JP2007502288A - オキシム置換イミダゾ含有化合物 - Google Patents
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Abstract
1−位にオキシム置換基を有するイミダゾ含有化合物(たとえば、イミダゾキノリン、イミダゾナフチリジン、およびイミダゾピリジン)、それらの化合物を含む医薬品組成物、中間体、ならびに、動物におけるサイトカイン生合成を誘導するための免疫調節薬として、ならびにウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含む疾患の治療における、それら化合物の使用方法が開示されている。
Description
関連出願の相互参照
本発明は、米国仮出願第60/494608号(出願日2003年8月12日)および米国仮出願第60/494605号(出願日2003年08月12日)の優先権を主張するものであり、それらのいずれをも参照により本明細書に援用する。
本発明は、米国仮出願第60/494608号(出願日2003年8月12日)および米国仮出願第60/494605号(出願日2003年08月12日)の優先権を主張するものであり、それらのいずれをも参照により本明細書に援用する。
1950年代に1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン環系が開発され、抗マラリア剤として使用することが可能と考えられる、1−(6−メトキシ−8−キノリニル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが合成された。それに続けて、様々な置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの合成が報告された。たとえば、1−[2−(4−ピペリジル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンは、抗痙攣薬および心血管作動薬の候補として合成された。さらに、いくつかの2−オキソイミダゾ[4,5−c]キノリンも報告されている。
ある種の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミおよびその1−置換および2−置換誘導体は後になって、抗ウイルス薬、気管支拡張薬および免疫調節薬として有用であることが見出された。その後、ある種の置換した1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン、キノリン−4−アミン、テトラヒドロキノリン−4−アミン、ナフチリジン−4−アミン、およびテトラヒドロナフチリジン−4−アミン化合物、さらにはある種の類似体のチアゾロおよびオキサゾロ化合物が合成されたが、それらは免疫応答調節薬(IRM)として有用であることが見出され、各種の障害の治療において有用なものとなった。
サイトカイン生合成の誘導またはその他の機序により免疫応答を調節する能力を有する化合物に対する関心と必要性は、依然として続いている。
本発明は、動物においてサイトカインの生合成を誘導するのに有用な、新しいタイプの化合物を提供する。そのような化合物は次の式Iのもの:
および、さらに詳しくは、次の式IIのものであるが:
ここで、X、RA、RB、R1、R2、R’、およびR’’は、以下において定義するものである。
そのような化合物の例としては、以下の式III、IV、およびVのイミダゾキノリン、ならびに式VIIのイミダゾテトラヒドロキノリンなどが挙げられる。
ここで、X、R、R’、R’’、n、m、R1、R2、およびR3は、以下において定義するものである。
そのような化合物例としてはさらに、以下の式VIIIのイミダゾナフチリジン、および以下の式IXのイミダゾテトラヒドロナフチリジンなどが挙げられる。
ここで、X、n、m、R、R’、R1、R2、およびR3は、以下において定義するものである。
式Iの化合物は、動物に投与したときに、サイトカインの生合成を誘導(たとえば、少なくとも1種のサイトカインの合成を誘導)したり、別な方面で免疫応答を調節したりする機能を有しているために、免疫応答調節薬として有用である。そのため、これらの化合物は、免疫応答における変化の影響を受ける、ウイルス性疾患および腫瘍のような各種の症状を治療するのに有用なものとなっている。
本発明はさらに、式Iの化合物の有効量を含む医薬品組成物、および動物に式Iの化合物の有効量を投与することによる、動物におけるサイトカイン生合成を誘導し、動物におけるウイルス感染を治療し、および/または腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
さらに、式Iの化合物、およびそれらの化合物を合成するのに有用な中間体を合成する方法も提供する。
本明細書で使用するとき、不定冠詞の「a」、「an」、定冠詞の「the」、「少なくとも1種」、および「1種または複数」という用語は、相互に言い換え可能として使用される。
「含む(comprise)」およびその関連語は、それらの用語が本明細書および特許請求項において使用された場合、限定的な意味は有していない。
上述の本発明についての概要は、本発明の開示された実施態様のそれぞれやすべての実施についての記述を意図したものでない。以下の記述において、実施態様の例を挙げてより具体的に説明する。本明細書のいくつかの場所においては、例を列挙することによって見本を示しているが、それらの例を種々組み合わせて使用することも可能である。それぞれの場合において、引用したリストは代表的な群を与えているだけのことであって、すべてを網羅したリストと受け取ってはならない。
本発明は、以下の式I〜IXの化合物を提供し、
さらには、以下の式X〜XVIIIの中間体を提供する。
ここで、E、X、R、R’、R’’、n、m、R1、R2、R3、RA、RB、RA1、およびRB1は、以下において定義するものである。
1つの実施態様において、本発明は式I:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
RAおよびRBは、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
或いは、RAとRBが合体して、縮合アリール環またはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成するが、ここで、前記アリール環またはヘテロアリール環は非置換であるか、または1つまたは複数のR’’’基によって置換されているか;
或いは、RAとRBが合体して、場合によってはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含み、非置換であっても、あるいは1つまたは複数のR基によって置換されていてもよい、縮合飽和5〜7員環を形成し;
Rは、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R”は、水素または非妨害置換基であり;そして
それぞれのR’’’は、非妨害置換基である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
RAおよびRBは、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
或いは、RAとRBが合体して、縮合アリール環またはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成するが、ここで、前記アリール環またはヘテロアリール環は非置換であるか、または1つまたは複数のR’’’基によって置換されているか;
或いは、RAとRBが合体して、場合によってはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含み、非置換であっても、あるいは1つまたは複数のR基によって置換されていてもよい、縮合飽和5〜7員環を形成し;
Rは、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R”は、水素または非妨害置換基であり;そして
それぞれのR’’’は、非妨害置換基である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式II:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
RAおよびRBは、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
或いは、RAとRBが合体して、縮合アリール環またはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成するが、ここで前記アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、または、1つまたは複数のR基で置換されているか、または1つのR3基で置換されているか、または1つのR3基と1つのR基で置換されているか;
或いは、RAとRBが合体して、場合によってはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含み、非置換であっても、あるいは1つまたは複数のR基によって置換されていてもよい、縮合飽和5〜7員環を形成し;
Rは、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
RAおよびRBは、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
或いは、RAとRBが合体して、縮合アリール環またはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成するが、ここで前記アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、または、1つまたは複数のR基で置換されているか、または1つのR3基で置換されているか、または1つのR3基と1つのR基で置換されているか;
或いは、RAとRBが合体して、場合によってはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含み、非置換であっても、あるいは1つまたは複数のR基によって置換されていてもよい、縮合飽和5〜7員環を形成し;
Rは、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式III:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜4の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜4の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式IV:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRおよびR”は独立して、水素および非妨害置換基からなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択され;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRおよびR”は独立して、水素および非妨害置換基からなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択され;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式V:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択され;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択され;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式VI:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式VII:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;そして
nは、0〜4の整数である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;そして
nは、0〜4の整数である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式VIII:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
または、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
または、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式IX:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;そして
nは、0〜3の整数である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;そして
nは、0〜3の整数である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式X:
[式中:
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群より選択されるが、ただし、EがCR3の場合は、mが0、nが0または1であり、さらにただし、EがCRで、mが1の場合は、nが0であり;
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
nは、0〜3の整数であり;
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1であり;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群より選択されるが、ただし、EがCR3の場合は、mが0、nが0または1であり、さらにただし、EがCRで、mが1の場合は、nが0であり;
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
nは、0〜3の整数であり;
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1であり;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式XI:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択され;そして
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択され;そして
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式XII:
[式中:
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群より選択されるが、ただし、EがCR3の場合は、mが0、nが0または1であり、さらにただし、EがCRで、mが1の場合は、nが0であり;
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群より選択されるが、ただし、EがCR3の場合は、mが0、nが0または1であり、さらにただし、EがCRで、mが1の場合は、nが0であり;
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式XIII:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択され;そして
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択され;そして
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式XIV:
[式中:
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群より選択されるが、ただし、EがCR3の場合は、mが0、nが0または1であり、さらにただし、EがCRで、mが1の場合は、nが0であり;
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群より選択されるが、ただし、EがCR3の場合は、mが0、nが0または1であり、さらにただし、EがCRで、mが1の場合は、nが0であり;
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式XV:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
nは、0〜4の整数であり;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択され;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
nは、0〜4の整数であり;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択され;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式XVI:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式XVII:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
1つの実施態様において、本発明は式XVIII:
[式中:
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
または、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択され;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
からなる群より選択され;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
または、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に提示されるいずれの化合物についても、その各種実施態様において、以下の変動基(たとえば、R、R’、R’’、R’’’、R1、R2、R3、m、n、Aなど)のいずれか1つを、各種それらの実施態様においた他の変動基の1つまたは複数と組み合わせることが可能であり、これは、当業者のよく理解するところである。そのようにして得られる変動基の組合せはすべて、本発明の実施態様である。
ある種の実施態様においては、R、R”およびR’’’は独立して、非妨害置換基である。ある種の実施態様においては、それぞれのRおよびR”は独立して、水素および非妨害置換基からなる群より選択される。本明細書において「非妨害」という用語は、その化合物の免疫調節薬活性が破壊されないということを意味する。
ある種の実施態様においては、それぞれのRは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択される。ある種の実施態様においては、それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、R1およびR’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、−S(O)0〜2−アルキル、−S(O)0〜2−アリール、−NH−S(O)2−アルキル、−NH−S(O)2−アリール、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−N(R8)2、−N(R8)−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アルキル、および−C(O)−アルキルからなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル、からなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、R1とR’が共に合体して環系を形成する。その環系の大きさおよび構成成分は、その化合物の免疫調節薬活性を破壊しない(すなわち、それらが非妨害である)限りにおいて、特に制限はない。このことは典型的には、その環系が環の中に5〜8個の原子を含む単環式環系であるか、または複数の環の中に9〜11個の環を含む2環式環系であることを意味している。ある種の実施態様においては、その環系に、1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む。ある種の実施態様においては、その環系には1個または2個のヘテロ原子(たとえば、O、S、N)を含む。
その環系は、場合によっては、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、および−C(O)−アルキルからなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている。さらに、その環系には、N=C部分に結合した芳香族環を含めないということは、当業者の理解するところであろう。
ある種の実施態様においては、R1とR’が合体して、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、およびインダニルからなる群より選択される環系を形成する。
ある種の実施態様においては、R1とR’が合体して、以下の:
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)、および
(ここで、その環の中の原子の総数は4〜9である)。
からなる群より選択される環系を形成することが可能である。
からなる群より選択される環系を形成することが可能である。
ある種の実施態様においては、R’またはR1の少なくとも1つが水素である。ある種の実施態様においては、R’またはR1の少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択されるが、ここで、そのアリール、ヘテロアリール、およびアルキルは、場合によっては置換されていてもよい。ある種の実施態様においては、R’またはR1の少なくとも1つが、アリールまたは置換アリールであり、またR’またはR1の少なくとも1つが、水素である。ある種の実施態様においては、R’またはR1の少なくとも1つが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、またR’またはR1の少なくとも1つが、水素である。
ある種の実施態様においては、R1とR’が共に合体して次式の環系を形成するが、
ここでA’は、−N(−Q−R4)−または−CH2−であり、Qは、単結合または−C(O)−であり、R4はアルキルである。そのような実施態様では、環系が次式の:
であるのが好ましい。
ある種の実施態様においては、R1およびR’がそれぞれメチルである。
ある種の実施態様においては、R”は、水素または非妨害置換基である。ある種の実施態様においては、R”は、−R4、−X’−R4、−X’−Y−R4、および−X’−R5からなる群より選択される。ある種の実施態様においては、R”は、水素、アルコキシアルキレニル、−R4、−X’−R4、または−X’−Y−R4である。ある種のこれら実施態様においては、X’が、C1〜2アルキレン;Yが、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、または−C(R6)−N(OR9)−;そしてR4が、アルキルであるのが好ましい。
ある種の実施態様においては、R”は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン−Y”−アルキル、アルキレン−Y”−アルケニル、アルキレン−Y”−アリール、ならびに、ヒドロキシル、ハロゲン、−N(R8a)2、−C(O)−C1〜10アルキル、−C(O)−O−C1〜10アルキル、−N3、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、および−C(O)−ヘテロアリールからなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキルまたはアルケニル、からなる群より選択される。それらの実施態様においては、Y”は−O−または−S(O)0〜2−である。
ある種の実施態様においては、R”は、水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニル(すなわち、アルキレン−O−アルキル)からなる群より選択される。ある種の実施態様においては、R”は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、R2は、−R4、−X’−R4、−X’−Y−R4、および−X’−R5からなる群より選択される。ある種の実施態様においては、R2は、水素、アルコキシアルキレニル、−R4、−X’−R4、または−X’−Y−R4である。ある種のこれら実施態様においては、X’が、C1〜2アルキレン;Yが、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、または−C(R6)−N(OR9)−;そしてR4が、アルキルであるのが好ましい。
ある種の実施態様においては、R2は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン−Y”−アルキル、アルキレン−Y”−アルケニル、アルキレン−Y”−アリール、ならびに、ヒドロキシル、ハロゲン、−N(R8a)2、−C(O)−C1〜10アルキル、−C(O)−O−C1〜10アルキル、−N3、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−アリール、および−C(O)−ヘテロアリールからなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキルまたはアルケニル、からなる群より選択される。それらの実施態様においては、Y”は−O−または−S(O)0〜2−である。
ある種の実施態様においては、R2は、水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニル(すなわち、アルキレン−O−アルキル)からなる群より選択される。ある種の実施態様においては、R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、R3は、−Z−R4、−Z−X’−R4、−Z−X’−Y−R4、および−Z−X’−R5からなる群より選択される。ある種の実施態様においては、R3は、フェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル、2−エトキシフェニル、3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル、または3−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルである。ある種のこれら実施態様においては、mは1である。
ある種の実施態様においては、それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。ある種の実施態様においては、R4は、アルキルである。
ある種の実施態様においては、それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンである。
ある種の実施態様においては、それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンである。
ある種の実施態様においては、それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されている。
ある種の実施態様においては、R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここでそのアルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されている。
ある種の実施態様においては、RAおよびRBはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか;または、RAとRBが合体して、縮合アリール環またはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成するが、ここで、前記アリール環またはヘテロアリール環は非置換であるか、または1つまたは複数のR’’’基によって置換されているか;または、RAとRBが合体して、場合によってはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含み、非置換であっても、あるいは1つまたは複数のR基によって置換されていてもよい、縮合飽和5〜7員環を形成する。
ある種の実施態様においては、RAおよびRBはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか;または、RAとRBが合体して、縮合アリール環またはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成するが、ここで前記アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、または、1つまたは複数のR基で置換されているか、または1つのR3基で置換されているか、または1つのR3基と1つのR基で置換されているか;または、RAとRBが合体して、場合によってはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含み、非置換であっても、あるいは1つまたは複数のR基によって置換されていてもよい、縮合飽和5〜7員環を形成する。ある種のこれら実施態様においては、縮合アリール環がベンゼン環である。ある種のこれら実施態様においては、ヘテロアリール環がピリジン環である。ある種のこれら実施態様においては、飽和の環がシクロヘキサン環である。ある種のこれら実施態様においては、飽和の環がピペリジン環である。
ある種の実施態様においては、RAおよびRBが1つのNを含む縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここでそのアリール環またはヘテロアリール環が非置換である。ある種のこれら実施態様においては、縮合アリール環がベンゼン環である。ある種のこれら実施態様においては、ヘテロアリール環がピリジン環である。ある種の実施態様においては、RAおよびRBが場合によっては1つのNを含む縮合飽和5〜7員環を形成し、そこでその飽和環が非置換である。ある種のこれら実施態様においては、飽和の環がシクロヘキサン環である。ある種のこれら実施態様においては、飽和の環がピペリジン環である。
ある種の実施態様においては、RA1およびRB1はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択される。ある種の実施態様においては、RA1およびRB1がそれぞれメチルである。
ある種の実施態様においては、RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能である。
ある種の実施態様においては、それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択される。ある種の実施態様においては、A’は、−N(−Q−R4)−または−CH2−である。
ある種の実施態様においては、Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群より選択される。ある種の実施態様においては、EがCR3の場合には、mが0であり、nが0または1である。ある種の実施態様においては、EがCRで、mが1、nが0である。EがCHまたはNであるのが好ましい。
ある種の実施態様においては、Qは、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択される。ある種の実施態様においては、Qは、単結合または−C(O)−である。
ある種の実施態様においては、それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよい。ある種の実施態様においては、Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択される。ある種の実施態様においては、Xは、−CH(R9a)−アルキレン−であるが、ここで前記アルキレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよい。ある種の実施態様においては、Xは、−C3〜5アルキレン−または−CH2CH2OCH2CH2−である。ある種の実施態様においては、Xは、−CH(R9a)−C1〜5アルキレン−であり、他の実施態様においては、Xは、プロピレンまたはブチレンである。
ある種の実施態様においては、それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよい。ある種の実施態様においては、それぞれのX’は独立して、C1〜2アルキレンである。
ある種の実施態様においては、それぞれのYは独立して、以下の:−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、−C(R6)−N(OR9)−、
からなる群より選択される。
ある種の実施態様においては、それぞれのYは独立して、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、または−C(R6)−N(OR9)−である。
ある種の実施態様においては、Y”は−O−または−S(O)0〜2−である。
ある種の実施態様においては、Zは、単結合または−O−である。Zは、単結合であるのが好ましい。
ある種の実施態様においては、nは0〜4の整数である。ある種の実施態様においては、nは0〜3の整数である。ある種の実施態様においては、nは0または1である。ある種の実施態様においては、nは0である。
ある種の実施態様においては、mは0または1である。ある種の実施態様においては、mは1である。
ある種の実施態様においては、mが1の場合には、nは0または1である。
ある種の実施態様においては、mが0の場合には、nは0または1である。
ある種の実施態様においては、mおよびnはそれぞれ0である。
ある種の実施態様においては、aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である。
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭辞の「alk−」は、直鎖基と分枝鎖基の両方を含み、環状基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に断らない限り、それらの基には1〜20個の炭素原子を含むが、アルケニル基では2〜20個の炭素原子を含み、アルキニル基でも2〜20個の炭素原子を含む。幾つかの実施態様においては、それらの基には、合計して10個までの炭素原子、8個までの炭素原子、6個までの炭素原子、または4個までの炭素原子を含む。環状基は単環式であってもよいし、多環式であってもよいが、3〜10個の炭素原子を含んでいるのが好ましい。環状基を例示すれば、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルなどが挙げられる。
特に断らない限り、「アルキレン」、「−アルキレン−」、「アルケニレン」、「−アルケニレン−」、「アルキニレン」、および「−アルキニレン−」という用語は、先に定義された「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基の2価の形である。「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」という用語はそれぞれ、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」が置換された場合に用いられる。たとえば、アリールアルキレニル基には、アリール基がついた「アルキレン」残基が含まれる。
「ハロアルキル」という用語には、ペルフルオロ化された基も含めて、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基が含まれる。これは、接頭辞「halo−」を含む他の基についても同様である。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語には、炭素環式芳香族環および環系が含まれる。アリール基の例をあげれば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルなどがある。
「ヘテロ原子」という用語は、O、S、またはNを指す。
「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも1つの環にヘテロ原子(たとえば、O、S、N)を含む、芳香族環および環系が含まれる。ヘテロアリール基として好適なものをあげると、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、1−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、などがある。
「ヘテロシクリル」という用語には、少なくとも1つの環ヘテロ原子(たとえば、O、S、N)を含む非芳香族環または環系を含み、上記のヘテロアリール基を完全に飽和させたものおよび部分的に不飽和のある誘導体は全て含む。ヘテロシクリル基の例をあげれば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、などがある。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」という用語は、先に定義された「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の2価の形である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロサイクリレニル」という用語はそれぞれ、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」が置換された場合に用いられる。たとえば、アルキルアリーレン基には、アルキル基がついたアリーレン残基が含まれる。
本明細書のいずれかの式において、1つの基(または置換基または変動基)が2回以上現れる場合には、それぞれの基(または置換基または変動基)は、明記されているかどうかに関わらず、独立して選択される。たとえば、式−N(R9)2の場合、それぞれのR9基は独立して選択される。他の例では、R2基とR3基の両方にR4基が含まれている場合、それぞれのR4基は独立して選択される。さらなる例を挙げれば、2つ以上のY基が存在する場合(すなわち、R2とR3の両方がY基を含む場合)、それぞれのY基には、1つまたはそれ以上のR8基を含み、それぞれのY基は独立して選択され、それぞれのR8基は独立して選択される。
本発明には、本明細書に記載の化合物およびそれらの塩が包含され、それらは薬学的に許容されるいかなる形態であってもよく、それには、ジアステレオマーおよび鏡像異性体のような異性体、溶媒和化合物、多形、などが含まれる。具体的には、ある化合物が光学的に活性であるならば、本発明には、具体的にはその化合物の各鏡像異性体、さらにはその鏡像異性体のラセミ混合物が含まれる。
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームIに従って調製することができるが、ここでR、R’、R1、R2、m、およびXは先に定義されたものであり;E’は、炭素(イミダゾキノリン環)または窒素(イミダゾナフチリジン環)であり;nは、0〜4(イミダゾキノリン環)の整数、または0〜3(イミダゾナフチリジン環)の整数であるが、ただし、mが1の場合には、nは0または1であり;そしてDは、−Br、−I、または−OCH2Phであるが、ここでPhはフェニルを表す。反応スキームIのステップ(1)において、式XXのアニリンまたはアミノピリジンを、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(メルドラム酸(Meldrum’s acid))とオルトギ酸トリエチルとから得られる縮合生成物を用いて処理することにより、式XXIのイミンを得る。この反応は、式XXのアニリンまたはアミノピリジンの溶液を、メルドラム酸とオルトギ酸トリエチルの加熱混合物に添加し、その反応溶液を高温で加熱することにより、簡便に実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。式XXのアニリンおよびアミノピリジンの多くのものが市販されており、またそれ以外のものも公知の合成方法により調製することが可能である。たとえば、式XXのベンジルオキシピリジンは、ホラデイ(Holladay)らの、Biorg.Med.Chem.Lett.,8,p.2797〜2802(1998)の方法を用いて、調製することができる。
本発明の化合物は、反応スキームIに従って調製することができるが、ここでR、R’、R1、R2、m、およびXは先に定義されたものであり;E’は、炭素(イミダゾキノリン環)または窒素(イミダゾナフチリジン環)であり;nは、0〜4(イミダゾキノリン環)の整数、または0〜3(イミダゾナフチリジン環)の整数であるが、ただし、mが1の場合には、nは0または1であり;そしてDは、−Br、−I、または−OCH2Phであるが、ここでPhはフェニルを表す。反応スキームIのステップ(1)において、式XXのアニリンまたはアミノピリジンを、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(メルドラム酸(Meldrum’s acid))とオルトギ酸トリエチルとから得られる縮合生成物を用いて処理することにより、式XXIのイミンを得る。この反応は、式XXのアニリンまたはアミノピリジンの溶液を、メルドラム酸とオルトギ酸トリエチルの加熱混合物に添加し、その反応溶液を高温で加熱することにより、簡便に実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。式XXのアニリンおよびアミノピリジンの多くのものが市販されており、またそれ以外のものも公知の合成方法により調製することが可能である。たとえば、式XXのベンジルオキシピリジンは、ホラデイ(Holladay)らの、Biorg.Med.Chem.Lett.,8,p.2797〜2802(1998)の方法を用いて、調製することができる。
反応スキームIのステップ(2)においては、式XXIのイミンを熱分解、環化させて、式XXIIの化合物を得る。この反応は、ダウサーム・A(DOWTHERM A)伝熱流体のような媒体中で、200〜250℃の間の温度で、簡便に実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIのステップ(3)においては、式XXIIの化合物を、通常のニトロ化条件下でニトロ化することにより、式XXIIIの化合物を得る。この反応は、適切な溶媒たとえばプロピオン酸中の式XXIIの化合物に硝酸を添加し、その混合物を高温で加熱することにより、簡便に実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIのステップ(4)においては、式XXIIIの3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オールまたは3−ニトロキノリン−4−オールを、通常の塩素化条件下で塩素化することにより、式XXIVの4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンまたは4−クロロ−3−ニトロキノリンを得る。この反応は、適切な溶媒たとえばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中で、式XXIIIの化合物をオキシ塩化リンを用いて処理することにより、簡便に実施することができる。この反応は、周囲温度で実施することも、あるいは高温下たとえば100℃で実施することもでき、その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIのステップ(5)においては、式XXIVの4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンまたは4−クロロ−3−ニトロキノリンを、式HO−X−NH2のアミンを用いて処理することにより、式XXVの化合物を得る。式HO−X−NH2のいくつかのアミンが市販されているが、その他のものも、公知の合成方法により調製することができる。この反応は、適切な溶媒たとえばジクロロメタン中に式XXIVの4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンまたは4−クロロ−3−ニトロキノリンを溶解させた溶液に、三級アミンたとえばトリエチルアミンの存在下で、式HO−X−NH2のアミンを添加することにより、簡便に実施することができる。この反応は、周囲温度または周囲温度以下の温度たとえば0℃で実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIのステップ(6)においては、式XXVの化合物を還元して、式XXVIのジアミンを得る。この反応は、パラジウム/炭素または白金/炭素のような不均一系水素化触媒を使用した水素化により実施することができる。この水素化は、パール(Parr)反応装置を用い、適切な溶媒たとえばトルエン、メタノール、アセトニトリル、または酢酸エチルの中で、簡便に実施することができる。この反応は周囲温度で実施することが可能で、その反応生成物は常法を用いて単離することができる。
別な方法として、ステップ(6)の還元を、1相または2相の亜ジチオン酸ナトリウム還元を用いて実施することも可能である。この反応は、パク、K.K.(Park,K.K.)、オウ、C.H.(Oh,C.H.)およびヨン、W.K.(Joung,W.K.)、Tetrahedron Lett.,34,p.7445〜7446(1993)に記述された条件を使用し、炭酸カリウムおよびエチルビオロゲン二臭化物、エチルビオロゲン二ヨウ化物、または1,1’−ジ−n−オクチル−4,4’−ビピリジニウム二臭化物の存在下に、周囲温度で、ジクロロメタンと水の混合物中の式XXVの化合物に亜ジチオン酸ナトリウムを添加することによって、簡便に実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIのステップ(7)においては、式XXVIのジアミンをカルボン酸等価物と反応させることにより、式XXVIIの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、式R2C(O−アルキル)3のオルトエステル、式R2C(O−アルキル)2(O−C(O)−アルキル)の1,1−ジアルコキシアルキルアルカン酸、および式R2C(O)Clの酸塩化物などが挙げられる。カルボン酸等価物の選択は、R2において所望する置換基によって決める。たとえば、オルトギ酸トリエチルを使用すればR2が水素である化合物が得られるし、オルト酪酸トリメチルを使用すればR2がプロピルである化合物を得ることができる。ステップ(7)は、適切な溶媒たとえばトルエンまたはキシレン中の式XXVIのジアミンにカルボン酸等価物を添加することによって、簡便に実施することができる。場合によっては、触媒としてのピリジン塩酸塩を加えてもよい。この反応は、反応の際に形成されるアルコールまたは水を追い出すのに充分な高い温度で実施する。ディーン・スターク(Dean−Stark)トラップを用いて揮発物を捕集するのが便利である。式XXVIIの、1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン反応生成物を単離し、場合によっては通常の方法でそれを精製することができる。
別な方法として、反応スキームIのステップ(7)を、カルボン酸等価物として式R2C(O)Clの酸塩化物を使用して、2ステップで実施することも可能である。ステップ(7)のパート(i)は、適切な溶媒たとえばジクロロメタンまたはアセトニトリル中の式XXVIのジアミン溶液に、酸塩化物を添加することにより簡便に実施することができる。場合によっては、三級アミンたとえば、トリエチルアミン、ピリジン、または4−ジメチルアミノピリジンを加えてもよい。この反応は周囲温度で行うことができる。そのアミド生成物を単離し、場合によっては、通常の方法を用いて精製することもできる。ステップ(7)のパート(ii)では、パート(i)で得られたアミドを塩基の存在下に加熱して、式XXVIIの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。この反応は、高温下、適切な溶媒たとえばエタノール中で、水性水酸化ナトリウムまたは水性炭酸カリウムのような塩基の存在下で、簡便に実施することができる。式XXVIIの反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
式XXVIIの化合物を得るためのまた別な反応経路では、式XXVの化合物の中のアルコール基をまず、適当な保護基たとえばアセチル基を用いて保護する。その保護反応は、三級アミンたとえばトリエチルアミンと場合によっては触媒としての4−ジメチルアミノピリジンの存在下に、適切な溶媒たとえばジクロロメタン中の式XXVの化合物の溶液に無水酢酸を添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は、周囲温度以下の温度、たとえば0℃で実施する。その反応生成物は、常法を用いて単離することができ、次いで反応スキームIのステップ(6)および(7)に記載の条件に従う。カルボン酸等価物として酸塩化物を使用したこの2ステップ手順をステップ(7)で用いた場合には、そのアセチル保護基は、ステップ(7)のパート(ii)に記述する条件下で切断して、式XXVIIの化合物を得る。ステップ(7)に記載の1ステップ手順を用いてカルボン酸等価物を導入する場合には、そのアセチル保護基をその後の反応で切断して、式XXVIIの化合物を得る。アセチル基の切断反応は、適切な溶媒たとえばメタノール中で、炭酸カリウムのような塩基を使用して、簡便に実施することができる。この反応は周囲温度で実施し、反応生成物である式XXVIIは常法を用いて単離することができる。
mおよびnが共に0であるような、式XXVIIの幾つかの化合物は公知であって、別な関連経路により調製されている(たとえば、米国特許第4,689,338号明細書(ゲルスター(Gerster))、米国特許第6,194,425号明細書(ゲルスター(Gerster)ら)、米国特許第5,605,899号明細書(ゲルスター(Gerster)ら)、および米国特許第5,175,296号明細書(ゲルスター(Gerster))などを参照されたい)。
反応スキームIのステップ(8)においては、ミツノブ(Mitsunobu)反応条件下において、式XXVIIのヒドロキシ置換化合物を、N−ヒドロキシフタルイミドを用いて処理することにより、式XXVIIIのN−フタルイミドで保護したヒドロキシルアミンを得る。この反応は、適切な溶媒たとえばテトラヒドロフランまたはDMF中の式XXVIIのアルコールの溶液にトリフェニルホスフィンおよびN−ヒドロキシフタルイミドを添加し、次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを徐々に添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は、周囲温度または高温下、たとえば60℃で実施することができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIのステップ(9)においては、式XXVIIIのN−フタルイミドで保護したヒドロキシルアミンを、N−オキシドを形成させることが可能な通常の酸化剤を用いて酸化させ、式XXIXの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキシドまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドを得る。この反応は、溶媒たとえばクロロホルムまたはジクロロメタン中の式XXVIIIの化合物の溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸を添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は周囲温度で行うことができる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIのステップ(10)においては、式XXIXの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−5N−オキシドまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドをアミノ化して、式XXXの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得る。ステップ(10)には、式XXIXのN−オキシドをエステルに転化させて活性化し、次いでそのエステルをアミノ化剤と反応させることが含まれる。好適な活性化剤としては、塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルたとえば、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、または塩化p−トルエンスルホニルなどが挙げられる。好適なアミノ化剤としては、たとえば、水酸化アンモニウムの形態での、アンモニア、ならびに、アンモニウム塩たとえば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、およびリン酸アンモニウムなどが挙げられる。この反応は、適切な溶媒たとえばジクロロメタンまたはクロロホルム中の式XXIXのN−オキシドの溶液に、水酸化アンモニウムを加え、次いで塩化p−トルエンスルホニルを添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は周囲温度で行うことができる。それらの反応条件下で、N−フタルイミド保護基を除去すると、式XXXの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンもしくは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、またはそれらの薬学的に許容される塩が得られ、それらは常法を用いてその反応混合物から単離することができる。
別な方法として、ステップ(9)と(10)を組み合わせて、溶媒たとえばジクロロメタンまたはクロロホルム中の式XXVIIIの化合物の溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸を添加し、次いで、式XXIXのN−オキシドを単離することなく、水酸化アンモニウムおよび塩化p−トルエンスルホニルを添加することによって、ワンポット法として実施することも可能である。式XXXの反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIのステップ(11)においては、式XXXの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン中のヒドロキシルアミン基を、式R1C(O)R’のアルデヒドまたはケトンと反応させて、式XXXIのオキシムを得るが、これは式IおよびIIの亜属である。式R1C(O)R’の多くのアルデヒドおよびケトンが市販されており、他のものも、公知の合成方法により容易に調製することができる。この反応は、式R1C(O)R’のアルデヒドまたはケトンを、適切な溶媒たとえばメタノール中の式XXXのヒドロキシルアミンの溶液に添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は周囲温度で実施することが可能であり、また高温下でも可能である。場合によっては、ピリジン塩酸塩のような酸を加えてもよい。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
本発明の化合物はまた、反応スキームIの経路2に示したような別な経路を用いて、式XXVIIの化合物から調製することも可能である。反応スキームIのステップ(8a)において、式XXVIIのアルコールを式XXXIIのヒドロキシルアミンに転化させるが、これは式Xの亜属である。この反応は、経路1のステップ(8)において記述したようなミツノブ(Mitsunobu)反応条件下で実施するが、その反応生成物を単離する際に、強い塩基を用いた処理によりN−フタルイミド保護基を脱離させる。式XXVIIの化合物から調製されたN−フタルイミドで保護したヒドロキシルアミンの酸性水溶液を、水酸化ナトリウムで処理して、溶液のpHを塩基性とするのが、都合がよい。次いで、式XXXIIのヒドロキシルアミンを、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIのステップ(9a)において、式XXXIIのヒドロキシルアミンを、式R1C(O)R’のアルデヒドまたはケトンと反応させて、式XXXIIIのオキシムを得るが、これは式XIIの亜属である。式R1C(O)R’の多くのアルデヒドおよびケトンが市販されており、他のものも、公知の合成方法により容易に調製することができる。その反応は、上述した経路1のステップ(11)に従って実施することができる。
反応スキームIのステップ(10a)において、式XXXIIIの化合物を酸化させて、式XIVの亜属である、式XXXIVのN−オキシドを得るが、それには、N−オキシドを形成させることが可能な通常の酸化剤を使用する。その反応は、上述した経路1のステップ(9)に従って実施することができる。
反応スキームIのステップ(11a)において、式XXXIVのN−オキシドをアミン化させて、式XXXIの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得る。その反応は、上述した経路1のステップ(10)に従って実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
いくつかの実施態様においては、反応スキームIにおける化合物は、公知の合成方法を使用してさらに複雑なものとすることも可能である。たとえば、反応スキームIのステップ(7)において使用する酸塩化物には、保護されたヒドロキシ基またはアミノ基が含まれていてもよい。このタイプの酸塩化物の幾つか、たとえば塩化アセトキシアセチルは、市販されている。その他のものも、公知の合成方法により調製することが可能である。保護されたヒドロキシ基またはアミノ基は、脱保護し、さらに官能化させてから、反応スキームIの経路1のステップ(9)を実施する。R2基についてのこのタイプの官能化の例としては、米国特許第5,389,640号明細書(ゲルスター(Gerster)ら)を参照されたい。
本発明の化合物は、反応スキームIIによっても調製することができるが、ここで、R、R’、R1、R2、E’、およびXは、先に定義されたものであり;nは0または1;R3aは−O−R4a、−O−X’−R4、−O−X’−Y−R4、または−O−X’−R5であるが;ここで、R4、R5、X’およびYは、先に定義されたものであり、R4aはアリールまたはヘテロアリールであるが、ここでそのアリールまたはヘテロアリール基は、先にR4のところで定義したように、非置換であっても、あるいは置換されていてもよい。式XXXaの化合物は、反応スキームIにおいて定義された式XXXの化合物のサブセットであり、ここでDは、−OCH2Phである。反応スキームIIのステップ(1)においては、式XXXaのベンジルオキシ置換した1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンにおけるベンジル基を切断して、式XXXbの化合物を得る。その切断反応は、パール(Parr)反応装置で、溶媒たとえばエタノール中で、適切な不均一系触媒たとえばパラジウムまたは白金/炭素を使用した水素化分解条件下で簡便に実施することができる。別な方法として、その反応を、適切な水素化触媒の存在下で、移動水素化反応(transfer hydrogenation)によって、実施することも可能である。その移動水素化反応は、パラジウム/炭素のような触媒の存在下で、適切な溶媒たとえばエタノール中の式XXXaの化合物の溶液にギ酸アンモニウムを添加することによって、簡便に実施することができる。この反応は、高温下、たとえば、その溶媒の還流温度で実施する。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIIのステップ(2)においては、式XXXbの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン中のヒドロキシルアミン基を、式R1C(O)R’のアルデヒドまたはケトンと反応させて、式XXXIaのオキシムを得るが、これは式IおよびIIの亜属である。この反応は、先に反応スキームIのステップ(11)に記述したようにして、実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
反応スキームIIのステップ(3)においては、ウィリアムソン(Williamson)型エーテル合成反応を使用して、式XXXIaのヒドロキシ置換化合物を、式XXXIbのエーテル置換化合物に転化させる。その反応は、式XXXIaの化合物を、塩基の存在下に、式ハライド−R4a、ハライド−アルキレン−R4、ハライド−アルキレン−Y−R4またはハライド−アルキレン−R5のアリールまたはアルキルハライドを用いて処理することにより、起こる。これらの式のアルキルまたはアリールハライドの多くのものが市販されているが、たとえば、置換の臭化および塩化ベンジル、置換または非置換の臭化および塩化アルキルまたはアリールアルキレニル、および置換フルオロベンゼンなどが挙げられる。それらの式の、その他のアルキルまたはアリールハライドも、通常の合成法を用いて調製することができる。この反応は、溶媒たとえばDMF中、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下で、式ハライド−R4a、ハライド−アルキレン−R4、ハライド−アルキレン−Y−R4またはハライド−アルキレン−R5の反応剤と、式XXXIaのヒドロキシ置換化合物とを組み合わせることによって、簡便に実施することができる。場合によっては、触媒の臭化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。この反応は、周囲温度か、または高温下たとえば65℃または85℃などで実施できるが、その温度条件は、アリールまたはアルキルハライドの反応性に依存する。式IおよびIIの亜属である式XXXIbの反応生成物またはそれらの薬学的に許容される塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
別な方法として、ステップ(3)を、ウルマン(Ullmann)エーテル合成を使用して実施することも可能であるが、その場合には、銅塩の存在下に、式XXXIaの化合物のアルカリ金属アリールオキシドをアリールハライドと反応させて、式XXXIbの化合物を得るが、ここで、R3aは−O−R4a、−O−X’−R4、または−O−X’−Y−R4であり、ここで、X’はアリーレンまたはヘテロアリーレンである。多くの置換および非置換のアリールハライドが市販されているが、その他のものも、常法を用いることにより調製することが可能である。
式XXXIbの化合物は、別な方法として、反応スキームIに示したような、式XXXIIの化合物から出発した5ステップの手順を用いて得ることも可能である。反応スキームIIのステップ(1)、(2)および(3)に記載の方法は、式XXXII(ここでDは、ベンジルオキシ基)の1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンについて逐次に実施することができる。次いでその反応生成物を、反応スキームIのステップ(9)および(10)に記載した反応条件に従って、式XXXIbの化合物に転化させることができる。
本発明の化合物は、反応スキームIIIによっても調製することができるが、ここで、R、R’、R1、R2、E’、およびXは、先に定義されたものであり;Halは、−Brまたは−Iであり;nは、0または1であり;そしてR3bおよびR3cは以下において定義されるものである。式XXXcは、反応スキームIにおいて定義された式XXXのサブセットであり、ここでDは、−Brまたは−Iである。反応スキームIIIのステップ(1)は、公知のパラジウム触媒カップリング反応、たとえばスズキ(Suzuki)カップリングやヘック(Heck)反応を使用して、実施することができる。たとえば、式XXXcの、ハロゲン置換の1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、式R3b−B(OH)2のボロン酸、その無水物、または式R3b−B(O−アルキル)2のボロン酸エステルとのスズキ(Suzuki)カップリング反応させることによって、式XXXdの化合物が得られるが、ここで、R3bは、−R4a、−X’a−R4、−X’b−Y−R4、または−X’b−R5であるが、ここでX’aはアルケニレンであり;X’bはアリーレン、ヘテロアリーレン、またはアルケニレンで、アリーレンまたはヘテロアリーレンで分断されるかまたは末端封止されており;そして、R4、R4a、R5、およびYは先に定義されたものである。そのカップリング反応は、適切な溶媒たとえばn−プロパノール中で、酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホスフィン、および炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、式XXXcの化合物を、ボロン酸またはそのエステルもしくは無水物と組み合わせることによって実施することができる。この反応は、高温下たとえば、還流温度で実施することができる。式R3b−B(OH)2のボロン酸、その無水物、および式R3b−B(O−アルキル)2のボロン酸エステルとして多くのものが市販されているが、その他のものも、公知の合成方法を用いて容易に調製することができる。たとえば、リー,W.(Li,W.)ら、J.Org.Chem.,67,p.5394〜5397(2002)を参照されたい。式XXXdの反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法により単離することができる。
反応スキームIIIのステップ(1)において、ヘック(Heck)反応を使用して、式XXXdの化合物を得ることもできるが、ここで、R3bは、−X’a−R4aおよび−X’a−Y−R4である。ヘック(Heck)反応は、式XXXcの化合物を、式H2C=C(H)−R4aまたはH2C=C(H)−Y−R4の化合物とカップリングさせることによって、実施される。それらのビニル置換化合物のいくつかは市販されているが、その他のものも公知の方法により調製することができる。この反応は、適切な溶媒たとえばアセトニトリルまたはトルエン中で、酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリルホスフィン、およびトリエチルアミンのような塩基の存在下、式XXXcの化合物とビニル置換した化合物とを組み合わせることによって、簡便に実施することができる。この反応は高温下、たとえば100〜120℃で、不活性雰囲気下で実施することができる。式XXXdの反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
式XXXdの化合物であって、R3bが−X’c−R4、X’cがアルキニレン、そしてR4が先に定義されたものである化合物は、スチル(Stille)カップリングまたはソノガシラ(Sonogashira)カップリングのようなパラジウム触媒を用いたカップリング反応によっても調製することができる。それらの反応は、式XXXcの化合物を、式(アルキル)3Sn−C≡C−R4、(アルキル)3Si−C≡C−R4、またはH−C≡C−R4の化合物とカップリングさせることにより、実施する。
反応スキームIIIのステップ(2)においては、式XXXdの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン中のヒドロキシルアミン基を、式R1C(O)R’のアルデヒドまたはケトンと反応させて、式XXXIcのオキシムを得るが、これは式IおよびIIの亜属である。この反応は、先に反応スキームIのステップ(11)に記述したようにして、実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。
本発明の化合物であって、R3cが、−X’d−R4、−X’d−Y−R4、−X’e−Y−R4、または−X’e−R5(ここでX’dはアルキレン);X’eが、アリーレンまたはヘテロアリーレンにより分断されるかまたは末端封止されているアルキレン;そしてR4、R5およびYが先に定義されたものである化合物は、反応スキームIIIのステップ(2a)および(2b)に示した方法により調製することができる。反応スキームIIIのステップ(2a)においては、式XXXdの化合物であって、R3bが−X’a−R4、−X’a−Y−R4、−X’b−Y−R4、−X’b−R5、または−X’c−R4(ここでX’bはアリーレンまたはヘテロアリーレンにより分断されるかまたは末端封止されているアルケニレン、そしてX’a、X’c、Y、R4、およびR5は先に定義されたものである)化合物を還元して、式XXXeの化合物を得る。この還元反応は、通常の不均一系水素化触媒たとえばパラジウム/炭素を使用して水素化することにより実施できる。この反応は、パール(Parr)反応装置で、適切な溶媒たとえばエタノール、メタノール、またはそれらの混合物の中で、簡便に実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法を用いることにより単離することができる。反応スキームIIIのステップ(2b)を、反応スキームIのステップ(11)に記述した方法で実施して、式XXXIdの化合物を得ることができるが、これは式IおよびIIの亜属である。
式XXXIcおよびXXXIdの化合物は、他の経路を使用して得ることもできる。たとえば、スキームIIIのステップ(1)に記載の方法を、式XXXcの化合物から通常の化学反応を用いて合成することが可能な、N−tert−ブトキシカルボニルで保護した式XXXcのヒドロキシルアミン誘導体について実施することが可能である。その反応生成物について、通常の方法を用いてtert−ブトキシカルボニル基の脱保護を行い、ステップ(2)またはステップ(2a)および(2b)に記載の化学反応を行わせて、それぞれ、式XXXIcまたはXXXIdの化合物を得ることができる。さらに、反応スキームIに示した幾つかの化合物、たとえば、式XXVII、XXVIII、XXXI、XXXII、およびXXXIII、または適当に保護されたそれらの誘導体(ここでDは−Brまたは−I)の化合物を、上述の反応スキームIIIのステップ(1)に記載の金属媒介カップリング化学反応のための、基質として使用することも可能である。式XXXIcまたはXXXIdの化合物の合成は、反応スキームIおよびIIIにおける適切なステップを用いることにより完了させることができるが、必要あれば、脱保護ステップを加える。たとえば、式XXXIIの化合物(ここでDは−Brまたは−I)を、ジ−tert−ブチルジカーボネートを用いて処理することにより、N−tert−ブトキシカルボニルで保護した式XXXIIのヒドロキシルアミン化合物を得ることができ、それは、反応スキームIIIのステップ(1)に記載の金属媒介カップリング化学反応を行わせることができる。通常の方法を用いてtert−ブチルオキシカルボニル基を脱離させ、それに続けて反応スキームIのステップ(9a)、(10a)および(11a)に記載の方法を用いることで、式XXXIcの化合物を得ることができる。式XXXIの化合物(ここで、Dは−Brまたは−I)は、反応スキームIIIのステップ(1)に記載のクロスカップリング反応条件に従うことで、簡便に式XXXIcの化合物を得ることができるが、それを、場合によっては、反応スキームIIIのステップ(2a)に記載の条件に従って還元することで、式XXXIdの化合物を得ることができる。
本発明のテトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロナフチリジンは反応スキームIVに従って調製することができるが、ここで、E’、X、R’、およびR1は、先に定義されたものであり;nは、0〜4(イミダゾキノリン環系)または0〜3(イミダゾナフチリジン環系)の整数であり;Raは、アルキル、アルコキシ、または−N(R9)2であり;そしてR2aは先に定義されたR2のサブセットであるが、ステップ(2)の酸性水素化条件下で還元を受けやすいと当業者が考えているような置換基は含まない。そのような影響を受けやすい基としては、たとえば、アルケニル、アルキニル、およびアリール基、ならびにニトロ置換基を有する基などが挙げられる。
反応スキームIVのステップ(1)においては、式XXVIIaのヒドロキシ置換化合物を酸化およびアミノ化して、式XXXVの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンまたは1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得る。式XXVIIaの化合物は反応スキームIに示したようにして、調製することができる。その酸化およびアミノ化反応は、反応スキームIのステップ(9)および(10)の記述のようにして実施することができる。
反応スキームIVステップ(2)においては、式XXXVの化合物を還元して、式XXXVIの6,7,8,9−テトラヒドロ化合物とする。この反応は、不均一系水素化条件下で、トリフルオロ酢酸中の式XXXVの化合物の溶液に酸化白金(IV)を添加して、加圧水素下の反応条件とすることによって、簡便に実施することができる。この反応は、パール(Parr)反応装置中で、周囲温度で実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法により単離することができる。
反応スキームVのステップ(3)においては、式XXXVIのヒドロキシ置換化合物を転化させて、式XXXVIIのヒドロキシルアミンとする。この反応は、反応スキームIのステップ(8)において記述したようにして、ミツノブ(Mitsunobu)反応条件下で実施し、その反応生成物を単離する際に、強塩基で処理することによってN−フタルイミド保護基を脱離させる。式XXXVIの化合物から調製されたN−フタルイミドで保護したヒドロキシルアミンの酸性水溶液を、水酸化ナトリウムで処理して、溶液のpHを塩基性とするのが、都合がよい。次いで、式XXXVIIのヒドロキシルアミンを、常法を用いることにより単離することができる。別な方法として、反応スキームIのステップ(8)に記述したようにしてミツノブ(Mitsunobu)反応を実施して、N−フタルイミドで保護したヒドロキシルアミンを得て、それを、適切な溶媒たとえばエタノール中、周囲温度でヒドラジンを用いて処理することにより、式XXXVIIのヒドロキシルアミンを得ることができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法により単離することができる。
反応スキームIVのステップ(4)においては、式XXXVIIの化合物中のヒドロキシルアミン基を、式R1C(O)R’のアルデヒドまたはケトンと反応させて、式XXXVIIIのオキシムを得るが、これは式IおよびIIの亜属である。この反応は、先に反応スキームIのステップ(11)に記述したようにして、実施することができる。こうして得られる反応生成物またはその薬学的に許容される塩は、常法により単離することができる。
幾つかの実施態様では、本発明の化合物を反応スキームVに従って調製するが、ここでPh、R’、R1、R2、RA1、RB1、およびXは、先に定義されたものである。反応スキームVのステップ(1)においては、式XXXIXの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンを、式H2N−X−OHのアミノアルコールと反応させて、式XLの2−クロロ−3−ニトロピリジンを形成させる。この反応は、不活性溶媒たとえばDMF中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、式H2N−X−OHのアミノアルコールと式XXXIXの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンとを組み合わせることによって、簡便に実施することができる。この反応は周囲温度で実施することが可能で、その反応生成物は常法を用いて、反応混合物から単離することができる。式HO−X−NH2のいくつかのアミンが市販されているが、その他のものも、公知の合成方法により調製することができる。式XXXIXの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンの多くのものが公知であるが、公知の合成方法により、容易に調製することができる。(たとえば、デラリア(Dellaria)ら、米国特許第6,525,064号明細書、およびそこに引用されている文献を参照されたい。)
反応スキームVのステップ(2)においては、式XLの2−クロロ−3−ニトロピリジンをアジ化アルカリ金属と反応させて、式XLIの8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミンを得る。この反応は、適切な溶媒たとえばアセトニトリル/水、好ましくは90/10アセトニトリル/水中、塩化セリウム(III)、好ましくは塩化セリウム(III)七水塩の存在下で、式XLの化合物をアジ化アルカリ金属、たとえば、アジ化ナトリウムと組み合わせることにより、実施することができる。場合によっては、この反応は、加熱、たとえば還流温度で実施することができる。別な方法として、この反応を、適切な溶媒たとえばDMF中、加熱たとえば約50〜60℃で、場合によっては塩化アンモニウムの存在下に、式XLの化合物とアジ化アルカリ金属、たとえば、アジ化ナトリウムとを組み合わせることにより実施することができる。この反応生成物は、常法を用いてその反応混合物から単離することができる。
反応スキームVのステップ(3)においては、式XLIの8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−アミンを還元して、式XLIIの化合物を得る。その還元反応は、反応スキームIのステップ(6)の記述のようにして実施することができる。
反応スキームVのステップ(4)においては、式XLIIのテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7,8−ジアミンを、カルボン酸等価物と反応させて、式XLIIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジンを得る。その反応は、反応スキームIのステップ(7)の記述のようにして実施することができる。
式XLIIIの化合物もまた、式XLIの化合物から調製することができるが、ここで、式XLIの化合物中のアルコール基は、たとえばアセチル基のような適切な保護基を用いて、最初に保護しておく。アセチル基の導入、続いての還元および環化、そしてアセチル基の除去については、反応スキームIにおいて記述されている。
反応スキームVのステップ(5)においては、ミツノブ(Mitsunobu)反応条件下において、式XLIIIのヒドロキシ置換化合物を、N−ヒドロキシフタルイミドを用いて処理することにより、式XVIのN−フタルイミドで保護したヒドロキシルアミンを得る。この反応は、反応スキームIの経路1のステップ(8)についての記述のようにして実施する。
反応スキームVのステップ(6)においては、適切な溶媒たとえばエタノール中で、式XVIのN−フタルイミドで保護したヒドロキシルアミンをヒドラジンを用いて処理することにより、式XVIIのヒドロキシルアミンを得る。この反応は周囲温度で実施することが可能で、その反応生成物は常法を用いて、反応混合物から単離することができる。
反応スキームVのステップ(7)においては、式XVIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン中のヒドロキシルアミン基を、式R1C(O)R’のアルデヒドまたはケトンと反応させて、式XVIIIのオキシムを得る。この反応は、先に反応スキームIのステップ(11)の記述のようにして、実施することができる。
反応スキームVのステップ(8)においては、トリフェニルホスフィンと反応させることによって、式XVIIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジンからテトラアゾロ環を除去して、式XLIVのN−トリフェニルホスフィニル中間体を形成させる。トリフェニルホスフィンとの反応は、適切な溶媒たとえばトルエンまたは1,2−ジクロロベンゼン中、窒素雰囲気下、たとえば還流温度で加熱することにより実施することができる。
反応スキームVのステップ(9)においては、式XLIVのN−トリフェニルホスフィニル中間体を加水分解させて、式VIのオキシム置換した1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。この加水分解反応は、当業者に周知の一般的な方法、たとえば、トリフルオロ酢酸または塩酸のような酸の存在下で、低級アルコール中で加熱することによって、実施することができる。その反応生成物は、常法を用いてその反応混合物から、式VIの化合物として、あるいはその薬学的に許容される塩として、単離することができる。
式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、式XVIの化合物から別な経路を経て得ることもできる。反応スキームVのステップ(6a)において、式XVIの化合物を、反応スキームVIのステップ(8)および(9)に記載された反応条件(ステップ(9)における酸としては塩酸を使用)に従って処理する。それらの反応条件下では、N−フタルイミドが除去されて、式XLVのヒドロキシルアミン置換した1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンが得られる。その反応生成物は、常法を用いることにより単離、精製することができる。
反応スキームVのステップ(7a)においては、式XLVのヒドロキシルアミン置換した1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを、式R1C(O)R’のアルデヒドまたはケトンと反応させて、式VIのオキシムを得る。この反応は、先に反応スキームIのステップ(11)に記述したようにして、実施することができる。その反応生成物は、常法を用いてその反応混合物から、式VIの化合物として、あるいはその薬学的に許容される塩として、単離することができる。
医薬品組成物および生物活性
本発明の医薬品組成物には、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて、上述の本発明の化合物の治療有効量が含まれる。
本発明の医薬品組成物には、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて、上述の本発明の化合物の治療有効量が含まれる。
「治療有効量(therapeutically effective amount)」および「有効量(effective amount)」という用語は、その化合物の、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性および/または抗ウイルス活性のような治療効果または予防効果を誘導するのに充分な量を意味する。本発明の医薬品組成物において使用される有効化合物の正確な量は、当業者に公知の要因、たとえば、その化合物の物理的および化学的特性、キャリアの特性、および意図する用法などによって変化するが、本発明の組成には、被験者に対して、約100ナノグラムキログラム(ng/kg)〜約50ミリグラム/キログラム(mg/kg)、好ましくは約10マイクログラム/キログラム(μg/kg)〜約5mg/kgの化合物を投与するのに充分な有効成分が含まれると、考えられる。たとえば、錠剤、トローチ錠、カプセル剤、非経口製剤、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなど、各種の剤型が使用できる。
本発明の化合物は治療法における単一の治療薬として使用してもよいし、あるいは、本発明の化合物を、その他1種または複数の活性薬物、たとえば、追加の免疫応答調節薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどと組み合わせて投与してもよい。
本発明の化合物は、後述する試験に従って実施した実験において、ある種のサイトカインの産生を誘導することが見出された。それらの結果から、これらの化合物は、各種のタイプで免疫応答を調節することが可能な免疫応答調節薬として有用であり、そのため各種の障害の治療に有用であることが示唆される。
その産生を、本発明による化合物の投与によって誘導することが可能なサイトカインとしては、一般的には、インターフェロン−α(IFN−α)および/または腫瘍壊死因子−α(TNF−α)さらにはある種のインターロイキン(IL)などが挙げられる。その生合成を、本発明の化合物によって誘導することが可能なサイトカインとしては、IFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12、ならびに各種その他のサイトカインなどが挙げられる。各種の効果の内でも、これらおよびその他のサイトカインは、ウイルスの増殖および腫瘍細胞の成長を阻害することができるので、そのため、この化合物はウイルス性疾患および腫瘍性疾患の治療において有用なものとなる。したがって本発明は、動物に対して本発明の化合物または組成物の有効量を投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成を誘導するための方法を提供する。サイトカイン生合成を誘導するために本発明の化合物または組成物が投与される対象の動物は、後述する疾病のたとえばウイルス性疾患または腫瘍性疾患などを有していて、その化合物の投与が、治療のための処置を与える。別な方法で、動物が発病する前にその動物に化合物を投与して、その化合物の投与が予防処置となるようにすることも可能である。
サイトカイン産生を誘導する能力に加えて、本発明の化合物は、他の態様の先天性免疫応答にも作用することができる。たとえば、ナチュラルキラー細胞活性を刺激することができるが、これは、サイトカイン誘導が原因と考えられる効果である。これらの化合物は、マクロファージを活性化させることも可能であって、それによって、酸化窒素の分泌と、さらなるサイトカインの産生を刺激する。さらに、これらの化合物は、Bリンパ球の増殖と分化を引き起こす可能性がある。
本発明の化合物はさらに、後天性免疫応答にも効果を有する。たとえば、Tヘルパータイプ1(TH1)サイトカインIFN−γの産生は、間接的に誘導できるし、Tヘルパータイプ2(TH2)サイトカインIL−4、IL−5およびIL−13の産生は、これらの化合物の投与により阻害することができる。
疾病の予防と治療処置にかかわらず、また先天性免疫と後天性免疫に関わらず、これらの化合物または組成物は、単独で投与してもよいし、あるいは、たとえば、ワクチンアジュバント中の1種または複数の活性成分と組み合わせて投与してもよい。他の成分とともに投与する場合、この化合物と他の1種または複数の成分を別途に;たとえば溶液中などのように同時ではあるが独立して;あるいは、(a)共有結合的に結合されるか、もしくは(b)コロイド懸濁液中のように非共有結合的に会合して、同時ではあるが互いに関連して投与することができる。
本明細書に提示されるIRMを、治療法として使用することが可能な状態を挙げれば、以下のようなものがあるが、これらに限定される訳ではない:
(a)ウイルス性疾患、たとえば、下記のものによる感染から来る疾病:アデノウイルス、ヘルペスウイルス(たとえば、HSV−I、HSV−II、CMV、またはVZV)、ポックスウイルス(たとえば、オルソポックスウイルス、たとえば痘瘡もしくはワクシニア、または伝染性軟疣)、ピコルナウイルス(たとえば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(たとえば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(たとえば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸系発疹ウイルス(RSV))、コロナウイルス(たとえば、SARS)、パポーバウイルス(たとえば、パピローマウイルス、たとえば、性器疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすもの)、ヘパドナウイルス(たとえば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(たとえば、C型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス)、または、レトロウイルス(たとえば、レンチウイルスたとえばHIV);
(b)細菌性疾患、たとえば、以下の種の細菌による感染から来る疾患:エシュリキア、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシェラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、桿菌、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、イェルシニア、ヘモフィルス、または、ボルデテラなど;
(c)その他の感染症、たとえば、クラミジア、真菌性疾患たとえば(以下のものに限定される訳ではない)カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス性髄膜炎、または、寄生虫疾患たとえば(以下のものに限定される訳ではない)マラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症、およびトリパノソーマ感染;
(d)腫瘍性疾患、たとえば、上皮内新生物、子宮頸部形成異常、紫外線角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、腎細胞癌、白血病たとえば(以下のものに限定される訳ではない)、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病、ならびにその他の癌;および
(e)TH2媒介性、アトピー性、および自己免疫疾患、たとえば、アトピー性皮膚炎もしくは湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症、ケロイド形成およびその他のタイプの瘢痕化の抑制、創傷(慢性創傷を含む)治癒の促進。
(a)ウイルス性疾患、たとえば、下記のものによる感染から来る疾病:アデノウイルス、ヘルペスウイルス(たとえば、HSV−I、HSV−II、CMV、またはVZV)、ポックスウイルス(たとえば、オルソポックスウイルス、たとえば痘瘡もしくはワクシニア、または伝染性軟疣)、ピコルナウイルス(たとえば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(たとえば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(たとえば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸系発疹ウイルス(RSV))、コロナウイルス(たとえば、SARS)、パポーバウイルス(たとえば、パピローマウイルス、たとえば、性器疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすもの)、ヘパドナウイルス(たとえば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(たとえば、C型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス)、または、レトロウイルス(たとえば、レンチウイルスたとえばHIV);
(b)細菌性疾患、たとえば、以下の種の細菌による感染から来る疾患:エシュリキア、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシェラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、桿菌、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、イェルシニア、ヘモフィルス、または、ボルデテラなど;
(c)その他の感染症、たとえば、クラミジア、真菌性疾患たとえば(以下のものに限定される訳ではない)カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス性髄膜炎、または、寄生虫疾患たとえば(以下のものに限定される訳ではない)マラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症、およびトリパノソーマ感染;
(d)腫瘍性疾患、たとえば、上皮内新生物、子宮頸部形成異常、紫外線角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、腎細胞癌、白血病たとえば(以下のものに限定される訳ではない)、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病、ならびにその他の癌;および
(e)TH2媒介性、アトピー性、および自己免疫疾患、たとえば、アトピー性皮膚炎もしくは湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症、ケロイド形成およびその他のタイプの瘢痕化の抑制、創傷(慢性創傷を含む)治癒の促進。
本明細書に提示されるIRMはまた、体液性免疫応答および/または細胞媒介性免疫応答のいずれかを向上させる物質と組み合わせて使用するためのワクチンアジュバントとして有用であるが、そのような物質としては、たとえば、弱毒化したウイルス性、細菌性または寄生虫性免疫原;不活化したウイルス性、腫瘍由来、原虫性、微生物性、生物由来、真菌性、または細菌性免疫原、トキソイド、トキシン;自己抗原;多糖類;タンパク質;糖タンパク質;ペプチド;細胞ワクチン;DNAワクチン;組換え体タンパク質;糖タンパク質;ペプチド、などが挙げられ、それを、以下のようなものに関連して使用する:たとえば、BCG、コレラ、ペスト、腸チフス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザA、インフルエンザB、パラインフルエンザ、小児麻痺、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌b、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、HIV、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、HSV−1およびHSV−2、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸系発疹ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、およびアルツハイマー病。
IRMはさらに、易感染性免疫機能を有する個体においては特に有用である。たとえば、IRM化合物は、たとえば、移植患者、癌患者およびHIV患者において、細胞媒介性免疫の抑制の後に起きる日和見感染および腫瘍を治療するために使用しうる。
したがって、上述の疾病または上述のタイプの疾病の1つまたは複数、たとえば、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患を、(疾病を有する)動物においてその動物の必要に応じて、その動物に対して本発明の化合物または塩の治療有効量を投与することによって、治療することができる。
サイトカイン生合成を誘導するのに効果のある化合物の量とは、1種または複数の細胞のタイプ、たとえば単球、マクロファージ、樹状細胞およびB細胞が、1種または複数のサイトカイン、たとえばIFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12の、そのようなサイトカインのバックグラウンドレベルを超えて増加した、ある量を産生するのに充分な量である。その正確な量は、当業者公知の各種要因によって変化するが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの投与量であろうと考えられる。本発明はさらに、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法を提供するが、それには、その動物に、本発明の化合物または組成物の有効量を投与することが含まれる。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量とは、ウイルス感染の1種または複数の発現、たとえば、ウイルスの変形(viral lesions)、ウイルス量、ウイルスの増殖速度、および死亡率を、未処置の対照動物と比較して、減少させるような量である。そのような治療に有効である正確な量は、当業者公知の各種要因によって変化するが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの投与量であろうと考えられる。腫瘍性の病状を治療するために有効な化合物の量とは、腫瘍の大きさまたは腫瘍病巣の数の減少を起こさせるような量である。この場合もその正確な量は、当業者公知の各種要因によって変化するが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの投与量であろうと考えられる。
本発明の目的および利点を以下の実施例によりさらに説明するが、それらの実施例に記載された特定の物質およびその量、さらにはその他の条件および詳細が、本発明を限定すると不当に受け取ってはならない。
実施例1
(1E)−ベンズアルデヒドO−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム
パートA
テトラヒドロフラン(300ミリリットル(mL))中3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロパン−1−オール(20.0グラム(g)、74.3ミリモル(mmol))の溶液を約0℃まで冷却し;次いで、トリフェニルホスフィン(23.4g、89.1mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(14.5g、89.1mmol)を添加した。5分間撹拌してから、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(17.5mL、89.1mmol)を、15分(min)かけて滴下により添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残分をクロロホルム(300mL)中に溶解させた。次いで、塩酸溶液(6モル濃度(M)、150mL)を添加し、減圧下で約50mLの溶媒を除去すると、白色の沈殿物が生成したので、それを10分間撹拌してから、濾過により単離した。その濾液から、最終的にはさらに塩が沈殿したので、濾過により単離した。その塩にクロロホルム(300mL)および水(300mL)を加え、その混合物に固形の重炭酸ナトリウムを添加してpHを8に調節した。次いでその有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、28.4gの2−[3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが白色固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.3(s,1H)、8.3(m,2H)、7.9(m,2H)、7.8(m,2H)、7.6(m,2H)、5.0(t,J=7.3Hz,2H)、4.4(t,J=5.3Hz,2H)、3.1(t,J=7.5Hz,2H)、2.4(m,2H)、2.1(brs,m,4H)、1.2(t,J=7.3Hz,3H);
MS(APCI)m/z 415(M+H)+。
(1E)−ベンズアルデヒドO−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム
テトラヒドロフラン(300ミリリットル(mL))中3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロパン−1−オール(20.0グラム(g)、74.3ミリモル(mmol))の溶液を約0℃まで冷却し;次いで、トリフェニルホスフィン(23.4g、89.1mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(14.5g、89.1mmol)を添加した。5分間撹拌してから、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(17.5mL、89.1mmol)を、15分(min)かけて滴下により添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残分をクロロホルム(300mL)中に溶解させた。次いで、塩酸溶液(6モル濃度(M)、150mL)を添加し、減圧下で約50mLの溶媒を除去すると、白色の沈殿物が生成したので、それを10分間撹拌してから、濾過により単離した。その濾液から、最終的にはさらに塩が沈殿したので、濾過により単離した。その塩にクロロホルム(300mL)および水(300mL)を加え、その混合物に固形の重炭酸ナトリウムを添加してpHを8に調節した。次いでその有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、28.4gの2−[3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが白色固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.3(s,1H)、8.3(m,2H)、7.9(m,2H)、7.8(m,2H)、7.6(m,2H)、5.0(t,J=7.3Hz,2H)、4.4(t,J=5.3Hz,2H)、3.1(t,J=7.5Hz,2H)、2.4(m,2H)、2.1(brs,m,4H)、1.2(t,J=7.3Hz,3H);
MS(APCI)m/z 415(M+H)+。
パートB
3−クロロペルオキシ安息香酸(14.9g、66.4mmol)(mCPBA、約77%純度の混合物として入手可能)を、クロロホルム(200mL)中2−[3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(25.0g、60.3mmol)の溶液に添加し、その反応溶液を室温で7時間撹拌した。液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC/MS)による分析から、その反応の進行が不充分であることが判ったので、追加のmCPBA(4.96g、22.1mmol)を加えた。その反応溶液を室温で一夜撹拌した。次いでその溶液を塩水(2×100mL)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、ふわふわした、単褐色の固形物が得られた。その固形物を高真空下で1時間乾燥させると、25.7gの2−[3−(5−オキシド−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが白色固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.1(m,2H)、8.3(m,1H)、7.9〜7.7(m,6H)、5.0(t,J=7.4Hz,2H)、4.4(t,J=5.3Hz,2H)、3.1(t,J=7.5Hz,2H)、2.4(m,2H)、2.1(brs,m,4H)、1.2(t,J=7.3Hz,3H);
MS(APCI)m/z 431(M+H)+。
3−クロロペルオキシ安息香酸(14.9g、66.4mmol)(mCPBA、約77%純度の混合物として入手可能)を、クロロホルム(200mL)中2−[3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(25.0g、60.3mmol)の溶液に添加し、その反応溶液を室温で7時間撹拌した。液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC/MS)による分析から、その反応の進行が不充分であることが判ったので、追加のmCPBA(4.96g、22.1mmol)を加えた。その反応溶液を室温で一夜撹拌した。次いでその溶液を塩水(2×100mL)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、ふわふわした、単褐色の固形物が得られた。その固形物を高真空下で1時間乾燥させると、25.7gの2−[3−(5−オキシド−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが白色固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.1(m,2H)、8.3(m,1H)、7.9〜7.7(m,6H)、5.0(t,J=7.4Hz,2H)、4.4(t,J=5.3Hz,2H)、3.1(t,J=7.5Hz,2H)、2.4(m,2H)、2.1(brs,m,4H)、1.2(t,J=7.3Hz,3H);
MS(APCI)m/z 431(M+H)+。
パートC
水酸化アンモニウム(75mL)および塩化p−トルエンスルホニル(4.87g、25.6mmol)を、クロロホルム(100mL)中2−[3−(5−オキシド−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(10.0g、23.2mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を1時間激しく撹拌した。白色の沈殿物を濾過により除去し、その濾液を層分離させた。その有機溶液を塩水(2×150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の固形物が得られた。その固形物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウムを、94:5:1から91:8:1までの比率で変化させて溶出)により精製すると、4.31gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンがベージュ色の粉末として得られた。融点(mp)145〜148℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.1(d,J=7.5Hz,1H)、7.6(d,J=8.3Hz,1H)、7.4(t,J=8.1Hz,1H)、7.3(t,J=8.1Hz,1H)、6.5(brs,2H)、6.1(brs,2H)、4.6(t,J=7.2Hz,2H)、3.6(t,J=5.6Hz,2H)、2.9(t,J=7.4Hz,2H)、2.1(m,2H)、1.9(m,2H)、1.1(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 153.4、152.0、145.0、132.6、126.8、126.6、121.5、120.4、115.1、71.6、42.5、29.2、28.5、21.3、14.2;
MS(APCI)m/z 300(M+H)+;
元素分析計算値(C16H21N5O):C、64.19;H、7.07;N、23.39。実測値:C、63.94;H、7.20;N、23.11。
水酸化アンモニウム(75mL)および塩化p−トルエンスルホニル(4.87g、25.6mmol)を、クロロホルム(100mL)中2−[3−(5−オキシド−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(10.0g、23.2mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を1時間激しく撹拌した。白色の沈殿物を濾過により除去し、その濾液を層分離させた。その有機溶液を塩水(2×150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の固形物が得られた。その固形物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウムを、94:5:1から91:8:1までの比率で変化させて溶出)により精製すると、4.31gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンがベージュ色の粉末として得られた。融点(mp)145〜148℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.1(d,J=7.5Hz,1H)、7.6(d,J=8.3Hz,1H)、7.4(t,J=8.1Hz,1H)、7.3(t,J=8.1Hz,1H)、6.5(brs,2H)、6.1(brs,2H)、4.6(t,J=7.2Hz,2H)、3.6(t,J=5.6Hz,2H)、2.9(t,J=7.4Hz,2H)、2.1(m,2H)、1.9(m,2H)、1.1(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 153.4、152.0、145.0、132.6、126.8、126.6、121.5、120.4、115.1、71.6、42.5、29.2、28.5、21.3、14.2;
MS(APCI)m/z 300(M+H)+;
元素分析計算値(C16H21N5O):C、64.19;H、7.07;N、23.39。実測値:C、63.94;H、7.20;N、23.11。
パートD
ベンズアルデヒド(383μL、3.77mmol)を、メタノール(15mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.800g、2.68mmol)の混合物に添加し、得られた赤色の溶液を2時間撹拌した。次いでその反応溶液を減圧下に濃縮し、その残分を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(50〜60g、ジクロロメタン:メタノール(98:2)次いでジクロロメタン:メタノール(95:5)を用いて溶出)により2回精製すると、0.580gの(1E)−ベンズアルデヒドO−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシムがベージュ色の粉末として得られた。mp:125〜128℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.1(s,1H)、8.0(d,J=7.5Hz,1H)、7.8(d,J=8.3Hz,1H)、7.6(m,2H)、7.5(m,4H)、7.2(m,1H)、5.6(brs,2H)、4.6(t,J=7.5Hz,2H)、4.3(t,J=5.5Hz,2H)、2.9(t,J=7.6Hz,2H)、2.4(m,2H)、1.9(m,2H)、1.1(t,J=7.4Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 153.4、151.2、149.4、144.6、133.2、131.9、130.8、130.2、128.2、127.1、126.9、122.2、119.6、115.4、70.5、42.7、30.0、29.2、21.5、14.0;
MS(APCI)m/z 388(M+H)+;
元素分析計算値(C23H25N5O・0.37H2O):C、70.09:H、6.58:N、17.77。実測値:C、69.75:H、6.60:N、17.49。
ベンズアルデヒド(383μL、3.77mmol)を、メタノール(15mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.800g、2.68mmol)の混合物に添加し、得られた赤色の溶液を2時間撹拌した。次いでその反応溶液を減圧下に濃縮し、その残分を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(50〜60g、ジクロロメタン:メタノール(98:2)次いでジクロロメタン:メタノール(95:5)を用いて溶出)により2回精製すると、0.580gの(1E)−ベンズアルデヒドO−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシムがベージュ色の粉末として得られた。mp:125〜128℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.1(s,1H)、8.0(d,J=7.5Hz,1H)、7.8(d,J=8.3Hz,1H)、7.6(m,2H)、7.5(m,4H)、7.2(m,1H)、5.6(brs,2H)、4.6(t,J=7.5Hz,2H)、4.3(t,J=5.5Hz,2H)、2.9(t,J=7.6Hz,2H)、2.4(m,2H)、1.9(m,2H)、1.1(t,J=7.4Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 153.4、151.2、149.4、144.6、133.2、131.9、130.8、130.2、128.2、127.1、126.9、122.2、119.6、115.4、70.5、42.7、30.0、29.2、21.5、14.0;
MS(APCI)m/z 388(M+H)+;
元素分析計算値(C23H25N5O・0.37H2O):C、70.09:H、6.58:N、17.77。実測値:C、69.75:H、6.60:N、17.49。
実施例2
(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム
4−フルオロベンズアルデヒド(307μL、2.86mmol)を、メタノール(15mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.800g、2.68mmol)の混合物に添加し、得られた赤色の溶液を2時間撹拌した。次いでその反応溶液を減圧下に濃縮し、その残分を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(50〜60g、ジクロロメタン:メタノール(98:2)次いでジクロロメタン:メタノール(95:5)を用いて溶出)により2回精製すると、600ミリグラム(mg)の(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシムがベージュ色の粉末として得られた。mp:172〜175℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.1(s,1H)、8.0(d,J=8.2Hz,1H)、7.8(d,J=7.8Hz,1H)、7.6(m,2H)、7.56(m,1H)、7.4(m,1H)、7.1(m,2H)、5.6(brs,2H)、4.6(t,J=7.5Hz,2H)、4.3(t,J=5.5Hz,2H)、2.9(t,J=7.6Hz,2H)、2.4(m,2H)、1.9(m,2H)、1.1(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 165.9,162.6、153.7、151.6、148.5、145.7、145.0、133.6、129.4、129.3、128.5、127.5、127.3、122.6、120.0、116.5、116.2、115.8、70.9、43.1、30.3、29.6、21.9、14.4;
MS(APCI)m/z 406(M+H)+;
元素分析計算値(C23H24FN5O):C、68.13:H、5.97:N、17.27。実測値:C、67.82:H、6.14:N、16.94。
(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.1(s,1H)、8.0(d,J=8.2Hz,1H)、7.8(d,J=7.8Hz,1H)、7.6(m,2H)、7.56(m,1H)、7.4(m,1H)、7.1(m,2H)、5.6(brs,2H)、4.6(t,J=7.5Hz,2H)、4.3(t,J=5.5Hz,2H)、2.9(t,J=7.6Hz,2H)、2.4(m,2H)、1.9(m,2H)、1.1(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 165.9,162.6、153.7、151.6、148.5、145.7、145.0、133.6、129.4、129.3、128.5、127.5、127.3、122.6、120.0、116.5、116.2、115.8、70.9、43.1、30.3、29.6、21.9、14.4;
MS(APCI)m/z 406(M+H)+;
元素分析計算値(C23H24FN5O):C、68.13:H、5.97:N、17.27。実測値:C、67.82:H、6.14:N、16.94。
実施例3
アセトンO−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム
メタノール中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.605g、2.02mmol)の混合物を加熱して、出発物質を溶解させた。次いでアセトン(3mL、40mmol)を加え、得られた溶液を2時間撹拌した。次いでその反応溶液を減圧下に濃縮し、その残分(800mg)をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(25g、ジクロロメタン:メタノール(98:2)、次いでジクロロメタン:メタノール(95:5)の順で溶出)により精製すると、600mgのアセトンO−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシムがベージュ色の粉末として得られた。mp:147〜150℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.0(d,J=8.2Hz,1H)、7.8(d,J=8.4Hz,1H)、7.5(t,J=7.1Hz,1H)、7.3(t,J=8.4Hz,1H)、5.6(brs,2H)、4.6(t,J=7.6Hz,2H)、4.2(t,J=5.5Hz,2H)、2.9(t,J=7.6Hz,2H)、2.3(m,2H)、2.0(m,8H)、1.1(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 155.3、153.3、151.2、144.7、133.2、127.1、126.9、122.1、119.7、115.5、69.5、42.9、30.0、29.2、21.9、21.6、15.6、14.1;
MS(APCI)m/z 340(M+H)+;
元素分析計算値(C19H25N5O・0.35H2O):C、66.00:H、7.49:N、20.26。実測値:C、66.34:H、7.34:N、19.88。
アセトンO−[3−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.0(d,J=8.2Hz,1H)、7.8(d,J=8.4Hz,1H)、7.5(t,J=7.1Hz,1H)、7.3(t,J=8.4Hz,1H)、5.6(brs,2H)、4.6(t,J=7.6Hz,2H)、4.2(t,J=5.5Hz,2H)、2.9(t,J=7.6Hz,2H)、2.3(m,2H)、2.0(m,8H)、1.1(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 155.3、153.3、151.2、144.7、133.2、127.1、126.9、122.1、119.7、115.5、69.5、42.9、30.0、29.2、21.9、21.6、15.6、14.1;
MS(APCI)m/z 340(M+H)+;
元素分析計算値(C19H25N5O・0.35H2O):C、66.00:H、7.49:N、20.26。実測値:C、66.34:H、7.34:N、19.88。
実施例4
アセトンO−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]オキシム
パートA
トリフェニルホスフィン(21.2g、80.7mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(13.2g、80.7mmol)を、テトラヒドロフラン(200mL)中4−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール(16.0g、53.8mmol)の溶液に添加した。その混合物を5分間撹拌してから、冷却して約0℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(19.6g、96.8mmol)を滴下により添加し、その反応溶液を放置して室温にまで温め、3時間撹拌した。LC/MSの分析から、出発物質の存在が判ったので、その反応溶液を60℃で一夜撹拌した。LC/MSの分析から、出発物質の存在が判ったので、追加のトリフェニルホスフィン、N−ヒドロキシフタルイミド、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(それぞれ26.9mmol)をその反応混合物に添加した。その反応溶液を室温で2時間撹拌してから、還流温度で3時間加熱した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、残分をクロロホルム(200mL)中に溶解させた。得られた溶液を塩水(3×150mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物の混合物をLC/MSにより分析すると、出発物質がまだ存在していた。その混合物をテトラヒドロフラン(200mL)中に溶解させ、上述のようにして、トリフェニルホスフィン(21.2g、80.7mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(13.2g、80.7mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(19.6g、96.8mmol)を用いて処理した。その反応溶液を室温で一夜撹拌した。その反応生成物は白色の沈殿物として現れ、それを濾過により単離し、テトラヒドロフランで洗浄すると、8.68gの2−[4−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが白色固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.3(s,1H)、8.3(m,2H)、7.9(m,2H)、7.8(m,2H)、7.7(m,2H)、4.7(t,J=7.9Hz,2H)、4.3(t,J=5.8Hz,2H)、3.1(t,J=7.6Hz,2H)、2.3(m,2H)、2.0(m,4H)、1.6(m,2H)、1.1(t,J=7.3Hz,3H);
MS(APCI)m/z 443(M+H)+。
アセトンO−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]オキシム
トリフェニルホスフィン(21.2g、80.7mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(13.2g、80.7mmol)を、テトラヒドロフラン(200mL)中4−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール(16.0g、53.8mmol)の溶液に添加した。その混合物を5分間撹拌してから、冷却して約0℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(19.6g、96.8mmol)を滴下により添加し、その反応溶液を放置して室温にまで温め、3時間撹拌した。LC/MSの分析から、出発物質の存在が判ったので、その反応溶液を60℃で一夜撹拌した。LC/MSの分析から、出発物質の存在が判ったので、追加のトリフェニルホスフィン、N−ヒドロキシフタルイミド、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(それぞれ26.9mmol)をその反応混合物に添加した。その反応溶液を室温で2時間撹拌してから、還流温度で3時間加熱した。その反応溶液を減圧下で濃縮し、残分をクロロホルム(200mL)中に溶解させた。得られた溶液を塩水(3×150mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物の混合物をLC/MSにより分析すると、出発物質がまだ存在していた。その混合物をテトラヒドロフラン(200mL)中に溶解させ、上述のようにして、トリフェニルホスフィン(21.2g、80.7mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(13.2g、80.7mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(19.6g、96.8mmol)を用いて処理した。その反応溶液を室温で一夜撹拌した。その反応生成物は白色の沈殿物として現れ、それを濾過により単離し、テトラヒドロフランで洗浄すると、8.68gの2−[4−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが白色固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.3(s,1H)、8.3(m,2H)、7.9(m,2H)、7.8(m,2H)、7.7(m,2H)、4.7(t,J=7.9Hz,2H)、4.3(t,J=5.8Hz,2H)、3.1(t,J=7.6Hz,2H)、2.3(m,2H)、2.0(m,4H)、1.6(m,2H)、1.1(t,J=7.3Hz,3H);
MS(APCI)m/z 443(M+H)+。
パートB
ジクロロメタン(100mL)中2−[4−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(7.65g、17.3mmol)の溶液を、mCPBA(4.65g、20.7mmol)を用いて処理し、得られたオレンジ色の溶液を室温で4時間撹拌した。次いでその溶液を、ジクロロメタン(100mL)を用いて希釈し、塩水(3×100mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、9.92gの2−[4−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが赤色の半固形物として得られた。
ジクロロメタン(100mL)中2−[4−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(7.65g、17.3mmol)の溶液を、mCPBA(4.65g、20.7mmol)を用いて処理し、得られたオレンジ色の溶液を室温で4時間撹拌した。次いでその溶液を、ジクロロメタン(100mL)を用いて希釈し、塩水(3×100mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、9.92gの2−[4−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが赤色の半固形物として得られた。
パートC
ジクロロエタン(100mL)中の2−[4−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(8.92g、19.5mmol)の混合物を激しく振盪して、均質とした。激しく撹拌しながら、水酸化アンモニウム(100mL)および塩化p−トルエンスルホニル(4.45g、23.4mmol)をこの順で加えた。その反応溶液を室温で一夜撹拌した。その反応生成物が白色の沈殿物として現れたので、それを濾過により単離すると、1.97gの1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが白色固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.0(d,J=8.2Hz,1H)、7.8(d,J=8.3Hz,1H)、7.5(t,J=7.1Hz,1H)、7.3(t,J=7.1Hz,1H)、5.6(brs,2H)、5.2(brs,2H)、4.5(t,J=7.8Hz,2H)、3.8(t,J=6.2Hz,2H)、2.9(t,J=7.6Hz,2H)、1.7〜2.0(m,6H)、1.6(m,2H)、1.0(t,J=7.3Hz,3H);
MS(APCI)m/z 328(M+H)+。
ジクロロエタン(100mL)中の2−[4−(2−ブチル−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(8.92g、19.5mmol)の混合物を激しく振盪して、均質とした。激しく撹拌しながら、水酸化アンモニウム(100mL)および塩化p−トルエンスルホニル(4.45g、23.4mmol)をこの順で加えた。その反応溶液を室温で一夜撹拌した。その反応生成物が白色の沈殿物として現れたので、それを濾過により単離すると、1.97gの1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが白色固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.0(d,J=8.2Hz,1H)、7.8(d,J=8.3Hz,1H)、7.5(t,J=7.1Hz,1H)、7.3(t,J=7.1Hz,1H)、5.6(brs,2H)、5.2(brs,2H)、4.5(t,J=7.8Hz,2H)、3.8(t,J=6.2Hz,2H)、2.9(t,J=7.6Hz,2H)、1.7〜2.0(m,6H)、1.6(m,2H)、1.0(t,J=7.3Hz,3H);
MS(APCI)m/z 328(M+H)+。
濾液をクロロホルムを用いて希釈し、塩水(3×100mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、反応生成物がさらに5.72g、赤色の半固形物として得られた。
パートD
アセトン(444mg、7.65mmol)を、1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.500g、1.53mmol)のメタノール(7mL)溶液に添加し、その反応溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下でさらに乾燥させると、358mgのアセトンO−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]オキシムが白色固形物として得られた。mp:115〜117℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.0(d,J=7.8Hz,1H)、7.7(d,J=8.3Hz,1H)、7.5(t,J=8.0Hz,1H)、7.3(t,J=8.1Hz,1H)、6.5(brs,2H)、4.5(t,J=7.2Hz,2H)、4.0(t,J=6.0Hz,2H)、2.9(t,J=7.5Hz,2H)、1.9−1.6(m,12H)、1.5(m,2H)、1.1(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 154.2、153.4、152.0、144.8、132.6、128.4、126.6、126.4、121.5、120.3、115.1、71.9、44.9、30.0、26.8、26.5、25.9、22.3、21.6、15.4、14.1;
MS(APCI)m/z 368(M+H)+;
HRMS(ESI)理論質量:368.2469、実測質量:368.2450。
アセトン(444mg、7.65mmol)を、1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(0.500g、1.53mmol)のメタノール(7mL)溶液に添加し、その反応溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下でさらに乾燥させると、358mgのアセトンO−[4−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]オキシムが白色固形物として得られた。mp:115〜117℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.0(d,J=7.8Hz,1H)、7.7(d,J=8.3Hz,1H)、7.5(t,J=8.0Hz,1H)、7.3(t,J=8.1Hz,1H)、6.5(brs,2H)、4.5(t,J=7.2Hz,2H)、4.0(t,J=6.0Hz,2H)、2.9(t,J=7.5Hz,2H)、1.9−1.6(m,12H)、1.5(m,2H)、1.1(t,J=7.3Hz,3H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 154.2、153.4、152.0、144.8、132.6、128.4、126.6、126.4、121.5、120.3、115.1、71.9、44.9、30.0、26.8、26.5、25.9、22.3、21.6、15.4、14.1;
MS(APCI)m/z 368(M+H)+;
HRMS(ESI)理論質量:368.2469、実測質量:368.2450。
実施例5、6および7では、最終的な化合物を、グラジエントポンプシステムに接続した10gのシリカゲルカートリッジ(レディセップ(RediSep)、イスコ(ISCO)、230〜400メッシュ)、254ナノメートル(nm)UV検出器、およびフラクションコレクター(イスコ・コンビフラッシュ(ISCO COMBIFLASH)Sg100cシステム)を備えたフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した。そのカラムは、約1%の水酸化アンモニウムの存在下または非存在下で、ジクロロメタン:メタノールを用いて平衡に達せさせておいてから、反応混合物をカラムに注入した。約1%の水酸化アンモニウムの存在下または非存在下で、ジクロロメタン:メタノールからなる溶媒系を使用したグラジエントプログラムを用いて、混合物を溶出させた。グラジエントは、メタノールの低いパーセント(約1%)から始めて、メタノールのパーセントを(最高約10%まで)徐々に上昇させていって所望の化合物を溶出させた。フラクションを薄層クロマトグラフィーおよびLC/MSによって分析して、所望の化合物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。
実施例5
(1E)−ベンズアルデヒドO−{3−[(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム
パートA
トリフェニルホスフィン(8.71g、33.2mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(5.42g、33.2mmol)を、テトラヒドロフラン(150mL)中の3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1−オール(6.31g、22.1mmol)の溶液に添加した。その反応溶液を窒素下で撹拌し、冷却して約0℃とした。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(17.5mL、89.1mmol)を15分かけて、滴下により添加した。減圧下で溶媒を除去し、残分をクロロホルム(200mL)中に溶解させた。その溶液を、6規定(N)塩酸(3×200mL)を用いて抽出し、抽出物を合わせたものにペレット状水酸化ナトリウムを加え、その溶液を塩基性にした。次いでその水溶液を、クロロホルム(4×)を用いて抽出し、その抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、4gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが得られた。
(1E)−ベンズアルデヒドO−{3−[(4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム
トリフェニルホスフィン(8.71g、33.2mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(5.42g、33.2mmol)を、テトラヒドロフラン(150mL)中の3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロパン−1−オール(6.31g、22.1mmol)の溶液に添加した。その反応溶液を窒素下で撹拌し、冷却して約0℃とした。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(17.5mL、89.1mmol)を15分かけて、滴下により添加した。減圧下で溶媒を除去し、残分をクロロホルム(200mL)中に溶解させた。その溶液を、6規定(N)塩酸(3×200mL)を用いて抽出し、抽出物を合わせたものにペレット状水酸化ナトリウムを加え、その溶液を塩基性にした。次いでその水溶液を、クロロホルム(4×)を用いて抽出し、その抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、4gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが得られた。
パートB
ベンズアルデヒド(340μL、3.3mmol)を、メタノール(4mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.00g、3.33mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。メタノールを減圧下に除去すると、1.42gの(1E)−ベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが得られたが、それを精製することなく使用した。
ベンズアルデヒド(340μL、3.3mmol)を、メタノール(4mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.00g、3.33mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。メタノールを減圧下に除去すると、1.42gの(1E)−ベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが得られたが、それを精製することなく使用した。
パートC
パートBからの物質を、ジクロロメタン(5mL)の中に溶解させ、mCPBA(984mg、4.39mmol)を添加した。その反応溶液を1時間撹拌し、次いでジクロロメタンを用いて希釈した。その溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下でさらに乾燥させると、1.03gの(1E)−ベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが、赤色ガラス状の固形物として得られた。
パートBからの物質を、ジクロロメタン(5mL)の中に溶解させ、mCPBA(984mg、4.39mmol)を添加した。その反応溶液を1時間撹拌し、次いでジクロロメタンを用いて希釈した。その溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下でさらに乾燥させると、1.03gの(1E)−ベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが、赤色ガラス状の固形物として得られた。
パートD
ジクロロエタン(15mL)中の(1E)−ベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(1.03g、2.55mmol)の溶液に、激しく撹拌しながら、水酸化アンモニウム(15mL)を添加した。塩化p−トルエンスルホニル(572mg、3.00mmol)を添加し、その反応溶液を室温で2時間撹拌した。その反応溶液を、ジクロロメタンを用いて希釈し、塩水(2×50mL)を用いてその有機溶液を洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下でさらに乾燥させると、褐色および白色の固形物が得られた。その固形物を、上述の方法を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、296mgの(1E)−ベンズアルデヒドO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが褐色の粉末として得られた。mp:133〜135℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.4(s,1H)、8.1(d,J=7.9Hz,1H)、7.7(m,3H)、7.5(m,4H)、7.2(t,J=7.1Hz,1H)、6.7(brs,2H)、4.8(m,4H)、4.4(t,J=5.6Hz,2H)、3.7(q,J=7.0Hz,2H)、2.3(m,2H)、1.2(t,J=6.8Hz,3H);
MS(APCI)m/z 404(M+H)+;
元素分析計算値(C23H25N5O2):C、68.47:H、6.25:N、17.36。実測値:C、68.18:H、6.08:N、17.07。
ジクロロエタン(15mL)中の(1E)−ベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(1.03g、2.55mmol)の溶液に、激しく撹拌しながら、水酸化アンモニウム(15mL)を添加した。塩化p−トルエンスルホニル(572mg、3.00mmol)を添加し、その反応溶液を室温で2時間撹拌した。その反応溶液を、ジクロロメタンを用いて希釈し、塩水(2×50mL)を用いてその有機溶液を洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、セライト(CELITE)濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下に濃縮し、高真空下でさらに乾燥させると、褐色および白色の固形物が得られた。その固形物を、上述の方法を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、296mgの(1E)−ベンズアルデヒドO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが褐色の粉末として得られた。mp:133〜135℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.4(s,1H)、8.1(d,J=7.9Hz,1H)、7.7(m,3H)、7.5(m,4H)、7.2(t,J=7.1Hz,1H)、6.7(brs,2H)、4.8(m,4H)、4.4(t,J=5.6Hz,2H)、3.7(q,J=7.0Hz,2H)、2.3(m,2H)、1.2(t,J=6.8Hz,3H);
MS(APCI)m/z 404(M+H)+;
元素分析計算値(C23H25N5O2):C、68.47:H、6.25:N、17.36。実測値:C、68.18:H、6.08:N、17.07。
実施例6
(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム
パートA
4−フルオロベンズアルデヒド(357μL、3.37mmol)を、実施例5のパートAで調製した、1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.00g、3.33mmol)のメタノール(4mL)中溶液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。メタノールを減圧下に除去すると、1.29gの(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが得られたが、それを精製することなく使用した。
(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム
4−フルオロベンズアルデヒド(357μL、3.37mmol)を、実施例5のパートAで調製した、1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.00g、3.33mmol)のメタノール(4mL)中溶液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。メタノールを減圧下に除去すると、1.29gの(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが得られたが、それを精製することなく使用した。
パートB
実施例5のパートCに記述した一般的な方法を使用して、mCPBA(855mg、3.81mmol)を用いて、(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(1.29g、3.18mmol)を酸化すると、851mgの(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが赤色のタール状の固形物として得られた。
実施例5のパートCに記述した一般的な方法を使用して、mCPBA(855mg、3.81mmol)を用いて、(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(1.29g、3.18mmol)を酸化すると、851mgの(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが赤色のタール状の固形物として得られた。
パートC
実施例5のパートDに記述した一般的な方法を使用して、(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(851mg、2.02mmol)をアミノ化した。(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(346mg)が、ベージュ色の粉末として得られた。mp:157〜158℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.4(s,1H)、8.1(d,J=7.5Hz,1H)、7.7(m,2H)、7.6(d,J=8.4Hz,1H)、7.4(t,J=7.1Hz,1H)、7.3(m,2H)、7.1(t,J=8.2Hz,1H)、6.7(brs,2H)、4.8(m,4H)、4.3(t,J=5.6Hz,2H)、3.6(q,J=7.0Hz,2H)、2.3(m,2H)、1.2(t,J=7.0Hz,3H);
MS(APCI)m/z 422(M+H)+;
元素分析計算値(C23H24FN5O2):C、65.54:H、5.74:N、16.62。実測値:C、65.32:H、5.81:N、16.46。
実施例5のパートDに記述した一般的な方法を使用して、(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(851mg、2.02mmol)をアミノ化した。(1E)−4−フルオロベンズアルデヒドO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(346mg)が、ベージュ色の粉末として得られた。mp:157〜158℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.4(s,1H)、8.1(d,J=7.5Hz,1H)、7.7(m,2H)、7.6(d,J=8.4Hz,1H)、7.4(t,J=7.1Hz,1H)、7.3(m,2H)、7.1(t,J=8.2Hz,1H)、6.7(brs,2H)、4.8(m,4H)、4.3(t,J=5.6Hz,2H)、3.6(q,J=7.0Hz,2H)、2.3(m,2H)、1.2(t,J=7.0Hz,3H);
MS(APCI)m/z 422(M+H)+;
元素分析計算値(C23H24FN5O2):C、65.54:H、5.74:N、16.62。実測値:C、65.32:H、5.81:N、16.46。
実施例7
アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム
パートA
アセトン(193mg、3.33mmol)を、実施例5のパートAで調製した、1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.00g、3.33mmol)のメタノール(4mL)中溶液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。メタノールを減圧下に除去すると、1.06gのアセトンO−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが得られたが、それを精製することなく使用した。
アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム
アセトン(193mg、3.33mmol)を、実施例5のパートAで調製した、1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.00g、3.33mmol)のメタノール(4mL)中溶液に添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。メタノールを減圧下に除去すると、1.06gのアセトンO−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムが得られたが、それを精製することなく使用した。
パートB
実施例5のパートCに記述した一般的な方法を使用して、mCPBA(838mg、3.74mmol)を用いて、アセトンO−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(1.06g、3.12mmol)を酸化して、729mgのアセトンO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムを赤色の固形物として得た。
実施例5のパートCに記述した一般的な方法を使用して、mCPBA(838mg、3.74mmol)を用いて、アセトンO−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(1.06g、3.12mmol)を酸化して、729mgのアセトンO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシムを赤色の固形物として得た。
パートC
実施例5のパートDに記述した一般的な方法を使用して、アセトンO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(726mg、2.04mmol)をアミノ化した。アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(136mg)が、オフホワイト色の結晶質固形物として得られた。mp:109〜111℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.1(d,J=8.2Hz,1H)、7.8(d,J=8.4Hz,1H)、7.5(t,J=7.1Hz,1H)、7.3(t,J=7.1Hz,1H)、5.6(brs,2H)、4.8(s,2H)、4.75(t,J=6.1Hz,2H)、4.2(t,J=5.5Hz,2H)、3.6(q,J=7.0Hz,2H)、2.4(m,2H)、2.0(s,3H)、1.9(s,3H)、1.3(t,J=7.0Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 155.6、151.8、149.5、145.4、134.5、127.7、127.5、127.1、122.7、120.5、115.8、70.3、66.6、65.5、44.1、30.4、22.3、16.0、15.5;
MS(APCI)m/z 356(M+H)+;
元素分析計算値(C19H25N5O2):C、64.20:H、7.09:N、19.70。実測値:C、63.98:H、7.22:N、19.40。
実施例5のパートDに記述した一般的な方法を使用して、アセトンO−{3−[2−(エトキシメチル)−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(726mg、2.04mmol)をアミノ化した。アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}オキシム(136mg)が、オフホワイト色の結晶質固形物として得られた。mp:109〜111℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.1(d,J=8.2Hz,1H)、7.8(d,J=8.4Hz,1H)、7.5(t,J=7.1Hz,1H)、7.3(t,J=7.1Hz,1H)、5.6(brs,2H)、4.8(s,2H)、4.75(t,J=6.1Hz,2H)、4.2(t,J=5.5Hz,2H)、3.6(q,J=7.0Hz,2H)、2.4(m,2H)、2.0(s,3H)、1.9(s,3H)、1.3(t,J=7.0Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 155.6、151.8、149.5、145.4、134.5、127.7、127.5、127.1、122.7、120.5、115.8、70.3、66.6、65.5、44.1、30.4、22.3、16.0、15.5;
MS(APCI)m/z 356(M+H)+;
元素分析計算値(C19H25N5O2):C、64.20:H、7.09:N、19.70。実測値:C、63.98:H、7.22:N、19.40。
実施例8〜83
以下の表に示すアルデヒドまたはケトン(1.1当量、0.071mmol)を、メタノール(1mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(20mg、0.066mmol)の溶液を含む試験管に添加した。試験管に栓をして、周囲温度で一夜(約18時間)シェーカーにかけた。溶媒を真空遠心分離により除去した。それらの化合物は、ウォーターズ・フラクションリンクス(Waters Fraction Lynx)自動精製システムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィー(分取HPLC)により精製した。分取HPLCのフラクションは、マイクロマス(Micromass)LC−TOFMSを使用して分析し、適切なフラクションを遠心蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。カラム:フェノメネックス(Phenomenex)LUNA C18(2)、21.2×50ミリメートル(mm)、粒径10ミクロン、細孔径100オングストローム(Å);流速:25mL/min;非線形グラジエント溶出、5〜95%B液で9min、次いで95%B液で2min、ここでA液は0.05%トリフルオロ酢酸/水、B液は0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;フラクション試料採取は重量選択トリガーによる。下記の表に、それぞれの実施例で使用したケトンまたはアルデヒド、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
以下の表に示すアルデヒドまたはケトン(1.1当量、0.071mmol)を、メタノール(1mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(20mg、0.066mmol)の溶液を含む試験管に添加した。試験管に栓をして、周囲温度で一夜(約18時間)シェーカーにかけた。溶媒を真空遠心分離により除去した。それらの化合物は、ウォーターズ・フラクションリンクス(Waters Fraction Lynx)自動精製システムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィー(分取HPLC)により精製した。分取HPLCのフラクションは、マイクロマス(Micromass)LC−TOFMSを使用して分析し、適切なフラクションを遠心蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。カラム:フェノメネックス(Phenomenex)LUNA C18(2)、21.2×50ミリメートル(mm)、粒径10ミクロン、細孔径100オングストローム(Å);流速:25mL/min;非線形グラジエント溶出、5〜95%B液で9min、次いで95%B液で2min、ここでA液は0.05%トリフルオロ酢酸/水、B液は0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;フラクション試料採取は重量選択トリガーによる。下記の表に、それぞれの実施例で使用したケトンまたはアルデヒド、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
実施例84〜126
以下の表に示すアルデヒドまたはケトン(1.1当量、0.11mmol)を、メタノール(1mL)中の1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(32mg、0.098mmol)の溶液を含む試験管に添加した。試験管に栓をして、周囲温度で一夜(約18時間)シェーカーにかけた。溶媒を真空遠心分離により除去した。それらの化合物は、実施例8〜83における記載に従って精製した。下記の表に、それぞれの実施例で使用したケトンまたはアルデヒド、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
以下の表に示すアルデヒドまたはケトン(1.1当量、0.11mmol)を、メタノール(1mL)中の1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(32mg、0.098mmol)の溶液を含む試験管に添加した。試験管に栓をして、周囲温度で一夜(約18時間)シェーカーにかけた。溶媒を真空遠心分離により除去した。それらの化合物は、実施例8〜83における記載に従って精製した。下記の表に、それぞれの実施例で使用したケトンまたはアルデヒド、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
実施例127〜135
パートA
ジクロロメタン(220mL)中4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(18.0g、85.9mmol)の溶液に室温で、トリエチルアミン(15.6mL、112mmol)および3−アミノ−1−プロパノール(7.20mL、94.5mmol)を添加した。その溶液を4時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮すると、オレンジ色の固形物が生成した。その固形物を、水(250mL)中で30分かけてスラリー化させ、濾過により単離し、水(3×30mL)を用いて洗浄してから、真空炉中70℃で乾燥させると、20.9gの3−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オールが黄色固形物として得られた。
パートA
ジクロロメタン(220mL)中4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(18.0g、85.9mmol)の溶液に室温で、トリエチルアミン(15.6mL、112mmol)および3−アミノ−1−プロパノール(7.20mL、94.5mmol)を添加した。その溶液を4時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮すると、オレンジ色の固形物が生成した。その固形物を、水(250mL)中で30分かけてスラリー化させ、濾過により単離し、水(3×30mL)を用いて洗浄してから、真空炉中70℃で乾燥させると、20.9gの3−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オールが黄色固形物として得られた。
パートB
無水酢酸(7.30mL、77.3mmol)を、ジクロロメタン(250mL)中の3−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(16.0g、64.5mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.39g、3.2mmol)およびトリエチルアミン(12.6mL、90.2mmol)の0℃の溶液に、徐々に加えた。その溶液を0℃で45分間撹拌してから、ジクロロメタン(50mL)を用いて希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(150mL)を用いて洗浄した。その水層を、ジクロロメタン(2×40mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、19.74gの酢酸3−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピルが黄色固形物として得られたが、それには微量のトリエチルアミンおよび酢酸が含まれていたが、精製することなく使用した。
無水酢酸(7.30mL、77.3mmol)を、ジクロロメタン(250mL)中の3−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(16.0g、64.5mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.39g、3.2mmol)およびトリエチルアミン(12.6mL、90.2mmol)の0℃の溶液に、徐々に加えた。その溶液を0℃で45分間撹拌してから、ジクロロメタン(50mL)を用いて希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(150mL)を用いて洗浄した。その水層を、ジクロロメタン(2×40mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、19.74gの酢酸3−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピルが黄色固形物として得られたが、それには微量のトリエチルアミンおよび酢酸が含まれていたが、精製することなく使用した。
パートC
酢酸エチル(125mL)中の酢酸3−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピル(12.00g、41.3mmol)と5%白金/炭素(1.2g)の混合物を、パール(Parr)反応装置で、30psi(2.1×105Pa)加圧で3時間かけて水素化した。その混合物を、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過し、酢酸エチル(100mL)を用いて洗い流した。その濾液を減圧下に濃縮すると、12.7gの酢酸3−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピルが黄金色のオイルとして得られた。
酢酸エチル(125mL)中の酢酸3−[(3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピル(12.00g、41.3mmol)と5%白金/炭素(1.2g)の混合物を、パール(Parr)反応装置で、30psi(2.1×105Pa)加圧で3時間かけて水素化した。その混合物を、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過し、酢酸エチル(100mL)を用いて洗い流した。その濾液を減圧下に濃縮すると、12.7gの酢酸3−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピルが黄金色のオイルとして得られた。
パートD
塩化ブチリル(4.7mL、45.4mmol)を、パートCからの物質のジクロロメタン(160mL)中溶液に0℃で、滴下により添加した。その溶液を放置して室温にまで温め、1時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮すると、酢酸3−{[3−(ブチリルアミノ)[1,5]ナフチリジン−4−イル]アミノ}プロピル塩酸塩が暗オレンジ色のフォーム状物として得られたが、それを直接次のステップに使用した。
塩化ブチリル(4.7mL、45.4mmol)を、パートCからの物質のジクロロメタン(160mL)中溶液に0℃で、滴下により添加した。その溶液を放置して室温にまで温め、1時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮すると、酢酸3−{[3−(ブチリルアミノ)[1,5]ナフチリジン−4−イル]アミノ}プロピル塩酸塩が暗オレンジ色のフォーム状物として得られたが、それを直接次のステップに使用した。
パートE
パートDからの物質に、エタノール(165mL)および2M水酸化ナトリウム(62.0mL、124mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で7時間加熱してから、室温で一夜撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、得られた残分をジクロロメタン(250mL)に溶解させ、水(125mL)を用いて洗浄した。その水層を、ジクロロメタン(75mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると9.24gの3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロパン−1−オールが褐色の油状物として得られた。
パートDからの物質に、エタノール(165mL)および2M水酸化ナトリウム(62.0mL、124mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で7時間加熱してから、室温で一夜撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、得られた残分をジクロロメタン(250mL)に溶解させ、水(125mL)を用いて洗浄した。その水層を、ジクロロメタン(75mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると9.24gの3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロパン−1−オールが褐色の油状物として得られた。
パートF
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(8.10mL、48.4mmol)を、テトラヒドロフラン(160mL)中の3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロパン−1−オール(10.9g、40.3mmol)、トリフェニルホスフィン(12.7g、48.4mmol)、およびN−ヒドロキシフタルイミド(7.89g、48.4mmol)の溶液に撹拌しながら、0℃で、滴下により10分かけて添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去すると、油状物が得られたので、それを酢酸エチル(200mL)に溶解させ、2MのHCl(3×100mL)を用いて抽出した。水層を合わせ、固形重炭酸ナトリウムを添加することによりそのpHを7に調節した。生成した沈殿物を濾過により単離し、ジクロロメタン(300mL)に溶解させた。その溶液を、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、17.38gの2−[3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが、淡褐色の固形物として得られた。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(8.10mL、48.4mmol)を、テトラヒドロフラン(160mL)中の3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロパン−1−オール(10.9g、40.3mmol)、トリフェニルホスフィン(12.7g、48.4mmol)、およびN−ヒドロキシフタルイミド(7.89g、48.4mmol)の溶液に撹拌しながら、0℃で、滴下により10分かけて添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去すると、油状物が得られたので、それを酢酸エチル(200mL)に溶解させ、2MのHCl(3×100mL)を用いて抽出した。水層を合わせ、固形重炭酸ナトリウムを添加することによりそのpHを7に調節した。生成した沈殿物を濾過により単離し、ジクロロメタン(300mL)に溶解させた。その溶液を、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、17.38gの2−[3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが、淡褐色の固形物として得られた。
パートG
クロロホルム(70mL)中2−[3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(6.00g、14.4mmol)の溶液に室温で、mCPBA(3.37g、19.5mmol)を添加した。その反応溶液を5時間撹拌してから、濃水酸化アンモニウム(40mL)を添加し、続けて、塩化p−トルエンスルホニル(3.03g、15.9mmol)を少量ずつ加えた。その混合物を一夜撹拌してから、濾過すると、3.99gの粗生成物が得られた。その濾液を、塩水(50mL)を用いて希釈し、ジクロロメタン(2×20mL)を用いて抽出した。それらの有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の固形物が得られたので、それをメタノールを用いて磨砕し、濾過により単離すると、さらに0.450gの反応生成物が得られた。その反応生成物を合わせて、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(米国バージニア州シャーロッツビル(Charlottesville,Verginia)バイオテージ・インコーポレーテッド(Biotage,Inc.)から入手可能な、自動化、モジュール方式高速フラッシュ精製機器)でのクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜35%CMA使用、ここでCMAとは、80:18:2のクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウムである)により精製すると、2.23gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンが淡黄色の固形物として得られた。
クロロホルム(70mL)中2−[3−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(6.00g、14.4mmol)の溶液に室温で、mCPBA(3.37g、19.5mmol)を添加した。その反応溶液を5時間撹拌してから、濃水酸化アンモニウム(40mL)を添加し、続けて、塩化p−トルエンスルホニル(3.03g、15.9mmol)を少量ずつ加えた。その混合物を一夜撹拌してから、濾過すると、3.99gの粗生成物が得られた。その濾液を、塩水(50mL)を用いて希釈し、ジクロロメタン(2×20mL)を用いて抽出した。それらの有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の固形物が得られたので、それをメタノールを用いて磨砕し、濾過により単離すると、さらに0.450gの反応生成物が得られた。その反応生成物を合わせて、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(米国バージニア州シャーロッツビル(Charlottesville,Verginia)バイオテージ・インコーポレーテッド(Biotage,Inc.)から入手可能な、自動化、モジュール方式高速フラッシュ精製機器)でのクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜35%CMA使用、ここでCMAとは、80:18:2のクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウムである)により精製すると、2.23gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンが淡黄色の固形物として得られた。
パートH
実施例127〜135の合成では、以下の手順を用いた:1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(典型的には0.9〜3mmol)のメタノール中0.2M懸濁液に室温で、下記の表のケトンまたはアルデヒドを添加した。1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンの量に対して使用した、ケトンまたはアルデヒドの当量を表に示している。その反応混合物を、表に示した長さの時間、室温で撹拌した。実施例127を例外として、その他の場合にはすべて、形成された溶液を減圧下に濃縮した。そうして得られた残分は、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーにより得られた固形物を、アセトニトリルからの濃縮(実施例128、129、および131)、またはアセトニトリルを用いた磨砕(実施例130)、または酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶(実施例132)、またはジクロロメタン/ヘキサンからの再結晶(実施例133)をさせた。実施例127においては、その反応混合物を直接濾過して粗生成物を得て、次いでそれをメタノールを用いて磨砕することにより精製し、次いで酢酸エチルから濃縮した。すべての場合において、最終物質を真空下で高温で乾燥させると、表1に列記した実施例化合物が得られた。実施例128では、E:Z異性体の70:30混合物として単離された。
実施例127〜135の合成では、以下の手順を用いた:1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(典型的には0.9〜3mmol)のメタノール中0.2M懸濁液に室温で、下記の表のケトンまたはアルデヒドを添加した。1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンの量に対して使用した、ケトンまたはアルデヒドの当量を表に示している。その反応混合物を、表に示した長さの時間、室温で撹拌した。実施例127を例外として、その他の場合にはすべて、形成された溶液を減圧下に濃縮した。そうして得られた残分は、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーにより得られた固形物を、アセトニトリルからの濃縮(実施例128、129、および131)、またはアセトニトリルを用いた磨砕(実施例130)、または酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶(実施例132)、またはジクロロメタン/ヘキサンからの再結晶(実施例133)をさせた。実施例127においては、その反応混合物を直接濾過して粗生成物を得て、次いでそれをメタノールを用いて磨砕することにより精製し、次いで酢酸エチルから濃縮した。すべての場合において、最終物質を真空下で高温で乾燥させると、表1に列記した実施例化合物が得られた。実施例128では、E:Z異性体の70:30混合物として単離された。
実施例127〜135についての特性解析データを以下の表に示す。
実施例136
アセトンO−[3−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロピル]オキシム
パートA
オルトギ酸トリエチル(1.86mL、17.0mmol)およびピリジン塩酸塩(0.164g、1.42mmol)を、酢酸3−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピル(実施例127〜135のパートCの記載に従って調製したもの、3.70g、14.2mmol)のトルエン(70mL)中懸濁液に、撹拌しながら添加した。ディーン・スターク(Dean−Stark)トラップを用いて、その混合物を還流温度に加熱した。2.5時間後に、追加のオルトギ酸トリエチル(1mL)を加えて、さらに2時間加熱を続けた。その混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮すると、暗色の油状物が得られたので、それをジクロロメタン(100mL)に溶解させた。その溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、3.50gの酢酸3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロピルがオレンジ色の油状物として得られたので、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。
アセトンO−[3−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロピル]オキシム
オルトギ酸トリエチル(1.86mL、17.0mmol)およびピリジン塩酸塩(0.164g、1.42mmol)を、酢酸3−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピル(実施例127〜135のパートCの記載に従って調製したもの、3.70g、14.2mmol)のトルエン(70mL)中懸濁液に、撹拌しながら添加した。ディーン・スターク(Dean−Stark)トラップを用いて、その混合物を還流温度に加熱した。2.5時間後に、追加のオルトギ酸トリエチル(1mL)を加えて、さらに2時間加熱を続けた。その混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮すると、暗色の油状物が得られたので、それをジクロロメタン(100mL)に溶解させた。その溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、3.50gの酢酸3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロピルがオレンジ色の油状物として得られたので、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。
パートB
固形の炭酸カリウム(2.68g、19.4mmol)を、メタノール(65mL)中の酢酸3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロピル(3.50g、12.9mmol)の溶液に、室温で添加した。その混合物3時間撹拌してから、溶媒を減圧下に除去した。その残分を、ジクロロメタン(150mL)と水(75mL)の間で分配させた。その有機層を、塩水(75mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の半固形物が得られたので、それをジクロロメタンを用いて磨砕し、濾過により単離すると、0.48gの3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロパン−1−オールが得られた。その濾液を減圧下に濃縮し、その残分を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜50%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、さらに0.67gの3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロパン−1−オールが得られた。
固形の炭酸カリウム(2.68g、19.4mmol)を、メタノール(65mL)中の酢酸3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロピル(3.50g、12.9mmol)の溶液に、室温で添加した。その混合物3時間撹拌してから、溶媒を減圧下に除去した。その残分を、ジクロロメタン(150mL)と水(75mL)の間で分配させた。その有機層を、塩水(75mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の半固形物が得られたので、それをジクロロメタンを用いて磨砕し、濾過により単離すると、0.48gの3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロパン−1−オールが得られた。その濾液を減圧下に濃縮し、その残分を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜50%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、さらに0.67gの3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロパン−1−オールが得られた。
パートC
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.01mL、6.05mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)中の3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロパン−1−オール(1.15g、5.04mmol)、トリフェニルホスフィン(1.59g、6.05mmol)、およびN−ヒドロキシフタルイミド(0.986g、6.05mmol)の溶液を撹拌しながら0℃で、滴下により添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。その反応生成物を濾過により単離し、最小限のテトラヒドロフランを用いて洗浄すると、1.47gの2−[3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが、淡黄色の固形物として得られた。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.01mL、6.05mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)中の3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロパン−1−オール(1.15g、5.04mmol)、トリフェニルホスフィン(1.59g、6.05mmol)、およびN−ヒドロキシフタルイミド(0.986g、6.05mmol)の溶液を撹拌しながら0℃で、滴下により添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。その反応生成物を濾過により単離し、最小限のテトラヒドロフランを用いて洗浄すると、1.47gの2−[3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが、淡黄色の固形物として得られた。
パートD
実施例127〜135のパートGに記載した手順を修正して、2−[3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.47g、3.94mmol)を転化させて、0.237gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンを得た。この場合、粗反応混合物から単離した固形物は、所望の反応生成物ではなかった。その濾液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)を用いて希釈し、クロロホルム(2×40mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、油状物が得られたので、それをホライズン(HORIZON)HPFCシステム(クロロホルム中0〜50%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、0.237gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンが得られた。
実施例127〜135のパートGに記載した手順を修正して、2−[3−(1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.47g、3.94mmol)を転化させて、0.237gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンを得た。この場合、粗反応混合物から単離した固形物は、所望の反応生成物ではなかった。その濾液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)を用いて希釈し、クロロホルム(2×40mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、油状物が得られたので、それをホライズン(HORIZON)HPFCシステム(クロロホルム中0〜50%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、0.237gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンが得られた。
パートE
アセトン(1mL)を、1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(0.237g、0.92mmol)のメタノール(6mL)中懸濁液に、室温で添加した。その混合物を撹拌すると、最後には溶液となった。6時間後に、揮発分を除去し、その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜25%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、白色の粉末が得られたので、それをアセトニトリルから結晶化させると、0.110gのアセトンO−[3−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロピル]オキシムが白色の針状結晶として得られた。mp:120〜121℃。
MS(APCI)m/z 299(M+H)+;
元素分析計算値(C15H18N6O):C、60.39:H、6.08:N、28.17。実測値:C、60.34:H、6.21:N、28.37。
アセトン(1mL)を、1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(0.237g、0.92mmol)のメタノール(6mL)中懸濁液に、室温で添加した。その混合物を撹拌すると、最後には溶液となった。6時間後に、揮発分を除去し、その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜25%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、白色の粉末が得られたので、それをアセトニトリルから結晶化させると、0.110gのアセトンO−[3−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)プロピル]オキシムが白色の針状結晶として得られた。mp:120〜121℃。
MS(APCI)m/z 299(M+H)+;
元素分析計算値(C15H18N6O):C、60.39:H、6.08:N、28.17。実測値:C、60.34:H、6.21:N、28.37。
実施例137
アセトンO−{2−[2−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エチル}オキシム
パートA
実施例127〜135のパートA〜Dに記載の一般的手順に従い、4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(5.29g、25.2mmol)を酢酸2−(2−{[3−(ブチリルアミノ)[1,5]ナフチリジン−4−イル]アミノ}エトキシ)エチル塩酸塩(約24.5mmol)に転化させたが、この場合、実施例127〜135のパートAにおける3−アミノ−1−ブタノールに代えて2−(2−アミノエトキシ)エタノール(2.8mL、27.8mmol)を用いた。
アセトンO−{2−[2−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エチル}オキシム
実施例127〜135のパートA〜Dに記載の一般的手順に従い、4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(5.29g、25.2mmol)を酢酸2−(2−{[3−(ブチリルアミノ)[1,5]ナフチリジン−4−イル]アミノ}エトキシ)エチル塩酸塩(約24.5mmol)に転化させたが、この場合、実施例127〜135のパートAにおける3−アミノ−1−ブタノールに代えて2−(2−アミノエトキシ)エタノール(2.8mL、27.8mmol)を用いた。
パートB
実施例127〜135のパートEに記載の手順を修正して、酢酸2−(2−{[3−(ブチリルアミノ)[1,5]ナフチリジン−4−イル]アミノ}エトキシ)エチル塩酸塩(約24.5mmol)を、エタノール中の2MのNaOH(37mL、73.5mmol)を用いて処理した。その溶液を一夜60℃で加熱してから、さらに2MのNaOHを添加し(1当量)、その混合物を70℃で8時間加熱した。実施例127〜135のパートEに記載の仕上げを行うと、6.55gの2−[2−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エタノールが、オレンジ色の固形物として単離された。
実施例127〜135のパートEに記載の手順を修正して、酢酸2−(2−{[3−(ブチリルアミノ)[1,5]ナフチリジン−4−イル]アミノ}エトキシ)エチル塩酸塩(約24.5mmol)を、エタノール中の2MのNaOH(37mL、73.5mmol)を用いて処理した。その溶液を一夜60℃で加熱してから、さらに2MのNaOHを添加し(1当量)、その混合物を70℃で8時間加熱した。実施例127〜135のパートEに記載の仕上げを行うと、6.55gの2−[2−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エタノールが、オレンジ色の固形物として単離された。
パートC
実施例127〜135のパートFに記載の一般的な手順に従って、2−[2−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エタノール(6.50g、21.6mmol)を転化させて、2−{2−[2−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンとした。実施例127〜135のパートFに記載の仕上げを行い、得られた油状物をアセトニトリル(60mL)を用いて磨砕し、固形物を濾過により単離し、乾燥させると、7.76gの2−{2−[2−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが、淡黄色の固形物として得られた。
実施例127〜135のパートFに記載の一般的な手順に従って、2−[2−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エタノール(6.50g、21.6mmol)を転化させて、2−{2−[2−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンとした。実施例127〜135のパートFに記載の仕上げを行い、得られた油状物をアセトニトリル(60mL)を用いて磨砕し、固形物を濾過により単離し、乾燥させると、7.76gの2−{2−[2−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが、淡黄色の固形物として得られた。
パートD
実施例136のパートDに記載の一般的な手順に従って、2−{2−[2−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(7.76g、18.7mmol)を転化させて、1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンとした。この場合は、クロマトグラフィーによる精製は不要で、その粗生成物をアセトニトリルを用いて磨砕することで、2.71gの1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンが得られた。
実施例136のパートDに記載の一般的な手順に従って、2−{2−[2−(2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(7.76g、18.7mmol)を転化させて、1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンとした。この場合は、クロマトグラフィーによる精製は不要で、その粗生成物をアセトニトリルを用いて磨砕することで、2.71gの1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンが得られた。
パートE
実施例136のパートEに記載の一般的な手順に従って、1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(0.510g、1.54mmol)を転化させて、アセトンO−{2−[2−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エチル}オキシムとした。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステムでのクロマトグラフィーで精製してから、得られた白色の固形物を、アセトニトリルを用いて磨砕し、真空下で乾燥させると、0.229gのアセトンO−{2−[2−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エチル}オキシムが、白色の針状結晶として得られた。mp:127〜128℃。
MS(APCI)m/z 371(M+H)+;
元素分析計算値(C19H26N6O2):C、61.60:H、7.07:N、22.69。実測値:C、61.60:H、7.25:N、22.77。
実施例136のパートEに記載の一般的な手順に従って、1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(0.510g、1.54mmol)を転化させて、アセトンO−{2−[2−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エチル}オキシムとした。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステムでのクロマトグラフィーで精製してから、得られた白色の固形物を、アセトニトリルを用いて磨砕し、真空下で乾燥させると、0.229gのアセトンO−{2−[2−(4−アミノ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)エトキシ]エチル}オキシムが、白色の針状結晶として得られた。mp:127〜128℃。
MS(APCI)m/z 371(M+H)+;
元素分析計算値(C19H26N6O2):C、61.60:H、7.07:N、22.69。実測値:C、61.60:H、7.25:N、22.77。
実施例138
アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]−ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム
パートA
実施例127〜135のパートDおよびEに記載の一般的な手順に従って、酢酸3−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピル(実施例127〜135のパートA〜Cの記載に従って調製したもの、約14.6mmol)を転化させて、3.18gの3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロパン−1−オールとしたが、その際に、実施例127〜135のパートDにおける塩化ブチリルに代えて塩化エトキシアセチルを使用した。
アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]−ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム
実施例127〜135のパートDおよびEに記載の一般的な手順に従って、酢酸3−[(3−アミノ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピル(実施例127〜135のパートA〜Cの記載に従って調製したもの、約14.6mmol)を転化させて、3.18gの3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロパン−1−オールとしたが、その際に、実施例127〜135のパートDにおける塩化ブチリルに代えて塩化エトキシアセチルを使用した。
パートB
実施例127〜135のパートFに記載の一般的な手順に従って、3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロパン−1−オール(3.18g、11.1mmol)を転化させて、2−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンとした。2NのHClを用いた抽出の間に、固形物が生成したので、それを単離し、水を用いて洗浄し、乾燥させた。その固形物をジクロロメタン(150mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)を用いて洗浄した。その水層を、ジクロロメタン(30mL)を用いて逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、2.80gの2−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが黄色固形物として得られた。
実施例127〜135のパートFに記載の一般的な手順に従って、3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロパン−1−オール(3.18g、11.1mmol)を転化させて、2−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンとした。2NのHClを用いた抽出の間に、固形物が生成したので、それを単離し、水を用いて洗浄し、乾燥させた。その固形物をジクロロメタン(150mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)を用いて洗浄した。その水層を、ジクロロメタン(30mL)を用いて逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、2.80gの2−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが黄色固形物として得られた。
パートC
実施例127〜135のパートGに記載の一般的な手順に従って、2−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2.80g、6.49mmol)を転化させて、1.16gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンとした。
実施例127〜135のパートGに記載の一般的な手順に従って、2−{3−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2.80g、6.49mmol)を転化させて、1.16gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンとした。
パートD
実施例136のパートEに記載の一般的な手順に従って、1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(0.315g、1.0mmol)を転化させて、0.234gのアセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシムとしたが、それはベージュ色の針状結晶として得られた。mp:96〜97℃。
MS(APCI)m/z 357(M+H)+;
元素分析計算値(C18H24N6O2):C、60.66:H、6.79:N、23.58。実測値:C、60.65:H、6.86:N、23.96。
実施例136のパートEに記載の一般的な手順に従って、1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(0.315g、1.0mmol)を転化させて、0.234gのアセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシムとしたが、それはベージュ色の針状結晶として得られた。mp:96〜97℃。
MS(APCI)m/z 357(M+H)+;
元素分析計算値(C18H24N6O2):C、60.66:H、6.79:N、23.58。実測値:C、60.65:H、6.86:N、23.96。
実施例139
1−アセチルピペリジン−4−オンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム
メタノール(8mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(実施例138のパートA〜Cの記載に従って調製したもの、0.395g、1.25mmol)の溶液に、4−アセチルピペリドン(0.160mL、1.31mmol)を添加した。その溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、その残分を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜25%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製した。その精製物を、アセトニトリルを用いて2回磨砕し、真空下高温で乾燥させると、0.312gの1−アセチルピペリジン−4−オンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシムがベージュ色の針状結晶として得られた。mp:162〜163℃。
MS(APCI)m/z 440(M+H)+;
元素分析計算値(C22H29N7O3):C、60.12:H、6.65:N、22.31。実測値:C、59.89:H、6.88:N、22.33。
1−アセチルピペリジン−4−オンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム
MS(APCI)m/z 440(M+H)+;
元素分析計算値(C22H29N7O3):C、60.12:H、6.65:N、22.31。実測値:C、59.89:H、6.88:N、22.33。
実施例140
1−メチルピペリジン−4−オンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム
メタノール(8mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(実施例138のパートA〜Cの記載に従って調製したもの、0.378g、1.19mmol)の溶液に、N−メチル−4−ピペリドン(0.160mL、1.31mmol)を添加した。その溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、その残分を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜30%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製した。その精製物を、アセトニトリルから結晶化させ、真空下高温で乾燥させると、93mgの1−メチルピペリジン−4−オンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシムが白色の針状結晶として得られた。mp;111〜112℃。
MS(APCI)m/z 412(M+H)+;
元素分析計算値(C21H29N7O2):C、61.29:H、7.10:N、23.83。実測値:C、61.05:H、6.95:N、23.80。
1−メチルピペリジン−4−オンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム
MS(APCI)m/z 412(M+H)+;
元素分析計算値(C21H29N7O2):C、61.29:H、7.10:N、23.83。実測値:C、61.05:H、6.95:N、23.80。
実施例141
アセトンO−{5−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]−ナフチリジン−1−イル]ペンチル}オキシム
パートA
実施例127〜135のパートA〜Dに記載の一般的な手順に従って、4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(10.0g、47.7mmol)を転化させて、酢酸5−({3−[(2−エトキシアセチル)アミノ][1,5]ナフチリジン−4−イル}アミノ)ペンチル塩酸塩(約23.3mmol)としたが、この場合、実施例127〜135のパートAにおける3−アミノ−1−ブタノールに代えて5−アミノ−1−ペンタノールを、そしてパートDにおける塩化ブチリルに代えて塩化エトキシアセチルを使用した。
アセトンO−{5−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]−ナフチリジン−1−イル]ペンチル}オキシム
実施例127〜135のパートA〜Dに記載の一般的な手順に従って、4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(10.0g、47.7mmol)を転化させて、酢酸5−({3−[(2−エトキシアセチル)アミノ][1,5]ナフチリジン−4−イル}アミノ)ペンチル塩酸塩(約23.3mmol)としたが、この場合、実施例127〜135のパートAにおける3−アミノ−1−ブタノールに代えて5−アミノ−1−ペンタノールを、そしてパートDにおける塩化ブチリルに代えて塩化エトキシアセチルを使用した。
パートB
パートAからの物質のエタノール/水(3:1)中溶液に、6MのK2CO3(11.7mL、69.9mmol)を加えた。その反応溶液を室温で7日間撹拌した。その反応溶液を、減圧下に濃縮し、ジクロロメタン(150mL)と水(75mL)との間で分配させた。その水層を、ジクロロメタン(50mL)を用いて抽出し、その有機層を合わせて、塩水(75mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の油状物が得られた。その油状物をメタノール(100mL)に溶解させ、固形の炭酸カリウム(3g)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、濃縮すると油状の残分が得られたので、それをジクロロメタン(100mL)と水(50mL)との間で分配させた。その水層を、ジクロロメタン(30mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、油状物が得られた。その油状物を、最小量の酢酸エチルに溶解させた。その溶液が濁るまでヘキサンを加え、その混合物を超音波処理した。生成した固形物を濾過により単離した。その濾液を濃縮し、得られた残分をアセトニトリルを用いて磨砕すると、固形物が得られたので、それを濾過により単離した。この最後の手順を2回繰り返して、3回分の固形物を得た。それらの固形物を合わせると、4.52gの5−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンタン−1−オールが単褐色の固形物として得られた。
パートAからの物質のエタノール/水(3:1)中溶液に、6MのK2CO3(11.7mL、69.9mmol)を加えた。その反応溶液を室温で7日間撹拌した。その反応溶液を、減圧下に濃縮し、ジクロロメタン(150mL)と水(75mL)との間で分配させた。その水層を、ジクロロメタン(50mL)を用いて抽出し、その有機層を合わせて、塩水(75mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の油状物が得られた。その油状物をメタノール(100mL)に溶解させ、固形の炭酸カリウム(3g)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、濃縮すると油状の残分が得られたので、それをジクロロメタン(100mL)と水(50mL)との間で分配させた。その水層を、ジクロロメタン(30mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、油状物が得られた。その油状物を、最小量の酢酸エチルに溶解させた。その溶液が濁るまでヘキサンを加え、その混合物を超音波処理した。生成した固形物を濾過により単離した。その濾液を濃縮し、得られた残分をアセトニトリルを用いて磨砕すると、固形物が得られたので、それを濾過により単離した。この最後の手順を2回繰り返して、3回分の固形物を得た。それらの固形物を合わせると、4.52gの5−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンタン−1−オールが単褐色の固形物として得られた。
パートC
実施例138のパートBに記載の一般的な手順に従って、5−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンタン−1−オール(4.52g、14.4mmol)を転化させて、4.65gの2−({5−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンチル}オキシ)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンとした。
実施例138のパートBに記載の一般的な手順に従って、5−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンタン−1−オール(4.52g、14.4mmol)を転化させて、4.65gの2−({5−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンチル}オキシ)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンとした。
パートD
実施例127〜135のパートGに記載の一般的な手順に従って、2−({5−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンチル}オキシ)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(4.65g、10.1mmol)を転化させて、1−[5−(アミノオキシ)ペンチル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンとした。仕上げ作業として、反応混合物を濾過してから、その濾液を塩水(30mL)とクロロホルム(60mL)を用いて希釈した。その水層を、クロロホルム(2×40mL)を用いて抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、赤色の固形物が得られたので、それを、アセトニトリルを用いて2回磨砕し、濾過により単離すると、1.35gの黄色の固形物が得られた。濾液を合わせ、減圧下に濃縮し、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜25%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、追加の黄色の固形物が得られた。それらの固形物を合わせ、ジクロロメタン(150mL)中に溶解させた。その溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×75mL)を用いて洗浄した。水層を合わせて、ジクロロメタン(30mL)を用いて逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、2.17gの1−[5−(アミノオキシ)ペンチル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンが淡黄色の固形物として得られた。
実施例127〜135のパートGに記載の一般的な手順に従って、2−({5−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンチル}オキシ)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(4.65g、10.1mmol)を転化させて、1−[5−(アミノオキシ)ペンチル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンとした。仕上げ作業として、反応混合物を濾過してから、その濾液を塩水(30mL)とクロロホルム(60mL)を用いて希釈した。その水層を、クロロホルム(2×40mL)を用いて抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、赤色の固形物が得られたので、それを、アセトニトリルを用いて2回磨砕し、濾過により単離すると、1.35gの黄色の固形物が得られた。濾液を合わせ、減圧下に濃縮し、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜25%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、追加の黄色の固形物が得られた。それらの固形物を合わせ、ジクロロメタン(150mL)中に溶解させた。その溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×75mL)を用いて洗浄した。水層を合わせて、ジクロロメタン(30mL)を用いて逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、2.17gの1−[5−(アミノオキシ)ペンチル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンが淡黄色の固形物として得られた。
パートE
実施例136のパートEに記載の一般的な手順を用いて、1−[5−(アミノオキシ)ペンチル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(0.60g、1.74mmol)を転化させて、アセトンO−{5−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンチル}オキシムとした。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜25%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物が得られたが、それを室温で静置すると固化した。その固形物を真空下高温で乾燥させると、0.244gのアセトンO−{5−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンチル}オキシムがベージュ色の針状結晶として得られた。mp:91〜92℃。
MS(APCI)m/z 385(M+H)+;
元素分析計算値(C20H28N6O2):C、62.48:H、7.34:N、21.86。実測値:C、62.41:H、7.64:N、21.88。
実施例136のパートEに記載の一般的な手順を用いて、1−[5−(アミノオキシ)ペンチル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(0.60g、1.74mmol)を転化させて、アセトンO−{5−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンチル}オキシムとした。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜25%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、油状物が得られたが、それを室温で静置すると固化した。その固形物を真空下高温で乾燥させると、0.244gのアセトンO−{5−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]ペンチル}オキシムがベージュ色の針状結晶として得られた。mp:91〜92℃。
MS(APCI)m/z 385(M+H)+;
元素分析計算値(C20H28N6O2):C、62.48:H、7.34:N、21.86。実測値:C、62.41:H、7.64:N、21.88。
実施例142〜168
下記の表に記載のアルデヒドまたはケトン(0.11mmol、1.1当量)を、1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(実施例127〜135のパートA〜Gの記載に従って調製したもの、29mg、0.10mmol)のメタノール(1mL)溶液を含む試験管に添加した。それらの試験管を密栓し、周囲温度で一夜振盪させた。溶媒を真空遠心分離により除去した。その化合物は、ウォーターズ・フラクションリンクス(Waters FractionLynx)自動精製システムを用いた分取HPLCにより精製した。分取HPLCのフラクションは、ウォーターズ(Waters)LC/TOF−MSを使用して分析し、適切なフラクションを遠心蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィーは、非線形グラジエント溶出、5〜95%B液(ここでA液は0.05%トリフルオロ酢酸/水、B液は0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)で実施した。フラクションは重量選択トリガーによって捕集された。下記の表に、それぞれの実施例で使用した反応剤、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
下記の表に記載のアルデヒドまたはケトン(0.11mmol、1.1当量)を、1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(実施例127〜135のパートA〜Gの記載に従って調製したもの、29mg、0.10mmol)のメタノール(1mL)溶液を含む試験管に添加した。それらの試験管を密栓し、周囲温度で一夜振盪させた。溶媒を真空遠心分離により除去した。その化合物は、ウォーターズ・フラクションリンクス(Waters FractionLynx)自動精製システムを用いた分取HPLCにより精製した。分取HPLCのフラクションは、ウォーターズ(Waters)LC/TOF−MSを使用して分析し、適切なフラクションを遠心蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィーは、非線形グラジエント溶出、5〜95%B液(ここでA液は0.05%トリフルオロ酢酸/水、B液は0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)で実施した。フラクションは重量選択トリガーによって捕集された。下記の表に、それぞれの実施例で使用した反応剤、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
実施例169
アセトンO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシム
パートA
3−アミノ−1−プロパノール(6.92mL、90.5mmol)を、DMF(300mL)中の2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(20.0g、90.5mmol)およびトリエチルアミン(18.9mL、136mmol)の溶液に、室温で、撹拌しながら滴下により添加した。16時間後に、溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を酢酸エチル(450mL)と水(50mL)の間で分配させた。層分離をさせ、その有機層を水(3×50mL)を用いて洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチル(2×30mL)を用いて逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られたオレンジ色の固形物をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いて磨砕し、濾過により単離すると、12.43gの3−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オールが黄色固形物として得られた。
アセトンO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシム
3−アミノ−1−プロパノール(6.92mL、90.5mmol)を、DMF(300mL)中の2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン(20.0g、90.5mmol)およびトリエチルアミン(18.9mL、136mmol)の溶液に、室温で、撹拌しながら滴下により添加した。16時間後に、溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を酢酸エチル(450mL)と水(50mL)の間で分配させた。層分離をさせ、その有機層を水(3×50mL)を用いて洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチル(2×30mL)を用いて逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られたオレンジ色の固形物をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いて磨砕し、濾過により単離すると、12.43gの3−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オールが黄色固形物として得られた。
パートB
アセトニトリル/水(9:1)(160mL)中の3−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(12.4g、47.8mmol)、アジ化ナトリウム(6.20g、95.5mmol)、および塩化セリウム(III)七水塩(8.90g、23.9mmol)の混合物を還流温度で16時間加熱してから、放冷して室温とした。DMFを添加し、その混合物を濾過した。その濾過ケークをDMFを用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮すると、オレンジ色の固形物が得られたので、それを酢酸エチルを用いて磨砕すると、9.60gの3−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロパン−1−オールが黄色固形物として得られた。
アセトニトリル/水(9:1)(160mL)中の3−[(2−クロロ−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(12.4g、47.8mmol)、アジ化ナトリウム(6.20g、95.5mmol)、および塩化セリウム(III)七水塩(8.90g、23.9mmol)の混合物を還流温度で16時間加熱してから、放冷して室温とした。DMFを添加し、その混合物を濾過した。その濾過ケークをDMFを用いて洗浄した。その濾液を減圧下に濃縮すると、オレンジ色の固形物が得られたので、それを酢酸エチルを用いて磨砕すると、9.60gの3−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロパン−1−オールが黄色固形物として得られた。
パートC
アセトニトリル(75mL)中の3−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロパン−1−オール(4.00g、15.0mmol)および10%パラジウム/炭素(0.40g)の混合物を、パール(Parr)反応装置で50psi(3.5×105Pa)の加圧下、16時間かけて水素化した。その混合物を、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過し、メタノールを用いて洗い流した。その濾液を減圧下に濃縮すると、3.48gの3−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロパン−1−オールが得られた。
アセトニトリル(75mL)中の3−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロパン−1−オール(4.00g、15.0mmol)および10%パラジウム/炭素(0.40g)の混合物を、パール(Parr)反応装置で50psi(3.5×105Pa)の加圧下、16時間かけて水素化した。その混合物を、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過し、メタノールを用いて洗い流した。その濾液を減圧下に濃縮すると、3.48gの3−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロパン−1−オールが得られた。
パートD
トルエン(100mL)中の3−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロパン−1−オール(3.45g、14.6mmol)、ピリジン塩酸塩(0.64g、5.5mmol)およびオルト酪酸トリメチル(2.60mL、16.1mmol)の混合物を加熱して、還流させた。追加のオルト酪酸トリメチルを加えた(1.1当量)。その混合物を還流温度で16時間加熱した。その混合物を放冷して室温とすると、3.21gの生成物、3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロパン−1−オールが濾過により単離された。
トルエン(100mL)中の3−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロパン−1−オール(3.45g、14.6mmol)、ピリジン塩酸塩(0.64g、5.5mmol)およびオルト酪酸トリメチル(2.60mL、16.1mmol)の混合物を加熱して、還流させた。追加のオルト酪酸トリメチルを加えた(1.1当量)。その混合物を還流温度で16時間加熱した。その混合物を放冷して室温とすると、3.21gの生成物、3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロパン−1−オールが濾過により単離された。
パートE
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(372μL、1.89mmol)を、DMF(17mL)中の3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロパン−1−オール(500mg、1.72mmol)、トリフェニルホスフィン(496mg、1.89mmol)、およびN−ヒドロキシフタルイミド(308mg、1.89mmol)の溶液に撹拌しながら室温で添加した。4時間後に、溶媒を減圧下に除去すると、油状物が得られたので、それを酢酸エチルを用いて磨砕すると、ピンク色の固形物が生成した。その固形を濾過により単離し、酢酸エチルを用いて洗浄すると、630mgの2−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンがピンク色の粉末として得られた。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(372μL、1.89mmol)を、DMF(17mL)中の3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロパン−1−オール(500mg、1.72mmol)、トリフェニルホスフィン(496mg、1.89mmol)、およびN−ヒドロキシフタルイミド(308mg、1.89mmol)の溶液に撹拌しながら室温で添加した。4時間後に、溶媒を減圧下に除去すると、油状物が得られたので、それを酢酸エチルを用いて磨砕すると、ピンク色の固形物が生成した。その固形を濾過により単離し、酢酸エチルを用いて洗浄すると、630mgの2−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンがピンク色の粉末として得られた。
パートF
無水ヒドラジン(108μL、3.45mmol)を、エタノール(8mL)中の2−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(500mg、1.15mmol)の懸濁液に、撹拌しながら室温で添加した。30分後に、ジクロロメタン(2.5mL)を加えて、出発物質の溶解を助けた。その溶液を4時間撹拌してから、減圧下に濃縮すると、7−[3−(アミノオキシ)プロピル]−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジンの粗製物が得られた。その粗製の7−[3−(アミノオキシ)プロピル]−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジンにアセトン(6mL)とメタノール(6mL)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。その残分を1MのNaOHを用いて処理し、その混合物を1分間超音波処理すると、白色の固形物が得られたので、それを濾過により単離し、水を用いて洗浄した。その固形物を、70℃に加熱して真空下で乾燥させると、300mgの反応生成物、アセトンO−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロピル]オキシムが白色固形物として得られた。
無水ヒドラジン(108μL、3.45mmol)を、エタノール(8mL)中の2−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(500mg、1.15mmol)の懸濁液に、撹拌しながら室温で添加した。30分後に、ジクロロメタン(2.5mL)を加えて、出発物質の溶解を助けた。その溶液を4時間撹拌してから、減圧下に濃縮すると、7−[3−(アミノオキシ)プロピル]−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジンの粗製物が得られた。その粗製の7−[3−(アミノオキシ)プロピル]−5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジンにアセトン(6mL)とメタノール(6mL)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。その残分を1MのNaOHを用いて処理し、その混合物を1分間超音波処理すると、白色の固形物が得られたので、それを濾過により単離し、水を用いて洗浄した。その固形物を、70℃に加熱して真空下で乾燥させると、300mgの反応生成物、アセトンO−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロピル]オキシムが白色固形物として得られた。
パートG
1,2−ジクロロベンゼン(8.5mL)中のアセトンO−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロピル]オキシム(290mg、0.84mmol)とトリフェニルホスフィン(443mg、1.69mmol)の溶液を、120℃で3日間加熱した。その溶液を放置して室温にまで冷却し、メタノール(1mL)とトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。その溶液を撹拌しながら60℃で2時間加熱してから、溶液を室温にまで放冷して16時間静置してから、再び60℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、その残分を、ジクロロメタン(50mL)と炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)との間で分配させた。その水層を、ジクロロメタン(2×5mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中15〜40%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、固形物が得られたので、それをアセトニトリルから再結晶させると、191mgの反応生成物、アセトンO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシムが白色粉末として得られた。mp:105.0〜106.0℃。
元素分析計算値(C17H27N5O):C、64.32:H、8.57:N、22.06。実測値:C、64.07:H、8.43:N、21.87。
1,2−ジクロロベンゼン(8.5mL)中のアセトンO−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロピル]オキシム(290mg、0.84mmol)とトリフェニルホスフィン(443mg、1.69mmol)の溶液を、120℃で3日間加熱した。その溶液を放置して室温にまで冷却し、メタノール(1mL)とトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。その溶液を撹拌しながら60℃で2時間加熱してから、溶液を室温にまで放冷して16時間静置してから、再び60℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、その残分を、ジクロロメタン(50mL)と炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)との間で分配させた。その水層を、ジクロロメタン(2×5mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中15〜40%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、固形物が得られたので、それをアセトニトリルから再結晶させると、191mgの反応生成物、アセトンO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシムが白色粉末として得られた。mp:105.0〜106.0℃。
元素分析計算値(C17H27N5O):C、64.32:H、8.57:N、22.06。実測値:C、64.07:H、8.43:N、21.87。
実施例170
(1E)−1−フェニルエタノンO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシム
パートA
1,2−ジクロロベンゼン(200mL)中の2−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(実施例169のパートA〜Eの記載に従って調製したもの、8.50g、19.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(10.3g、39.2mmol)の溶液を125℃で2日間加熱し、次いで3日間室温に静置した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残分に、メタノール(40mL)および1MのHCl(20mL)を添加した。その溶液を50℃で5時間加熱し、放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。水(20mL)を加え、その混合物をクロロホルム(3×10mL)を用いて抽出した。その水層に1MのNaOHを添加して、pHを11に調節した。その水層を、クロロホルム(4×30mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中CMA使用)でのクロマトグラフィーで精製すると、1.00gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンが得られた。
(1E)−1−フェニルエタノンO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシム
1,2−ジクロロベンゼン(200mL)中の2−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(実施例169のパートA〜Eの記載に従って調製したもの、8.50g、19.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(10.3g、39.2mmol)の溶液を125℃で2日間加熱し、次いで3日間室温に静置した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残分に、メタノール(40mL)および1MのHCl(20mL)を添加した。その溶液を50℃で5時間加熱し、放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。水(20mL)を加え、その混合物をクロロホルム(3×10mL)を用いて抽出した。その水層に1MのNaOHを添加して、pHを11に調節した。その水層を、クロロホルム(4×30mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中CMA使用)でのクロマトグラフィーで精製すると、1.00gの1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンが得られた。
パートB
メタノール(23mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.64g、2.3mmol)およびアセトフェノン(325μL、2.76mmol)の溶液を室温で一夜撹拌してから、50℃で4時間加熱した。ピリジン塩酸塩(100mg)をその溶液に加え、50℃で撹拌を一夜続けた。追加のピリジン塩酸塩を加え、その溶液を還流温度で5時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、得られたオフホワイト色の固形物を、クロロホルム(100mL)と炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)との間で分配させた。その水層を、クロロホルム(3×30mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×20mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中5〜30%CMA使用)でのクロマトグラフィーで精製すると、固形物が得られたので、それをアセトニトリルを用いて磨砕し、真空下70℃で一夜乾燥させると、105mgの(1E)−1−フェニルエタノンO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシムが白色粉末として得られた。mp:125.0〜127.0℃。
元素分析計算値(C22H29N5O):C、69.63;H、7.70;N、18.45。実測値:C、69.41;H、7.73;N、18.36。
この反応生成物は、E:Z異性体の90:10混合物として得られた。
メタノール(23mL)中の1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(0.64g、2.3mmol)およびアセトフェノン(325μL、2.76mmol)の溶液を室温で一夜撹拌してから、50℃で4時間加熱した。ピリジン塩酸塩(100mg)をその溶液に加え、50℃で撹拌を一夜続けた。追加のピリジン塩酸塩を加え、その溶液を還流温度で5時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、得られたオフホワイト色の固形物を、クロロホルム(100mL)と炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)との間で分配させた。その水層を、クロロホルム(3×30mL)を用いて抽出した。有機層を合わせて、炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×20mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中5〜30%CMA使用)でのクロマトグラフィーで精製すると、固形物が得られたので、それをアセトニトリルを用いて磨砕し、真空下70℃で一夜乾燥させると、105mgの(1E)−1−フェニルエタノンO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシムが白色粉末として得られた。mp:125.0〜127.0℃。
元素分析計算値(C22H29N5O):C、69.63;H、7.70;N、18.45。実測値:C、69.41;H、7.73;N、18.36。
この反応生成物は、E:Z異性体の90:10混合物として得られた。
実施例171
エタナールO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシム
パートA
2−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(実施例169のパートA〜Eの記載に従って調製したもの、5.94g、13.7mmol)を転化させて、3.88gのエタナールO−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロピル]オキシムとしたが、その際に、実施例169のパートFに記載の手順でアセトンに代えてアセトアルデヒドを使用した。この反応生成物は、E:Z異性体の55:45混合物として得られた。
エタナールO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシム
2−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(実施例169のパートA〜Eの記載に従って調製したもの、5.94g、13.7mmol)を転化させて、3.88gのエタナールO−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロピル]オキシムとしたが、その際に、実施例169のパートFに記載の手順でアセトンに代えてアセトアルデヒドを使用した。この反応生成物は、E:Z異性体の55:45混合物として得られた。
パートB
実施例169のパートGに記載の方法を使用して、エタナールO−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロピル]オキシム(3.86g、11.7mmol)を転化させて、1.2gのエタナールO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシムを得て、それを白色粉末として単離した。mp:117.0〜119.0℃。
元素分析計算値(C16H25N5O):C、63.34:H、8.31:N、23.08。実測値:C、63.27:H、8.55:N、23.08。
この反応生成物は、E:Z異性体の55:45混合物として得られた。
実施例169のパートGに記載の方法を使用して、エタナールO−[3−(5,6−ジメチル−8−プロピル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロピル]オキシム(3.86g、11.7mmol)を転化させて、1.2gのエタナールO−[3−(4−アミノ−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロピル]オキシムを得て、それを白色粉末として単離した。mp:117.0〜119.0℃。
元素分析計算値(C16H25N5O):C、63.34:H、8.31:N、23.08。実測値:C、63.27:H、8.55:N、23.08。
この反応生成物は、E:Z異性体の55:45混合物として得られた。
実施例172
アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}オキシム
パートA
ジクロロメタン(38mL)中の3−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロパン−1−オール(実施例169のパートA〜Bの記載に従って調製したもの、1.00g、3.76mmol)の懸濁液に、撹拌しながら0℃で、トリエチルアミン(0.68mL、4.9mmol)および無水酢酸(0.39mL、4.1mmol)を添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。その懸濁液を濾過し、ジクロロメタンを用いてその濾過ケークを洗浄した。濾液を分液ロートに移し替え、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)を用いて抽出した。その水層を、ジクロロメタン(3×20mL)を用いて逆抽出した。有機層を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×20mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、0.48gの酢酸3−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロピルが黄色の油状物として得られたが、それは、室温で1時間静置すると結晶化した。
アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}オキシム
ジクロロメタン(38mL)中の3−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロパン−1−オール(実施例169のパートA〜Bの記載に従って調製したもの、1.00g、3.76mmol)の懸濁液に、撹拌しながら0℃で、トリエチルアミン(0.68mL、4.9mmol)および無水酢酸(0.39mL、4.1mmol)を添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。その懸濁液を濾過し、ジクロロメタンを用いてその濾過ケークを洗浄した。濾液を分液ロートに移し替え、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)を用いて抽出した。その水層を、ジクロロメタン(3×20mL)を用いて逆抽出した。有機層を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×20mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、0.48gの酢酸3−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロピルが黄色の油状物として得られたが、それは、室温で1時間静置すると結晶化した。
パートB
アセトニトリル(14mL)中の酢酸3−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロピル(0.43g、1.4mmol)と10%白金/炭素(43mg)の混合物を、パール(Parr)反応装置を用いて50psi(3.5×105Pa)で3時間かけて水素化した。その混合物を、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過し、クロロホルムを用いて洗い流した。その濾液を減圧下に濃縮すると、0.36gの酢酸3−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロピルが白色固形物として得られた。
アセトニトリル(14mL)中の酢酸3−[(5,6−ジメチル−8−ニトロテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロピル(0.43g、1.4mmol)と10%白金/炭素(43mg)の混合物を、パール(Parr)反応装置を用いて50psi(3.5×105Pa)で3時間かけて水素化した。その混合物を、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過し、クロロホルムを用いて洗い流した。その濾液を減圧下に濃縮すると、0.36gの酢酸3−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロピルが白色固形物として得られた。
パートC
塩化エトキシアセチル(175mg、1.43mmol)およびトリエチルアミン(236μL、1.69mmol)をこの順で、ジクロロメタン(13mL)中の酢酸3−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロピル(0.36g、1.3mmol)の溶液に、0℃で添加した。その溶液を放置して室温とし、2.5時間撹拌した。追加の塩化エトキシアセチル(20mg)を加えた。さらに1時間後に、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗製の酢酸3−({8−[(エトキシアセチル)アミノ]−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル}アミノ)プロピルを次のステップに使用した。
塩化エトキシアセチル(175mg、1.43mmol)およびトリエチルアミン(236μL、1.69mmol)をこの順で、ジクロロメタン(13mL)中の酢酸3−[(8−アミノ−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)アミノ]プロピル(0.36g、1.3mmol)の溶液に、0℃で添加した。その溶液を放置して室温とし、2.5時間撹拌した。追加の塩化エトキシアセチル(20mg)を加えた。さらに1時間後に、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗製の酢酸3−({8−[(エトキシアセチル)アミノ]−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル}アミノ)プロピルを次のステップに使用した。
パートD
6M炭酸カリウム(0.9mL、5.2mmol)の溶液を、3:1のエタノール/水(12mL)中のパートCからの粗製酢酸3−({8−[(エトキシアセチル)アミノ]−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル}アミノ)プロピルの溶液に、室温で添加した。その溶液を3日間撹拌してから、80℃に加熱した。1日後に、追加の6M炭酸カリウム(3mL)を加えた。さらに1日後に、6M炭酸カリウム(5mL)を再度加えた。温度を85℃に上げ、もう1日撹拌を続けた。溶媒を減圧下に除去し、その残分を、クロロホルム(100mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)との間で分配させた。層分離させ、水層をクロロホルム(3×20mL)を用いて抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×20mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、0.35gの3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロパン−1−オールが白色固形物として得られた。
6M炭酸カリウム(0.9mL、5.2mmol)の溶液を、3:1のエタノール/水(12mL)中のパートCからの粗製酢酸3−({8−[(エトキシアセチル)アミノ]−5,6−ジメチルテトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル}アミノ)プロピルの溶液に、室温で添加した。その溶液を3日間撹拌してから、80℃に加熱した。1日後に、追加の6M炭酸カリウム(3mL)を加えた。さらに1日後に、6M炭酸カリウム(5mL)を再度加えた。温度を85℃に上げ、もう1日撹拌を続けた。溶媒を減圧下に除去し、その残分を、クロロホルム(100mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)との間で分配させた。層分離させ、水層をクロロホルム(3×20mL)を用いて抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×20mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、0.35gの3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロパン−1−オールが白色固形物として得られた。
パートE
実施例169のパートEに記載の一般的な方法に従って、3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロパン−1−オール(0.90g、3.0mmol)を転化させて、2−{3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンとした。その反応溶液を直接濾過することにより、その反応生成物を単離し、酢酸エチルを用いてその濾過ケークを洗浄し、固形分を真空下で乾燥させると、0.90gの2−{3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンがピンク色の粉末として得られた。
実施例169のパートEに記載の一般的な方法に従って、3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロパン−1−オール(0.90g、3.0mmol)を転化させて、2−{3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンとした。その反応溶液を直接濾過することにより、その反応生成物を単離し、酢酸エチルを用いてその濾過ケークを洗浄し、固形分を真空下で乾燥させると、0.90gの2−{3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンがピンク色の粉末として得られた。
パートF
無水ヒドラジン(190μL、6.0mmol)を、エタノール(15mL)中の2−{3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.90g、2.0mmol)の懸濁液に、撹拌しながら室温で添加した。約16時間後に、アセトン(6mL)を加え、その反応溶液を1日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。その残分を1MのNaOHを用いて処理し、その混合物を1分間超音波処理すると、白色の固形物が得られたので、それを濾過により単離し、水を用いて洗浄した。その固形物を加熱しながら真空下で乾燥させると、0.54gの反応生成物、アセトンO−{3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロピル}オキシムが得られた。
無水ヒドラジン(190μL、6.0mmol)を、エタノール(15mL)中の2−{3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.90g、2.0mmol)の懸濁液に、撹拌しながら室温で添加した。約16時間後に、アセトン(6mL)を加え、その反応溶液を1日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。その残分を1MのNaOHを用いて処理し、その混合物を1分間超音波処理すると、白色の固形物が得られたので、それを濾過により単離し、水を用いて洗浄した。その固形物を加熱しながら真空下で乾燥させると、0.54gの反応生成物、アセトンO−{3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロピル}オキシムが得られた。
パートG
実施例169のパートGに記載の一般的な方法に従って、アセトンO−{3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロピル}オキシム(0.54g、1.5mmol)を転化させて、0.18gのアセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}オキシムとした。クロマトグラフィーの精製には、クロロホルム中5〜30%CMA(グラジエント溶出)の溶媒系を使用して、白色固形物として反応生成物を得たが、それをアセトニトリルを用いて磨砕し、濾過により単離すると、アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}オキシムが白色粉末として得られた。mp:123.0〜125.0℃。
元素分析計算値(C17H27N5O2):C、61.24:H、8.16:N、21.00。実測値:C、61.15:H、8.31:N、21.27。
実施例169のパートGに記載の一般的な方法に従って、アセトンO−{3−[8−(エトキシメチル)−5,6−ジメチル−7H−イミダゾ[4,5−c]テトラアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル]プロピル}オキシム(0.54g、1.5mmol)を転化させて、0.18gのアセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}オキシムとした。クロマトグラフィーの精製には、クロロホルム中5〜30%CMA(グラジエント溶出)の溶媒系を使用して、白色固形物として反応生成物を得たが、それをアセトニトリルを用いて磨砕し、濾過により単離すると、アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロピル}オキシムが白色粉末として得られた。mp:123.0〜125.0℃。
元素分析計算値(C17H27N5O2):C、61.24:H、8.16:N、21.00。実測値:C、61.15:H、8.31:N、21.27。
実施例173〜199
下記の表に示したアルデヒドまたはケトン(0.12mmol、1.2当量)を、メタノール(1mL)中1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(27mg、0.10mmol)を含む試験管に入れた。それらの試験管を密栓し、周囲温度で一夜振盪させた。溶媒を真空遠心分離により除去した。それらの化合物は、実施例142〜168における記載に従って精製した。下記の表に、それぞれの実施例で使用した反応剤、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
下記の表に示したアルデヒドまたはケトン(0.12mmol、1.2当量)を、メタノール(1mL)中1−[3−(アミノオキシ)プロピル]−6,7−ジメチル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン(27mg、0.10mmol)を含む試験管に入れた。それらの試験管を密栓し、周囲温度で一夜振盪させた。溶媒を真空遠心分離により除去した。それらの化合物は、実施例142〜168における記載に従って精製した。下記の表に、それぞれの実施例で使用した反応剤、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩で観察された正確な質量を示している。
実施例200〜202
パートA
最小量のジクロロメタンに溶解させた2−(2−アミノエトキシ)エタノール(30.3g、288mmol)の溶液を、DMF(200mL)中の4−クロロ−3−ニトロキノリン(50.0g、240mmol)、炭酸カリウム(33.1g、240mmol)、およびトリエチルアミン(36.4gmL、360mmol)の混合物に、撹拌しながら、滴下により0℃で添加した。黄色の沈殿物が形成され、追加のジクロロメタン(数mL)を加えた。その混合物を放置して室温とし、一夜撹拌した。黄色の固形物を濾過により単離し、水とジクロロメタンを用いて洗浄し、乾燥させた。その濾液を塩水を用いて2回洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過した。追加のオレンジ色の固形物を、その濾液から単離した。それらの固形物を真空炉の中で乾燥させると、2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノールが得られた。
パートA
最小量のジクロロメタンに溶解させた2−(2−アミノエトキシ)エタノール(30.3g、288mmol)の溶液を、DMF(200mL)中の4−クロロ−3−ニトロキノリン(50.0g、240mmol)、炭酸カリウム(33.1g、240mmol)、およびトリエチルアミン(36.4gmL、360mmol)の混合物に、撹拌しながら、滴下により0℃で添加した。黄色の沈殿物が形成され、追加のジクロロメタン(数mL)を加えた。その混合物を放置して室温とし、一夜撹拌した。黄色の固形物を濾過により単離し、水とジクロロメタンを用いて洗浄し、乾燥させた。その濾液を塩水を用いて2回洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過した。追加のオレンジ色の固形物を、その濾液から単離した。それらの固形物を真空炉の中で乾燥させると、2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノールが得られた。
パートB
エタノール(250mL)中、2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノール(66.2g、239mmol)と5%白金/炭素(7.5g)の混合物を、パール(Parr)反応装置で約30psi(2.1×105Pa)の加圧下、一夜かけて水素化した。その混合物に硫酸マグネシウムを加え、次いでそれを、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過した。その濾液を濃縮すると、43.0gの粗製2−{2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノールが黄色固形物として得られた。
エタノール(250mL)中、2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノール(66.2g、239mmol)と5%白金/炭素(7.5g)の混合物を、パール(Parr)反応装置で約30psi(2.1×105Pa)の加圧下、一夜かけて水素化した。その混合物に硫酸マグネシウムを加え、次いでそれを、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過した。その濾液を濃縮すると、43.0gの粗製2−{2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノールが黄色固形物として得られた。
パートC
トルエン(200mL)およびジクロロエタン(100mL)中の2−{2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノール(43.0g、155mmol)およびピリジン塩酸塩(1.79g、15.5mmol)の混合物を、還流温度で加熱して、溶液を形成させた。その溶液を放冷して室温とし、次いで0℃まで冷却した。オルトプロピオン酸トリエチル(30.1g、171mmol)を添加し、その混合物を還流温度で3時間加熱した。その溶液を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。その残分をクロロホルムを用いて希釈し、4MのNaOHを加えてpHを9に調節した。その混合物を濾過し、単離された固形物は、水およびクロロホルムを用いて洗浄すると、溶解した。その濾液を分液ロートに移し替え、塩水を用いて2回洗浄した。水層を合わせて、ジクロロメタンを用いて逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、40.0gの2−[2−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エタノールが単褐色の固形物として得られた。
トルエン(200mL)およびジクロロエタン(100mL)中の2−{2−[(3−アミノキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノール(43.0g、155mmol)およびピリジン塩酸塩(1.79g、15.5mmol)の混合物を、還流温度で加熱して、溶液を形成させた。その溶液を放冷して室温とし、次いで0℃まで冷却した。オルトプロピオン酸トリエチル(30.1g、171mmol)を添加し、その混合物を還流温度で3時間加熱した。その溶液を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。その残分をクロロホルムを用いて希釈し、4MのNaOHを加えてpHを9に調節した。その混合物を濾過し、単離された固形物は、水およびクロロホルムを用いて洗浄すると、溶解した。その濾液を分液ロートに移し替え、塩水を用いて2回洗浄した。水層を合わせて、ジクロロメタンを用いて逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、40.0gの2−[2−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エタノールが単褐色の固形物として得られた。
パートD
実施例1のパートAに記載された一般的な手順を用いて、2−[2−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エタノール(35.6g、125mmol)を、2−{2−[2−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンに転化させた。仕上げのために、溶媒を除去し、その残分をクロロホルム(300mL)に溶解させた。その溶液に、6MのHClを添加した。減圧下にその混合物から幾分かの溶媒を除去したが、反応生成物が沈殿しなかったので、その混合物を分液ロートに移し替えた。有機層を除去した。その水層に6MのNaOH(240mL)を加えて、沈殿物を形成させた。その混合物を、クロロホルムを用いて3回抽出した。その後で、有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント溶出、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)を用いて精製すると、11.0gの2−{2−[2−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが得られた。
実施例1のパートAに記載された一般的な手順を用いて、2−[2−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エタノール(35.6g、125mmol)を、2−{2−[2−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンに転化させた。仕上げのために、溶媒を除去し、その残分をクロロホルム(300mL)に溶解させた。その溶液に、6MのHClを添加した。減圧下にその混合物から幾分かの溶媒を除去したが、反応生成物が沈殿しなかったので、その混合物を分液ロートに移し替えた。有機層を除去した。その水層に6MのNaOH(240mL)を加えて、沈殿物を形成させた。その混合物を、クロロホルムを用いて3回抽出した。その後で、有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント溶出、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)を用いて精製すると、11.0gの2−{2−[2−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが得られた。
パートE
クロロホルム(150mL)中の2−{2−[2−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(11.0g、25.5mmol)の溶液に、mCPBA(11.4g、51.1mmol)を添加した。その溶液を室温で2時間撹拌した。濃水酸化アンモニウム(100mL)を添加し、さらに塩化p−トルエンスルホニル(5.40g、28.1mmol)を加えた。その混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を分液ロートに移し替え、5%塩化アンモニウム水溶液を用いて2回、炭酸ナトリウム水溶液を用いて1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント溶出、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製すると、6gの1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが得られた。
クロロホルム(150mL)中の2−{2−[2−(2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(11.0g、25.5mmol)の溶液に、mCPBA(11.4g、51.1mmol)を添加した。その溶液を室温で2時間撹拌した。濃水酸化アンモニウム(100mL)を添加し、さらに塩化p−トルエンスルホニル(5.40g、28.1mmol)を加えた。その混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を分液ロートに移し替え、5%塩化アンモニウム水溶液を用いて2回、炭酸ナトリウム水溶液を用いて1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント溶出、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製すると、6gの1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが得られた。
パートF
実施例1のパートDに記載の方法を用いて、1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、以下の表に示したアルデヒドまたはケトンを用いて処理すると、下記の表に示す構造を有する化合物を得ることができる。
実施例1のパートDに記載の方法を用いて、1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、以下の表に示したアルデヒドまたはケトンを用いて処理すると、下記の表に示す構造を有する化合物を得ることができる。
実施例203
アセトンO−[3−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム
パートA
オルトギ酸トリエチル(154g、1.04mol)とメルドラム酸(142g、0.983mol)の混合物を、55℃で4時間加熱した。50℃に冷却してから、エタノール(300mL)中3−ブロモアニリン(162.6g、0.945mol)の溶液を添加したが、その際その反応液の温度が50〜55℃の間に維持されるようにした。3−ブロモアニリンの半量を添加した後では、固形物が生成して撹拌が困難となったので、さらなるエタノール(1L)を加えて、撹拌を容易にした。添加が完了したら、反応溶液を室温にまで冷却し、その固形物を濾過により集めた。その濾過ケークを、氷冷したエタノールを用いて、洗浄液がほとんど無色になるまで洗浄し、反応生成物を真空下65℃で乾燥させると、287gの5−[(3−ブロモフェニルイミノ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンが、オフホワイト色の固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.19(brd,J=12.8Hz,1H)、8.60(d,J=14.0Hz,1H)、7.44〜7.38(m,2H)、7.30(t,J=8.0Hz,1H)、7.18(ddd,,J=8.0,2.2,0.9Hz,1H)、1.75(s,6H)。
アセトンO−[3−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム
オルトギ酸トリエチル(154g、1.04mol)とメルドラム酸(142g、0.983mol)の混合物を、55℃で4時間加熱した。50℃に冷却してから、エタノール(300mL)中3−ブロモアニリン(162.6g、0.945mol)の溶液を添加したが、その際その反応液の温度が50〜55℃の間に維持されるようにした。3−ブロモアニリンの半量を添加した後では、固形物が生成して撹拌が困難となったので、さらなるエタノール(1L)を加えて、撹拌を容易にした。添加が完了したら、反応溶液を室温にまで冷却し、その固形物を濾過により集めた。その濾過ケークを、氷冷したエタノールを用いて、洗浄液がほとんど無色になるまで洗浄し、反応生成物を真空下65℃で乾燥させると、287gの5−[(3−ブロモフェニルイミノ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンが、オフホワイト色の固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.19(brd,J=12.8Hz,1H)、8.60(d,J=14.0Hz,1H)、7.44〜7.38(m,2H)、7.30(t,J=8.0Hz,1H)、7.18(ddd,,J=8.0,2.2,0.9Hz,1H)、1.75(s,6H)。
パートB
7−ブロモキノリン−4−オールを、文献の手順(D.ディビエンデュ(D.Dibyendu)ら、J.Med.Chem.,41,4918〜4926(1998))に従うか、または、ダウサーム・A(DOWTHERM A)伝熱流体中での5−[(3−ブロモフェニルイミノ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンの熱分解によって調製したが、そのスペクトルデータは下記のようなものであった:
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 11.70(brs,1H)、8.00(d,J=8.7Hz,1H)、7.92(d,J=7.5Hz,1H)、7.74(d,J=1.9Hz,1H)、7.44(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)、6.05(d,J=7.5Hz,1H)。
7−ブロモキノリン−4−オールを、文献の手順(D.ディビエンデュ(D.Dibyendu)ら、J.Med.Chem.,41,4918〜4926(1998))に従うか、または、ダウサーム・A(DOWTHERM A)伝熱流体中での5−[(3−ブロモフェニルイミノ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンの熱分解によって調製したが、そのスペクトルデータは下記のようなものであった:
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 11.70(brs,1H)、8.00(d,J=8.7Hz,1H)、7.92(d,J=7.5Hz,1H)、7.74(d,J=1.9Hz,1H)、7.44(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)、6.05(d,J=7.5Hz,1H)。
パートC
プロピオン酸(1500mL)中の7−ブロモキノリン−4−オール(162g、0.723mol)懸濁液を撹拌しながら110℃にした。硝酸(70%、85g)を1時間かけて滴下により添加したが、その際、温度が110〜115℃の間に維持されるようにした。硝酸の半量を添加した後では、固形物が生成して撹拌が困難となったので、追加の200mLのプロピオン酸を加えた。添加が完了したら、その反応溶液を110℃で1時間撹拌し、室温にまで冷却し、固形物を濾過により集めた。その濾過ケークを、冷エタノールを用いて、洗浄液がほとんど無色になるまで(800mL)洗浄し、その反応生成物を真空下、60℃で乾燥させると、152gの7−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−オールが淡黄色の固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 13.0(brs,1H)、9.22(s,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,1H)、7.90(d,J=1.6Hz,1H)、7.66(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)。
プロピオン酸(1500mL)中の7−ブロモキノリン−4−オール(162g、0.723mol)懸濁液を撹拌しながら110℃にした。硝酸(70%、85g)を1時間かけて滴下により添加したが、その際、温度が110〜115℃の間に維持されるようにした。硝酸の半量を添加した後では、固形物が生成して撹拌が困難となったので、追加の200mLのプロピオン酸を加えた。添加が完了したら、その反応溶液を110℃で1時間撹拌し、室温にまで冷却し、固形物を濾過により集めた。その濾過ケークを、冷エタノールを用いて、洗浄液がほとんど無色になるまで(800mL)洗浄し、その反応生成物を真空下、60℃で乾燥させると、152gの7−ブロモ−3−ニトロ−キノリン−4−オールが淡黄色の固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 13.0(brs,1H)、9.22(s,1H)、8.15(d,J=8.4Hz,1H)、7.90(d,J=1.6Hz,1H)、7.66(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)。
パートD
7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−オール(42g、156mmol)をPOCl3(130mL)中に懸濁させ、N2雰囲気下で102℃にした。45分後には、すべての固形物が溶解したので、反応溶液を冷却して室温とした。得られた固形物を濾過により集め、H2Oを用いて洗浄し、次いで、CH2Cl2(3L)と2MのNa2CO3(500mL)との間で分配させた。その有機層を分離し、H2O(1×)を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、33.7gの7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリンがベージュ色の固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H)、8.41(d,J=1.8Hz,1H)、8.30(d,J=9.0Hz,1H)、7.90(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)。
7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−オール(42g、156mmol)をPOCl3(130mL)中に懸濁させ、N2雰囲気下で102℃にした。45分後には、すべての固形物が溶解したので、反応溶液を冷却して室温とした。得られた固形物を濾過により集め、H2Oを用いて洗浄し、次いで、CH2Cl2(3L)と2MのNa2CO3(500mL)との間で分配させた。その有機層を分離し、H2O(1×)を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、33.7gの7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリンがベージュ色の固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H)、8.41(d,J=1.8Hz,1H)、8.30(d,J=9.0Hz,1H)、7.90(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)。
パートE
ジクロロメタン(140mL)中の7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(10.00g、34.78mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10.2mL、73.1mmol)を添加した。その溶液を0℃まで冷却して、3−アミノ−1−ブタノール(2.80mL、36.5mmol)を加えた。その溶液を周囲温度で一夜撹拌してから、濾過して沈殿物を集めた。その沈殿物を、ジクロロメタンおよび水を用いて洗浄した。その濾液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄してから、沈殿物に加えた。その混合物を減圧下に濃縮した。メタノールとトルエンを数回添加して、減圧下に除去した。得られた固形物を高真空下で乾燥させると、11.34gの3−[(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オールが黄色固形物として得られた。
ジクロロメタン(140mL)中の7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(10.00g、34.78mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10.2mL、73.1mmol)を添加した。その溶液を0℃まで冷却して、3−アミノ−1−ブタノール(2.80mL、36.5mmol)を加えた。その溶液を周囲温度で一夜撹拌してから、濾過して沈殿物を集めた。その沈殿物を、ジクロロメタンおよび水を用いて洗浄した。その濾液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄してから、沈殿物に加えた。その混合物を減圧下に濃縮した。メタノールとトルエンを数回添加して、減圧下に除去した。得られた固形物を高真空下で乾燥させると、11.34gの3−[(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オールが黄色固形物として得られた。
パートF
水(60mL)中ジチオン酸ナトリウム(27.5g、158mmol)の溶液を、エタノール(175mL)中の3−[(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(10.3g、31.6mmol)の溶液に添加し、その混合物を、周囲温度で4時間激しく撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、その残分を、ジクロロメタン/クロロホルム/メタノール(500mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)との間で分配させた。その水層を分離し、クロロホルム(5×200mL)を用いて抽出し、その有機フラクションを合わせて、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、7.27gの3−[(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オールが得られた。
水(60mL)中ジチオン酸ナトリウム(27.5g、158mmol)の溶液を、エタノール(175mL)中の3−[(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(10.3g、31.6mmol)の溶液に添加し、その混合物を、周囲温度で4時間激しく撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、その残分を、ジクロロメタン/クロロホルム/メタノール(500mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)との間で分配させた。その水層を分離し、クロロホルム(5×200mL)を用いて抽出し、その有機フラクションを合わせて、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮すると、7.27gの3−[(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オールが得られた。
パートG
トルエン(240mL)中の3−[(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(7.2g、24mmol)、ピリジン塩酸塩(1.05g、9.09mmol)およびオルト酪酸トリメチル(4.05mL、25.5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、還流温度で2時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残分をメタノール(100mL)中に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液(6M、15mL)をその溶液に添加し、得られた混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒の一部を減圧下に除去し、得られた混合物を、6N塩酸を添加することによりpHを7に調節した。次いでその混合物を、クロロホルム(4×150mL)を用いて抽出し、その抽出物を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40mL)、次いで塩水(30mL)を用いて順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。核磁気共鳴スペクトル法の分析から、出発物質の存在が認められたので、1mLのオルト酪酸トリメチルを用いてこの手順を繰り返し、還流温度で1時間加熱した。仕上げ手順に従って、得られた固形物を酢酸エチルを用いて磨砕し、濾過により単離すると、7.30gの3−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロパン−1−オールが得られた。
トルエン(240mL)中の3−[(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(7.2g、24mmol)、ピリジン塩酸塩(1.05g、9.09mmol)およびオルト酪酸トリメチル(4.05mL、25.5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、還流温度で2時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残分をメタノール(100mL)中に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液(6M、15mL)をその溶液に添加し、得られた混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒の一部を減圧下に除去し、得られた混合物を、6N塩酸を添加することによりpHを7に調節した。次いでその混合物を、クロロホルム(4×150mL)を用いて抽出し、その抽出物を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40mL)、次いで塩水(30mL)を用いて順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。核磁気共鳴スペクトル法の分析から、出発物質の存在が認められたので、1mLのオルト酪酸トリメチルを用いてこの手順を繰り返し、還流温度で1時間加熱した。仕上げ手順に従って、得られた固形物を酢酸エチルを用いて磨砕し、濾過により単離すると、7.30gの3−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロパン−1−オールが得られた。
パートH
実施例1のパートAに記載の方法を変更して、3−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロパン−1−オール(4.60g、13.2mmol)、トリフェニルホスフィン(4.17g、15.9mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.13mL、15.9mmol)、およびN−ヒドロキシフタルイミド(2.59g、15.9mmol)を用いた。溶媒を減圧下に除去した後、その残分をクロロホルム(200mL)中に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×30mL)および塩水(20mL)を用いて順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、酢酸エチルを用いて2回磨砕すると、4.68gの2−[3−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが得られた。
実施例1のパートAに記載の方法を変更して、3−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロパン−1−オール(4.60g、13.2mmol)、トリフェニルホスフィン(4.17g、15.9mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.13mL、15.9mmol)、およびN−ヒドロキシフタルイミド(2.59g、15.9mmol)を用いた。溶媒を減圧下に除去した後、その残分をクロロホルム(200mL)中に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×30mL)および塩水(20mL)を用いて順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、酢酸エチルを用いて2回磨砕すると、4.68gの2−[3−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが得られた。
パートI
クロロホルム(20mL)中の2−[3−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.00g、2.03mmol)の溶液に、室温、窒素雰囲気下で、mCPBA(1.00g、4.06mmol)を添加した。その反応溶液を1.5時間撹拌し、冷却して0℃とした。濃水酸化アンモニウム(4mL)を添加し、次いで塩化p−トルエンスルホニル(425mg、2.23mmol)を少量ずつ加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌してから、アセトン(20mL)を加えた。その反応溶液を1時間激しく撹拌してから、減圧下に濃縮した。その残分を、クロロホルム(200mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40mL)との間で分配させた。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)、塩水(20mL)の順で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜35%CMA使用)でのクロマトグラフィーで2回精製し、次いでアセトニトリルから再結晶を2回行い、酢酸エチルを用いて磨砕し、アセトニトリルから再結晶させると、41mgのアセトンO−[3−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシムが白色粉末として得られた。mp:182.0〜183.0℃。
元素分析計算値(C19H24BrN5O):C、54.55:H、5.78:N、16.74。実測値:C、54.65:H、5.75:N、16.64。
クロロホルム(20mL)中の2−[3−(7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロポキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.00g、2.03mmol)の溶液に、室温、窒素雰囲気下で、mCPBA(1.00g、4.06mmol)を添加した。その反応溶液を1.5時間撹拌し、冷却して0℃とした。濃水酸化アンモニウム(4mL)を添加し、次いで塩化p−トルエンスルホニル(425mg、2.23mmol)を少量ずつ加えた。その混合物を0℃で1時間撹拌してから、アセトン(20mL)を加えた。その反応溶液を1時間激しく撹拌してから、減圧下に濃縮した。その残分を、クロロホルム(200mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40mL)との間で分配させた。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)、塩水(20mL)の順で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜35%CMA使用)でのクロマトグラフィーで2回精製し、次いでアセトニトリルから再結晶を2回行い、酢酸エチルを用いて磨砕し、アセトニトリルから再結晶させると、41mgのアセトンO−[3−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシムが白色粉末として得られた。mp:182.0〜183.0℃。
元素分析計算値(C19H24BrN5O):C、54.55:H、5.78:N、16.74。実測値:C、54.65:H、5.75:N、16.64。
実施例204
アセトンO−[3−(4−アミノ−7−フェニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム
圧力容器の中、窒素雰囲気下で、アセトンO−[3−(4−アミノ−7−ブロモ−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム(500mg、1.20mmol)、フェニルボロン酸(219mg、1.80mmol)、熱トルエン(0.5mL)中の酢酸パラジウム(II)溶液(2.7mg、0.012mmol)、トリフェニルホスフィン(9.5mg、0.036mmol)、および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.72mL、1.44mmol)を、5:1のn−プロパノール:水(2.4mL)に加えた。その溶液に、真空下で窒素ガスによる再充填を3回繰り返した。その加圧容器を密封して、100℃で一夜加熱してから、放冷して周囲温度とした。クロロホルム(60mL)を加え、その混合物を、水(2×10mL)および塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その反応生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜35%CMA)でのクロマトグラフィーにより精製すると、固形物が得られたので、それをアセトニトリルを用いて2回磨砕し、単離すると、278mgのアセトンO−[3−(4−アミノ−7−フェニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシムが白色粉末として得られた。mp:164.0〜165.0℃。
元素分析計算値(C25H29N5O・0.75H2O):C、69.99:H、7.17:N、16.32。実測値:C、70.20:H、7.36:N、16.39。
アセトンO−[3−(4−アミノ−7−フェニル−2−プロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)プロピル]オキシム
元素分析計算値(C25H29N5O・0.75H2O):C、69.99:H、7.17:N、16.32。実測値:C、70.20:H、7.36:N、16.39。
実施例205
アセトンO−{3−[4−アミノ−7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]−ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム
パートA
オルトギ酸トリエチル(10mL、60.1mmol)と2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(40.9g、0.23mol)(メルドラム酸)との混合物を、92℃で90分間加熱し、次いで、1時間かけて70℃まで冷却した。3−アミノ−5−ブロモピリジン(40.9g、0.20mol)を、エタノールで洗い流しながら、10分かけて徐々に添加したが、その際に、反応温度は60〜70℃に維持するようにした。次いで、その反応溶液をさらに20分間加熱してから、放冷して室温とした。その反応混合物を濾過し、エタノール(150mL)を用いて洗浄すると、淡褐色の固形物が得られた。その固形物を真空下で2時間かけて乾燥させると、59.14gの5−{[(5−ブロモピリジン−3−イル)イミノ]メチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンが淡黄色の結晶質固形物として得られた。mp:200〜202℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.26(d,J=14.3Hz,1H)、8.80(d,J=2.3Hz,1H)、8.62(d,J=14.3Hz,1H)、8.56(d,J=1.9Hz,1H)、8.44〜8.40(m,1H)、1.68(s,6H)。
アセトンO−{3−[4−アミノ−7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]−ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム
オルトギ酸トリエチル(10mL、60.1mmol)と2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(40.9g、0.23mol)(メルドラム酸)との混合物を、92℃で90分間加熱し、次いで、1時間かけて70℃まで冷却した。3−アミノ−5−ブロモピリジン(40.9g、0.20mol)を、エタノールで洗い流しながら、10分かけて徐々に添加したが、その際に、反応温度は60〜70℃に維持するようにした。次いで、その反応溶液をさらに20分間加熱してから、放冷して室温とした。その反応混合物を濾過し、エタノール(150mL)を用いて洗浄すると、淡褐色の固形物が得られた。その固形物を真空下で2時間かけて乾燥させると、59.14gの5−{[(5−ブロモピリジン−3−イル)イミノ]メチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンが淡黄色の結晶質固形物として得られた。mp:200〜202℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.26(d,J=14.3Hz,1H)、8.80(d,J=2.3Hz,1H)、8.62(d,J=14.3Hz,1H)、8.56(d,J=1.9Hz,1H)、8.44〜8.40(m,1H)、1.68(s,6H)。
パートB
5−{[(5−ブロモピリジン−3−イル)イミノ]メチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(59g、0.18mol)を、235〜238℃のダウサーム・A(DOWTHERM A)伝熱流体(2000mL)に、5分かけて、徐々に添加した。添加が済んだら、その反応溶液をさらに5分間維持し、次いで、放冷して40℃とした。褐色の沈殿物が生成したので、それを濾過し、ヘキサン(150mL)を用いて洗浄した。その褐色の固形物を、エタノール/水混合物(90:10、1500mL)中に懸濁させ、30分間加熱沸騰させ、濾過により単離し、エタノール(200mL)を用いて洗浄すると、30.8gの7−ブロモ[1,5]ナフチリジン−4−オールが暗褐色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.81(brs,1H)、8.69(d,J=1.9Hz,1H)、8.21(d,J=1.9Hz,1H)、7.95(d,J=7.7Hz,1H)、6.22(d,J=7.5Hz,1H)。
5−{[(5−ブロモピリジン−3−イル)イミノ]メチル}−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(59g、0.18mol)を、235〜238℃のダウサーム・A(DOWTHERM A)伝熱流体(2000mL)に、5分かけて、徐々に添加した。添加が済んだら、その反応溶液をさらに5分間維持し、次いで、放冷して40℃とした。褐色の沈殿物が生成したので、それを濾過し、ヘキサン(150mL)を用いて洗浄した。その褐色の固形物を、エタノール/水混合物(90:10、1500mL)中に懸濁させ、30分間加熱沸騰させ、濾過により単離し、エタノール(200mL)を用いて洗浄すると、30.8gの7−ブロモ[1,5]ナフチリジン−4−オールが暗褐色の粉末として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.81(brs,1H)、8.69(d,J=1.9Hz,1H)、8.21(d,J=1.9Hz,1H)、7.95(d,J=7.7Hz,1H)、6.22(d,J=7.5Hz,1H)。
パートC
7−ブロモ[1,5]ナフチリジン−4−オール(33g、0.147mol)と発煙硝酸(350mL)との混合物を、還流温度(反応容器内部温度90℃)で3時間加熱した。その反応混合物を冷却して50℃とし、1Lの氷の上に注ぎ、50%NaOH水溶液を加えて、pHを2〜3に調節した。得られた沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄し、真空下で3日間乾燥させると、25.1gの7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オールが、黄色の結晶性固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 13.06(brs,1H)、9.26(s,1H)、8.88(d,J=2.0Hz,1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)。
7−ブロモ[1,5]ナフチリジン−4−オール(33g、0.147mol)と発煙硝酸(350mL)との混合物を、還流温度(反応容器内部温度90℃)で3時間加熱した。その反応混合物を冷却して50℃とし、1Lの氷の上に注ぎ、50%NaOH水溶液を加えて、pHを2〜3に調節した。得られた沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄し、真空下で3日間乾燥させると、25.1gの7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オールが、黄色の結晶性固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 13.06(brs,1H)、9.26(s,1H)、8.88(d,J=2.0Hz,1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)。
パートD
オキシ塩化リン(16.76g、10.19mL、109.3mmol)を、DMF(250mL)中の7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オール(21.09g、78.1mmol)の懸濁液に、周囲温度で滴下により徐々に添加し、3時間撹拌した。次いでその反応混合物を、撹拌しながら氷水(400mL)に加えた。固形沈殿物が形成されたので、それを真空濾過により単離し、水を用いて洗浄した。その物質を周囲温度で高真空下で乾燥させると、7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンが淡褐色の固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.51(s,1H)、9.36(d,J=2.2Hz,1H)、9.02(d,J=2.1Hz,1H)。
オキシ塩化リン(16.76g、10.19mL、109.3mmol)を、DMF(250mL)中の7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オール(21.09g、78.1mmol)の懸濁液に、周囲温度で滴下により徐々に添加し、3時間撹拌した。次いでその反応混合物を、撹拌しながら氷水(400mL)に加えた。固形沈殿物が形成されたので、それを真空濾過により単離し、水を用いて洗浄した。その物質を周囲温度で高真空下で乾燥させると、7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンが淡褐色の固形物として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.51(s,1H)、9.36(d,J=2.2Hz,1H)、9.02(d,J=2.1Hz,1H)。
パートE
ジクロロメタン(260mL)中の7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(22.53g、78.10g)の溶液に室温で、トリエチルアミン(14.2mL、102mmol)を添加した。その溶液を0℃まで冷却し、3−アミノ−1−プロパノール(6.57mL、85.9mmol)を加えた。その溶液を室温で20分間撹拌してから、減圧下に濃縮すると、黄色の固形物が得られた。その固形物に水(250mL)を加え、その混合物を10分間超音波処理した。その固形物を濾過により単離し、水を用いて洗浄し、真空下70℃で乾燥させると、22.60gの3−[(7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オールが黄色の粉末として得られた。
ジクロロメタン(260mL)中の7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン(22.53g、78.10g)の溶液に室温で、トリエチルアミン(14.2mL、102mmol)を添加した。その溶液を0℃まで冷却し、3−アミノ−1−プロパノール(6.57mL、85.9mmol)を加えた。その溶液を室温で20分間撹拌してから、減圧下に濃縮すると、黄色の固形物が得られた。その固形物に水(250mL)を加え、その混合物を10分間超音波処理した。その固形物を濾過により単離し、水を用いて洗浄し、真空下70℃で乾燥させると、22.60gの3−[(7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オールが黄色の粉末として得られた。
パートF
実施例127−135のパートBに記載の方法を用いて、3−[(7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(22.60g、69.08mmol)を、25.30gの酢酸3−[(7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピルに転化させたが、それには微量の4−ジメチルアミノピリジンが含まれていた。
実施例127−135のパートBに記載の方法を用いて、3−[(7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロパン−1−オール(22.60g、69.08mmol)を、25.30gの酢酸3−[(7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピルに転化させたが、それには微量の4−ジメチルアミノピリジンが含まれていた。
パートG
実施例127〜135のパートCに記載の方法を用いて、酢酸3−[(7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピル(25.3g、68.5mmol)を、酢酸3−[(3−アミノ−7−ブロモ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピルに転化させた。
実施例127〜135のパートCに記載の方法を用いて、酢酸3−[(7−ブロモ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピル(25.3g、68.5mmol)を、酢酸3−[(3−アミノ−7−ブロモ[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミノ]プロピルに転化させた。
パートH
実施例127〜135のパートDおよびEに記載の一般的な手順を用い、実施例127〜135のパートDにおける塩化ブチリルに代えて塩化エトキシアセチルを使用することにより、パートGからの物質(約68.5mmol)を、22.2gの3−[7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロパン−1−オールに転化させた。アシル化反応においてはさらなるジクロロメタン(250mL)を使用し、反応時間も長くして一夜にした。環化反応においては、その反応溶液を7時間に代えて45分加熱した。
実施例127〜135のパートDおよびEに記載の一般的な手順を用い、実施例127〜135のパートDにおける塩化ブチリルに代えて塩化エトキシアセチルを使用することにより、パートGからの物質(約68.5mmol)を、22.2gの3−[7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロパン−1−オールに転化させた。アシル化反応においてはさらなるジクロロメタン(250mL)を使用し、反応時間も長くして一夜にした。環化反応においては、その反応溶液を7時間に代えて45分加熱した。
パートI
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(6.47mL、32.9mmol)を、DMF(110mL)中の3−[7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロパン−1−オール(10.0g、27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(8.62g、32.9mmol)、およびN−ヒドロキシフタルイミド(5.36g、32.9mmol)の溶液に、撹拌しながら0℃で、10分かけて滴下により添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去すると、固形物が得られたので、それを酢酸エチル中でスラリー化させ、濾過により単離、酢酸エチルを用いて洗浄、真空下で乾燥させると、11.45gの2−{3−[7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンがピンク色の固形物として得られた。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(6.47mL、32.9mmol)を、DMF(110mL)中の3−[7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロパン−1−オール(10.0g、27.4mmol)、トリフェニルホスフィン(8.62g、32.9mmol)、およびN−ヒドロキシフタルイミド(5.36g、32.9mmol)の溶液に、撹拌しながら0℃で、10分かけて滴下により添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去すると、固形物が得られたので、それを酢酸エチル中でスラリー化させ、濾過により単離、酢酸エチルを用いて洗浄、真空下で乾燥させると、11.45gの2−{3−[7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンがピンク色の固形物として得られた。
パートJ
mCPBA(11.06g、44.88mmol)を、クロロホルム(225mL)中の2−{3−[7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(11.40g、22.44mmol)の溶液に、撹拌しながら室温で添加した。1時間後に、追加のmCPBA(1.5g)を加え、撹拌をさらに30分間続けた。その溶液を0℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム(45mL)、続けて塩化p−トルエンスルホニル(少量ずつ添加、4.71g、24.7mmol)を添加した。1時間後に、追加の塩化p−トルエンスルホニル(1.0g)を加え、0℃で撹拌を続けた。さらに2時間経過してから、さらなる塩化p−トルエンスルホニル(0.4g)を加え、次いでその反応溶液を室温で1時間撹拌した。アセトン(225mL)を加え、その反応溶液を室温で一夜撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。その残分をクロロホルム(700mL)中に溶解させ、その溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)および塩水(70mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。約50%の未反応のN−オキシド中間体を含む粗製物質を、クロロホルム(220mL)中に溶解させた。その溶液を0℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム(20mL)を加え、続けて塩化p−トルエンスルホニル(4g)を少量ずつ添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。その混合物を再度濾過し、その濾液に、先に記述した仕上げ処理を行った。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜25%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、真空下で乾燥すると、2.8gのアセトンO−{3−[4−アミノ−7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシムがベージュ色の粉末として得られた。mp:128.0〜130.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.55(d,J=2.2Hz,1H)、8.11(d,J=2.2Hz,1H)、7.13(s,2H)、4.84(t,J=7.1Hz,2H)、4.77(s,2H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、3.56(q,J=7.0Hz,2H)、2.28−2.15(m,2H)、1.75(s,3H)、1.73(s,3H)、1.16(t,J=7.0Hz,3H);
HRMS(EI)計算値(C18H23BrN6O2(M+H)+):435.1144。実測値:435.1142。
mCPBA(11.06g、44.88mmol)を、クロロホルム(225mL)中の2−{3−[7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロポキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(11.40g、22.44mmol)の溶液に、撹拌しながら室温で添加した。1時間後に、追加のmCPBA(1.5g)を加え、撹拌をさらに30分間続けた。その溶液を0℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム(45mL)、続けて塩化p−トルエンスルホニル(少量ずつ添加、4.71g、24.7mmol)を添加した。1時間後に、追加の塩化p−トルエンスルホニル(1.0g)を加え、0℃で撹拌を続けた。さらに2時間経過してから、さらなる塩化p−トルエンスルホニル(0.4g)を加え、次いでその反応溶液を室温で1時間撹拌した。アセトン(225mL)を加え、その反応溶液を室温で一夜撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。その残分をクロロホルム(700mL)中に溶解させ、その溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)および塩水(70mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。約50%の未反応のN−オキシド中間体を含む粗製物質を、クロロホルム(220mL)中に溶解させた。その溶液を0℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム(20mL)を加え、続けて塩化p−トルエンスルホニル(4g)を少量ずつ添加した。その反応溶液を放置して室温とし、一夜撹拌した。その混合物を再度濾過し、その濾液に、先に記述した仕上げ処理を行った。その粗生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜25%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、真空下で乾燥すると、2.8gのアセトンO−{3−[4−アミノ−7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシムがベージュ色の粉末として得られた。mp:128.0〜130.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.55(d,J=2.2Hz,1H)、8.11(d,J=2.2Hz,1H)、7.13(s,2H)、4.84(t,J=7.1Hz,2H)、4.77(s,2H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、3.56(q,J=7.0Hz,2H)、2.28−2.15(m,2H)、1.75(s,3H)、1.73(s,3H)、1.16(t,J=7.0Hz,3H);
HRMS(EI)計算値(C18H23BrN6O2(M+H)+):435.1144。実測値:435.1142。
実施例206
アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]−ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム
窒素雰囲気下で、加圧容器の中で、アセトンO−{3−[4−アミノ−7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム(2.50g、5.74mmol)、フェニルボロン酸(1.05g、8.61mmol)、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.057mmol)、トリフェニルホスフィン(45mg、0.17mmol)、および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.45mL、6.89mmol)を、n−プロパノール:水(5:1)(12mL)の中に合わせた。その溶液に、真空下で窒素ガスによる再充填を3回繰り返した。その加圧容器を密封して、100℃で2日間加熱してから、放冷して周囲温度とした。クロロホルム(200mL)を加え、その混合物を、水(40mL)および塩水(40mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その反応生成物を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜25%CMA使用)でのクロマトグラフィーにより精製すると、2.4gのアセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシムが黄色の粉末として得られた。mp:134.0〜136.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.85(d,J=2.2Hz,1H)、8.13(d,J=2.2Hz,1H)、7.92〜7.80(m,2H)、7.57〜7.39(m,3H)、6.94(s,2H)、4.91(dd,J=7.6,6.6Hz,2H)、4.79(s,2H)、4.06(t,J=6.0Hz,2H)、3.57(q,J=7.0Hz,2H)、2.35〜2.21(m,2H)、1.77(s,3H)、1.76(s,3H)、1.18(t,J=7.0Hz,3H);
HRMS(EI)計算値(C24H28N6O2(M+H)+):433.2352。実測値:433.2342。
アセトンO−{3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]−ナフチリジン−1−イル]プロピル}オキシム
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.85(d,J=2.2Hz,1H)、8.13(d,J=2.2Hz,1H)、7.92〜7.80(m,2H)、7.57〜7.39(m,3H)、6.94(s,2H)、4.91(dd,J=7.6,6.6Hz,2H)、4.79(s,2H)、4.06(t,J=6.0Hz,2H)、3.57(q,J=7.0Hz,2H)、2.35〜2.21(m,2H)、1.77(s,3H)、1.76(s,3H)、1.18(t,J=7.0Hz,3H);
HRMS(EI)計算値(C24H28N6O2(M+H)+):433.2352。実測値:433.2342。
実施例207
アセトンO−[4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]オキシム
パートA
酸化白金(IV)(3.5g)を、トリフルオロ酢酸(200mL)中の4−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール(米国特許第6,664,264号明細書の実施例9の記載に従って調製、4.00g、15.6mmol)の溶液に添加し、その混合物を、パール(Parr)反応装置において、水素加圧下に2日間振盪させた。その反応混合物を、減圧下に濃縮し、メタノールを用いて慎重に希釈し、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残分を、1,4−ジオキサン(100mL)中の4M塩化水素の溶液を用いて希釈し、周囲温度で1時間撹拌し、次いで4Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えてその混合物のpHを13に調節した。その混合物を分液ロートに移し替え、ジクロロメタンを添加した。その混合物を振盪させ、周囲温度で一夜静置した。その有機層を分離し、その水層を、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、1.0gの4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールが白色固形物として得られた。
アセトンO−[4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]オキシム
酸化白金(IV)(3.5g)を、トリフルオロ酢酸(200mL)中の4−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール(米国特許第6,664,264号明細書の実施例9の記載に従って調製、4.00g、15.6mmol)の溶液に添加し、その混合物を、パール(Parr)反応装置において、水素加圧下に2日間振盪させた。その反応混合物を、減圧下に濃縮し、メタノールを用いて慎重に希釈し、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残分を、1,4−ジオキサン(100mL)中の4M塩化水素の溶液を用いて希釈し、周囲温度で1時間撹拌し、次いで4Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えてその混合物のpHを13に調節した。その混合物を分液ロートに移し替え、ジクロロメタンを添加した。その混合物を振盪させ、周囲温度で一夜静置した。その有機層を分離し、その水層を、ジクロロメタンを用いて抽出した。その有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、1.0gの4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールが白色固形物として得られた。
パートB
テトラヒドロフラン(50mL)中の、4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール(1.0g、3.8mmol)、トリフェニルホスフィン(1.49g、5.7mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(0.93g、5.7mmol)の濁った溶液を、冷却して約0℃とし、次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.33mL、6.8mmol)を滴下により添加した。その反応溶液を放置して周囲温度とし、5時間撹拌した。その溶媒を減圧下に除去し、得られた固形物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(グラジエント溶出、少量の濃水酸化アンモニウムを添加したジクロロメタン中0〜10%メタノールを使用)により精製すると、600mgの2−[4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが黄色固形物として得られた。
テトラヒドロフラン(50mL)中の、4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オール(1.0g、3.8mmol)、トリフェニルホスフィン(1.49g、5.7mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(0.93g、5.7mmol)の濁った溶液を、冷却して約0℃とし、次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.33mL、6.8mmol)を滴下により添加した。その反応溶液を放置して周囲温度とし、5時間撹拌した。その溶媒を減圧下に除去し、得られた固形物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(グラジエント溶出、少量の濃水酸化アンモニウムを添加したジクロロメタン中0〜10%メタノールを使用)により精製すると、600mgの2−[4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが黄色固形物として得られた。
パートC
無水ヒドラジン(94mg、2.96mmol)を、エタノール(25mL)中の2−[4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(600mg、1.48mmol)に周囲温度で添加した。その反応溶液を一夜撹拌し、追加のヒドラジン(2当量)を加えた。周囲温度で2時間撹拌してから、その反応溶液を減圧下に濃縮した。その残分を、ジクロロメタンを用いて希釈し、減圧下に3回濃縮してヒドラジンを除去し、次いで真空下で乾燥すると、550mgの不純物の混じった1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンがオレンジ色の固形物として得られた。
無水ヒドラジン(94mg、2.96mmol)を、エタノール(25mL)中の2−[4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(600mg、1.48mmol)に周囲温度で添加した。その反応溶液を一夜撹拌し、追加のヒドラジン(2当量)を加えた。周囲温度で2時間撹拌してから、その反応溶液を減圧下に濃縮した。その残分を、ジクロロメタンを用いて希釈し、減圧下に3回濃縮してヒドラジンを除去し、次いで真空下で乾燥すると、550mgの不純物の混じった1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンがオレンジ色の固形物として得られた。
パートD
アセトン(59μL、0.80mmol)を、メタノール(25mL)中のパートCからの物質(200mg、0.73mmol)の溶液に添加した。その溶液を30分間撹拌してから、さらなるアセトン(1当量)を加えた。1時間後に、濁りのあるその白色溶液を減圧下に濃縮した。その粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント溶出、ジクロロメタン中0〜10%メタノール使用、少量の濃水酸化アンモニウム添加)により精製した。適切なフラクションを併せて、濃縮すると、100mgのアセトンO−[4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]オキシムがオフホワイト色の固形物として得られた。mp:151.0〜153.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.93(s,1H)、5.90(brs,2H)、4.28(t,J=7.1Hz,2H)、3.94(t,J=6.3Hz,2H)、2.93(m,2H)、2.67(m,2H)、1.81−1.72(m,12H)、1.56(m,2H);
13C NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 154.1、150.0、146.6、142.8、137.3、126.6、105.6、71.9、45.9、32.4、28.8、26.1、23.6、23.0、21.6、15.5;
MS(ESI)m/z 316(M+H)+;
HRMS(EI)計算値(C17H25N5O(M+H)+):316.2137。実測値:316.2142。
アセトン(59μL、0.80mmol)を、メタノール(25mL)中のパートCからの物質(200mg、0.73mmol)の溶液に添加した。その溶液を30分間撹拌してから、さらなるアセトン(1当量)を加えた。1時間後に、濁りのあるその白色溶液を減圧下に濃縮した。その粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、グラジエント溶出、ジクロロメタン中0〜10%メタノール使用、少量の濃水酸化アンモニウム添加)により精製した。適切なフラクションを併せて、濃縮すると、100mgのアセトンO−[4−(4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブチル]オキシムがオフホワイト色の固形物として得られた。mp:151.0〜153.0℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.93(s,1H)、5.90(brs,2H)、4.28(t,J=7.1Hz,2H)、3.94(t,J=6.3Hz,2H)、2.93(m,2H)、2.67(m,2H)、1.81−1.72(m,12H)、1.56(m,2H);
13C NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 154.1、150.0、146.6、142.8、137.3、126.6、105.6、71.9、45.9、32.4、28.8、26.1、23.6、23.0、21.6、15.5;
MS(ESI)m/z 316(M+H)+;
HRMS(EI)計算値(C17H25N5O(M+H)+):316.2137。実測値:316.2142。
実施例208
アセトンO−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}オキシム
パートA
実施例1のパートBおよびCに記載の方法を用い、4−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールをmCPBAと水酸化アンモニウムで処理することにより、4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールを得ることができる。
アセトンO−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}オキシム
実施例1のパートBおよびCに記載の方法を用い、4−[2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールをmCPBAと水酸化アンモニウムで処理することにより、4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールを得ることができる。
パートB
実施例207のパートAに記載の方法を用い、4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールを還元して、4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールとすることができる。
実施例207のパートAに記載の方法を用い、4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールを還元して、4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールとすることができる。
パートC
実施例1のパートAに記載の方法を用い、4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールを、2−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンに転化させることができる。
実施例1のパートAに記載の方法を用い、4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブタン−1−オールを、2−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンに転化させることができる。
パートD
実施例169のパートFに記載の方法を用い、2−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを無水ヒドラジンを用いて処理して、1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得ることができる。
実施例169のパートFに記載の方法を用い、2−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)ブトキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを無水ヒドラジンを用いて処理して、1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得ることができる。
パートE
実施例3に記載の方法を用い、1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンをアセトンを用いて処理することにより、アセトンO−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}オキシムを得ることができる。
実施例3に記載の方法を用い、1−[4−(アミノオキシ)ブチル]−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンをアセトンを用いて処理することにより、アセトンO−{4−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]ブチル}オキシムを得ることができる。
実施例209
アセトンO−{2−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル}オキシム
パートA
オキシ塩化リン(84.3g、0.55mol)を、DMF(500mL)中の3−ニトロキノリン−4−オール(95.0g、0.50mol)の懸濁液に、撹拌しながら添加したが、発熱が観察された。添加が完了してから、その溶液をスチームバス上で15分間加熱した。その溶液を氷の上に注ぐと、4−クロロ−3−ニトロキノリンが沈殿した。その4−クロロ−3−ニトロキノリンを濾過により単離し、水を用いて洗浄し、圧搾乾燥させた。その4−クロロ−3−ニトロキノリンをジクロロメタン(1L)の中に溶解させ、その溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。2−(2−アミノエトキシ)エタノール(60.7g、0.6mol)およびトリエチルアミン(104mL、0.75mol)を、その濾液に加えた。得られた溶液を還流温度で30分加熱した。その混合物を減圧下に濃縮した。その残分を水性希塩酸に溶解させ、濾過した。その濾液に水酸化アンモニウムを加えると、黄色の固形物が生成した。その固形物を、濾過により単離し、水を用いて洗浄し、乾燥させると、104.5gの2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノールが黄色固形物として得られた。
アセトンO−{2−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル}オキシム
オキシ塩化リン(84.3g、0.55mol)を、DMF(500mL)中の3−ニトロキノリン−4−オール(95.0g、0.50mol)の懸濁液に、撹拌しながら添加したが、発熱が観察された。添加が完了してから、その溶液をスチームバス上で15分間加熱した。その溶液を氷の上に注ぐと、4−クロロ−3−ニトロキノリンが沈殿した。その4−クロロ−3−ニトロキノリンを濾過により単離し、水を用いて洗浄し、圧搾乾燥させた。その4−クロロ−3−ニトロキノリンをジクロロメタン(1L)の中に溶解させ、その溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。2−(2−アミノエトキシ)エタノール(60.7g、0.6mol)およびトリエチルアミン(104mL、0.75mol)を、その濾液に加えた。得られた溶液を還流温度で30分加熱した。その混合物を減圧下に濃縮した。その残分を水性希塩酸に溶解させ、濾過した。その濾液に水酸化アンモニウムを加えると、黄色の固形物が生成した。その固形物を、濾過により単離し、水を用いて洗浄し、乾燥させると、104.5gの2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノールが黄色固形物として得られた。
パートB
2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノール(55.5g、0.2mol)、無水酢酸(37.6mL、0.4mol)、およびピリジン(250mL)の混合物を、還流温度で30分間加熱した。その溶液を放冷して周囲温度とし、減圧下に濃縮して、ピリジンの約50〜75%を除去した。残っている溶液を水の中に注ぎ、反応生成物を油状物として沈殿させたが、その油状物は撹拌する際に固化した。その固形物を濾過により単離し、水を用いて洗浄し、乾燥させた。その粗生成物を、2−プロパノール(200mL)から再結晶させると、55.6gの酢酸2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルが、鮮やかな黄色の固形物として得られた。
2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エタノール(55.5g、0.2mol)、無水酢酸(37.6mL、0.4mol)、およびピリジン(250mL)の混合物を、還流温度で30分間加熱した。その溶液を放冷して周囲温度とし、減圧下に濃縮して、ピリジンの約50〜75%を除去した。残っている溶液を水の中に注ぎ、反応生成物を油状物として沈殿させたが、その油状物は撹拌する際に固化した。その固形物を濾過により単離し、水を用いて洗浄し、乾燥させた。その粗生成物を、2−プロパノール(200mL)から再結晶させると、55.6gの酢酸2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチルが、鮮やかな黄色の固形物として得られた。
パートC
酢酸2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチル(104.7g)、硫酸マグネシウム(30g)および酢酸エチル中5%白金/炭素(5g)の混合物を、パール(Parr)反応装置で約30psi(2.1×105Pa)の加圧下、一夜かけて水素化した。その混合物を、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過した。その濾液を減圧下に濃縮すると、油状物が得られたが、それを次のステップに使用した。
酢酸2−{2−[(3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチル(104.7g)、硫酸マグネシウム(30g)および酢酸エチル中5%白金/炭素(5g)の混合物を、パール(Parr)反応装置で約30psi(2.1×105Pa)の加圧下、一夜かけて水素化した。その混合物を、セライト(CELITE)濾過材を通して濾過した。その濾液を減圧下に濃縮すると、油状物が得られたが、それを次のステップに使用した。
パートD
塩化バレリル(39mL、0.33mol)を、バートCからの物質のアセトニトリル(1L)溶液に室温で添加した。3時間後には、固形物が溶液から沈殿した。その混合物を一夜静置してから、固形物を濾過により単離し、アセトニトリルを用いて洗浄し、次のステップに使用した。
塩化バレリル(39mL、0.33mol)を、バートCからの物質のアセトニトリル(1L)溶液に室温で添加した。3時間後には、固形物が溶液から沈殿した。その混合物を一夜静置してから、固形物を濾過により単離し、アセトニトリルを用いて洗浄し、次のステップに使用した。
パートE
パートDからの粗生成物を、4つの高圧反応容器に分けて、メタノール中5%アンモニアを加えた。それらの反応容器を150℃で6時間加熱した。それらの容器を放冷して室温とし、次いでそれらの内容物を合わせて、減圧下に濃縮した。得られた油状物にジクロロメタンと水を加え、生成した沈殿物を濾過により単離した。その褐色の固形物を乾燥させると、85gの2−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エタノールが得られた。
パートDからの粗生成物を、4つの高圧反応容器に分けて、メタノール中5%アンモニアを加えた。それらの反応容器を150℃で6時間加熱した。それらの容器を放冷して室温とし、次いでそれらの内容物を合わせて、減圧下に濃縮した。得られた油状物にジクロロメタンと水を加え、生成した沈殿物を濾過により単離した。その褐色の固形物を乾燥させると、85gの2−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エタノールが得られた。
パートF
テトラヒドロフラン(250mL)中の、2−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エタノール(10.0g、31.9mmol)、トリフェニルホスフィン(14.2g、70.2mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(8.85g、70.2mmol)の濁った溶液を冷却して約0℃とし、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル(10.7mL、70.2mmol)を滴下により添加した。その反応溶液を放置して周囲温度とし、一夜撹拌した。追加のテトラヒドロフラン(100mL)、続けてDMF(25mL)をその混合物に加え、その混合物を室温で一夜撹拌した。1日経過してから、さらなるアゾジカルボン酸ジイソプロピル、トリフェニルホスフィン、およびN−ヒドロキシフタルイミド(それぞれ1当量)およびDMF(50mL)を、その混合物に添加した。クロロホルム(200mL)を加え、その溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5×500mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中1.5%メタノールを使用して溶出)にかけると、12.46gの2−{2−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが得られた。
テトラヒドロフラン(250mL)中の、2−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エタノール(10.0g、31.9mmol)、トリフェニルホスフィン(14.2g、70.2mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(8.85g、70.2mmol)の濁った溶液を冷却して約0℃とし、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル(10.7mL、70.2mmol)を滴下により添加した。その反応溶液を放置して周囲温度とし、一夜撹拌した。追加のテトラヒドロフラン(100mL)、続けてDMF(25mL)をその混合物に加え、その混合物を室温で一夜撹拌した。1日経過してから、さらなるアゾジカルボン酸ジイソプロピル、トリフェニルホスフィン、およびN−ヒドロキシフタルイミド(それぞれ1当量)およびDMF(50mL)を、その混合物に添加した。クロロホルム(200mL)を加え、その溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5×500mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中1.5%メタノールを使用して溶出)にかけると、12.46gの2−{2−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンが得られた。
パートG
mCPBA(12.6g、36.5mmol)を、ジクロロメタン(130mL)中2−{2−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(12.89g、28.1mmol)の溶液に、室温で撹拌しながら添加した。1.3時間後に、追加のmCPBA(1.8g)を加え、撹拌をさらに30分間続けた。濃水酸化アンモニウム(65mL)を添加し、それに続けて塩化p−トルエンスルホニル(12.57g、36.5mmol)を徐々に添加した。その反応溶液を室温で一夜撹拌した。その有機相を単離し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。その粗生成物のごく一部を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜40%CMA)でのクロマトグラフィーにより精製すると、1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが約80%の純度で得られた。この物質は、さらに生成することなく次のステップに使用した。
mCPBA(12.6g、36.5mmol)を、ジクロロメタン(130mL)中2−{2−[2−(2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エトキシ}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(12.89g、28.1mmol)の溶液に、室温で撹拌しながら添加した。1.3時間後に、追加のmCPBA(1.8g)を加え、撹拌をさらに30分間続けた。濃水酸化アンモニウム(65mL)を添加し、それに続けて塩化p−トルエンスルホニル(12.57g、36.5mmol)を徐々に添加した。その反応溶液を室温で一夜撹拌した。その有機相を単離し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。その粗生成物のごく一部を、ホライズン(HORIZON)HPFCシステム(シリカゲル、グラジエント溶出、クロロホルム中0〜40%CMA)でのクロマトグラフィーにより精製すると、1−{2−[2−(アミノオキシ)エトキシ]エチル}−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが約80%の純度で得られた。この物質は、さらに生成することなく次のステップに使用した。
パートH
アセトン(2mL)を、メタノール(13mL)中のパートGからの物質(0.78g、2.3mmol)の溶液に添加した。その溶液を室温で一夜撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮すると、油状物が得られたので、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中0.5%メタノールを使用して溶出)により精製した。1H NMRによる分析から、N−オキシドがまだ残存していることが判った。その物質を、パートGの記載のようにして、水酸化アンモニウムと塩化p−トルエンスルホニルを用いて処理した。その有機相を単離し、クロロホルムを用いて希釈し、1%炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、ヘキサンを用いて室温で一夜かけて磨砕し、次いで濾過により単離し、真空下70℃で乾燥させると、0.06gのアセトンO−{2−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル}オキシムが黄色固形物として得られた。mp:116.5〜117.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.02(d,J=7.8Hz,1H)、7.62(d,J=8.3Hz,1H)、7.40(t,J=8.2Hz,1H)、7.21(t,J=8.2Hz,1H)、6.43(s,2H)、4.70(t,J=5.2Hz,2H)、3.92(m,J=5.9Hz,4H)、3.51(t,J=4.7,2H)、2.94(t,J=7.9,2H)、1.84(pentet,J=7.4,2H)、1.71(s,3H)、1.64(s,3H)、1.45(sextet,J=7.4Hz,2H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H);
MS(APCI)m/z 384(M+H)+;
元素分析計算値(C21H29N5O2):C、65.77:H、7.62:N、18.26。実測値:C、65.49:H、7.89:N、18.37。
アセトン(2mL)を、メタノール(13mL)中のパートGからの物質(0.78g、2.3mmol)の溶液に添加した。その溶液を室温で一夜撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮すると、油状物が得られたので、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中0.5%メタノールを使用して溶出)により精製した。1H NMRによる分析から、N−オキシドがまだ残存していることが判った。その物質を、パートGの記載のようにして、水酸化アンモニウムと塩化p−トルエンスルホニルを用いて処理した。その有機相を単離し、クロロホルムを用いて希釈し、1%炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。その粗生成物を、ヘキサンを用いて室温で一夜かけて磨砕し、次いで濾過により単離し、真空下70℃で乾燥させると、0.06gのアセトンO−{2−[2−(4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)エトキシ]エチル}オキシムが黄色固形物として得られた。mp:116.5〜117.5℃。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.02(d,J=7.8Hz,1H)、7.62(d,J=8.3Hz,1H)、7.40(t,J=8.2Hz,1H)、7.21(t,J=8.2Hz,1H)、6.43(s,2H)、4.70(t,J=5.2Hz,2H)、3.92(m,J=5.9Hz,4H)、3.51(t,J=4.7,2H)、2.94(t,J=7.9,2H)、1.84(pentet,J=7.4,2H)、1.71(s,3H)、1.64(s,3H)、1.45(sextet,J=7.4Hz,2H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H);
MS(APCI)m/z 384(M+H)+;
元素分析計算値(C21H29N5O2):C、65.77:H、7.62:N、18.26。実測値:C、65.49:H、7.89:N、18.37。
例示的化合物
上述の実施例に記載したものも含めた、幾つかの例示的化合物は、以下の式(IIIaおよびVIIIa)ならびに以下のR’、R1、X、R2およびR3置換基を有するが、ここで、表の中のそれぞれの行は、式IIIaまたはVIIIaに対応し、本発明の具体的な実施態様を表している。
上述の実施例に記載したものも含めた、幾つかの例示的化合物は、以下の式(IIIaおよびVIIIa)ならびに以下のR’、R1、X、R2およびR3置換基を有するが、ここで、表の中のそれぞれの行は、式IIIaまたはVIIIaに対応し、本発明の具体的な実施態様を表している。
上述の実施例に記載したものも含めた、幾つかの例示的化合物は、以下の式(IIIaおよびVIIIa)ならびに以下のR’、R1、X、R2およびR3置換基を有するが、
ここでR’とR1が合体して環を形成し、表のそれぞれの行は、式IIIaまたはVIIIaに合致して、本発明の特定の実施態様を表している。
ここでR’とR1が合体して環を形成し、表のそれぞれの行は、式IIIaまたはVIIIaに合致して、本発明の特定の実施態様を表している。
上述の実施例に記載したものも含めた、幾つかの例示的化合物は、以下の式(Va、VIIa、VIIIb、およびVIa)ならびに以下のR’、R1、X、およびR2置換基を有するが、ここで、表の中のそれぞれの行は、式Va、VIIa、VIIIb、またはVIaに対応し、本発明の具体的な実施態様を表している。
上述の実施例に記載したものも含めた、幾つかの例示的化合物は、以下の式(Va、VIIa、VIIIb、およびVIa)ならびに以下のR’、R1、X、およびR2置換基を有するが、ここでR’とR1が合体して環を形成し、表のそれぞれの行は、式Va、VIIa、VIIIb、またはVIaに合致して、本発明の特定の実施態様を表している。
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
本発明の化合物は、以下に記述する方法を用いて試験すると、サイトカイン生合成を誘導することが見出された。
本発明の化合物は、以下に記述する方法を用いて試験すると、サイトカイン生合成を誘導することが見出された。
ヒトのin vitro血液細胞系を使用して、サイトカインの誘導を評価する。活性は、培地に分泌されたインターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)(それぞれ、IFNおよびTNF)の測定値に基づくものであるが、これについてはテスターマン(Testerman)らの、「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609」(Jouranal of Leukocyte Biology,58,365〜372(1995年9月)に記載がある。
培養のための血液細胞の調製
健常なヒトのドナーから採取した全血を、静脈穿刺によりEDTAバキュテーナーチューブの中に集める。末梢血単核細胞(PBMC)を、ヒストパック(HISTOPAQUE)−1077を用いた密度勾配遠心法によって、全血から分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液(DPBS)またはハンクス平衡塩溶液(HBSS)を用いて、血液を1:1に希釈する。PBMC層を集め、DPBSまたはHBSSを用いて2回洗浄し、RPMI完全培地に細胞数4×106個/mLの濃度で再懸濁させる。そのPBMC懸濁液を、被験化合物を含む等容量のRPMI完全培地を含む、48ウェルの平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge,MA)のコスター(Costar)製またはニュージャージー州リンカーンパーク(Lincoln Park,NJ)のベクトン・ディッキンソン・ラブウェア(Becton Dickinson Labware)製)に添加する。
健常なヒトのドナーから採取した全血を、静脈穿刺によりEDTAバキュテーナーチューブの中に集める。末梢血単核細胞(PBMC)を、ヒストパック(HISTOPAQUE)−1077を用いた密度勾配遠心法によって、全血から分離する。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液(DPBS)またはハンクス平衡塩溶液(HBSS)を用いて、血液を1:1に希釈する。PBMC層を集め、DPBSまたはHBSSを用いて2回洗浄し、RPMI完全培地に細胞数4×106個/mLの濃度で再懸濁させる。そのPBMC懸濁液を、被験化合物を含む等容量のRPMI完全培地を含む、48ウェルの平底滅菌組織培養プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge,MA)のコスター(Costar)製またはニュージャージー州リンカーンパーク(Lincoln Park,NJ)のベクトン・ディッキンソン・ラブウェア(Becton Dickinson Labware)製)に添加する。
化合物の調製
各化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化させる。DMSO濃度は、培養ウェルに添加する際の最終濃度が1%を超えないようにしなければならない。化合物は一般に、30〜0.014マイクロモル(μM)の範囲の濃度で試験する。
各化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化させる。DMSO濃度は、培養ウェルに添加する際の最終濃度が1%を超えないようにしなければならない。化合物は一般に、30〜0.014マイクロモル(μM)の範囲の濃度で試験する。
インキュベーション
被検化合物の溶液を、RPMI完全培地を含む第1のウェルに60μMで加え、ウェル中で3倍稀釈系列を作る。次いでPBMC懸濁液を等量ずつウェルに加えて、被検化合物の濃度が所望の範囲(30〜0.014μM)になるようにする。PBMC懸濁液の最終濃度は、細胞数2×106個/mLである。プレートを滅菌済みのプラスチックの蓋で覆い、緩やかに混合してから、5%二酸化炭素雰囲気中、37℃で18〜24時間インキュベートする。
被検化合物の溶液を、RPMI完全培地を含む第1のウェルに60μMで加え、ウェル中で3倍稀釈系列を作る。次いでPBMC懸濁液を等量ずつウェルに加えて、被検化合物の濃度が所望の範囲(30〜0.014μM)になるようにする。PBMC懸濁液の最終濃度は、細胞数2×106個/mLである。プレートを滅菌済みのプラスチックの蓋で覆い、緩やかに混合してから、5%二酸化炭素雰囲気中、37℃で18〜24時間インキュベートする。
分離
インキュベーションに続けて、プレートを遠心分離器にかけるが、その条件は温度4℃、回転数1000rpm(約200×g)で10分である。滅菌ポリプロピレンピペットを用いて、セル−フリー培養上清を除去し、滅菌ポリプロピレンチューブに移す。試料は分析にかけるまでは、−30℃〜−70℃に保つ。それらの試料を、インターフェロン(α)に関してはELISA、腫瘍壊死因子(α)に関してはELISAまたはIGENアッセイで分析する。
インキュベーションに続けて、プレートを遠心分離器にかけるが、その条件は温度4℃、回転数1000rpm(約200×g)で10分である。滅菌ポリプロピレンピペットを用いて、セル−フリー培養上清を除去し、滅菌ポリプロピレンチューブに移す。試料は分析にかけるまでは、−30℃〜−70℃に保つ。それらの試料を、インターフェロン(α)に関してはELISA、腫瘍壊死因子(α)に関してはELISAまたはIGENアッセイで分析する。
ELISAによるインターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)の分析
インターフェロン(α)濃度は、PBL・バイオメディカル・ラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories)(ニュージャージー州ニューブランズウィック(New Brunswick,NJ))から入手可能なヒューマン・マルチ−スピーシーズ(Human Multi−Species)キットを使用して、ELISAによって測定する。結果は、pg/mLで表される。
インターフェロン(α)濃度は、PBL・バイオメディカル・ラボラトリーズ(PBL Biomedical Laboratories)(ニュージャージー州ニューブランズウィック(New Brunswick,NJ))から入手可能なヒューマン・マルチ−スピーシーズ(Human Multi−Species)キットを使用して、ELISAによって測定する。結果は、pg/mLで表される。
腫瘍壊死因子(α)(TNF)の濃度は、カリフォルニア州カマリロ(Camarillo,CA)のバイオソース・インターナショナル(Biosource International)から入手可能なELISAキットを使用して測定する。別な方法としては、TNF濃度を、オリジェン(ORIGEN)M−シリーズイムノアッセイで測定し、メリーランド州ゲーサーズバーグ’(Gaithersburg,MD)のアイゲン・インターナショナル(IGEN International)からのアイゲン(IGEN)M−8アナライザーで読むことができる。そのイムノアッセイでは、カリフォルニア州カマリロ(Camarillo,CA)のバイオソース・インターナショナル(Biosource International)からのヒトTNFキャプチャー抗体と検出抗体のペアを使用する。結果は、pg/mLで表される。
本明細書に引用した特許、特許文献および公刊物におけるすべての開示を、あたかもそれぞれを個別に取り入れたがごとくに、それらのすべてを参照することにより取り入れたものとする。本発明の範囲と精神から外れることなく、本発明の様々な変更形態および代替形態は当業者には自明であろう。本明細書に記載した、説明のための実施態様および実施例によって、本発明が不当に限定されるものではなく、そのような実施例および実施態様は例示のために提示されたものであり、本発明の範囲は、本明細書で冒頭に述べる特許請求項によってのみ限定されるということは、理解されたい。
Claims (137)
- 式(I)
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
RAおよびRBは、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
或いは、RAとRBが合体して、縮合アリール環またはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成するが、ここで、前記アリール環またはヘテロアリール環は非置換であるか、または1つまたは複数のR’’’基によって置換されているか;
或いは、RAとRBが合体して、場合によってはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含み、非置換であっても、あるいは1つまたは複数のR基によって置換されていてもよい、縮合飽和5〜7員環を形成し;
Rは、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、或いはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R”は、水素または非妨害置換基であり;そして
それぞれのR’’’は、非妨害置換基である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - Xが、−CH(R9a)−アルキレン−であって、ここで前記アルキレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されている、請求項1に記載の化合物または塩。
- Xが、−C3〜5アルキレン−または−CH2CH2OCH2CH2−である、請求項2に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロアリール、およびアルキルが場合によっては置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリールまたは置換アリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項5に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項5に記載の化合物または塩。
- R1およびR’がそれぞれメチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R”は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R5は、以下の:
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - R”が、水素、アルコキシアルキレニル、−R4、−X’−R4、または−X’−Y−R4であり;ここで、X’が、C1〜2アルキレンであり;Yが、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、または−C(R6)−N(OR9)−であり;そしてR4が、アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R”が、水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルからなる群より選択される、請求項12に記載の化合物または塩。
- R”が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される、請求項13に記載の化合物または塩。
- R”が、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
ここで:
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - RAおよびRBが、縮合アリール環または1つのNを含むヘテロアリール環を形成し、ここで前記アリール環またはヘテロアリール環が非置換である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- RAおよびRBが、場合によっては1つのNを含む縮合飽和5〜7員環を形成し、ここで前記飽和環が非置換である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 式(II):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
RAおよびRBは、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
或いは、RAとRBが合体して、縮合アリール環またはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成するが、ここで前記アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、または、1つまたは複数のR基で置換されているか、または1つのR3基で置換されているか、または1つのR3基と1つのR基で置換されているか;
或いは、RAとRBが合体して、場合によってはNおよびSからなる群より選択される1つのヘテロ原子を含み、非置換であっても、あるいは1つまたは複数のR基によって置換されていてもよい、縮合飽和5〜7員環を形成し;
Rは、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、或いはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - Xが、−CH(R9a)−アルキレン−であって、ここで前記アルキレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されている、請求項18に記載の化合物または塩。
- Xが、−C3〜5アルキレン−または−CH2CH2OCH2CH2−である、請求項19に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが水素である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択されるが、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、およびアルキルは、場合によっては置換されていてもよい、請求項18〜20のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリールまたは置換アリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項22に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項22に記載の化合物または塩。
- R1およびR’がそれぞれメチルである、請求項18〜20のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルコキシアルキレニル、−R4、−X’−R4、または−X’−Y−R4であり;ここで、X’が、C1〜2アルキレンであり;Yが、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、または−C(R6)−N(OR9)−であり;そしてR4が、アルキルである、請求項18〜27のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルからなる群より選択される、請求項28に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される、請求項29に記載の化合物または塩。
- R2が、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
ここで:
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される、
請求項18〜27のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - RAおよびRBが、縮合アリール環または1つのNを含むヘテロアリール環を形成し、ここで前記アリール環またはヘテロアリール環が非置換である、請求項18〜31のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- RAおよびRBが、場合によっては1つのNを含む縮合飽和5〜7員環を形成し、ここで前記飽和環が非置換である、請求項18〜31のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 式(III):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜4の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - Xが、−CH(R9a)−アルキレン−であって、ここで前記アルキレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されている、請求項34に記載の化合物または塩。
- Xが、−C3〜5アルキレン−または−CH2CH2OCH2CH2−である、請求項35に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが水素である、請求項34〜36のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択されるが、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、およびアルキルは、場合によっては置換されていてもよい、請求項34〜36のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリールまたは置換アリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項38に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項38に記載の化合物または塩。
- R1およびR’がそれぞれメチルである、請求項34〜36のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルコキシアルキレニル、−R4、−X’−R4、または−X’−Y−R4であり;ここで、X’が、C1〜2アルキレンであり;Yが、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、または−C(R6)−N(OR9)−であり;そしてR4が、アルキルである、請求項34〜43のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルからなる群より選択される、請求項44に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される、請求項45に記載の化合物または塩。
- R2が、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
ここで:
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される、
請求項34〜43のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - mおよびnがそれぞれ0である、請求項34〜47のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- mが1であり、R3が、フェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル、2−エトキシフェニル、3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル、または3−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルである、請求項34〜47のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 式(IV):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRおよびR”は独立して、水素および非妨害置換基からなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択され;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - Xが−CH(R9a)−C1〜5アルキレン−である、請求項50に記載の化合物または塩。
- Xがプロピレンまたはブチレンである、請求項51に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが水素である、請求項50〜52のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択されるが、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、およびアルキルは、場合によっては置換されていてもよい、請求項50〜52のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリールまたは置換アリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項54に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項54に記載の化合物または塩。
- R1とR’が共に合体して環系を形成する、請求項50〜52のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 前記環系が、場合によっては、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、および−C(O)−アルキルからなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されている、請求項57に記載の化合物または塩。
- それぞれのRが独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される、請求項50〜58のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- nが0である、請求項50〜58のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R”が、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
ここで:
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される、
請求項50〜60のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - R”が、水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルからなる群より選択される、請求項61に記載の化合物または塩。
- 式(V):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択され;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - 式(VI):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - Xが、−CH(R9a)−アルキレン−であって、ここで前記アルキレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されている、請求項64に記載の化合物または塩。
- Xが、−C3〜5アルキレン−または−CH2CH2OCH2CH2−である、請求項65に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが水素である、請求項64〜66のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択されるが、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、およびアルキルは、場合によっては置換されていてもよい、請求項64〜66のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリールまたは置換アリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項68に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項68に記載の化合物または塩。
- R1およびR’がそれぞれメチルである、請求項64〜66のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルコキシアルキレニル、−R4、−X’−R4、または−X’−Y−R4であって;ここで、X’が、C1〜2アルキレンであり;Yが、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、または−C(R6)−N(OR9)−であり;そしてR4が、アルキルである、請求項64〜73のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルからなる群より選択される、請求項74に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される、請求項75に記載の化合物または塩。
- R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
ここで:
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される、
請求項64〜73のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - RA1およびRB1がそれぞれメチルである、請求項64〜77のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 式(VII):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;そして
nは、0〜4の整数である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - Xが、−CH(R9a)−アルキレン−であって、ここで前記アルキレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されている、請求項79に記載の化合物または塩。
- Xが、−C3〜5アルキレン−または−CH2CH2OCH2CH2−である、請求項80に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが水素である、請求項79〜81のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択されるが、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、およびアルキルは、場合によっては置換されていてもよい、請求項79〜81のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリールまたは置換アリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項83に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項83に記載の化合物または塩。
- R1およびR’がそれぞれメチルである、請求項79〜81のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルコキシアルキレニル、−R4、−X’−R4、または−X’−Y−R4であって;ここで、X’が、C1〜2アルキレンであり;Yが、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、または−C(R6)−N(OR9)−であり;そしてR4が、アルキルである、請求項79〜88のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルからなる群より選択される、請求項89に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される、請求項90に記載の化合物または塩。
- R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
ここで:
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される、
請求項79〜88のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - nが0である、請求項79〜92のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 式(VIII):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
または、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - Xが、−CH(R9a)−アルキレン−であって、ここで前記アルキレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されている、請求項94に記載の化合物または塩。
- Xが、−C3〜5アルキレン−または−CH2CH2OCH2CH2−である、請求項95に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが水素である、請求項94〜96のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択されるが、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、およびアルキルは、場合によっては置換されていてもよい、請求項94〜96のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリールまたは置換アリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項98に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項98に記載の化合物または塩。
- R1およびR’がそれぞれメチルである、請求項94〜96のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルコキシアルキレニル、−R4、−X’−R4、または−X’−Y−R4であり;ここで、X’が、C1〜2アルキレンであり;Yが、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、または−C(R6)−N(OR9)−であり;そしてR4が、アルキルである、請求項94〜103のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルからなる群より選択される、請求項104に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される、請求項105に記載の化合物または塩。
- R2が、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
ここで:
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される、
請求項94〜103のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - mおよびnがそれぞれ0である、請求項94〜107のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- mが1であり、R3が、フェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル、2−エトキシフェニル、3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル、または3−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルである、請求項94〜107のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 式(IX):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
または、R1とR’が合体して、下記の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;そして
nは、0〜3の整数である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - Xが、−CH(R9a)−アルキレン−であって、ここで前記アルキレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されている、請求項110に記載の化合物または塩。
- Xが、−C3〜5アルキレン−または−CH2CH2OCH2CH2−である、請求項111に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが水素である、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択されるが、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、およびアルキルは、場合によっては置換されていてもよい、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、アリールまたは置換アリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項114に記載の化合物または塩。
- R’またはR1の少なくとも1つが、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、且つR’またはR1の少なくとも1つが、水素である、請求項114に記載の化合物または塩。
- R1およびR’がそれぞれメチルである、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルコキシアルキレニル、−R4、−X’−R4、または−X’−Y−R4であり;ここで、X’が、C1〜2アルキレンであり;Yが、−S(O)0〜2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、または−C(R6)−N(OR9)−であり;そしてR4が、アルキルである、請求項110〜119のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルからなる群より選択される、請求項120に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、およびメトキシメチルからなる群より選択される、請求項121に記載の化合物または塩。
- R2が、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
ここで:
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される、
請求項110〜119のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - nが0である、請求項110〜123のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 式(X):
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群より選択されるが、ただし、EがCR3の場合は、mが0、且つnが0または1であり、さらにただし、EがCRで、mが1の場合は、nが0であり;
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
nは、0〜3の整数であり;
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1であり;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - 式(XI):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択され;そして
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - 式(XII):
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群より選択されるが、ただし、EがCR3の場合は、mが0、且つnが0または1であり、さらにただし、EがCRで、mが1の場合は、nが0であり;
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - 式(XIII):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択され;そして
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - 式(XIV):
Eは、CH、CR、CR3、およびNからなる群より選択されるが、ただし、EがCR3の場合は、mが0、且つnが0または1であり、さらにただし、EがCRで、mが1の場合は、nが0であり;
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのRは独立して、以下の:
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
R3は、以下の:
−Z−R4、
−Z−X’−R4、
−Z−X’−Y−R4、および
−Z−X’−R5
からなる群より選択され;
それぞれのX’は独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
それぞれのYは独立して、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Zは、単結合または−O−であり;
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
それぞれのR5は独立して、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
それぞれのAは独立して、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7であり;
nは、0〜3の整数であり;そして
mは0または1であるが、ただし、mが1の場合にはnは0または1である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - 式(XV):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択され;
それぞれのRは独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
nは、0〜4の整数であり;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
−O−アルキル、
−S−アルキル、
−O−ハロアルキル、
ハロゲン、
ニトリル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−O−アリール、
−O−アルキレン−アリール、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8a)2、および
−N(R8a)−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
からなる群より選択され;
または、R1とR’が合体して、場合によっては1個または複数のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環を含む環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Y”−アルキル、
アルキレン−Y”−アルケニル、
アルキレン−Y”−アリール、および
以下の:
ヒドロキシル、
ハロゲン、
−N(R8a)2、
−C(O)−C1〜10アルキル、
−C(O)−O−C1〜10アルキル、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−C(O)−アリール、および
−C(O)−ヘテロアリール
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル
からなる群より選択され;
Y”は、−O−または−S(O)0〜2−であり;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよいアルキル、からなる群より選択され;そして
それぞれのR8aは独立して、水素、C1〜10アルキル、およびC2〜10アルケニルからなる群より選択される]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - 式(XVI):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - 式(XVII):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - 式(XVIII):
Xは、−CH(R9a)−アルキレン−および−CH(R9a)−アルケニレン−からなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンおよびアルケニレンは、場合によっては、1つまたは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
RA1およびRB1は、それぞれ独立して以下の:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−N(R9)2
からなる群より選択され;
R1およびR’は、独立して以下の:
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、および
以下の:
ヒドロキシル、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0〜2−アルキル、
−S(O)0〜2−アリール、
−NH−S(O)2−アルキル、
−NH−S(O)2−アリール、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
ニトリル、
ニトロ、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−アルキル、
−O−C(O)−アルキル、および
−C(O)−アルキル
からなる群より選択される1種または複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル
からなる群より選択され;
或いは、R1とR’が合体して、以下の:
からなる群より選択される環系を形成することが可能であり;
R2は、以下の:
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y−R4、および
−X’−R5
からなる群より選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンによって分断されるか末端封止されていてもよいし、また、場合によっては1つもしくは複数の−O−基によって分断されていてもよく;
Yは、以下の:
−S(O)0〜2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
それぞれのR4は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシからなる群より、またアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく;
R5は、以下の:
それぞれのR6は独立して、=Oおよび=Sからなる群より選択され;
それぞれのR7は独立して、C2〜7アルキレンであり;
それぞれのR8は独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、およびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR9は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R9aは、水素、および場合によっては1つまたは複数の−O−基によって分断されているアルキル、からなる群より選択され;
それぞれのR10は独立して、C3〜8アルキレンであり;
RcおよびRdは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−N(R9)2からなる群より選択されるか、またはRcとRdが合体して、縮合アリール環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成することが可能であり;
それぞれのR11は独立して、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンであるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
R12は、単結合、C1〜5アルキレン、およびC2〜5アルケニレンからなる群より選択されるが、ここで前記アルキレンまたはアルケニレンは、場合によっては、1個のヘテロ原子によって分断されており;
Aは、−O−、−C(O)−、−CH2−、−S(O)0〜2−、および−N(R4)−からなる群より選択され;
A’は、−O−、−S(O)0〜2−、−N(−Q−R4)−、および−CH2−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
の化合物または、その薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて、請求項1〜124のいずれか1項に記載の化合物または塩の治療有効量を含む、医薬品組成物。
- 請求項1〜124のいずれか1項に記載の化合物または塩の有効量を動物に投与することを含む、前記動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
- ウイルス性疾患の治療を必要とする動物において、請求項1〜124のいずれか1項に記載の化合物または塩の治療有効量を前記動物に投与することを含む、ウイルス性疾患の治療方法。
- 腫瘍性疾患の治療を必要とする動物において、請求項1〜124のいずれか1項に記載の化合物または塩の治療有効量を前記動物に投与することを含む、腫瘍性疾患の治療方法。
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