CN1555378A - 脒衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种由以下反应方案表示的用于制备脒衍生物的方法，其特征在于步骤1和3的反应在乙腈中进行，而步骤2的反应在丙酮中进行：

Description

脒衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种生产脒衍生物的新方法，所述脒衍生物是可用于药物的稠合咪唑并吡啶衍生物的中间体。
背景技术
JP1993/286973A公开了一种生产可用作向精神药物的稠合咪唑并吡啶衍生物的方法：
Figure A0281801500081
其中：R代表任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基团；
A环代表5-9元的脂环基团，该基团包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一个，并且可被至少一个烷基取代；
R1代表氢、烷基、酯化羧基、氨基甲酰基或酰基。该文献中还公开了作为其中间体的下式所示脒衍生物：
其中R和A环如上所定义。
日本专利公开了其中二氯甲烷用作反应溶剂的生产所述脒衍生物的方法：
其中R和A环如上所定义。在其中公开了用于制备所述方法原料的以下反应：
在该反应中，使吡啶酮酰胺在二甲基甲酰胺(DMF)中与磷酰氯进行反应，再用硫酸使所得产物水解得到相应的胺。
Tetrahedron Letters，卷37，第49期，8871-8874页，1996中公开了用于制备式(I)的稠合咪唑并吡啶衍生物之一并特别可用于老年性痴呆的化合物的类似反应。但其所公开的反应与上述日本专利公开的反应的不同之处在于使吡啶酮酰胺在二氯甲烷中进行反应而获得相应的胺。
迄今为止，作为式(I)的稠合咪唑并吡啶衍生物中间体的上述脒衍生物均通过在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中反应进行制备。然而这些常规方法得到的副产物产率高而且由于发生副反应而使反应进程缓慢。此外，在全球二氯甲烷控制排放的制度下要求有设备对其进行回收。另外，由于二甲基甲酰胺的沸点高(153℃)而很难将其蒸发去除，因此除去各种杂质并分离出所需产品的各种程序将变得复杂。因此从生产率的观点出发，这些常规方法要求这些复杂的反应操作，不足以用于工业生产上。因而需要一种生产作为式(I)的稠合咪唑并吡啶衍生物中间体的上述脒衍生物的简便有效的方法。
发明公开
本发明提供了一种可用于工业生产脒衍生物的新方法，所述脒衍生物是可用于药物的稠合咪唑并吡啶衍生物的中间体。
本发明提供一种生产式(II)的化合物的方法：
其中：
A环代表5-9元的脂环基团，该基团可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一个，并且可被至少一个烷基取代；
R1为氢、烷基、酯化羧基、氨基甲酰基或酰基；
R为任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基团；和
Hal为卤素；
所述方法包括：
步骤1：其中在二甲基甲酰胺的存在下使下式(V)的化合物：
Figure A0281801500102
其中：R10为任选取代的芳基、任选取代的芳族杂环基、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；A环如上所定义；
与卤化剂在乙腈中反应，其后进行水解得到下式(IV)的化合物：
其中A环如上所定义，Hal为卤素；
步骤2：其中在有机碱和卤化剂任选存在下使所得化合物(IV)与式R-COR11(其中R为任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基，R11为羟基或卤素的化合物在丙酮中进行反应，得到下式(III)的化合物：
其中A环、Hal和R如上所定义；以及
步骤3：其中在有机碱的存在下使所得的式(III)化合物与卤化剂在乙腈中进行反应，然后再进行氨基化。
本发明还提供了一种生产式(I)的稠合咪唑并吡啶衍生物的方法：
Figure A0281801500112
其中A环和R如上所定义，
所述方法包括使上述方法中所得的式(II)化合物在亚磺酸盐的存在下进行反应。
本发明还提供了一种生产式(Ia)的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸盐一水合物晶体的方法：
所述方法包括将下式(I)的化合物：
Figure A0281801500114
其中R为3-异噁唑基，A环为：
用含有磷酸的含水溶剂进行处理，再根据常规程序使所得的磷酸盐结晶。
本文中所用的各术语如下定义。
术语“烷基”包括具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基。例如，可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、壬基、癸基等。优选具有1-6个碳原子的烷基。
对术语“任选取代的烷基”而言，取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、羧基、酯基如烷氧基羰基和芳烷氧基羰基、氰基、氨基、单或双取代的氨基、肼基、羟基氨基、卤素、硝基、酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、硫代氨基甲酰氧基、脲基、硫代脲基、氨磺酰基、单或双取代的氨磺酰基、磺酸基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酸基烷基、硝基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、氰基烷基、羧基烷基等。
术语“酯化羧基”包括烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等。其例子有甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
术语“酰基”包括具有1-10个碳原子的脂族酰基和芳族酰基。其例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、异丁烯酰基、巴豆酰基、环己烷羰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。
“5-9元的脂环基团”与相邻的吡啶环稠合，具体包括环戊烯环、环己烯环、环庚烯环、环辛烯环和环壬烯环，优选5-7元的脂环基团。同时，所述脂环基团可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一个(其中R1如上所定义)，包括吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、二氢噻吩、二氢呋喃、噻唑啉、二氢吡喃、二氢噻喃、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡啶和四氢嘧啶等。特别优选二氢吡喃、二氢噻喃和哌啶。这些环可被烷基(优选为一个或两个甲基或乙基)取代。
术语“芳基”包括苯基、萘基、蒽基、茚基、菲基等。
术语“任选取代的芳基”包括在一个或多个可能的位置上具有一个或多个选自以下的取代基的上述“芳基”：烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、羧基、酯基如烷氧基羰基和芳烷氧基羰基、氰基、氨基、单或双取代的氨基、肼基、羟基氨基、卤素、硝基、酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、硫代氨基甲酰氧基、脲基、硫代脲基、氨磺酰基、单或双取代的氨磺酰基、磺酸基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酸基烷基、硝基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、氰基烷基、羧基烷基等。其优选的例子包括取代或未取代的苯基，而这种苯基的取代基的例子包括甲基、甲氧基、氯等。
“芳氧基”、“芳氧基羰基”和“芳烷氧基羰基”的芳基部分与上述“芳基”相同。
“卤代烷基”、“羟基烷基”、“烷氧基烷基”、“酸基烷基”、“硝基烷基”、“氨基烷基”、“酰基氨基烷基”、“氰基烷基”和“羧基烷基”的烷基部分与上述“烷基”相同。
术语“芳族杂环基团”指的是在环中含有一个或多个任选自O、S和N的杂原子的环状基团，并且所述环状基团可与碳环或其它杂环稠合。具体例子有吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等5-6元芳族杂环基，吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、蝶啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、吩嗪基等稠合的芳族杂环基团。
对“任选取代的芳族杂环基团”而言，其取代基包括烷基、羟基、烷氧基、羧基、酯基如烷氧基羰基和芳烷氧基羰基、氰基、氨基、单或双取代的氨基、肼基、羟基氨基、卤素、硝基、酰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、硫代氨基甲酰氧基、脲基、硫代脲基、氨磺酰基、单或双取代的氨磺酰基、磺酸基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酸基烷基、硝基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、氰基烷基、羧基烷基等。所述任选取代的芳族杂环基团可在一个或多个可能的位置上被取代，优选为未被取代的5元芳族杂环基团，更优选为未被取代的噻吩基、未被取代的呋喃基、未被取代的异噁唑基或未被取代的吡啶基，最优选为未被取代的异噁唑基。
用于本文中的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。优选氯。
术语“环烷基”包括具有3-8个碳原子的碳环，其例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
对“任选取代的环烷基”而言，其取代基与所举例的“任选取代的烷基”相同。
术语“烷氧基”包括具有1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基，其例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基、异辛氧基、壬氧基、癸氧基等。优选具有1-6个碳原子的低级烷氧基。
“烷氧基羰基”、“烷氧基烷基”和“芳烷氧基羰基”的烷氧基部分与上述“烷氧基”相同。
术语“单或双取代的氨基”和“单或双取代的氨磺酰基”包括被羟基、卤素、烷基、链烯基、酰基、芳基等中的一个或两个所取代的氨基和氨磺酰基。
“酸基”、“酰基氨基烷基”和“酸基烷基”的酰基部分与上述“酰基”相同。
实施本发明的最佳模式
本发明用于生产式(II)的脒衍生物的方法概括为以下方案：
Figure A0281801500151
其中，A环、R、R10和Hal如上所定义。
每一个步骤的详述如下。
步骤1：
Figure A0281801500152
在该步骤中，在二甲基甲酰胺的存在及-20℃至100℃(优选室温-60℃)下，首先使式(V)的化合物与卤化剂在乙腈中反应数分钟-数小时、优选1-5小时(步骤A)。优选的卤化剂包括光气、亚硫酰氯、磷酰氯等。特别优选磷酰氯。
然后使步骤A中所得的化合物进行水解，得到式(IV)的化合物(步骤B)。水解优选在0℃-加热(优选室温-80℃)下采用盐酸、磷酸、硫酸等进行数分钟-数小时，优选10分钟-5小时。优选的溶剂包括乙酸乙酯、水等。特别优选水。
在步骤A中，可生成作为副产物的噁唑化合物。步骤B中水解反应的结果使噁唑化合物反向成化合物(V)并沉淀。在常规的方法中，这种能够为过程操作带来障碍的沉淀物质必须通过过滤除去。在本发明上述步骤(在乙腈中进行)中，形成较少的噁唑化合物并且不要求进行过滤去除。因此，上述步骤使得能够有效地生产化合物(IV)。
步骤2：
在该步骤中，在有机碱、卤化剂任选存在及-20℃至加热、优选在-10℃至室温下，使化合物(IV)与式R-COR11(其中R如上所定义，R11为羟基或卤素)在丙酮中反应数分钟至数小时、优选1-5小时，然后加入水得到式(III)的化合物晶体。有机碱的例子包括三乙胺、吡啶等。特别优选吡啶。卤化剂的例子包括光气、亚硫酰氯、磷酰氯等。特别优选磷酰氯。
在丙酮中进行的该反应可以有效得到化合物(III)，这是由于其可以以简单的方式使所有反应物混合在一起进行反应并加入水沉淀出化合物(III)的晶体。
步骤3：
在该步骤中，在有机碱(如三乙胺、吡啶等)的存在及0℃至加热、优选在0℃-50℃下，使化合物(III)与卤化剂(如光气、亚硫酰氯、五氯化磷和磷酰氯)在乙腈中反应数分钟至数小时、优选10分钟至5小时(步骤A)。
然后用氨气、氨水等使步骤A中所得的化合物氨基化(步骤B)。吡啶是优选的有机碱。五氯化磷是优选的卤化剂。优选通过将液氨加入到反应混合物中进行氨基化。
采用乙腈作为反应溶剂的该反应可以有效得到化合物(II)，这是由于其不会引起溶剂与液氨混合不足导致氨基化进程放慢的问题。
在本发明另一个实施方案中，在亚磺酸盐的存在下使上述反应所得的化合物(II)进一步反应，得到下式(I)的化合物：
Figure A0281801500171
其中A环和R如上所定义。
首先，在亚磺酸盐的存在下，使化合物(II)在适宜的溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N’-二甲基咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、DowthermTMA等)中反应数十分钟至数小时。可以使用例如对甲苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸钾、对甲苯亚磺酸锂、甲基亚磺酸钠、甲基亚磺酸钾或甲基亚磺酸锂作为亚磺酸盐。反应温度可为约90℃至约150℃、优选约100℃至约145℃。除了上述亚磺酸盐之外，该反应优选在“酸”或“有机碱的盐”的存在下进行。例如，甲磺酸、对甲苯磺酸等可用作“酸”。优选的“有机碱的盐”为pKb不大于5的那些有机碱的盐，具体为吡啶的盐酸盐或氢溴酸盐、N-甲基吗啉或N，N-二甲基吡啶等，或化合物(I)的盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐等。在“酸”或“有机碱的盐”与亚磺酸盐共存的情况中，反应可在约130℃或以下、优选约120℃或以下、更优选约100℃或以下的温度下进行。驱动反应的反应温度的下限为约90℃、优选约100℃。
通过常规方法可将式(I)的化合物转化为制药上可接受的盐或其溶剂合物。化合物(I)的制药上可接受的盐的例子包括与以下无机酸所形成的盐：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸；与以下有机酸所形成的盐：甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；与以下酸性氨基酸所形成的盐：鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸。特别优选磷酸盐。化合物(I)的溶剂合物或其制药上可接受的盐包括其中化合物(I)或其制药上可接受的盐与可能数量的适宜的有机溶剂或水的分子配位的那些溶剂合物或其药物上可接受的盐。优选的溶剂合物为水合物、更优选为一水合物。
本发明的另一个实施方案提供了一种用于制备由下式(Ia)表示的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸盐一水合物的方法：
Figure A0281801500181
该方法包括以上述的方式制备式(I)的化合物(其中R为3-异噁唑基，A环为
所得严物用含有磷酸的含水溶剂处理，得到其磷酸盐，然后通过常规方法进行结晶。含有磷酸的含水溶剂的例子为含20％水的异丙醇。
我们发现化合物(Ia)晶体至少有两种晶形，即菱形晶体和针状晶体。这些晶体通过粉末X射线衍射的特征峰或红外吸收光谱的吸收谱带进行区分。
本发明通过以下并非限制本发明范畴的实施例进行进一步的阐述。
实施例1
化合物3的合成
将化合物1(30.0g，0.666mol)悬浮在165mL乙腈中，并使悬浮液冷却至-10℃。在-10℃至-5℃下将25.5g二甲基甲酰胺(40.5g)中的磷酰氯滴加至悬浮液中。将混合物加热至45±5℃约30分钟并搅拌约2小时。用冰冷却后将180mL水滴加至该混合物中，搅拌该混合物使沉淀物全部溶解。加热至80±5℃后，一边蒸发乙腈一边搅拌混合物约1.5小时。减压下浓缩残余物至体积约为15mL，然后冷却至室温。用150mL甲苯(或乙酸乙酯)洗涤残余物，洗涤溶液用30-60mL水萃取。为了获得水层，加入48％氢氧化钠水溶液直至pH为4-6为止，然后加入化合物3的晶种使化合物结晶。再分批将48％氢氧化钠水溶液加入至水层直至pH为8为止，然后在室温下搅拌约1小时。过滤所得化合物3的晶体，用60mL水洗涤，并在减压下干燥(55℃，5小时)得到化合物3(17.49g，85.3％)。
在步骤A中作为副产物形成的噁唑化合物的收率约为0.1％(与中间体化合物2相比)。噁唑化合物在步骤B的反应(水解)期间可以反向生成化合物1并形成其沉淀物，这在分离操作上将带来问题。但噁唑化合物在本方法中的收率很小，并未出现这种问题。
实施例2
化合物4的合成
Figure A0281801500201
将化合物3(24.0g)和16.17g异噁唑-3-碳酸悬浮在288mL丙酮中，加入49.36g吡啶，将悬浮液冷却至-10℃。将31.89g磷酰氯倒入悬浮液内，在20±10℃下反应约30分钟。使反应混合物冷却至5℃或更低，在20℃下将5.3mL水滴加到混合物中，并将355mL水倒入其中。然后往混合物中滴加10％氢氧化钠水溶液直至pH为4.5为止，混合物在15±10℃下搅拌约2小时以便沉淀出晶体。过滤所得的结晶浆，依次用48mL 10％丙酮水溶液、192mL水和72mL 10％丙酮水溶液洗涤晶体，然后真空干燥得到化合物4(33.24g，91.4％)。
实施例3
化合物6的合成
Figure A0281801500202
将化合物4(10.0g)悬浮在100mL乙腈中，并使悬浮液冷却至5℃。将10.4g磷酰氯加入到该悬浮液中，室温下反应约1小时。然后往反应混合物中倒入3.96g吡啶，然后加热至45±5℃反应约3小时。将反应混合物冷却至20℃，并倒入预先冷却至-10℃的15％盐水(80g)中。分层后，将100mL乙腈加入到水层，用10％氢氧化钠水溶液调节pH至3，分离出乙腈层。合并乙腈层后用10mL乙腈洗涤反应器具以收集残留的反应物，将28％氨水加入到混合物中在30±5℃下反应约3小时。减压下将反应混合物浓缩至80mL。将残余物冷却至-5℃，搅拌约1小时，然后过滤。用30mL预先冷却至-5℃的35％乙腈水溶液和50mL水洗涤晶体，在真空及60℃下干燥得到化合物6(8.74g，87.7％)。
实施例4
2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶的合成
Figure A0281801500211
将化合物6(1.25g)溶解于12mL二甲基甲酰胺中，加入3.20g对甲苯亚磺酸钠。将溶液加热至110℃，并加入0.86g甲磺酸。在相同的温度下在1小时内滴加3.75g化合物6的12.5mL二甲基甲酰胺的溶液。在相同温度下使混合物搅拌1.5小时并冷却后，加入40mL丙酮得到标题化合物的粗制混合盐(甲磺酸盐和盐酸盐)。
所得混合盐不经过干燥，将其直接溶解到55.5mL水中。加入0.367g 96％的硫酸和0.25g活性炭，混合物在60℃下搅拌。冷却后，过滤出活性炭，将41mL乙醇加入到滤液中，加入18.5g 4.8％氢氧化钠进行中和。过滤沉淀晶体得到3.99g标题化合物的单体化合物二水合物(收率80％)。
实施例5
采用与实施例4相类似的方法合成所需的化合物，不同之处在于所用亚磺酸盐的种类及酸的存在与否，由此检验亚磺酸盐与酸的效果。所合成的化合物为JP1993/286973A中所述的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶盐酸盐。下表中的mol当量数是指每1mol当量化合物6的量，“1V”指的是每1g化合物6为1mL。
亚磺酸盐(sulfunate) 酸 溶剂 反应温度(℃) 反应时间(小时) 收率(％)
对甲苯亚磺酸锂 1mol当量 -- -- DMSO(2V) 145 1 92.0
对甲苯亚磺酸锂 0.5mol当量 -- -- DMSO(2V) 145 2 93.0
对甲苯亚磺酸钠 0.5mol当量 -- -- DMSO(2V) 145 2 90.5
对甲苯亚磺酸钠 1mol当量 甲磺酸 0.5mol当量 NMP(4V) 94-97 1 90.4
对甲苯亚磺酸钠 1mol当量 甲磺酸 0.5mol当量 NMP(4V) 94-97 2 94.0
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；DMSO：二甲亚砜
参考例1
2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶(单体化合物，二水合物)的合成
将化合物6(984g，3.53mol)加入到装有搅拌器、温度计和氮气管的5升四颈烧瓶后，将1.97L N-甲基-2-吡咯烷酮倒入其中，得到悬浮液。在200℃的油浴上使悬浮液在温和的氮气流及190-210℃(内温)下搅拌反应50分钟。将反应混合物冷却至40℃，然后加入2L丙酮，得到悬浮液。然后将所得的悬浮液转移至20升的四颈烧瓶内，加入7.84L丙酮，将混合物冷却至3℃。过滤沉淀的晶体，用1.3L丙酮洗涤两次，风干18小时得到879g 2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶(盐酸盐)的粗制晶体(89.3％)。
加热下将879g粗制晶体溶解于35.16L 20％异丙醇水溶液内，加入505mL浓氨水和295g活性炭。溶液加热回流20分钟后，过滤出活性炭，滤液依次用6.7L加热的20％异丙醇水溶液和3.3L异丙醇进行洗涤。合并滤液和洗涤液并在减压下浓缩，得到9.95kg浓缩溶液。将所得溶液在4℃下冷却18小时，过滤沉淀的晶体，用1.8L冰冷20％异丙醇水溶液洗涤两次，风干18小时，得到764g标题化合物(77.8％)。
mp＞300℃
元素分析(C12H10N4O2·2H2O)
计算值：C，51.80；H，5.07；N，20.13；H2O，12.95％
实测值：C，51.85；H，5.10；N，20.30；H2O，12.71％
实施例6
针状晶体的制备
向30L反应容器内的764g化合物(单体化合物，二水合物)中加入26.75L 20％异丙醇水溶液并在80-84℃下加热搅拌溶解。将76.4g活性炭加入到该混合物中，在相同温度下搅拌混合物30分钟。过滤出活性炭，然后用3.4L热的20％异丙醇水溶液洗涤活性炭。合并滤液和洗涤液并转移至60L的结晶器内。将溶液加热至78℃以溶解沉淀的晶体，加入含389g 85％磷酸(1.23mol当量)的389mL异丙醇溶液，用400mL异丙醇洗涤滴皿。虽然1分钟后沉淀出针状晶体且全体混合物被固化，但通过在高速下搅拌将变成悬浮液。将如此获得的悬浮液冷却至4℃，并静置18小时。将悬浮液从结晶器中取出，然后过滤悬浮液并用4.6L异丙醇洗涤残余物两次，在室温下风干18小时，得到针状晶体的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸盐一水合物(946.5g，96.2％)。
mp234-236℃
元素分析(C12H10N4O2·H3PO4·H2O)
计算值:C，40.23；H，4.22；N，15.63；P，8.65；H2O，5.03％
实测值：C，40.39；H，4.17；N，15.92；P，8.53；H2O，4.10％
粉末X射线衍射：12.4，14.7，17.4，19.6，21.4，25.0，27.0(度)
IR：3426，3109，1642，1123，998，957和808(cm-1)
实施例7
菱形晶体的制备
将实施例6的方法获得的3119g针状晶体(8.705mol)装入带搅拌器的30L反应容器内，向其中加入18.71L含有50.18g 85％磷酸(0.05mol当量)的蒸馏水，得到悬浮液。将已制备的晶核加入其中并在室温(23-24℃)下搅拌43小时。过滤出沉淀的晶体，用1.5L冰冷的蒸馏水洗涤两次，在室温下减压干燥4天，得到2902g菱形晶体的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸盐一水合物(93.1％)。
mp167-170℃(泡沫)
dp242-252℃(着色)
元素分析(C12H10N4O2·H3PO4·H2O)
计算值：C，40.23；H，4.22；N，15.63；P，8.65；H2O，5.03％
实测值：C，40.25；H，4.26；N，15.71；P，8.64；H2O，5.16％
粉末X射线衍射：11.6，15.3，17.8，20.9，25.7，26.2和27.9(度)
IR：3264，3104，2533，2085，1648，1119，1089，954和513(cm-1)
上述实施例中的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并
[4，3-b]吡啶磷酸盐一水合物的X射线衍射在以下条件下进行检测：
X射线衍射条件：Rigaku Corporation，RAD-C型粉末X射线衍射仪；
靶：Cu，石墨单色器，管电压：40kV，管电流：40mA，狭缝：DS＝0.5，
RS＝0/3，SS＝0.1，扫描速度：3°/分钟，检测器闪烁计数器，样品测定
皿：用于少量样品的小直径(φ5mm)
工业适用性
本发明方法能够简便有效地生产式(II)的脒衍生物，所述脒衍生物是可用于药物的式(I)的稠合咪唑并吡啶衍生物的中间体。

Claims (7)

1.一种生产式(II)的化合物的方法：
其中：
A环代表5-9元的脂环基团，该基团可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一个，并且可被至少一个烷基取代；
R1为氢、烷基、酯化羧基、氨基甲酰基或酰基；
R为任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基团；以及
Hal为卤素；
所述方法包括：
步骤1：在二甲基甲酰胺存在下使式(V)的化合物：
其中：R10为任选取代的芳基、任选取代的芳族杂环基、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，A环如上所定义；
与卤化剂在乙腈中反应，然后进行水解得到式(IV)的化合物：
其中A环如上所定义，Hal为卤素；
步骤2：在有机碱和卤化剂任选存在下使所得化合物(IV)与式R-COR11，其中R为任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基，R11为羟基或卤素的化合物
在丙酮中进行反应，得到式(III)的化合物：
其中A环、Hal和R如上所定义；以及
步骤3：在有机碱存在下使所得的式(III)化合物与卤化剂在乙腈中进行反应，然后再进行氨基化。
2.一种生产式(IV)的化合物的方法：
Figure A028180150003C2
其中：
A环代表5-9元的脂环基团，该基团可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一个，并且可被至少一个烷基取代；以及
R1为氢、烷基、酯化羧基、氨基甲酰基或酰基；
Hal为卤素；
所述方法包括在二甲基甲酰胺存在下使式(V)的化合物：
其中：R10为任选取代的芳基、任选取代的芳族杂环基、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，A环如上所定义；
与卤化剂在乙腈中反应，其后进行水解。
3.一种生产式(III)的化合物的方法：
其中：
A环代表5-9元的脂环基团，该基团可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一个，并且可被至少一个烷基取代；
R1为氢、烷基、酯化羧基、氨基甲酰基或酰基；
R为任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基团；以及
Hal为卤素；
所述方法包括在有机碱和卤化剂任选存在下使式(IV)的化合物：
Figure A028180150004C2
其中：A环和Hal如上所定义；
与式R-COR11，其中R如上所定义，R11为羟基或卤素的化合物进行反应。
4.一种生产式(II)的化合物的方法：
其中：
A环代表5-9元的脂环基团，该基团可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一个，并且可被至少一个烷基取代；
R1为氢、烷基、酯化羧基、氨基甲酰基或酰基；
R为任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基团；以及
Hal为卤素；
所述方法包括在有机碱存在下使式(III)的化合物：
Figure A028180150005C1
其中：A环、R和Hal如上所定义；
与卤化剂在乙腈中反应，然后进行氨基化。
5.一种生产式(I)的化合物的方法：
Figure A028180150005C2
其中：
A环代表5-9元的脂环基团，该基团可包含O、S、SO、SO2和/或NR1中的至少一个，并且可被至少一个烷基取代；
R1为氢、烷基、酯化羧基、氨基甲酰基或酰基；
R为任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基团；
所述方法包括：
步骤1：在二甲基甲酰胺存在下使式(V)的化合物：
Figure A028180150005C3
其中：R10为任选取代的芳基、任选取代的芳族杂环基、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，A环如上所定义；
与卤化剂在乙腈中反应，其后进行水解得到式(IV)的化合物：
其中A环如上所定义，Hal为卤素；
步骤2：在有机碱和卤化剂任选存在下使所得化合物(IV)与式R-COR11，其中R为任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基，R11为羟基或卤素
的化合物进行反应，得到式(III)的化合物：
其中A环、Hal和R如上所定义；
步骤3：在有机碱存在下使所得的式(III)化合物与卤化剂在乙腈中反应，然后进行氨基化得到式(II)的化合物：
其中A环、Hal和R如上所定义；以及
步骤4：在亚磺酸盐存在下使所得的式(II)的化合物进行反应。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中R为3-异噁唑基，A环为
7.权利要求6的方法，所述方法还包括一个步骤：用含有磷酸的含水溶剂处理所得的式(I)的化合物，并且通过常规的方法使所得的磷酸盐结晶，得到式(Ia)的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸盐一水合物：
Figure A028180150007C1
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CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee