CN1407969A - 氧亚氨基链烷酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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山根太平
稻垣敦士
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Abstract

本发明提供一种制备右面式(III)所示化合物或其盐的方法，其中R1为杂环基等；X为－CO－；n为1～3；Y为氧原子等；A为苯环等；p为1～8；R2为杂环基等；q为0～6；m为0或1；而R4和R5每个为烃基等；或者R4与R2可能连接形成环；该方法包括使上面式(I)所示的化合物或其盐(其中Z为卤原子等)与上面式(II)所示的化合物或其盐在金属醇盐的存在下于酰胺中进行反应。

Description

氧亚氨基链烷酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及具有抗糖尿病活性的氧亚氨基链烷酸衍生物的制备方法。
背景技术
关于包括肟链烷酸的肟部分芳甲基化的氧亚氨基-链烷酸衍生物的制备方法，JP-A-10-168071和JP-A-8-176127公开了用作吐根酚碱抗生素侧链的噻唑乙酸衍生物的制备方法。根据这些出版物的实例，利用碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂作为碱，通过肟链烷酸衍生物与三苯甲基氯反应将三苯甲基引入肟部分。
关于包括肟链烷酸酰胺肟部分芳甲基化的氧亚氨基-链烷酸酰胺衍生物的制备方法，Tetrahedron，vol.42，p.6511(1986)公开了α，β-环氧色氨酸衍生物的合成中间体的制备方法。根据该方法，使用1，2-二甲氧基乙烷作为肟链烷酸酰胺与苄基溴反应的溶剂。
本发明人发现，当使用前述出版物中公开的碱金属碳酸盐等弱碱来制备下面式(III)所示的化合物或其盐时
Figure A0081673700051
其中R1为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为化学键，-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6为氢原子或任选取代的烷基)；n为1～3的整数；Y为氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7为氢原子或任选取代的烷基)；环A为任选具有1～3个其它取代基的苯环；p为1～8的整数；R2为氢原子，任选取代的烃基或任选取代的杂环基；q为0～6的整数；m为0或1；而R4和R5相同或相异且每个为氢原子或任选取代的烃基，或者R4可能与R2连接形成环，产生副产物导致目标氧亚氨基-链烷酸衍生物产率降低，并作为相关物质可能污染最终产物。还应理解，其去除需要选一步纯化，利用硅胶柱色谱等进行分离，使操作复杂化，并且可能因为处置大量的废弃硅胶等而给环境带来不利的影响。
本发明人还发现，当使用前述文章中公开的如1，2-二甲氧基乙烷等低极性溶剂来制备式(V)所示的化合物或其盐时其中R8和R9相同或相异且每个为氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的酰基，或者R8和R9可能连接形成环，而其它符号的定义同上，肟链烷酸酰胺以金属盐的形式从反应混合物中沉淀出来，这显著地阻止了反应的进行，降低了反应的产率并导致原料的残留。还应理解，为了除去残留的原料，需要利用硅胶色谱法等进行分离以进一步纯化，这同样也使操作复杂化并可能因处置大量的废弃硅胶等而给环境带来不利的影响。
这种情况下，强烈需要开发一种工业上有利的环境上考虑周到的且可以用于实际生产的制备氧亚氨基-链烷酸衍生物的方法。
发明公开
为了解决上述问题，本发明人对工业上有利的制备氧亚氨基-链烷酸衍生物的方法进行了深入的研究并且发现，使用其为强碱的金属醇盐通过肟链烷酸的肟部分的芳甲基化来制备式(III)所示的化合物或其盐可以抑制副产物的生成。他们还发现，使用酰胺(极性溶剂)作为反应溶剂通过肟链烷酸酰胺的肟部分的芳甲基化来制备上述式(V)所示的氧亚氨基-链烷酸酰胺衍生物可以提高反应速度和降低原料残留。
结果本发明人在此发现的基础上还进行了研究，完成了涉及氧亚氨基-链烷酸衍生物制备方法的本发明，其在工业上是有利的在环境上是考虑周到的制备方法，其无须硅胶柱色谱纯化就以高产率产生高质量的衍生物。
因此，本发明提供
(1)制备下面式(III)所示化合物及其盐的方法其中R1   为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X     为化学键，-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6为氢原子或任选取代
  的烷基)；n       为1～3的整数；Y       为氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-or
    -NR7-(R7为氢原子或任选取代的烷基)；环A     为任选具有1～3个其它取代基的苯环；p       为1～8的整数；R2     为氢原子或任选取代的烃基或任选取代的杂环基；q       为0～6的整数；m       为0或1；而R4和R5  相同或相异且每个为氢原子或任选取代的烃基，或者R4可能
    与R2连接形成环，该方法包括使下面式(I)所示的化合物或其盐其中Z为卤原子或OSO2R10(R10为具有1～4个碳原子的烷基或具有6～10个碳原子且任选被具有1～4个碳原子的烷基取代的芳基)，式中其它符号的定义同上，与下面式(II)所示的化合物或其盐
Figure A0081673700072
其中各符号的定义同上，在金属醇盐的存在下于酰胺中进行反应。
(2)上述(1)的制备方法，其中该金属醇盐为碱金属C1-4醇盐。
(3)上述(2)的制备方法，其中该碱金属C1-4醇盐为叔丁醇钠。
(4)上述(1)的制备方法，其中该酰胺为N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
(5)上述(4)的制备方法，其中该酰胺为N，N-二甲基乙酰胺。
(6)上述(1)的制备方法，其中该金属醇盐为叔丁醇钠而该酰胺为N，N-二甲基乙酰胺。
(7)上述(1)的制备方法，其中式(III)所示的化合物为(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸或其盐。
(8)上述(1)的制备方法，其中式(III)所示的化合物为(E)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸或其盐。
(9)制备下面式(V)所示化合物或其盐的方法其中R8和R9相同或相异且每个为氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的酰基，或者R8和R9可能连接形成环，而其它符号的定义同上，该方法包括使根据上述(1)的制备方法的制备的式(III)所示的化合物或其盐酰胺化。
(10)上述(9)的制备方法，其中式(V)所示的化合物为(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺或其盐。
(11)制备下面式(V)所示化合物或其盐的方法其中R1为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为化学键，-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6为氢原子或任选取代的烷基)；n为1～3的整数；Y为氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7为氢原子或任选取代的烷基)；环A为任选具有1～3个其它取代基的苯环；p为1～8的整数；R2为氢原子或任选取代的烃基或任选取代的杂环基；q为0～6的整数；m为0或1；R8和R9相同或相异且每个为氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的酰基，或者R8和R9可能连接形成环；而R4和R5相同或相异且每个为氢原子或任选取代的烃基，或者R4可能与R2连接形成环，该方法包括使下面式(I)所示化合物或其盐其中Z为卤原子或OSO2R10(R10为具有1～4个碳原子的烷基，具有6～10个碳原子且任选被具有1～4个碳原子的烷基所取代的芳基)；而其它符号的定义同上，与下面式(IV)所示的化合物或其盐其中各符号的定义同上，在金属碳酸盐的存在下于酰胺中进行反应。
(12)上述(11)的制备方法，其中该金属碳酸盐为碱金属碳酸盐。
(13)上述(11)的制备方法，其中该酰胺为N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
(14)上述(11)的制备方法，其中式(V)所示的化合物为(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺或其盐。
(1)R1的定义
上式中，关于R1所示的“任选取代的烃基”的烃基，例如有脂肪族烃基，脂环族烃基，脂环族-脂肪族烃基，芳香族-脂肪族烃基和芳香族烃基。这些烃基优选具有1～14个碳原子。
(1-1)关于R1的烃基的定义
关于脂肪族烃基，优选具有1～8个碳原子的脂肪族烃基。关于脂肪族烃基可以提及例如具有1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基(例如，烷基等)，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，庚基，辛基等；及具有2～8个碳原子的不饱和脂肪族烃基(例如，具有2～8个碳原子的链烯基，具有4～8个碳原子的二烯基，具有2～8个碳原子的烯炔基，具有4～8个碳原子的二炔基等)，如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，3-已烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-已二炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。
关于脂环族烃基，优选具有3～7个碳原子的脂环族烃基。关于脂环族烃基，可以提及例如具有3～7个碳原子的饱和脂环族烃基(例如，环烷基等)，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等；及具有5～7个碳原子的不饱和脂环族烃基(例如，环烯基，环二烯基等)，如1-环戊烯基，2-环戊烯基，3-环戊烯基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，1-环庚烯基，2-环庚烯基，3-环庚烯基，2，4-环庚二烯基等。
关于脂环族-脂肪族烃基，可以提及如下的基团(例如，环烷基-烷基，环烯基-烷基等)，其中上述的脂环族烃基与脂肪族烃基连接在一起。在脂环族-脂肪族烃基中，优选具有4～9个碳原子的。脂环族-脂肪族烃基的实例可以提及环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基，2-环戊烯基甲基，3-环戊烯基甲基，环己基甲基，2-环己烯基甲基，3-环己烯基甲基，环己基乙基，环己基丙基，环庚基甲基，环庚基乙基等。
关于芳香族-脂肪族烃基，优选具有7～13个碳原子的芳香族-脂肪族烃基(例如，具有7～13个碳原子的芳烷基，具有8～13个碳原子的芳基链烯基等)。芳香族-脂肪族烃基的实例可以提及具有7～9个碳原子的苯基烷基如苄基，苯乙基，1-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基等；具有11～13碳原子的萘基烷基如α-萘甲基，α-萘乙基，β-萘甲基，β-萘乙基等；具有8～10个碳原子的苯基链烯基如苯乙烯基等；以及具有12或13个碳原子的萘基链烯基如2-(2-萘乙烯基)等。
关于芳香族烃基，优选具有6～14个碳原子的芳香族烃基(例如，芳基等)。芳香族烃基的实例可以提及苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基等。其中优选苯基，1-萘基，2-萘基等。
(1-2)关于R1的杂环基的定义
关于上式中R1所示的“任选取代的杂环基”的杂环基，可以提及5～7员单环杂环基或稠合的杂环基，作为成环原子，其除碳原子之外还包含1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。作为稠环的实例，可以提及这些5～7员单环杂环与含有1～2个氮原子的6-员环、苯环或含有1个硫原子的5-员环的稠环。
杂环基的具体实例包括芳香杂环基，如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，3，4-噁二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，四唑-1-基，四唑-5-基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基，2-喹喔啉基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基，苯并咪唑基-1-基，苯并咪唑基-2-基，吲哚-1-基，吲哚-3-基，1H-吲唑-3-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基等；非芳香杂环基，如1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，1-哌嗪基，六亚甲基亚胺-1-基，噁唑烷-3-基，噻唑烷-3-基，咪唑烷-3-基，2-氧咪唑烷-1-基，2，4-二氧咪唑烷-3-基，2，4-二氧噁唑烷-3-基，2，4-二氧噻唑烷-3-基等；以及其它类似的基团。
优选的杂环基为吡啶基，噁唑基，噻唑基，苯并噁唑基或苯并噻唑基。
(1-3)关于R1所代表的烃基和/或杂环基的取代基的定义
上式中，R1所示的烃基和杂环基在可取代的位置任选具有1～5个，优选1～3个取代基。作为取代基的实例，可以提及任选取代的脂肪族烃基，任选取代的脂环族烃基，任选取代的芳香族烃基，任选取代的芳香杂环基，任选取代的非芳香杂环基，卤原子，硝基，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选取代的羟基，任选取代的硫羟基，及任选酯化或酰胺化的羧基。
对于“任选取代的脂肪族烃基”，“任选取代的脂环族烃基”，“任选取代的芳香族烃基”，“任选取代的芳香杂环基”及“任选取代的非芳香杂环基”，其取代基包括例如C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，C1-6卤代烷基及C1-6卤代烷氧基。取代基的数目为例如1～3个。
关于脂肪族烃基，可以提及具有1～15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基，如烷基，链烯基，炔基等。
优选的烷基实例包括具有1～10个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等。
优选的链烯基实例包括具有2～10个碳原子的链烯基，如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基等。
优选的炔基实例包括具有2～10个碳原子的炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。
关于脂环族烃基，可以提及饱和或不饱和的具有3～12个碳原子的脂环族烃基，如环烷基，环烯基，环二烯基等。
优选的环烷基实例包括具有3～10个碳原子的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.1]辛基，双环[3.2.2]壬基，双环[3.3.1]壬基，双环[4.2.1]壬基，双环[4.3.1]癸基等。
优选的环烯基实例包括具有3～10个碳原子的环烯基，如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基等。
优选的环二烯基实例包括具有4～10个碳原子的环二烯基，如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环已二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基等。
优选的芳香族烃基的实例包括具有6～14个碳原子的芳香族烃基(例如，芳基等)，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基等。其中优选苯基，1-萘基，2-萘基等。
优选的芳香杂环基的实例包括5～7员的芳香单环杂环基，其除碳原子之外还包含1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基等；具有3～13个碳原子的双环或三环的芳香性稠合杂环，其除碳原子之外还包含1～5个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子，如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-carbonylyl，β-carbonylyl，γ-carbonylyl，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，phenoxathiinyl，噻蒽基，indolidinyl，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等；等等。
优选的非芳香杂环基的实例包括具有2～10个碳原子的非芳香杂环基，其除碳原子之外还包含1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子，如环氧乙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代等。
卤原子的实例包括氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。
关于任选取代的氨基，例如可以提及任选被具有1～10个碳原子的烷基、具有3～10个碳原子的环烷基、具有2～10个碳原子的链烯基、具有3～10个碳原子的环烯基、具有1～13个碳原子的酰基(例如，具有2～10个碳原子的烷酰基，具有7～13个碳原子的芳基羰基等)或具有6～12个碳原子的芳基单取代或二取代的氨基。这里的酰基与下面将要阐述的“任选取代的酰基”中的酰基相同。
关于取代的氨基，例如可以提及甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，丙基氨基，二丁基氨基，二烯丙基氨基，环己基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，苯甲酰基氨基，苯氨基，N-甲基-N-苯基氨基等。
任选取代的酰基的酰基实例包括具有1～13个碳原子的酰基，如甲酰基，以及其中的具有1～10个碳原子的烷基、具有3～10个碳原子的环烷基、具有2～10个碳原子的链烯基、具有3～10个碳原子的环烯基、具有6～12个碳原子的芳基或芳香杂环基(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基等)与羰基相连的基团等。
优选的酰基实例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基，环庚烷羰基，巴豆酰基，2-环己烯羰基，苯甲酰基，烟酰基，异烟酰基等。
该酰基在可取代的位置上可以具有1～3个取代基。取代基的实例包括具有1～3个碳原子的烷基，具有1～3个碳原子的烷氧基，卤素(例如，氟，氯，碘等)，硝基，羟基，氨基等。
不同形式的酰基由下面的化学式来表示
           -COR11，-SO2R14，-SOR15或-PO3R16R17式中R11，R14，R15，R16和R17相同或相异且每个为任选取代的烃基。
由R11，R14，R15，R16和R17所示的“任选取代的烃基”中的烃基的实例包括具有1～10个碳原子的烷基，具有3～10个碳原子的环烷基，具有2～10个碳原子的链烯基，具有3～10个碳原子的环烯基和具有6～12个碳原子的芳基。“任选取代的烃基”的取代基的实例包括C1-6烷基(该烃基为烷基的除外)，C1-6烷氧基，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基。取代基的数目为例如1～3个。
在任选取代的羟基中，该取代的羟基的实例为任选取代的烷氧基，任选取代的链烯氧基，任选取代的芳烷氧基，任选取代的酰氧基，任选取代的芳氧基等。
优选的烷氧基的实例包括具有1～10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等。
优选的链烯氧基的实例包括具有2～10个碳原子的链烯氧基，如烯丙氧基，丁烯氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-环戊烯基甲氧基，2-环己烯基甲氧基等。
优选的芳烷氧基的实例包括具有7～10个碳原子的芳烷氧基，如苯基-C1-4烷氧基(例如，苯甲氧基，苯乙氧基等)等。
优选的酰氧基的实例包括具有2～13个碳原子的酰氧基，更优选具有2～4个碳原子的烷酰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基等)等。
优选的芳氧基的实例包括具有6～14个碳原子的芳氧基，如苯氧基，萘氧基等。
上述的烷氧基，链烯氧基，芳烷氧基，酰氧基和芳氧基在可取代的位置上可以具有1或2个取代基。这种取代基的实例包括卤素(例如，氟，氯，溴等)，具有1～3个碳原子的烷氧基等。关于取代的芳氧基，例如可以提及4-氯苯氧基，2-甲氧基苯氧基等。
在任选取代的硫羟基中，该取代的硫羟基包括，例如烷基硫基，环烷基硫基，芳烷基硫基，酰基硫基，芳基硫基，杂芳基硫基等。
优选的烷基硫基的实例包括具有1～10个碳原子的烷基硫基，如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，异丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基，戊基硫基，异戊基硫基，新戊基硫基，己基硫基，庚基硫基，壬基硫基等。
优选的环烷基硫基的实例包括具有3～10个碳原子的环烷基硫基，如环丁基硫基，环戊基硫基，环己基硫基等。
优选的芳烷基硫基的实例包括具有7～10个碳原子的芳烷基硫基，如苯基-C1-4烷基硫基(例如，苯甲基硫基，苯乙基硫基等)等。
优选的酰基硫基的实例包括具有2～13个碳原子的酰基硫基，更优选具有2～4个碳原子的烷酰基硫基(例如，乙酰基硫基，丙酰基硫基，丁酰基硫基，异丁酰基硫基等)等。
优选的芳基硫基的实例包括具有6～14个碳原子的芳基硫基，如苯基硫基，萘基硫基等。
优选的杂芳基硫基的实例，除2-吡啶基硫基，3-吡啶基硫基等之外，还包括2-咪唑基硫基，1，2，4-三唑-5-基硫基等。
在任选酯化的羧基中，该酯化的羧基为例如具有2～5个碳原子的烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等)，具有8～10个碳原子的芳烷氧基羰基(例如，苯甲氧基羰基等)，具有7～15个碳原子的芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基，对甲苯氧基羰基等)，其任选被1或2个具有1～3个碳原子的烷基所取代，等等。
在任选酰胺化的羧基中，该酰胺化的羧基为，例如式：-CON(R12)(R13)所示的基团，式中R12和R13相同或相异，且每个为氢原子，任选取代的烃基或任选取代的杂环基。
如本文所使用的，由R12和R13所代表的“任选取代的烃基”中的烃基和由R12和R13所代表的“任选取代的杂环基”中的杂环基的示例性实例分别为脂肪族烃基，脂环族烃基，芳香族烃基和杂环基，二者已经在上述的“R1所示的‘任选取代的烃基’中的烃基”和“R1所示的‘任选取代的杂环基’中的杂环基”中举例说明。该烃基和杂环基在可取代的位置上可以具有1～3个取代基。这种取代基的实例包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘等)，具有1～4个碳原子的烷基，具有1～4个碳原子的烷氧基等。
式中，R1所示的烃基和杂环基的取代基优选为具有1～10个碳原子的烷基，芳香杂环基和具有6～14个碳原子的芳基。更优选其为具有1～3个碳原子的烷基，呋喃基，噻吩基，苯基或萘基。
当R1所示的烃基和杂环基的取代基为脂环族烃基，芳香族烃基，芳香杂环基或非芳香杂环基时，其可另外具有一个或多个，优选1～3个取代基。这种取代基的实例包括例如具有1～6个碳原子的烷基，具有2～6个碳原子的链烯基，具有3～10个碳原子的环烷基，具有6～14个碳原子的芳基(例如，苯基，萘基等)，芳香杂环基(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噁唑基，噻唑基等)，非芳香杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉代，硫代吗啉代，哌啶子基，吡咯烷基，哌嗪基等)，具有7～9个碳原子的芳烷基，氨基，被具有1～4个碳原子的烷基或具有2～8个碳原子的酰基(例如烷酰基等)单取代或二取代的氨基，脒基，具有2～8个碳原子的酰基(例如烷酰基等)，氨甲酰基，被具有1～4个碳原子的烷基单取代或二取代的氨甲酰基，氨磺酰基，被具有1～4个碳原子的烷基单取代或二取代的氨磺酰基，羧基，具有2～8个碳原子的烷氧基羰基，羟基，具有1～6个碳原子的烷氧基，具有2～5个碳原子的链烯氧基，具有3～7个碳原子的环烷氧基，具有7～9个碳原子的芳烷氧基，具有6～14个碳原子的芳氧基(例如苯氧基，萘氧基等)，硫羟基，具有1～6个碳原子的烷基硫基，具有7～9个碳原子的芳烷基硫基，具有6～14个碳原子的芳基硫基(例如苯基硫基，萘基硫基等)，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基，卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)等。
(1-4)R1的优选实例
在上式中，R1优选为任选取代的杂环基，更优选为任选取代的吡啶基，任选取代的噁唑基，任选取代的噻唑基或任选取代的三唑基。特别优选R1为吡啶基，噁唑基，噻唑基或三唑基，其中每个任选具有1或2个取代基，该取代基选自具有1～3个碳原子的烷基，具有3～7个碳原子的环烷基，呋喃基，噻吩基，苯基和萘基。如本文中所使用的，呋喃基，噻吩基，苯基和萘基可以具有1或2个取代基，所述取代基选自具有1～3个碳原子的烷基，具有1～3个碳原子的烷氧基，卤素(例如，氟，氯，溴，碘等)和具有1～3个碳原子的卤代烷基。
R1的优选实例包括由下面的式子来表示的任选取代的杂环基和任选取代的环烃基：
这些基团可以具有1或2个选自苯基，呋喃基，噻吩基及具有1～4个碳原子的烷基的取代基。所述苯基，呋喃基和噻吩基可以具有1或2个取代基，该取代基选自具有1～6个碳原子的烷基，具有1～6个碳原子的烷氧基，卤素(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，具有1～6个碳原子的卤代烷基和具有1～6个碳原子的卤代烷氧基。具有1～4个碳原子的烷基可以具有1或2个取代基，该取代基选自具有1～6个碳原子的烷氧基，卤素(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，具有1～6个碳原子的卤代烷基和具有1～6个碳原子的卤代烷氧基。
R1更优选为下式所代表的基团：
Figure A0081673700171
其中Ph为任选取代的苯基而R”为氢原子或任选取代的具有1～6个碳原子的烷基。
由Ph所代表的苯基和由R”所代表的具有1～6个碳原子的烷基的取代基为，例如，具有1～6个碳原子的烷氧基，卤素(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，具有1～6个碳原子的卤代烷基或具有1～6个碳原子的卤代烷氧基。取代基的数目为例如1～3个。
(2)X的定义
在上式中，X为化学键或由-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6氢原子或任选取代的烷基)所示的基团，其中优选化学键，-CH(OH)-和-NR6-，更优选为化学键和-NR6-。
如本文中所使用的，由R6所示的“任选取代的烷基”的烷基为具有1～4个碳原子的烷基，例如可以提及甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。该烷基在可取代的位置上可以具有1～3个取代基，这种取代基的实例包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，具有1～4个碳原子的烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等)，羟基，硝基和具有1～4个碳原子的酰基(例如具有1～4个碳原子的烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基等)。
(3)n和Y的定义
在上式中，n为1～3的整数，优选为1或2。
在上式中，Y为-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7为氢原子或任选取代的烷基)，其中优选-O-，-S-和-NR7-。如本文中所使用的，由R7所示的“任选取代的烷基”的示例性实例见上述的由R6所示的“任选取代的烷基”。
(4)环A的定义
在上式中，环A为苯环，而该苯环在可取代的位置上任选具有1～3个取代基。这种取代基的实例包括烷基，任选取代的羟基，卤原子，任选取代的酰基，硝基和任选取代的氨基，其所有的实例为前述的R1所示的烃基和杂环基的取代基。
所述取代基优选为具有1～4个碳原子的烷基，具有1～4个碳原子的烷氧基或卤原子。
在上式中，部分结构式优选为
Figure A0081673700182
或
(5)p的定义
在上式中，p为1～8的整数，优选为1～3的整数。
(6)R2的定义
在上式中，由R2所示的“任选取代的烃基”的实例为前述R1所示的“任选取代的烃基”的那些实例。
R2所示的“任选取代的杂环基”的实例为前述R1所示的“任选取代的杂环基”的那些实例。
在上式中，R2优选为任选取代的烃基。R2更优选为任选取代的脂肪族烃基，任选取代的脂环族烃基，任选取代的芳香族脂环族烃基或任选取代的芳香族烃基，特别优选为任选取代的具有1～4个碳原子的烷基，任选取代的具有8～10个碳原子的苯基链烯基或任选取代的具有6～14个碳原子的芳基。
这些烃基可能具有的取代基优选为卤原子，具有1～4个碳原子的烷氧基，具有6～14个碳原子的芳氧基和芳香杂环基(例如，呋喃基，噻吩基)。取代基的数目为例如1～3个。
(7)q和m的定义
在上式中，q为0～6的整数，优选为0～4。m为0或1。
(8)R8和R9的定义
在上式中，R8和R9相同或相异，且每个为氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的酰基，或者R8和R9可能连接成环。
分别由R8和R9所示的“任选取代的烃基”和“任选取代的杂环基”的实例与前述R1所示的“任选取代的烃基”和“任选取代的杂环基”的实例相同。
由R8和R9所示的“任选取代的酰基”的实例是与前述作为R1所示的“任选取代的烃基”可能具有的取代基所述的“任选取代的酰基”相同的那些。
R8和R9可以连接形成5～7员的环氨基。环氨基的具体实例包括1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亚甲基亚氨基，4-吗啉代，4-硫代吗啉代等。
(9)R4和R5的定义
在上式中，R4和R5相同或相异，且每个为氢原子或任选取代的烃基，或者R4可能与R2连接形成环。
R4和R5所示的“任选取代的烃基”的实例与前述R1的“任选取代的烃基”相同，并优选与前述R6所示“任选取代的烷基”相同的那些实例等。
R4可以与R2连接形成环。由R4与R2连接所形成的环的实例为具有5～11个碳原子的环烷烃，具有5～11个碳原子的环烯烃等，具体的实例为环戊烷，环戊烯，环己烷，环己烯，环庚烷，环庚烯，环辛烷，环辛烯，环壬烷，环壬烯，环癸烷，环癸烯，环十一烷和环十一烯等。
(10)Z的定义
在上式中，Z为卤原子或OSO2R10(R10为具有1～4个碳原子的烷基，任选被具有1～4个碳原子的烷基所取代的具有6～10个碳原子的芳基)。
关于卤原子可以提及氟、氯、溴等，优选氯。
至于R10所示的“具有1～4个碳原子的烷基”和“任选被具有1～4个碳原子的烷基所取代的具有6～10个碳原子的芳基”，该“具有1～4个碳原子的烷基”的实例是上述以R6提及的那些。该“任选被具有1～4个碳原子的烷基所取代的具有6～10个碳原子的芳基”的实例为苯基、萘基等，并优选苯基。
优选的Z的实例包括氯，甲磺酰基，甲苯磺酰基等，并且更优选氯。
(11)(E)式和/或(Z)式化合物
式(II)和式(III)所代表的化合物在亚氨键处存在(E)式和(Z)式。该化合物包括单独的这种(E)式及(Z)式化合物，及其混合物。
(12)优选的实例
根据本发明的制备方法所制备的由式(III)和式(V)所代表的优选化合物包括如下化合物：
(1)(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸或其盐，
(2)(E)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸或其盐，
(3)(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺或其盐。
式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)所示的化合物的盐(下文中有时简称为化合物(I)，(II)，(III)，(IV)或(V))优选为药理上可接受的盐。该盐的实例包括与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。
与无机碱形成的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；以及铝盐和铵盐等。
与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N-苄基乙二胺等形成的盐。
与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
在上述的盐中，优选钠盐、钾盐、盐酸盐等。
化合物(I)与化合物(II)之间的反应(下文中有时简称为反应A)是在酰胺中在金属醇盐的存在下进行的。
本文中所使用的金属醇盐是例如碱金属C1-6醇盐。其实例包括钠、钾和锂的叔丁醇盐、甲醇盐、乙醇盐等。该金属醇盐优选为碱金属C1-6醇盐，更优选为叔丁醇钠。
尽管要使用的金属醇盐的量依据要使用的酰胺和反应温度而变化，但通常为0.5～20当量，优选为2～20当量，更优选为2～5当量，相对于化合物(II)。也就是说，按化合物(II)计，金属醇盐的用量为50～2000mol％，优选为200～2000mol％，更优选为200～500mol％。
使用的酰胺的实例为N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等。该酰胺优选包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，特别优选N，N-二甲基乙酰胺。可以只使用这些酰胺中的一种或以适当的混合比使用其中的两种或多种。
在化合物(I)与化合物(II)的反应中，化合物(I)：化合物(II)的当量比为约5∶1～约1∶5，优选约1∶1～2。即，相对于化合物(I)，化合物(II)的用量为约20～约500mol％，优选为约100～约200mol％。
化合物(I)与化合物(IV)的反应(下文中有时简称为反应B)是在酰胺中在金属碳酸盐的存在下进行的。
本文中所使用的金属碳酸盐的实例包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、铯盐、铷盐等。优选该金属碳酸盐为碱金属碳酸盐，更优选为碳酸钾。
相对于化合物(IV)，该金属碳酸盐的用量通常为20～500mol％，优选为50～200mol％。
该酰胺的实例如在前述反应A中所提及的那些酰胺。其中，优选N，N-二甲基甲酰胺等。
在化合物(I)与化合物(IV)的反应中，化合物(I)：化合物(IV)的当量比为约5∶1～约1∶5，优选为约1∶1～2。即，相对于化合物(I)，化合物(IV)的用量为约20～约500mol％，优选为约100～约200mol％。
对反应A和反应B的加料顺序没有特别的限制，只要不影响反应就行。
举例来说，(a)可以分别将金属醇盐或金属碳酸盐加到化合物(I)与化合物(II)的混合物或化合物(I)与化合物(IV)的混合物中，或者(b)将化合物(I)与化合物(II)的混合物或化合物(I)与化合物(IV)的混合物，或其中的每一种分别顺序加到事先溶解或悬浮于酰胺中的金属醇盐或金属碳酸盐中，或者(c)分别将化合物(II)或化合物(IV)加到金属醇盐或金属碳酸盐中，该金属醇盐或金属碳酸盐事先溶解或悬浮在酰胺中以制成溶液或悬浮液，且可以向其中加入溶解或悬浮于酰胺中的化合物(I)。
反应A和反应B的反应温度随所使用的醇盐、金属碳酸盐及酰胺的种类而变化。该温度可以从-78℃至酰胺的沸点，优选从-5℃至酰胺的沸点(例如，200℃)。更优选反应温度为-5℃至80℃。
反应A和反应B的反应时间为例如0.5～20小时。
在反应A和反应B中，反应可以在存在季铵盐如四丁基溴化铵等；碱金属或碱金属盐如碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠等；冠醚等的存在下进行，以促进反应。
在反应A中得到的化合物(III)可以按下面所述的方法进行酰胺化，以制备化合物(V)：
酰胺化反应是根据本身已知的方法来进行的。即，使用其中的化合物(III)与下式所代表的化合物
                      HNR8R9    (VI)该式中的符号的定义同上，或其盐(该盐的实例如所述的化合物(I)的盐等)利用缩合剂(例如，二环己基碳二酰亚胺等)直接进行缩合的方法，其中化合物(III)的活性衍生物与化合物(VI)适当地进行反应的方法，Organic FunctionalGroup Preparations，Second Edition，pp.316-355，ACADEMIC PRESS INC.中描述的方法，或者其它方法。
如本文中所使用的，化合物(III)的活性衍生物的实例有酸酐，酰卤(酰氯，酰溴)，imidazolide，混合酸酐(例如，与碳酸甲酯、碳酸乙酯或碳酸异丁酯等的酸酐)等。例如，使用酰卤时，反应在碱的存在下于不对反应产生影响的溶剂中进行。作为碱的实例，可以提及三乙胺，N-甲基吗啉，N，N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等。作为不对反应产生影响的溶剂的实例，可以提及卤代烃如氯仿，二氯甲烷等；芳烃如苯，甲苯等；醚如四氢呋喃，二氧己环等；乙酸乙酯，水等。这些溶剂可以适当的混合比混合使用。相对于化合物(III)，化合物(VI)的用量为1～10摩尔当量，优选为1～3摩尔当量。反应温度一般从-30℃至100℃，反应时间为0.5～20小时。当使用混合酸酐时，化合物(III)与氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯，氯碳酸异丁酯等)在碱(例如，三乙胺，N-甲基吗啉，N，N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等)的存在下进行反应，然后使反应混合物与化合物(VI)反应。相对于化合物(III)，化合物(VI)的用量为1～10摩尔当量，优选为1-3摩尔当量。反应温度一般为-30℃至100℃，反应时间为0.5～20小时。
化合物(III)和如此得到的化合物(V)可以通过已知的分离与纯化方法，如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、活性炭处理等，进行分离和纯化。即在反应之后可以通过本身已知的方法进行萃取，如用不溶或微溶于水的有机溶剂与水的混合溶剂萃取。不溶或微溶于水的有机溶剂可以是任何有机溶剂，只要它能够溶解目标化合物，并优选芳烃，如甲苯；酯如乙酸乙酯等；醚如二异丙醚，叔丁基甲基醚，四氢呋喃等。
如果需要，可以采用洗涤方法，其中包括在反应完成之后保持反应混合物为碱性，以便使目标化合物以盐的形式溶解于水中，用不溶或微溶于水的有机溶剂洗涤所得到的溶液，及酸化该溶液，以便使该盐转变为游离形式的目标化合物。可以进一步采用洗涤方法，其中包括用任选浓度的盐水或水洗涤含有游离状态的目标化合物的不溶或微溶于水的有机溶剂。
另外，目标化合物可以通过本身已知的方法如重结晶等进行纯化。这种重结晶可以这样来进行，即利用加热条件下的溶解度差异，于目标化合物在特定温度下不溶或微溶于其中的溶剂(例如，二异丙醚，叔丁基甲基醚，正己烷等)中进行；或者利用混合溶剂的溶解度差异，通过将目标化合物溶解于可溶或易溶解该化合物的溶剂(例如，四氢呋喃，丙酮等)，并加入其中不溶或微溶目标化合物的溶剂(例如，二异丙醚，叔丁基甲基醚，正己烷，水等)进行，等等。
用于每一前述反应的原料化合物可以通过例如下列方法来合成。
化合物(I)可以这样合成：(1)根据Chemical and Pharmaceutical Bulletin，vol.19，p.2050(1970)中所描述的方法，使丁二酮肟在酸的存在下与苯甲醛反应，以将该化合物转化成N-氧化物，使该化合物与草酰氯、三氯氧磷等反应，得到氯甲基化合物，(2)根据Journal of Chemical Society，ChemicalCommunications，vol.9，p.582(1988)所描述的方法，通过使该氯甲基化合物在碱的存在下与对羟基苯甲醇反应而将其转化成苯甲醛化合物，或者根据Journal of Organic Chemistry，vol.57，p.589(1992)中所描述的方法，使该氯甲基化合物在碱的存在下与对羟基苯甲醛反应，同时根据TetrahedronLetters，vol.28，p.2473(1987)中所描述的方法，利用还原剂如硼氢化钠还原该化合物，以合成羟甲基化合物，及(3)根据Joumal of MedicinalChemistry，vol.29，p.1589(1986)中所描述的方法，使该化合物与亚硫酰氯等反应。化合物(I)还可以根据与这些方法类似的方法来合成。
化合物(II)和化合物(IV)可以根据Pharmazie，vol.38，p.313(1983)或ActaCrystallographica，vol.C50，p.78(1994)中所描述的方法来合成，即根据其中包括使酮与羟胺在碱的存在下进行反应的方法或与之类似的方法来合成。
如此制备的化合物(I)，化合物(II)和化合物(IV)在通过已知方法分离与纯化之后可以分别用于本发明的制备方法，或者用作本发明制备方法的反应混合物。
本发明实施方案的最佳方式
下面参照参考例和实施例对本发明进行解释，不能认为所述参考例和实施例是限制性的。
                            实施例
参考例1
4-(羟基亚氨基)-4-苯基丁酸的制备
室温下，将苯甲酰基丙酸(10g)悬浮于甲醇(300ml)中，并加入盐酸羟胺(46.8g)和乙酸钠(138g)。在22-27℃的室温下搅拌该混合物4.5小时之后，于24-26℃的冷却下加入纯水(500ml)。在25℃下加入晶种，并在室温下搅拌该混合物1小时，然后在约30分钟内冷却至10℃，并在5-10℃下搅拌约2小时。通过过滤收集所沉淀的固体，用纯水(100ml×2)洗涤并减压干燥(40℃)，得到4-(羟基亚氨基)-4-苯基丁酸(94.4g)，其为白色的固体，产率为87.1％。1H-NMR(DMSO-d6-300MHz)δppm 2.40(2H，t，7.6Hz)，2.71(2H，t，7.6Hz)，7.37-7.42(3H，m)，7.62-7.65(2H，m)，11.31(1H，s)，12.15(1H，s)
参考例2
步骤1：4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑的制备
将苯甲醛(342g)和乙酸(800ml)加到2，3-丁二酮肟(300g)中，并在室温下搅拌该混合物以进行溶解，然后冷却。发生盐酸气，以便在5℃下吹入该混合物中，并且在10-25℃连续吹入盐酸气5小时。在10-15℃下，于约1小时内加入二异丙醚(1200ml)，并将该混合物在5-10℃下老化1小时。通过过滤收集所沉淀的固体并用二异丙醚(400ml)洗涤两次，得到微黄的白色固体(未干燥，527g)。将其中的120g悬浮于四氢呋喃(360ml)中，冷却，并在3-6℃下于40分钟内加入亚硫酰氯(117ml，191g)的四氢呋喃(240ml)溶液。在约1小时内将该混合物加热至25℃，搅拌并加热回流(66℃)该混合物6小时。在约1小时内将混合物冷却至27℃，并在5-10℃的冰冷却下搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀的固体并用四氢呋喃(24ml×2)洗涤，得到4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(未干燥，119g)，其为微黄的白色固体。向其中的23.7g中加入(悬浮)乙腈(57.9ml)，并在21℃下加入纯水(9.7ml)以进行溶解。在21-24℃下于约1小时内加入纯水(96.5ml)，将该混合物冷却并于5-10℃下搅拌3小时。通过过滤收集所沉淀的固体，用纯水(20ml×2)洗涤并减压干燥(40℃)，得到4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(15.9g)，其为微黄的白色固体，产率为56.7％。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 4.73(3H，s)，4.46(2H，s)，7.41-7.46(3H，m)，7.99-8.02(2H，m)
步骤2：{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇的制备
将4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(50.0g)溶解于二甲基乙酰胺(200ml)中，并在室温下加入对羟基苯甲醛(30.9g)和碳酸钾(49.9g)。加热该混合物并在50-65℃下搅拌4小时。冷却该混合物，并在5-13℃下加入硼氢化钠(9.11g)。搅拌约5分钟之后，将该混合物在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，于20-21℃时加入甲醇(50ml)，并在冰冷却下，于21-24℃时加入水(50ml)。在冰冷却下，于18-25℃时加入浓盐酸(50ml)，并在冰冷却下，于23℃时加入水(50ml)。停止搅拌并使反应混合物在室温下静置过夜。通过过滤收集所沉淀的固体并用水(150ml)洗涤两次。将固体减压(40℃)干燥，得到{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇(68.3g)，其为微黄的棕色固体，产率为96.0％。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.44(3H，s)，4.62(2H，s)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝7Hz)，7.42-7.46(3H，m)，8.00-8.03(2H，m)
步骤2′：{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇的制备
将4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(5.00g)，对羟基苯甲醇(3.29g)和碳酸钾(6.66g)悬浮于二甲基甲酰胺(25ml)中，并在50℃下搅拌该悬浮液3.5小时。冷却反应混合物并在不高于15℃下加水(25ml)。搅拌该混合物约5分钟，并在约5℃的冰冷却下搅拌约1小时。通过过滤收集结晶，并用水(15ml)洗涤两次且在50℃下减压干燥，得到目标产物(6.85g)，产率为96％。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.44(3H，s)，4.62(2H，s)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝7Hz)，7.42-7.46(3H，m)，8.00-8.03(2H，m)
步骤3：4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑的制备
加入{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇(300g)，四氢呋喃(750ml)和甲苯(750ml)，并将该混合物冷却至5℃。在不高于15℃下于10分钟内滴加亚硫酰氯(88ml)，并使该混合物于10-15℃下反应1小时。在相同的温度下于约10分钟内滴加10％的盐水(900ml)，并将混合物静置30分钟，分层并向有机层加入活性炭(15g)。搅拌该混合物约1小时，滤出活性炭并用甲苯(300ml)洗涤该混合物。将有机层浓缩至约805g，然后加热至约60℃以溶解结晶，紧接着静置冷却。混合物在30分钟内冷却至约25℃，然后在约30分钟内滴加正己烷(1800ml)。将混合物冷却至5℃左右并老化1小时。通过过滤收集结晶并用冷的甲苯-正己烷(1∶3)(600ml)洗涤。结晶在40℃下减压干燥，得到微黄色的4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(280.0g)，产率为87.9％。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(3H，s)，4.57(2H，s)，5.00(2H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz)，7.32(2H，d，J＝7Hz)，7.41-7.46(3H，m)，8.00-8.03(2H，m)
参考例3
8-(羟基亚氨基)-8-苯基辛酸的制备
将苯甲酰基乙酸乙酯(2.50g)，6-溴己酸乙酯(3.67g)，碳酸钾(2.25g)和碘化钠(2.50g)悬浮于1-甲基-2-哌啶酮(12.5ml)中，并在60℃下搅拌该悬浮液6小时。向反应混合物加入水(25ml)和甲苯(7.5ml)，并萃取该混合物。甲苯层用水(7.5ml)洗涤并减压浓缩，得到黄色的油状物。将浓缩物溶解于甲醇(7.5ml)并再次浓缩。将黄色的油状物溶解于甲醇(12.5ml)改性的乙醇，并在室温下加入4N的氢氧化钠溶液(12.5ml)。将混合物回流1小时并冷却至不高于室温(25℃)。加入盐酸羟胺(1.08g)并将混合物回流9小时。使混合物冷却至室温(不高于25℃)并滴加3N的盐酸(9ml)，然后进行结晶。结晶在冰冷却下老化1小时，用过滤收集并用水(10ml)洗涤。40℃下真空干燥结晶3小时，得到淡黄色的结晶。将所得到的结晶悬浮于丙酮(12.5ml)和蒸馏水(12.5ml)中，并且回流溶解。使混合物冷却至室温，结晶并在冰冷却下老化1小时。过滤收集所得到的结晶，用蒸馏水(12.5ml)洗涤并40℃下真空干燥4小时，得到目标产物，其为淡黄色的结晶(1.96g，产率60.4％)。1H-NMR(DMSO-d6-300MHz)δppm；1.28-1.50(8H，m)，2.17(2H，t，J＝7)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，7.37-7.45(3H，m)，7.61-7.67(2H，m)，11.10(1H，s)，12.01(1H，br)
参考例4
4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1-3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酰胺的制备
将(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1-3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(0.5g)溶解于乙酸乙酯(5ml)并用冰进行冷却。在相同温度下搅拌三乙胺(0.18ml)10分钟并在连续的冰冷却下滴加氯甲酸乙酯(0.14g)。冰冷却下，搅拌该混合物30分钟。冰冷却下，滴加浓氨水(0.5ml)并在相同的温度下搅拌混合物30分钟。使反应混合物升至室温，并在搅拌1小时之后加入二异丙基醇(5ml)。将混合物在冰冷却下搅拌1小时并过滤。所得结晶用冷的二异丙基醇(3ml)洗涤并在50℃下真空干燥3小时，得到目标产物，其为白色的结晶(0.43g，0.92mmol，产率86.4％)。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm；2.41-2.49(5H，m)，3.04-3.10(2H，t，J＝7Hz)，5.05(3H，s)，5.18(2H，s)，5.18(1H，br)，5.45(1H，br)，7.00(2H，d，J＝7Hz)，7.35-7.38(5H，m)，7.42-7.45(3H，m)，7.63-7.66(2H，m)，8.00-8.03(2H，m)
参考例5
4-(羟基亚氨基)-4-苯基丁酰胺的制备
将4-氧-4-苯基丁酰胺(60.0g)悬浮于甲醇(216ml)中并在室温下加入盐酸羟胺(25.8g)和乙酸钠(30.6g)。25℃下搅拌该混合物2小时。在25-26℃时加入纯水(360ml)并在22℃时加入晶种(0.5mg)。室温搅拌30分钟之后，将混合物在1小时内冷却至10℃，并在5-10℃下搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀的固体，用纯水(50ml)洗涤并减压(40℃)干燥，得到4-(羟基亚氨基)-4-苯基丁酰胺(34.5g)，其为淡紫的白色固体，产率为53.0％。1H-NMR(DMSO-d6-300MHz)δppm；2.19-2.27(2H，m)，2.86-2.92(2H，m)，6.80(1H，brs)，7.31(1H，brs)，7.35-7.42(3H，m)，7.63-7.66(2H，m)，11.25(1H，s)。
参考例6
{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇的制备
(1)将2，3-丁二酮肟(300g)和苯甲醛(342g)加到乙酸(900ml)中并搅拌该混合物。在10-25℃下，将盐酸气(311g)吹到所得溶液中，并在冷却下加入二异丙醚(1200ml)。将反应混合物在0-10℃下搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀的固体，用二异丙醚(400ml)洗涤两次，并在25℃下真空干燥，得到微黄的白色固体(524.5g)。将该固体(21.72g)悬浮在甲苯(130ml)与N，N-二甲基甲酰胺(2.4ml)的混合溶剂中。将所得悬浮液加热至70-75℃，加入亚硫酰氯(8.84ml)，并搅拌该混合物1.5小时。将反应混合物冷却至25-30℃并加水(132ml)。搅拌该混合物并静置。分出有机层并用7％的碳酸氢钠水溶液(132ml)洗涤。加入N，N-二甲基乙酰胺(40ml)并减压浓缩该混合物。
(2)单独地在氮气流下将对羟基苯甲醇(11.92g)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(40ml)中并在不高于15℃下滴加28％的甲醇钠(20.4g)。将所得到的混合物加热至25℃并搅拌该混合物1小时。25℃下，将所得的溶液在0.5小时内滴加到前述(1)中得到的浓缩物中，并将该混合物在50℃下搅拌3小时。向反应混合物中加水(20ml)，并在25℃下滴加2N的盐酸(6ml)以将混合物的pH调整到7。将甲醇(18ml)和甲苯(120ml)加到所得的混合物中并滴加水(200ml)。搅拌混合物0.5小时，并将所得混合物冷却至0-10℃且搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀的结晶并用水(100ml)洗涤两次。通过加热于30-40℃下将所得的湿结晶溶解于四氢呋喃(112ml)，搅拌15分钟之后，将混合物逐步冷却至25℃。在相同温度下，向所得溶液中滴加水(170ml)，搅拌1小时之后，冷却混合物并搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀的结晶，用水(40ml)洗涤并减压干燥，得到目标产物(19.4g，产率53.4％)。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.44(3H，s)，4.62(2H，s)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝7Hz)，7.42-7.46(3H，m)，8.00-8.03(2H，m)
实施例1
(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1-3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸的制备
加入叔丁醇钠(3.22g)和二甲基乙酰胺(35ml)并搅拌溶解。将混合物冷却至15℃左右，并在14-17℃下于10分钟内滴加4-(羟基亚氨基)-4-苯基丁酸(3.30g)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液，且在约15℃左右和搅拌下老化该混合物1小时。将4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(5.0g)分成四份，并于15-16℃下每10分钟向其中加入一份。然后使该混合物在室温下反应约5.5小时。按此顺序向反应混合物中加入水(25ml)和1N的NaOH(1ml)，并在20℃左右搅拌该混合物1小时。加入甲苯(10ml)并搅拌该混合物。分层之后，浓缩水层(77.3g)，直到内容物的重量变成59.4g。在25℃左右，向该水层滴加2N的HCl以调整混合物的pH为7.0。加入晶种并搅拌混合物1小时使结晶沉淀。在15分钟内进一步滴加2N的HCl，以调整混合物的pH为4.0。搅拌混合物1小时以老化结晶。过滤结晶，用水洗涤并在40℃下减压干燥，得到4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1-3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(6.56g)，其为白色的结晶，产率为87.5％。通过回流加热将该结晶溶解于丙酮(38ml)并加入活性炭(0.33g)的丙酮悬浮液(2ml)。回流加热下搅拌10分钟之后，滤出活性炭并用加热的丙酮(16ml)洗涤。合并母液和洗涤液并通过搅拌逐步冷却。将混合物在35-40℃下搅拌3小时并在30分钟内冷却至25℃左右，且在相同的温度下搅拌3小时。将混合物在室温下静置过夜并在30分钟内冷却至5℃。在相同的温度下搅拌混合物3小时。在5℃于30分钟内加入纯水(40ml)并在相同的温度下搅拌混合物3小时。过滤收集沉淀的结晶并用纯水(30ml)洗涤两次。在50℃下减压干燥该结晶，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(5.8g)，其为白色的结晶，产率为89％。熔点：137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)
 实施例2
(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸的制备
(实施例2的步骤3～4中，不进行分离的4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑的方法)
加入{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇(5.0g)，四氢呋喃(12.5ml)和甲苯(12.5ml)并冷却至2.5℃。在2.5-15℃下滴加亚硫酰氯(1.5ml)并使混合物在12-15℃下反应1小时。在12-15℃下滴加10％的盐水(15ml)，搅拌之后，混合物分层。有机层浓缩至约15g，将N，N’-二甲基乙酰胺(10ml)加到浓缩物中以溶解结晶。将该混合物进一步减压浓缩并蒸馏甲苯，得到反应混合物(约15g)。向该反应混合物中加入4-(羟基亚氨基)-4-苯基丁酸(3.50g)和N，N’-二甲基乙酰胺(15ml)并使其溶解于其中，其后将氮气引入反应器。冷却至5℃之后，在3-8℃下于10分钟内滴加叔丁醇钠(3.41g)的N，N’-二甲基乙酰胺(10ml)溶液。在5℃左右搅拌30分钟之后，于15分钟内将混合物加热至25℃，并在25℃左右和搅拌下反应约5小时。加入1N的NaOH(1ml)并在30℃左右搅拌该混合物1小时。加入甲苯(10ml)和水(19ml)，搅拌混合物5分钟之后，分出水层(65.0g)并浓缩至49g。向该保持约25℃的水层中滴加2N的HCl以将混合物的pH调整至7.0。加入晶种并搅拌混合物1小时以使结晶沉淀。在15分钟内进一步滴加2N的HCl以将混合物的pH调整至4.0。搅拌该混合物1小时以老化结晶。过滤收集结晶，用水洗涤并在50℃下减压干燥，得到目标化合物，其为黄白色的结晶(6.11g，产率77％)。熔点：137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)
实施例3
(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸的纯化(利用四氢呋喃和叔丁基甲基醚)
将(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(4.00g)溶解于四氢呋喃(12ml)(27℃)。室温(25-27℃)下，加入叔丁基甲基醚(16ml)并搅拌混合物1小时。在相同的温度下，进一步加入叔丁基甲基醚(12ml)并搅拌混合物1.5小时。冰冷却该混合物，并于约5℃下搅拌3小时之后，通过过滤收集所沉淀的固体，用叔丁基甲基醚(4ml)洗涤两次并减压干燥(50℃)，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(3.27g)，其为白色的固体，产率为81.8％。熔点：137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)
实施例4
(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸的纯化(利用四氢呋喃和正己烷)
将(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(1.38g)溶解于四氢呋喃(4.2ml)(接近25℃)。室温(25℃)下加入正己烷(4.2ml)并搅拌该混合物约10分钟。冰冷却该混合物，并于约5℃下搅拌30分钟之后，通过过滤收集所沉淀的固体并减压(40℃)干燥，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(0.93g)，其为白色的固体，产率为67.4％。熔点：137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)
实施例5
(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸的纯化(利用四氢呋喃和二异丙醚)
将(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(5.00g)溶解于四氢呋喃(15ml)(26℃)。室温(25-27℃)下加入二异丙醚(20ml)并搅拌该混合物1小时。冰冷却该混合物，并于约5℃下搅拌2小时之后，通过过滤收集所沉淀的固体，用二异丙醚(5ml)洗涤两次，并减压(50℃)干燥，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(4.02g)，其为白色的固体，产率为80.4％。熔点：137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)
实施例6
(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸的纯化(利用丙酮、四氢呋喃和水)
将(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(4.00g)悬浮于丙酮(16ml)(25℃)中。室温下(25℃)加入四氢呋喃(12ml)以进行溶解。冰冷却该混合物，并于约5℃下搅拌8.5小时之后，使反应混合物在冰箱中静置过夜。冰冷却该反应混合物，并在5℃左右加入H2O(12ml)，在5℃左右的相同温度下搅拌混合物8.5小时。通过过滤收集所沉淀的固体，用水(4ml)洗涤两次，并减压(40℃)干燥，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(3.22g)，其为白色的固体，产率为80.5％。熔点：137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)
实施例7
(E)-8-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-8-苯基辛酸的制备
将(E)-8-(羟基亚氨基)-8-苯基辛酸(1.0g)和4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(1.26g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)，并冰冷却该溶液。在不高于-5℃的温度下，向反应混合物中加入叔丁醇钠(0.85g)，并将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N的盐酸，并用乙酸乙酯(20ml)萃取该混合物。有机层用10％的盐水(20ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层并向所得残余物(棕色油状物)中加入丙酮/水(1/1)(20ml)。回流下溶解该混合物并使之冷却结晶。通过过滤收集结晶，用H2O(5ml)洗涤并在50℃真空干燥4小时。将丙酮/水(2/1)(30ml)加到所得的结晶中，回流下溶解该混合物，并使之冷却结晶。通过过滤收集结晶并用水(5ml)洗涤。将结晶在0℃下真空干燥4小时，得到目标产物，其为白色的结晶(1.55g，产率86％)。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 1.14-1.17(4H，br)，1.30-1.46(4H，br)，2.09(2H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.74(2H，t，J＝7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，6.99(2H，d，J＝7Hz)，7.35-7.46(8H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.00-8.03(2H，m)
实施例8
(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酰胺的制备
将4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)，并在室温下加入4-(羟基亚氨基)-4-苯基丁酰胺(613mg)和无水碳酸钾(970mg)。将混合物在50℃下搅拌4小时。在相同的温度下加入丙酮(4.0ml)并在相同的温度下于约20分钟内加入纯水(5.0ml)。在约20分钟内将混合物冷却至30℃，并在25℃左右搅拌约1小时。通过过滤收集所沉淀的固体，用纯水(2ml)洗涤两次并减压(40℃)干燥，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酰胺(1.20g)，其为淡绿的白色固体，产率为80.2％。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm；2.41-2.49(5H，m)，3.04-3.10(2H，t，J＝7Hz)，5.05(3H，s)，5.18(2H，s)，5.18(1H，br)，5.45(1H，br)，7.00(2H，d，J＝7Hz)，7.35-38(5H，m)，7.42-7.45(3H，m)，7.63-7.66(2H，m)，8.00-8.03(2H，m)
实施例9
(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸的制备
(1)将{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇(5.0g)，四氢呋喃(12.5ml)和甲苯(12.5ml)的混合物冷却至不高于10℃。在不高于15℃的情况下，滴加亚硫酰氯(1.44ml)，并将混合物在20-30℃下搅拌1小时。在20-30℃下，滴加10％的盐水(25ml)至反应混合物中并使之静置，分出有机层。向有机层中加入10％的盐水(25ml)并使混合物静置，且分出有机层。向有机层中加入N，N-二甲基乙酰胺(20ml)，并在50-55℃的外部温度和减压下蒸发出溶剂(20-30ml)。向剩余物中加入甲苯(13ml)，并在50-55℃的外部温度和减压下蒸发出溶剂(8-18ml)。向剩余物中加入甲苯(13ml)，并在50-55℃的外部温度和减压下蒸发出溶剂(8-18ml)。
(2)在20-30℃下，单独地将叔丁醇钠(2.92g)加到N，N-二甲基乙酰胺(25ml)中。将所得混合物冷却至15-20℃，滴加4-(羟基亚氨基)-4-苯基丁酸(3.11g)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液，并将混合物在20-30℃下搅拌1小时。
在20-30℃下，向所得溶液中滴加在前述(1)中得到的浓缩物，并在相同的温度下搅拌该混合物2小时。在20-30℃下，向所得溶液中加入叔丁醇钠(0.33g)，并在相同的温度下搅拌该混合物2小时。将反应混合物冷却至不高于10℃，滴加水(25ml)，然后加入1N的氢氧化钠水溶液(1ml)，并将混合物在20-30℃下搅拌1小时。向混合物中加入甲苯(20ml)并搅拌该混合物，使之静置并分出水层。向水层中加入甲苯(10ml)并搅拌该混合物，使之静置。分出水层并减压浓缩之。在20-30℃下，向其中滴加2N的盐酸以将混合物的pH调节至7.0。将所得混合物在20-30℃下搅拌1小时，并滴加2N的盐酸，以将混合物的pH调整至4。在20-30℃下，将所得混合物搅拌1小时，并通过过滤收集结晶。所得结晶用水(20ml)洗涤并真空干燥，得到目标产物(6.19g，产率77.7％)，其为淡黄色的结晶。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)
实施例10
(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸的纯化
32-34℃下，将(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苄基}氧基)亚氨基]-4-苯基丁酸(5.0g)溶解于丙酮(15ml)与四氢呋喃(12.5ml)的混合溶剂中。向所得溶液中加入活性炭(0.25g)并在相同的温度下搅拌该混合物0.5小时，然后过滤之。滤出活性炭并用四氢呋喃(2.5ml)和丙酮(2.5ml)洗涤，并将洗涤液与滤液合并。在20-30℃下，向所得混合物中加水(17.5ml)，并在相同的温度下搅拌该混合物1小时，然后在35-40℃下再搅拌1小时。将所得混合物逐步冷却至20-30℃，并在0-10℃下搅拌1小时，然后通过过滤收集沉淀的结晶。所得结晶用冷却至0-10℃的丙酮/水＝3/7(10ml)洗涤并真空干燥，得到目标产物(4.10g，产率82.0％)，其为白色固体。熔点：137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)
工业实用性
根据本发明的制备方法，可以高产率和高质量得到具有抗糖尿病活性的氧亚氨基-链烷酸衍生物(III)和(V)，无须使用硅胶柱色谱的纯化步骤。另外，本发明的制备方法在可操作性方面也是优越的。因此，本发明的制备方法是一种有效的工业生产方法。

Claims (14)

1.一种制备下面式(III)所示化合物或其盐的方法
Figure A0081673700021
其中R1     为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X       为化学键，-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6为氢原子或任选取代
    的烷基)；n       为1～3的整数；Y       为氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7为氢原子或任选
    取代的烷基)；环A     为任选具有1～3个其它取代基的苯环；p       为1～8的整数；R2     为氢原子或任选取代的烃基或任选取代的杂环基；q       为0～6的整数；m       为0或1；而R4和R5  相同或相异且每个为氢原子或任选取代的烃基或者R4可能
          与R2连接形成环，该方法包括使下面式(I)所示的化合物或其盐
Figure A0081673700022
其中Z为卤原子或OSO2R10(R10为具有1～4个碳原子的烷基或具有6～10个碳原子且任选被具有1～4个碳原子的烷基取代的芳基)，式中其它符号的定义同上，与下面式(II)所示的化合物或其盐其中各符号的定义同上，在金属醇盐的存在下于酰胺中进行反应。
2.权利要求1的制备方法，其中该金属醇盐为碱金属C1-4醇盐。
3.权利要求2的制备方法，其中该碱金属C1-4醇盐为叔丁醇钠。
4.权利要求1的制备方法，其中该酰胺为N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
5.权利要求4的制备方法，其中该酰胺为N，N-二甲基乙酰胺。
6.权利要求1的制备方法，其中该金属醇盐为叔丁醇钠而该酰胺为N，N-二甲基乙酰胺。
7.权利要求1的制备方法，其中式(III)所示的化合物为(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸或其盐。
8.权利要求1的制备方法，其中式(III)所示的化合物为(E)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-8-苯基辛酸或其盐。
9.一种制备下面式(V)所示化合物或其盐的方法
Figure A0081673700031
其中R8和R9相同或相异且每个为氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的酰基，或者R8和R9可能连接形成环，其它符号的定义同权利要求1的定义，该方法包括使式(III)所示的化合物或其盐酰胺化，该化合物或其盐是根据权利要求1的制备方法制备的。
10.权利要求9的制备方法，其中式(V)所示的化合物为(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺或其盐。
11.一种制备下面式(V)所示化合物或其盐的方法
Figure A0081673700032
其中R1     为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X       为化学键，-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6为氢原子或任选取代的
    烷基)；n       为1～3的整数；Y       为氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7为氢原子或任选取
    代的烷基)；环A     为任选具有1～3个其它取代基的苯环；p       为1～8的整数；R2     为氢原子或任选取代的烃基或任选取代的杂环基；q       为0～6的整数；m       为0或1；R8和R9  相同或相异且每个为氢原子，任选取代的烃基，任选取代的杂
    环基，任选取代的酰基，或者R8和R9可能连接形成环；和R4和R5  相同或相异且每个为氢原子或任选取代的烃基，或者R4可能与
    R2连接形成环，该方法包括使式(I)所示的化合物或其盐其中Z为卤原子或OSO2R10(R10为具有1～4个碳原子的烷基，具有6～10个碳原子且任选被具有1～4个碳原子的烷基取代的芳基)；式中其它符号的定义同上，与下面式(IV)所示的化合物或其盐
Figure A0081673700042
其中各符号的定义同上，在金属碳酸盐的存在下于酰胺中进行反应。
12.权利要求11的制备方法，其中该金属碳酸盐为碱金属碳酸盐。
13.权利要求11的制备方法，其中该酰胺为N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
14.权利要求11的制备方法，其中式(V)所示的化合物为(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酰胺或其盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR031078A1 (es) * 1999-10-29 2003-09-10 Takeda Pharmaceutical Compuesto acido (e)-4-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxalilmetoxi)benziloxiimino]-4-fenilbutirico cristalino, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para fabricar esta ultima.
EP1229026A4 (en) * 1999-11-10 2003-09-24 Takeda Chemical Industries Ltd ALKOXYIMINOALKANSÄURE DERIVATIVES
PL356745A1 (en) * 1999-11-10 2004-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd Body weight gain inhibitors
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR102027287B1 (ko) 2011-08-30 2019-10-01 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
EP2751086A4 (en) 2011-08-30 2015-09-16 Chdi Foundation Inc KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF AND METHOD OF USE THEREOF
EA034528B1 (ru) 2014-07-17 2020-02-17 Сиэйчдиай Фаундэйшн, Инк. Способ лечения нарушений, связанных с вич

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5512581A (en) 1994-07-18 1996-04-30 Abbott Laboratories Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JP3518819B2 (ja) 1994-12-19 2004-04-12 株式会社トクヤマ チアゾール誘導体結晶
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