JP3481930B2 - 縮合イミダゾピリジン誘導体の新規製造法および新規結晶形 - Google Patents

縮合イミダゾピリジン誘導体の新規製造法および新規結晶形

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JP3481930B2 JP2001572511A JP2001572511A JP3481930B2 JP 3481930 B2 JP3481930 B2 JP 3481930B2 JP 2001572511 A JP2001572511 A JP 2001572511A JP 2001572511 A JP2001572511 A JP 2001572511A JP 3481930 B2 JP3481930 B2 JP 3481930B2
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文彦 松原
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上仲　　正朗
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は医薬として有用な縮合イミダゾピリジン誘導
体の新規製造法および新規結晶形に関する。
背景技術 本発明に係る縮合イミダゾピリジン誘導体は特開平５
−２８６９７３に記載されている化合物であり、向精神
薬、抗不安薬、麻酔拮抗薬および脳機能賦活薬として有
用であることが知られている。該公報には、環化して該
化合物を得る方法として、Ｎ−メチル２−ピロリドンや
ビフェニルエーテル−ビフェニル混合物等を用いる方法
が記載されている。しかし、１５０℃〜２５０℃で反応
させる必要があるとされており、工業的生産における利
用は非常に困難であった。
また、ここには２−（３−イソオキサゾリル）−３，
６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラ
ノ［４，３-ｂ］ピリジンまたはその塩を単に白色結晶
として得た旨記載されているのみであり、リン酸塩やリ
ン酸塩１水和物の好ましい結晶形について全く示唆され
ていなかった。
１９９２年 第２３回複素環討論会要旨集 ９７〜９９
頁には、スルフィン酸塩を触媒として用いて複素環のク
ロル体からスルホニル体を得る反応、および得られたス
ルホニル体はカルバニオン類の求核置換を受け易いこと
が記載されている。しかし、触媒として酸や有機塩基の
塩、特にメタンスルホン酸を添加することの効果につい
ては示唆されていない。
発明の開示 本発明の目的は、縮合イミダゾピリジン誘導体、特に
２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テト
ラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３-ｂ］
ピリジンまたはその塩の新規製造法および該化合物のリ
ン酸塩の新規結晶を提供することにある。
本発明は、 ［１］式（ＩＩ）： （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは置換されていて
もよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素
環基であり、 Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮ
Ｒ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化された
カルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含ん
でいてもよく、さらにアルキルを置換基として有してい
てもよい５〜９員の脂環基を表す） で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）とする）をス
ルフィン酸塩の存在下で反応させることを特徴とする、
式（Ｉ）： （式中、各記号は同義） で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）とする）もしく
はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製
造法、 ［２］ａ）酸またはｂ）有機塩基の塩の存在下で反応さ
せることを特徴とする、［１］記載の製造法、 ［３］Ｒが３−イソオキサゾリルであり、Ａ環が である、［１］または［２］記載の製造法、 ［４］スルフィン酸塩がパラトルエンスルフィン酸塩で
ある、［１］〜［３］のいずれかに記載の製造法、 ［５］酸がメタンスルホン酸である、［２］〜［４］の
いずれかに記載の製造法、 ［６］反応温度が１２０℃以下である、［２］〜［５］
のいずれかに記載の製造法および ［７］粉末Ｘ線回折による回折パターンが回折角度（２
θ）＝１５．３、１７．８、２６．２、１１．６、２
０．９、２５．７および２７．９（度）に主要なピーク
を有する、式（Ｉａ）： で示される２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，
７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ
［４，３-ｂ］ピリジン リン酸塩 １水和物（以下、化
合物（Ｉａ）とする）の結晶および ［８］融点が１６２℃〜１７５℃である、［７］記載の
結晶 を提供するものである。
図面の簡単な説明 図１はプリズム晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
図２はプリズム晶の赤外吸収スペクトルチャートであ
る。
図３は針状晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
図４は針状晶の赤外吸収スペクトルチャートである。
発明を実施するための最良の形態 本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を包含する。特に塩素が好まし
い。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリ
ル、インデニルおよびフェナントリル等を包含する。
「置換されていてもよいアリール」とはアルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキ
シ、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、ア
ラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モノもし
くはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、ハ
ロゲン、ニトロ、アシル、カルバモイル、チオカルバモ
イル、カルバモイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、
ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、モノもしく
はジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル
オキシアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキル、ア
シルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアル
キル等から選ばれた１以上の置換基を有してもよい上記
アリールを包含する。好ましい具体例としては置換また
は非置換のフェニルが挙げられ、フェニル上の置換基と
してはメチル、メトキシおよびクロロ等が挙げられる。
「芳香族複素環基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に
選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する環状基を意
味し、さらに該環状基は炭素環もしくは他の複素環と縮
合してもよい。具体手にはピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、オキサゾ
リル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリ
ル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６
員の芳香族ヘテロ環や、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキ
ノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、
ナフチリジニル、キノキサリニル、ブテリジニル、ベン
ズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジア
ゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリ
ル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾ
フリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、フェナジニル
等の縮合芳香族ヘテロ環等が挙げられる。
「置換されていてもよい芳香族複素環基」の置換基と
してはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキ
シ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカ
ルボニル等）、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換ア
ミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、ハロゲン、ニト
ロ、アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、カルバ
モイルオキシ、チオカルバモイルオキシ、ウレイド、チ
オウレイド、スルホンアミド、モノもしくはジ置換スル
ホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキ
ル、ニトロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノア
ルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル等が挙げ
られ、１以上の任意の位置に置換基を有していてもよ
い。好ましくは非置換５員芳香族ヘテロ環であり、さら
に好ましくはそれぞれ非置換のチエニル、フリル、イソ
オキサゾリルまたはピリジルであり、最も好ましくは非
置換イソオキサゾリルである。
「１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮＲ
１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化されたカ
ルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含んで
いてもよく、さらにアルキルを置換基として有していて
もよい５〜９員の脂環基」は隣接するピリジン環と縮合
しており、具体的にはシクロペンテノ、シクロヘキセ
ノ、シクロヘプテノ、シクロオクテノおよびシクロノネ
ノ等の炭素環式基並びにピロリジノ、ピロリノ、イミダ
ゾリジノ、イミダゾリノ、ピラゾリジノ、ジヒドロチオ
フェノ、ジヒドロフラノ、チアゾリノ、ジヒドロピラ
ノ、ジヒドロチオピラノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジノおよ
びテトラヒドロピリミジノ等のヘテロ脂環基が挙げられ
る。ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラノまたはピペリ
ジノが好ましく、特にジヒドロピラノが好ましい。これ
らは置換基としてアルキル（具体的には１〜２個のメチ
ルまたはエチル等）を有していてもよい。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝
状のアルキルを包含し、好ましくは炭素数１〜６の低級
アルキルである。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブ
チル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘ
プチル、オクチル、イソオクチル、ノニルおよびデシル
等を包含する。
「ハロゲノアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、
「アルコキシアルキル」、「アシルオキシアルキル」、
「ニトロアルキル」、「アミノアルキル」、「アシルア
ミノアルキル」、「シアノアルキル」、「カルボキシア
ルキル」のアルキル部分は上記「アルキル」と同様であ
る。
「エステル化されたカルボキシ」とは、アルコキシカ
ルボニル、アリールオキシカルボニルおよびアラルコキ
シカルボニル等を包含する。具体的には、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキシカル
ボニルおよびベンジルオキシカルボニル等が挙げられ
る。
「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシルおよ
び芳香族アシルを包含する。具体的には、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロ
ピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロヘ
キサンカルボニル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイ
ル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、ベンゼンスルホ
ニルおよびトルエンスルホニル等を包含する。
「アルコキシ」とは炭素数１〜１０の直鎖または分枝
状のアルコキシを包含し、好ましくは炭素数１〜６の低
級アルコキシである。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、
ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、イソヘプチルオキシ、オクチルオキシ、イソオク
チルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ等を包含
する。
「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアルキル」
および「アラルコキシカルボニル」のアルコキシ部分は
上記「アルコキシ」と同様である。
「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」
および「アラルコキシカルボニル」のアリール部分は上
記「アリール」と同様である。
「アシルオキシ」、「アシルアミノアルキル」および
「アシルオキシアルキル」のアシル部分は上記「アシ
ル」と同様である。
「モノもしくはジ置換アミノ」および「モノもしくは
ジ置換スルホンアミド」の置換基としては、例えば１ま
たは２のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニ
ル、アシル、アリール等で置換されているアミノまたは
スルホンアミドを包含する。
化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩としては、例えば
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸
等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、
フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
有機酸の塩；オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等の酸性アミノ酸の塩等を挙げることができる。特に
リン酸塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、任意の数の適当な有機溶媒または水
と配位したものを包含する。好ましくは水和物であり、
さらに好ましくは１水和物である。
化合物（Ｉ）には、３種類の互変異性体が存在し、上
記式（Ｉ）はその代表例として挙げてあるにすぎない。
従って、化合物（Ｉ）はその他の互変異性体、すなわち
下記に示される（２−３、３ａ−３ｂ、４−５）に二重
結合を有する化合物(Ｉ’)および(１−３ｂ、２−３、
３ａ−４)に二重結合を有する化合物(Ｉ’’)を含む。
化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩ）を以下の反応に付せば
得ることができる。
まず、化合物（ＩＩ）をジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダジリノン、
Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ダウサ
ム−Ａ等の適当な溶媒中、スルフィン酸塩の存在下で数
十分〜数時間反応させればよい。スルフィン酸塩として
は、例えばパラトルエンスルフィン酸ナトリウム、パラ
トルエンスルフィン酸カリウム、パラトルエンスルフィ
ン酸リチウム、メタンスルフィン酸ナトリウム、メタン
スルフィン酸カリウム、メタンスルフィン酸リチウム等
を用いることができる。この反応を進めるための反応温
度の上限は約１５０℃、好ましくは約１４５℃であり、
下限は約９０℃、好ましくは約１００℃である。
上記反応は、スルフィン酸塩に加え、さらに「酸」ま
たは「有機塩基の塩」の存在下で行うのが好ましい。
「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、パラトルエ
ンスルホン酸等を用いることができる。また、「有機塩
基の塩」としては例えばｐＫｂが５以下であるものが好
ましく、具体的にはピリジンン、Ｎ−メチルモルホリン
もしくはＮ，Ｎ−ジメチルピリジン等の塩酸塩もしくは
臭化水素酸塩、または化合物（Ｉ）の塩酸塩、臭化水素
酸塩もしくはメタンスルホン酸塩等が挙げられる。
ａ）酸またはｂ）有機塩基の塩およびスルフィン酸塩
が共存する条件下で目的化合物を得る場合、約１３０℃
以下、好ましくは約１２０℃以下、より好ましくは約１
００℃以下で反応させればよい。本反応を好適に進める
ための反応温度の下限は約９０℃、好ましくは約１００
℃である。
酸または有機塩基の塩存在下で行う本反応は、特開平
５−２８６９７３に記載されているような高温反応を回
避することができるため、化合物（Ｉ）の安価で簡便な
工業的生産に非常に有用な反応である。
本発明方法で得られた化合物（Ｉ）は、常法によりフ
リー体、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩ま
たはリン酸塩等に変換することができる。例えば、メタ
ンスルホン酸塩が得られた場合には水酸化ナトリウム等
で処理すればフリー体が得られる。また、フリー体はリ
ン酸を含む含水溶媒（例えば２０％含水イソプロパノー
ル等）で処理してリン酸塩として結晶化することができ
る。
上記の方法で得られる化合物（Ｉ）のひとつである化
合物（Ｉａ）の結晶として、少なくともプリズム晶およ
び針状晶の２種類の結晶形が存在することが見出され
た。これらの結晶は粉末Ｘ線回折で得られる特徴的なピ
ークや赤外吸収スペクトルの吸収帯等により識別が可能
である。
プリズム晶は例えば以下の方法により得ることができ
る。
まず、特開平５−２８６９７３記載の方法または上述
の本発明方法により、２−（３−イソオキサゾリル）−
３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
ピラノ［４，３-ｂ］ピリジンのフリー体もしくはその
塩またはその溶媒和物を得る。こうして得た化合物（例
えばリン酸塩）を希薄リン酸（約０．０１〜０．１当
量、好ましくは０．０５当量）水溶液に懸濁し、冷却下
〜室温で数時間かけて攪拌または静置して再結晶させれ
ば化合物（Ｉａ）の針状晶が得られる。
上記の方法において、用いる２−（３−イソオキサゾ
リル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，
５−ｄ］ピラノ［４，３-ｂ］ピリジンがフリー体また
はその水和物であった場合には、モル比１〜２、好まし
くは約１．２でリン酸を含む含水溶媒（例えば含水メタ
ノール、含水エタノール、含水プロパノール、含水イソ
プロパノール等、好ましくは２０％含水イソプロパノー
ル）で前もってリン酸塩として結晶化させてから上述の
通り希薄リン酸水溶液で再結晶してもよい。
こうして得られた針状晶を、再度希薄リン酸水溶液に
懸濁させた後、室温下で数１日〜３日間攪拌または静置
するとプリズム晶を析出させることができる。また、約
３０〜１００℃、好ましくは約６０〜１００℃に加熱し
ながら攪拌すれば約数十分〜数時間で化合物（Ｉａ）の
プリズム晶が得られる。再結晶の際には別途調製したプ
リズム晶の種晶を投入するとさらに効率よく目的結晶が
得られる。
化合物（Ｉａ）のプリズム晶は針状晶と比較して熱お
よび光に対する安定性が高く好ましい。また、濾過性が
良く溶媒との分離が容易であるため、製造過程において
操作性が良いという利点も有する。さらに水分子が結晶
水位として水素結合を通じて結晶構造の中に組み込まれ
ており、常温常圧では安定で高品質のものを得やすい。
化合物（Ｉａ）のプリズム晶の融点は１６２〜１７５
℃、より厳密には１６７〜１７０℃の範囲内である。測
定は日本薬局方に記載の融点測定法に準じて行えばよ
い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する
が、これらは本発明を限定するものではない。
実施例 以下の試験における化合物（Ｉａ）のＸ線回折は下記
条件により行った。
Ｘ線回折測定条件： 理学電機ＲＡＤ−Ｃ型、粉末Ｘ線回折装置 Target：Cu、Graphite Monochrometer、管電圧：40 k
V、管電流：40 mA、Slit：DS=0.5, RS=0/3, SS=0.1, Sc
an Speed：3゜/min、Detector Scintilation counter、
試料セル 小径微量試料用（φ５ｍｍ） 実施例１ ２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，
７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ
［４，３-］ピリジンの合成 化合物（ＩＩ：ＨａｌはＣｌ、Ｒ＝３−イソオキサゾ
リル、Ａ環＝ジヒドロピラノ）1.25g をＤＭＦ12ml に
溶解させ、パラトルエンスルフィン酸ナトリウム3.20g
を加え 110℃まで加熱して、メタンスルホン酸 0.86g
を添加した。次いで、化合物(ＩＩ)3.75g のＤＭＦ12.5
ml 溶液を同温度にて１時間かけて滴下した。さらに、
同温度にて 1.5 時間攪拌した後冷却、アセトン 40ml
を加え粗製の標題化合物の混合塩（メタンスルホン酸塩
および塩酸塩）を得た。
得られた混合塩を未乾燥のまま水 55.5ml に溶解、96
% 硫酸 0.367g，活性炭0.25g を加え 60℃で攪拌し、冷
却後、活性炭をろ別した。ろ液に 4.8％水酸化ナトリウ
ム 18.5g を加え中和して、析出晶をろ取し、標題化合
物のフリー体２水和物3.99g を得た（収率 80％）。
実施例２ スルフィン酸塩の種類および酸の有無以外は実施例１
と同様の方法により、目的化合物を合成し、スルフィン
酸塩および酸の影響を検討した。得られた化合物は２−
（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒ
ドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３-ｂ］ピリ
ジン 塩酸塩であり、特開平５−２８６９７３に記載の
化合物である。表中のモル当量数は化合物（ＩＩ）１モ
ル当量に対する量であり、１Ｖとは化合物（ＩＩ）１ｇ
に対して１ｍｌであることを示す。
参考例１ ２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，
７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン（フリー体，２水和物）の調製 攪拌機、温度計、窒素ガス導入管を付した５Ｌ４頚フ
ラスコに化合物（ＩＩ：ＨａｌはＣｌ、Ｒ＝３−イソオ
キサゾリル、Ａ環＝ジヒドロピラノ）９８４ｇ（３．５
３モル）を投入、次いでＮ−メチル−２−ピロリドン
１．９７Ｌを流入し懸濁液とした。この懸濁液を緩やか
な窒素気流下、２００℃に加熱した油浴上で反応熱を利
用しつつ、内温１９０〜２１０℃にて５０分間攪拌反応
させた。反応液を４０℃まで冷却後、アセトン２Ｌを加
えて懸濁液とした後、２０Ｌ４頚フラスコに移して、更
にアセトン７．８４Ｌを加えて３℃まで冷却した。析出
晶を濾過、アセトン１．３Ｌで２回洗浄後１８時間送風
乾燥して、２−（３−イサオキサゾリル）−３，６，
７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ
［４，３-ｂ］ピリジン（塩酸塩）の粗結晶８７９ｇ
（８９．３％）を得た。
粗結晶８７９ｇを２０％含水イソプロパノール３５．
１６Ｌに加熱溶解、次いで濃アンモニア水５０５ｍｌと
活性炭２９５ｇを加えて、２０分間加熱還流した。活性
炭を濾別、加温した２０％含水イソプロパノール６．７
Ｌとイソプロパノール３．３Ｌで順次洗浄し、濾液洗液
を併せて減圧下に濃縮した。９．９５ｋｇまで濃縮した
残液を４℃で１８時間冷却し、析出晶を濾過、氷冷２０
％含水イソプロパノール１．８Ｌで２回洗浄後１８時間
送風乾燥して、標題化合物７６４ｇ（７７．８％）を得
た。
mp ＞300℃ 元素分析(C12H10N4O2・2H2O) 理論値：C,51.80;H,5.07;N,20.13;H2O,12.95% 実験値：C,51.85;H,5.10;N,20.30;H2O,12.71% 参考例２ 針状晶の調製 ３０Ｌ反応釜に、参考例１で得た化合物（フリー体、
２水和物）７６４ｇ（２．７４６モル）を投入した。次
いで、２０％含水イソプロパノール２６．７５Ｌを加
え、攪拌下８０〜８４℃に加熱して溶解させた。これに
活性炭７６．４ｇを投入し、同温度で３０分間攪拌し
た。活性炭を濾別後、加温した２０％含水イソプロパノ
ール３．４Ｌで洗浄した。濾液と洗液を併せて６０Ｌ晶
出機へ移送した。再び、７８℃に加熱して一部析出した
結晶を溶解し、８５％りん酸３８９ｇ（１．２３モル当
量）のイソプロパノール３８９ｍｌ溶液を注加し、イソ
プロパノール４００ｍｌで洗浄した。１分後に針状晶が
析出し、全体が固化したが、攪拌速度を上げる事によっ
て攪拌可能な懸濁液になった。懸濁液を４℃まで冷却
し、攪拌を止めて１８時間静置した。懸濁液を晶出機か
ら取出し、濾過、イソプロパノール４．６Ｌで２回洗浄
し、室温にて１８時間風乾すると、針状晶として化合物
（Ｉａ）９４６．５ｇ（９６．２％）が得られた。
mp 234-236℃ 元素分析(C12H10N4O2・H3PO4・H2O) 理論値：C,40.23;H,4.22N,15.63;P,8.65;H2O,5.03% 実験値：C,40.39;H,4.17N,15.92;P,8.53;H2O,4.10% 粉末Ｘ線回折：12.4、14.7、17.4、19.6、21.4、25.0、27.0
(度) ＩＲ：3426、3109、1642、1123、998、957 および 808(cm-1) 実施例３ プリズム晶の調製 ３０Ｌホーローバット（攪拌機付）に参考例２の方法
で得た針状晶の化合物（Ｉａ）３１１９ｇ（８．７０５
モル）を投入した。次いで、８５％りん酸５０．１８ｇ
（０．０５モル当量）を含む蒸留水１８．７１Ｌを加
え、懸濁液とした。別に調製したプリズム晶の結晶核を
投入し、室温（２３〜２４℃）にて４３時間攪拌した。
析出晶を濾過、氷冷蒸留水１．５Ｌで２回洗浄後、室温
にて４日間減圧乾燥し、プリズム晶として化合物（Ｉ
ａ）２９０２ｇ（９３．１％）を得た。
mp 167-170℃(発泡融解) dp 242-252℃(着色融解) 元素分析(C12H10N4O2・H3PO4・H2O) 理論値：C,40.23;H,4.22N,15.63;P,8.65;H2O,5.03% 実験値：C,40.25;H,4.26N,15.71;P,8.64;H2O,5.16% 粉末Ｘ線回折：11.6、15.3、17.8、20.9、25.7、26.2 および
27.9（度） ＩＲ：3264、3104、2533、2085、1648、1119、1089、954 およ
び 513(cm-1) 以下の試験における化合物（Ｉ）の含量は下記条件に
よるＨＰＬＣ法で測定した。
装置 ：ウォーターズ 510, 481, 712 WISP, 741,
FD20A または ウォーターズ 510, 486, 712 WISP, 741,
FD20A カラム ：YMC-packed column AM-302 S-5 120A ODS
(4.6 mmφX 150 mm) カラム温度：室温 移動相 ：メタノール／水／ＴＦＡ＝200/800/1 (v/
v) 流速 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長 ：２３０ｎｍ 検液濃度 ：５−85μｇ／ｍｌ 注入量 ：１５μｌ 化合物（Ｉ）のＨＰＬＣピークの純度測定はウォータ
ーズ 991 Photodiode Array Detector を用いて実施し
た。
試験例１ 熱に対する安定性 化合物（Ｉａ）のプリズム晶および針状晶を試料とし
て用いた。試料約２５ｍｇをポリエチレン製栓付小型硝
子容器に量り取り、密栓保存品は閉栓後さらにパラフイ
ルムを巻き、４０℃・相対湿度７５％保存・６ヶ月の条
件下で保存し、外観変化の観察を行ったところ、プリズ
ム晶は変化が見られなかったが針状晶は淡黄色に着色し
ていた。
これより、プリズム晶は針状晶と比較して熱に対する
安定性が高いことがわかる。
試験例２ 光に対する安定性 試験例１と同様にして試料を調整し、１８００Ｌｕｘ
曝光下密栓（蛍光灯１日１６時間照射、２８８００Ｌｕ
ｘ・ｈｒ／ｄａｙ）および１００００Ｌｕｘ曝光下密栓
（蛍光灯連続照射、２４００００Ｌｕｘ・ｈｒ／ｄａ
ｙ、平均温度３０±３℃）で保存した。また、−２０℃
密栓保存品を標準品として上記条件下のＨＰＬＣ法で絶
対検量線法により含量を測定した。外観変化の観察結果
および残存率を以下に示す。
上記の通り、針状晶では３ヶ月でも黄色に着色し、含
量低下が認められたが、プリズム晶ではほとんど変化が
なく、光に対しても安定であった。
産業上の利用可能性 以上の実施例および試験例から明らかなように、本発
明の化合物（Ｉ）の製造法は工業的に利用価値の高い方
法である。また、化合物（Ｉａ）のプリズム晶は安定性
が高く医薬品原料として非常に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｐ 25/30 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 491/147 A61K 31/437 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（ＩＩ）： （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒは置換されていて
    もよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素
    環基であり、 Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＮ
    Ｒ１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、エステル化された
    カルボキシ、カルバモイルまたはアシルである）を含ん
    でいてもよく、さらにアルキルを置換基として有してい
    てもよい５〜９員の脂環基を表す） で示される化合物をスルフィン酸塩の存在下で反応させ
    ることを特徴とする、式（Ｉ）： （式中、各記号は同義） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また
    はそれらの溶媒和物の製造法。
  2. 【請求項２】ａ）酸またはｂ）有機塩基の塩の存在下で
    反応させることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の
    製造法。
  3. 【請求項３】Ｒが３−イソオキサゾリルであり、Ａ環が である、請求の範囲第１項または第２項記載の製造法。
  4. 【請求項４】スルフィン酸塩がパラトルエンスルフィン
    酸塩である、請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記
    載の製造法。
  5. 【請求項５】酸がメタンスルホン酸である、請求の範囲
    第２項〜第４項のいずれかに記載の製造法。
  6. 【請求項６】反応温度が１２０℃以下である、請求の範
    囲第２項〜第５項のいずれかに記載の製造法。
  7. 【請求項７】粉末Ｘ線回折による回折パターンが回折角
    度（２θ）＝１５．３、１７．８、２６．２、１１．
    ６、２０．９、２５．７および２７．９（度）に主要な
    ピークを有する、式（Ｉａ）： で示される２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，
    ７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ
    ［４，３-ｂ］ピリジン リン酸塩 １水和物の結晶。
  8. 【請求項８】融点が１６２℃〜１７５℃である、請求の
    範囲第７項記載の結晶。
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