作用去除，例如用氢气在催化剂如钯/碳存在的条件下，在溶剂，如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸中，任选加入酸例如盐酸，在0～50℃，但优选在环境温度；并且在1～7bar氢气压力，优选3～5bar氢气压力下进行。
甲氧苄基也可以在氧化剂存在的条件下去除，比如用硝酸铈(IV)铵在0～50℃，优选在室温，在二氯甲烷、乙腈或乙腈/水溶液中进行。但是，2，4-二甲氧苄基优选在苯甲醚存在条件下，在三氟乙酸中去除。叔丁氧羰基优选用酸，如三氟乙酸或盐酸处理去除，任选使用溶剂，例如二氯甲烷、二氧杂环乙烷或醚。
在文中使用的关于R3或R3、R4和闭合氮原子形成基团的术语“杂环基”表示饱和或不饱和的4～7元、含氮原子杂环基，其可任选包含除碳原子外，至少一个氮原子，选自氧和硫的其他杂原子。优选下列杂环基：
饱和的五或六元杂环基，其中
●含有一或两个氮原子，优选为吡咯烷、哌啶基和哌嗪基(piperazyl)；
或
●包含一个氮原子和一个氧原子或硫原子，优选为吗啉代(morpholino)和硫代吗啉(thiomorpholino)。
如果R1～R4基团之一被称为“任选取代”基团，该基团可有一或多个取代基，优选1、2或3，特别是1或2个取代基。这些取代基在本发明的制备方法的反应条件下是惰性的，并且不发生任何值得注意的副反应。优选的取代基选自氟、氯、溴、羧基、羧基-C1～3-烷基、羧基-C1～3-烷氧基、烷氧羰基-C1～3烷氧基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、C1～3-烷基、羟基、C1-3烷氧基、硫羟基、C1～3-烷硫基、苯基-C1～3-烷氧基、氨基、氨基-C1～3-烷基、C1-3-烷基氨基C1～3-烷基氨基-C1～3-烷基、二-(C1～3烷基)-氨基和二-(C1～3烷基)-氨基-C1～3烷基。
在优选的实施方案中，基团R1～R4具有下列含义：
R1表示氢或甲基，优选为氢；
R2表示可被一个或两个卤原子，特别是氟和/或氯取代的苯基，优选为氢3-氯-4-氟苯基；
R3表示氢或甲基，优选为氢，以及
R4表示5或6元含氮杂环，此杂环可被一或两个C1～3-烷基取代，优选为1-甲基哌啶-4-基，或R3、R4与闭合氮原子(enclosed nitrogen)一起形成5或6元含氮杂环，其可被一或两个选自氨基、C1～3-烷基、和二-(C1～3-烷基)-胺基-C1～3-烷基取代，尤其是被氨基、甲基和二乙基氨基甲基取代，最优选地为4-氨基-4-甲基哌啶-1-基。
在本发明制备I化合物的优选实施方案中：
●在步骤(b)中，将保护基团去除后所获得的化合物，在过渡金属催化剂或用碘化氢任选在磷存在的条件下进行氢化；
●在步骤(c)中，由步骤(b)得到的化合物用过二硫酸盐(peroxodisulphate)或过氧化氢处理。
阶段II→I
步骤(a)
式II化合物(其中PG1是含C1～6烷基羰基)，与碱性水溶液(优选碱金属碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)的反应，通常在0～150℃，优选10～100℃，特别优选40～80℃的温度进行，反应可任选在惰性溶剂如甲苯或四氢呋喃和质子溶剂，如乙醇、水或其混合物中进行。相对于1当量的式II化合物而言，优选使用0.8～2当量的碱，特别优选使用0.9～1.2当量的碱。
在特别优选的实施方案中，将约0.9～1.1当量的氢氧化钠以约为2N水溶液的形式，室温加到混合液中，该混合液由1当量的式II化合物和5～20份甲醇和0.5～2份四氢呋喃(基于1份式II化合物)组成。将该混合液加热至沸，保持沸腾状态约30分钟～2小时。冷却获得的混合液，不用纯化继续用于步骤(b)。
步骤(b)
脱氯过程，方法A
去掉保护基团后的化合物通常在过渡金属催化剂下氢化。氢化通常在20～150℃，优选40～120℃，尤其优选在稀释剂沸腾的温度进行；氢气压力约为1～120bar，在下列醚(如乙醚、叔丁基甲基醚、二氧杂环乙烷、四氢呋喃)、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇)、碳氢化合物(如环己烷、正己烷或其混合物)存在的条件下，优选在步骤(a)中所获得溶剂的存在条件下进行。替代甲酸也可用作氢的给体。在这种情况下，此反应通常在常压下进行，1份催化剂使用5～20份甲酸。相对于1份去掉保护基团的化合物，优选使用0.01～0.90份，特别优选0.01～0.10份的Pd/C催化剂，这种催化剂含1～25％，优选5～15％的Pd。在上述条件下，氢化过程一般在1～100小时(优选10～80小时)后反应完全。蒸发掉溶剂后的粗产物不进行其他纯化操作可以直接进入制备过程的下一个步骤。
在特别优选的实施方案中，将在步骤(a)中获得的混合物蒸发至干，残留物溶于四氢呋喃和甲醇中。加入Pd/C(5～15％)，将混合液回流。加入2～20ml甲酸后，搅拌混合液20～75小时。放置冷却至室温，过滤，蒸发至干。残渣悬于乙酸乙酯和水中，加入浓氨水使溶液显弱碱性并搅拌。分离结晶产物，任选重结晶并干燥。
脱氯过程，方法B
或者，去掉保护基团的化合物可任选在磷存在下用碘化氢处理。反应通常在20～150℃，优选40～120℃，尤其优选在稀释剂沸腾的温度，在极性溶剂(尤其是羧酸，比如醋酸或丙酸；或无机酸水溶液，比如盐酸、氢溴酸、氢碘酸或其混合物或水)中进行。反应通常在常压下进行，优选使用6～6.5当量(基于1当量去掉保护基团后的化合物)的氢碘酸的30～60％水溶液。优选地，反应在红磷存在下进行，红磷的用量为1.0～3.0当量，优选1.8～2.5当量(基于1当量去掉保护基团后的化合物)。反应通常在指定条件下进行0.5～10小时，优选地1～8小时就可以反应完全。蒸发掉溶剂后的粗产物不进行其他纯化操作而直接进入制备过程的下一个步骤。
在特别优选的实施方案中，将在步骤(a)中获得的混合液蒸发至干，残渣溶于冰醋酸中，然后滴加至红磷的氢碘酸混悬液(57％)中。将所得混悬液回流3～5小时，脱色、调pH值至中性。分离产物并干燥。
步骤(c)
步骤(b)中获得的化合物优选在酸性水溶液存在的条件下，用过二硫酸盐或过氧化氢氧化。氧化作用通常在0℃～150℃，优选40℃～120℃，特别地在稀释剂的沸腾温度，在酸(比如醋酸、三氟醋酸、盐酸、硝酸、磷酸或硫酸或其混合物)存在下，特别地在水存在的条件下进行。优选地使用0.8～2.0当量，特别优选0.9～1.5当量的氧化剂(基于1当量的步骤(b)中获得的化合物)，特别地以20～40％过氧化氢水溶液或20～50％过二硫酸钠水溶液浓度使用。通常在指定的条件下，氧化反应进行10分钟～30小时，优选地15分钟～24小时就可以反应完全。粗产品蒸发掉溶剂后不进行其他纯化操作，进行下一个步骤处理。
在特别优选的实施方案中，步骤(b)中获得1当量的化合物溶于浓度为5％～15％的硫酸，在沸腾状态下加入0.01～0.1当量的碘化钾和1.0～2.0当量，优选1.2～1.5当量、浓度为35％的过氧化氢溶液。混合物搅拌10～30分钟，加入硫酸氢钠水溶液和乙醇。然后将混合液缓慢冷却至室温并搅拌。结晶产物过滤并干燥。
在另一个特别优选的实施方案中，步骤(b)中获得1当量的化合物溶于冰醋酸和水(20～40％)的水中，并与1～2当量、优选1.1～1.6当量的浓度为30％～35％的过二硫酸钠水溶液混合。混合液在20～75℃搅拌30～300分钟。滤出析出的固体，使之在水中悬浮，浓氨水调至中性，用乙酸乙酯萃取。分离出有机相，干燥并蒸干。残渣溶于乙醇中，加入盐酸乙醇溶液转化成式I化合物的盐酸盐。滤出结晶产物并干燥。
阶段III→II
在本发明式II化合物制备方法的优选实施方案中：
●反应在叔氨存在下进行；
●反应在0～150℃温度范围内进行。
与式V胺的反应方便地在稀释剂中进行，稀释剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、环丁砜或其混合物。反应任选在无机碱(例如碳酸钠或氢氧化钾)或三级有机碱(例如三乙氨、N-乙基-二异丙基胺或吡啶，后者同时也可作为溶剂)存在下，并任选在反应加速剂(如铜盐相应的胺基氢卤化物或碱金属卤化物)存在下，在温度0～150℃，优选20～120℃进行。然而反应也可以在没有溶剂或在过量的式V化合物中进行。反应通常在常压下进行，使用0.8～2.0当量、优选0.9～1.5当量、最优选1.0～1.5当量的式V化合物(基于1当量的式III化合物)。在指定的条件下，反应通常进行15～600分钟，优选30～180分钟就可以反应完全。将获得的粗产物进行重结晶纯化或可不进行任何其他纯化继续下步操作。
在特别优选的技术方案中，将0.8～1.8当量、优选1.0～1.6当量的式IV的胺，具体地1-甲基-4胺基哌啶或4-甲基哌啶-4-基胺，室温滴加到1当量式III化合物与四氢呋喃和/或甲醇和任选1～2当量三乙氨的混合物中。混合液在20～80℃搅拌10～90分钟。冷却后加入水，搅拌。滤出结晶产物，水洗，干燥。用乙酸乙酯中重结晶后过滤并干燥。
阶段V→III
在本发明式III化合物制备方法的优选实施方案中：
●式V化合物与C1～6羧酸或其活泼衍生物在碱存在下反应，优选C1～6羧酸氯化物在叔胺存在下，特别优选乙酰氯，在N-乙基二异丙基胺存在下反应。
酰化反应用相应的卤化物或酸酐在溶剂中很容易进行，这类溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧杂环乙烷、苯、甲苯、乙腈或环丁砜；反应任选在无机或有机碱(优选叔氨)存在下，在-20～150℃，优选-10～120℃，更优选在室温进行。但是，反应也可用游离酸，任选在酸-活化剂或脱水剂存在下，例如在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑、N，N’-羰基二咪唑或N，N’-亚硫酰二咪唑或三苯膦/四氯化碳，在-20～200℃之间，但优选在-10～160℃进行。此反应通常在常压进行，使用0.8～2.0当量，优选0.9～1.5当量，更优选1.0～1.5当量的羧酸衍生物(基于1当量的式V化合物)。通常在指定条件下，反应进行15～300分钟，优选30～120分钟反应完全。所得产物一般通过重结晶纯化，或者不经过任何纯化直接进行下步反应。
在特别优选的技术方案中，将1.1～1.5当量，优选1.3当量的乙酰氯在0～20℃滴加至1当量式V化合物、N-乙基二异丙胺和乙酸乙酯的混合液中。室温搅拌混合液60～120分钟，并用40～90℃的水洗。将乙醇重结晶后的产物过滤并干燥。
阶段VI→V
在本发明式V化合物制备方法的优选实施方案中：
●式VI化合物用硼氢化物(boranate)还原，优选在碱和极性溶剂中用硼氢化钠还原。
该还原反应可用氢气、在催化剂(钯/炭或铂)存在下利用催化氢化在溶剂中进行，溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸溶液。反应任选加入适量酸(如盐酸)，在0～50℃(但优选室温)；1～7bar(优选3～5bar)氢气压下进行。
优选地，该还原反应用硼氢化物在稀释剂中方便地进行。硼氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾。稀释剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、环丁砜或者其混合液。反应任选在无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾)或三级有机碱(如三乙胺、N-乙基二异丙胺或吡啶)中进行。反应温度在-20～+60℃之间，优选-10～+20℃。本反应通常在常压下进行，使用0.9～4.0，优选1.1～1.9，更优选1.6～1.8mol的硼氢化物(基于1mol式VI化合物)。在以上指定的条件下，本反应可在15～600分钟，优选60～240分钟后完成。反应制得的粗产物通常经重结晶方法纯化，或者不用任何其他纯化方法进行下一步处理。
在优选的实施方案中，在0～5℃，将约1.75mol硼氢化钠、水以及浓度约为2N氢氧化钠水溶液的混合物，滴加到1mol式VI化合物和乙酸乙酯的混合液中。在0℃～20℃温搅拌1～3小时，然后加热至60～80℃。将悬浮液过滤，并冷却至0℃。分离出结晶的产物并干燥。
四氯高嘌呤(tetrachlorohomopurine)阶段→VI
与式VII的胺化合物的反应在稀释剂中很易进行。稀释剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、环丁砜或者其混合液，优选四氢呋喃。反应任选在无机碱(如碳酸钠、氢氧化钾)或三级有机碱(如三乙胺、N-乙基二异丙胺或吡啶)中进行。反应温度为0～80℃之间，优选5～50℃，特别优选10～30℃。本反应通常在常压下进行，使用0.7～1.2，优选0.8～1.0，最优选约0.95当量的式VII化合物(基于1当量的水潮湿的(water-dampened)四氯高嘌呤)。在以上指定的条件下，本反应可在15～600分钟，优选30～180分钟后完成。反应制得的粗产物通常经重结晶方法纯化，或者不用任何其他纯化方法进行下一步处理。
在特别优选的技术方案中，在温度1 0～20℃，将0.8～0.95当量的式VII胺化合物，具体地3-氯-4-氟苯胺的四氢呋喃溶液，滴加至1当量四氯高嘌呤和四氢呋喃混合液中。在环境温度搅拌10～50分钟，加入活性炭，继续在环境温度搅拌10～20分钟。将反应混合物在水中过滤，滤渣用四氢呋喃洗涤。环境温度搅拌水相混悬层，然后分离出产物并干燥。
本发明方法的主要优点在于：该方法可从易得的起始原料，即2，4，6，8-四氯嘌呤并[5，4-d]嘌呤(四氯高嘌呤)，以工业规模来生产式I化合物。
本发明方法的其他方面的优点在于：该方法有较高的空间/时间产率，以及高纯度、高产率的相应中间产物，这些中间产物不必用色谱法纯化可进行进一步的处理。
以下实施例用来例举说明制备式I化合物的方法。其应只被理解为可能方法实例，不对意味着将本发明限制到该内容。
实施例1：
(3-氯-4-氟苯基)-(2，6，8-三氯嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基)胺(1)
在15℃，将72.78g(0.5mol)3-氯-4-氟苯胺的200ml四氢呋喃溶液，滴加至269.3g水湿润四氯嘌呤(浓度约为50％，相当于约0.5mol)在1820ml四氢呋喃中的形成的混悬液中。将该混合液在环境温度搅拌30分钟，加入13.5g活性炭，环境温度继续搅拌15分钟。然后用4.11水将反应混合物过滤，滤渣用200ml四氢呋喃洗涤。环境温度搅拌水相悬浮液30分钟，滤出产物，真空干燥。产量：189g(99.7％，相对于苯胺)，熔点：229.6℃
250MHz-1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.83br s，1H，NH；7.95dd，1H，苯胺-H；7.69ddd，1H，苯胺-H；7.19dd，1H，苯胺-H.
实施例2
(3-氯-4-氟苯基)-(2，6-二氯-7，8-二氢嘌呤并[5，4-d]嘌呤-4-基)胺(2)
在2℃，将191.99g(5.079mol)硼氢化钠的520ml水溶液以及22ml浓度为2N的氢氧化钠溶液，滴加至1100g(2.902mol)化合物( l)在22L乙酸乙酯中形成的混悬液中。该混合液在10℃搅拌2小时，然后加热至71℃。将混悬液通过Celite过滤，并冷却至0℃。滤出结晶的产物，在40℃干燥至恒重。产量：957.1g(95.2％)，熔点：227.4℃。
250-MHz-1H-NMR(DMSO)δ(ppm)＝9.15br s，1H，NH；8.79br s，1H，NH；8.00dd，1H，苯胺-H，7.73ddd，1H，苯胺-H；7.39t，1H，苯胺-H；4.55s，2H，CH2.
实施例3
1-[2，6-二氯-8-(3-氯-4-氟苯胺基)-4H-嘌呤并[5，4-d]嘌呤-3-基]乙酮(3)
在10℃，将56.4ml(0.789mol)乙酰氯滴加到210.6g(0.608mol)的化合物( 2)和176ml(0.95mol)的N-乙基二异丙胺在2.1升乙酸乙酯中形成的悬浮液中。将混合液环境温度搅拌90分钟，然后用60℃水700ml洗涤三次。蒸发有机相，与590ml乙醇混合。将混合物快速加热至沸，然后冷却至0～5℃并在此温度搅拌30分钟。滤出结晶产物，60℃真空干燥。产量：180.3g(76.3％)，熔点：177.6℃。
250-MHz-1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.80dd，1H，苯胺-H；7.70s，1H，NH；7.55ddd，1H，苯胺-H；7.15t，1H，苯胺-H；4.89s，2H，CH2；2.51s，3H，CH3.
实施例4
1-[6-氯-8-(3-氯-4-氟苯氨基)-2-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-4H-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-3-基]乙酮(4)
室温将47.2g(0.413mol)的1-甲基-4-氨基哌啶滴加入由123.3g(0.317mol)化合物( 3)、740ml四氢呋喃和61.7ml(0.445mol)三乙胺形成的混合液中。该混合液在50℃搅拌30分钟。放置冷却至40℃，向混合液中加入1480ml水，在10℃下搅拌所得混合液90分钟。滤出结晶产物，用150ml水洗涤，在60℃真空干燥。将产物溶于1150ml在沸腾温度的乙酸乙酯，冷却至10℃，过滤，将结晶出的产物60℃真空干燥。
产量：128.9g(87.2％)
250-MHz-1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.70br s，1H，NH；7.80dd，1H，苯胺-H；7.72s，1H，NH；7.50ddd，1H，苯胺-H；7.13t，1H，苯胺-H；4.75s，2H，CH2；4.03-3.87m，1H；CH2CHNCH2；2.82-2.65m，2H，CH2CH2N；2.38s，3H，CH3；2.33s，3H，CH3；2.33-2.19m，2H，CH2CH2N；2.18-2.02m，2H，CHCH2CH2；1.75-1.60m，2H，CHCH2CH2.
实施例5
8-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基哌啶-4-基胺基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶(5)
将9ml浓度为2N的氢氧化钠溶液加入由9g(0.019mol)化合物( 4)、81ml甲醇和9ml四氢呋喃组成的混合溶液中。混合液回流1小时。然后加入0.45gPd/C(10％)，在沸腾状态下逐滴加入4.5ml甲酸。将混合液回流24小时，过滤，真空蒸发溶剂后得到残留物。将残留物溶于由90ml水和7.2ml浓氢溴酸中，并在环境温度与3.9ml过氧化氢(30％)混合。将混合物在环境温度搅拌5小时，滤出结晶产物，用水洗涤。过滤残留物溶于甲醇，加入30ml浓度为2N氢氧化钠的水溶液将游离碱沉淀出来。产量：4.95g(66％)。
实施例6
[6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氯-7，8-二氢嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基]-(3-氯-4-氟苯基)胺( 6)
在60℃将30.8g(0.270mol)4-甲基哌啶-4-基胺和100ml甲醇的混合液，滴加入至由100g(0.257mol)化合物( 3)和690ml甲醇形成的混悬液中。将所得混合液在60℃搅拌1小时，将温度降至40℃，加入280ml浓度为2N的氢氧化钠溶液，将得到的混合物在60℃搅拌3小时。然后蒸发掉300ml甲醇并加入600ml水。在室温搅拌混合液5分钟，过滤，滤渣依次用250ml水洗涤一次、50ml丙酮洗涤三次和100ml甲基叔丁基醚洗涤一次，在40℃真空干燥。产量：100.5g(92.2％)，熔点：211.5℃。
400MHz-1H-NMR(DMSO)δ(ppm)＝8.55br s，1H，NH；8.05dd，1H，苯胺-H；7.78ddd，1H，苯胺-H；7.47t，1H，苯胺-H；6.90br s，1H，NH；4.28s，2H，CH2；3.68m，2H，CH2；3.45m，2H，CH2，3.32br s，2H，NH2；1.37m，4H，2CH2；1.05s，3H，CH3.
实施例7
[6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-嘧啶并[5，4-d]]嘧啶( 7)
脱氯过程：
在90℃，将80g(0.182mol)化合物( 6)的160ml冰醋酸溶液，滴加至由11.7g(0.378mol)红磷和150ml氢碘酸(57％，1.134mol)形成的混悬液中。混合物回流4小时，加入5g活性炭，将混合液过滤，滤渣用冰醋酸和水洗涤。在剧烈搅拌下，将滤液滴加至由270ml水、270ml甲醇和270ml氢氧化钠溶液(50％)组成的混合溶液中。所得混合液在15℃继续搅拌30分钟，滤出固体沉淀，用500ml水洗涤两次，使其悬浮于500ml水中，过滤，并在45℃真空干燥。产量：65.2g(91.9％)。
氧化作用，方法A：
在沸腾温度将0.35g(0.002mol)碘化钾和10.9ml(0.112mol)的35％过氧化氢溶液加至由34g(0.084mol)的脱氯化合物在500ml水和38.7ml浓硫酸的混合液中。混合液搅拌20分钟，加入7g亚硫酸氢钠的10ml水溶液和150ml乙醇。将混合液放置慢慢冷却至环境温度，继续搅拌3小时。滤出结晶产物、在40℃真空干燥。硫酸盐形式的产量：34.3g(84.1％)。将42g所得硫酸盐在600ml水和40ml浓氨水中的混悬液，用1.5升乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶液至有晶体析出。在0℃搅拌该混合液2小时，滤出结晶出来的产物并真空干燥。产量：25.5g(76.6％)。
氧化作用，方法B：
将8.9g(0.037mol)过二硫酸钠(Na2S2O8)的25ml水溶液，在环境温度滴加至由10g(0.025mol)脱氯化合物在100ml水和5.7ml冰醋酸的溶液中。混合液在60℃搅拌30分钟，环境温度搅拌过夜。然后加入200ml乙酸乙酯和30ml浓氨水溶液。分层，将水相用100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，蒸发至干。残留物溶于140ml沸腾的乙酸乙酯中，然后蒸发掉80ml溶剂，将剩余溶液冷却至0℃。滤出结晶出来的产物，并真空干燥。产量：6.2g(63.9％)。

Claims (18)

1.式I的4，6-二氨嘧啶并[5，4-d]嘧啶的制备方法，
其中：
R1表示氢原子或者C1～C6烷基，
R2表示任选取代的C6～C10芳基，
R3表示氢原子或者C1～C6烷基，
R4表示氢原子或者任选取代的C1～C6烷基，C3～C6链烯基，C3～C8环烷基或者4～7元含氮杂环基，或R3、R4和与其相连的氮原子一起表示任选取代的杂环基团，
特征在于，式II的化合物
其中，R1、R2、R3和R4代表的基团如上定义，并且PG1表示适当的保护基团，
(d)在保护基团去掉之后，
(e)用还原剂处理，以及
(f)用氧化剂处理。
2.根据权利要求1的方法，特征在于保护基团是C1～C6烷基羰基并且用碱性水溶液处理时候除去。
3.根据权利要求1或2的方法，特征在于在步骤(b)中在除去保护基团后得到的化合物在过渡金属催化剂存在的条件下进行氢化或任选在磷存在条件下用碘化氢处理。
4.根据权利要求1～3中任何一项的方法，特征在于在步骤(c)中，步骤(b)得到化合物用过二硫酸盐或过氧化氢处理。
5.根据权利要求1制备式II化合物的方法，特征在于式III化合物，
Figure A0280759900031
其中，R1、R2、PG1如上定义，
与式IV的胺任选在碱存在下反应，
                       R3R4NH        (IV)
其中R3和R4如上定义。
6.根据权利要求5的方法，特征在于该反应在叔胺存在下反应。
7.根据权利要求5或6的方法，特征在于该反应在0℃～150℃的温度范围中进行。
8.根据权利要求5制备式III化合物的方法，特征在于式V化合物被提供适当的保护基团(PG1)，
其中R1和R2如上定义。
9.根据权利要求8的方法，特征在于式V化合物在碱性条件下，与C1-6羧酸或者其活性衍生物发生反应。
10.根据权利要求8或9的方法，特征在于式V在叔胺存在条件下，与C1-6的羧酸氯化物反应。
11.根据权利要求8制备式V化合物的方法，特征在于式VI化合物被还原，其中R1和R2如上定义。
Figure A0280759900041
12.根据权利要求11的方法，特征在于用硼氢化物进行还原反应。
13.根据权利要求12的方法，特征在于该还原反应使用硼氢化钠在碱和极性溶剂存在下进行。
14.根据权利要求11制备式VI化合物的方法，特征在于2，4，6，8-四氯嘧啶并[5，4-d]嘧啶与式VIII的胺反应，
                         R1R2NH      (VIII)
其中，R1和R2如上定义。
15.式II的2-氯-4，6-二氨基-7，8-二氢嘧啶并[5，4-d]嘧啶，
其中，R1、R2、R3和R4如上定义并且PG1表示C1～C6烷酰基团。
16.式III的4-氨基-2，6-二氯-7，8-二氢嘧啶并[5，4-d]嘧啶，其中，R1和R2定义如上，PG1表示C1～C6烷酰基团。
17.式V的4-氨基-2，6-二氯-7，8-二氢嘧啶并[5，4-d]嘧啶，其中R1和R2定义如上。
Figure A0280759900052
18.式VI的4-氨基-2，6，8-三氯嘧啶并[5，4-d]嘧啶，其中R1和R2定义如上。
Figure A0280759900053
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